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KR101388855B1 - 이미다졸 또는 피리딘이 결합된 콜레스탄 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항생제 조성물 - Google Patents

이미다졸 또는 피리딘이 결합된 콜레스탄 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항생제 조성물 Download PDF

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KR101388855B1
KR101388855B1 KR1020130014552A KR20130014552A KR101388855B1 KR 101388855 B1 KR101388855 B1 KR 101388855B1 KR 1020130014552 A KR1020130014552 A KR 1020130014552A KR 20130014552 A KR20130014552 A KR 20130014552A KR 101388855 B1 KR101388855 B1 KR 101388855B1
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South Korea
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amino
pharmaceutically acceptable
cholestan
pyridine
cholestane
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김홍석
요티 라메쉬 야다브
Original Assignee
경북대학교 산학협력단
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항생제 조성물에 관한 것이다. 이에 따른, 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 그람 양성균에 대하여 우수한 항생활성을 가짐으로써 항균제 또는 항진균제와 같은 항생제 조성물로 유용한 효과가 있다.
[화학식 1]
Figure 112013012114995-pat00023

[화학식 2]

Description

이미다졸 또는 피리딘이 결합된 콜레스탄 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항생제 조성물{Composition of antibiotics containing imidazole or pyridine appended cholestane derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof}
본 발명은 이미다졸 또는 피리딘이 결합된 콜레스탄 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
그람 양성균(Gram-positive bacteria)은, 1884년 덴마크의 의사 H.C.J.그람(1853~1938)이 세균을 쉽게 관찰하기 위하여 고안된 염색방법인 그람염색법에 의해 알려진 것으로, 포도상구균, 연쇄상구균, 폐렴균, 나병균, 디프테리아균, 파상풍균, 탄저균, 방선균 등이 포함되어 디프테리아나 결핵, 폐렴 등 대부분의 심각한 전염병들을 야기시키는 주원인이 된다.
그람 양성균의 일례로, 포도상구균(Staphylococcus aureus)은 주요 병원균으로 식중독, 농가진(impetigo), 봉소염(cellulitis), 열상피부증후군(scalded skin syndrome), 유방염(mastitis), 균혈증(bacteremia), 패혈증(sepsis), 포도상구균성폐염(Staphylococcal pneumonia), 심내막증(endocarditis), 심부전증(heart failure), 골수염(osteomylitis), 포도상구균성패혈증(Staphylococci sepsis), 피의 순환 허탈(circulatory collapse), 독소쇼크증후군(Toxic shock syndrome) 등의 다양한 질병을 유발하는데, 미국의 경우 포도상구균(staphylococcal aureus) 감염이 1년에 200만 명 이상의 사람들에게 질병을 일으키고 이로 인해 9만 명 이상이 사망하는 것으로 알려져 있다. 포도상구균은 적응력이 강할 뿐만 아니라 항생제에 대한 내성이 강하여 페니실린으로 10% 정도만 치료가 가능하고 또 다른 항생제인 메티시린(methicillin)도 50% 정도만 치유되어 다중약제에 대한 내성을 가지고 있다.
메티시린 내성 황색포도상구균(Methicillin-resistant staphylococcus aureus; MRSA)은 더 강력한 항생제인 반코마이신(vancomycin)으로 처방하지만, 일부는 이것마저도 저항을 하는 경우가 있다. 이와 같은 항생제 내성의 증가로 병원체들이 약제에 대한 민감성이 떨어지기 때문에 약제가 효과를 나타내기 위해서는 종종 다량의 항생제를 사용하는 것이 필요한데, 이와 같은 높은 투여량은 종종 환자에게 독성을 나타내기도 한다. 최근에는 포도상구균의 약제내성의 확산 증가가 인간의 건강에 심각한 위협을 주는 것으로 인지되고 있다. 따라서 약제 저항성 포도상구균 감염을 막기 위해서 소량의 항생제로도 치료효과를 나타내는 신규한 작용메커니즘을 지닌 새로운 항생제를 개발하는 것이 무엇보다도 시급한 과제가 되고 있다.
한편, 스테로이드는 크고 견고한 평면형의 구조로 이루어져 있어 상기 스테로이드 골격만으로도 분자인식에 필요한 구조가 형성되어 있으며, 다양한 치환기, 폭 넓은 생물학적 활성 등의 특성을 가지고 있어, 신규한 콘주게이트 개발을 위한 이상적인 분자골격(synthon)으로 여겨지고 있다. 또한, 상기 스테로이드 골격의 높은 소수성을 지닌 부분은 유기용매에 대한 높은 용해성을 제공하며 그 안쪽면에 치환된 기능기들은 적절한 작용기 변환을 통하여 다양한 기질체와 상호 작용할 수 있는 장점을 갖는다. 이러한 장점을 이용하여, 내성이 생긴 박테리아 및 곰팡이로부터 발생되는 질병의 치유에 스테로이드계 화합물이 일부 활용되고 있다. 일례로, 곱상어로부터 분리한 천연 양친매성 스테로이드인 squalamine 및 trodusquemine은 강한 항생 및 항신생혈관 활성을 갖는 것으로 알려져 있다.
이에, 본 발명자들은 항생효과가 우수한 신규한 항생제 물질을 연구하던 중, 콜레스탄 화합물과 헤테로고리를 포함하는 아민 화합물을 혼합하여 1 단계 또는 2 단계 환원성 아미노화 반응을 통해 생성된 하기 화학식 1 또는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물이 그람 양성균에 대한 우수한 항생활성이 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 항생활성을 갖는 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공하는 것이다.
상기의 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항생제 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112013012114995-pat00001

[화학식 2]
Figure 112013012114995-pat00002

상기 식에서, R1은
Figure 112013012114995-pat00003
이며,
상기 R2는 이미다졸 또는 피리딘이고,
n은 0 내지 2의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화합물은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이고, R1은
Figure 112013012114995-pat00004
이고, 상기 R2는 피리딘이고, n은 0인 것이 바람직하다.
상기 화학식 1 또는 상기 화학식 2 중 바람직한 화합물은 구체적으로 하기와 같다;
1) 3α-[2-(1-이미다졸일)에틸]아미노-5α-콜레스탄-7-온;
2) 3α-[3-(1-이미다졸일)프로필]아미노-5α-콜레스탄-7-온;
3) 3α-[2-(5-이미다졸일)에틸]아미노-5α-콜레스탄-7-온;
4) 3α-[(2-피리딜)메틸]아미노-5α-콜레스탄-7-온;
5) 3α-[2-(2-피리딜)에틸]아미노-5α-콜레스탄-온;
6) 3α,7α-비스{[2-(1-이미다졸일)에틸]아미노}-5α-콜레스탄;
7) 3α,7α-비스{[3-(1-이미다졸일)프로필]아미노}-5α-콜레스탄;
8) 3α,7α-비스{2-(5-이미다졸일)에틸]아미노}-5α-콜레스탄;
9) 3α,7α-비스{[(2-피리딜)메틸]아미노}-5α-콜레스탄; 및
10) 3α,7α-비스{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-5α-콜레스탄.
본 발명의 상기 화학식 1 또는 상기 화학식 2로 표시되는 유도체는 약제학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 이러한 염으로는 약제학적으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 있다. 상기 유리산으로는 무기산과 유기산이 사용될 수 있으며, 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등이 사용될 수 있다. 또한, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 후마산, 글루콘산, 메탄술폰탄 등이 사용될 수 있다. 상기 금속염으로는 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염이 있으며, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염이 유용하다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112013012114995-pat00005

상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과
Figure 112013012114995-pat00006
로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 용매 및 환원제를 첨가하여 수행할 수 있으며, 상기 용매는 테트라하이드로푸란(THF)인 것이 바람직하다. 상기 환원제는 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3)일 수 있다. 또한, 반응액의 산성을 중화시키기 위해 중화제로서 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 만일, 반응액의 산성이 높으면 반응이 잘 이뤄지지 않을 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이, 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112013012114995-pat00007

상기 화학식 2로 표시되는 화합물은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과
Figure 112013012114995-pat00008
로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응은 용매 및 환원제를 첨가하여 수행할 수 있으며, 상기 용매는 테트라하이드로푸란(THF) 또는 테트라하이드로푸란(THF) 및 메탄올을 1:1로 혼합한 혼합용매일 수 있다. 또한, 상기 환원제는 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3) 또는 소듐시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)일 수 있으며, 반응의 산성을 중화시키기 위해 중화제로서 트리에틸아민을 사용할 수 있다. 만일, 반응용액의 산성이 높으면 반응이 잘 이뤄지지 않을 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 항생제 조성물은 항균제 또는 항진균제인 것이 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 그람양성 박테리아를 대상으로 최소 저지 농도(Minimun Inhibitory Concentration; MIC)가 1 ㎍/mL 내지 >32 ㎍/mL로 뛰어난 항생활성을 나타내는 것을 확인하였다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 그람 양성균에 대하여 우수한 항생활성을 가짐으로써 항균제 또는 항진균제와 같은 항생제 조성물로 유용한 효과가 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
이하, 실시예 1 내지 10에서 제조된 화합물들의 녹는점은 Thomas-Hoover capillary melting point 장치를 이용하여 측정하였으며, NMR 스펙트라는 Me4Si를 내부표준으로 사용하여 CDCl3로 Bruker AM-400 스펙트로미터로 기록하였다. 원소분석은 Carlo Erba 1106으로 수행하였으며, TLC 분석은 HPTLC 실리카 겔 60 플레이트에서 수행하였다. 플래쉬 칼럼크로마토그래피는 Merck 실리카 겔 60(70 내지 230 메쉬)을 사용하여 수행하였으며, 반응은 아르곤 분위기에서 수행하였고, 용액은 브린(소금물)과 함께 세척하고 무수소듐설파이트로 건조하였다. 실험에 사용된 출발물질인 5α-콜레스탄-3,7-다이온(콜레스테롤 물질)은 통상 알려진 방법을 사용하여 얻었으며, 모든 시약은 Aldrich Chemical Co. 로부터 구입하여 사용하였다.
실시예 1: 3α-[2-(1- 이미다졸일 )에틸]아미노-5α- 콜레스탄 -7-온의 제조
5α-콜레스탄-3,7-다이온(200 mg, 0.5 mmol)과 1-2(아미노에틸)이미다졸 디하이드로클로라이드(138 mg, 1.5 당량) 및 브로모크레졸 그린(bromocresol green)을 테트라하이드로푸란(THF, 20 ㎖)에 넣어 혼합한 후 1.20 mmol의 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3) 4 ㎖를 첨가하고 아세트산으로 pH 6으로 유지하면서 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔여물은 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 세척하고 건조 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디크로로메탄:메탄올:수산화암모늄=20:0.5:0.2 용리)로 정제하여 178 mg(수율 74%)의 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 수득하였다.
Figure 112013012114995-pat00009

TLC Rf 0.72(CH2Cl2:MeOH:NH4OH=15:2:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.63(s, 3H, 18-CH3), 0.85(d, J=6.6 Hz, 3H, 26-CH3), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H, 27-CH3), 0.86(d, J=6.6 Hz, 3H, 21-CH3), 1.03(s, 3H, 19-CH3), 2.89(bs, 1H, NH), 2.90(bs, 1H, 3β-H), 3.03(m, 2H, HNCH2CH2Im), 4.24(bm, 2H, HNCH2CH2Im), 7.04(s, 1H, Im H-5), 7.05(s, 1H, Im H-4), 7.72(s, 1H, Im H-2);
13C NMR(CDCl3) δ 11.5, 12.5, 19.2, 21.6, 22.9, 23.2, 24.2, 24.6, 25.4, 28.4, 28.8, 32.1, 36.1, 36.5, 36.9, 37.3, 38.9, 39.9, 41.8, 42.9, 46.1, 47.3, 49.2, 50.1, 50.6, 54.2, 55.4, 55.6, 119.9, 128.8, 137.7, 212.6;
HR-FAB mass Calcd. for C33H56N3O: 496.4267, Found: m/z 496.4271 (M+H)+.
실시예 2: 3α-[3-(1- 이미다졸일 )프로필]아미노-5α- 콜레스탄 -7-온의 제조
5α-콜레스탄-3,7-다이온(200 mg, 0.5 mmol)과 1-3(아미노프로필)이미다졸(250 mg, 2.0 mmol)을 테트라하이드로푸란(THF, 10 ㎖)에 넣어 혼합한 후 2 당량의 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3) 4 ㎖를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 세척, 건조하고 농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(디크로로메탄:메탄올:수산화암모늄=20:0.5:0.2 용리)로 정제하여 81% 수율로 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 얻었다.
Figure 112013012114995-pat00010

TLC Rf 0.64(CH2Cl2 :MeOH:NH4OH=15:2:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.60(s, 3H, 18-CH3), 0.81(d, J=6.6 Hz, 3H, 26-CH3), 0.82(d, J=6.6 Hz, 3H, 27-CH3), 0.86(d, J=6.6 Hz, 3H, 21-CH3), 1.00(s, 3H, 19-CH3), 2.26(m, 2H, HNCH2CH2CH2Im), 2.58(bs, 2H, HNCH2CH2CH2Imi), 2.94(bs, 1H, 3β-H), 4.03(bm, 2H, CH2-Im), 5.69(bs, 1H, NH), 6.91(s, 1H, Im H-5), 6.99(s, 1H, Im H-4), 7.52(s. 1H, Im H-2);
13C NMR(CDCl3) δ 10.1, 11.0, 17.8, 20.2, 21.5, 21.8, 22.8, 23.9, 26.9, 27.4, 28.7, 28.7, 30.9, 34.7, 35.1, 35.5, 37.6, 38.4, 40.7, 41.5, 42.7, 43.6, 44.9, 45.9, 47.9, 48.9, 49.2, 54.1, 54.4, 60.7, 71.3, 117.9, 128.2, 136.2, 211.4;
HR-FAB mass Calcd. for C33H56N3O: 510.4424, Found: m/z 510.4421 (M+H)+.
실시예 3: 3α-[2-(5- 이미다졸일 )에틸]아미노-5α- 콜레스탄 -7-온의 제조
5α-콜레스탄-3,7-다이온(100 mg, 0.45 mmol), 히스타민 하이드로클로라이드염(38 mg, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(30 mg, 1.1 mmol)을 테트라하이드로푸란(THF, 15 ㎖)에 넣어 혼합한 후 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3) 2 ㎖를 첨가하고 상온에서 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 유기층은 세척, 건조하고 농축하였다. 잔여물은 실리카겔(디크로로메탄:메탄올:수산화암모늄=20:1:0.2 용리) 크로마토그래피로 분리하여 62% 수율로 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 얻었다.
Figure 112013012114995-pat00011

TLC Rf 0.54(DCM:MeOH:NH4OH=20:1:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.58(s, 3H, 18-CH3), 0.78(d, J=6.6 Hz, 26-CH3), 0.79(d, J=6.6 Hz, 27-CH3), 0.83(d, J=7.3 Hz, 21-CH3), 0.98(s, 3H, 19-CH3), 2.17-2.33(m, 2H), 2.70(t, J=7.0 Hz, 2H, -CH2), 2.77 (t, J=7.3 Hz, 2H, -CH2), 2.86(bs, 1H, 3b-H), 6.72(s, 1H, Im-H4), 7.46(s, Im-H2);
13C NMR(CDCl3) δ 11.5, 12.5, 19.2, 21.6, 22.9, 23.2, 24.2, 25.4, 26.3, 27.0, 28.4, 28.8, 32.8, 33.3, 36.0, 36.5, 37.1, 39.1, 39.9, 42.6, 42.9, 46.5, 47.4, 49.3, 50.7, 52.6, 55.4, 56.4, 118.6, 134.9, 135.2, 213.1.
HR-FAB mass Calcd. for C32H54N3O: 496.4267, Found: m/z 496.4268 (M+H)+.
실시예 4: 3α-[(2- 피리딜 ) 메틸 ]아미노-5α- 콜레스탄 -7-온의 제조
5α-콜레스탄-3,7-다이온(200 mg, 0.5 mmol)과 2-(아미노메틸)피리딘(165 mg, 1.50 mmol)을 테트라하이드로푸란(THF, 10 ㎖)에 넣어 혼합한 후 2 당량의 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3) 4 ㎖를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 세척, 건조하고 농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(디크로로메탄:메탄올:수산화암모늄=20:0.5:0.2 용리)로 정제하여 78% 수율로 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 얻었다.
Figure 112013012114995-pat00012

TLC Rf 0.60(CH2Cl2:MeOH:NH4OH=20:1.5:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.61(s, 3H, 18-CH3), 0.82(d, J=6.6 Hz, 3H, 26-CH3), 0.83(d, J=6.6 Hz, 3H, 27-CH3), 0.87(d, J=6.3 Hz, 3H, 21-CH3), 1.02(s, 3H, 19-CH3), 3.00(bs, 1H, 3β-H), 3.89(d, 2H, J=10.6 Hz, NHCH2Py), 3.94(bs, 1H, NH), 7.14(dd, 1H, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.31(d, 1H, J=7.8 Hz, 1H), 7.61(ddd, 1H, J=7.8. 7.5, 1.8 Hz, 1H), 8.50(d, 1H, J=4.5 Hz, 1H);
13C NMR(CDCl3) δ 11.1, 12.1, 18.8, 21.2, 22.6, 22.9, 23.8, 25.1, 25.7, 28.0, 28.5, 32.3, 32.9, 35.7, 36.2, 36.7, 38.8, 39.5, 41.8, 42.6, 46.1, 49.0, 50.3, 52.4, 52.5, 55.0, 55.6, 122.2, 122.7, 136.7, 149.1, 158.8, 212.2;
HR-FAB mass Calcd. for C33H53N2O: 493.4158, Found: m/z 493.4158 (M+H)+.
실시예 5: 3α-[2-(2- 피리딜 )에틸]아미노-5α- 콜레스탄 -온의 제조
5α-콜레스탄-3,7-다이온(200 mg, 0.5 mmol)과 2-(아미노에틸)피리딘(183 mg, 1.50 mmol)을 테트라하이드로푸란(THF, 10 ㎖)에 넣어 혼합한 후 2 당량의 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3) 4 ㎖를 첨가하고 상온에서 1시간 동안 교반하여 반응시켰다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층은 세척, 건조하고 농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(디크로로메탄:메탄올:수산화암모늄=20:0.5:0.2 용리)로 정제하여 84% 수율로 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 얻었다.
Figure 112013012114995-pat00013

TLC Rf 0.60(CH2Cl2:MeOH:NH4OH=20:1.5:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.62(s, 3H, 18-CH3), 0.82(d, J=6.6 Hz, 3H, 26-CH3), 0.83(d, J=6.6 Hz, 3H, 27-CH3), 0.88(d, J=6.3 Hz, 3H, 21-CH3), 1.04(s, 3H, 19-CH3), 3.15(bs, 1H, 3β-H), 3.57(m, 2H, NHCH2CH2Py), 3.71(m, 2H, NHCH2CH2Py), 4.39(bs, 1H, NH), 7.16(d, 1H, J=7.6 Hz, 1H), 7.17(d. 1H, J=7.8 Hz, 1H), 7.61(ddd, 1H, J=7.8, 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.37(d, 1H, J=4.8 Hz, 1H);
13C NMR(CDCl3) δ 11.2, 12.1, 18.8, 21.2, 22.6, 22.8, 23.8, 24.8, 25.0, 28.0, 28.4, 35.7, 36.2, 36.5, 38.7, 39.5, 42.2, 42.5, 45.8, 46.0, 49.0, 50.3, 53.1, 55.0, 55.9, 61.6, 72.4, 122.1, 123.7, 137.1, 148.7, 159.4, 211.9;
HR-FAB mass Calcd. for C34H54N2O: 507.4314, Found: m/z 507.4317 (M+H)+.
실시예 6: 3α,7α-비스{[2-(1- 이미다졸일 )에틸]아미노}-5α- 콜레스탄의 제조
상기 실시예 1에서 제조한 화합물 200 mg(0.5 mmol), 1-2(아미노에틸)이미다졸 디하이드로클로라이드 138 mg(1.5 당량) 및 브로모크레졸 그린(bromocresol green)을 테트라하이드로푸란(THF):메탄올 1:1(v/v) 혼합용액 20 ㎖에 넣어 혼합한 후 1.20 mmol의 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3) 4 ㎖를 첨가하고 아세트산으로 pH 6으로 유지하면서 상온에서 10시간 동안 교반하였다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔여물은 포화 탄산수소나트륨(NaHCO3) 용액으로 중화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층은 세척하고 건조 및 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디크로로메탄:메탄올:수산화암모늄=20:1:0.2 용리)로 정제하여 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 수득하였다.
Figure 112013012114995-pat00014

TLC Rf 0.68(CH2Cl2:MeOH:NH4OH=15:2:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.59(s, 3H, 18-CH3), 0.73(s, 3H, 19-CH3), 0.84(d, J=6.8 Hz, 3H, 26-CH3), 0.85(d, J=6.6 Hz, 3H, 27-CH3), 0.87(d, J=6.8 Hz, 3H, 21-CH3), 2.51(bs, 1H, 7β-H), 2.66(m, 1H, 3β-H), 2.85(bs, 1H, N-H), 2.95(m, 4H), 4.01(m, 2H), 4.15(t, 2H, J=6.2 Hz), 6.96(s, 1H, Im H-5), 6.98(s, 1H, Im H-5), 7.01(s, 1H, Im H-4), 7.03(s, 1H, Im H-4), 7.57(s, 1H, Im H-2), 7.68(s, 1H, Im H-2);
13C NMR(CDCl3) δ 11.2, 12.2, 19.0, 21.0, 22.9, 23.2, 24.0, 24.3, 24.9, 28.4, 32.2, 32.4, 32.5, 32.6, 36.2, 36.5, 36.7, 39.2, 39.7, 39.9, 43.0, 46.1, 46.4, 47.9, 48.6, 49.4, 51.0, 51.2, 54.4, 55.6, 56.5, 119.5, 119.7, 128.2, 129.6, 137.9, 138.7;
HR-FAB mass Calcd. for C39H67N6: 591.5224, Found: m/z 591.5111 (M+H)+.
실시예 7: 3α,7α-비스{[3-(1- 이미다졸일 )프로필]아미노}-5α- 콜레스탄의 제조
상기 실시예 2에서 제조한 화합물 200 mg(0.40 mmol), 1-3(아미노프로필)이미다졸 150 mg(1.20 mmol) 및 브로모크레졸 그린(bromocresol green)을 테트라하이드로푸란(THF):메탄올(1:1 v/v) 혼합용액 20 ㎖ 넣어 혼합한 후 1.20 mmol의 소듐시아노보로하이드라이드(NaBH3CN) 79 mg을 첨가하여 아세트산으로 pH 6.0으로 유지하면서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 그 후, 용매를 제거하고 잔여물은 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 세척, 건조하여 농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(디크로로메탄:메탄올:수산화암모늄=20:1:0.2 용리)로 정제하여 78%의 수율로 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 얻었다.
Figure 112013012114995-pat00015

TLC Rf 0.55(CH2Cl2:MeOH:NH4OH=15:2:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.57(s, 3H, 18-CH3), 0.72(s, 3H, 19-CH3), 0.79(d, J=6.6 Hz, 3H, 26-CH3), 0.793(d, J=6.6 Hz, 3H, 27-CH3), 0.83(d, J=6.6 Hz, 3H, 21-CH3), 1.95(m, 4H, HNCH2CH2CH2Im), 2.30(dd, J=11.6 Hz, 7β-H), 2.51(m, 4H, HNCH2CH2CH2Im), 2.61(bs, 1H, 3β-H), 3.97(t, 2H, J=6.8 Hz, CH2-Im), 4.03(dd, 2H, J=13.6, 6.8 Hz, CH2-Im), 4.80(bs, 1H, N-H), 6.83(s, 1H, Im H-5), 6.86(s, 1H, Im H-5), 6.95(s, 1H, Im H-4), 6.96(s, 1H, Im H-4), 7.40(s, 1H, Im H-2), 7.55(s, 1H, Im H-2);
13C NMR(CDCl3) δ 10.5, 11.5, 18.3, 20.4, 22.2, 22.5, 23.3, 23.5, 24.7, 27.7, 27.8, 31.3, 31.6, 32.1, 32.3, 35.4, 35.8, 36.2, 38.6, 39.1, 42.3, 43.6, 44.1, 44.4, 44.6, 45.9, 50.5, 52.9, 54.6, 55.9, 118.6, 128.7, 129.0, 136.9, 137.4;
HR-FAB mass Calcd. for C39H67N6: 619.5427, Found: m/z 619.5431 (M+H)+.
실시예 8: 3α,7α-비스{2-(5- 이미다졸일 )에틸]아미노}-5α- 콜레스탄의 제조
상기 실시예 3에서 제조한 화합물 100 mg(0.45 mmol), 히스타민 하이드로클로라이드염(38 mg, 1.1 mmol) 및 트리에틸아민(30 mg, 1.1 mmol)을 테트라하이드로푸란(THF):메탄올 1:1(v/v) 혼합용액 15 ㎖에 넣어 혼합한 후 소듐트리에틸헥사노익보로하이드라이드(NaBH(OEh)3) 2 ㎖를 첨가하고 상온에서 8시간 동안 교반하여 반응시켰다. 그 후, 용매를 제거하고, 잔여물은 에틸아세테이트로 추출하고 유기층은 세척, 건조하고 농축하였다. 잔여물은 실리카겔(디크로로메탄:메탄올:수산화암모늄=20:1:0.2 용리) 크로마토그래피로 분리하여 62% 수율로 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 얻었다.
Figure 112013012114995-pat00016

TLC Rf 0.52(DCM:MeOH:NH4OH=20:1:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.63(s, 3H, 18-CH3), 0.79(s, 3H,19-CH3), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 26-CH3), 0.86(d, J=6.6 Hz, 27-CH3), 0.89(d, J=7.2 Hz, 21-CH3), 2.64(bs, 2H), 2.67-2.83(m, 4H, -CH2), 2.85-2.98(m, 4H, -CH2), 6.75(s, 2H, Im-H4), 7.43(s, 1H, Im-H2), 7.49(s, 1H, Im-H2);
13C NMR(CDCl3) δ 11.4, 12.2, 19.1, 21.1, 22.9, 23.2, 24.0, 24.4, 25.6, 26.1, 26.9, 28.4, 28.5, 31.9, 32.2, 32.3, 32.8, 36.2, 36.6, 36.8, 39.3, 39.7, 39.9, 43.2, 46.7, 47.4, 48.5, 51.1, 53.7, 56.2, 56.6, 117.9, 118.8, 134.8, 134.9, 135.1, 135.2;
HR-FAB mass Calcd. for (C37H63N6)+ 591.5114, Found: m/z 591.5112.
실시예 9: 3α,7α-비스{[(2- 피리딜 ) 메틸 ]아미노}-5α- 콜레스탄의 제조
상기 실시예 4에서 제조한 화합물 200 mg(0.4 mmol), 2-(아미노메틸)피리딘 130 mg(1.2 mmol) 및 브로모크레졸 그린(bromocresol green)을 테트라하이드로푸란(THF):메탄올 1:1(v/v) 혼합용액 20 ㎖에 넣어 혼합한 후 1.20 mmol의 소듐시아노보로하이드라이드(NaBH3CN) 79 mg을 첨가하여 아세트산으로 pH 6.0으로 유지하면서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 그 후, 용매를 제거하고 잔여물은 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 세척, 건조하여 농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올:수산화암모늄=20:1:0.2 용리)로 정제하여 84%의 수율로 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 얻었다.
Figure 112013012114995-pat00017

TLC Rf 0.70(CH2Cl2:MeOH:NH4OH=15:2:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.58(s, 3H, 18-CH3), 0.75(s, 3H, 19-CH3), 0.80(d, 3H, J=6.5 Hz, 26-CH3), 0.81(d, 3H, J=7.0 Hz, 27-CH3), 3.86(d, J=2.5 Hz, N-CH2), 7.04-7.09(m, 2H), 7.50-7.58(m, 2H), 8.44-8.47(m, 2H);
13C NMR(CDCl3) δ 11.1, 11.9, 18.7, 20.8, 22.7, 23.0, 23.5, 23.9, 25.9, 28.1, 30.2, 31.8, 32.6, 32.9, 35.9, 36.2, 36.7, 39.3, 39.6, 42.0, 42.8, 46.2, 50.7, 52.4, 52.8, 53.3, 54.6, 56.1, 121.8, 122.7, 136.4, 149.1, 160.0, 160.9;
HR-FAB mass Calcd. for (C39H61N4): 585.4896, Found: m/z 585.4897 (M+H)+.
실시예 10: 3α,7α-비스{[2-(2- 피리딜 )에틸]아미노}-5α- 콜레스탄의 제조
상기 실시예 5에서 제조한 화합물 200 mg(0.5 mmol), 2-(아미노에틸)피리딘 146 mg(1.2 mmol) 및 브로모크레졸 그린(bromocresol green)을 테트라하이드로푸란(THF):메탄올 1:1(v/v) 혼합용액 20 ㎖에 넣어 혼합한 후 1.20 mmol의 소듐시아노보로하이드라이드(NaBH3CN) 79 mg을 첨가하여 아세트산으로 pH 6.0으로 유지하면서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 그 후, 용매를 제거하고 잔여물은 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층은 세척, 건조하여 농축하였다. 잔여물은 컬럼 크로마토그래피(디크로로메탄:메탄올:수산화암모늄=20:1:0.2 용리)로 정제하여 80%의 수율로 하기 화학식으로 표시되는 화합물을 얻었다.
Figure 112013012114995-pat00018

TLC Rf 0.53(CH2Cl2:MeOH:NH4OH=15:2:0.5);
1H NMR(CDCl3) δ 0.55(s, 3H, 18-CH3), 0.73(s, 3H, 19-CH3), 0.81(d, J=6.8 Hz, 3H, 26-CH3), 0.82(d, J=6.3 Hz, 3H, 27-CH3), 0.83(d, J=7.1 Hz, 3H, 21-CH3), 1.84(m, 1H), 1.96(m, 1H), 2.58(bs, 1H, -NH), 3.05(m, 4H, HNCH2CH2Py), 3.08(m, 4H, HNCH2CH2Py), 3.69(t, 1H, 3β-H), 3.54(t, 1H, 7β-H), 7.04(t, J=7.4 Hz, 2H, Py H-2), 7.13(t, J=7.5 Hz, 2H, Py H-5), 7.53(m, 2H, Py H-3), 8.42 및 8.50(s, 2H, J=4.8 Hz, Py H-5);
13C NMR(CDCl3) δ 11.5, 12.2, 19.1, 21.1, 22.9, 23.2, 23.7, 24.1, 28.4, 28.6, 31.6, 32.2, 32.8, 36.1, 36.5, 36.8, 39.4, 39.8, 39.9, 43.1, 46.4, 46.6, 48.1, 50.9, 53.2, 55.8, 56.4, 52.0, 72.9, 75.2, 121.7, 121.9, 123.8, 123.9, 136.8, 137.1, 149.3, 149.5, 160.2, 161.1;
HR-FAB mass Calcd. for (C41H65N4): 613.5209, Found: m/z 613.5212 (M+H)+.
실험예 : 항생활성의 최소 저지 농도( MIC ) 측정
상기 실시예 1 내지 10에서 제조한 본 발명에 따른 화합물들의 항생활성을 옥사실린(oxacillin, 비교예 1) 및 반코마이신(vancomycin, 비교예 2)과 비교 분석하기 위하여, 미국 표준균주 분양기관(ATCC: Rockville, MD, USA)로부터 얻은 11개의 박테리아균으로 in vitro 실험을 수행하였다. 박테리아균은 8개 타입의 그람 양성균으로 구성되었으며, 하기 표 1에 구체적인 균을 나타내었다.
구분 분류 균
1 그람 양성균 S.aureus ATCC6538P(황색포도상구균)
2 S.aureus ATCC25923(황색포도상구균)
3 S.aureus giorgio(황색포도상구균)
4 S.aureus 77(황색포도상구균)
5 S.aureus 241(황색포도상구균)
6 S.epidermidis 887E(피부포도알균)
7 E.faecalis ATCC29212(장구균)
8 M.luteus ATTCC9341
9 B.cereus ATCC27348(바실러스 세레우스)
10 B.subtilis ATCC6633
11 B.Lichemifomis EMR
최소 저지 농도(MIC) 측정은 2배 아가(agar) 희석법을 사용하여 측정하였으며, Mueller-Hilton agar는 호기성 및 조건적 유기체의 시험에 사용하였다. 박테리아(104-105 군집형성단위, CFU)는 상기 실시예에서 제조된 화합물, 옥사실린(비교예 1) 또는 반코마이신(비교예 2)을 함유하는 아가 플레이트에 분주하였다. 플레이트는 37℃에서 18시간 동안 배양하였다. 이때, 최소 저지 농도(MIC)는 세균의 증식이 시각적으로 억제되는 최소 항생농도를 의미한다. 단일군체 또는 희미한 것은 무시하였으며, 하기 표 2에 최소 저지 농도(MIC, ㎍/㎖) 측정 결과를 나타내었다.
구분 균 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9 실시예 10 비교예 1 비교예 2
1 S.aureus ATCC6538P 8 8 8 2 8 4 2 4 2 8 0.25 2
2 S.aureus ATCC25923 8 8 16 4 8 8 2 8 2 8 0.25 2
3 S.aureus giorgio 8 8 16 4 8 4 4 8 2 8 0.5 2
4 S.aureus 77 >32 8 16 32 32 4 4 8 2 16 4 2
5 S.aureus 241 16 32 32 32 >32 16 4 8 2 8 >64 2
6 S.epidermidis 887E 16 16 16 4 16 16 4 8 1 8 >64 2
7 E.faecalis ATCC29212 8 32 16 8 16 16 4 8 4 16 64 2
8 M.luteus ATCC9341 8 8 16 8 32 4 4 16 2 8 0.03 1
9 B.cereus ATCC27348 32 16 32 16 >32 16 8 32 8 32 >64 >64
10 B.subtilis ATCC6633 32 8 32 4 32 8 4 >32 2 8 16 2
11 B.lichemifomis EMR 32 32 32 32 32 32 4 >32 2 8 >64 >64
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 이미다졸 또는 피리딘기를 포함하는 상기 실시예 1 내지 10에서 제조한 화합물 대부분이 그람 양성균에 대하여 좋은 항생활성을 갖는 것을 확인하였다.
3-이미다졸일 콘주게이트인 실시예 1 내지 실시예 3에서 제조한 화합물은 대부분의 그람 양성균에 대하여 적당한 수치의 항생활성을 나타내었다. 상기 실시예 1 및 실시예 2에서 제조한 화합물은 그람 양성균에 대한 8 ㎍/㎖ MIC 수치를 나타내며 유사한 활성을 보였다. 실시예 2에서 제조한 화합물은 S.aureus 77 및 B.subtilis ATCC6633에 대하여 상기 실시예 1에서 제조한 화합물보다 4배 높은 활성을 보였으며, S.aureus 241에 대하여는 실시예 1에서 제조한 화합물이 실시예 2에서 제조한 화합물보다 2배 높은 활성을 나타내었다. 또한, E.faecalis ATCC29212에 대하여는 실시예 1에서 제조한 화합물이 실시예 2에서 제조한 화합물보다 4배 높은 활성을 보였다. 실시예 3에서 제조한 화합물은 8 ㎍/㎖ MIC 수치를 나타낸 S.aureus ATCC6538P를 제외하고는 대부분의 그람 양성균에 대하여 16 ㎍/㎖로 중간정도의 적절한 항생활성을 보였다.
한편, 3,7-디(이미다졸일) 콘주게이트인 실시예 6 내지 실시예 8에서 제조한 화합물은 3-이미다졸일 콜레스탄 콘주게이트인 상기 실시예 1 내지 3에서 제조한 화합물보다 2 내지 4배 좋은 항생활성을 보였다.
상기 실시예 6에서 제조한 화합물은 S.aureus ATCC6538P, S.aureus giorgio, M.luteus ATCC9341 및 B.cereus ATCC27348 그람 양성균에 대하여 4 ㎍/㎖ 내지 16 ㎍/㎖ MIC 수치로 상기 실시예 1에서 제조한 화합물보다 2배 높은 활성을 나타내었다.
상기 실시예 7에서 제조한 화합물은 모든 그람 양성균에 대하여 2 ㎍/㎖ 내지 4 ㎍/㎖ MIC 수치 범위로 상기 실시예 2에서 제조한 화합물보다 2배 내지 8배 향상된 활성을 나타내었다.
또한, 상기 실시예 8에서 제조한 화합물은, 상기 실시예 3에서 제조한 화합물이 적절한 정도의 활성을 나타냈음에도 불구하고, 모든 시험된 그람 양성균에 대하여 2배 정도 뛰어난 활성을 나타내었다.
상기 3,7-디(이미다졸일) 콘주게이트인 실시예 6 내지 실시예 8에서 제조한 화합물 중에서, 상기 실시예 7에서 제조한 화합물이 S.aureus ATCC6538P 및 S.aureus ATCC25923에 대하여는 2 ㎍/㎖ MIC 수치로, 그리고 S.aureus giorgio, S.aureus 77, S.aureus 241, S.epidermidis 887E, E.faecalis ATCC29212, M.luteus ATCC9341, B.subtilis ATCC6633 및 B.lichemiformis EMR 그람 양성균에 대하여는 4 ㎍/㎖ MIC 수치로 가장 높은 항생활성을 나타내었다. 또한, 실시예 6 및 실시예 8에서 제조한 화합물보다 2배 내지 4배 높은 활성을 보였다.
또한, 3-피리딜 콘주게이트인 실시예 4 및 실시예 5에서 제조한 화합물을 비교 분석한 결과, 3-메틸피리딘 콘주게이트인 실시예 4에서 제조한 화합물은 S.aureus ATCC6538P에 대하여 2 ㎍/㎖ MIC 수치를 보였으며, S.aureus ATCC25923, S.aureus giorgio, S.epidermidis 887E 및 B.subtilis ATCC6633에 대하여는 4 ㎍/㎖ MIC 수치를 나타내었다. 이는 3-에틸피리딘 콘주게이트인 상기 실시예 5에서 제조한 화합물보다 2-4배 정도 높은 수치였다. 상기 실시예 5에서 제조한 화합물은 8 ㎍/㎖ 내지 32 ㎍/㎖ 범위의 MIC 수치로 적당한 항생활성을 보였다.
한편, 상기 실시예 9에서 제조한 화합물인 3,7-디(메틸피리딘) 콘주게이트는 S.epidermidis 887E에 대하여는 1 ㎍/㎖ MIC 수치로, 그리고 모든 S.aureus 균, B.subtilis, M.luteus ATCC9341 및 B.lichemiformis EMR 균에 대하여 2 ㎍/㎖ MIC 수치로 가장 뛰어난 항생활성을 보였다. 이는 상기 실시예 4에서 제조한 화합물보다는 2-8배 뛰어났으며, 3,7-디(에틸피리딜) 콘주게이트인 상기 실시예 10에서 제조한 화합물보다는 4-8배 높은 수치였다. 상기 실시예 10에서 제조한 화합물은 M.luteus ATCC9341, B.subtilis 및 B.lichemiformis EMR 균에 대하여 상기 실시예 5에서 제조한 화합물보다 4배 정도 높은 항생활성을 나타내었다. 특히, 실시예 9에서 제조한 화합물은 대조군으로 실시한 옥사실린(비교예 1) 보다도 S.aureus 241에 32배, S.epidermidis 887E에 64배, E.faecalis ATCC29212에 16배, B.cereus ATCC27348에는 8배, 그리고 B.lichemiformis EMR 균에 대하여는 32배 높은 항생활성을 나타내었으며, 반코마이신(비교예 2)과 비교해서는 S.epidermidis 887E 및 B.lichemiformis EMR 균에 대하여 2배 높은 항생활성을 나타낸 것 이외에는 거의 유사한 수준의 활성(2 ㎍/㎖ MIC)을 나타내었다.
또한, 싱글 가지 및 더블 가지의 이미다졸 또는 피리딘을 갖는 5α-콜레스탄의 비교 연구를 통하여 싱글 이미다졸 또는 피리딘을 갖는 콜레스탄보다 더블 이미다졸 또는 피리딘를 갖는 콜레스탄이 그람 양성균에 대하여 강한 활성을 나타내는 것을 확인하였다. 또한, 항생활성은 N-H 가지를 통하여 콜레스탄에 부착되어 있는 아미노 및 헤테로방향족 고리 간에 사슬 길이에 의하여 다양하게 나타났다. 상기 실시예 7에서 제조한 3,7-디(프로필이미다졸) 콘주게이트는 상기 실시예 2에서 제조한 3-프로필이미다졸 콘주게이트와 상기 실시예 6 및 8에서 제조한 3,7-디(에틸이미다졸) 콜레스탄 콘주게이트 보다 현저히 높은 활성을 보였다. 피리딘 콜레스탄의 경우에는, 3,7-디(메틸피리딘) 콘주게이트인 상기 실시예 9에서 제조한 화합물이 상기 실시예 4, 5 및 10에서 제조한 화합물보다 뛰어난 활성을 보였다.
결론적으로, 상기 실시예 1 내지 10에서 제조한 3α-아미노 및 3α,7α-디아미노-5α-콜레스탄 화합물은 넓은 범위의 그람 양성균에 대하여 뛰어난 항균 활성을 보였으며, 이는 항생제 또는 항균제로써 유용하게 사용될 수 있음을 의미한다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 1 또는 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항생제 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112013012114995-pat00019


    [화학식 2]
    Figure 112013012114995-pat00020

    상기 식에서, R1은
    Figure 112013012114995-pat00021
    이며,
    상기 R2는 이미다졸 또는 피리딘이고,
    n은 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물이고,
    R1은
    Figure 112013012114995-pat00022
    이고,
    상기 R2는 피리딘이고,
    n은 0인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항생제 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 항생제 조성물:
    1) 3α-[2-(1-이미다졸일)에틸]아미노-5α-콜레스탄-7-온;
    2) 3α-[3-(1-이미다졸일)프로필]아미노-5α-콜레스탄-7-온;
    3) 3α-[2-(5-이미다졸일)에틸]아미노-5α-콜레스탄-7-온;
    4) 3α-[(2-피리딜)메틸]아미노-5α-콜레스탄-7-온;
    5) 3α-[2-(2-피리딜)에틸]아미노-5α-콜레스탄-온;
    6) 3α,7α-비스{[2-(1-이미다졸일)에틸]아미노}-5α-콜레스탄;
    7) 3α,7α-비스{[3-(1-이미다졸일)프로필]아미노}-5α-콜레스탄;
    8) 3α,7α-비스{2-(5-이미다졸일)에틸]아미노}-5α-콜레스탄;
    9) 3α,7α-비스{[(2-피리딜)메틸]아미노}-5α-콜레스탄; 및
    10) 3α,7α-비스{[2-(2-피리딜)에틸]아미노}-5α-콜레스탄.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항생제 조성물은 항균제 또는 항진균제인 것을 특징으로 하는 항생제 조성물.
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