KR101324689B1

KR101324689B1 - 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진을 포함하는 식욕 장애 치료용 약학 조성물

Info

Publication number: KR101324689B1
Application number: KR1020077030116A
Authority: KR
Inventors: 베아트리체 가로네; 마우리지오 마그나니; 구이도 푸로티; 니콜라 카졸라; 안젤로 구글리엘모티
Original assignee: 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이
Priority date: 2005-06-24
Filing date: 2006-06-02
Publication date: 2013-11-04
Anticipated expiration: 2026-06-02
Also published as: CN101171011A; AR054491A1; ATE431146T1; DE602006006827D1; ES2325744T3; US20090054461A1; HK1111080A1; SI1893208T1; JP5142991B2; CA2604584C; EA012443B1; PL1893208T3; AU2006261296B9; WO2006136284A1; AU2006261296A1; ITMI20051193A1; KR20080026115A; US7879836B2; MX2007014396A; EA200800125A1

Abstract

본 발명은 (R,S) 라세미 형태 또는 (S) 거울상 이성질체의 형태인 화학식 1의 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진,

(상기 화학식 1에서 R은 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 선형 또는 측쇄형 알킬기) 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산을 가진 이의 첨가 염을 포함하는 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 (R,S) 라세미 형태 또는 (S) 거울상 이성질체의 형태인 상기 화학식 1의 치료적 유효량의 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진, 또는 치료적 유효량의 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산을 가진 이의 첨가 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.

약학적 조성물, 식욕 이상

Description

1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진을 포함하는 식욕 장애 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition comprising a 1-(3-chlorophenyl)-3-alkylpiperazine for treating apetite disorder}

본 발명은 키랄 센터(S)를 가진 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염들의 약학적 용도에 관한 것이다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 식욕 이상의 치료에서 키랄 센터(S)를 가진 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진 및 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염들의 약학적 용도에 관한 것이다.

명세서와 청구항을 전체에서, "키랄 센터(S)를 가진"이란 표현은 라세미 생성물(R,S) 및 단일(S) 거울상 이성질체(enantiomer) 모두를 의미한다.

특허 US 3 253 989는 아래 화학식의 N-페닐파이퍼라진을 개시하며

상기 화학식에서 R은 H, m-Cl, p-Cl, m-CH₃ 또는 p-CH₃이며, 식욕억제 활성(anorexigenic activity)을 가진다.

게다가, 이상식욕부진(hypophagia) 유도 활성을 가진 다른 N-페닐파이퍼라진 은 문헌에 개시되어 있고, 예를 들어, m-트라이플루오로메틸 페닐파이퍼라진(TFMPP)이다(Eur J Pharmacol, 1987; 141:429).

그러나, N-페닐파이퍼라진의 용도는 기분과 행동에 변화를 일으켜 종종 공포 발작을 일으키는 불안 상태를 유도하는 CNS 부작용에 의해 제한된다. 실험 연구들은 m-클로로페닐파이퍼라진(mCPP) 및 TFMPP와 같은 쥐의 사회적 상호작용 시간을 감소시키는 화합물의 식욕억제 효과를 명확하게 증명하였다(Eur J Pharmacol, 1989; 164:445-54). 그러나, mCPP는 불안을 가진 환자에게 통증 발작, 강박증, 알콜 및 코카인 중독의 도취 상태를 가진 환자에게 강박관념 및 정신분열증 환자(schizophrenic patient)의 증상을 유발 및/또는 가중시킨다는 것이 증명되었다(Pharmacol Rev, 1991; 43:527; Biol Psychiatr, 1991; 30:1139; Arch Gen Psychiatr, 1993; 50:624; Arch Gen Psychiatr, 1993; 50:1001;Arch Gen Psychiatr, 1994;51:898).

페닐파이퍼라진의 이런 심각한 부작용들은 사회적 관점에서 매우 중요한 만성 병리, 예를 들어, 비만에 심각한 단점을 나타낸다. 사실상, 비만은 문화, 심리적 인자 및 유전적 인자의 복잡한 상호작용으로부터 기인한 만성 병리 상태로 생각할 수 있다.

비만은 체중(kg)/[키(m)]²으로 계산한 BMI(Body Mass Index)에 의해 정의된다. 현재, 25 이하의 BMI는 정상, 25 내지 29.9는 과체중으로 생각되며, 30 이상의 BMI는 비만의 척도이다.

과체중과 비만의 가장 일반적인 원인 중 하나는 신체에서 소비되지 않고 지방 조직에 축적되는 과도한 칼로리 흡수이다.

일단 다량의 지방 조직이 축적되면, 이의 감소는 복잡한 일련의 포개진 신경내분비계(superimposed neuroendocrine system)에 의해 지연된다. 음식 박탈 및 치명적 또는 비치명적 체중 감소에 대한 보호로서 증가하는 길항 메커니즘(counter-regulatory mechanism)은 의도적인 체중 감소를 이루기 어렵게 하는 식욕과 신진대사의 변화를 일으킨다.

최근 수십 년간, 비만의 확산은 기하급수적으로 증가하여, 유럽과 미국에서 전염적 수준에 이르렀다. 최근 평가는, 공중 보건 서비스의 지속적인 노력에도 불구하고, 과체중과 비만 환자의 건강 문제는 계속해서 증가하고 있다. 7개 주요 시장(미국, 프랑스, 독일, 이태리, 스페인, 영국 및 일본)에서 비만 성인의 숫자는 2000년에 95만에서 2010년 130만으로 증가할 것으로 계산되었다. 25% 이하의 잠재적인 환자들은 비만으로 진단되고 20% 이하는 약물 치료로 처리된다.

약물 치료를 받는 환자들의 낮은 백분율은 사용할 수 있는 약물 치료들의 제한된 효율 때문이다. 따라서, 현재 사용할 수 있는 약물들은 처리된 환자들의 50% 미만이 5-10% 초기 중량 감소에만 성공하였다.

결과적으로, 효과적인 약물 치료에 대한 요구는 또한 비만과 관련된 사회적 비용 때문에, 지난 30년간 상당히 증가하였다. 사실상, 여러 연구들이 과체중이 되면 당뇨, 고혈압, 고지혈증(dyslipidaemia), 심근증(coronary cardiopathies), 울혈성 심부전(Congestive heart failure) 및 심근경색증(myocardial infarction)을 포함하는 다양한 질병에 의해 발생하는 사망의 위험성이 매우 증가하는 것을 보여주었다. 게다가, 증가된 체중은 종종 사망의 일반적인 증가와도 관련이 있다.

WO 93/14091은 트라조돈의 알킬 유도체를 제조하기 위한 중간체로서 화학식 1의 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진을 개시한다:

상기 화학식 1에서 R은 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기이다.

엠. 지아나젤리 등 "Effect of Modifications of the Alkylpiperazine Moiety of Traxodone on 5-HT_2A 및 α1 Receptor Binding Affinity" Journal of Medicianl Chemistry 1999, Vol. 42:336-345는 R은 각각 (+) 및 (-) 타르타르산을 가진 메틸인 화학식 1의 화합물의 두 개의 S 및 R 거울상 이성질체를 분리하는 방법을 개시한다. 게다가, 상기 저자들은 R이 메틸인 화학식 1의 화합물의 (S) 거울상 이성질체의 입체 특이성 합성을 개시한다.

그러나, 현재까지, 화학식 1의 화합물의 치료 활성은 개시되지 않았다.

라세미 화합물(R,S) 및 단일(S) 거울상 이성질체로서, (S) 키랄 센터를 가진 화학식 1의 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진은 식욕 이상의 치료에 효과가 있으며 놀랍게도 불안형성 부작용이 없다는 것을 발견하였다.

또한, 더 놀랍게도, 이런 특성들을 가진 것은 주로 (S) 형태의 거울상 이성질체라는 것을 발견하였다.

따라서 본 발명의 첫 번째 태양은 화학식 1의 라세미(R,S) 형태 또는 (S) 거울상 이성질체 형태의 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진,

(상기 화학식 1에서 R은 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 선형 또는 측쇄형 알킬기) 또는 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산을 가진 이의 첨가 염의 용도에 관한 것이다.

바람직하게는, 이 약학적 용도는 식욕 이상의 치료를 포함한다.

통상적으로, 상기 식욕 이상은 과식증(hyperphagia), 거식증(bulimia) 및 비만(obesity)을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

본 발명의 두 번째 태양은 (R,S) 라세미 형태 또는 (S) 거울상 이성질체의 형태인 화학식 1의 치료적 유효량의 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진,

(상기 화학식 1에서 R은 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 선형 또는 측쇄형 알킬기) 또는 치료적 유효량의 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산을 가진 이의 첨가 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는 R은 메틸 또는 에틸이다. 더욱 바람직하게는, R은 메틸이다. 유리하게는, 화학식 1의 화합물은 (S) 형태의 거울상 이성질체이다.

통상적으로, 상기 유기산은 말레산, 메테인술폰산, 파라톨루엔술폰산, 숙신산 및 시트르산을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.

차례로, 상기 무기산은 통상적으로 염산, 브롬산, 인산 및 황산을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 산은 염산이다.

(S) 형태의 화학식 1의 화합물의 경우에, 모두 천연 L(+) 형태인 락트산과 타르타르산과 같은 광학 활성 산들을 사용할 수 있다. 이런 경우에, 바람직한 산은 L(+) 타르타르산이다.

라세미(R,S) 형태의 화학식 1의 화합물은 공지된 기술, 예를 들어, WO 93/14091에 개시된 반응 개요 3에 의해 제조될 수 있다.

(S) 형태의 거울상 이성질체는 공지된 기술, 예를 들어, 엠. 지아난젤리 등(loc. cit.)에 의해 개시된 것들에 의해 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물들의 불안형성 활성은 당업자에게 공지된 대로, 인간에 대한 효과를 예측하는 실험 모델을 나타내는 쥐의 사회적 상호작용 검사로 조사하였다.

쥐들의 정상적인 사회적 상호작용(냄새 맡기, 물기, 돌보기)은 일반적으로 동물들이 낯선 환경에 놓일 때 일반적으로 억압된다. 동물 쌍들이 서로 상호작용하고 자신들의 환경(주로 방풍 유리 용기로 구성된 장)을 탐험하는데 사용한 시간의 측정은 사회적 행동에 영향을 미치는 물질들의 작용을 변화시키기 위한 모델을 구성한다. 주지된 대로, 사회적 상호작용 검사는 쥐가 나타낸 행동과 인간의 불안 상태 사이에 많은 유사점들을 나타내며 불안형성 및 불안제거 형태 모두의 기분에 대한 효과들을 나타내는 효과적인 도구인 것으로 증명되었다.

화학식 1의 화합물들의 이상식욕부진-유도 활성은 음식을 주지 않은 쥐의 음식 소비를 변화시킴으로써 증명하였다.

당업자에게 공지된 대로, 상기 실험 모델은 인간에서의 활성을 예측할 수 있는 것으로 생각할 수 있다.

음식을 주지 않은 쥐의 음식 소비의 변화는 인간의 배고픔과 음식 섭취의 느낌을 제어하는 복잡한 시스템을 재생하는 상태를 나타낸다. 사실 금식은 음식 섭취의 제어를 특이적으로 전담하는 회로들의 활성화를 유도할 수 있는 여러 생리적 변화들을 유발한다. 주지된 대로, 이런 모델의 사용은 식욕 이상을 억제할 수 있는 물질들을 확인하는 효과적인 도구를 구성하며 과식증, 거식증 및 비만과 같은 상태를 특히 관찰하는데 사용될 수 있다.

바람직하게는 본 발명의 약학적 조성물은 유효량의 적어도 하나의 화학식 1의 화합물 또는 유기산 또는 무기산과의 적어도 하나의 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 불활성 성분을 함유하는 적절한 복용 형태로 제조된다.

적절한 복용 형태의 예들은, 정제, 캡슐, 코팅 정제, 과립, 용액 및 경구 투여용 시럽; 경피 투여용 의료용 패치; 직장 투여용 좌약 및 주사용 살균 용액이다.

다른 적절한 복용 형태는 배출 시간이 긴 것과 경구, 주사 또는 경피 경로에 의한 투여를 위한 리포솜을 기초로 한 것이다.

상기 복용 형태들은 방부제, 안정제, 계면활성제, 버퍼, 삼투압 조절 염, 유화제, 감미료, 착색제, 향신료 등과 같은 다른 통상적인 성분들을 함유할 수 있다.

구체적인 치료가 요구되면, 본 발명의 약학적 조성물은 동시에 투여하는 것이 유효한 다른 약리학적 활성 성분들을 포함할 수 있다.

본 발명의 약학적 화합물에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 양은 공지된 인자들, 예를 들어, 치료될 질환의 형태, 질환의 심각성, 환자의 체중, 복용 형태, 선택된 투여 경로, 일일 투여 횟수 및 화학식 1의 선택된 화합물의 효능과 같은 공지된 인자들에 따라 넓은 범위로 변할 수 있다. 그러나, 최적의 양은 당업자에 의해 보통의 방식으로 쉽게 결정될 수 있다.

통상적으로 본 발명의 약학적 화합물에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 첨가 염의 양은 0.001 내지 100mg/kg/day의 투여 레벨을 확보하기 위한 것이다. 더욱 바람직하게는 투여 레벨은 0.05 내지 50mg/kg/day, 더욱 바람직하게는 01. 내지 10mg/kg/day가 바람직하다.

본 발명의 약학적 조성물의 복용 형태는 혼합, 과립화, 압축, 용해, 살균 등을 포함하는 약품 화학자에게 주지된 기술들을 사용하여 제조될 수 있다.

도 1은 본 발명의 화합물 1로 처리한 동물들의 상호작용 시간을 나타내는 그래프이다.

도 2a는 본 발명의 라세미 화합물(화합물 1)로 처리한 동물들에 의해 소비된 음식의 양은 대조군 동물에 의해 소비된 양을 나타내는 그래프이다.

도 2b는 본 발명의 (S) 거울상 이성질체(화합물 2) 및 (R) 거울상 이성질체(화합물 3)로 처리한 동물들에 의해 소비된 음식의 양을 나타내는 그래프이다.

실험 부분

1. 제조

본 발명의 화합물들은 당업자에게 공지된 방법들에 의해 제조될 수 있다. 아래 표 1을 참조하면, 라세미 화합물 1은 실시예 4의 WO 93/14091에 개시된 방법에 의해 제조되며 두 개의 거울상 이성질체 2 및 3은 엠. 자아난젤리 등(loc.cit.)에 개시된 대로, 각각 (+) 및 (-) 타르타르산으로 분리하였다.

상기한 방법은 R은 에틸 또는 프로필인 본 발명의 화합물들을 제조하는데 사용될 수 있다. 비교 화합물로 사용된 m-클로로페닐-파이퍼라진(mCPP)은 미국 US 3 253 989에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.

2. 쥐의 불안형성 활성(사회적 상호작용의 검사)

150-250g의 수컷 CD 쥐들을 사용하였다.

상기 동물들은 빛과 어둠을 주기적으로 제어한(6:00 - 18:00) 방에 두었다. 스트레스 상태에 의해 유발된 축적 반응과 제거 반응을 향상시키기 위해서, 쥐들을 처리하고 검사 화합물들의 투여 전 4일 동안 부형제(물)로 매일 주사하였다.

5일에 동물들을 검사 화합물로 복강 내로 치료하고, 20분 후에, 10분 동안 동물들에 의한 상호작용 시간(초)을 확인하였다.

결과를 도 1에 나타내었고 본 발명의 화합물로 처리한 동물들의 상호작용 시간은 대략 대조군 동물(물만 주사되거나 또는 처리되지 않음)의 대략 90-95%이며 비교 화합물(mCPP)로 처리한 동물들의 상호작용 시간은 대조군 동물들의 대략 50%이다.

따라서 이 검사는 본 발명의 화합물들은 불안형성 활성이 거의 없다는 것을 증명하였다.

유사한 결과를 R이 에틸 또는 프로필인 본 발명의 화합물들에 의해 얻을 수 있다.

3. 음식을 주지 않은 쥐들의 과식증 -유도 활성

300-350g의 수컷 CD 쥐들을 사용하였다.

상기 동물들은 빛과 어둠을 주기적으로 제어한(6:00 - 18:00) 방에 두었다. 낮시간에 해당하는 9:30에 수행된 검사 전에, 동물들은 24시간 동안 음식을 주지 않았다. 금식 기간의 말미에, 동물들을 수용성 부형제 속의 검사 화합물(10mg/kg)로 경구처리하였고, 치료 직후에, 미리 계량한 양의 음식을 주었다. 치료 한 시간 후에, 남은 음식의 양을 계량하여 음식 소비량을 확인하였다. 대조군 동물들을 검사 화합물을 투여하는데 사용된 부형제(물)로 경구처리하였다.

결과를 도 2a 및 2b에 나타내었다.

도 2a는 본 발명의 라세미 화합물(화합물 1)로 처리한 동물들에 의해 소비된 음식의 양은 대조군 동물에 의해 소비된 양보다 대략 28% 적었다.

차례로, 도 2b는 본 발명의 (S) 거울상 이성질체(화합물 2) 및 (R) 거울상 이성질체(화합물 3)로 처리한 동물들에 의해 소비된 음식의 양은 대조군 동물에 의해 소비된 양보다 각각 75-80% 및 20% 적었다.

따라서, 도 2b는 본 발명의 라세미 화합물의 이상식욕부진-유도 활성은 (S) 거울상 이성질체에 거의 전적으로 영향을 미칠 수 있다.

유사한 결과들을 R이 에틸 또는 프로필인 본 발명의 화합물에 의해 얻을 수 있다.

4. 약학적 조성물

4.1 정제

활성 물질로서 본 발명의 화합물을 함유하는 정제는 다음 조성물을 가진다:

활성 물질 50mg

락토스일수화물 161mg

이염기인산칼슘이수화물 161mg

미세결정 셀룰로오스 95mg

옥수수 전분 30mg

카복시메틸아마이드나트륨 24mg

포비돈 11mg

스테아르산마그네슘 3mg

4.2 주사 용액

약병은 활성 물질로서 본 발명의 화합물을 함유하는 5ml의 주사 용액을 함유한다.

상기 용액은 다음 조성물을 가진다:

활성 물질 25mg

소르비톨 q.s.f. 삼투용액

주사용 살균수 q.s.f. 5ml

4.3 과립

향주머니는 활성 물질로서 본 발명의 화합물을 함유하는 5.23g의 수분산성 과립을 함유한다. 상기 과립은 다음 조성물 가진다:

활성 물질 50mg

말티톨 1300mg

만니톨 2700mg

수크로오스 1000mg

시트르산 15mg

아스파르테임 15mg

향신료 150mg

본 발명의 내용 중에 포함되어 있음

Claims

치료적 유효량의 라세미 (R,S) 형태 또는 (S) 거울상 이성질체의 형태인 하기 화학식 1로 나타내는 1-(3-클로로페닐)-3-알킬파이퍼라진, 또는 치료적 유효량의 이의 약학적으로 허용가능한 유기산 또는 무기산과의 첨가 염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는, 과식증(hyperphagia), 폭식증(bulimia) 및 비만증으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 식욕 장애 치료용 약학적 조성물.

[화학식 1]

(상기 화학식 1에서,

R은 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 선형 또는 측쇄형 알킬기이다.)
제 1 항에 있어서,

R은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서,

R은 메틸인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서,

화학식 1의 화합물은 (S) 형태의 거울상 이성질체인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 유기산은 말레산, 메테인술폰산, 파라톨루엔술폰산, 숙신산 및 시트르산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 무기산은 염산, 브롬산, 인산 및 황산을 포함하는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1 항에 있어서,

상기 산은 염산인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 4 항에 있어서,

상기 산은 L(+) 락트산 및 L(+) 타르타르산으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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