KR101341965B1

KR101341965B1 - 항염증제

Info

Publication number: KR101341965B1
Application number: KR1020077003701A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 존 그레인저; 데이비드 존 폭스
Original assignee: 캠브리지 엔터프라이즈 리미티드
Priority date: 2004-08-11
Filing date: 2007-02-15
Publication date: 2013-12-17
Anticipated expiration: 2025-08-10
Also published as: RU2010142847A; WO2006016152A1; US7691845B2; AU2005271062A1; IL181055A; RU2410376C2; ES2357588T3; ATE492280T1; EP1781299B1; GB0417863D0; GB2418425B; JP2012140444A; AU2005271062B2; US20100292213A1; KR20070060081A; HK1099200A1; BRPI0514250A; GB2418425A; DK1781299T3; DE602005025493D1

Abstract

본 발명은 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염(이것은 3-아미노카프로락탐 유도체이다)의 화합물, 조성물 및 염증성 질병을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 용도를 제공한다:

여기서,

X는 -CO-Y-(R¹)_n 또는 SO₂-Y-(R¹)_n이고; 그리고

Y는 시클로알킬 또는 폴리시클로알킬기(아다만틸, 아다만탄메틸, 바이시클로옥틸, 시클로헥실, 시클로프로필기 등)이거나;

또는 시클로알케닐 또는 폴리시클로알케닐기이다.

3-아미노카프로락탐 유도체, 항염증제

Description

항염증제{ANTI-INFLAMMATORY AGENTS}

본 발명은 염증성 질병의 예방 및 치료용 의약을 제조하기 위한 3-아미노카프로락탐 유도체의 용도에 관한 것이다.

염증은 생리적 숙주 방어의 중요한 구성요소이다. 그러나 점점 더, 일시적으로 또는 공간적으로 부적당한 염증성 반응이, (골다공증 또는 알츠하이머 질환과 같은) 통상적으로 백혈구를 포함한다고 간주되지 않는 질병뿐 아니라 (자가면역질환, 천식 또는 아테롬성 동맥경화증과 같은) 명백한 백혈구 성분에 의한 질병을 포함하여 광범위한 질병에 역할을 한다는 것이 분명하다.

케모킨스는 인터로킨 8에 상동성을 갖는 신호 분자의 큰 집단(family)으로, 생리적 및 병리적 조건 모두에서 왕래하는 백혈구를 조절하는데 포함된다. 케모킨 신호화에 포함되는 50개 이상의 리간드와 20개의 수용체로, 시스템은 골수로부터 복잡한 면역 조절과정을 통해 말초로 백혈구를 어드레스하고, 그리고 2차 림프관을 통해 되돌아오는 필수적인 정보 밀도를 갖는다. 그러나, 케모킨 시스템의 이러한 복잡성은 우선 케모킨 수용체 차단을 통해 염증성 반응을 조절하기 위한 약물학적 접근을 방해한다. 주어진 염증성 질환에서 치료적 이익을 생산하기 위해 케모킨 수용체(들)가 억제되어야 한다는 결정은 증명하기 어렵다.

더욱 최근, 광범위한 케모킨에 의해 신호화를 차단하는 약제의 집단이 동시에 기재되어 있다: Reckless et al., Biochem J.(1999) 340:803-811. 첫번째 이와 같은 약제, "펩티드 3"으로 명명된 펩티드는 5개의 다른 케모킨들에 의해 유도된 백혈구 이동을 방해하는 것으로 발견되었고, 반면, (fMLP 또는 TGF-베타와 같은) 화학유인물질에 대한 반응에서의 이동은 변형되지 않고 남았다. 이 펩티드, 및 그것의 동족체, NR58-3.14.3 (즉, SEQ.ID.No.1 c(DCys-DGln-DIle-DTrp-DLys-DGln-DLys-DPro-DAsp-DLeu-DCys)-NH₂)는 용어 "Broad Spectrum Chemokine Inhibitors (BSCIs)로 통합된다. Grainger et al., Biochem. Pharm. 65 (2003) 1027-1034는 그 결과로서, BSCIs가 질병의 동물 모델의 범위에서 잠재적으로 유용한 항-염증성 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 흥미롭기는, 다중 케모킨의 동시적 차단은 외관상으로 급성 또는 만성 독성과 관련이 없고, 이 접근법은 스테로이드와 유사한 이점을 갖지만 부작용은 감소된 새로운 항-염증성 의약의 개발을 위한 유용한 전략이라는 것을 제안한다.

그러나, 펩티드와 NR58-3.14.3과 같은 펩티드 유도체들은, 인 비보에서 사용하기에 최적이 아니다. 이들을 합성하는 것은 상당히 비싸고, 비교적 바람직하지 않은 약물동태학 및 약효학적 특성을 갖는다. 예를 들면, NR58-3.14.3은 경구적으로 생물학적으로 이용가능하지 않고 정맥주사 후 30분 미만의 반감기를 갖는 혈액 플라즈마로부터 제거된다.

두 개의 병행 전략이, 펩티드 3과 NR58-3.14.3의 항-염증성 특성을 보유하나 약으로 사용하도록 개선된 특성을 갖는 신규한 제제를 동정하기 위해 채택되었다. 우선, 일련의 펩티드 동족체가 개발되어 왔고, 그들 중 몇몇은 NR58-3.14.3보다 더 긴 플라즈마 반감기를 갖고 합성하기에 상당히 저렴하다. 둘째로, 상세 구조: 펩티드의 활성 분석은 중요한 약물특이분자단을 동정하고 기원 펩티드의 유리한 특성을 보유하는 작은 비-펩티드 구조물을 고안하는데 사용되어졌다.

이 두번째 접근법은 N-치환된 3-아미노글루타르이미즈의 범위 뿐 아니라, 알칼로이드 요힘빈의 16-아미노 및 16-아미노알킬 유도체를 포함하여, 펩티드의 항-염증성 특성을 보유하는 여러 구조적으로 구별되는 일련의 화합물을 생산하였다(참조: Fox et al., J Med Chem 45(2002) 360-370:WO 99/12968 및 WO 00/42017). 이들 화합물들 전체는 비-케모킨 화학유인물질보다 우수한 선택성을 보유하는 넓은-스펙트럼 케모킨 억제제이고, 그들의 다수는 인 비보에서 급성 염증을 차단하는 것을 나타내었다.

이들 화합물 중 가장 잠재적이고 선택적인 것은 (S)-3-(운데크-10-에노일)-아미노글라타르이미드(NR58.4)였고, 이것은 5nM의 ED₅₀으로 인 비트로에서 케모킨-유도 이동을 억제하였다. 그러나, 추가의 연구는 아미노글루타민 고리가 혈청에서 효소적 고리 열림에 민감하다는 것을 드러내었다. 결론적으로, 몇몇 적용에 있어서(예를 들면, 치료중인 염증이 자가면역 질환과 같은 만성인 경우), 이들 화합물은 최적의 특성을 갖지 않을 것이고, 유사한 항-염증성 특성을 갖는 더욱 안정한 화합물이 뛰어날 것이다.

이와 같은 안정한 동족체를 동정하기 위한 접근법으로서, (S)-3-(운데크-100에노일)-아미노글루타르이미드의 여러 유도체들이 혈청에서의 그들의 안정성에 대해 시험되었다. 이와 같은 유도체의 하나인 6-데옥소 동족체 (S)-3-(운데크-10-에노일)-테트라히드로피리딘-2-온은 인간 혈청에서 37℃에서 적어도 7일 동안 완전히 안정하지만, 모 분자와 비교하여서는 상당히 감소된 효능을 갖는다.

3-아미노카프로락탐의 아미드 유도체는 선행기술에 이미 기재되어있다. 예를 들면:

- 일본 특허출원 제 09087331호는 아미드 알킬 부사슬이 2~30개의 탄소원자를 함유할 수 있는 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체를 개시한다. 이들 화합물은 오일-젤라틴화제로 존재한다.

- 미국 특허 제 6,395,282호는 그람 음성 세균의 자가유도물질(autoinducer)과 결합된 전달 분자를 포함하는 면역성 컨쥬게이트를 개시하고, 여기서 상기 자가유도물질은 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체일 수 있고 여기서 아미드 알킬 부사슬은 최대 34개의 탄소원자를 함유할 수 있다. 그러나, 치료적 용도는 오직 컨쥬게이트화물에만 개시되어있고 분리된 아미드 유도체에 대해서는 개시되지 않았다.

- Weiss et al.의 문헌(Research Communications in Psychology , Psychiatry and Behavior(1992), 17(3-4), 153-159)에는 일련의 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체, 그중에서도 특히 3-헥산아미도-DL-ε-카프로락탐과 3-도데칸아미도-DL-ε-카프로락탐이 개시되어 있다. 이들 화합물은 오직 인 비트로 활성만을 가지며 중요한 인 비보 효과는 없는 것으로 나타난다.

다시 말하면, 비록 3-아미노카프로락탐의 몇몇 알킬 아미드 유도체가 선행기술에 명백히 알려져 있지만, 3-아미노카프로락탐 아미드 유도체에 대한 실제적 약제학적 용도는 개시되어 있지 않다.

본 발명은 염증성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한, 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염의 용도를 제공한다:

여기서,

X는 -CO-Y-(R¹)_n 또는 SO₂-Y-(R¹)_n 이고;

Y는 시클로알킬 또는 폴리시클로알킬기(아다만틸, 아다만탄메틸, 바이시클로옥틸, 시클로헥실, 시클로프로필기 등);

또는 시클로알케닐 또는 폴리시클로알케닐기이고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소 또는 1~20개의 탄소 원자(예를 들면, 5~20개의 탄소원자, 8~20개의 탄소원자, 9~20개의 탄소원자, 10~18개의 탄소원자, 12~18개의 탄소원자, 13~18개의 탄소원자, 14~18개의 탄소원자, 13~17개의 탄소원자)를 갖는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐 또는 알킬아미노 라디칼로부터 선택되고;

또는 각각의 R¹은 독립적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 히드록시, 옥시알킬, 아미노, 아미노알킬 또는 아미노디알킬 라디칼로부터 선택되고; 그리고

n은 1 내지 m의 어느 정수이고, 여기서 m은 시클로기 Y에서 허용가능한 치환의 최대 개수이다.

선택적으로, R¹은 예를 들면, 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 1~4개의 펩티드성 모이어티를 갖는 펩티도(peptido) 라디칼(예를 들면 1~4개의 아미노산 잔기를 갖는 펩티도 라디칼)로부터 선택될 수 있다.

카프로락탐 고리의 3번 위치의 탄소원자는 비대칭이고 따라서 본 발명에 따른 화합물은 2개의 가능한 거울상 이성질체형, 즉 "R"과 "S" 배열을 갖는다. 본 발명은 라세미체 "RS" 혼합물을 포함하여, 2개의 거울상이성질체 형과 이들의 모든 조합을 망라하여 포함한다. 단순화의 관점에서, 특정 배열이 구조식에 표시되지 않을 때는, 2개의 거울상이성질체 형과 그들의 혼합물을 의미한다고 이해되어야 한다.

바람직하기는, 본 발명의 이 관점에 따라 사용되는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염은 일반식(I')의 화합물일 수 있다:

여기서 X는 상기에서 정의된 바와 같다.

바람직하기는, 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염은 Y의 고리 또는 고리들이 알파-탄소에서 본질적으로 4면체(즉, sp3 혼성결합)인 결합각을 갖는 것일 것이다. "알파-탄소"는 (아미드 카보닐에 대해) 2-위치 또는 (술폰아미드 술포닐기에 대해) 1-위치에 있다.

어느 치환체 R¹은 시클로기 Y의 고리 또는 고리들에서 어느 허용되는 위치에서의 치환체이다. 특히, 본 발명은 "알파-탄소"가 시클로기의 일부이고 그 자체가 치환된 화합물을 포함한다는 것에 주의하여야 한다. (R¹)n의 정의는 치환되지 않은 본 발명의 화합물, 모노 치환된 본 발명의 화합물(즉, R¹은 수소가 아니고 n=1), 및 또한 다중 치환된 화합물(즉, 적어도 2개의 R¹기가 수소가 아니고 n=2 이상)을 포함한다.

본 발명은 또한 활성 성분으로서, 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 운반체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다:

여기서 X는 -CO-Y-(R¹)_n 또는 SO₂-Y-(R¹)_n이고;

또는 시클로알케닐 또는 폴리시클로알케닐기이고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소 또는 1~20개의 탄소원자(예를 들면, 5~20개의 탄소원자, 8~20개의 탄소원자, 9~20개의 탄소원자, 10~18개의 탄소원자, 12~18개의 탄소원자, 13~18개의 탄소원자, 14~18개의 탄소원자, 13~17개의 탄소원자)를 갖는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 알케닐, 알키닐 또는 알킬아미노 라디칼로부터 선택되거나;

n은 1 내지 m의 어느 정수로, 여기서 m은 시클로기 Y에서 허용가능한 치환의 최대 개수이다.

선택적으로 R¹은 예를 들면, 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 1~4개의 펩티드성 모이어티를 갖는 펩티도 라디칼(예를 들면, 1~4개의 아미노산 잔기의 펩티도 라디칼)로부터 선택된다.

바람직하기는, 본 발명의 이 면에 따라 사용되는 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그들의 염은 일반식(I')의 화합물이다:

여기서 X는 상기에서 정의된 바와 같다.

특히, 약제학적으로 허용가능한 염은 염화수소산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 이인산염 및 질산염과 같은 무기산의 부가염 또는 아세테이트, 말레이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 팔모에이트 및 스테아레이트와 같은 유기산의 부가염을 의미한다.

또한, 본 발명의 범위 안에서, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염기로부터 형성된 염이 사용될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염의 다른 예로서, "Salt selection for basic drugs", Int . J. Pharm . (1986), 33, 201-217을 참조할 수 있다.

약제학적 조성물은 고체형태, 예를 들면, 분말, 과립, 정제, 젤라틴 캡슐, 리포좀 또는 좌약일 수 있다. 적절한 고체 지지체는 예를 들면, 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 탈크, 슈가, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘 및 왁스일 수 있다. 다른 적당한 약제학적으로 허용가능한 부형제 및/또는 운반체는 본 분야의 당업자에게 알려져 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 또한 액체형태, 예를 들면, 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 시럽으로 존재할 수 있다. 적당한 액체 지지체는, 예를 들면, 물, 글리세롤 또는 글리콜과 같은 유기 용매, 또한 그들과 물의 다양한 비율의 혼합물일 수 있다.

본 발명은 또한 일반식(I)의 화합물 및 그들의 염을 제공하고

여기서,

X는 -CO-Y-(R¹)_n 또는 SO₂-Y-(R¹)_n 이고;

시클로알케닐 또는 폴리시클로알케닐기이고;

또는 각각의 R¹은 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 히드록시, 옥시알킬, 아미노, 아미노알킬 또는 아미노디알킬 라디칼로부터 선택되고; 그리고

선택적으로 R¹은 예를 들면, 펩티드 결합에 의해 함께 연결된 1~4 펩티트성 모이어티를 갖는 펩티드 라디칼(예를 들면, 1~4 아미노산 잔기의 펩티도 라디칼)로부터 선택된다.

바람직하기는, 본 발명에 따라 사용되는 일반식(I)의 화합물 또는 그들의 염은 일반식(I')의 화합물이다;

여기서 X는 상기에서 정의된 바와 같다.

바람직하기는, 본 발명에 사용될 때, 일반식(I) 또는 (I')의 화합물, 또는 그들의 염은 Y의 고리 또는 고리들이 알파-탄소에서 본질적으로 4면체(즉, sp3 혼성결합)인 결합각을 갖는 것일 것이다.

특히, 본 발명의 어느 면에 따른 바람직한 일반식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 그들의 염은

-(S)-3-(시클로헥산카르보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(1'-메틸시클로헥산카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(시클로헥스-1'-엔카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(트란스-4'-펜틸시클로헥산-1-카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(4'-펜틸[2,2,2]바이시클로-옥탄-1-카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(1'-아다만탄메틸카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(3'-클로로-1-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(3'5'-디메틸-1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(3',5',7'-트리메틸-1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

및 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

가장 바람직한 화합물은 (S)-3-(1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐과 그것의 염이다.

본 발명은 또한 예시된 화합물의 술폰아미드 동족체: 즉, 상기 화합물의 술포닐-아미노-카프로락탐 등가물을 제공한다.

상기 선행기술의 논의에서 언급한 바와 같이, 3-아미노 카프로락탐의 어느 알킬 아미노 유도체는 (비록 약제학적 조성물로서 또는 항-염증성 상황에서 의약적 용도로 기재되어 있다고 현재 알려지지 않았지만) 그 자체의 화합물로서 알려져 있다.

본 발명은 화합물, 조성물 및 정의된 바와 같이 그들의 용도를 포함하고, 여기서, 그 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태이다.

여기에 기재된 3-아미노카프로락탐의 아미드 유도체는 기능적 BSCIs이다. 이들은 여기에 제공된 쉬운 합성 경로를 사용하여, 비교적 합성하기에 비싸지 않다:이들은 인간 혈청에서 안정적이고 따라서 약물동태학적 특성이 우수하다; 이들은 경구적으로 생물학적으로 이용가능하다; 이들은 인 비트로에서 비-케모킨 화학유인물질에 대해 선택성이 우수한, 매우 강력한 넓은-스펙트럼 케모킨 억제제이다; 이들은 인 비보에서 염증의 설치류 모델에서 매우 강력하고 효과적인 항-염증제이다; 그들의 투여는 최대 치료효과를 얻기 위해 필수적인 투여량에서 어느 중요한 급성 독성과 관련되지 않는다. 종합하면, 이들 특성은 3-아미노카프로락탐의 아미드 유도체가 이미 기재된 화합물보다 장점을 갖는 항염증성 의약임을 나타낸다는 것을 암시한다.

선행기술과 비교하여, 본 발명의 개선점은 3-아미노카프로락탐 모이어티가 부사슬의 알파 탄소에서 결합각을 억제하기 위해 하나 이상의 알킬/알케닐 고리를 갖는 부사슬을 갖는 조건에 있다. 본 발명의 화합물은 선형 알레일(alleyl) 사슬(알킬 아미드 또는 알킬 술폰아미드)을 갖는 화합물보다 상당히 우수하다는 것이다.

선행기술의 펩티드(NR58-3.14.3)는 다음과 같은 단점이 있다:(a)이들은 고가이고 (적어도 더 긴 사슬을 위해) 고체상 합성을 요구하고, (b)이들은 신장을 통해 매우 빠르게 없어지고, 그리고 (c)이들은 일반적으로 덜 강력하다.

선행기술의 아미노글루타르이미드는 저렴하지만, 신장 및 더욱 강력한 BUT을 통해 신속히 없어지지 않고 이들은 신진대사적 안정성을 나타내지 않는다.

여기에 기재된 개선은 아미노카프로락탐이 저렴하고, 신장에 의해 없어지지 않고 심지어 더욱 강력하고, 그리고 신진대사적으로 안정하다는 것이다.

본 발명에 따르면, 일반식(I) 또는 (I')의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 그들을 활성성분으로서 함유하는 약제학적 조성물 또는 의약에 의해 예방 또는 치료될 것이 의도되는 염증성 질환은 명백히 다음을 포함한다:

- 자가면역질환, 예를 들면 다발성 경화증;

- 뇌졸중, 관상동맥 질환, 심근경색, 불안정 협심증, 아테롬성동맥경화증 또는 맥관염, 예를 들면 베체트(Behcet's) 증후근, 거대세포 동맥염, 다근통 류마티즘, 베그너스(Wegener's) 육아종증, 처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후근 맥관염, 헤노크-숀레인(Henoch-Schonlein) 자반병 및 가와사키병을 포함하는 혈관병;

- 바이러스 감염 또는 복제, 예를 들면, 폭스바이러스, 헤르페스 바이러스(예를 들면, Herpesvirus samiri), 사이토메칼로바이러스(CMV) 또는 렌티바이러스(lentivirus)를 포함하는 바이러스로 인한 또는 복제로 인한 감염;

- 천식;

- 골다공증;(낮은 골 미네랄 밀도);

- 종양성장;

- 류마티스성 관절염;

- 예를 들면, 신장이식 환자에서 장기이식 거부 및/또는 지연된 이식 또는 장기 기능;

- 상승된 TNF-α 수준에 의해 특징되는 질병;

- 건선;

- 피부 상처;

- 말라리아 또는 결핵과 같은 세포 내 기생생물로 인한 질병;

- 알러지; 또는

- 알츠하이머병.

본 발명에 따르면, 추가의 염증성 질환은 다음을 포함한다:

- ALS;

- 섬유증(특히, 폐섬유증, 그러나 허파의 섬유증으로 제한되지 않는다);

- 유착형성(특히, 복막과 골반영역에서);

- 항원 유도된 추상반응;

- 면역 반응 억제.

이들 임상적 표시는 상승된 TNFα에 의해 특징되는 염증성 질환 또는 질환들의 일반적인 정의에 속한다.

법률적으로 허용되는 곳에서, 본 발명은 또한 여기에 청구된 화합물, 조성물 또는 의약의 항-염증성 양을 환자에게 투여함에 의해 염증성 질환의 증상(어느 약제에 대한 불리한 염증성 반응을 포함)의 치료, 개량 또는 예방법을 제공한다.

본 발명에 따른 의약의 투여는 국소적, 경구적, 비경구적, 근육내 주사에 의해 수행될 수 있다.

본 발명에 따른 의약의 예상되는 투여량은 사용된 활성 화합물에 따라 0.1 mg ~ 10g 이다.

본 발명에 따르면, 일반식 (I) 또는 (I')의 화합물은 하기의 방법에 따라 제조될 수 있다.

일반식 (I) 또는 ( I' )의 화합물의 제조

일반식 (I) 또는 (I')의 모든 화합물은 본 분야의 당업자에게 알려진 일반적인 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다.

그럼에도 불구하고, 다음의 바람직한 경로가 제안된다:

다이아그램 1

다이아그램 1에 나타낸 반응은 예를 들면, 클로로포름 또는 디클로로메탄 중에서 수행될 수 있다. 가장 바람직한 반응 용매는 디클로로메탄이다.

상기 반응은 바람직하기는 염기, 예를 들면, Na₂CO₃의 존재하에 수행된다.

상기 반응은 주변 온도(약 25℃) 또는 더욱 일반적으로는 20~50℃에서 수행될 수 있다.

정의

용어 "약(about)"은 고려되는 값 근처의 간격을 말한다. 본 발명에 사용되는 바에 따라, "약 X"는 X에서 X-10% 내지 X+10%의 간격, 바람직하기는 X에서 X-5% 내지 X+5%의 간격을 의미한다.

본 설명에서 숫자로 표시된 범위의 사용은 본 발명의 범위 내에서 범위 내의 모든 정수와 주어진 범위의 가장 넓은 범위 내에서 상한 및 하한 숫자의 모든 조합을 포함하는 것을 분명히 의도한다. 따라서, 예를 들면, 식 I에 관하여(무엇보다도) 특정된 1~20개의 탄소원자의 범위는 4 내지 20 사이의 모든 정수와, 명백히 예시되거나 또는 예시되지 않거나, 상한과 하한의 각 조합의 범위를 포함하는 의도이다.

여기서 사용된 바에 따르면, 용어 "포함하는"은 포함하는 것과 이루어지는 것 모두의 의미로 이해된다. 따라서, 본 발명이 화합물을 "활성성분으로서 포함하는 약제학적 조성물"에 관한 것일 때, 이 용어는 다른 활성성분이 존재할 수 있는 조성물과 또는 정의된 활성성분만으로 이루어진 조성물 모두를 포함하는 것으로 의도된다.

용어 "펩티드성 모이어티"는 하기의 천연적으로 발생하는 단백질유전성(proteogenic) 아미노산 잔기를 포함하는 것을 의미한다:

기호	의미
Ala	알라닌
Cys	시스테인
Asp	아스파르트산
Glu	글루타민산
Phe	페닐알라닌
Gly	글리신
His	히스티딘
Ile	이소로이신
Lys	리신
Leu	로이신
Met	메티오닌
Asn	아스파라긴
Pro	프롤린
Gln	글루타민
Arg	아르기닌
Ser	세린
Thr	트레오닌
Val	발린
Trp	트립토판
Tyr	티로신

단백질성-의태(mimetics) 뿐 아니라, 변형되고 예외적인 아미노산 잔기들은 또한 "펩티드성 모이어티"의 정의에 포함되는 것으로 의도된다.

다른 언급이 없는 한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 분야에서 통상적인 전문가에게 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미이다. 유사하기는, 모든 공보, 특허 출원서, 모든 특허 및 여기서 언급된 모든 참조문헌은 (법적으로 허용되는 곳에서) 참조의 방법으로 병합된다

다음의 실시예는 상기 과정을 설명하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 의도는 아니다.

도 1은 본 발명에 따른 예시적 화합물의 화학적 구조를 나타낸다.

출발 화합물의 합성을 위한 일반공정

(R) 및 (S)-3-아미노-카프로락탐의 염화수소산염, 및 (R,R) 및 (S,S)-3-아미노 카프로락탐의 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트를 문헌(cf. Boyle et al., J. Org.Chem., (1979), 44, 4841-4847; Rezler et al., J. Med . Chem .(1997), 40, 3508-3515)에 따라 합성하였다.

실시예 1:( S )-3-( 시클로헥산카보닐 )아미노-카프로락탐:

물(25㎖) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트2 (5 mmol) 및 Na₂CO₃(15mmol)을 디클로로메탄(25㎖) 중의 시클로헥산카보닐 클로라이드(5mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였고 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂CO₃로 건조시키고 진공 내에서 환원시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 락탐을 얻었다(540mg, 45%); m.p. (EtOAc/헥산) 181~181℃;

실시예 2:( S )-3-(1'- 메틸시클로헥산카보닐 )아미노-카프로락탐:

물(25㎖) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트 2 (5 mmol) 및 Na₂CO₃(15mmol)을 디클로로메탄(25㎖) 중의 1-메틸시클로헥산카보닐 클로라이드(5mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였고 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂CO₃로 건조시키고 진공 내에서 환원시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 락탐을 얻었다(540mg, 43%); m.p. (EtOAc/헥산) 168~169℃;

실시예 3 :( S )-3-( 시클로헥스 -1'- 엔카보닐 )아미노-카프로락탐:

물(25㎖) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트 2 (5 mmol) 및 Na₂CO₃(15mmol)을 디클로로메탄(25㎖) 중의 시클로헥스-1-엔-1- 카보닐 클로라이드(5mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였고 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂CO₃로 건조시키고 진공 내에서 환원시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 락탐을 얻었다(431mg, 36%); m.p.(EtOAc/헥산) 151~152℃;

실시예 4:(S)-3-(트란스 - 4'-펜틸시클로헥산-1-카보닐)아미노-카프로락탐:

물(25㎖) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트 2 (7 mmol) 및 Na₂CO₃(21mmol)을 디클로로메탄(25㎖) 중의 trans-4-펜틸시클로헥산-1-카보닐 클로라이드(6mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였고 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂CO₃로 건조시키고 진공 내에서 환원시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 락탐을 얻었다(977mg, 53%); m.p.182~184℃;

실시예 5 :( S )-3-(4'- 펜틸[2,2,2]바이시클로 -옥탄-1- 카보닐 )아미노-카프로락탐:

물(25㎖) 중의 (S,S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로-피롤리딘-5-카르복실레이트 2 (5.5 mmol) 및 Na₂CO₃(16.5 mmol)을 디클로로메탄(25㎖) 중의 trans-4-펜틸시클로헥산-1-카보닐 클로라이드(4.4 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였고 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂CO₃로 건조시키고 진공내에서 환원시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 락탐을 얻었다 (868 mg, 57%); m.p.195~196℃;

실시예 6 :( S )-3-(1'- 아다만탄카보닐 )아미노-카프로락탐:

물(15㎖) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드 2 (1 mmol) 및 Na₂CO₃(3 mmol)을 디클로로메탄(15㎖) 중의 1-아다만탄카보닐 클로라이드(1 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂CO₃로 건조시키고 진공 내에서 환원시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/헥산으로부터 재결정하여 (S)-3-(1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐을 얻었다(171mg, 59%); m.p.256~258℃;

실시예 7 :( S )-3-(1'- 아다만타닐메탄카보닐 )아미노-카프로락탐:

물(50㎖) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드 2 (4 mmol) 및 Na₂CO₃(12 mmol)을 디클로로메탄(50㎖) 중의 1-아다만탄메탄카보닐 클로라이드(4 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였고 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디클로로메탄(2×50㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂CO₃로 건조시키고 진공 내에서 환원시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 (S)-3-(1'-아다만타닐메탄카보닐)아미노-카프로락탐을 얻었고, EtOAc로 재결정하여 백색결정을 얻었다(688mg, 56%); m.p.258~260℃;

실시예 8 :( S )-3-(3'- 클로로 -1'- 아다만탄카보닐 )아미노-카프로락탐:

물(15㎖) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드 2 (3 mmol) 및 Na₂CO₃(9 mmol)을 디클로로메탄(15㎖) 중의 3-클로로-1-아다만탄카보닐 클로라이드(3 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였고 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂CO₃로 건조시키고 진공 내에서 환원시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 (S)-3-(3'-클로로-1'-아다만탄카보닐)아미노-카프 로락탐을 얻었다(621mg, 64%); m.p.204~206℃;

실시예 9 :( S )-3-(3',5'-디메틸-1'- 아다만탄카보닐 )아미노-카프로락탐:

물(15㎖) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드 2 (1 mmol) 및 Na₂CO₃(3 mmol)을 디클로로메탄(15㎖) 중의 3,5-디메틸-1-아다만탄카보닐 클로라이드(1 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였고 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂CO₃로 건조시키고 진공 내에서 환원시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정하여 (S)-3-(3',5'-디메틸-1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐을 얻었다(200mg, 63%); m.p.157~158℃;

실시예 10 :( S )-3-(3',5',7'- 트리메틸 -1'- 아다만탄카보닐 )아미노-카프로락탐:

물(15㎖) 중의 (S)-3-아미노-카프로락탐 하이드로클로라이드 2 (1 mmol) 및 Na₂CO₃(3 mmol)을 디클로로메탄(15㎖) 중의 3,5,7-트리메틸-1-아다만탄카보닐 클로라이드(1 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였고 반응물을 12시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 유기층을 분리하였고 수성층을 추가의 디클로로메탄(2×25㎖)으로 추출하였다. 결합된 유기층을 Na₂CO₃로 건조시키고 진공 내에서 환원시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산으로부터 재결정하여 (S)-3-(3',5',7'-트리메틸-1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐을 얻었다(188mg, 56%); m.p.177~178℃;

본 발명의 생성물의 약물학적 연구

MCP -1 유도된 백혈구 이동의 억제

분석 원리

본 발명의 화합물의 생리적 활성은 Boyden 챔버 및 관련된 트란스웰 이동 분석, 언더-아가로스 이동 분석 및 Dunn 챔버와 같은 직접 가시화 챔버를 포함하는 인 비트로 백혈구 이동의 광범위한 기능적 분석을 이용하여 설명될 수 있지만, 이것으로 제한되는 것은 아니다.

예를 들면, 케모킨에 대한 반응으로 백혈구 이동의 억제를 설명하기 위해, Neuroprobe의 96-웰 포맷 트란스웰 분석 시스템(Gaithersburg, MD, USA)이 사용되었다. 기본적으로, 이 분석은 다공성 막으로 분리된 2개의 챔버로 이루어진다. 화학유인물질은 하부 구획에 놓이고 세포들은 상부 구획에 놓인다. 37℃에서 일정기간 배양 후, 세포는 화학유인물질을 향해 이동하고, 하부 구획의 세포 수는 (일련의 대조물에 비해) 화학유인물질 활성에 비례한다.

이 분석은 다양한 범위의 백혈구 개체에 사용될 수 있다. 예를 들면, 새롭게 준비된 인간 말초 혈액 백혈구가 사용될 수 있다. 선택적으로, 밀도구배 원심분리 또는 마그네틱 비드 분리법과 같은 본 분야에 알려진 방법을 사용하여, 다핵형 세포 또는 림프구 또는 단핵세포를 포함하는 백혈구 서브세트가 제조될 수 있다. 선택적으로, 단핵세포의 모델로서 THP-1 세포 또는 나이브(naive) 세포의 모델로서 Jurkat 세포를 포함하여, 인간 말초혈액 백혈구의 모델로서 광범위하게 확인된 불멸화 세포계가 사용될 수 있지만, 이것으로 한정되는 것은 아니다.

비록 본 분석의 조건 범위가 케모틴-유도 백혈구 이동의 억제를 설명하는데 만족스럽지만, 특정 실시예가 여기에 제공된다.

재료

트란스웰 이동 시스템은 Neuroprobe, Gaithersburg, MD, USA에 의해 제조되었다.

사용된 플레이트는 ChemoTx 플레이트(Neuroprobe 101-8)와 30㎕ 투명 플레이트(Neuroprobe MP30)이다.

Geys' Balanced Salt Solution을 Sigma(Sigma G-9779)로부터 구매하였다.

MTT, 즉 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움 브로마이드를 Sigma(Sigma M-5655)로부터 구매하였다.

페놀 레드 없는 RPMI-1640을 Sigma(Sigma R-8755)로부터 구매하였다.

THP-1 세포계(Eurorean Cell Culture Collection)를 백혈구 세포 개체군으로 사용하였다.

시험 프로토콜

하기의 과정은 MCP-1 유도 백혈구 이동에 대해 본 발명의 화합물을 시험하기 위해 사용된다.

우선, 상부 구획에 놓이게 되는 세포 현탁액을 제조하였다. THP-1 세포를 원심분리에 의해 펠렛화하고(770×g; 4분) 1mg/㎖ BSA와 함께 Geys' Balanced Salt Solution으로 세척하였다(GBSS+BSA). 그리고 나서 세척을 반복하고, 그리고 계수를 위해 작은 부피의 GBSS+BSA에 재현탁시키기 전에, 세포를 예를 들면 표준 혈구계산기로 재펠렛화 하였다.

그리고 나서, GBSS+BSA의 부피를 존재 세포의 수에 따라, 세포의 최종 밀도 가 GBSS+BSA의 ㎖ 당 4.45×10⁶세포가 되도록 조절하였다. 이것은 플레이트의 상부 챔버에 놓이게 될 용액 25㎕ 당 100,000 THP-1 세포가 있도록 보장한다.

단일 화합물을 MCP-1 유도 이동을 억제하는 능력에 대하여 시험하기 위해, 세포를 2 몫으로 제조하는 것이 필요하다. 4.45×10⁶ 세포/㎖에서 THP-1의 현탁액을 2개의 포트로 나누었다. 하나의 포트에 시험 중의 억제제를, 적당한 매개물 중에서 적당한 최종 농도로(예를 들면, 1% 이하의 DMSO 중의 1μM) 첨가하였다. 두번째 포트에 GBSS+BSA 플러스 적절한 매개물(예를 들면, 1% 미만의 DMSO)의 동일한 부피를 대조물로서 작용하도록 첨가한다.

다음, 하부 구획에 놓일 화학유인물질을 제조한다. MCP-1을 GBSS+BSA 중에 희석하여 최종 농도 25ng/㎖를 얻는다. 이것을 세포 현탁에서와 같이 2개의 포드로 나눈다. 하나의 포트에, 시험 화합물을 세포 현택액에 첨가된 농도와 동일한 최종 농도로 첨가하고, 다른 포드에는 GBSS+BSA 플러스 적절한 매개물(예를 들면, 1% 미만의 DMSO)의 동일한 부피를 첨가한다.

하부 구획의 용액에서의 MCP-1의 최종 농도 및 상부 구획에서의 최종 농도를 확립할 때, 본문의 화합물의 첨가물을 제조하기 위해 첨가되어야 하는 액체의 부피를 고려해야 함을 주의해야 한다.

일단 하부 웰의 화학유인물질과 상부 챔버의 세포 용액이 제조되면, 이동 챔버를 조립해야 한다. 적당한 화학유인물질 용액 29㎕를 챔버의 하부 웰에 놓는다. 분석은 각 조건에서 적어도 3회 측정을 실시되어야 한다. 일단 모든 하부 챔버가 채워지면, 제조자 지침에 따라 다공성 막을 챔버에 적용한다. 최종적으로, 적당한 세포 용액 25㎕를 각각의 상부 챔버에 놓는다. 증발을 막기 위해 장치 전체에 걸쳐플라스틱 뚜껑을 덮는다.

조립된 챔버를 37℃, CO₂ 5%에서 2시간 동안 배양한다. GBSS+BSA 중의 세포 현탁액을 튜브에서 동일한 조건하에 배양한다: 이들 세포는 각 조건에서 하부 챔버로 이동된 세포의 수를 측정하기 위한 표준 곡선을 구성하는데 사용될 것이다.

배양의 마지막에, 액체 세포를 부드럽게 상부 챔버로부터 제거하고, PBS 중의 빙냉된 20mM EDTA 20㎕를 상부 챔버에 첨가하고, 장치를 4℃에서 15분 동안 배양한다. 이 과정에서 막의 하부에 고착된 어느 세포는 하부 챔버로 떨어진다.

이 배양 후, 필터를 GBSS+BSA로 조심스럽게 씻어내려 EDTA를 씻어버리고, 그리고 나서 필터를 제거한다.

각 조건에서 하부 챔버로 이동한 세포 수는 직접 계수법, 형광 또는 방사성 마커로, 또는 생체 염료를 통한 표지화하는 방법을 포함하여, 여러 방법으로 측정할 수 있다. 통상적으로, 본 발명자들은 생체 염료 MTT를 사용한다. 스토크 용액 3㎕를 각 웰에 첨가하고, 그리고 나서 플레이트를 37℃에서 1~2시간 동안 배양하였다. 그 시간 동안 세포 내의 디하이드로게나제 효소는 가용성 MTT를 분광광도계로 정량화할 수 있는 불용성 블루 포르마잔 생성물로 전환시킨다.

병행하여, 8-포인트 표준 곡선을 셋업한다. 각 상부 챔버에 첨가된 다수의 세포(100,000)로 시작하여 GBSS+BSA 중에 2-배로 희석하여 내려가면서, 세포를 MTT 스토크 용액 3㎕이 첨가된 25㎕의 플레이트에 첨가한다. 표준 곡선 플레이트를 이동 플레이트와 함께 배양한다.

배양 마지막에, 침전된 포르마잔 생성물이 방해되지 않도록 조심하면서, 액체를 하부 챔버로부터 조심스럽게 제거한다. 간단히 공기 건조시킨 후, DMSO 20㎕를 각 하부 챔버에 첨가하여 블루 염료를 용해시키고, 595nm에서의 흡광도를 96-웰 플레이트 리더(reader)를 사용하여 측정하였다. 그리고 나서 각 웰의 흡광도를 표준 곡선에 삽입하여 각각의 하급 챔버 중의 세포의 수를 평가하였다.

MCP-1 자극 이동을, MCP-1이 25ng/㎖로 존재하는 하부 구획에 도달하는 평균 세포의 수에서 MCP-1이 첨가되지 않은 웰에서 하부 구획에 도달하는 평균 세포의 수를 제하여 평가하였다.

시험 물질의 충격은 여러 농도의 시험 물질의 존재 또는 비존재 하에서 발생하는 MCP-1-유도된 이동을 비교하여 산출한다. 통상적으로, 이동의 억제는 화합물의 존재에 의해 방해되는 전체 MCP-1 유도 이동의 백분률로 표현된다. 대부분의 화합물의 경우, 투여량-반응 그래프는 다양한 화합물 농도의 범위(통상적으로 약한 활성 화합물의 경우 1nM 내지 1μM 이상의 범위)에서 발생하는 MCP-1 유도 이동의 억제를 측정하여 구성한다.

결과

실시예 1 내지 8 및 10의 화합물을 시험하였고 이 시험에서 100nM 이하의 ED₅₀을 갖는다고 나타났다.

거울상이성질 선택성

아미노카프로락탐 시리즈의 2개의 다른 맴버의 (S)- 및 (R)-거울상이성질체를 합성하여 생리적 활성이 거울상이성질 선택성을 나타내는지를 측정하였다.

MCP-1 유도 THP-1 세포 이동의 억제제로서 각 화합물의 투여량-반응 곡선을 트란스웰 이동 분석을 사용하여 결정할 수 있다.

인 비보 항-염증성 약제로서 본 발명의 화합물의 적용을 위해, 본 화합물의 순수한 (S)-거울상이성질체를 사용하는 것이 2개의 거울상이성질체의 라세미 혼합물 또는 순수한 (R)-거울상이성질체를 사용하는 것보다 바람직하다.

Claims

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뇌졸중, 관상동맥 질환, 심근경색, 불안정 협심증, 아테롬성동맥경화증, 맥관염, 바이러스 감염, 천식, 골다공증, 종양성장, 류마티스성 관절염, 장기이식 거부, 지연된 이식 또는 장기 기능, 건선, 피부 상처, 말라리아, 결핵, 알러지, 알츠하이머병, 면역반응 억제, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증(ALS) 및 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한, 활성성분으로서, 식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 운반체를 포함하는 약제학적 조성물:

상기 식에서 X는 -CO-Y-(R¹)_n 또는 SO₂-Y-(R¹)_n이고;

Y는 아다만틸, 아다만탄메틸, 바이시클로옥틸, 시클로헥실, 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 시클로알케닐기이고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소 또는 1~20개의 탄소원자를 갖는 알킬라디칼로부터 선택되거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 라디칼이고; 그리고

n은 1 내지 m의 어느 정수이고, 여기서 m은 시클로기 Y에서 허용가능한 치환의 최대 개수이다.
뇌졸중, 관상동맥 질환, 심근경색, 불안정 협심증, 아테롬성동맥경화증, 맥관염, 바이러스 감염, 천식, 골다공증, 종양성장, 류마티스성 관절염, 장기이식 거부, 지연된 이식 또는 장기 기능, 건선, 피부 상처, 말라리아, 결핵, 알러지, 알츠하이머병, 면역반응 억제, 다발성 경화증, ALS 및 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한, 활성성분으로서, 식(I')의 화합물 또는 약제학적을 허용가능한 그것의 염, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 운반체를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물:

상기 식에서,

X는 -CO-Y-(R¹)_n 또는 SO₂-Y-(R¹)_n이고;

Y는 아다만틸, 아다만탄메틸, 바이시클로옥틸, 시클로헥실 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 시클로알케닐기이고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소 또는 1~20개의 탄소원자를 갖는 알킬라디칼로부터 선택되거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 라디칼이고; 그리고

n은 1 내지 m의 어느 정수이고, 여기서 m은 시클로기 Y에서 허용가능한 치환의 최대 개수이다.
일반식 (I)의 화합물:

상기 식에서,

X는 -CO-Y-(R¹)_n 또는 SO₂-Y-(R¹)_n 이고;

Y는 아다만틸, 아다만탄메틸, 바이시클로옥틸, 시클로헥실 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 시클로알케닐기이고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소 또는 1~20개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼로부터 선택되거나; 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 라디칼이고; 그리고

n은 1 내지 m의 어느 정수이고, 여기서 m은 시클로기 Y에서 허용가능한 치환의 최대 개수이다.
일반식 (I')의 화합물:

상기 식에서,

X는 -CO-Y-(R¹)_n 또는 SO₂-Y-(R¹)_n 이고;

Y는 아다만틸, 아다만탄메틸, 바이시클로옥틸, 시클로헥실 및 시클로프로필기로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 시클로알케닐기이고;

각각의 R¹은 독립적으로 수소 또는 1~20개의 탄소원자를 갖는 알킬 라디칼이거나 또는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 라디칼로부터 선택되고; 그리고

n은 1 내지 m의 어느 정수이고, 여기서 m은 시클로기 Y에서 허용가능한 치환의 최대 개수이다.
제3항 또는 제4항에 있어서, Y의 고리 또는 고리들은 알파 탄소에서 본질적으로 4면체(즉, sp3 혼성결합)인 결합각을 함유하는 것인 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 상기 화합물은:

-(S)-3-(시클로헥산카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(1'-메틸시클로헥산카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(시클로헥스-1'-엔카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(트란스-4'-펜틸시클로헥산-1-카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(4'-펜틸[2,2,2]바이시클로-옥탄-1-카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(1'-아다만탄메틸카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(3'-클로로-1-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(3',5'-디메틸-1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

-(S)-3-(3',5',7'-트리메틸-1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(시클로헥산술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(1'-메틸클로로헥산술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(시클로헥스-1'-엔술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(트란스-4'-펜틸클로로헥산-1-술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(4-펜틸[2,2,2]바이시클로-옥탄-1-술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(1'-아다만탄술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(1'-아다만탄메틸술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(3'-클로로-1'-아다만탄술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(3',5'-디메틸-1'-아다만탄술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(3',5',7'-트리메틸-1'아다만탄술포닐)아미노-카프로락탐;

및 약제학적으로 허용가능한 그들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
제3항에 있어서, 화합물은 -(S)-3-(1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염인 것인 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 화합물은 -(S)-3-(1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐 또는 약제학적으로 허용가능한 그것의 염인 화합물.
제5항 또는 제6항에 있어서, Y의 고리 또는 고리들은 알파 탄소에서 본질적으로 4면체(즉, sp3 혼성결합)인 결합각을 함유하는 것인 화합물.
제5항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물:

- (S)-3-(시클로헥산카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(1'-메틸시클로헥산카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(시클로헥스-1'-엔카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(트란스-4'-펜틸시클로헥산-1-카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(4-페닐[2,2,2]바이시클로-옥탄-1-카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(1'-아다만탄메틸카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(3'-클로로-1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(3',5',-디메틸-1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(3',5',7'-트리메틸-1'-아다만탄카보닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(시클로헥산술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(1'-메틸시클로헥산술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(시클로헥스-1'-엔술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(트란스-4'-펜틸시클로헥산-1-술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(4'-펜틸[2,2,2]바이시클로-옥탄-1-술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(1'-아다만탄술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(1'-아다만탄메틸술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(3'-클로로-1'-아다만탄술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(3',5'-디메틸-1'-아다만탄술포닐)아미노-카프로락탐;

- (S)-3-(3',5',7'-트리메틸-1'-아다만탄술포닐)아미노-카프로락탐;

및 약제학적으로 허용가능한 그들의 염.
제3항에 있어서, 치환체 R ¹ 은 알킬기가 아닌 것인 약제학적 조성물.
제5항에 있어서, 치환체 R ¹ 은 알킬기가 아닌 것인 화합물.