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KR101405545B1 - ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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KR101405545B1
KR101405545B1 KR20087015898A KR20087015898A KR101405545B1 KR 101405545 B1 KR101405545 B1 KR 101405545B1 KR 20087015898 A KR20087015898 A KR 20087015898A KR 20087015898 A KR20087015898 A KR 20087015898A KR 101405545 B1 KR101405545 B1 KR 101405545B1
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KR
South Korea
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ganaxolone
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formulation
solid particles
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케네스 쇼
밍바오 장
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마리누스 파마슈티컬스
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Abstract

본 발명은 ganaxolone 제형, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것으로, 상기 ganaxolone 제형은 ganaxolone을 함유한 입자를 포함하고, 상기 입자는 체적하중 중앙직경값(D50)이 50 내지 500 nm인 ganaxolone을 포함한다.
본 발명의 ganaxolone 제형은 안정성, 물리화학적 특성, 및 약물동력학적 특성을 향상시키고 간질과 관련된 질병 또는 중추 신경계통의 질병에 사용될 수 있다.
ganaxolone 제형, 복용제형, 경구고형복용제형(oral solid dosage form), 제어방출물질

Description

ｇａｎａｘｏｌｏｎｅ 제형, 이의 제조방법 및 용도 {GANAXOLONE FORMULATIONS AND METHODS FOR THE MAKING AND USE THEREOF}
본 발명은 ganaxolone 제형, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것으로, 보다 상세하게는 안정성, 물리화학적 특성, 및 약물동력학적 특성을 향상시키고 간질과 관련된 질병 또는 중추 신경계통의 질병에 사용될 수 있는 제형 조성물에 관한 것이다.
GABAa 수용체의 포지티브 모듈레이터는 간질, 불안, 수면 장애, 근경련과 같은 비정상적인 근력 및 알코올 금단 증후군(Macdonald 및 Olsen, 1994; Mehta 및 Ticku, 1999; Mohler et al., 2001)을 포함하는 중추 신경계 질환 치료로 사용되고 있다.
이러한 약리학적 제형은 또한 마취 및 기억 상실(Chapouthier 및 Venault, 2002; Rudolph 및 Antkowiak, 2004)을 유도하는데 이용되고 있다. 전형적인 GABAA 수용체의 포지티브 모듈레이터는 신경 스테로이드, 신경 안정제, benzodiazepines, non-benzodiazepine benzodiazepine-site agonists, barbiturates, propofol, chlormethiazol, 및 etomidate, propofol, isoflurane, sevoflurane(Trapani et al., 2000; Lambert et al., 2003; Hemmings et al., 2005; Johnston, 2005; Rudolph 및 Antkowiak, 2005)과 같은 마취제를 포함한다. Aminobutyric acid(GABA) 는 신경계에서 억제성 신경전달물질이다. GABA는 GABAA 수용체를 포함하여 여러 대상으로 제조된다. GABAA 수용체는 염화 이온을 신경 세포의 세포막으로 전달하는 ionotropic receptor로서, 과분극을 유도하고, 신경입력(excitatory input)을 변화하여 신경계 흥분성을 억제한다. GABAA 수용체는 일반적으로 3개 이상의 소단위(subunits)로 이루어진 heteropentamers이다. GABAA 수용체의 소단위는 수용체(Mohler et al., 2001; Sieghart 및 Sperk, 2002)의 약리학적 반응성을 결정짓는 주요 요소이다. 예를 들어, benzodiazepine 및 non-benzodiazepine benzodiazepine-site 작용약의 반응성은 2 소단위를 필요로 하며, 4 또는 6 소단위가 일반적인 1, 2, 및 3 그 이상으로 대체가 된다면 반응성을 얻을 수 없다. 반면 GABAA 수용체의 포지티브 모듈레이터로서의 신경자극성 스테로이드는 수용체가 4 및 6(Lambert et al., 2003)를 포함하고 있어도 2을 필요로 하지 않는다. 비록 소단위를 포함하는 GABAA 수용체가 benzodiazepine 및 non-benzodiazepine benzodiazepine-site 리간드(Jones-Davis et al., 2005)에 반응하지 않더라도 GABAA 수용체는 2L 소단위(Adkins et al., 2001; Brown et al., 2002; Wohlfarth et al., 2002)를 충분히 포함하는 수용체보다 더 신경스테로이드에 반응한다.
신경스테로이드, 특히 ganaxolone은 benzodiazepine보다 다양한 GABAA 수용체와 반응한다. Benzodiazepine의 민감성 GABAA 수용체의 분포는 뇌에서 신경자극성의 민감성 수용체(Sieghart 및 Sperk, 2002)의 분포와는 뚜렷이 구별된다. 또한, benzodiazepine는 신경자극성 스테로이드 수용체(Twyman 및 Macdonald, 1992; Wohlfarth et al., 2002)에 비해 다양한 효과를 통하여 GABAA 수용체의 생리학적 활동을 향상시킨다. Barbiturates는 부분 효현제(agonists)(Feng et al., 2002, 2004)로서 소단위를 포함하는 GABAA 수용체에 우선적으로 반응한다. 그러나, benzodiazepine 및 신경스테로이드와 다른 barbiturates는 GABAA 수용체보다 다른 분자 대상 특히 전압 의존성 칼슘채널(voltage-dependent calcium channel) (French- Mullen et al., 1993; Rudolph 및 Antkowiak, 2005)에 반응한다. 따라서, GABAA 수용체와 반응하는 약제의 주요 구성은 각각 자극성 또는 신경자극성 스테로이드의 스펙트럼과 구별되어 다른 구성과 반응하여도 상쇄되지 않는다. 또한, 약리학 연구에 의하면, 이러한 다양한 종류의 약물 구성은 약학적으로 구별할 수 있는 작용기(Lambert et al., 2003)를 가지는 이질의 GABAA 수용체 복합체와 상호작용한다. 구형적으로, 신경자극성 스테로이드의 작용은 benzodiazepines 또는 barbiturate의 작용기와 구별되는 GABAA 수용체의 작용기에 발생한다. Benzodiazepines과 신경자극성 스테로이드의 작용모드의 또 다른 중요한 차이는 benzodiazepines이 시냅스 GABAA 수용체에 넓게 반응하여 나타나는 것으로 억제성 GABAergic를 바로 조절하게 된다. 반대로, 신경자극성 스테로이드는 억제성 스냅스 전달을 조정하지 않는 엑스트라스냅스 또는 페리스냅스(extrasynaptic 또는 perisynaptic) GABAA 수용체에 보다 현저하게 반응하나, 다소 뉴런(Stell et al., 2003; Ferrant 및 Nusser, 2005)의 자극성을 일반적 수준으로 고정하는 tonic chloride를 발생시킨다. 신경자극성 스테로이드는 GABAA 수용체의 positive allosteric 모듈레이터의 다양한 타입으로부터 형성(소단위 혼합물체)되는 다양한 GABAA 수용체에 선택의 다른 패턴을 가진다. 또한, 신경자극성 스테로이드의 작용 효과는 다른 GABAA 수용체 모듈레이터와 구별된다. 예를 들면, 신경자극성 스테로이드는 benzodiazepines (Kokate et al., 1994)보다 큰 효과를 가지며, GABAA 수용체(Bianchi 및 Macdonald, 2003)의 통문(gating)을 변경하기 위하여 특정 방식으로 반응한다. 신경자극성 스테로이드는 GABAA 수용체에 영향을 줄 수 있는 농도의 같은 범위 내에서 다른 이온 채널(ion channel)에 영향을 미치는 것이 알려져 있지 않다. 반면 다른 다른 GABAA 수용체 모듈레이터는 다른 종류의 분자 물질에 영향을 미친다. 신경자극성 스테로이드와 다른 GABAA 수용체 포지티브 모듈레이터의 추가적 차이점은 내성이 신경스테로이드 ganaxolone(Reddy 및 Rogawski, 2000) 및 신경자극성 스테로이드(Kokate et al., 1998)의 경련억제효과에 발생하지 않는다는 것이다.
내성은 사람을 대상으로 ganaxolone의 진정 효과(sedative effect)로 발생하지 않는다(Monaghan et al., 1999). 반대로, 내성은 benzodiazepine의 진정 효과에 빠르게 전개되며, 경련억제 자극성에는 느리게 전개된다. ganaxolone, 즉 3-hydroxy-3-methyl-5-pregnan-20-one으로 알려진 신경 스테로이드는 3-methylated, 내생의(endogenous) progesterone 대사물의 합성 유사체(analog), 3-hydroxy-5-pregrn-20-one (3,5-P, Allopregnanolone)이다. 이것은 신규한 신경 스테로이드로서 benzodiazepine 및 barbiturate binding sites (Carter et al., 1997)와 구별되는 독특한 인식 부위와의 상호 작용을 통한 중추 신경계에서 aminobutyric (GABAA) 수용체의 positive allosteric 모듈레이터에 반응한다. ganaxolone은 잠복기 모델에서 강한 경련억제성, 항불안성, 항편두통성을 보였다. ganaxolone은 또한 용해소체저장질환(lysosomal storage disease) 마우스의 생명을 연장 게재된 지질 저장 질환을 가진 실험쥐의 생명을 연장시켰다. 이는 실험쥐의 NPCl 유전자를 중지시키고, 인간의 Niemann Pick C에 연결되는 유전자 좌를 중지시키기 때문이다. 또한, ganaxolone은 난치병을 가지고 있는 성인 또는 간질계 질병 및 소아근육경련을 가지고 있는 소아에 대하여 임상학적으로 사용된다. ganaxolone은 ganaxolone의 세번째 위치에 있는 알코올이 케톤의 산화를 막는다는 점에서 다른 신경스테로이드와 구별된다. 3-keto 기능(functionality)은 주요한 스테로이드 활성(steroidal activity)을 가져서 ganaxolone은 생체 안에서 스테로이드 활성 화합물로 물질대사로 변화시킬 수 있는 endogenous neurosteroid (3, 5-P)와 구별된다. 따라서, 스테로이드를 제외한 ganaxolone은 제조 및 포장되는 동안 스테로이드와 같은 관리 및 보호처리를 하지 않아도 된다. ganaxolone과 같은 신경 스테로이드를 치료상의 효과를 가지는 복용제형로 제조하는 것은 어렵다. ganaxolone은 용해성이 매우 낮아 경구투여시 좋은 혈액을 제공하지 않는다. 종래 ganaxolone의 복용제형은 또한 식후와 공복시에 복용하는 경우 큰 차이를 보인다. 이러한 차이점에 때문에 ganaxolone 제형 및 이의 복용제형을 향상시키는 기술이 필요하다. 여기에 설명되어 있는 ganaxolone을 포함하는 고형 복용제형은 약물동력학적 특성을 향상시키고 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 목적은 ganaxolone을 이용하여 약물동력학적 특성이 향상된 제형 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 제형 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기 제형 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
다만, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 평균적 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 구현예는 ganaxolone을 함유한 입자를 포함하고, 상기 입자는 체적하중 중앙직경값(D50)이 50 내지 500 nm ganaxolone을 포함하는 제형 조성물을 제공한다.
상기 제형 조성물은 ganaxolone을 총 중량 200 내지 800㎎으로 포함한다.
또한, 제형 조성물은 착화제(complexing agents)와 결합하여 동결/융해안정성(freeze/thaw stability), 열안정성(heat stability) 및 입자크기 안정성(particle size stability)을 제공하는 ganaxolone 입자를 포함한다.
기타 본 발명의 구현예들의 구체적인 사항은 이하의 실시예에 포함되어 있다.
도 1은 paraben 보존(paraben preserved) 및 sodium benzoate 보존(sodium benzoate preserved) ganaxolone 입자의 curing을 보여준다: 입자크기 성장은 curing 공정의 초기 단계에서 1분 초음파(낮은 파워 셋팅)에 의해 부분적으로 감퇴되었다.
도 2는 paraben 보존(paraben preserved) 및 sodium benzoate 보존(sodium benzoate preserved) ganaxolone 입자의 curing을 보여준다: paraben을 포함하는 입자는 5~7일내에 완전히 curing 되는 반면 sodium benzoate 보존 입자는 안정화되는 데 약 3주를 필요로 하였다.
도 3은 어떠한 착화제(complexing agents)도 포함하지 않는 ganaxolone입자 의 안정성 플롯(D50 대 시간)을 보여준다: 밀링체류시간이 2시간이하로 밀링된 착화제가 없는 ganaxolone입자는 수 개월에 걸쳐서 점진적으로 크기가 연속해서 커지는 반면, 2시간이상의 채류시간동안 밀링된 입자는 6개월이상이되면 변화하지 않는다.
도 4는 4개의 64mm polyrethane agitator 디스크가 구비된 DYNO-Mill KDL을 사용한 후 체류시간에 따른 측정된 입자크기(D50)의 변화를 보여준다.
도 5는 sodium chloride를 포함하는 재현탁(re-suspended)한 고형 복용제형의 입자크기 분포(1분 낮은 파워 초음파처리 후)를 보여준다: 착화제(methylparaben)가 있는 상태 및 없는 상태.
이하, 본 발명의 구현예를 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 예시로서 제시되는 것으로, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않으며 본 발명은 후술할 청구범위의 범주에 의해 정의될 뿐이다. 본 발명의 일 구현예에 따르면, ganaxolone을 함유한 입자를 포함하고, 상기 입자는 체적하중 중앙직경값(D50)이 50 내지 500 nm인 ganaxolone을 포함하는 제형 조성물을 제공한다. 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, 안정적인 ganaxolone 입자; 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 1시간 동안 36 내지 38℃의 조건에서 0.5 내지 1 ganaxolone/㎖의 농도로 모의위액(simulated gastric fluid ; SGF) 또는 모의장액(simulated intestinal fluid ; SIF)에서 분산되어 제형을 제조하는 경우와 상기와 같은 조건에서 증류수에서 분산되어 제형을 제조하는 경우를 비교하여 상기 안정적인 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 0% 내지 200% 이하로 증가하는 것이고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚인 고형 제형8를 제공한다. 본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, ganaxolone 입자를 포함하는 제1 입자의 부분 및 제어방출 물질(제어방출 material)을 포함하는 제어방출 성분(제어방출 component); 및 ganaxolone 입자를 포함하는 제2 입자의 부분을 포함하는 즉방성분(immediate release component)을 포함하고, 상기 제1 및 제2 입자 부분에 포함되는 ganaxolone 입자는 체적하중 중앙직경값(D50)이 50 내지 1000㎚인 경구고형복용제형을 제공한다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 이온 분산 모듈레이터(이온성 분산 modulator)를 포함하는 ganaxolone 제형은 상당한 응집덩어리가 없이 고형 복용제형의 입자를 포함하는 ganaxolone을 재분산하였다.
또한, 본 발명은 다음과 같은 구성으로 이루어진 박동성 ganaxolone 경구고형복용제형(pulsatile release ganaxolone 경구 복용 제형)를 제공한다; (a) 환자에게 1회 복용제형을 투여하여 즉시 ganaxolone이 방출되는 제1 ganaxolone을 포함하는 제1 복용제형; (b) 환자에게 1회 복용제형을 투여하여 3 내지 7시간 후 ganaxolone이 방출되는 제2 ganaxolone을 포함하는 제2 복용제형.
상기 박동성 ganaxolone 경구고형복용제형을 포함하는 ganaxolone 고형복용제형의 제조방법은 아래와 같다.
본 발명의 일 구현예는 다음과 같은 구성을 적어도 하나 이상 포함하는 ganaxolone을 포함한다: (a) ganaxolone 90% 이상은 서브마이크론(submicron particles)이다; (b) ganaxolone의 적어도 20%은 무정형의 파우더(amorphous 파우더)의 형태를 가진다; (c) ganaxolone의 적어도 50%는 single polymorph의 결정성 파우더(crystalline 파우더)의 형태를 가진다; (d) ganaxolone의 적어도 50%는 반결정성 파우더(semi-crystalline 파우더) 의 형태를 가진다; (e) ganaxolone은 불규칙한 모양의 입자(irregular-shaped particles) 형태를 가진다; (f) ganaxolone은 일정하지 않은 모양의 입자(non-uniform shaped particles) 형태를 가진다; (g) ganaxolone의 적어도 80%는 입자가 분산되는 동안 같은 일반적 모양을 가진다; (h) ganaxolone은 가우스 분포(Gaussian size distribution)를 가지는 입자의 형태를 가진다; (i) ganaxolone은 비가우시안 입자분포(non-Gaussian size distribution)를 가지는 입자의 형태를 가진다; (j) ganaxolone은 입자 크기 분포가 두 가우스 입자 크기 분포의 합인 입자의 형태를 가진다; (k) ganaxolone은 다중적 입자 크기 분포(multi-modal particle size distribution)를 가진 입자의 형태를 가진다; (l) ganaxolone은 단일모드를 가지는 입자 크기 분포를 가지는 입자의 형태를 가진다; (m) ganaxolone은 입자 크기가 500㎚ 이하인 입자의 함량이 적어도 50%인 것이다; (n) ganaxolone은 입자 크기가 1000㎚ 이하인 입자의 함량이 적어도 60%(또는 적어도 70%, 바람직하게는 적어도 80%, 더 바람직하게는 적어도 90%)인 것이다; (o) ganaxolone은 입자 크기 분포가 제1 내지 제3 슬라이스 모델(slice model)로 설명되는 것이다(제1 슬라이스 모델: 10 내지 300㎚의 효과적인 입자 크기를 가지는 certain percentage, 제2 슬라이스 모델: 300 내지 600㎚의 효과적인 입자 크기를 가지는 certain percentage, 제3 슬라이스 모델: 600㎚ 이상의 효과적인 입자 크기를 가지는 certain percentage). 또한, 상기 제1 내지 제3 슬라이스 모델은 각각 x%/y%/z%(예를 들어 40%/30%/30%)의 함량을 가지는 것이다; (p) ganaxolone은 40%/30%/30%, 50%/30%/20%, 60%/30%/10%, 40%/40%/20%, 50%/40%/10%, 70%/20%/10%, 50%/45%/5%, 70%/25%/5%, 60%/35%/5%, 80%/15%/5%, 70%/30%/0%, 60%/40%/0%, 90%/10%/0%, 및 100%/0%/0%로 이루어진 군에서 선택되어지는 제1 내지 제3 슬라이스 모델을 가지는 것이다; (q) ganaxolone은 체적하중평균직경값(volume-weighted mean diameter)에 의해 분할되는 입자 크기 분포의 표준 편차가 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만인 것이다; (r) ganaxolone은 입자 형태를 가지지 않은 것이다; (s) ganaxolone은 다른 물질로 코팅된 입자의 형태를 가지는 것이다; (t) ganaxolone은 적어도 다른 물질의 일 부분이 코팅되는 것이다; (u) ganaxolone은 다른 물질에 마이크로 캡슐에 넣어진 것이다; (V) ganaxolone은 입자 크기 분포가 laser-light scattering 방법에 의해 결정되는 것이다.
또한 상기 ganaxolone는 상술한 구성을 적어도 둘 이상 포함하거나, 적어도 셋 이상 포함하거나, 적어도 넷 이상 포함하거나 적어도 다섯 이상 포함하는 것이다.
또 다른 구현예는 다음과 같은 특징을 적어도 하나 이상 포함하는 ganaxolone를 포함하는 약학적 제형을 제공하는 것이다; (a) 상기 제형은 ganaxolone를 포함하는 상술한 구성의 하나로부터 선택되는 것이다; (b) 상기 제형은 포유체에 투여하는데 적합한 것이다; (c) 상기 제형은 사람에게 투여하는데 적합한 것이다; (d) 상기 제형은 중추 신경계 질환 또는 장애을 가진 환자에게 투여하는데 적합한 것이다; (e) 상기 제형은 2살 미만의 사람에게 투여하는데 적합한 것이다; (f) 상기 제형은 2 내지 6살의 어린이에게 투여하는데 적합한 것이다; (g) 상기 제형은 성인에게 투여하는데 적합한 것이다; (h) 상기 제형은 사춘기 전의 소년/소녀에게 투여하는데 적합한 것이다; (i) 상기 제형은 사춘기 후의 사람에게 투여하는데 적합한 것이다; (j) 상기 제형은 65살 보다 많은 사람에게 투여하는데 적합한 것이다; (k) 상기 제형은 약제학적으로 허용 가능한 부형제(expients)를 포함하는 것이다; (1) 상기 제형은 간질병을 앓고 있거나 보유한 환자에게 투여하는데 적합한 것이다; (m) 상기 제형은 약제학적으로 허용 가능한 고형복용제형(solid dosage form)의 형태를 가지는 것이다. (n) 상기 제형은 약제학적으로 허용 가능한 비고형복용제형(non-solid 복용 제형)의 형태를 가지는 것이다; (o) 상기 제형은 약제학적으로 허용 가능한 서스펜션(서스펜션)의 형태를 가지는 것이다; (p) 상기 제형은 물을 더 포함하는 것이다; (q) 상기 제형은 약제학적으로 허용 가능한 점성향상제(viscosity-enhancing agent)를 더 포함하는 것이다; (r) 상기 제형은 분산제(dispersing agent)를 더 포함하는 것이다; (s) 상기 제형은 약제학적으로 허용 가능한 습윤제(습윤제)를 더 포함하는 것이다; (t) 상기 제형은 감미제(sweetener)를 더 포함하는 것이다; (u) 상기 제형은 적어도 하나 이상의 보존제(preservative)를 더 포함하는 것이다; (v) 상기 제형은 경구(oral), 비강(intranasal), 정맥(intravenous), 피하(subcutaneous), 근육내(intramuscular), 구강(buccal), 및 경피(transdermal)를 통하여 환자에게 투여하는데 적합한 것이다; (w) 상기 제형은 약제학적으로 허용 가능한 고형경구복용제형(solid 경구 복용 제형)의 형태를 가지는 것이다; (x) 상기 제형은 pH-민감성 코팅을 더 포함하는 것이다; 또한 pH-insensitive 코팅을 더 포함하는 것이다; (y) 상기 제형은 박동성 제형(pulsatile release)로 제조되는 것이다; (z) 상기 제형은 보존제를 더 포함하는 것이다; (aa) 상기 제형은 pH-비의존성 코팅을 포함하는 것이다; (ab) 상기 제형은 구형(sphere) 또는 비드(bead)로 분무층상(spray-layering)을 통하여 제조되는 것이다; (ac) 상기 제형은 ganaxolone 결정화(crystallization)의 반응 억제형(inhibitor)를 포함하는 것이다; (ad) 상기 제형은 마이크로 캡슐에 넣어진 약의 형태를 가지는 것이다; (ae) 상기 제형은 ganaxolone의 농도가 용액의 25 내지 50㎎/㎖를 가지는 수용성 분산액(aqueous dispersion)의 형태를 가지는 것이다; (af) 상기 제형은 흔듦에 의해 균일한 분산으로 재분산될 수 있는 것이다; (ag) 상기 제형은 부형제 비드(부형제 비드) 상의 ganaxolone를 포함하는 것이다; (ah) 상기 제형은 ganaxolone의 함량이 20 내지 40중량%인 것이다; 상기 제형은 ganaxolone의 함량이 40 내지 65중량%인 것이다; (ai) 상기 제형은 약제학적으로 허용 가능한 정제(정제) 또는 캡슐(캡슐)의 형태를 가지는 것이다; (aj) 상기 제형은 고형 분산(solid dispersion)의 형태를 가지는 것이다; (ak) 상기 제형은 환자에게 즉방성(immediate release)으로 이용할 수 있는 ganaxolone을 포함하는 제형의 형태를 가지는 것이다; 상기 제형은 환자에게 즉방성으로 이용할 수 있는 ganaxolone을 포함하는 제형의 형태를 가지는 것이다; (al) 상기 제형은 장용성 코팅(enteric coating)을 가지는 것이다; (am) 상기 제형은 환자의 위 및 소장에서 1회 ganaxolone 복용량의 70중량%, 80중량%, 또는 90중량% 이상 방출되는 것이다; (an) 상기 제형은 투여 후 6 내지 7시간 이내에 ganaxolone 입자의 70%, 80%, 또는 90%가 흡수되는 제형인 것이다; (ao) 상기 제형은 밀링 공정(milling step)을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (ap) 상기 제형은 분쇄 공정(grinding step)을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (aq) 상기 제형은 분무 건조 공정(spray drying step)을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (ar) 상기 제형은 초임계유체(SCF, Super Critical Fluid step) 공정를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (as) 상기 제형은 결정화 공정(crystallization step)를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (at) 상기 제형은 분쇄 공정(crushing step)를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (au) 상기 제형은 전도 공정(communition step)를 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (av) 상기 제형은 초임계유체 공정의 빠른 팽창을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (aw) 상기 제형은 초음파 처리공정(ultrasonication step)을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (ax) 상기 제형은 침전 공정(precipitation step)을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (ay) 상기 제형은 유동상 공정(fluidized bed 공정)을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (az) 상기 제형은 Wurster column을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (ba) 상기 제형은 코팅 공정(coating step)을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (bb) 상기 제형은 초임계유체 균열 공정(supercritical fluid fracture step) 을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (be) 상기 제형은 마이크로유동상 공정(microfluidizer step)을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (bd) 상기 제형은 고압균일화 공정(high pressure homogenization step)을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다; (be) 상기 제형은 고온용해 공정(hot melt step)을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이다
또한 상기 제형은 상술한 구성을 적어도 둘 이상 포함하거나, 적어도 셋 이상 포함하거나, 적어도 넷 이상 포함하거나 적어도 다섯 이상 포함하는 것이다.
또 다른 구현예는 다음과 같은 구성 또는 특징을 적어도 하나 이상 포함하는 ganaxolone을 포함하는 약학적 제형을 환자에게 투여하는 방법을 포함하는 것이다; (a) 환자에게 상술한 ganaxolone 제형의 적어도 어느 하나를 투여하는 것이다; (b) 상기 환자는 중추신경계 질환 또는 장애를 가진 환자이다; (c) 상기 질환 또는 장애는 간질이다; (d) 상기 질환 또는 장애는 GABA- ergic과 관련된 것이다; (e) 상기 질환 또는 장애는 신경스테로이드(neurosteroid) 질환 또는 질환이다; (f) 상기 ganaxolone는 진정효과를 위하여 투여하는 것이다; (g) 상기 ganaxolone는 항경련제(anti-convulsant)로서 투여하는 것이다; (h) 상기 ganaxolone는 최면제(hypnotic agent)로서 투여하는 것이다; (i) 상기 ganaxolone는 환자가 안정된 상태에서 (Cmin) 플라즈마(plasma) 50ng/ml로 유지하는 형태로 투여하는 것이다; (j) 상기 ganaxolone는 환자(Cmin)가 안정된 상태에서 플라즈마(plasma) 25ng/ml로 유지하는 형태로 투여하는 것이다; (k) 상기 ganaxolone는 환자(Cmin)가 안정된 상태에서 플라즈마(plasma) 100ng/ml로 유지하는 형태로 투여하는 것이다; (1) 안정한 환자의 플라즈마에서 ganaxolone의 Cma/Cmin은 2.5 미만, 2.0 미만, 1.5 미만인 것이다; (m) 안정한 환자의 플라즈마에서 ganaxolone의 AUCfed/AUCfasted 은 3.0, 2.0 미만, 1.8 미만, 1.5 미만인 것이다; (n) 상기 ganaxolone는 필요한 경우 6시간, 8시간, 12시간 마다 어린이에게 경구 분산(oral 서스펜션)으로서 투여하는 것이다; (o) 상기 ganaxolone는 8시간 이상, 12시간 이상, 또는 24시간 이상의 간격으로 플라즈마(Cmin)의 10 내지 50ng/ml 사이에 있는 ganaxolone의 플라즈마를 유지하기 위하여 어린이에게 경구 분산(oral 서스펜션)으로서 투여하는 것이다; (p) 상기 ganaxolone는 0.5 내지 2시간의 Tmax를 얻는데, 빠른 방출 성분(rapid release component)으로 투여하는 것이다; (q) 상기 ganaxolone는 초기 Tmax 농도에서 Tmax의 80%, Tmax의 70%, Tmax의 60%, 또는 Tmax의 50%를 얻는데, 두 번째로 방출되는 성분을 가지는 연장성(extended release) 성분과 함께 투여되는 것이다; 보다 바람직한 구현예로서 상기 ganaxolone은 플라즈마 수준이 다음 번의 복용전 50ng/ml 미만으로 유지되는 것인데, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 또는 24시간 간격으로 투여될 수 있다; (r) 상기 ganaxolone은 Tmax 수준의 80%, Tmax 수준의 70%, Tmax 수준의 60% 및 Tmax 수준의 50%인 두번째 약 흡수 피크(second drug absorption peak)를 가지는 pH 의존성 release 구성과 함께 투여되는 것으로, 상기 ganaxolone 수준은 플라즈마 수준이 다음 번의 복용전 50ng/ml 미만으로 유지되는 것인데, 4시간, 6시간, 8시간, 12시간 또는 24시간 간격으로 투여될 수 있다; (s) 상기 ganaxolone는 하루 두번 투여하는 것이다; (t) 상기 ganaxolone는 환자의 발작을 감소시키는 것이다; (u) 상기 ganaxolone는 물리적 용해(kinetic dissolution)를 증가시키는 형태로 투여하는 것이다; (v) 상기 ganaxolone는 투여 후 4 내지 6시간 이내에 70중량% 이상 흡수되는 복용제형로 투여하는 것이다; (w) 상기 ganaxolone는 적어도 하나 이상의 다른 항간질제(anti-epileptic agent)와 함께 투여하는 것이다; (x) 상기 ganaxolone는 적어도 하나 이상의 다른 anti-convulsant와 함께 투여하는 것이다; (y) 상기 ganaxolone는 적어도 하나 이상의 다른 anti-anxiety agent와 함께 투여하는 것이다; (z) 상기 ganaxolone는 유아기 경련(infantile spasms)을 치료하는데 사용되는 것이다; (aa) 상기 ganaxolone는 status epilepticus를 다루는데 사용되는 것이다; (ab) 상기 ganaxolone는 partial seizures를 다루는데 사용되는 것이다; (ac) 상기 ganaxolone는 대사장애(metabolic disorder)를 다루는데 사용되는 것이다; 또는 (ad) 상기 ganaxolone는 월경기 간질(catamenial epilepsy)을 다루는데 사용되는 것이다;
또한 상기 ganaxolone는 상술한 공정 또는 특징을 적어도 둘 이상 포함하거나, 적어도 셋 이상 포함하거나, 적어도 넷 이상 포함하거나 적어도 다섯 이상 포함하거나, 적어도 여섯 이상 포함하는 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 착화제를 이용하여 안정한 ganaxolone 입자를 유도하는 것이다.
또한, 본 발명은 SGF 또는 SIF에서, 36 내지 38℃의 온도로, 1 내지 3시간동안 보관한 후, D50 3:1의 비율을 가진 안정한 ganaxolone 입자를 포함하는 약학적인 성분을 유도하는 것이다.
또한, 구현예로 본 발명은 약학적으로 활성제(예컨대, ganaxolone)를 포함하는 약학적인 물질을 분쇄하는 방법을 포함하고, 상기 분쇄 공정은 임의로 적절한 양의 simethicone을 포함하며, 비드 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제(expients)를 첨가할 수 있고, 또한 초미세한 입자를 얻는데 적당한 시간으로 혼합물을 분쇄할 수 있다.
또한, 구현예로 본 발명은 ganaxolone 및 simethicone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 상기 simethicone는 혼합물의 총 중량%에 대하여 0.0001 내지 0.1중량%로 포함하는 것이다.
또한, 본 발명은 구현예로 본 발명은 ganaxolone 및 vinyl polymer을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 상기 입자의 D50은 500nm 미만이고, 상기 혼합물은 vinyl polymer를 포함하지 않는 것과 비교하여 투여 후에 Cmax 및 AUC(o-τ)이 감소하는 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 상기 혼합물은 공복시에 AUC(0-τ)이 증가하는 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 상기 혼합물은 공복시에 Cmax 이 증가하는 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 상기 혼합물은 공복 상태의 성인 대상에게 200 내지 500㎎의 ganaxolone을 투여한 후, 평균 혈액 플라즈마 AUC(0-24)이 100 내지 300 ng/h/㎖인 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 상기 혼합물은 공복 상태의 성인 대상에게 200 내지 500㎎의 ganaxolone을 투여한 후, 평균 혈액 플라즈마 Cmax이 20 내지 85ng/㎖인 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 상기 혼합물은 식후 상태의 성인 대상에게 200 내지 500㎎의 ganaxolone을 투여한 후, 평균 혈액 플라즈마 AUC(0-24)이 300 내지 1200ng*h/㎖인 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 상기 혼합물은 식후 상태의 성인 대상에게 200 내지 500㎎의 ganaxolone을 투여한 후, 평균 혈액 플라즈마 Cmax이 60 내지 350ng/㎖인 것이다.
또한, 본 발명은 활성제(예컨대 ganaxolone)를 포함하는 약학적인 입자를 포함하고; 상기 입자는 분쇄 공정 후 D50의 비율이 1.5:1 또는 그 이하인 것이다.
또한 본 발명은 D50(volume weighted median diameter)이 50 내지 500㎚를 가지는 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 혼합물을 포함하고, 상기 혼합물은 친수용성 고분자(친수용성 고분자), 습윤제(습윤제), 착화제(complexing agents), 이온 분산 모듈레이터(이온성 분산 modulator), 수용성 스페이서(수용성 spacer) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 부형제를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 입자 성장을 안정화 시키고, 입자 성장을 종결시키는데 착화제를 효과적인 함량으로 사용할 수 있으며, 상기 입자의 D50은 초기 50 내지 200nm이며, 종결시 100 내지 35nm인 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 입자의 응집을 감소시키는데 이온성 분산 모듈레이터를 효과적인 함량으로 사용할 수 있으며, 상기 입자의 D50은 50 내지 350nm인 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 혼합물 총 중량%에 대하여 0.1 내지 5중량%로 착화제를 포함하며, 상기 입자의 D50은 50 내지 350nm인 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 혼합물 총 중량%에 대하여 1 내지 50중량%로 이온성 분산 모듈레이터를 포함하며, 상기 입자의 D50은 50 내지 350nm인 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone; 친수용성 고분자; 습윤제를 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 상기 입자의 D50은 50 내지 500nm인 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone; 친수용성 고분자; 습윤제; 착화제를 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함하고, 상기 입자의 D50은 50 내지 500nm인 것이다.
또한, 본 발명은 ganaxolone; 친수용성 고분자; 습윤제; 착화제 ; 이온성 분산 모듈레이터를 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 혼합물 총 중량%에 대하여 각각 10 내지 80중량% ganaxolone; 3 내지 50중량% 친수용성 고분자; 0.05 내지 2중량% 습윤제; 0.1 내지 5중량% 착화제 ; 1 내지 50중량% 이온성 분산 모듈레이터를 포함하는 입자를 포함하는 약학적인 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 안정한 ganaxolone 입자 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 적어도 하나 이상 포함하는 고형 제형(예컨대 파우더, 즉방성 복용 제형, 또는 제어성방출 복용 제형)를 포함하고, 상기 안정한 ganaxolone 입자는 D50이 0%에서 200% 이하, 150% 이하, 100% 이하, 50% 이하의 범의로 증가하는 것이고, 이때 상기 제형은 1시간 동안 36 내지 38℃의 조건에서 0.5 내지 1 ganaxolone/㎖의 농도로 SGF 또는 SIF(적절한 부피, 예를 들어 15 내지 1000㎖)에서 분산되어 제형을 제조하는 경우와 상기와 같은 조건에서 증류수에서 분산되어 제형을 제조하는 경우를 비교하여 상기 안정적인 ganaxolone 입자의 D50은 50 내지 1000㎚, 100 내지 500㎚, 100 내지 350㎚이다. 또한, 상기 고형 제형은 예를 들어, 파우더(파우더), 정제(정제), 캡슐(capsule) 등과 같은 것이다.
또한, 본 발명은 상기 안정한 ganaxolone 입자 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 적어도 하나 이상 포함하는 정제 또는 캡슐의 형태를 가지는 고형 제형을 포함하고, 상기 안정한 ganaxolone 입자는 D50이 0%에서 200% 이하, 150% 이하, 100% 이하, 50% 이하의 범의로 증가하는 것이고, 이때 상기 제형은 Type Ⅱ 용해장치를 이용하여 1시간 동안 75rpm의 조건으로 교반하고, 1시간 동안 36 내지 38℃의 조건에서 0.5 내지 1 ganaxolone/㎖의 농도로 SGF 또는 SIF(적절한 부피, 예를 들어 15 내지 1000㎖)에서 분산되어 제형을 제조하는 경우와 상기와 같은 조건에서 증류수에서 분산되어 제형을 제조하는 경우를 비교하여 상기 안정적인 ganaxolone 입자의 D50은 50 내지 1000㎚, 100 내지 500㎚, 100 내지 350㎚이다.
또한, 본 발명은 안정한 ganaxolone 입자 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 적어도 하나 이상 포함하는 고형 제형(예컨대 파우더, 즉방성 복용 제형, 또는 제어성방출 복용 제형)를 포함하고, 36℃ 내지 38℃의 온도에서 0.5 내지 1 ganaxolone/㎖의 농도로 1시간 동안 SGF 또는 SIF(적절한 부피, 예를 들어 15 내지 1000㎖)에서 분산시켜 제형을 제조하는 경우 상기 안정적인 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 750㎚ 미만으로 존재하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 안정한 ganaxolone 입자 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 적어도 하나 이상 포함하는 정제 또는 캡슐의 형태를 가지는 고형 제형을 포함하고, Type Ⅱ 용해장치를 이용하여 1시간 동안 75RPM의 조건으로 교반하고, 36℃ 내지 38℃의 온도에서 0.5 내지 1 ganaxolone/㎖의 농도로 1시간 동안 SGF 또는 SIF(적절한 부피, 예를 들어 15 내지 1000㎖)에서 분산시켜 제형을 제조하는 경우 상기 안정적인 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 750㎚ 미만으로 존재하는 것이다. 또한, 상기 안정한 ganaxolone 입자는 ganaxolone 입자가 부형제과 결합하여 제조될 수 있는데, 상기 부형제 입자의 D50이 20 내지 300%의 범위로 증가하는 것으로 상기 입자가 안정화되는 종말점(endpoint)는 1 내지 20일 걸릴 수 있다.
또한, 본 발명은 ganaxolone 입자를 포함하는 제1 입자의 부분 및 제어방출물질(제어방출 material)을 포함하는 제어방출 성분(제어방출 component); 및 ganaxolone 입자를 포함하는 제2 입자의 부분을 포함하는 즉방성분(immediate release component)을 포함하고, 상기 제1 및 제2 입자 부분에 포함되는 ganaxolone 입자는 체적하중 중앙직경값(D50)이 50 내지 1000㎚, 100 내지 450㎚, 100 내지 350㎚인 것이다. 상기 제어방출 대 즉시방출(immediate release)에서의 ganaxolone의 비율은 4:1 내지 1:4, 3:2 내지 2:3, 또는 1:1인 것이다.
상기 제어방출 성분은 특별히 한정되는 것은 아니며, (i) ganaxolone 입자를 포함하는 입자의 제1 부분을 코팅하고 제어방출 물질(임의로 hydroxypropylmethylcellulse 또는 polyvinyl alcohol와 같은 물질로 이루어진 필름 코팅(film coat)가 ganaxolone 입자를 코팅하기 전에 비드에 포함될 수 있다)을 더 코팅하여 제조된 약학적으로 허용되는 물질을 포함하거나; (ii) 제어방출물질에 분포되는 ganaxolone 입자의 제1 부분을 포함하는 매트릭스를 포함하거나; (iii) 제어방출 물질에 분포되는 ganaxolone 입자의 제1 부분을 포함하는 정제를 포함하거나; 또는 (iv) 제어방출 물질에 분포되는 ganaxolone 입자의 제1 부분을 포함하는 그래뉼(granulation)을 포함할 수 있다.
상기 즉방성 성분은 특별히 한정되는 것은 아니며, (i) ganaxolone 입자의 제2 부분이 코팅된 약제학적으로 허용 가능한 물질을 포함하거나; (ii) 부형제에 분포되는 ganaxolone 입자의 제1 부분을 포함하는 매트릭스를 포함하거나; (iii) ganaxolone 입자의 제2 부분을 포함하는 정제를 포함하거나; 또는 (iv) ganaxolone 입자의 제2 부분을 포함하는 granulation을 포함할 수 있다. 또한, 상기 즉방성 성분은 파우더 형태를 가지는 복용제형에 포함될 수 있다. 또한, 상기 제어방출 성분 및 즉방성 성분은 캡슐에 포함될 수 있다.
또 다른 구현예로 상기 제어방출 성분은 정제이고, 상기 즉방성 성분은 상기 정제 상에 코팅되는 것이다.
또 다른 구현예로 상기 제어방출 성분 및 즉방성 성분은 이중층(bi-layer)의 정제일 수 있다.
또 다른 구현예로 상기 제어방출 성분은 ganaxolone 입자의 제1 부분을 코팅하고 제어방출 물질을 더 코팅하여 제조된 약학적으로 허용되는 물질을 포함하고, 상기 즉방성 성분은 ganaxolone 입자의 제2 부분이 코팅된 약학적으로 허용되는 물질을 포함하고, 상기 제어방출 성분 및 즉방성 성분은 캡슐에 담체되어 있는 것이다.
또 다른 구현예로 상기 제어방출 성분은 ganaxolone 입자의 제1 부분을 코팅하고 제어방출 물질을 더 코팅하여 제조된 약학적으로 허용되는 물질을 포함하고, 상기 즉방성 성분은 부형제에 분포되는 ganaxolone 입자의 제2 부분을 포함하는 정제를 포함하고, 상기 제어방출 성분 및 즉방성 성분은 캡슐에 담체되어 있는 것이다.
또 다른 구현예로 상기 제어방출 성분은 ganaxolone 입자의 제1 부분을 코팅하고 제어방출 물질을 더 코팅하여 제조된 약학적으로 허용되는 물질을 포함하고, 상기 즉방성 성분은 부형제 및 ganaxolone 입자의 제2 부분을 포함하는 granulation을 포함하고, 상기 제어방출 성분 및 즉방성 성분은 캡슐에 담체되어 있는 것이다.
또 다른 구현예로 상기 제어방출 성분은 ganaxolone 입자의 제1 부분을 코팅하고 제어방출 물질을 더 코팅하여 제조된 약학적으로 허용되는 물질을 포함하고, 상기 즉방성 성분은 부형제 및 ganaxolone 입자의 제2 부분을 포함하는 granulation을 포함하고, 상기 제어방출 성분은 압축된 정제의 형태를 가지는 즉방성 성분에 분포되는 것이다.
또 다른 구현예로 상기 제어방출 성분은 압축된 정제를 포함하고, 상기 즉방성 성분은 상기 제어방출 정제 상에 압축 코팅되는 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명에 따른 복용제형은 두 개 이상의 복용량으로 박동성 방출(pulsatile release)되는 것이다. 상기 복용제형은 3~8시간, 6~10시간, 10~14시간, 14~18 시간, 16~20시간 및 22~24시간으로 이루어진 군에서 선택되는 조건으로 투여하는 동시에 적어도 하나 이상의 추가 복용제형을 투여한 후 즉방 복용제형을 제공하는 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 제어방출 물질을 포함하는 경구고형복용제형(oral solid 복용 제형)를 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 D50은 50 내지 1000㎚이고, 투여한 후 8 내지 24 시간 동안 치료 효과를 가지는 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 산도(pH)에 의해 좌우되는 고분자를 포함하는 경구 solid 복용 제형을 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚이고, 투여한 후 2~12 시간 동안 ganaxolone이 지연방출(delayed release)되는 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자가 코팅된 기재 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 안정한 고형복용량 제형(stable solid dose 제형)를 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚, 100 내지 450㎚, 또는 100 내지 350㎚이고, 1시간 동안 36 내지 38℃의 조건에서 0.5 내지 1㎎ ganaxolone/㎖의 농도로 SGF 또는 SIF에서 분산되어 제형을 제조하는 경우와 상기와 같은 조건에서 증류수에서 분산되어 제형을 제조하는 경우를 비교하여 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 0% 내지 200% 이하로 증가하는 것이다. 또한, 상기 분산되기 전 코팅되는 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 0.1 내지 5.0mm이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 즉시방출되는 경구 고형복용량 제형(immediate release 경구 solid 복용 제형)를 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚인 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 복용제형형 (pharmaceutical 복용 제형)(예를 들어, 액상 또는 고형 제형)를 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚이고, 평균플라즈마(평균 혈액 플라즈마 )의 식전 AUC(o-τ) 대 공복 AUC(o-τ)의 비율이 1:1 내지 4:1, 1.3:1 내지 4:1, 또는 1:1 내지 3:1인 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 복용제형형 (pharmaceutical 복용 제형)(예를 들어, 액상 또는 고형 제형)를 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚이고, 평균플라즈마(평균 혈액 플라즈마 )의 식전 Cmax 대 공복 Cmax의 비율이 1.5:1 내지 7:1, 2.5:1 내지 7:1, 또는 1.5:1 내지 4:1인 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 pharmaceutical 복용 제형을 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚이고, 공복 상태의 성인 대상으로 200 내지 500mg의 ganaxolone 복용제형을 경구 투여하는 경우 평균플라즈마(평균 혈액 플라즈마) AUC 0~24시간 100 내지 375ng*h/㎖인 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 pharmaceutical 복용 제형을 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚이고, 공복 상태의 성인 대상으로 200 내지 500mg의 ganaxolone 복용제형을 경구 투여하는 경우 평균플라즈마(평균 혈액 플라즈마 ) Cmax 25 내지 70ng/㎖인 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 pharmaceutical 복용 제형을 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚이고, 식후 상태의 성인 대상으로 200 내지 500mg의 ganaxolone 복용제형을 경구 투여하는 경우 평균플라즈마(평균 혈액 플라즈마 ) AUC 0~48시간 400 내지 1200ng*h/㎖인 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 pharmaceutical 복용 제형을 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚이고, 식후 상태의 성인 대상으로 200 내지 500mg의 ganaxolone 복용제형을 경구 투여하는 경우 평균플라즈마(평균 혈액 플라즈마 ) Cmax 60 내지 250ng/㎖인 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 pharmaceutical 복용 제형을 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚이고, 식후 또는 공복 상태의 성인 대상으로 200 내지 500mg의 ganaxolone 복용제형을 경구 투여하여 정상 상태에서 평균플라즈마(평균 혈액 플라즈마 ) Cmax/ Cmin가 1 내지 4인 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 액체 의학적 복용제형(liquid pharmaceutical 복용 제형)를 포함하고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 50 내지 1000㎚이고, 어린이 대상(4달 이상 2년생 미만)으로 10㎎/㎏의 ganaxolone 복용제형을 투여하여 정상 상태에서 평균플라즈마(평균 혈액 플라즈마 ) Cmin이 10 내지 40ng/㎖인 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자를 포함하는 액체 의학적 경구 서스펜션(liquid pharmaceutical 경구 서스펜션)를 포함하고, 공복 상태의 대상으로 200mg의 ganaxolone 복용제형을 투여하는 경우, 평균플라즈마(평균 혈액 플라즈마 ) Cmax 30 내지 45ng/㎖ 및 평균플라즈마(평균 혈액 플라즈마 ) AUC 0~24시간 160 내지 210ng*h/㎖를 가지는 서스펜션을 포함하는 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 적어도 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 경구액체복용제형(oral 액체 복용 제형)를 포함하고, 상기 ganaxolone 입자는 약제학적으로 허용 가능한 액체 매질(liquid vehicle)을 부유시키는 것이고, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 실온에서 10일 보관하는 경우 15% 이하의 범위에서 변하거나; 실온에서 10일 보관하는 경우 12% 이하의 범위에서 변하거나; 실온에서 10일 보관하는 경우 10% 이하의 범위에서 변하거나; 실온에서 10일 보관하는 경우 8% 이하의 범위에서 변하거나; 실온에서 20일 보관하는 경우 15% 이하의 범위에서 변하거나; 실온에서 40일 보관하는 경우 15% 이하의 범위에서 변하거나; 실온에서 60일 보관하는 경우 15% 이하의 범위에서 변하거나; 또는 실온에서 80일 보관하는 경우 15% 이하의 범위에서 변하는 것이다. 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 보관 전 100 내지 450㎚이거나, 100 내지 350㎚인 것이다. 또한, 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 20분 동안 100℃의 오일 베쓰(oil bath)에서 열을 가하는 경우 15% 이하의 범위에서 변하거나, 4시간 동안 100℃의 오일 베쓰(oil bath)에서 열을 가하는 경우 15% 이하의 범위에서 변하거나, 20분 동안 100℃의 오일 베쓰(oil bath)에서 열을 가하는 경우 10% 이하의 범위에서 변하거나, 20분 동안 100℃의 오일 베쓰(oil bath)에서 열을 가하는 경우 5% 이하의 범위에서 변하거나, 또는 20분 동안 100℃의 오일 베쓰(oil bath)에서 열을 가하는 경우 3% 이하의 범위에서 변하는 것이다. 또한, ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 최소 12시간 동안 3번 이상 동결과 해동을 반복한 후 HDPE 용기에 보관하는 경우 25% 이하의 범위에서 변하는 것이다. 상기 동결 온도는 -80℃ 내지 -20℃이고, 상기 복용제형은 동결 형태를 가지는 것이다.
또 다른 구현예로 상기 경구 액체 복용 제형은 상기 ganaxolone 입자는 부형제와 결합하여 제조되는 것이고, 상기 ganaxolone 입자가 안정적으로 되는 종말점에 도달하는 동안 상기 ganaxolone 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 20 내지 300%의 범위로 증가하는 것이다.
또 다른 구현예로 본 발명은 ganaxolone 입자 및 약제학적으로 허용 가능한 염(염)를 포함하는 약학적 입자(pharmaceutical particles)를 포함하고, 상기 입자의 D50은 실온에서 28일 보관하는 경우 50% 이하의 범위에서 변하는 것이며, 상기 입자의 D50은 보관전 50 내지 1000nm이며, 상기 입자가 안정화될 때까지 충분한 시간 동안 분쇄시키는 것이다.
또한, 상기 입자의 D50은 실온에서 28일 보관하는 경우 25% 이하의 범위에서 변하거나; 실온에서 28일 보관하는 경우 15% 이하의 범위에서 변하거나; 실온에서 28일 보관하는 경우 10% 이하의 범위에서 변하거나; 또는 실온에서 40일 보관하는 경우 55% 이하의 범위에서 변하는 것이다.
본 발명은 또한, 분쇄한 ganaxolone를 포함하는 약학적 입자의 입자 성장을 안정화시키는 제조방법을 포함하고, 상기 입자의 D50은 50 내지 1000nm이며, 상기 입자의 D50은 실온에서 28일 보관하는 경우 50% 이하의 범위에서 변하거나; 실온에서 28일 보관하는 경우 25% 이하의 범위에서 변하거나; 실온에서 28일 보관하는 경우 15% 이하의 범위에서 변하거나; 또는 실온에서 28일 보관하는 경우 10% 이하의 범위에서 변하는 것이다.
본 발명은 또한, (i) ganaxolone 또는 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (ii) simethicone 를 포함하는 입자를 포함하는 약학적 제형을 포함하고, 상기 입자의 D50은 50 내지 1000nm이다. 상기 simethicone은 입자 총 중량%에 대하여 0.001 내지 1중량% 또는 0.005 내지 0.02중량%로 포함될 수 있다.
본 발명은 또한, 분쇄한 ganaxolone를 포함하는 약학적인 물질을 분쇄하는 방법을 포함하고, 상기 분쇄 공정은 임의로 적절한 양의 simethicone을 포함하며, 비드 및 임의로 약학적으로 허용가능한 부형제(expients)를 첨가할 수 있고, 또한 초미세한 입자를 얻는데 적당한 시간으로 혼합물을 분쇄할 수 있다.
상기 simethicone은 20 내지 50%의 simethicone이 포함되는 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 또한, 상기 분쇄된 혼합물에 포함되는 simethicone의 함량은 ganaxolone 총 중량%에 대하여 0.01 내지 5중량%, 0.02 내지 1중량% 또는 0.04 내지 0.6중량%이다.
본 발명은 또한, ganaxolone 및 50 내지 450nm의 D50을 가지는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 입자를 안정화 시키는 방법을 포함하고, 상기 ganaxolone 입자가 착화제와 결합하여 제조될 수 있는데, 상기 부형제 입자의 D50이 20 내지 300%의 범위로 증가하는 것으로 상기 입자가 안정화되는 종말점(endpoint)에 도달될 수 있다.
또한, 상기 complexed particles는 종말점에 도달하기 전에 D50이 10 내지 60%의 범위로 감소시키기 위해 초음파 분산 처리를 할 수 있다.
본 발명은 또한, ganaxolone 및 50 내지 450nm의 D50을 가지는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 입자를 제조하는 방법을 포함하고, 상기 ganaxolone 입자가 vinyl polymer와 결합하여 제조될 수 있는데, 상기 ganaxolone 입자의 Cmax이 25 내지 80%의 범위로 감소하는 것이다.
본 발명은 또한, ganaxolone 및 50 내지 450nm의 D50을 가지는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 입자를 제조하는 방법을 포함하고, 상기 ganaxolone 입자가 vinyl polymer와 결합하여 제조될 수 있는데, 상기 ganaxolone 입자의 AUC이 25 내지 80%의 범위로 감소하는 것이다.
본 발명은 또한, 이에 한정되는 것은 아니며, ganaxolone 입자, 액체 제형, 및 경구 고형 복용 제형(예컨대 즉시방출(즉방), sustained release, 지연방출 및 박동성 방출)을 제조하는 방법을 포함한다.
*본 발명은 또한, 이에 한정되는 것은 아니며, ganaxolone 입자, 액체 제형, 및 경구 고형 복용 제형 (예컨대 즉시방출(즉방), sustained release, 지연방출 및 박동성 방출)와 같은 제형을 대상에 투여하는 것을 포함하고, 상기 대상을 curing하는 방법을 포함한다.
상술한 구현예에서, 본 발명에 따른 ganaxolone 조성물(예컨대 액체 또는 고체)은 친수용성 고분자, 습윤제, 착화제 , 이온성 분산 모듈레이터, 수용성 space 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 부형제를 포함할 수 있다.
또한, 상기 부형제는 착화제를 포함하는데, 상기 착화제는 phenol moiety, aromatic ester moiety 또는 aromatic acid moiety를 포함한다. 특히, 상기 착화제는 paraben, organic acids, carboxylic acids, aromatic acids, aromatic esters, amino acids의 염, methyl anthranilate, sodium metabisulphite, ascorbic acid 및 그 유도체, malic acid, isoascorbic acid, citric acid, tartaric acid, sodium sulphite, sodium bisulphate, tocopherol, tocopherol의 수용성 또는 지용성 유도체, sulphites, bisulphites 및 hydrogen sulphites, para-aminobenzoic acid 및 esters, 2,6-di-t-butyl-alpha-dimethylamino-p-cresol, t-butylhydroquinone, di-t-amylhydroquinone, di-t-butylhydroquinone, butylhydroxytoluene(BHT), butylhydroxyanisole(BHA), pyrocatechol, pyrogallol, propyl/gallate, nordihydroguaiaretic acid, phosphoric acids, sorbic 및 benzoic acids, esters, ascorbyl palmitate, 이들의 유도체 및 이성질체 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
또한, 상기 부형제는 친수용성 고분자를 포함하는데, 상기 친수용성 고분자는 cellulosic polymer, vinyl polymer 및 이들이 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다. 특히, 상기 친수용성 고분자는 cellulose ethers(예컨대 hydroxypropyl methylcellulose)와 같은 cellulosic polymer 또는 polyvinyl alcohol와 같은 vinyl polymer를 포함한다.
또한, 상기 부형제는 습윤제를 포함하는데, 상기 습윤제는 sodium lauryl sulfate, docusate의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
또한, 상기 부형제는 이온성 분산 모듈레이터를 포함하는데, 상기 이온성 분산 모듈레이터는 유기염 또는 무기염과 같은 염일 수 있다. 상기 무기염은 magnesium 염, calcium 염, lithium 염, potassium 염, sodium 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이고, 상기 유기염은 citrate 염, succinate 염, fumarate 염, malate 염, maleate 염, tartrate 염, glutarate 염, lactate 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
또한, 상기 부형제는 수용성 spacer를 포함하는데, 상기 수용성 spacer는 saccharide 또는 ammonium 염일 수 있다. 상기 saccharide는 fructose, sucrose, glucose, lactose, mannitol 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
상기 고형제형에 따른 일 구현예에서, 상기 착화제는 고형제형 총 중량%에 대하여 0.05 내지 5중량%로 포함되는 것이고; 상기 친수용성 고분자는 고형 제형 총 중량%에 대하여 3 내지 50중량%로 포함되는 것이고; 상기 cellulose ether는 고형 제형 총 중량%에 대하여 3 내지 50중량%로 포함되는 것이고; 상기 polyvinyl alcohol van은 고형 제형 총 중량%에 대하여 0.1 내지 5중량%로 포함되는 것이고; 상기 습윤제는 고형 제형 총 중량%에 대하여 0.01 내지 10중량%로 포함되는 것이고; 상기 이온성 분산 모듈레이터는 고형 제형 총 중량%에 대하여 1 내지 50중량%로 포함되는 것이고; 상기 수용성 spacer는 고형 제형 총 중량%에 대하여 2 내지 60중량%로 포함되는 것이다.
또한, 상기 ganaxolone coated 비드에 따른 일 구현예에서 상기 제어방출 물질은 제형 총 중량%에 대하여 3 내지 25중량% 또는 8 내지 12중량%의 함량으로 drug layered 비드 상에 코팅될 수 있다.
상기 solid 제형에서 상기 ganaxolone 입자는 서스펜션을 형성하기 위한 용액 상에 분산되는 것이고, 상기 서스펜션은 기질 상에 분무코팅되거나, 분무 그래뉼되는 것이다.
또 다른 구현예에서, 상기 ganaxolone 입자는 서스펜션을 형성하기 위한 용액 상에 분산되는 것이고, 상기 서스펜션은 기질 상에 코팅되는 파우더를 형성하는데 분무 건조되는 것이다. 상기 서스펜션은 총 고형분에 대하여 5 내지 35중량% 또는 15 내지 25중량%로 포함되는 것이고, 상기 고형분에 포함되는 ganaxolone의 농도는 50 내지 75중량%이다.
상기 기질을 이용하는 고형 복용 제형에 따른 일 구현예에서, 상기 기질은 불활성 비드 또는 lactose, calcium carbonate, calcium phosphate, dibasic calcium phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, cellulose 파우더, dextrose, dextrates, dextran, starches, pregelatinized starch, sucrose, xylitol, lactitol, mannitol, sorbitol, sodium chloride, polyethylene glycol 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
상기 sustained 복용 제형 또는 지연성(delayed) 복용 제형에 따른 일 구현예에서, 상기 복용 제형은 ganaxolone 입자 및 제어방출 물질(예컨대 친수용성 고분자 또는 pH 의존성 물질)를 포함하는 granulation이다. 상기 granulation는 정제으로 압축되거나, 캡슐에 채워질 수 있다.
상기 sustained 또는 delayed 복용 제형에 따른 다른 일 구현예에서, 상기 복용 제형은 ganaxolone 입자로 코팅된 후, 제어방출 물질(예컨대 친수용성 고분자 또는 pH 의존성 물질)로 오버코팅된 약제학적으로 허용 가능한 비드일 수 있다. 상기 오버코팅된 비드는 정제으로 압축되거나, 캡슐에 채워질 수 있다.
상기 액체 복용 제형에 따른 일 구현예에서, 상기 액체 복용 제형은 polyvinyl alcohol, sodium lauryl sulfate, methylparaben, propylparaben, sodium benzoate, citric acid, sodium citrate, simethicone, sucralose 및 착향료로 이루어진 군에서 선택되는 것인 부형제를 적어도 하나 이상 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 액체 복용 제형은 5% ganaxolone, 1% polyvinyl alcohol, 0.1% sodium lauryl sulfate, 0.1% methylparaben, 0.02% propylparaben, 0.09% sodium benzoate, 0.12% citric acid, 0.006% sodium citrate, 0.01% simethicone, 0.02% sucralose, 및 잔여의 착향료로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 안정한 ganaxolone 입자, hydroxypropyl methylcellulose, sodium lauryl sulfate, simethicone, sucralose, methylparaben, propylparaben, sodium benzoate, citric acid, sodium citrate, 및 착향료를 포함하는 경구 액체 복용 제형을 포함하고, 상기 경구 액체 복용 제형은 pH가 3.8 내지 4.2인 것이다.
또한, 본 발명은 2.5% 내지 5% 안정한 ganaxolone 입자, 2% 내지 5% hydroxypropyl methylcellulose, 0.1% 내지 0.03% sodium lauryl sulfate, 0.005% 내지 0.02% simethicone, 0.01% 내지 0.03% sucralose, 0.05% 내지 0.1% methylparaben, 0.01% 내지 0.02% propylparaben, 0.05% 내지 0.1% sodium benzoate, 0.1% 내지 0.15% citric acid, 0.005 내지 0.01% sodium citrate, 0.002% 내지 0.004% 착향료를 포함하는 경구 액체 복용 제형을 포함하고, 상기 경구 액체 복용 제형은 pH가 3.8 내지 4.2인 것이다. 이때, 상기 %는 액체 제형 총 중량%에 대한 중량%를 의미한다.
또한, 본 발명은 안정한 ganaxolone 입자, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinyl alcohol, sodium lauryl sulfate, simethicone, sucralose, methylparaben, propylparaben, sodium benzoate, citric acid, sodium citrate 및 착향료를 포함하는 경구 액체 복용 제형을 포함하고, 상기 경구 액체 복용 제형은 pH가 3.8 내지 4.2인 것이다.
또한, 본 발명은 2.5% 내지 5% 안정한 ganaxolone 입자, 2% 내지 5% hydroxypropyl methylcellulose, 0.5% 내지 1.5% polyvinyl alcohol, 0.1% 내지 0.3% sodium lauryl sulfate, 0.005% 내지 0.02% simethicone, 0.01% 내지 0.03% sucralose, 0.05% 내지 0.1% methylparaben, 0.01% 내지 0.02% propylparaben, 0.05% 내지 0.1% sodium benzoate, 0.05% 내지 0.15% citric acid, 0.005% 내지 0.01% sodium citrate, 0.002% 내지 0.004% 착향료를 포함하는 경구 액체 복용 제형을 포함하고, 상기 경구 액체 복용 제형은 pH가 3.8 내지 4.2인 것이다. 이때, 상기 %는 액체 제형 총 중량%에 대한 중량%를 의미한다.
참조로써, 본 명세서에서 조성물, 제제 및 방법의 구현예로써 상세히 설명될 것이다. 구현예의 실시예들은 다음의 실시예 부분에서 설명되어 있다.
별도로 다른 정의가 되어있지 않으면, 여기에서 사용된 모든 기술적, 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 숙련된 기술자에 의해 일반적으로 이해될 수 있는 것과 동일한 의미를 가진다. 여기에서 언급된 모든 특허 및 발행물은 참조로써 병합되어있다.
정의(certain definitions)

여기에서 사용된, 용어 "포함하는(comprising)," "포함하는(including),", "containing" 및 "~과 같은(such as)"은 그 이하의 내용을 특정하는 제한적인 개념으로 사용된 것이 아니다.
"약(about)"은 "대략(approximately)" 와 동일한 의미로 사용하였다. 본 기술분야의 당업자가 이해하듯이, "약(about)"의 정확한 경계(boundary)는 조성물의 구성성분(component)에 달려있다. 예컨대, "약(about)"의 사용은 정해진 값을 약간 벗어나는 것을 의미한다. 예컨대, 플러스 또는 마이너스 0.1% 내지 10% 의 범위로 효과가 있거나 안정한 것을 의미한다. 따라서 정해진 범위를 약간 벗어나는 조성물 또한 본 발명의 청구항의 범위에 포함되는 것이다.
"소포제(antifoaming agents)"는 수용성 분산액, 최종 형태(finished forms)에서 버블을 발생시키는 공정 동안, 또는 일반적으로 impair 공정에서 거품을 감소시킨다. 예시적인 소포제로는 실리콘 에멀젼 또는 sorbitan sesquoleate가 있다.
"항산화제(antioxicants)"는 예를 들어, butylated hydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA), ascorbic acid, sodium ascorbate, 및 tocopherol이 있다. 하나이상의 항산화제의 혼합물이 사용될 수도 있다.
"바인더(binders)"는 점착력이 있고, 예를 들어, alginic acid 및 이들의 염, carboxymethylcellulose, methylcellulose (예컨대, Methocelㄾ), hydroxypropyl methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcelMose (예컨대, Klucelㄾ), ethylcellulose (예컨대, Ethocelㄾ), 및 microcrystalline cellulose (예컨대, Avicelㄾ PHlOl 및 Avicelㄾ PH102)와 같은 cellulose 유도체; silicified microcrystalline cellulose (ProSolv SMCCㄾ), microcrystalline dextrose; amylose; magnesium aluminum silicate; polysaccharide acids; bentonites; gelatin; polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate 공중합체; crosspovidone; povidone; corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch와 같은 starch; pregelatinized starch; tragacanth, dextrin, sucrose (예컨대, Dipacㄾ), glucose, dextrose, molasses, mannitol, sorbitol, xylitol (예컨대, Xylitabㄾ), 및 lactose와 같은 당; acacia와 같은 천연 또는 합성 gum, tragacanth(트래거캔스), ghatti gum, isapol 껍질의 점액(mucilage), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone (예컨대, Povidoneㄾ CL, Kollidonㄾ CL, Polyplasdoneㄾ XL-10), larch arabogalactan, Veegumㄾ, polyethylene glycol, waxes, sodium alginate, 등이 있다. 하나이상의 바인더의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
"생체이용성(bioavailability)"는 투여 후 사이트(site)에서 약물이 이용될 수 있는 정도를 말한다. 자세하게는, ganaxolone 제형의 생체이용성은 연구대상이 되는 동물 또는 인간의 일반적인 혈액순환계(general circulation)에 전달된(delivered) ganaxolone의 무게 %를 말한다. 정맥내(intravenously)로 투여될 때 약물의 전체 노출(AUC(0~∞))은 일반적으로 100% 이용성(F%)이 있는 것으로 정의된다. "경구 생체이용성(oral bioavailability)"은 약제학적 조성물이 경구적으로 투여될 때 정맥 주사와 비교했을 때, 일반적인 순환계로 ganaxolone이 흡수되는 정도를 말한다. 활성물질 투여 후 활성물질의 타겟 사이트에서 유용하게(available)되는 정도 및 타이밍은 다양한 인자에 의해 결정되는 바, 제형, 다양한 성질(예컨대 약물의 용해도, 해리정도)이 이에 관여한다.
"혈청 농도(blood serum concentration)" 또는 "혈액 플라즈마 농도((blood plasma concentration)" 또는 "시럼 또는 플라즈마 농도 또는 수준(serum 또는plasma concentration 또는 level)"은 전형적으로 투여 후 혈액으로 흡수된 시럼 또는 플라즈마의 ml, dl, 또는 1 당 mg, μg, 또는 ng을 말한다. 여기에서 사용되는, 측정가능한 플라즈마 농도는 전형적으로 ng/ml 또는 μg/ml로 측정되었다. ganaxolone의 플라즈마 농도는 투여 대상(subjects)에 따라 상당히 차이날 수 있다. 이것은 대사 및/또는 다른 치료용 약제(therapeutic agents)와의 상호작용 가능성 때문이다. 본 발명의 어떤 측면에 따르면, ganaxolone의 혈액 플라즈마 농도는 투여 대상에 따라 다르다(subject to subject). 유사하게, 활성물질의 최대 농도지점(Cmax)에서 측정 농도 또는 최대 플라즈마 농도에 이르는 시간(Tmax) 또는 플라즈마 농도 시간 커브(plasma cocentration time curve아래의 전체면적(AUC0~∞)도 투여대상마다 다를 수 있다.
"AUC(o-τ) 또는 노출(exposure)"은 활성물질의 농도(전형적으로 플라즈마 농도) 대 시간(τ), 0 시간에서 τ 시간까지 측정된 시간, 그래프의 커브 아래 면적이다. AUC0~τ는 또한 정해진 시간에 걸쳐서 약물의 노출을 의미하기도 한다. 다양성(variability) 때문에, "치료적으로 유효한(therapeutically effective amount)"은 대상마다 다를 수 있다.
"담체물질(carrier materials)"은 약제학적으로 일반적으로 사용되는 부형제(excipients)들로써, ganaxolone과 양립가능한지 여부와 바람직한 제형의 방출 프로파일 성질을 갖는지를 기초로 선택된다. 예시적인 담체 물질로써, 결합제(binders), 서스펜션화제(suspending agents), 붕해제(disintegration agents), 충진제(filling agents), 계면활성제(surfactants), 용해제(solubilizers), 안정화제(stabilizers), 윤활제(lubricants), 습윤제(wetting agents), 희석제(diluents)등이 있다. "약제학적으로 양립가능한 담체물질(Pharmaceutically compatible carrier materials)"은 acacia, gelatin, colloidal silicon dioxide, calcium glycerophosphate, calcium lactate, maltodextrin, glycerin, magnesium silicate, polyvinylpyrrolidone (PVP), cholesterol, cholesterol esters, sodium caseinate, soy lecithin, taurocholic acid, phosphotidylcholine, sodium chloride, tricalcium phosphate, dipotassium phosphate, cellulose 및cellulose conjugates, sugars sodium stearoyl lactylate, carrageenan, monoglyceride, diglyceride, pregelatinized starch, 등이나 이에 한정되지는 않는다.
예컨대 다음과 같은 문헌에 소개된 담체 물질을 사용할 수 있다. Remington: The Science 및Practice of Pharmacy, Nineteenth Ed (Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995); Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. 및Lachman, L., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y., 1980; 및Pharmaceutical Dosage Forms 및Drug Delivery Systems, Seventh Ed. (Lippincott Williams & Wilkins 1999).
여기에서 사용되는 "전통적인 ganaxolone 제형(Conventional Ganaxolone 제형)"은 대상에게 이전에 투여된 ganaxolone 제형을 말한다. 그러한 제형은, β-cyclodextrin 또는 2-hydroxypropyl-β- cyclodextrin과 함께 제형화된 ganaxolone을 포함한다. 이전의 간행물 데이터는 ganaxolone/β- cyclodextrin 1:1 complex 제형이 다수를 차지했으며, 이러한 제형은, 여기서 설명되는 ganaxolone 제형과 비교하여 선호되는 표준(preferred standard)이었다.
용어"curing"은 투여 후약 72시간 까지 연속적인 측정동안(예컨대 curing 기간 후 72시간안에 측정치가 ±5% 이상의 정확도(accuracy)를 갖는 범위) D50이 전혀 변화하지 않거나 실질적으로 변화하지 않는 종말점에 도달할 때까지 걸리는 충분한 시간을 의미한다. 선호되는 curing 시간은 1~20일, 2~15일 또는 3~10일이다.
"분산제(dispersing agents)" 및/또는"점성 모듈레이팅제(viscosity modulating agents)"는 액체 미디어 또는 그래뉼화 방법 또는 블랜딩 방법을 통해 약물의 확산(diffusion) 및 균질성(homogeneity)를 조절하는 물질을 포함한다. 어떤 구현예에서, 이러한 물질을 또한 코팅 또는 eroding matrix의 효율성(effectiveness)을 높여준다. 예시적인 확산 facilitators/분산제는 예를 들면, hydrophilic polymers, electrolytes, Tweenㄾ 60 또는 80, PEG, polyvinylpyrrolidone (PVP; 상업적으로 Plasdoneㄾ)로 알려져 있음), 및 cellulosics과 같은 탄수화물 기본의 확산제(the carbohydrate-based dispersing agents), 예를들면, hydroxypropylcelluloses (예컨대, HPC, HPC-SL, 및HPC-L), hydroxypropylmethylcellulose's (예컨대, Pharmacoat 603, HPMC KlOO, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC KlOOM), carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, noncrystalline cellulose, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, 및 hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate (HPMCAS)를 포함한다. 다른 분산제는 magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), vinyl pyrrolidone/vinyl acetate 공중합체 (S630), ethylene oxide 및 formaldehyde (tyloxapol로 알려져 있음)를 가진 4-(l,l,3,3-tetramethylbutyl)-phenol polymer, poloxamers (예컨대, Pluronics F68?, F88?, 및 F 108?, 이들은 ethylene oxide 및 propylene oxide의 블록 공중합체이다); 및 poloxamines (예컨대,Tetronic 908?, 역시 Poloxamine 908?,로 알려져 있으며, 이들은 ethylenediamine (BASF Corporation, Parsippany, NJ.)에 propylene oxide 및 ethylene oxide를 연속적으로 첨가하여 유도된 4관능 블록 공중합체(tetrafunctional block 공중합체)이며, polyvinylpyrrolidone K12, polyvinylpyrrolidone K17, polyvinylpyrrolidone K25, 또는polyvinylpyrrolidone K30, polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate 공중합체 (S-630), polyethylene glycol(예컨대, polyethylene glycol은 분자량 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400), polysorbate-80, sodium alginate, gum tragacanth 및 gum acacia과 같은 검, guar gum, xanthan gum을 포함하는 xanthans, sugars, polysorbate-80, sodium alginate, polyethoxylated sorbitan monolaurate, polyethoxylated sorbitan monolaurate, povidone, carbomers, alginates, chitosans 및 이들의 혼합물이다. such as cellulose 또는 triethyl cellulose과 같은 가소제(Plasticizers)는 또한 분산제로 사용될 수있다. 특히 liposomal 분산액 및 self-emulsifying 분산액에 사용되는 분산제는 dimyristoyl phosphatidyl choline, 계란에 있는 천연 phosphatidyl choline, 계란에 있는 천연 phosphatidyl glycerol, cholesterol 및isopropyl myristate이다.
용어"complex" 또는 "ganaxolone complex"는 ganaxolone 및 선택적으로 더 나은 안정성을 갖거나 또는 다른 바람직한 효과를 갖도록 한 ganaxolone 입자를 위해 선택적으로 다른 분자를 포함한 분자 및/또는 입자와 관련된 것을 의미한다. 어떠한 경우에는, 착화제는 초기에 입자 크기(D50)를 증가시켜 제형에 안정성 또는 다른 유익한 성질을 갖도록 한다. 어떤 구현예에서, ganaxolone complex는 curing 시간에 착화제를 첨가하므로써 만들어진다.
"착화제(complexing agents)"는 작은 입자 조성물(D50 약 75 내지 400 nm)에 어떤 적당한 조건하에서 첨가되어, 안정화제(stabilizing agent)로써 작용할 수 있는 분자를 말한다. 착화제의 첨가는 또한 동결/융해(freeze/thaw) 순환 및 만일 필요하다면 끊는(boiling) 동안, 추가적인 서스펜션 안정성에 기여할 수도 있다. 착화제는 분자량 550이하의 작은 성분을 포함하며, 술포닉 산(sulfonic acid) moiety를 포함하는 탄소원자에 결합된 하나이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 알킬 탄소 체인의 끝부분에 술포닉 산(sulfonic acid) 또는 술포닉산/무기염 counterion 그룹을 포함하지 않는다. 착화제는 phenols 및 phenolic 염, aromatic acids 및 이들의 esters, 카르복실산 및 이들의 염 및 이들의 ester, 무기산 및 이들의 염, 아미노산 및 이들의 ester 및 염들을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 어떤 실시예는 phenol, methylparaben, propylparaben, potassium methylparaben, sodium methylparaben, BHT, sorbic acid, ascorbic acid, p-aminobenzoic acid, benzoic acid ascorbic acid, methyl anthranilate, anthranilic acid, picolinic acids 및 이들의 alkyl esters 및 sodium benzoate을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 여기에서 사용되는 "제어성 방출(controlled release)" 또는 "개량된 방출(modified release)"은 약물 방출 성질 대 시간 및/또는 용해 사이트에서 조건이 전통적인 즉방성 제형(immediate release dosage forms)과는 치료적으로 또는 편리함의 측면에서 전혀 다른 목적을 수행하기 위해 선택된 제형을 의미한다. 제어성 방출 제형은 sustained release, prolonged release, pulsatile release(박동성 방출) 및 delayed release(지연 방출) 형태를 포함한다. 제어성 방출 제형은 연장된 기간동안 치료적으로 유효한 약물수준을 제공하여 즉방성 제형과 비교하여 더 긴 치료효과를 제공한다.
여기에서 사용된, 지연 방출(delayed release)"은 투여 후 즉시가 아니라 어떤 시간에 약물이 방출하거나 및/또는 즉방성 제형에 의해 달성되는 것 보다 더 먼 거리에 있는 위장관(gastrointestinal tract)에서 어떤 다른 위치에서 약물이 방출되는 제형을 의미한다. 장용성 코팅 제형(enteric coated dosage forms)은 지연 방출 제형의 한 예이다.
"희석제(diluents)"는 캡슐 필링(capsule filing)을 위한 균일한 혼합을 위한 충분한 벌크를 만드는데 사용되는 조성물의 벌크를 증가시킨다. 이러한 화합물의 예로는, lactose, starch, mannitol, sorbitol, dextrose, Avicel?;과 같은 microcrystalline cellulose, dibasic calcium phosphate, dicalcium phosphate dihydrate; tricalcium phosphate, calcium phosphate; anhydrous lactose, spray-dried lactose; pregelatinized starch, compressible sugar, such as Di-Pac? (Amstar); mannitol, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate, sucrose-based diluents, confectioner's sugar; monobasic calcium sulfate monohydrate, calcium sulfate dihydrate; calcium lactate trihydrate, dextrates; hydrolyzed cereal solids, amylose; powdered cellulose, calcium carbonate; glycine, kaolin; mannitol, sodium chloride; inositol, bentonite등을 포함한다. 또한 하나 이상의 희석제의 혼합물이 사용될 수도 있다.
"붕해제(disintegrate)"는 위액(gastrointestinal fluid) 또는 분산제와 함께 접촉했을 때 제형을 분산시킨다. "붕해제(disintegrate 또는 disintegration agents)는 제형의 분해(breakup 또는 disintegration)을 도와준다. 붕해제의 예로써, starch, 예컨대, corn starch 또는 potato starch와 같은 천연 starch, National 1551 또는 Amijel?,과 같은 pregelatinized starch, 또는 Promogel? 또는Explotab?,와 같은 sodium starch glycolate, 목재 제품(wood product)과 같은 cellulose, 예컨대, Avicel?, Avicel? PHlOl, Avicel? PH102, Avicel? PH105, Elcema? PlOO, Emcocel?, Vivacel?, Ming Tia?, 및 Solka-Floc? 같은 microcrystalline cellulose, methylcellulose, croscarmellose, 또는 cross-linked sodium carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol?), cross-linked carboxymethylcellulose, 또는 cross-linked croscarmellose과 같은 cross-linked cellulose, sodium starch glycolate과 같은 cross-linked starch, crosspovidone와 같은 a cross-linked polymer , cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginic acid와 같은 alginate 또는 sodium alginate와 같은 alginic acid salt, Veegum? HV (magnesium aluminum silicate)과 같은 clay, agar와 같은 gum, guar, locust bean, Karaya, pectin, 또는 tragacanth, sodium starch glycolate (Explotab?), bentonite, 천연 sponge, 계면활성제(surfactant), cation-exchange resin과 같은 resin, citrus pulp, sodium lauryl sulfate, starch와 혼합물된 sodium lauryl sulfate 등이 포함될 수 있다.
"약물 흡수(drug absortion)" 또는 "흡수(absorption)"는 전형적으로 약물의 투여 사이트로부터 장벽(barrier)을 넘어 혈관 또는 활성 사이트(action site)로의 약물의 이동과정(예컨대, 위장관에서 문맥(portal vein) 또는 림프 시스템(lymphatic system)으로 약물의 이동)을 의미한다.
"유효 입자 크기(effctive particle size)"는 "D50"과 더불어 사용될 수 있다. D50은, 정해진 수치에서 입자의 50%는 그 이상 입자의 50%는 그 이하에 있다는 의미이다. D50는 다른 파라미터를 설명하는데 사용될 수도 있다(부피, 길이, 숫자, 면적.. 등). 여기에 사용되는 "유효 입자 크기" 또는 D50는 레이저/빛 산란 방법(lase/light scattering method)또는 이와 동등한 방법에 의해 측정된 체적하중 중앙직경값(volume-weighted median diameter)를 나타내는 것으로, 여기에서, 입자의 50%는 부피로써, 더 작은 직경을 가지는 반면, 입자의 50%는 부피로써, 더 큰 직경을 가진다. 체적하중 D50은 또한 특정 사이트 이하의 입자의 무게 %와 관련이 있다. 예컨대, D50 500nm은 입자덩어리(particle mass)의 50%는 직경에 있어서, 500nm 보다 작으며, 입자덩어리(particle mass)의 50%는 직경에서 500nm 보다 큰 것을 의미한다. 유효입자크기는 본 기술분야에서 잘 알려진 측정기술을 사용하는 전통적인 입자크기 측정 장치에 의해 측정되었다. 이러한 기술은, 예컨대, sedimentation field flow fractionation, photon correlation spectroscopy, light scattering (예컨대, Microtrac UPA 150 이용), laser diffraction 및 disc centrifugation이 있다. 여기에 설명된 조성물, 제형 및 방법을 위해, 유효 입자 크기는 Horiba LA-910, 또는 Horiba LA-950와 같은 레이저/빛 산란 장치(laser/light scattering instruments)를 사용하여 체적 중앙직경값이다. 유사하게, "D90"은 체적하중 직경이며, 이 지점에서, 입자의 90%는 부피로써, 보다 작으며, 입자의 10%는 부피로써, 보다 큰 것 가진다는 것을 의미하며, "D10"은 체적하중 직경이며, 이 지점에서, 입자의 10%는 부피로써, 보다 작으며, 입자의 90%는 부피로써, 보다 큰 것 가진다는 것을 의미한다. 소니케이션(sonication) 1분 또는 40 watts of sonicating power 실온(15℃ 내지 3O℃)에서 40 와트 이하의 소니케이션 후 D50 값을 표현하는 데 종종 사용된다. 이러한 낮은 전압 및 짧은 기간에도 대상에게 조성물의 in vivo 투여한 후 전형적으로 갖게 되는 부작용을 피할 수 있는 매우 느슨한 aggregate는 깨뜨릴 수 있다.
"장용성 코팅(enteric coating)"은 위에서는 실질적으로 손상되지 않은 상태(intact)로 존재하지만 소장 및/또는 결장(colon)에서 약물이 용해되어 방출되는 물질을 말한다. 일반적으로, 장용성 코팅은 위의 낮은 pH 환경에서는 방출을 막지만, 더 높은 pH, 전형적으로 pH 5~7, 적어도 3.0이상, 5 이상, 또는 더욱 특징적으로는 pH 5.5~7이상에서 이온화하거나 용해되어, 결국에는 소장 및/또는 결장에서 충분히 용해되어 그곳에 활성물질을 방출하는 고분자성 물질을 포함한다. 어떤 구현예에서, 장용성 코팅은 소장에서 코팅된 ganaxolone의 50%이상이 방출된다. 어떤 구현예에서 장용성 코팅은 mid-small intestine, 예컨대, 제주움(jejunum))에서 코팅된 ganaxolone의 실질적인 양(40%이상)을 방출하는 것을 제공한다.
"장용성으로 코팅된(enterically coated)" ganaxolone 제형은 ganaxolone 대부분이 장용성으로 코팅되어 약물의 상당랴이 위의 산성환경보다는 소장으로 들어간 후에 방출될 수 있도록 한 제형을 의미한다. 어떤 구현예에서, 코팅된 ganaxolone입자의 약 40% ~60%이 소장의 중간 부분(middle region)에 방출되어 담즙산과 반응을 최소화시키고 음식물 효과(food effect)효과를 최소화시킨다. 어떤 구현예에서, 장용성 코팅된 wpud은 소장에서 ganaxolone 제형의 80%이상이 방출된다.
장용성 코팅 물질은 독성이 없어야 하며, 소장액에 지배적으로 용해되어야 하며, 위액에서는 실질적으로 불용성이어야 한다. 예컨대, polyvinyl acetate phthalate (PVAP), 상업적으로 유용한 제품 Opadry? Enteric from Colorcon?, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS), cellulose acetate phthalate (CAP), methacrylic acid 공중합체, hydroxypropylmethylcellulose succinate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate hexahydrophthalate, hydroxypropylmethylcellulose hexahydrophthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), cellulose propionate phthalate, cellulose acetate maleate, cellulose acetate trimellitate, cellulose acetate butyrate, cellulose acetate propionate, methacrylic acid/methacrylate polymer, methacrylic acid-methyl methacrylate 공중합체, ethyl methacrylate-methylmethacrylate- chlorotrimethylammoniutn ethyl methacrylate 공중합체 등이 있고, 앞에 열거된 하나이상의 장용성 고분자를 포함하는 이들의 혼합물이 있다. 다른 예로써는, shellac과 같은 천연 레진, SANDARAC, copal collophorium 및 앞에 열거된 하나이상의 장용성 고분자를 포함하는 이들의 혼합물이 있다. 장용성 고분자의 또다른 예로써, synthetic resin bearing carboxyl 기를 포함하는 합성 레진이 있다. methacrylic acid: acrylic acid ethyl ester 공중합체는 상업적으로 유용한 제품으로 Degussa의 Eudragit? L 30-D55와 같은 "Eudragit? L"가 있다.
"erosion facilitators"는 위장액에서 특정 물질의 침식을 조절하는 물질을 포함한다. erosion facilitators는 일반적으로 당업계에 잘 알려져 있다. 예컨대 erosion facilitators는 hydrophilic polymers, electrolytes, proteins, peptides, 및 아미노산이다. 하나이상의 확산 facilitator를 가진 하나이상의 erosion facilitators의 혼합물이 본 발명에 사용될 수 있다.
"충진제(filling agents)"는 lactose, calcium carbonate, calcium phosphate, dibasic calcium phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose, cellulose powder, dextrose, dextrates, dextran, starches, pregelatinized starch, sucrose, xylitol, lactitol, mannitol, sorbitol, sodium chloride, polyethylene glycol 및 기타를 포함할 수 있다.
여기에서 ganaxolone 제형에 사용되는 착향료(flavoring agents)" 및/또는 "감미제(sweeerners)"는 천연 및 인공 물질 예컨대, 아카시아 시럽(acacia syrup), acesulfame K, alitame, anise, 사과, aspartame, 바나나, Bavarian 크림, berry, black currant, butterscotch, calcium citrate, camphor, caramel, 체리, 체리 크림, 초콜릿, 계피, bubble gum, citrus, citrus punch, citrus 크림, cotton candy, cocoa, cola, cool 체리, cool citrus, cyclamate, cylamate, dextrose, eucalyptus, eugenol, fructose, fruit punch, ginger, glycyrrhetinate, glycyrrhiza (licorice) syrup, grape, grapefruit, honey, isomalt, 레몬, lime, 레몬 크림, monoammonium glyrrhizinate (MagnaSweet?), maltol, mannitol, maple, marshmallow, menthol, 민트 크림, mixed berry, neohesperidine DC, neotame, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, Prosweet? Powder, raspberry, root beer, rum, saccharin, safrole, sorbitol, spearmint, spearmint 크림, strawberry, strawberry 크림, stevia, sucralose, sucrose, sodium saccharin, saccharin, aspartame, acesulfame potassium, mannitol, talin, sylitol, sucralose, sorbitol, Swiss 크림, tagatose, tangerine, thaumatin, tutti fruitti, vanilla, walnut, watermelon, wild 체리, wintergreen, xylitol, 또는 이들의 혼합물, 예컨대, anise-menthol, 체리-anise, 계피-오렌지, 체리-계피, chocolate-mint, honey-레몬, 레몬-lime, 레몬-mint, menthol-eucalyptus, 오렌지-크림, vanilla-mint 및 이들의 혼합물을 포함한다.
용어 "그라인딩 미디어(grinding media)"는 조성물의 입자크기를 물리적으로 감소시키기 위해 밀리에서 사용되는 물질을 말한다. 분쇄 작동동안, 선호되는 그라인딩 미디어는 이트리움 안정화 지르코니아(yttrium stabilized zirconium oxide)의 구형 볼, 유리 또는 플라스틱 레진이다.
"위액(gastrointestinal fluid)"은 대상(subject)의 위장관 또는 대상의 침(saliva) 또는 이것과 동등한(equivalent) 것을 말한다. "위 또는 위 분비와 동등물(equivalent of stomach 또는 gastric secretion)"은 USP 가이드에 따라 pH 1.2.부근에서 약 0.03M NaCl을 함유하는 약 0.1N HCl 용액으로 제조된 모의 위액(simulated gastric fluid (SGF) )과 같이 실제 위 분비와 유사한 내용(content) 및/또는 pH를 가지는 in vitro 유체를 말한다. 덧붙여서, "장액과 동등물(equivalent of intestinal secretion)"은 모의 장약(SIF)와 같이 장액분비물과 유사한 내용(content) 및/또는 pH를 가지는 in vitro 유체를 말한다. "이온성 분산 모듈레이터(ionic dispersion modulator)"은 유기 또는 무기 분자로써, 작은 입자의 조성물에 첨가되었을 때, 적어도 하나이상의 다음의 성질을 변화시키는 것을 말한다.: 점성도, 용매제거동안 입자를 안정화시키는데 필요한 어떤 성분(ingredients)의 양 및/또는 실시예 28에 설명된 SGF 및 SIF에서 재분산시 고형제형 및 블랜드(blends)의 안정화에 필요한 어떤 성분(ingredients)의 양과 같은 성질을 변화시키는 것을 말한다. 이온성 분산 모듈레이터는 술포닉 산(sulfonic acid) moiety를 포함하는 탄소원자에 결합된 하나이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 알킬 탄소 체인의 끝부분에 술포닉 산(sulfonic acid) 또는 술포닉산/무기염 counterion 그룹을 포함하지 않는다.
"즉방성(immediate release)"은 투여 후 2시간 이내에, 보다 특이하게는 일반적으로 인정되는 인공위액(simulated gastic fluid)에 첨가하여 1시간이내에, 약물의 80% 이상을 방출하는 제형을 말한다. 전형적으로 즉방성 조성물은 환자에게 용해 장치(type II 가장 일반적인 것)에서 치료효과가 있다고 인정되는 양 및 SGF 500~1000 mL의 부피로 테스트 되었다.
"윤활제(lubricants)" 및 "글라이던트(glidants)"는 물질의 점착 또는 마찰을 방지, 억제, 감소시키는 화합물이다. 예컨대, stearic acid, calcium hydroxide, talc, sodium stearyl fumarate, 미네랄 오일같은 hydrocarbon , 또는 수소화된 soybean oil (Sterotex?)같은 수소화된 vegetable oil, higher fatty acids 및 이들의 alkali-metal 및 aluminum, calcium, magnesium, zinc 같은 alkaline earth metal 염, stearic acid, sodium stearates, glycerol, talc, waxes, Stearowet?, boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, polyethylene glycol (예컨대, PEG-4000) 또는 Carbowax™같은 methoxypolyethylene glycol, sodium oleate, sodium benzoate, glyceryl behenate, polyethylene glycol, magnesium 또는 sodium lauryl sulfate, Syloid™, Cab-Q-Sil?,같은 colloidal silica , corn starch같은 starch, silicone oil, 계면활성제 및 기타등을 포함한다.
"분쇄 챔버 보이드 볼륨(miling chamber void volume)"은 그라인딩 미디어가 첨가된 후 분쇄 슬러리에 이용가능한 분쇄 챔버의 개방된 부피(open volume)이다. 분쇄챔버 보이드 볼륨은 그라인딩 미디어(부피%)의 양 및 구형 비드가 서로서로 스택될 때(그라이딩 미디어 보이드 볼륨(grinding media void volume)의 개방된 공간(open space)과 관련이 있다. 0.2~0.4 mm 구형 분쇄 그라인딩 미디어에서, 그라인딩 비드가 차지하는 부피의 36~42%가 그라인딩미디어 보이드 볼륨이다. 분쇄챔버 보이드 볼륨(mL)+전체 분쇄챔버 보이드 볼륨(mL)-그라인딩 미디어(mL)의 부피 + 그라인딩 미디어 보이드 볼륨(mL).
"분쇄 체류 시간(millimg residence time)은 바람직한 입자를 얻기위해, 입자가 분쇄 전체 시간에 걸쳐서 분쇄 챔버안에 머무르는 시간을 말한다. 분쇄 체류 시간(MRT)는 다음과 같이 정의된다: MRT(분)=분쇄챔버 보이드 볼륨(mL) X 전체 분쇄시간(분)/분쇄 슬러리 부피(mL).
용어 "분쇄 슬러리(millimg slurry)"는 입자크기 감소를 위한 약제 및 분쇄 공정을 쉽게하는 다른 성분을 포함하는 서스펜션을 말한다. 분쇄슬러리 조성물은 보통 최종 제형 조성물은 아니다.
용어"분쇄 미디어(millimg media)"는 분쇄 슬러리 성분에서 유효한 약제학적 유효성분을 뺀 것을 말한다.
용어"분쇄된 슬러리(milled slurry)"는 분쇄에 의해 작은 입자 서스펜션으로 된 후 분쇄 슬러리를 말한다. 액체 분산(liquid dispersion)에서 가장 바람직한 분쇄 슬러리는 입자 크기 및 최종 제형을 얻기 위해 물 및 적절한 성분과 함께 희석 가능한 조성물의 요건을 충족시키는 것이다. 고형제형에 있어서, 바람직한 분쇄된 슬러리는 최종 고형 제형을 생산하기 위해 최소한의 조작이 가능한 것이다.
"약력학적(pharmacodynamics)"는 작동 사이트(action site)에서 약물의 농도와 관련하여 관찰되는 생물학적 반응을 결정하는 인자를 말한다.
"입자 크기(particle size)"는 측정된 입자 분포를 말하고, 특별히 다른 언급이 없다면, 보통 "체적-하중 중앙(volume weighted median) 크기를 말한다. 여기에서 설명되는 ganaxolone 제형의 입자크기 측정은 Horiba LA-910 또는 Horiba LA-950 laser light scattering 기기를 사용하였다. 조건은 시료 챔버안에서, 약 120 ml 증류수, i, recirculation mode 4로 조정하고, agitation 1로 조정하였다. 만일 입자크기가 소니케이션 후 측정되면 소니케이션 파워는 "낮은"(40 와트) 이며, 소니케이션 시간은 1분이다. 이러한 낮은 소니케이션 세팅 및 짧은 시간은 제제 수행(performance)에 전형적으로 영향을 주지 않는 매우 느슨한 aggregates를 효과적으로 파괴할 수 있다. ganaxolone에 대하여, 상대적 굴절 지표(relative refractive index) 세팅은 115~010이며, 시료에 약 75%의 텅스텐(파란색) light transmittance 값을 주기위해 첨가된다. ganaxolone의 빛 확산을 측정할 때, 입자 크기는 플라스틱 피펫을 통해 액체 조성물을 직접 시료 챔버에 첨가하거나 또는 약 0.5 mg ganaxolone/ml로 희석한 후 플라스틱 피펫을 통하여 시표 챔버에 첨가하여 측정될 수 있다. 모든 입자가 수용성일때, 고형 ganaxolone 조성물을 측정할 때는, 고체를 15ml 증류수에서 분산시키고, 손으로 흔들어서, 플라스틱 피펫을 통해 시료 챔버에 첨가한다. 고형 조성물은 불용성(water insoluble) 부형제(expients)를 포함하며, 이들은 5 마이크로 필터를 이용하여 여과되거나, 서스펜션이 여과가 안되는 경우에는 입자크기는 ganaxolone이 없는 불용성 성분(non-ganaxolone insoluble components)으로부터 신호를 감하여(subtract) 결정할 수 있다. 이러한 방법은 본 명세서의 방법(method)부문에 설명되어 있다.
"약물동력학적(pharmacokinetics)"이란, 작동 사이트(action site)에서 적절한 농도로 약물이 유지 및 수행하도록 결정하는 인자를 말한다.
"가소제(plasticizers)"는 압력(compression)을 있을 때 덜 부서지게 하기 위해, 마이크로캡슐 물질, 필름 코팅 또는 약제학적 블랜드(blends)를 부드럽게 하는데 사용되는 조성물을 말한다. 적절한 가소제는 예컨대, PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, 및 PEG 800 같은 polyethylene glycols, stearic acid, propylene glycol, oleic acid, triethyl cellulose 및 triacetin을 포함한다. 어떤 구현예에서, 가소제는 또한 분산제 또는 습윤제로서 기능할 수도 있다.
"보존제(preservatives)"는 미생물 성장을 억제하고, 전형적으로 분산제에 첨가되어 미생물이 성장하는 것을 막는다. USP 및 EU 방법론(methodology)에 기재된 항미생물 효율 테스트(anti-microbial effectiveness testing)를 통과하기 위해 필요한 전형적인 보존제의 양이 적절한 보존제 수준을 테스트하기 위해 사용되어진다. 보존제는, potassium sorbate, methylparaben, propylparaben, benzoic acid 및 이들의 염, butylparaben과 같은 parahydroxybenzoic acid 의 다른 ester, ethyl 또는 benzyl alcohol과 같은 알코올류, phenol과 같은 phenolic 화합물 또는 benzalkonium chloride과 같은 quarternary 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
"박동성 방출(pulsatile release)" 제형은 단일 투여 후 하나의 피크 혈액 플라즈마 농도 이상을 제공할 수 있는 제형이다. "박동성 방출" 제형은 동일제형으로써, 즉방성 방출, sustained release, 및/또는 지연성 방출과 혼합물을 포함할 수 있다.
"약물동력학적 인자(pharmacokinetic parameters)"는 시간에 대한 약물의 in vivo(생체내) 성질을 설명하는 인자들로써, 예컨대, 약물의 플라즈마 농도를 들 수 있다. 약물동력학적 인자는 Cmax, Tmax 및 AUC0~τ(각각은 앞에서 설명되어있다.)
"용해제(solubilizers)"는 triacetin, triethylcitrate, ethyl oleate, ethyl caprylate, sodium lauryl sulfate, sodium doccusate, vitamin E TPGS, dimemylacetamide, N-methylpyrrolidone, N-hydroxyethylpyrrolidone, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cyclodextrins, ethanol, n-butanol, isopropyl alcohol, cholesterol, bile 염, polyethylene glycol 200 내지 600, glycofurol, transcutol, propylene glycol, 및 dimethyl isosorbide, miglyol, glycerin, glycerol 및 기타등과 같은 화합물을 포함한다.
"스프레이 건조(spray drying)"은 조성물로부터 용매를 제거하여, 조성물내에 있는 성분의 건조된 형태를 만드는 공정을 말한다. 건조(drying)은 조성물을 노즐을 통하여 진공을 포함하는 가열된 환경 또는 공기나 불활성 가스의 유체흐름으로 스프레이함으로써 효과적이게 된다. 스프레이 건조는 약물의 무정형 파우더 또는 그래뉼 형상을 만들 수 있고, 파우더, 그래뉼 모두 당업자에 의해 고형 제형으로 전환될 수 있다.
"스프레이 레이어링(spray layering)"은 용매가 가열된 가스의 흐름에 의해 제거될 때, 성분(ingredient)을 함유하는 용액 또는 서스펜션이, 노즐을 통해 용액 또는 서스펜션 조성물을 함유하는 필름으로 코팅된 입자를 함유하는 유동상(fluidized bed)로 스프레이 되는 공정이다. 전형적으로, 스프레이 레이어링은 일반적으로 sugar, starch 또는 cellulosic 또는 이들의 혼합물로 구성된 불활성 코어를 코팅하는 것을 포함한다. 이러한 코어는 전형저으로 크기가 20 내지 35 메쉬(mesh)이다. 스프레이 레이어링은 광범위하게 캡슐 또는 정제 제형으로 사용되는 약물을 포함하는 구형 비드 뿐만 아니라 고형 제제에 (finish 나 장용)코팅을 적용하는데에도 광범위하게 사용된다.
"안정한(stable)"은 초기 시간이 한정(예컨대, 분쇄 또는 curing 기간 (1 내지 3주)되고, 실온(15~25℃)에서 4주까지 저장할 때까지, D50이 실질적으로 변화하지 않는 것을 말한다. 예컨대, 여기에서 설명되는 수용성 제형에서 안정한 ganaxolone 입자는 4주 동안의 저장기간에 걸쳐서 분산상태(dispersion)에 있어서(분산상태 측정방법은 아래의 실시예에서 설명되어 있다.)50% 이상의 유효 입자 크기의 증가를 보이지 않을 것이며, 바람직하게는 2년의 저장기간에 걸쳐서 50% 이상의 유효 입자 크기의 증가를 보이지 않을 것이다. 유사하게, 여기에서 설명되는 고형 경구 제형에서 안정한 ganaxolone 입자는 4주 동안의 저장기간에 걸쳐서 50% 이상의 유효 입자 크기의 증가를 보이지 않을 것이다. 어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 제형은 실온(15~25℃)에서 4주까지, 초기 시간에 불순물 수준에 비교하여 무게로 0.1%보다 큰 비율로, 확인할 수 없는 ganaxolone 분해 불순물(degradation impurities)를 생산하지 않을 것이다.
"안정화제(stabilizers)"는 일정 기간에 걸쳐서 제형의 바람직한 속성(attibute)을 유지시키는 물질을 말하는 것으로, 기계적, 화학적 및 실험실 세팅내에서 테스트될 수 있는 온도 스트레스등이나 이에 한정되는 것은 아니다. 그러한 속성(attribute)은 안정한 입자 크기 또는 약물의 효능(potency)과 관계된 농도(concentration)를 유발하는 균질성(homogeneity) 및 순도(purity)를 포함한다. 몇 개의 속성이 앞에 열거되어 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 사용된, "정상 상태(steady state)"는 투여된 약물의 양이 한번 복용 기간(one dosing interval)내에서, 제거되는 약물의 양과 동일하여, 플라즈마 약물 노출이 평평(plateau)이거나 또는 일정한 (constant) 것을 말한다.
여기에서 사용되는 "대상(subjects)"는 포유동물을 말한다. 대상은 ganaxolone 처치가 필요한 개인(환자) 및 ganaxolone 처치가 필요하지 않은 개인(예컨대, 정상적인 건강한 지원자(volunteers). 인간이 보다 바람직한 대상이며, 환자이다.)이다.
"서스펜션화제(suspending agents)" 또는 "분산제(dispersing agents))는 예컨대, polyvinylpyrrolidone K12, polyvinylpyrrolidone K17, polyvinylpyrrolidone K25, 또는polyvinylpyrrolidone K30, vinyl pyrrolidone/vinyl acetate 공중합체 (S630)인 polyvinylpyrrolidone, 예컨대, polyethylene glycol 분자량 약 300 내지 약 6000, 또는 약3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 5400인 polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcelluloses (예컨대, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 예컨대, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose hydroxypropylmethylcellulose (예컨대, HPMC 2910, Pharmacoat 603, HPMC KlOO, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC KlOOM), hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose acetate stearate, polysorbate-80, hydroxyethylcellulose와 같은 cellulosics, sodium alginate, 예컨대, gum tragacanth 및 gum acacia과 같은 gum, guar gum, xanthan gum을 포함하는 xanthans, , sugars, polyethoxylated sorbitan monolaurate, polyethoxylated sorbitan monolaurate, povidone, magnesium aluminum silicate, ethylene oxide 및 formaldehyde (tyloxapol로도 알려진 것)를 가진 4- (l,l,3,3-tetramethylbutyl)-phenol polymer, poloxamers, pluronics 및 기타와 같은 화합물을 포함한다. HPMC 및 PVA의 혼합물도 특별히 사용된다.
여기에서 사용되는"유지 방출(sustained release)"는 솔루션 또는 즉방성 고형제형과 같은 전통적인 약물과 비교해서 1일당 복용 횟수에 있어서 1회 이상의 복용횟수를 감소시킬 수 있는 제형을 의미한다.
"계면활성제(surfactants)"는 sodium lauryl sulfate, sodium doccusate, triacetin, vitamin E TPGS, dioctylsulfosuccinate, gelatin, casein, lecithin (phosphatides), dextran, gum acacia, cholesterol, tragacanth, stearic acid, benzalkonium chloride, calcium stearate, glycerol monostearate, cetostearyl alcohol, cetomacrogol emulsifying wax, sorbitan esters, polyoxyethylene alkyl ethers (예컨대, cetomacrogol 1000과 같은 macrogol ethers ), polyoxyethylene castor oil 유도체, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (예컨대, Tween 20? 및 Tween 80? (ICI Speciality Chemicals)과 같이 상업적으로 이용가능한 Tweens? ); polyethylene glycols (예컨대, Carbowaxs 3550? 및 934? (Union Carbide)), polyoxyethylene stearates, colloidal silicon dioxide, phosphates, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropyl methylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, noncrystalline cellulose, magnesium aluminium silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), ethylene oxide 및 formaldehyde (tyloxapol, superione, 및 triton으로도 알려져 있다)을 가진 4-(l, 1,3,3- tetramethylbutyl)-phenol polymer, poloxamers (예컨대, Pluronics F68? 및 F108?,, 이들은 ethylene oxide 및 propylene oxide의 블록 공중합체); poloxamines(예컨대, Tetronic 908?,, 역시 Poloxamine 908?,로 알려져 있으며, 이들은 ethylenediamine (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ.)에 propylene oxide 및 ethylene oxide를 연속적으로 첨가하여 유도된 4관능 블록 공중합체(tetrafunctional block 공중합체)이며, Tetronic 1508? (T-1508, poloxamine) (BASF Wyandotte Corporation), alkyl aryl polyether sulfonate (Rohm and Haas)인 Tritons X-200?,; sucrose stearate 및 sucrose distearate (Croda Inc.)의 혼합물인 Crodestas F-110?, ; p-isononylphenoxypoly-(glycidol), (Olin-IOG? 으로도 알려져 있다) 또는 Surfactant 10-G? (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40? (Croda, Inc.); 및 SA90HCO(C18H37CH2C(O)N(CH3)--CH2(C HOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.)); decanoyl-N-methylglucamide; n-decyl β-P-glucopyranoside; n-decyl β-D- maltopyranoside; n-dodecyl β-D-glucopyranoside; n-dodecyl β-D-maltoside; heptanoyl-N-methylglucamide; n-heptyl-β-D-glucopyranoside; n-heptyl β-D- thioglucoside; n-hexyl β-D-glucopyranoside; nonanoyl-N-methylglucamide; n-noyl β- D-glucopyranoside; octanoyl-N-methylglucamide; n-octyl-β-D-glucopyranoside; octyl β-D-thioglucopyranoside; PEG-phospholipid, PEG-cholesterol, PEG-cholesterol 유도체, PEG-vitamin A, PEG-vitamin E, lysozyme, vinyl pyrrolidone 및 vinyl acetate의 랜덤 폴리머(random 공중합체s)와 같은 화합물을 말한다. 상기 계면활성제는 상업적으로 이용가능하거나 당업계에 잘 알려진 기술로써 조제될수 있다.
많은 계면활성제가 아래의 책에 상세히 기재되어 있으며, 이들 간행물은 참조로써 본 발명에 병합될 수 있다. Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000).
"치료적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)" 또는 "효과적인 양(effective amount)"은 의학적으로 효과를 달성하는 약제학적 물질의 양을 의미한다. 용어"치료적으로 유효한 양"은 예컨대, 예방의학적으로(prophylactically) 효과적인 양을 포함한다. ganaxolone의 "유효한 양(effective amount)"은 부작용이 없으면서, 바람직한 의학적 효과 또는 치료 향상을 달성하는데 필요한 양을 말한다. ganaxolone의 유효한 양은 특정한 환자 및 질환에 따라 당업자에 의해 선택될 수 있다. "유효한 양(effective amount)" 또는 "치료적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)"은 대상에 따라 다양할 수 있는 바, 이는 ganaxolone 대사의 차이, 연령, 체중, 대상의 일반적인 조건, 처치 조건, 처치조건의 중증도, 및 처방하는 의사의 판단에 따라 달라질 것이다.
"처치(treatment 또는 treat)"는 장애(disorder) 또는 질환(disease)을 처치하는 것을 말한다. 예컨대 장애 또는 질환에 걸릴 수 있지만 아직까지는 장애나 질환을 가진 것으로 진단되지 않은 대상에게 미리 처치하여 장애 또는 질환이 발생하는 것을 방지하거나; 예컨대, 장애 또는 질환 성장을 잡아 장애 또는 질환을 억제하거나, 장애 또는 질환을 완화하거나, 장애 또는 질환의 퇴화(regression)를 일으키거나, 장애 또는 질환에 의해 야기되는 상태를 경감시키거나 또는 장애 또는 질환의 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
"점성 향상제(viscosity enhancing agents)"는 전형적으로 입자 분산액(particulate dispersion)에 첨가되어 점성을 증가시키고, 입자의 침강을 방지하거나 저하시키는 물질을 말한다. 고형 제형에서 점성 향상제는 물이 고형제형에 침투하여 약제학적 유효 성분의 방출을 지연시킬 수 있을 때 겔 메트릭스(gel matrix)를 형성하는 경우에 사용될 수 있다. 점성 향상제는 methyl cellulose,xanthangum, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcelluloseacetatestearate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carbomer, polyvinyl alcohol, alginates, acacia, chitosans 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
"습윤제(wetting agents)"는 계면활성제를 포함하며, 조성물에서나 또는 대상에 조성물의 투여 후 약물의 분산을 증가시킬 때 사용된다. 습윤제는 또한 안정화제(stabilizers)로서 작용할 수도 있다. 습윤제의 예로써, oleic acid, glyceryl monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, sodium docusate, sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium doccusate, triacetin, Tween 80, vitamin E TPGS , ammonium 염 및 기타를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
I. ganaxolone 제형 및 조성물
ganaxolone는 물이나 다른 약제학적으로 허용되는 용매에 잘 녹지(poorly soluble) 않는다. 이러한 낮은 수용성 용해도 때문에 ganaxolone 제형 분야에서는 ganaxolone의 생체이용성 및 치료적 효능(therapeutic efficacy)를 증가시킬 필요성이 있어왔다. 그러나, 활성물질의 생체이용성의 증가는 부작용도 증대시킬 가능성을 높인다.
여기에서 기재된 어떤 ganaxolone 조성물 및 제형은 전통적인 ganaxolone 제형에 비해, 증가된 약물동력학(pharmacokinetic(PK)) 및 약물정력학(pharmacodynamic(PD)) 프로파일을 보여주며 및/또는 본 기술분야에서 알려진 부작용은 적다. 특히, 여기서 기재된 어떤 ganaxolone 제형은 식후 또는 공복(fed 또는 fasted)에서 ganaxolone의 증가된 노출을 포함하는 향상된 PK/PD 성질, 정상상태에서 ganaxolone의 향상된 유지능력(maintenance) 및 정상상태에서 다음의 도스(Cmin) 바로 직전의 ganaxolone 수준과 비교하여 감소된 ganaxolone의 최대 플라즈마 수준(cmax)의 결과, 향상된 치료 효과를 제공한다. 여기에서 기재된 어떤 ganaxolone 조성물 및 제형은 또한 감소된 식후/공복 노출(fed/fasted exposure) 및/또는 ganaxolone 투여에 따른 Cmax 비율, 도스당 ganaxolone 노출기간의 연장된 기간(extended periods), 정상상태에서 복용 간격에 걸쳐서 효과적인 노출을 달성하기 위해 요구되는 감소된 플라즈마 Cmax 수준, 약 20 내지 50 ng/ml의 다음 복용 바로 직전의 정상 상태 플라즈마 수준 및 수용성 경구 조성물에서 Cmx/Cmin 비율이 4이하이며, 정상상태에서 경구투여를 위한 고형 조성물에서 Cmx/Cmin 비율이 3이하이다. 여기에서 기재된 어떤 ganaxolone 제형의 정상상태 플라즈마 수준은 약 50 ng/ml 또는 약 100 ng/ml 내지 10 ng/ml이다.
여기에서 기재된 어떤 ganaxolone 제형은 전통적인 ganaxolone 제형과 비교하여 자율신경실조증(ataxia), 진정작용(sedation) 및 졸림(somnolence)를 포함하는 부작용 위험을 감소시킨다. 전통적인 ganaxolone 제형과 비교하여, 어떤 구현예에서 향상된 측면은, acute dose로서 가능할 수 있다는 점이다. 어떤 다른 구현예에서, ganaxolone 제형의 최대 효과는 정상상태에서 보여진다.
여기에서 기재된 어떤 ganaxolone 제형은 전통적인 투여 경로에 의해 대상에게 투여될 수 있다. ganaxolone 경구 고형제형 및 경구 수용성 서스펜션이 여기에 포함된다. 개량된, 제어된, 박동성인 방출 ganaxolone 제형이 여기에서 제공된다.
여기에서 기재된 어떤 ganaxolone을 포함하는 제형이 단독 또는 다른 약물과 함께 혼합물로 투여되었을 때도, 상기에서 설명한 하나 이상의 향상된 약물동력학적 성질을 제공할 수 있으며, 혈액 플라즈마에서 감소된 Tmax 및 증가된 Cmax 수준에 기인한 부작용을 최소화시킬 수 있음은 당업자에게는 쉽게 이해될 수 있을 것이다.
II. ganaxolone 입자
여기에서 기재된 어떤 ganaxolone 제형은 결정형(crystalline form), 무정형(amorphous form), 준-결정형(semi-crystalline form), 준-무정형(semi-amorphous form) 및 이들의 혼합물로 존재하는 안정한 ganaxolone 입자를 포함한다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 약 10 마이크론(micron)까지 평균 유효 입자 크기를 갖는 ganaxolone의 무정형을 포함한다. 또다른 구현예에서, ganaxolone 제형은 ganaxolone의 무정형으로써, 부형제 매트릭스(excipient matrix), 300 마이크론까지 유효한 입자크기를 갖는 메트릭스로 코팅되거나 또는 캡슐화되어있다. 또다른 구현예에서, ganaxolone 제형은 ganaxolone의 무정형으로써, ganaxolone 입자가 유효 평균 입자 크기가 무게로 500 nm이하인 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 상기에서 설명한 기술로써 측정했을 때, ganaxolone입자는 유효 평균 입자 크기가 무게로 400 nm이하인 것, ganaxolone입자는 유효 평균 입자 크기가 무게로 300 nm이하인 것, ganaxolone입자는 유효 평균 입자 크기가 무게로 200 nm이하인 것, ganaxolone입자는 유효 평균 입자 크기가 무게로 100 nm이하인 것을포함한다. 또다른 구현예에서, ganaxolone 입자는, ganaxolone입자가 유효 평균 입자 크기가 무게로 400 nm이하이며, 표준 입자크기 분포의 표준편차가 100 nm이하인 입자 크기 분포를 가진다.
또다른 구현예에서, 무게에 의한 ganaxolone 입자는 500nm이하, 예컨대, 500nm이하, 400nm이하, 300nm이하, 200nm이하, 100nm이하를 가지며, 1 마이크론 보다 큰 입자크기가 전체 입자의 20%이상, 15%이상, 10%이상이다.
어떤 구현예에서, ganaxolone 입자는 300 nm 주위에 입자 크기가 분포하며, 입자의 90%가 무게기준으로, 약 100 nm 및 800 nm사이에 무게로, 유효 입자 크기를 갖는다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 입자는 100 nm 주위에 입자 크기가 분포하며, 입자의 90%가 무게기준으로, 약 50 nm 및 250 nm사이에 무게로, 유효 입자 크기를 갖는다.
또다른 구현예에서, 여기에서 기재된 어떤 ganaxolone 제형은 ganaxolone 입자는 무게로, 500 nm 보다 큰 입자크기를 갖는 ganaxolone로 제형화된 무게로, 500 nm 이하의 입자크기를 갖는 안정한 ganaxolone 입자를 포함한다. 어떤 구현예에서, 무게로, 약 10% 내지 약 100%의 ganaxolone 입자는 약 100 nm 및 약 300 nm, 무게로, 약 0% 내지 약 90%의 ganaxolone 입자는 약 300 nm 및 약 600 nm 및 약 0% 내지 약 30%의 ganaxolone 입자는 약 600 nm 이상의 입자크기 분포를 가진다. 어떤 구현예에서, 무게로, 약 20% 이상의 ganaxolone 입자는 약 100 nm 및 약 300 nm, 무게로, 약 40%이상의 ganaxolone 입자는 약 300 nm 및 약 600 nm 및 약 30%이상의 ganaxolone 입자는 약 600 nm 이상의 입자크기 분포를 가진다. 또다른 구현예에서, 무게로, 약 30% 이상의 ganaxolone 입자는 약 100 nm 및 약 300 nm, 무게로, 약 40%이상의 ganaxolone 입자는 약 300 nm 및 약 600 nm 및 약 30%이상의 ganaxolone 입자는 약 600 nm 이상의 입자크기 분포를 가진다. 또다른 구현예에서, 무게로, 약 50% 이상의 ganaxolone 입자는 약 100 nm 및 약 300 nm, 무게로, 약 40%이상의 ganaxolone 입자는 약 300 nm 및 약 800 nm 및 약 10%이상의 ganaxolone 입자는 약 800 nm 이상의 입자크기 분포를 가진다.
III. 용해도가 낮은 약물의 작은 입자 크기의 잇점(benefits of small particle sizes of poorly soluble drugs)
ganaxolone 입자 크기는 생체이용성, 블랜드 균일성(blend uniformity), 분리(segregation), 흐름성(flow properties)에 영향을 주는 중요한 인자이다. 일반적으로, 약물의 작은 입자 크기는 표면적 및 동력학적 용해 속도(kinetic dissolution rate)를 증가시킴으로서 실질적으로 낮은 물에 대한 용해성을 가진 침투성 약제의 약물 흡수 속도를 증가시킨다. ganaxolone 입자 크기는 또한 약제학적 제형의 서스펜션 또는 블랜드 성질에 또한 영향을 끼친다. 예컨대, 작은 입자는 침강이 덜 일어나 보다 좋은 서스펜션을 형성한다.
다양한 구현예에서, ganaxolone 제형은, 수용성 분샨액 또는 건조 파우더(서스펜션을 위한 파우더로 직접 사용될 수 있거나, 고형 제형으로 사용될 수 있는 것)는 ganaxolone의 무정형을 포함할 수 있으며, 부형제는 유효한 입자크기가, 무게로, 약 500 nm 이하, 약 400 nm 이하, 약 300 nm 이하, 약 200 nm 이하, 약 100 nm 이하이다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 무정형을 포함할 수 있으며, 부형제는 평균 유효 입자크기가, 무게로, 약 10 마이크론까지를 포함할 수 있다.
용해도가 낮은 약물의 입자 크기 범위의 효과(Effects of Particle Size Range of Poorly Soluble Drugs)
흡수될 수 있는, 침투성으로 물에 불용성인 약제(pH 7인 물에서 1 mg/ml 미만으로 용해)의 양은 입자 크기과 관련이 있다. 다양한 구현예에서, 안정한 ganaxolone 입자는 D50이 100~500nm이하에서 얻어질 수 있다. 입자가 작아질수록, 동력학적 용해 속도는 약물의 표면적의 기능 때문에 증가한다. 일반적으로, 약물의 입자크기가 반으로 감소하면 입자의 표면적은 2배가 된다. 잘 녹지 않는 약물(pH 7 내지 7.4인 물에서 1 mg/ml 미만으로 용해)은 광범위하게 분쇄(긴 분쇄 체류 시간)이 행해지고, 100nm부근의 작은 입자가 얻어진다. 이러한 입자는 평균값(mean value)이 중앙값의 25~30%이내이며, D50 값의 50% 부근이하의 표준편차, 및 D50 값의 1.5 내지 1.75배의 D90값을 가지는 경향이 있다. 앞에서 기재된 D50 부근에 가깝게 분포된 매우 작은 입자(50 내지 200 nm)는 매우 높은 최대 플라즈마 수준을 가질 수 있으나, 때로는 입자의 용해 때문에 연장된 방출(extened release)를 못하게 되어, 더 낮은 전체 노출양(AUC0~τ)이 나타날 수도 있다.
어떤 경우에는, 작은 입자 제형과 전형적으로 연관된 높은 Cmax를 갖지 않는 것이 바람직할 경우도 있다. 생체내 제거율(in vivo clearance)이 높은 화합물에게는, 또한 복용이 요구되는 환자에게, 복용 빈도를 최소화하는 데 흡수단계에서 연장(extend)되는 것이 바람직하다. 본 발명의 일 측면은 착화제(complexing agents)를 첨가한 후에 형성되는 ganaxolone complex 및 결과적인 aggregates가 이러한 목적을 달성할 수 있는 바, 이는 aggregates의 표면적이 전형적으로 동일 크기의 단독 입자(single particle)보다 훨씬 더 커지기 때문이다. 또한, 위액(모의 투여 또는 생체 투여)에서 제형의 분산의 경우, 위액 통과(transit)동안 실질적으로 해리될 수 있는 느슨한 aggregates는 흡수 단계에서 바람직한 연장된 약물 흡수 단계를 제공할 수 있다. 각각의 화합물에게, 이러한 느슨한 aggregate 또는 조밀한 aggregate를 결정해야만 하지만, 전형적으로, 작은 양의 에너지(40와트, 1분 이하동안 물에서 소니케이션)에서 빠르게 해리되는 느슨한 aggregate는 약물 노출 수행과정에 영향을 주지 않으며, 약물 방출 기간을 연장시키고, 대상에서 플라즈마 Cmax 수준을 최소화할 것이다. 안정한 ganaxolone 입자를 포함하는 조성물에게, 소니케이션 유무와 관계없이, 100 내지 500 nm 및 ganaxolone 입자의 15%이상이 크기에 있어서 1 마이크로이상을 갖는 D50이 바람직하다.
분쇄만 해서 얻은 것보다 넓은 안정한 입자의 분포를 얻는 것이 약물 복용후 얻는 치대 수준 및 턴체 노출량을 최적화하는데 보다 바람직하다. 다양한 구현예에서, ganaxolone 제형(액체 및 고체)은 첨가된 착화제를 포함하며, 이들은 입자 성장을 안정화시킬 뿐만 아니라 주어진 복용량(dose)에서ganaxolone의 노출을 증가시키는 보다 넓은 범위의 입자 범위를 제공한다. 이러한 보다 넓은 범위의(extended particle size range) 입자크기는 특히, 경구투여 후 간에서 광범위하게 대사되는 성질을 갖는 화합물에 바람직하다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 분산액은 300 nm 부근, 평균값 80 nm 부근, 600 nm 부근의 D90, 1.8 마이크론 부근의 표준편차 및 1 마이크론보다 큰 입자 7~8%를 갖는 입자 크기이다.
IV. 제형 (Dosage Forms)
여기에서 기재된 어떤 ganaxolone 조성물은 대상에게 어떠한 수단을 통해서 투여될 수 있도록 제제화될수 있다. 예컨대, 경구, 비경구(parenteral)(예컨대, 정맥내(intravenous), 피하(subcutaneous), 또는 근육내(intramuscular)), 구강(buccal), 코내(intranasal) 또는 경피(transdermal))투여 경로등을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
더군다나, 여기에 기재되어 있는 약제학적 ganaxolone 조성물은 어떠한 적절한 제형으로 제제화될 수 있으며, 그러한 제형으로, 수용성 경구 분산액, 수용성 경구 서스펜션. 경구 고형제형을 포함하는 고형제형, 에어로졸, 제어성 방출 제형, 빨리 녹는(fast melt) 제형, 거품이 이는(effervescent) 제형, self-emulsifying 분산액(분산액), 고체 솔루션(solid solutions), 리포조멀 분산액(liposomal 분산액), 감압동결건조(lyophilized) 제형, 정제(tablets), 캡슐(capsules), 알약(pills), 파우더(powders), 지연된 방출(delayed release) 제형, 즉방성(immediate release) 제형, 개량 방출(modified release) 제형, 연장된 방출(extended release) 제형, 박동성 방출(pulsatile release) 제형, 다미립자(multiparticulate) 제형 및 혼합된 즉방성 및 제어성 방출 제형을 포함하나 이에 한저오디는 것은 아니다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 투여 후 약 30분 내지 약 8시간의 간격, 예컨대, 1일 1회, 바람직하다면 1일 2회(b.i.d) 또는 1일 3회(t.i.d.) 투여간격에 걸쳐서 치료적으로 유효한 양의 ganaxolone을 제공한다. 어떤 구현예에서, ganaxolone입자는 제형화되어 1일 2회(b.i.d) 투여에 대하여, 제어성 방출 또는 박동성 고형 제형으로 제제화된다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형 입자는 1일 2회(b.i.d) 투여에 대하여, 수용성 분산액에서 분산된다. 일반적으로 말해서, 치료 효과를 내기 위한 효과적인 시간 기간 동안 생체내(in vivo)(예컨대, 정상상태에서, 50 내지 100 ng/ml)에서 유효하게 발견되는 농도와 동일하게 플라즈마 수준을 달성하기에 효과적인 ganaxolone 양을 투여하는 것이 바람직하다.
분해 프로파일에 의해 특성화되는 제형(dosage forms characterized by disintegration profiles)
앞에서 언급된 다양한 방출 제형은 그들의 분해 프로파일에 의해 특성을 부여할 수 있다. 프로파일은 선택된 테스트 조건에 의해 특성화된다. 따라서, 분해 프로파일은 미리 선택된(pre-selected) 장치유형, 축의 속도(shaft speed), 온도, 부피 및 분해 미디어의 pH에서 발생될 수 있다.
몇 개의 분해 프로파일이 얻어질 수 있다. 예컨대, 첫 분해 프로파일은 위(약 pH 1.2)의 그것과 근접한 pH 수준에서 측정될 수 있고; 두 번째 분해 프로파일은 소장에서의 한 지점과 근접한 pH 수준에서 측정될 수 있고 또는 소장에서의 여러 지점(약 6.0 내지 약 7.5, 보다 특징적으로는 약 6.5 내지 7.0)과 근접한 pH 수준에서 측정될 수 있다. 또다른 분해 프로파일은 증류수를 사용하여 측정될 수 있다.
제형의 방출은 또한 그들의 약물동력학적 파라미터, 예컨대, Cmax, Tmax 및 AUC(0~τ)에 의해 특징을 부여할 수도 있다.
또다른 구현예로써, 발명은 제어성 방출 또는 박동성 방출 제형인 고형 경구 제형이며, 여기에서, 무게로, ganaxolone 입자의 30 내지 60%가 투여 후 약 2 시간이내에 제형으로부터 방출되고, ganaxolone 입자의 무게로, 약 90%이상이 투여 후 약 7시간 이내에 제형으로부터 방출된다. 어떤 구현예에서, 무게로, 넓은 크기 분포를 갖는 ganaxolone 입자는 다양하게 유효한 입자크기를 갖는 ganaxolone 입자를 포함하는 수용성 분산액에서 분산되어, 더 작은 입자는 ganaxolone의 빠른 흡수를 제공하며, 보다 큰 입자는 ganaxolone의 지연된 흡수를 제공한다. 또다른 구현예에서, 고형제형은 즉방성 제형으로, 투여 후 2시간 이내에 ganaxolone 입자의 80% 이상이 제형으로부터 방출된다.
경구 고형 제형
어떤 구현예에서, 본 발명의 고형 제형은 정제(서스펜션 정제, 빨리 녹는(fast melt) 정제, bite-disintegration 정제, 빨리 분해하는(rapid-disintegration) 정제, 거품이 이는(effervescent) 정제 또는 캐플릿(caplet)을 포함), 알약, 파우더(멸균 포장된 파우더, 일회용 (dispensable) 파우더, 거품이 이는 파우더를 포함), 캡슐(부드럽거나 딱딱한 캡슐포함, 예컨대, 동물에서 유래한 젤라틴으로 만든 캡슐, 또는 식물로부터 유래한 HPMC 또는 "sprinkle capsules"), 고형 분산액, 고형 솔루션(solid solution), 생분해성 제형(bioerodible dosage form, 제어성 방출 제형, 박동성 방출제형, 다미립자 제형, 펠렛, 그래뉼, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다. 어떤 구현예에서, 약제학적 제형은 파우더의 형태이다. 어떤 구현예에서, 약제학적 제형은 정제, 빨리 녹는 제형을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 덧붙여서, 본 발명의 약제학적 제형은 단독(single) 캡슐 또는 다중(multiple) 캡슐 제형으로 투여될 수도 있다. 어떤 구현예에서, 약제학적 제형은 2, 3, 4, 캡슐 또는 정제로 투여된다.
어떤 구현예에서, 고형 제형, 예컨대, 정제, 거품이 이는 정제, 및 캡슐,은 ganaxolone 입자와 하나이사의 약제학적 부형제를 혼합하여 벌크 블랜드 조성물을 생성한다. 균일한 벌크 블랜드 조성물과 관련하여, ganaxolone 입자는 조성물을 통해서 균일하게 분산되어야 한다. 이것은 조성물이 쉽게 동일한 유효한 단위 제형, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐, 으로 나뉠 수 있게 하기 위해서이다. 각각의 단위 용량(unit dosage)은 또한 경구 소화(oral ingestion) 또는 희석제와 접촉하여 분해되는 필름 코팅을 포함할 수도 있다. 이러한 ganaxolone 제형은 전통적인 약제학적 기술에 의해 제조될 수 있다.
고형 제형의 조제(preparation of solid dosage forms)
고형제형 조제를 위한 전통적인 약제학적 기술은 예컨대 하나의 방법 또는 여러 방법의 혼합물을 포함한다: (1) 건조 믹싱(dry mixing) (2) 직접 압축(diret compression), (3) 분쇄(milling), (4) 건조 또는 비수용성 그래뉼화(non-aqueous granulation), (5) 습윤 그래뉼화(wet granulation), 또는 (6) 용융. 예컨대, Lachman 및 동료들의 The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)에 기재되어 있다.또다른 방법은 스프레이 건조(spray drying), 팬 코팅(pan coating), melt granulation, 그래뉼화(granulation), 유체상 스프레이 건조(fluidized bed spray drying) 또는 코팅(예컨대, wurster coating), tangential coating, top spraying, 정제화(tableting), 압출(extruding) 및 기타를 포함한다.
제형 성분(formulation components)
여기에 기재된 약제학적 고형 제형은 여기에 기재된 ganaxolone 조성물 및 하나이상의 약제학적으로 혀용되는 첨가제(additives)는, 예컨대, 양립가능한 담체(compatible carrier), 바인더(binder), 착화제(complexing agents), 이온성 분산 모듈레이터(ionic dispersion modulator), 충진제(filling agent), 서스펜션화제(suspending agent), 착향료(flavoring agent), 감미제(sweetening agent), 붕해제(disintegrating agent), 분산제(dispersing agent), 계면활성제(surfactant), 윤활제(lubricant), 착색제(colorant), 희석제(diluent), 용해제(solubilizer), moistening agent, 가소제(plasticizer), 안정화제(stabilizer), 침투향상제(penetration enhancer), 습윤제(wetting agent), 소포제(anti-foaming agent), 항산화제(antioxidant), 보존제(preservative) 또는 하나이상의 dlef의 혼합물이다. 어떤 구현예에서, 예컨대, Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)에 기재된 것과 같은 표준코팅과정을 사용한, 필름코팅이 ganaxolone 제형으로써 제공된다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 입자 상당수 또는 모두가 코팅된다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 입자 상당수 또는 모두가 마이크로캡슐화(microencapsulated)된다. 또다른 구현예에서, ganaxolone 입자 상당수 또는 모두가 무정형 물질로 코팅 및/또는 불활성 부형제로 마이크로캡슐화된다. 또다른 구현예에서, ganaxolone 입자는 마이크로캡슐화되지않으며, 코팅되지도 않는다.
여기에서 기재된 고형제형에서 사용되는 적당한 담체는 acacia, gelatin, colloidal silicon dioxide, calcium glycerophosphate, calcium lactate, maltodextrin, glycerin, magnesium silicate, sodium caseinate, soy lecithin, sodium chloride, tricalcium phosphate, dipotassium phosphate, sodium stearoyl lactylate, carrageenan, monoglyceride, diglyceride, pregelatinized starch, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropyhnethylcellulose acetate stearate, sucrose, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol 및 기타를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 기재된 고형제형에서 사용되는 적당한 충진제는 lactose, calcium carbonate, calcium phosphate, dibasic calcium phosphate, calcium sulfate, microcrystalline cellulose (예컨대, Avicel?, Avicel? PHlOl, Avicel? PH102, Avicel? PH105 등), cellulose powder, dextrose, dextrates, dextran, starches, pregelatinized starch, hydroxypropyhnethylcellulose (HPMC), hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropyhnethylcellulose acetate stearate (HPMCAS), sucrose, xylitol, lactitol, mannitol, sorbitol, sodium chloride, polyethylene glycol 및 기타를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
ganaxolone은 물에 불용성이고 상대적으로 침투성(permeable)이기 때문에, 용해속도 및 생체이용성(bioavailability)간의 강한 상관관계를 보인다. 따라서, 생체내(in vivo) 흡수를 향상시키기 위하여 생물학적 매트릭스에서 용해 속도(rate of dissolution)를 최적화하는 것이 중요하다. 고형 제형 메트릭스로부터 ganaxolone를 가능한한 효과적으로 방출하기 위해서, 특히 제형이 바인더와 압축될 때, 붕해제(disintegrants)가 자주 제형에서 사용된다. 붕해제는 습기(moisture)가 제형으로 흡수되어 팽창 또는 모세관 현상에 의해 제형 매트릭스를 파괴하는 것을 돕는다. 본 발명의 어떤 구현예에서, 고형 ganaxolone 제형은 1w% 이상의 붕해제를 갖는다. 본 발명의 다양한 구현예에서, 고형 gudganaxolone 제형은 약 1w% 내지 약 11w% 또는 약 2w% 내지 약 8w%의 붕해제를 포함한다. 어떤 구현예에서, ganaxolone제형은 2% 이상의 붕해제를 포함한다. 어떤 구현예에서, 붕해제의 혼합물이 동일한 총 중량 %에서, 단독 붕해제와 비교하여 더 나은 분산 성질을 제공한다.
여기에 기재된 고형제형에 사용된 적당한 붕해제는 starch, 예컨대, corn starch 또는 potato starch와 같은 천연 starch, National 1551 또는Amijel?,과 같은 pregelatinized starch, 또는 Promogel? 또는Explotab?,와 같은 sodium starch glycolate, 목재 제품(wood product)과 같은 cellulose, 예컨대, Avicel?, Avicel? PHlOl, Avicel? PH102, Avicel? PH105, Elcema? PlOO, Emcocel?, Vivacel?, Ming Tia?, and Solka-Floc?m 같은 microcrystalline cellulose, methylcellulose, croscarmellose, 또는 cross-linked sodium carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol?), cross-linked carboxymethylcellulose, 또는 cross-linked croscarmellose과 같은 cross-linked cellulose, sodium starch glycolate과 같은 cross-linked starch, crosspovidone와 같은 a cross-linked polymer , cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginic acid와 같은 alginate 또는 sodium alginate와 같은 alginic acid salt, Veegum? HV (magnesium aluminum silicate)과 같은 clay, agar와 같은 gum, guar, locust bean, Karaya, pectin, 또는 tragacanth, sodium starch glycolate (Explotab?), bentonite, 천연 sponge, 계면활성제(surfactant), cation-exchange resin과 같은 resin, citrus pulp, sodium lauryl sulfate, starch와 혼합물된 sodium lauryl sulfate 등이 포함될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
어떤 구현예에서, Ac-Di-Sol은 붕해제이다. 직접 압축 정제화(direct compression tabletin)에 사용되는 Ac-Di-Sol의 양은 1 및 3 %의 전형적인 사용 수준(usage level)을 가진다. 그래뉼(granulation)에 첨가되어, 일반적으로 동일%가 직접 압축 제형에 사용된다. 습윤 및 건조 그래뉼 및 블랜드에 자주 첨가된다. 일반적으로 캡슐 제형에 사용되는 Ac-Di-Sol의 양은 3~6% 이다. 캡슐내에 입자간 접촉이 감소하면붕해제 수준을 증가시킨다. 반자동 또는 손으로 채우는 기계와 반대로, 자동 dosater 장치유형으로 충진된 캡슐은 보다 조밀하고, 플러그(plug)를 형성하여 필요한 누르는 힘(compressional forces)이 보다 커지기 때문에 더 딱딱한 구조를 가지며, 연속적으로 플러그를 젤라틴 또는 HPMC 쉘(shell)로 이전한다. 그 큰 플러그 경도(hardness)때문에 Ac-Di-Sol의 효율로 더 커지게 된다.
바인더(binder)는 고형 경구 제형에 점착력을 증대시킨다; 파우더로 채워진 캡슐 제형에서, 바인더는 플러그 형성에 도움을 주어 부드럽거나 딱딱한 쉘 캡슐로 채워지고, 정제 제형에서는, 바인더는 정제가 compression 후에도 손상되지 않은 채로 남아있도록 도와주며, compression 또는 충진 단계 전에 블랜드 균일성을 갖도록 도와준다. 여기에서 기재된 고형 제형에서 바인더로 사용에 적당한 물질은, carboxymethylcellulose, methylcellulose (예컨대, Methocel?), hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcelMose (예컨대, Klucel?), ethylcellulose (예컨대, Ethocel?), 및 microcrystalline cellulose (예컨대, Avicel? PHlOl 및Avicel? PH102)와 같은 cellulose 유도체; silicified microcrystalline cellulose (ProSolv SMCC?), microcrystalline dextrose; amylose; magnesium aluminum silicate; polysaccharide acids; bentonites; gelatin; polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate 공중합체; crosspovidone; povidone; corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch와 같은 starch; pregelatinized starch; tragacanth, dextrin, sucrose (예컨대, Dipac?), glucose, dextrose, molasses, mannitol, sorbitol, xylitol (예컨대, Xylitab?), 및 lactose와 같은 당; acacia와 같은 천연 또는 합성 gum, tragacanth(트래거캔스 고무), ghatti gum, isapol 껍질의 점액(mucilage), polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone (예컨대, Povidone? CL, Kollidon? CL, Polyplasdone? XL-10), larch arabogalactan, Veegum?, polyethylene glycol, waxes, sodium alginate 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일반적으로, 바인더 20~70% 수준이 파우더로 채워진 젤라틴 캡슐 제형에 사용된다. 정제 제형에서 바인더 사용수준은 직접 압축(direct compression), 습윤 그래뉼(wet granulation), 롤러 압착(roller compaction) 또는 충진제 자체가 바인더로서 작용할 수 있는 충진제같은 다른 부형제의 사용여부에 따라 달라진다. 본 기술분야에서 제형은 제형에 따라 바인더 수준이 결정될 수 있지만, 정제 제형에서는 바인더 사용이 70% 까지가 보통이다.
여기에서 기재된 고형제형에 사용되는 적당한 윤활제 또는 글라이던트(glidants)는 stearic acid, calcium hydroxide, talc, sodium stearyl fumarate, 미네랄 오일같은 hydrocarbon , 또는 수소화된 soybean oil (Sterotex?)같은 수소화된 vegetable oil, higher fatty acids 및 이들의 alkali-metal 및 aluminum, calcium, magnesium, zinc 같은 alkaline earth metal 염, stearic acid, sodium stearates, glycerol, talc, waxes, Stearowet?, boric acid, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, polyethylene glycol 또는 Carbowax™, PEG-4000, PEG-5000, PEG-6000과 같은 methoxypolyethylene glycol, propylene glycol, sodium oleate, sodium benzoate, glyceryl behenate, glyceryl palmitostearate, glyceryl benzoate, magnesium 또는 sodium lauryl sulfate 및 기타를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 기재된 고형제형에 사용되는 적당한 희석제는, 당류(lactose, sucrose, 및 dextrose 포함), polysaccharides (dextrates 및 maltodextrin 포함) , polyols (including mannitol, xylitol, 및 sorbitol 포함), cyclodextrins 및 기타를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
약제학적 제형에서 전형적으로 사용되는 물에 불용성인 희석제는, calcium phosphate, calcium sulfate, starches, 개량 starches 및 microcrystalline cellulose, 및 microcellulose (예컨대,약 0.45 g/cm3 밀도를 갖는 것으로, 예컨대, Avicel, powdered cellulose), 및 talc 및 기타를 포함한다.
여기에서 기재된 고형제형에 사용되는 적당한 습윤제(wetting agents)는, 예를 들어, oleic acid, glyceryl monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, sodium docusate, sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium doccusate, triacetin, Tween 80, vitamin E TPGS , 이다. 습윤제는 계면활성제를 포함한다.
여기에서 기재된 고형제형에 사용되는 적당한 계면활성제는, 예를 들어, sodium lauryl sulfate, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polysorbates, polaxomers, bile 염, glyceryl monostearate, ethylene oxide 및 propylene oxide의 공중합체, 예컨대 Pluronic? (BASF) 및 기타를 포함한다.
여기에서 기재된 고형제형에 사용되는 적당한 서스펜션화제(suspending agents)는 polyvinylpyrrolidone K12, polyvinylpyrrolidone K17, polyvinylpyrrolidone K25, 또는polyvinylpyrrolidone K30, vinyl pyrrolidone/vinyl acetate 공중합체 (S630)인 polyvinylpyrrolidone, 예컨대, polyethylene glycol 분자량 약 300 내지 약 6000, 또는 약 3350 내지 약 4000, 또는 약 7000 내지 약 18000인 polyethylene glycol, sodium alginate, 예컨대, gum tragacanth 및 gum acacia과 같은 gum, guar gum, xanthan gum을 포함하는 xanthans, sugars, 예컨대, sodium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose hydroxypropylmethylcellulose와 같은 cellulosics, polysorbate-80, polyethoxylated sorbitan monolaurate, polyethoxylated sorbitan monolaurate, povidone및 기타와 같은 화합물을 포함한다.
여기에서 기재된 고형제형에 사용되는 항산화제(antioxidants)는, 예컨대, butylated hydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA), sodium ascorbate, Vitamin E TPGS, ascorbic acid, sorbic acid 및 tocopherol을 포함한다.
여기에서 기재된 고형제형에 사용되는 첨가제들 겹쳐서 사용할 수 있다. 따라서, 상기에 열거된 첨가제는 본 발명의 고형 제형에서 포함될 수 있는 첨가제 유형을 단순히 예시한 것에 불과한 것으로 이에 한정되어서는 안된다. 이러한 첨가제의 양은 원하는 특정 성질에 따라 당업자라면 쉽게 결정할 수 있다.
또다른 구현예에서, 약제학적 제형의 하나이상의 층(layers)는 가소화된다(plasticized). 설명하면, 가소제(plasticizer)는 일반적으로 끊는 점이 높은 고체 또는 액체이다. 적당한 가소제는 코팅 조성물의 무게로, 약 0.01% 내지 50% 첨가될 수 있다. 가소제는, diethyl phthalate, citrate esters, polyethylene glycol, glycerol, acetylated glycerides, triacetin, polypropylene glycol, polyethylene glycol, triethyl citrate, dibutyl sebacate, stearic acid, stearol, stearate, 및 castor oil을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
압축 정제(compressed tablets)
압축 정제는 앞에서 설명한 벌크 ganaxolone 제형을 compacting함으로써 조제된다. 다양한 구현예에서, 입에서 용해되도록 고안된 압축정제는 하나이상의 착향료(flavoring agents)를 포함한다. 또다른 구현예에서, 압축 정제는 최종 압축 정제를 둘러싸는 필름을 포함할 것이다. 어떤 구현예에서, 필름코팅은 ganaxolone 제형의 지연성 방출을 제공할 것이다. 또다른 구현예에서, 필름코팅은 환자 순응(compliance)을 돕는다(Opadry? 코팅 또는 당 코팅). Opadry?을 포함하는 필름 코팅은 전형적으로 정제 무게의 약 1% 내지 약 3%의 범위이다. 보통 지연성 방출을 위한 필름 코팅은 정제 무게의 약 2% 내지 약 6%, 또는 spray-layered bead 무게의 약 7% 내지 약 15%의 범위이다. 또 다른 구현예에서, 압축정제는 하나 이상의 부형제를 포함한다.
캡슐 제형
캡슐은, 예컨대, 앞에서 설명된 벌크 블랜드 ganaxolone 제형을 캡슐에 넣어 준비할 수 있다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형(비수용성 서스펜션 및 솔루션)을 부드러운 젤라틴 캡슐에 넣는다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형을 표준 젤라틴 캡슐 또는 HPMC를 포함하는 캡슐같이 비젤라틴 캡슐에 넣는다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형을 스프링클(sprinkle) 캡슐에 넣으며, 캡슐은 전체로서 삼켜질수도 있고 또는 캡슐을 열어, 섭식 전 음식에 내용물을 뿌려서 먹을 수도 있다. 어떤 구현예에서, 치료상 복용량(therapeutic dose)이 여러(예컨대, 2, 3, 또는 4) 캡슐에 나뉘어 진다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형의 전체 복용량이 캡슐 형태로 될 수있다. 예컨대, 캡슐은 ganaxolone 약 100mg 내지 약 600mg을 포함할 수도 있다. 어떤 구현예에서, 캡슐은 ganaxolone 약 300mg 내지 약 400mg을 포함할 수도 있다.
또 다른 유용한 캡슐은 앞에서 논의했던 코팅물질들을 포함하며, ganaxolone 입자로 채워져 있는 rate-limiting 막 물질을 포함하는 shell을 가진다. 본 제형의 특별한 이점은 캡슐이 ganaxolone 입자와 독립적으로 조제될 수 있어서, 약물에 악영향을 미칠 수 있는 공정 조건이 캡슐을 조제하는데 사용될 수 있다는 점이다. 바람직한 구현예는 공극으로 이루어진 shell 또는 열 형성 공정(thermal forming process)에 의해 만들어진 pH-민감성 폴리머를 가지는 캡슐이다. 특히 바람직한 구현예는 비대칭성 막, 예컨대, 한 쪽표면에 얇은 스킨Ithin skin)을 가지고 있고, 표면 두께의 대부분이 침투성이 높은 다공성 물질(permeable porous)로 구성되어 있는 막, 형태를 가진 캡슐 shell이 다. 비대칭 막 캡슐의 조제를 위한 바람직한 공정은 용매 교환 상inversion(solvent exchange phase inversion)을 포함하며, 여기에서 캡슐모양의 몰드로 코팅된, 폴리머 솔루션이 혼합가능한 비용매(miscible non-solvent)로 용매를 교환함으로써 상분리(phase-separate)가 이루어진다. 비대칭성 막의 예는 유럽 특허 출원서(European Patent Specification) 0 357 369 Bl에 기재되어 있다.
또다른 유용한 캡슐로, "팽창하는 플러그 장치(swelling plug device)"가 사용될 수 있다. ganaxolone 입자는 하이드로겔(hydrogel) 플러그에 의해 한쪽 끝이 막힌 장치(device)의 비용행성 반 캡슐(capsule-half)로 병합된다. 이러한 하이드로겔 플러그는 수용성 환경에서 팽창되고, 미리 정해진 시간동안 팽창 후, 캡슐은 ganaxolone이 캡슐을 떠날 수 있는 통로(port)를 열어, 수용성 환경으로 전달된다. 바람직한 하이드로겔-플러그 캡슐은 제형이 위장에 방출되고, 소장에서 약 15분 또는 그 이상, 바람직하게는 약 30분 또는 그 이상 소장에서 머물러, 최소한의 ganaxolone만이 위에서 방출될 때까지, 제형으로부터 ganaxolone의 실질적인 방출이 없는 것이다. 이러한 유형의 하이드로겔-플러그 캡슐은 특허 출원 WO90/19168에 기재되어 있고, 본 명세서의 참조로써 병합되어 있다. ganaxolone 팽창 플러그 장치는 ganaxolone을 하기의 다양한 물질로부터 형성될 수 있는 비 용해성 반 캡슐(half-capsule) shell에 병합하여 조제할 수 있다. 상기의 다양한 물질로써, polyethylene, polypropylene, polymethylmethacrylate), polyvinylchloride, polystyrene, polyurethanes, polytetrafluoroethylene, nylons, polyformaldehydes, polyesters, cellulose acetate, 및 nitrocellulose을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 캡슐 shell의 개방된 끝은 하이드로겔-생성 물질로부터 형성된 원통형의 플러그로 막혀(plugged) 있는 바, 이 생성물질은,PCT Application WO 90/09168에 기재되어 있는 isocyanate 또는 불포화 cyclic ether와의 반응에 의해 가교결합된 호모(homo) 또는 공중합(co-poly)(alkylene oxide) 물질을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.하이드로 겔"플러그"의 조성 및 길이는 ganaxolone이 위에서 방출을 최소화하고, 체류 및/또는 위장의 부작용의 심각도를 최소화하는 것을 선택된다. 플러그된 반 캡슐(plugged capsule-half)는 비용해성 반 캡슐을 포함하는 ganaxolone의 하이드로겔-plugged 끝에 놓인 반 캡슐을 최종적으로, 물에 수용성인 물질, 예컨대, 젤라틴으로 실링한다. 또다른 유용한 캡슐로, "팽창하는 플러그 장치(swelling plug device)"의 구현예에서, 실링된 장치는 pH-민감성 장용성 폴리머 또는 폴리머 혼합물, 예컨대 cellulose acetate phthalate 또는 methacrylic acid 및 methylmethacrylate의 공중합체, 로 코팅된다. 장용성 폴리머 코팅 무게는 일반적으로 2 내지 20 중량%, 바람직하게는 코팅디지 않은 밀봉된(sealed) 캡슐 무게의 4 내지 15 중량%이다. 이것의 바람직한 "장용성-코팅 팽창성 플러그 장치(enteric-coated swelling plug device)가 경구적으로 흡수되었을 때, 장용성 코팅은 위에서 ganaxolone 방출을 막는다. 장용성 코팅은 빠르게, 예컨대, 약 15분이내, 십이지장에서 하이드로 겔 프러그를 팽창시키기 시작하여 하이드로 겔 플러그를 방출하고, 약 15분, 바람직하게는 30분, 보다 긴 시간에서 병합된 ganaxolone을 위장관에 방출하며, 제형은 위를 통과하여 십이지장으로 간다. prototype의 필링이 되지 않은(unfilled)"패앙성 플러그 장치"는 Pulsincap™제품을 Scherer DDS Limited(Clydebank, Scotland) 회사로부터 구입할 수 있다.
어떤 구현예에서, 건조된 ganaxolone입자를 포함하는 ganaxolone 제형이 캡슐에 채워질 수 있다. ganaxolone 입자의 제조를 위한 예시적인 공정으로 분쇄/증발(millimg/evaporation)공정이 있다. 10 내지 30 중량% ganaxolone, 10 내지 30 전체 중량% ganaxolone, 1 내지 10 중량% hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat 603), 0.05 내지 0.5 전체 중량% sodium lauryl sulfate, 0.001 내지 0.05 전체 중량% simethicone emulsion (물에서, 30%), 0.5 내지 5% sucrose 및 물에서 0.1 내지 2% NaCl을 포함하는 ganaxolone 입자 서스펜션을 당업자에게 알려진 표준 파라미터를 사용하여 스프레이 그래뉼레이터(spray granulator)로 스프레이한다. 각각의 중량%는 서스펜션의 전체 중량%에 기초한 것이다. 물은 70 내지 90℃ 온도에서 진공하에서 증발된다. 결과적으로 발생하는 ganaxolone 입자는 고체 입자의 전체 중량에 기초하여 약 50 내지 80 중량%의 ganaxolone을 포함한다. magnesium stearate, Mannitol 및 붕해제 같이 추가적인 부형제가 유체에 첨가되어 재분산되는 성질을 가지게 된다. 일반적으로 입자는 입자 크기 중앙값(D50)이 약 50 nm 내지 약 1000 nm, 보다 특징적으로는 약 100 nm 내지 약 500 nm를 가진다. 어떤 구현예에서, 캡슐은 팽창성 플러그 장치이다. 또다른 구현예에서, 팽창성 플러그 장치는 cellulose acetate phthalate 또는 methacrylic acid 및 methylmethacrylate의 공중합체 로 더 코팅되어 있다. 또다른 구현예에서, 캡슐은 size 0인 젤라틴 캡슐이다.
또다른 구현예에서, 건조된 ganaxolone complex 그래뉼을 포함하는 ganaxolone complex 제형이 캡슐에 채워질 수 있다. 10 내지 30 wt% ganaxolone, 1 내지 10 wt% hydroxypropylmethyl cellulose (Pharmacoat 603), 0.05 내지 0.5 wt% sodium lauryl sulfate, 0.015 내지 0.2 wt%, methylparaben과 같은 paraben,0.001 내지 0.05 wt%, simethicone emulsion (물에서, 30%) 0.5 내지 5% sucrose 및 물에서, 0.1 내지 2% NaCl을 포함하는 ganaxolone complex 입자 서스펜션을 당업자에게 알려진 표준 파라미터를 사용하여 스프레이 그래뉼레이터(spray granulator)로 펌프한다. 각각의 중량%는 서스펜션의 전체 중량%에 기초한 것이다. 물은 70 내지 90℃ 온도에서 진공하에서 증발된다. 결과적으로 발생하는 ganaxolone 입자는 고체 입자의 전체 중량에 기초하여 약 50 내지 80 중량%의 ganaxolone을 포함한다. magnesium stearate, Mannitol 및 붕해제 같이 추가적인 부형제가 유체에 첨가되어 재분산되는 성질을 가지게 된다. 분산된 고체(SGF 또는 SIF에서)는 일반적으로, 입자 크기 중앙값(D50)이 약 50 nm 내지 약 1000 nm, 보다 특징적으로는 약 100 nm 내지 약 500 nm를 가진다. 어떤 구현예에서, 캡슐은 팽창성 플러그 장치이다. 팽창성 플러그 장치는 cellulose acetate phthalate 또는 methacrylic acid 및 methylmethacrylate의 공중합체 로 더 코팅되어 있다.
어떤 구현예에서, spray layered ganaxolone 입자 또는 spray layered ganaxolone complex 입자가 캡슐에 채워진다. spray layered ganaxolone 도는 ganaxolone complex 입자를 제조하는 예시적인 공정은 유동상 스프레이 공정(fluidized bed spraying process)이다. 앞에서 설명된 ganaxolone 서스펜션 또는 ganaxolone complex 서스펜션이 sugar 또는 microcrystalline cellulose (MCC) 비드 (20-35 mesh) Wurster column 인서트, 유입구 온도 50 내지 60 ℃, 공기 온도 30 내지 50℃ 조건으로 스프레이 된다. 서스펜션 전체 고형성분의 함량에 기초하여, 45 내지 80 wt% ganaxolone, 10 내지 25 wt% hydroxypropylmethyl cellulose 0.25 내지 2 25%의 SLS, 10 내지 18 wt% sucrose, 0.01 내지 0.3 wt%, simethicone 에멸젼(30% 에멀젼) 및 0.3 내지 10% NaCl을 포함하는 전체 고형함량 15 내지 20 wt%의 서스펜션이, 최초 비드 무게에 대하여 400 내지 700%의 layering을 달성할 때까지 10 mL/분, 및 1.5 bar 압력으로 1.2mm 노즐을 통하여 비드로 스프레이 된다. 결과적으로 발생하는 ganaxolone 입자는 고체 입자의 전체 중량에 기초하여 약 30 내지 70 중량%의 ganaxolone을 포함한다. 어떤 구현예에서, 캡슐은 크기 0이다. 어떤 구현예에서, 캡슐은 팽창성 플러그 장치이다. 팽창성 플러그 장치는 cellulose acetate phthalate 또는 methacrylic acid 및 methylmethacrylate의 공중합체로 더 코팅되어 있다.
어떤 구현예에서, 캡슐은 250 mg이상(300mg 이상 또는 400 mg 이상) ganaxolone을 포함하고, 전체 무게가 800mg이하(700 mg이하)이다. 캡슐은 복수의 ganaxolone-함유 비드, 예컨대, spray layered beads를 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 비드는 무게로, 12~25%의 ganaxolone이다. 어떤 구현예에서, 비드를 포함하는 상당수 또는 전체는 전체 비드 무게의 6 내지 15%(8 내지 12%)를 포함하는 코팅으로 코팅될 수 있다. 전형적으로 최적화작업은 loading 수준을 낮추는 것을 포함하며, 비드는 최종 비드 무게의 30 내지 60%를 구성한다. 비드를 포함하는 ganaxolone를 대체하거나 또는 추가적으로, 캡슐이 그래뉼화한 ganaxolone 조성물을 포함할 수 있으며, 여기에서 그래뉼화된 조성물은 ganaxolone 또는 ganaxolone 및 이온 분산성 모듈레이터를 포함한다. 어떤 구현예에서, 조성물은 착화제 및 무기 또는 유기염을 추가적으로 포함한다. 예컨대, 어떤 구현예에서 그래뉼화한 조성물은 무기 또는 유기염 무게로, 0.3 내지 20%(1 내지 10% 또는 1 내지 5%)로 구성되어 있다. 이러한 그래뉼화는 또한 전형적으로 5 내지 30% 바인더, 2 내지 25% 물에 용해되는 spacing agent 및 습윤제(0.5 내지 2%)를 포함할 수도 있다.
캡슐은 박동성 방출 ganaxolone 경구제형일 수 있으며, 다음을 포함한다. (a) 환자에게 경구 제형투여 후 즉시 실질적으로 방출되는 제 1 ganaxolone 도스(dose)를 포함하는 제 1 용량 단위(first dosage unit); (b) 환자에게 경구 제형투여 후 약 3~7시간 실질적으로 방출되는 제 2 ganaxolone 도스를 포함하는 제 2 용량 단위(first dosage unit). 비드를 포함하는 박동성 방출 캡슐에 대하여, 비드는 전체 비드 무게의 6 내지 15%(또는 8 내지 12%)를 포함하는 코팅으로 코팅될 수 있다. 어떤 구현예에서, 코팅은 pH 1 내지 2에서 불용성 및 pH 5.5 이상에서 용해되는 코팅이다.
어떤 구현예에서, 박동성 방출 캡슐은 무게로 약 30 내지 50%의 제 1 ganaxolone 도스 및 50 내지 70%의 제 2 ganaxolone도스를 포함한다. 이러한 박동성 방출 캡슐은 다수의 비드를 포함할 수 있고, 상당수 비드는 즉방성 방출비드이고 다른 비드는 제제화 된 것(예컨대, 코팅을 사용하거나, 전형적으로 투여 후 3 내지 10시간에 방출되는 개량된 방출)일 수 있다. 다른 구현예에서, 박동성 방출 캡슐은 개량된 방출을 위해 제제화된 다수의 비드 및 즉방성 방출을 위해 예컨대 스프레이 그래뉼 ganaxolone인 ganaxolone 파우더를 포함한다.
코팅된 ganaxolone 입자를 포함하는 제형(formulations containing coated ganaxolone particles)
어떤 구현예에서, 앞에서 설명된 캡슐 제형과 같은 ganaxolone 제형에 존재하는 spray layered ganaxolone 입자 또는 spray layered ganaxolone complex 입자가 코팅되어 있다. ganaxolone 입자는 cellulose acetate phthalate 또는 methacrylic acid 및 methylmethacrylate의 공중합체를 사용한 장용성 코팅과 같은 개량된 방출 코팅이 되어 있을 수 있다. 어떤 구현예에서, 장용성 코팅은 spray layered 입자의 무게를 기준으로, 약 0.5 내지 15 wt%, 더 특정적으로는, 약 8 내지 12 wt%의 양으로 존재할 수 있다. 어떤 구현예에서, 장용성 코팅으로 코팅된 spray layered ganaxolone 입자 또는 spray layered ganaxolone complex 입자는 개량된 방출 캡슐에 채워질 수 있는데, 장용성 코팅 및 즉방성 방출 ganaxolone 비드 모두 부드러운 젤라틴 켑슐로 채워진다. 추가적인 적당한 부형제 또한 코팅된 입자와 함께 캡슐에 채워질 수 있다.
어떤 구현예에서, 장용성 코팅으로 코팅된 및 적절한 비율로 장용성 코팅이 없는, spray layered ganaxolone 입자 또는 spray layered ganaxolone complex 입자가 적당한 즉방성 캡슐로써 캡슐화될 수 있다. 코팅되지 않은 입자는 투여 즉시 ganaxolone을 방출하는 반면, 코팅된 입자는 이들입자가 장에 도착할 때가지 ganaxolone 방출을 하지 않는다. 코팅 및 비코팅 입자의 비율을 조절하여, 바람직한 박동성 방출 프로파일을 얻을 수 있다. 어떤 구현예에서, 원하는 방출을 얻기 위한 비코팅 및 코팅 입자의 비율은 20/80 또는 30/70, 또는 40/60, 또는 50/50 w/w 이다.
정제 spray layered 제형(tablet spray layered dosage forms)
어떤 구현예에서, 앞에서 설명한 spray layered ganaxolone 입자 또는 spray layered ganaxolone complex 입자는 약제학적 부형제와 함께 일반적으로 사용되는 정제로 압축될 수 있다. 코팅을 형성하는 적절한 도구가 장용성 코팅 정제를 만드는 데 사용될 수 있다. 예컨대 wurster column, coating pans 또는 rotary coaters에서 powder layering; double compression 기술에 의한 dry coating; film coating 기술에 의한 정제 코팅 및 기타. 예컨대, 미국특허 No. 5,322,655; Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook: Chapter 90 "Coating of Pharmaceutical Dosage Forms", 1990에 기재되어 있다.
다양한 구현예에서, 앞에서 설명된 spray layered ganaxolone 입자 또는 spray layered ganaxolone complex 입자 및 하나이상의 부형제가 건조 블랜딩되어, 경구투여 후, 실질적으로 약 30분 이내, 약 30분 이내, 약 35분 이내, 약 40분 이내, 약 45분 이내, 약 50분 이내, 약 55분 이내, 약 60분 이내에 분해되어 ganaxolone을 위장으로 방출하는 조성물을 제공할 정도로 딱딱한 정제와 같은 덩어리(mass)로 압축된다.
어떤 구현예에서, 앞에서 설명한 장용성 코팅 및 하나이상의 부형제와 함께 spray layered ganaxolone 입자 또는 spray layered ganaxolone complex 입자는 건조 블랜딩되어 정제와 같은 덩어리로 압축된다. 어떤 구현예에서, 정제내의 장용성 코팅 입자는, 예컨대, 위장에서 15wt% 이하로 ganaxolone의 방출을 실질적으로 막지만, 장에서는 80wt% 이상으로 ganaxolone의 방출을 실질적으로 한다.
또다른 구현예에서, 박동성 방출 ganaxolone 제형은 spray drying 또는 spray 그래뉼화 공정으로부터 만들어진 그래뉼을 포함하는 ganaxolone로 만들어진 제형 또는 장용성 코팅없이 spray drying 또는 spray 그래뉼화 공정으로부터 만들어진 그래뉼을 포함하는 ganaxolone complex로부터 만들어진 제형을 포함하는 제 1 용량 단위(first dosage unit) 및 spray layered ganaxolone 입자 또는 장용성 코팅을 한 spray layered ganaxolone complex 입자를 포함하는 제 2 용량 단위(first dosage unit)를 포함한다. 어떤 구현예에서, 제 1용량 단위 및 제 2용량 단위는 습윤 또는 건조 상태로 블랜딩되어 박동성 방출 정제를 만들기 위해 덩어리(mass)로 압축된다. 어떤 구현예에서, 비코팅 입자 및 코팅 입자의 무게비율은 약 1:4 내지 4:1이다.
어떤 구현예에서, 결합제, 윤활제 및 붕해제가 압축할 수 있는 블랜드(compressible blend)를 만들기 위해 spray layered ganaxolone 또는 ganaxolone complex spray layered 비드에 블랜딩(건조 또는 습윤)된다. 제 1 용량 단위 및 제2 용량 단위는 분리되어 압축된 후 함께 압축되어 이중층 정제(bilayer tablet)를 형성한다.
* 마이크로캡슐화된 제형(microencapsulated formulations)
본 발명의 한 측면에서, 제형은 마이크로캡슐 ganaxolone 제형을 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 하나이상의 양립가능한 물질이 마이크로캡슐 물질에 존재한다. 예시적인 물질로써, 분산제(dispersing agent), 이온성 분산 모듈레이터(ionic dispersion modulator), pH 조정제(pH modifiers), erosion facilitators, 소포제(anti-foaming agents), 항산화제(antioxidants), 착향료(flavoring agents), 및 바인더와 같은 담체, 서스펜션화제(suspending agents), 붕해제(disintegration agents), 충진제(filling agents), 계면활성제(surfactants), 용해제(solubilizers), 안정화제(stabilizers), 윤활제(lubricants), 습윤제(wetting agents) 및 희석제(diluents)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 설명되는 마이크로캡슐에 사용되는 물질은 다른 양립불가능한 부형제로부터 ganaxolone을 충분히 분리한 ganaxolone와 양립가능한 물질을 포함한다. 본 발명의 ganaxolone와 양립가능한 물질은 생체내(in vivo)에서 ganaxolone의 방출을 지연시키는 물질이다.
ganaxolone을 포함하는 제형의 방출을 지연시키는데 사용되는 예시적인 마이크로캡슐 물질은, Klucel? 또는 Nisso HPC과 같은 hydroxypropyl cellulose ethers (HPC), low-substituted hydroxypropyl cellulose ethers (L-HPC), Seppifilm-LC과 같은hydroxypropyl methyl cellulose ethers (HPMC), Pharmacoat?, Metolose SR, Methocel? -E, Opadry YS, PrimaFlo, Benecel MP824, 및 Benecel MP843, Methocel? -A과 같은 methylcellulose polymers, hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate Aqoat (HF-LS, HF- LG5HF-MS) 및 Metolose?, Ethylcelluloses (EC) 및 E461, Ethocel?, Aqualon? -EC, Surelease?,와 같은 이들의 혼합물, Opadry AMB 같은 Polyvinyl alcohol (PVA), Natrosol?,과 같은 hydroxyethylcelluloses, carboxymethylcelluloses 및 Aqualon?,-CMC와 같은 carboxymethylcelluloses (CMC)의 염, polyvinyl alcohol 및 such as Kollicoat IR?,과 같은 polyethylene glycol 공중합체. monoglycerides (Myverol), triglycerides (ECLX), polyethylene glycols, modified food starch, acrylic polymers 및 Eudragit? EPO과 같은 acrylic polymers 및 cellulose ethers의 혼합물, Eudragit? L30D-55, Eudragit? FS 30D Eudragit? L100-55, Eudragit? LlOO, Eudragit? SlOO, Eudragit? RDlOO, Eudragit? ElOO, Eudragit? L12.5, Eudragit? S12.5, Eudragit? NE30D, 및 Eudragit? NE 4OD, cellulose acetate phthalate, HPMC 및 stearic acid의 혼합물과 같은 sepifihns , cyclodextrins, parabens, sodium chloride 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
또 다른 구현예에서, polyethylene glycols, 예컨대,PEG 300, PEG 400, PEG 600, PEG 1450, PEG 3350, and PEG 800, stearic acid, propylene glycol, oleic acid, 및 triacetin, 가소제는 마이크로캡슐 물질에 병합된다. 어떤 구현예에서, 약제학적 조성물ㅇ의 방출을 지연하는데 사용되는 마이크로캡슐 물질은 USP 또는 National Formulary(NF)에 기재되어 있다. 또다른 구현예에서, 마이크로캡슐 물질은 Klucel이다. 어떤 구현예에서, 마이크로캡슐 물질은 methocel이다. 마이크로캡슐화된 ganaxolone은 본 기술분야의 당업자에게 알려진 방법에 의해 제형화될 수 있다. 그러한 방법으로, spray drying 공정, spinning disk-solvent 공정, hot melt 공정, spray chilling 방법, 유동상(fiuidized bed)을 통한 spray 그래뉼화, 정전기적 침전법(electrostatic deposition), 원심 압출(centrifugal extrusion), 회전서스펜션 분리(rotational suspension separation), 액체-기체 또는 고체-기체 인터페이스에서 중합(polymerization), 압력 압출(pressure extrusion), 또는 spraying solvent extraction bath. 이것들에 덧붙여서, 몇가지 화학적 기술, 예컨대, 착화합물 코아세르베이트화(complex coacervation), 용매 증발(solvent evaporation), polymer-polymer incompatibility, 액체 미디어에서 계면중합(interfacial polymerization), 제자리 중합(in situ polymerization), in-liquid drying, 및 액체 미이어에서 탈용매(desolvation)이 사용될 수 있다. 또한, 롤러압착(roller compaction), extrusion/spheronization, 코아세르베이션화(coacervation) 및 나노입자 코팅(nanoparticle coating)과 같은 다른 방법이 사용될 수도 있다.
스피닝 디스크(spinning disk) 방법은; 1) 더 높은 공급율(feed rate)율로 인한 생산 증가 및 feed 용액에서 더 높은 고형물 loading의 사용, 2) 더 많은 구형입자의 생산, 3) 더 많은 코팅의 생산 및 4) 공정동안 스프레이 노즐의 응결 감소의 장점이 있다.
유체상을 통한 스프레이 그래뉼화는 scale-up을 위해 더 쉽게 이용된다. 다양한 구현예에서, 스프레이 그래뉼 캡슐화 공정(spray-granulation encapsulation process)에 사용되는 물질은 에멀젼화 또는 분산되어, 예컨대 10~60% 고형분의 농축된 형태로 코어(core) 물질로 된다. 어떤 구현예에서, 마이크로캡슐 물질은 약 1 내지 3 μm액적(droplet)이 얻어질 때까지 에멀젼화 된다. 일단 ganaxolone 및 캡슐화 물질(encapsulation material)의 분산액이 얻어지면, dpajfwusds 액적으로 스프레이 그래뉼레이터의 가열된 챔버안으로 공급된다. 어떤 구현예에서, 액적은 챔버안으로 스프레이되거나 회전 디스크로부터 회전된다. 그리고 나서 마이크로스피어(microsphere)는 가열된 챔버에서 건조되어 마이크로스피어를 얻게되는 챔버의 바닥에 떨어진다.
롤러 압착(roller compaction)은, 조밀한 컴팩(compacts)(컴팩트는 연이어서 분쇄되어 원하는 입자크기로 된다)을 형성하기 위해 압력을 사용하여, 단독 파우더 또는 파우더의 블랜드된 혼합물의 건조 그래뉼을 포함하는 데, 이들은 또다른 대체물을 제공한다. 사용에 있어서 쉽게 이용며, 그래뉼화를 위해 용매사용을 포함하지 않는 단순한 공정이다. 따라서, 롤러 압착은 습기나 건조에 민감한 유효 약제학적 성분의 노출을 억제할 수 있다. 롤러압착은 또한 상당히 향상된 안정성 및 양립가능한 유효성분(compatible ingredients)의 그래뉼화된 매트릭스에 있는 요소들을 분리, 희석함으로써, 유효한 약제에 대하여 향상된 은폐(taste-masking) 성질을 제공한다. 롤러 압착은 또한 파우더에 대한 증가된 밀도 및 흐름(flow)를 제공한다.
extrusion/spheronization은 유효한 약제학적 성문의 습윤 massing, 이후에 짧은 원통형의 막대(rod)를 생산하기 위한 구멍난(perforated) 플레이트를 통하여 젖은 덩어리(wet mass)를 압출하는 것을 포함한다. 이러한 막대는 뒤이어 빠른 회전 spheronizer에 놓여져 원통형 막대가 균일한 구형(sphere)으로 형상화된다. 이러한 구형은 뒤이어, 유동상 드라이어(fluid bed drier0를 사용하여 건조된 후, Wurster 인서트 및 스프레이 노즐을 갖춘 유동상을 사용하여 기능적인 코팅으로 코팅된다.
코아세르베이션(coacervation)은 활성있는 약제학적 유효성분과 같은 물질의 마이크로캡슐화를 포함하며, 입자 또는 액적 형성, 코아세프베이트 벽 형성 및 캡슐 분리의 3 부분을 포함한다. 이러한 방법은 매우 작은 입자 크기의 마이크로캡슐(10~70 마이크론)을 생산할 수 있다.
어떤 구현예에서, ganaxolone입자는 제형화되기 전에 마이크로캡슐화되어 앞의 형테중 하나로 된다. 또다른 구현예에서, ganaxolone 입자의 상당수 또는 대부분은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition (2000)에 기재된 것과 같이, 표준 코팅 과정을 사용해서 더 제형화되기 전에 코팅된다.
코팅된 또는 가소화된 제형
어떤 구현예에서, 고형 ganaxolone 제형은 하나이상의 층을 가지고 가소화(코팅)된다. 설명하자면, 가소제는 일반적으로 높은 끓는 점이 높은 고체 또는 액체이다. 적당한 가소제는 코팅 조성물의 무게로(w/w) 약 0.01% 내지 약 50%로 첨가된다. 가소제는 diethyl phthalate, citrate esters, polyethylene glycol, glycerol, acetylated glycerides, triacetin, polypropylene glycol, polyethylene glycol, triethyl citrate, dibutyl sebacate, stearic acid, stearol, stearate 및 castor oil을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형을 포함하는 파우더는 하나이상의 약제학적 부형제 및 착향료를 포함하도록 제형화될 수 있다. 그러한 파우더는 예컨대 ganaxolone 제형 및 선택적ㅇ로 약제학적인 부형제를 혼합하여 벌크 블랜드 조성물을 생성함으로써 조제될 수 있다. 또한, 추가적인 구현예는 서스펜션화제 및/또는 습윤제를 포함한다. 이러한 벌크 블랜드는 단위 용량 패키지(unit dosage packaging) 또는 다용량 패키징 단위(unit dosage packaging)로 균일하게 나뉘어진다. 용어"균일한(uniform)"은 벌크 블랜드의 균질성이 가공공정(packaging process)동안 실질적으로 유지되는 것을 말한다. 어떤 구현예에서, ganaxolone의 약 75% 내지 약 85%가 무게로 500 nm 내지 약 100nm 보다 작은 유효 입자 크기를 갖는다. 또다른 구현예에서, ganaxolone은 90% 이상의 ganaxolone입자를 가지며, 그 입자는 무게로 500 nm 내지 약 100nm 보다 작은 유효 입자 크기를 갖는다.
거품이 이는 파우더(effervescent powders)
어떤 구현예에서, 거품이 이는 파우더는 또한 본 발명에 의해 조제된다. 거품이 이는 염은 경구투여용 물에서 약물의 분산시키기 위해 사용되고 있다. 거품이 이는 염은 보통 sodium bicarbonate, citric acid 및/또는 tartaric acid로 구성된 건조 혼합물에 약물을 포함하는 그래뉼 또는 조악한(coarse) 파우더이다. 본 발명의 염이 물에 첨가될 때, 산 및 염기는 이산화탄소 기체를 발생시켜, 거품이 일도록 한다. 거품이 이는 염의 예는 sodium bicarbonate 또는 sodium bicarbonate 및 sodium carbonate의 혼합물, citric acid 및/또는 tartaric acid이다. 이산화탄소 기체를 발생시키는 모든 산 및 염기는 유효성분(ingredients)이 약제학적 용도로 사용하기에 적합한 한, sodium bicarbonate 와 citric 및 tartaric acids의 혼합물 대신에 사용되어 pH 를 6. 0 또는 그 이상으로 만든다.
본 발명의 거품이 이는 그래뉼의 조제 방법은 기본 3가지 공정을 수행한다: 습윤 그래뉼화(wet granulation), 건조 그래뉼화 및 용융(fusion). 용융 방법은 가장 상업적인 거품이 이는 파우더의 조제를 위해 사용된다. 이들 방법이 비록 그래뉼 조제를 위해 의도된 것일지라도, 본 발명의 거품이 이는 염의 제형은 또한 정제 조제를 위해 알려진 기술에 따라, 정제로서도 조제될 수 있다.
습윤 및 건조 그래뉼화(wet and dry granulation)
습윤 그래뉼화는 그래뉼 조제의 가장 오래된 방법 중에 하나이다. 정제 조제의 습윤 그래뉼화 공정에서 각 단계는 분쇄, 유효성분의 체 거름(sieving), 건조 파우더 믹싱, 습윤 덩어리 만들기(wet massing), 그래뉼화, 건조 및 최종 그라인딩(final grinding)이다. 다양한 구현예에서, 부형제가 습윤 그래뉼화되기 전에 ganaxolone 조성물이 약제학적 제형의 다른 부형제들에 첨가된다.
건조 그래뉼화는 파우더 혼합물을 압축하여 거친 정제(rough tablet) 또는 강력한 로타리 정제 프레스(heavy-dutyrotary tablet press)위에서 "슬러그(slug)"로 되는 과정을 포함한다. 이러한 슬러그는 그리고 나서 부숴져서 그라인딩 작동에 의해, 보통 oscillation granulator를 통해 통과함으로써 그래뉼 입자가 된다. 각 단계들은 파우더 믹싱, 압축(슬러깅) 및 그라인딩(슬러그 감소 또는 그래뉼화)를 포함한다. 어떠한 습윤 바이더 또는 습기(mosture)는 어느 단계에서도 포함되지 않는다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 약제학적 제형에서 다른 부형제와 함께 그래뉼화 된다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 다른 부형제들이 건조 그래뉼화된 이후에 약제학적 제형의 다른 부형제에 첨가된다.
고형 분산액(solid dispersions)
어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 고형 분산액이다. 그러한 고형 분산액을 생산하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예컨대, 이들의 각각은 참조로써 본 명세서에 병합되어 있는 U.S. Pat. Nos. 4,343,789, 5,340,591, 5,456,923, 5,700,485, 5,723,269, 및 U.S. Pub. Appl 2004/0013734를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 고형 분산액은 무정형(amorphous) 및 무정형이 아닌 ganaxolone을 포함하며, 전통적인 ganaxolone 제형과 비교에서 향상된 생체이용성을 가질 수 있다. 어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 고체 솔루션이다. 고체 솔루션은 물질을 유효성분 및 다른 부형제와 함께 병합하여, 혼합물의 가열로 약물의 용해를 가져오고, 결과적으로 발생하는 조성물을 냉각시켜 더 제형화될 수 있거나 또는 직접 캡슐로 첨가되거나 또는 정제로 압축될 수 있는 고체 블랜드를 제공한다. 그러한 고체 솔루션을 생산하는 방법은 당 업계에 알려져 있으며, 예컨대, 이들의 각각은 참조로써 본 명세서에 병합되어 있는 U.S. Pat. Nos. 4,151,273, 5,281,420, 및 6,083,518을 포함하나, 이에 한정된 것은 아니다.
개량된 방출 형태, 제어성 방출 및 지연방출을 포함(modified release forms, including controlled release and delayed release)
여기에서 설명하는 ganaxolone 제형을 포함하는 약제학적 고형 경구제형은 더 제형화되어 개량되거나 또는 제어된 ganaxolone 방출을 제공한다.
어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 고형경구 제형은 지연 방출 제형과 같은 제형, 장용성 코팅 지연성 방출 경구 제형, 예컨대, 위장관의 소장에서 방출에 영향을 주는 장용성 코팅에 유용한 여기에서 설명된 약제학적 조성물의 경구 제형으로써 제형화될 수 있다. 장용성 코팅 제형은 그래뉼, 파우더, 펠릿, 비드 또는 유효성분 입자 및/또는 코팅되거나 코팅되지 않은 다른 조성물의 성분을 포함하며, 압축되거나 몰드되거나 또는 압출된 정제/몰드(코팅된 또는 비코팅된) 될 수 있다. 장용성 코팅 경구제형은 또한 펠릿, 비드 또는 고체 담체의 그래뉼 또는 (코팅되거나 비코팅된)조성물을 포함하는 (코팅 또는 비코팅된)캡슐일 수 있다. 장용성 코팅은 연장된 방출 및 박동성 방출 제형을 포함하는 또다른 제어된 방출 제형에 사용될 수도 있다.
어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 박동성 제형을 사용하여 전달된다. 여기에서 설명된 ganaxolone 제형을 포함하는 박동성 제형은 본 기술분야에 알려진 다양한 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 예컨대, 이들의 각각은 참조로써 본 명세서에 병합되어 있는 U.S. Pat. Nos. 5,011,692, 5,017,381, 5,229,135, 및 5,840,329,을 포함하나, 이에 한정된 것은 아니다. ganaxolone 제형과 함께 사용에 적당한 또다른 제형은 예컨대, 이들의 각각은 참조로써 본 명세서에 병합되어 있는 U.S. Pat. Nos. 4,871,549, 5,260,068, 5,260,069, 5,508,040, 5,567,441 및 5,837,284을 포함한다. 어떤 구현예에서, 제어성 방출 제형은 두 그룹이상의 입자(각각은 여기에서 설명된 ganaxolone 제형을 포함)를 포함하는 박동성 방출 고형 경구제형이다. 입자의 제 1그룹은 대상에 의해 소화되는 ganaxolone의 실질적으로 즉방성 도스를 제공한다. 입자의 제 1 그룹은 코팅되지 않거나 또는 코팅 및/또는 밀폐(sealant)를 포함한다. 입자의 제 2그룹은 코팅된 입자를 포함하며, 이러한 입자는 상기 제형에서 무게로, ganaxolone의 전체 복용의 약 2% 내지 약 75%, 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 70%, 보다 바람직하게는 약 40% 내지 약 70%를 포함하며, 하나이상의 바인더와 혼합된다. 코팅은 제 2 복용의 방출전에 소화후 약 2 시간에서부터 약 7시간까지 지연을 제공하는 데 충분한 양으로 약제학적으로 허용되는 유효성분을 포함한다. 적당한 코팅은 하나이상의 다른 분해성 코팅, 예컨대, acrylic resin(예컨대, Eudragit? EPO, Eudragit? L30D-55, Eudragit? FS 30D Eudragit? L100-55, Eudragit? LlOO, Eudragit? SlOO, Eudragit? RDlOO, Eudragit? ElOO, Eudragit? L12.5, Eudragit? S 12.5, 및 Eudragit? NE30D, Eudragit? NE 40D? ) 같은 pH 민감성 코팅(장용성 코팅)만으로 또는 예컨대 ethylcellulose 같은 cellulose 유도체, ganaxolone 제형의 다른 방출을 제공하기 위하여 다양한 두께를 가지는 비-장용성 코팅과 함께 블랜드되는 것을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 기술분야의 통상적인 기술을 가진 자에게 알려진 많은 다른 유형의 제어성 방출 시스템은 여기에서 설명된 ganaxolone 제형에 사용하기에 적합하다. 그러한 전달시스템의 예로써, 예컨대, polylactic 및 polyglycolic acid, plyanhydrides 및 polycaprolactone과 같은 폴리머 기초 시스템(polymer-based systems); 다공성 매트릭스(porous matrices), cholesterol, cholesterol esters와 같은 sterols, 및 fatty acids, 또는 mono-, di- 및 triglycerides과 같은 neutral fats을 포함하는 lipid인 비폴리머 기초 시스템(nonpolymer-based systems): 하이드로겔 방출 시스템(hydrogel release systems); 실라스틱 시스템(silastic systems); 펩타이드 기초 시스템(peptide-based systems); 왁스 코팅(wax coatings), 생분해성 제형(bioerodible dosage forms), 전통적인 바인더등을 사용한 압축 정제(compressed tablets)을 포함한다. 이들의 각각은 참조로써 본 명세서에 병합되어 있는 Liberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms, 2 Ed., Vol. 1, pp. 209-214 (1990); Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 751-753 (2002); U.S. Pat. Nos. 4,327,725, 4,624,848, 4,968,509, 5,461,140, 5,456,923, 5,516,527, 5,622,721, 5,686,105, 5,700,410, 5,977,175, 6,465,014 및 6,932,983에 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.
어떤 구현예에서, 개량 방출 제형은 (a) 물에 잘 녹지 않는 활성 물질, 약제학적으로 허용되는 물에 팽창하는 폴리머 및 삼투성 약제를 포함하는 압축 정체 코어 (b) 정제코어를 완전히 덮고, pH 민감성 코팅을 포함하는 외부 코팅 층(outer coating layer)의 혼합물이다. 선택적인 밀봉 코팅(sealing coating)은 압축 정제 코어에 적용될 수 있고, 장용성 코팅제를 포함하는 선택적인 코팅층은 내부 코팅(inner coating)으로써 또는 외부 코팅 층(outer coating layer)에 대한 오버코팅(overcoat)로써, 외부 코팅 증 아래에 적용될 수있다. 정제 코어는 부드러운 면의 정제 다이(smooth faced tablet die)를 사용하여 압축될 수 있다. 어떤 구현예에서, 활성물질은 ganaxolone이다.
본 제형에서 삼투성 물질(osmotic agent)은 모든 무독성의 약제학적으로 허용가능한 수용성 화합물이며, 이들 화합물은 물에 충분히 녹을 수 있고, 정제 코어안에 삼투압을 증가시킬 수 있다. 적당한 삼투압 물질은 단당류(simple sugars) 및 sodium chloride, potassium chloride, magnesium sulfate, magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium sulfate, lithium sulfate, urea, inositol, sucrose, lactose, glucose, sorbitol, fructose, mannitol, dextrose, magnesium succinate, potassium acid phosphate 및 기타와 같은 염을 포함한다. 정제 코어에 보다 바람직한 삼투성 물질은 압축된 비코팅 정제의 무게를 기준으로, 무게로 0~50%의 범위에서 무수(anhydrous) lactose와 같은 단당이다.
물에 팽창성 있는 폴리머는 물의 존재하에서 부풀고(swell) 팽창하여(expand) ganaxolone 방출을 늦추는 약제학적으로 허용되는 모든 염이 될 수 있다. 이러한 폴리머는 polyethylene oxide, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose 및 기타를 포함한다. 보다 바람직한 구현예에서, 물에 팽창성 폴리머는 polyethylene oxide (Polyox WSR Coagulant 또는 Polyox WSR N 80의 제품으로 Union Carbide Corporation에서 구입)이다. 이러한 물질은 물 또는 다른 용매 시스켐에서 ganaxolone 방출을 조절하기 위한 충분한 농도에서 점성있는 겔을 형성한다. 이것은 일반적으로, 압축되고, 비코팅된 정제의 무게로 약 0~50%의 약제학적으로 허용되고, 물에 팽창성 있는 폴리머의 농도를 요구할 것이다.
외부 코팅(outer coating)은, 위 환경보다 높은 pH 상태에 있는 pH를 만날 때 까지 용해를 시작하지 않기 위해서 장용성 폴리머로써 기능할 수 있는 pH 민감성 코팅을 포함한다. pH 민감성 코팅은 앞에서 설명한 것과 동일한 유형의 물질이다. pH 민감성 코팅은 코팅된 정제코어의 무게를 기준으로, 약 0.5~15wt%, 보다 특이적으로는 약 8~12wt%로 존재할 수 있다.
제형에서 ganaxolone의 약 20wt%이하를 방출할 수 있는 어떤 제어성 방출 제형은 투여 후 첫 3시간이내에 방출되며, 3 시간 및 10 시간에 ganaxolone의 약 60%의 ganaxolone가 방출된다. 또다른 제어성 방출 ganaxolone 제형은 투여 후 첫 3시간이내에 약 50% 이하를 방출될 수 있으며, 3 시간 및 10시간에 ganaxolone의 약 50%가 방출된다.
장용성 코팅(enteric coatings)
장용성 코팅은 충분한 두께로 적용되어야 하는 데, 장용성 코팅은 1시간 후 pH 약 5이하인 위액에서 용해되지 않고, pH 약 5이상에서 녹아야 하기 때문이다. pH-의존성 용해도 프로파일을 보여주는 음이온 폴리머(anionic polymer)가 본 발명의 장용성 코팅으로 더 낮은 위장관에 전달될수 있기 위해 사용될 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 발명에 사용되는 폴리머는 음이온성 카르복실릭 폴리머이다. 어떤 구현예에서, 폴리머 및 이들의 양립가능한 혼합물 및 상당수 성분(properties)은 shellac(또는 정제된 shellac으로도 불림), 곤충의 수지상의 분비물(resinous secretion)로부터 얻은 정제된 제품(refined product)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 코팅은 pH 〉7인 미디어에서 용해된다.
아크릴릭 폴리머(acrylic polymers): 아크릴릭 폴리머(주로 생물학적인 유체에서 용해도)의 사용은 치환(substitution)의 정도 및 유형에 기초하여 다양하다. 적당한 아크릴릭 폴리머의 예들은 methacrylic acid 공중합체 및 ammonia methacrylate 공중합체를 포함한다. Eudragit 시리즈 E, L, S, RL, RS 및 NE (Rohm Pharma)가 유기 용매, 수용성 분산액 또는 건조 파우더에서 용해될 때 유용하다. Eudragit 시리즈 RL, NE, 및 RS는 위장관에서는 불용이지만 침투성이 있고, 장(colony)에서 주로 사용된다. Eudragit 시리즈 E는 위에서 용해된다. Eudragit 시리즈 L, L-30D 및 S는 위에서 불용성이며, 장에서는 용해된다; Opadrys Enteric 또한 위에서 불용성이며, 장에서는 용해된다.
셀룰로오즈 유도체(Cellulose Derivatives) : 안정한 셀룰로오즈 유도체의 예: ethyl cellulose; cellulose의 부분적인 acetate esters 와 phthalic anhydride와의 반응 혼합물. 사용은 치환(substitution)의 정도 및 유형에 기초하여 다양하다. Cellulose acetate phthalate (CAP)는 pH >6에서 용해된다. Aquateric (FMC)은 수용성 기초 시스템이며, 입작 <1 μm인 스프레이 건조(spray dried) CAP psuedolatex. Aquateric에서 다른 요소들은 pluronics, Tweens, 및 acetylated monoglycerides을 포함한다. 다른 적당한 . Other suitable cellulose 유도체는 다음을 포함한다.: cellulose acetate trimellitate (Eastman); methylcellulose (Pharmacoat, Methocel); hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (HPMCP); hydroxypropylmethyl cellulose succinate (HPMCS); 및hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (예컨대 AQOAT (Shin Etsu)). 사용은 치환(substitution)의 정도 및 유형에 기초하여 다양하다. 예컨대,HP-50, HP-55, HP-55S, HP-55F 등급(grades)같은 HPMCP 가 적당한다. 사용은 치환(substitution)의 정도 및 유형에 기초하여 다양하다. 예컨대, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate의 적당한 등급은 pH 5에서 용해되는AS-LG (LF), pH 5.5 에서 용해되는 AS-MG (MF), 더 높은 pH에서 용해되는AS-HG (HF)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
이러한 폴리머는 그래뉼 또는 수용성 분산액의 가는 파우더(fine powder)로서 제공된다.
Polyvinyl Acetate Phthalate (PVAP): PVAP 는 pH >5에서 용해되고, 수증기 및 위액에 대하여 훨씬 덜한 침투성이 있다.
어떤 구현예에서, 코팅은 가소제 및 당업계에 잘 알려진 colorants, talc, 및/또는 magnesium stearate과 같은 가능한 다은 코팅 부형제를 포함할 수 있으며, 보통 포함한다. 적당한 가소제는 triethyl citrate (Citroflex 2), triacetin (glyceryl triacetate), acetyl triethyl citrate (Citroflec A2), Carbowax 400 (polyethylene glycol 400), diethyl phthalate, tributyl citrate, acetylated monoglycerides, glycerol, fatty acid esters, propylene glycol, 및dibutyl phthalate를 포함한다. 특히, 음이온성 카르복실릭 아크릴릭 폴리머(anionic carboxylic acrylic polymers)는 가소제, 특히 dibutyl phthalate, polyethylene glycol, triethyl citrate 및 triacetin를 무게로 약 10~25% 포함할 것이다. 이러한 코팅 두께는 경구 제형이 장으로 국소적으로 바람직한 전달에 도달할 때까지, 손상되지 않은 상태로 남아있기 위해 충분할 정도일 것이다.
착색제(Colorants), detackifiers, 계면활성제(surfactants), 소포제(antifoaming agents), 윤활제(lubricants) (예컨대, carnuba wax 또는 PEG)가, 코팅 물질의 용해 또는 분산을 위해서 또한 코팅 성질 및 코팅 제품을 향상시키기 위해 가소제 이외에 코팅에 첨가될 수 있다.
특정한 적당한 methacrylic 공중합체는 Eudragit L?, 특히, L- 30D? 및 Eudragit 100-55?,(Rohm Pharma, Germany 제품). Eudragit L-30D?,에서, ester 그룹에 대한 자유 carboxyl 그룹의 비율은 1: 1이다. 또한, pH 5.5 이하, 일반적으로 1.5~5.5, 예컨대 위장관위쪽의 유체에 존재하는 pH에서 공중합은 불용성이며, pH 5.5 이상, 예컨대 소장에 존재하는 pH 값에서는 부분적으로 용해되는 것으로 알려져 있다.
어떤 구현예에서, 물질은 hellac, acrylic polymers, cellulosic 유도체, polyvinyl acetate phthalate, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 어떤 구현예에서, 물질은 Eudragit? 시리즈 E, L, RL, RS, NE, L, L300, S, 100-55, cellulose acetate phthalate, Aquateric, cellulose acetate trimellitate, ethyl cellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropyhnethylcellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, 및 Cotteric을 포함한다.
액체 제형(liquid formulations)
어떤 구현예에서, 약제학적 ganaxolone 제형은 대상에게 경구투여하기 위한 여기에서 설명된 ganaxolone 입자 및 하나이상의 분산제 또는 서스펜션화제를 포함한다. ganaxolone 제형은 서스펜션을 위한 파우더 및/또는 그래뉼일 수 있으며, 물과 혼합하여, 실질적으로 균일한 서스펜션이 얻어진다. 앞에서 설명된 것처럼, 수용성 분산액은 무정형 및 비-무정형 ganaxolone 입자를 포함할 수 있으며, 이러한 입자들은 더 작은 유효 입자크기를 가진 ganaxolone가 보다 빠르게 흡수되고, 더 큰 유효 입자크기를 가진 ganaxolone가 보다 느리게 흡수되기 때문에 다양한 유효(multiple effective) 입자 크기로 이루어져있다. 어떤 구현예에서, 수용성 분산액 또는 서스펜션은 즉방성 제형이다. 어떤 구현예에서, 무정형의 ganaxolone 입자를 포함하는 수용성 분산액은 약 50%의 ganaxolone입자는 투여 후 약 3시간이내에 흡수되고, 약 90%의 ganaxolone입자는 투여 후 약 10시간 이내에 흡수되도록 제형화된다. 어떤 구현예에서, 수용성 분산액에 착화제의 첨가는, ganaxolone의 더 긴 span을 가져와 약물 흡수 단계를 연장시킨다. 입자를 포함하는 입자의 50%~80%가 첫 3시간에 흡수되고, 약 90%가 약 10시간이내에 흡수되기 때문이다.
*서스펜션은 "실질적으로 균일한(substantially uniform)"은 대부분이 균일할 때, 즉, 서스펜션이 서스펜션 전체에 걸쳐서 모든 지점에서의 ganaxolone이 거의 동일한 농도로 구성될 때를 의미한다. 바람직한 구현예는 제형을 흔든 후(after shaking), ganaxolone 수용성 경구제형에서 다양한 지점에서 측정했을 때 본질적으로 동일한(15% 이내)의 농도를 제공하는 것이다. 특히 바람직한 수용성 서스펜션 및 분산액은 제형을 흔든 후 2시간에 측정했을 때 균질성(15% 차이까지)을 유지하는 것이다. 균질성은 전체 조성물의 균질성을 결정하는 데 사용되는 시료 채취 방법(sampling method)에 의해 결정되어야만 한다. 어떤 구현예에서, 수용성 서스펜션은 재서스펜션화되어 물리적 혼돈(agitation) 지속시간이 1분 이내인 균일한 서스펜션이 될 수 있다. 어떤 구현예에서, 수용성 서스펜션은 재서스펜션화되어 물리적 혼돈(agitation) 지속시간이 45초 이내인 균일한 서스펜션이 될 수 있다. 어떤 구현예에서, 수용성 서스펜션은 재서스펜션화되어 물리적 혼돈(agitation) 지속시간이 30초 이내인 균일한 서스펜션이 될 수 있다. 어떤 구현예에서는, 균일한 수용성 분산액을 지속시키는 데 어떠한 혼돈도 필요로 하지 않는다.
어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 수용성 분산액을 위한 ganaxolone 파우더는 무게로, 500 nm 이하로 제형화된 유효입자크기를 갖는 안정한 ganaxolone 입자와 무게로, 500 nm 이상으로 제형화된 유효입자크기를 갖는 ganaxolone 입자를 포함한다. 어떤 구현예에서, 제형은 다음과 같은 입자 크기 분포를 갖는다. 무게로 ganaxolone 입자의 약 10% 내지 약 100%인 ganaxolone 입자는 약 75nm 및 약 500nm 사이에 있고, 무게로 ganaxolone 입자의 약 0% 내지 약 90%인 ganaxolone 입자는 약 150 nm 및 약 400 nm 사이에 있고, 무게로 ganaxolone 입자의 약 0% 내지 약 30%인 ganaxolone 입자는 약 600nm 이상이다. 여기에서 설명된 ganaxolone 입자는 무정형(amorphous), 반무정형(semi-amorphous), 결정(crystalline), 반결정(semi-crystalline) 및 이들의 혼합물이다.
어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 수용성 서스펜션 또는 분산액은 약 20mg/ml 내지 약 150 mg/ml의 서스펜션 농도의 ganaxolone 입자 또는 ganaxolone complex를 포함한다. 또다른 구현예에서, 여기에서 설명된 수용성 경구 분산액는 약 25mg/ml 내지 약 75 mg/ml의 서스펜션 농도의 ganaxolone 입자 또는 ganaxolone complex를 포함한다. 또다른 구현예에서, 여기에서 설명된 수용성 경구 분산액는 약 50mg/ml의 서스펜션 농도의 ganaxolone 입자 또는 ganaxolone complex를 포함한다.여기에서 설명된 수용성 분산액은 유아(2살이하), 10세 이하의 아동 및 고형 경구 제형을 삼킬 수 없거나 소화시킬 수 없는 환자 그룹에게 ganaxolone 투여를 하는 경우 특히 유리하다.
경구 투여를 위한 액체 ganaxolone 제형은 약제학적으로 허용되는 수용성 경구 분산액, 에멀젼(emulsions), 솔루션(solutions), 및 시럽(syrups)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 수용성 서스펜션을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
예컨대 Singh et al., Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, 2nd Ed., pp. 754-757 (2002)에 기재되어 있다. ganaxolone 입자에 추가적으로, 액체 제형은(a) 붕해제(disintegrating agents); (b) 분산제(dispersing agents); (c) 습윤제(wetting agents); (d) 하나이상의 보존제(preservative), (e) 점성 향상제(viscosity enhancing agents), (f) 하나이상의 감미제(sweetening agent), (g) 하나이상의 착향료(flavoring agent), (h) 착화제( 착화제), 및 (i) 이온 분산성 모듈레이터(ionic dispersion modulator)와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 수용성 분산액은 결정성 억제제(crystalline inhibitor)를 더 포함할 수 있다.
수용성 서스펜션 및 분산액에 사용되는 붕해제의 예는 starch, 예컨대, corn starch 또는 potato starch와 같은 천연 starch, National 1551 또는Amijel?,과 같은 pregelatinized starch, 또는 Promogel? 또는 Explotab?,와 같은 sodium starch glycolate, 목재 제품(wood product)과 같은 cellulose, 예컨대, Avicel?, Avicel? PHlOl, Avicel? PH102, Avicel? PH105, Elcema? PlOO, Emcocel?, Vivacel?, Ming Tia?, and Solka-Floc?m 같은 microcrystalline cellulose, methylcellulose, croscarmellose, 또는 cross-linked sodium carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol?), cross-linked carboxymethylcellulose, 또는 cross-linked croscarmellose과 같은 cross-linked cellulose, sodium starch glycolate과 같은 cross-linked starch, crosspovidone와 같은 a cross-linked polymer , cross-linked polyvinylpyrrolidone, alginic acid와 같은 alginate 또는 sodium alginate와 같은 alginic acid salt, Veegum? HV (magnesium aluminum silicate)과 같은 clay, agar와 같은 gum, guar, locust bean, Karaya, pectin, 또는 tragacanth, sodium starch glycolate (Explotab?), bentonite, 천연 sponge, 계면활성제(surfactant), cation-exchange resin과 같은 resin, citrus pulp, sodium lauryl sulfate, starch와 혼합물된 sodium lauryl sulfate 등이 포함될 수 있다.
어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 수용성 서스펜션 및 분산액에 적합한 분산제는 당업계에 알려져 있으며, 예컨대, hydrophilic polymers, electrolytes, Tween ? 60 또는 80, PEG, polyvinylpyrrolidone (PVP; 상업적으로 Plasdone?)로 알려져 있음), 및 cellulosics과 같은 탄수화물 기본의 확산제(the 탄수화물 기본의 분산제), 예를 들면, hydroxypropylcelluloses (예컨대, HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), hydroxypropylmethylcellulose's (예컨대, Pharmacoat 603, HPMC KlOO, HPMC K4M, HPMC K15M, 및 HPMC KlOOM), carboxymethylcellulose sodium, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate, noncrystalline cellulose,
magnesium aluminum silicate, triethanolamine, polyvinyl alcohol (PVA), polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate 공중합체 (Plasdone?, 예컨대, S-630), ethylene oxide 및 formaldehyde(tyloxapol로도 알려져 있음)를 가진 4-(l, 1,3,3- tetramethylbutyl)-phenol polymer, poloxamers(예컨대, ethylene oxide 및 formaldehyde의 공중합체인 Pluronics F68?, F88?, 및 F108?,; 및 poloxamines poloxamers(예컨대, Pluronics F68?, F88?, 및 F 108?,, 이들은 ethylene oxide 및 propylene oxide의 블록 공중합체이다);및 poloxamines(예컨대,Tetronic 908?,, 역시 Poloxamine 908?,로 알려져 있으며, 이들은 ethylenediamine (BASF Corporation, Parsippany, NJ.)에 propylene oxide 및 ethylene oxide를 연속적으로 첨가하여 유도된 4관능 블록 공중합체(tetrafunctional block 공중합체)를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 어떤 구현예에서, 분산제는 다음의 약제 중 하나를 포함하지 않는 그룹으로부터 선택된 것이다. : hydrophilic polymers, electrolytes, Tween? 60 또는 80; PEG, polyvinylpyrrolidone (PVP); hydroxypropylcellulose 및 hydroxypropylcellulose ethers (예컨대, HPC, HPC-SL 및 HPC-L); hydroxypropylmethylcellulose 및 hydroxypropylmethylcellulose ethers (HPMC KlOO, HPMC K4M, HPMC Kl 5M, HPMC KlOOM, and Pharmacoat? USP 2910 (Shin-Etsu)); carboxymethylcellulose sodium; methylcellulose; hydroxyethylcellulose; hydroxypropylmethyl-cellulose phthalate; hydroxypropylmethyl-cellulose acetate stearate; non-crystalline cellulose; magnesium aluminum silicate; triethanolamine; polyvinyl alcohol (PVA); ethylene oxide 및 formaldehyde 가진 4-(l,l,3,3-tetramethylbutyl)-phenol polymer; poloxamers (예컨대, Pluronics F68?, F88?, 및 F 108?,, 이들은 ethylene oxide 및 propylene oxide의 블록 공중합체이다); 또는 poloxamines (예컨대, Poloxamine 908?,로도 알려져 있는 Tetronic 908?,).
여기에서 설명된 수용성 서스펜션 및 분산액에 적당한 습윤제(계면활성제 포함)가 본 기술분야에 잘 알려져 있으며, acetyl alcohol, glycerol monostearate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters (예컨대, Tween 20? 및 Tween 80? (ICI Specialty Chemicals)과 같은 상업적 제품의 Tweens? ), 및 polyethylene glycols (예컨대, Carbowaxs 3350? 및 1450?, 및 Carpool 934? (Union Carbide)), oleic acid, glyceryl monostearate, sorbitan monooleate, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium docusate, triacetin, vitamin E TPGS, sodium taurocholate, simethicone, phosphotidylcholine 및 기타를 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 설명된 수용성 서스펜션 및 분산액에 적당한 보존제(preservatives)는 예컨대, potassium sorbate, parabens (예컨대, methylparaben 및 propylparaben) 및 이들의 염, benzoic acid 및이들의 염, butylparaben과 같은 parahydroxybenzoic acid의 다른 ester, ethyl alcohol 또는 benzyl alcohol과 같은 alcohols, phenol과 같은 phenolic compounds 또는 benzalkonium chloride과 같은 4급 화합물(quaternary compounds)를 포함한다. 여기에서 사용된 보존제는 미생물 성장을 억제하는 데 충분한 농도에서 제형으로 병합된다. 어떤 구현예에서, 수용성 액체 분산액은 수용성 분산액의 무게에 대하여, 무게로, 약 0.01% 내지 약 0.3% methylparaben 및 전체 수용성 분산액 무게에 대하여 무게로, 약 0.005% 내지 약 0.03% propylparaben의 범위의 농도로 methylparaben 및 propylparaben을 포함한다. 어떤 구현예에서, 수용성 액체 분산액은 수용액 분산액으로부터, methylparaben 0.05 내지 약 0.1wt% 및 propylparaben 0.01 내지 약 0.2wt%을 포함할 수 있다.
여기에서 설명된 수용성 서스펜션 및 분산액에 적당한 점성 향상제(viscosity enhancing agents)는 methyl cellulose, xanthan gum, carboxymethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, Plasdone? S-630, carbomer, polyvinyl alcohol, alginates, acacia, chitosans 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 점성향상제의 농도는 선택되는 물질 및 원하는 점성도에 따라 달라질 것이다.
여기에서 설명된 수용성 분산액을 위한 천연 및 인공 감미제(sweeteening agents)의 예는, acacia syrup, acesulfame K, alitame, anise, 사과, aspartame, 바나나, Bavarian 크림, berry, black currant, butterscotch, calcium citrate, camphor, caramel, 체리, 체리 크림, 초콜릿, 계피, bubble gum, citrus, citrus punch, citrus 크림, cotton candy, cocoa, cola, cool 체리, cool citrus, cyclamate, cylamate, dextrose, eucalyptus, eugenol, fructose, fruit punch, ginger, glycyrrhetinate, glycyrrhiza (licorice) syrup, 포도, 자몽(grapefruit), 꿀, isomalt, 레몬, lime, 레몬 크림, monoammonium glyrrhizinate (MagnaSweet?), maltol, mannitol, maple, marshmallow, menthol, 민트 크림, 혼합 berry, neohesperidine DC, neotame, 오렌지, 배, 복숭아, 페퍼민트, 페퍼민트 크림, Prosweet? Powder, raspberry, root beer, rum, saccharin, safrole, sorbitol, spearmint, spearmint 크림, 딸기, 딸기 크림, stevia, sucralose, sucrose, sodium saccharin, saccharin, aspartame, acesulfame potassium, mannitol, talin, sucralose, sorbitol, Swiss 크림, tagatose, tangerine, thaumatin, tutti fruitti, 바닐라, walnut, 수박, wild 체리, wintergreen, xylitol, 또는 예컨대, anise-menthol, 체리-anise, 계피-오렌지, 체리-계피, chocolate-mint, 꿀-레몬, 레몬-라임, 레몬-민트, menthol- eucalyptus, 오렌지-크림, 바닐라-민트 및 이들의 혼합물과 같은 이들 착향료성분의 혼합물이다. 어떤 구현예에서, 수용성 액체 분산액은 수용성 분산액 무게의 약 0.0001% 내지 10.0%의 범위의 농도로써 감미제 또는 착향료를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에서, 수용성 액체 분산액은 수용성 분산액 무게의 약 0.0001% 내지 0.1%, 약 0.0001% 내지 0.01%, 또는 약 0.0005% 내지 0.004%의 범위의 농도로써 감미제 또는 착향료를 포함할 수 있다.
앞에서 열거된 첨가제에 덧붙여서, 액체 ganaxolone 제형은 또한 물 또는 다른 용매, 용해제 및 에멀젼화제와 같은 당업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다.
에멀젼(emulsions)
어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 약제학적 ganaxolone 제형은 자기 에멀젼 약물 전달 시스템(self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS))일 수 있다. 에멀젼은 서로 섞이지 않는 상(phase)의 분산액으로, 액적의 형태가 보통이다. 일반적으로 에멀젼은 격렬한 기계적인 분산에 의해 생성된다. 에멀젼 또는 마이크로에멀젼과 반대로써, SEDDS는 어떠한 외부의 기계적인 분산 또는 흔듬(agitation)없이 과량의 물이 첨가될 때 자발적으로 에멀젼을 형성한다. SEDDS의 장점은 단지 부드러운 믹싱만이 솔루션전체에 액적을 분배시키는데 요구된다는 점이다. 덧붙여서, 물 또는 수용성 상(phase)은 투여 바로 직전에 첨가되어, 불안정하거나 또는 hydrophobic한 유효 성분의 안정성을 확보할 수 있다. 자가-에멀젼 제형의 생산 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예컨대, 본 명세서에 참조로서 병합되어 있는 U.S. Pat. Nos. 5,858,401, 6,667,048, and 6,960,563에 기재되어 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
예시적인 에멀젼화제(emulsifiers)는 ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butyleneglycol, dimethylfoπnamide, sodium lauryl sulfate, sodium doccusate, cholesterol, cholesterol esters, taurocholic acid, cottonseed 과 같은oilphosphotidylcholine, oils,roundnut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil, 및 sesame oil, glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycols, sorbitan의 지방산 에스터 및 이들의 혼합물 및 기타를 포함한다.
비강용 제형(intranasal formulations)
비강용 제형은 당업계에 알려져 있으며, 예컨대, 본 명세서에 참조로서 병합되어 있는 U.S. Pat. Nos. 4,476,116, 5,116,817 and 6,391,452에 기재되어 있다. 이러한 기술 및 당업계에 잘 알려진 다른 기술에 의해 조제된 ganaxolone 제형은 benzyl alcohol 또는 다른 적당한 보존제, fluorocarbons, 및/또는 당업계에 알려진 다른 용해제 또는 분산제를 사용하여 식염수 솔루션으로 조제될 수 있다. 예컨대, Ansel, H. C. et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, Sixth Ed. (1995)에 기재되어 기재되어 있다. 보다 바람직한 이들 조성물 및 제형은 적당한 무독성의 약제학적으로 허용되는 유효성분을 가지고 조제된다. 이들 유효성분은 비강용 제형의 조제에 숙련된 기술자에게 알려져 있으며, 본 분야의 표준 참조(standard reference)인 REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 21st edition, 2005에이들의 상당수가 기재되어 있다. 적당한 담체의 선택은 원하는 비강용 제형, 예컨대, 솔루션, 서스펜션, 연고 또는 겔의 정확한 성질에 달려있다. 비강용 제형은 일반적으로 유효성분에 첨가된 많은 양의 물을 포함한다. pH 조절제(pH adjusters), 에멀젼화제(emulsifiers) 또는 분산제(dispersing agents), 보존제(preservatives), 계면활성제(surfactants), 겔화제(gelling agents), 착화제(착화제s) 또는 완충제(buffering) 같은 다른 성분은 적은 양으로 존재할 수도 있다. 바람직하게, 비강용 제형은 비강분비과 등장성(isotonic) 이어야 한다.
구강용 제형(Buccal formulations)
여기에서 설명된 ganaxolone 제형을 포함하는 구강용 제형은 당업계에서 알려진 다양한 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 예컨대, 그러한 제형은 예컨대, 본 명세서에 참조로서 병합되어 있는 U.S. Pat. Nos. 4,229,447, 4,596,795, 4,755,386, and 5,739,136에 기재되어 있으나 이에 한정되지는 않는다. 덧붙여서, 여기에서 설명되는 구강용 제형은, 구강 점막에 제형이 들러 붙도록 하는 생침식성((bioerodible) 가수분해성) 폴리머 담체를 더 포함할 수도 있다. 구강용 제형은 미리 정해진 기간에 걸쳐서 점진적으로 침식될수 있도록 만들어지며, 거기에서 ganaxolone 전달이 구석구석까지 제공된다. 구강 약물 전달은, 당업자에게 인정되듯이, 경구 약물 투여가 직면하는, 예컨대 느린 약물 흡수, 위장관에 존재하는 유체에 의한 활성 물질의 분해 및/또는 간에서 first-pass 불활성과 같은 문제점을 피할 수 있다. 생침식성((bioerodible) 가수분해성) 폴리머 담체와 관련하여, 원하는 약물의 방출 프로파일이 구강 복용 단위에 포함되지 않는 한, 종국적으로는 어떠한 담체도 사용될 수 있으며, 담체는 ganaxolone 및 구강 복용 단위에 존재할 수 있는 다른 모든 요소와 양립가능하다. 일반적으로, 폴리머 담체는 구강 점막의 축축한 표면에 들러 붙는 친수성((hydrophic) 물에 용해되는 또한 물에 팽창하는))폴리머를 포함한다. 여기에 사용되는 폴리머 담체의 예는 acrylic acid polymers 및 공중합체, 예컨대, "carbomers"로 알려진 것(B.F. Goodrich사의 제품 Carbopol?)이 그러한 폴리머 중의 하나이다)이 있다. 다른 요소 또한 구강 제형에 병합되는 데, 붕해제(disintegrants), 희석제(diluents), 바인더(binders), 윤활제(lubricants), 착향료(flavoring), 착색제(colorants), 보존제(preservatives) 및 기타를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경피용 제형(transdermal formulations)
여기에서 설명되는 경피용 제형은 당업계에서 설명되고 있는 다양한 장치를 사용하여 투여될 수 있다. 그러한 장치는 예컨대, 본 명세서에 참조로서 병합되어 있는 U.S. Pat. Nos. 3,598,122, 3,598,123, 3,710,795, 3,731,683, 3,742,951, 3,814,097, 3,921,636, 3,972,995, 3,993,072, 3,993,073, 3,996,934, 4,031,894, 4,060,084, 4,069,307, 4,077,407, 4,201,211, 4,230,105, 4,292,299, 4,292,303, 5,336,168, 5,665,378, 5,837,280, 5,869,090, 6,923,983, 6,929,801 및 6,946,144에 기재되어 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 어떤 구현예에서, 여기에서 설명되는 ganaxolone 제형과 함께 사용되는 경피 전달 장치는 ganaxolone 제형의 전달을 쉽게하기 위해 각질층(stratum corneum)에 "채널" 또는 "구멍(pores)"을 만드는 피부에 파우더 소스(source), 라디오 주파수 또는 마이크로 전극(micro-electrode)에 brief 전류(electrical current)을 포함하며, 그러한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예컨대, 본 명세서에 참조로서 병합되어 있는 U.S. Pat. Nos. 6,611,706, 6,708,060, 및 6,711,435에 기재되어 있다. 또다른 구현예에서, 경피용 전달 장치는 ganaxolone 제형의 전달을 쉽게 하기 위하여각질층을 뚫는 수단(예컨대, micro-lancing, sonic energy 적용, 또는 수압구멍뚫기(hydraulic puncturing))을 포함하는 데, 그러한 방법은 그러한 방법은 당업계에 알려져 있으며, 예컨대, 본 명세서에 참조로서 병합되어 있는 U.S. Pat. Nos. 6,142,939 및 6,527,716에 기재되어 있다. 여기의 방법에 의해 설명된 구멍(pores)은 전형적으로 깊이가 약 20~ㅇ50 마이크론이며, 신경분포(innervation) 또는 혈관(vascularization) 영역으로 뻗어나가지는 않는다.
여기에서 설명되는 경피용 제형은 본 기술분야에 전통적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 어떠한 부형제도 병합할 수 있다. 일반적으로, 여기에서 설명되는 경피용 제형은 적어도 3 요소 이상:(1) ganaxolone 또는 ganaxolone complex 제형; (2) 침투향상제( penetration enhancer); 및 (3) 수용성 보조제(aqueous adjuvant). 덧붙여서, 경피용 제형은 겔화제(gelling agents), 크림(creams) 및 연고 베이스(ointment bases)와 같은 추가적인 요소를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 어떤 구현예에서, 경피용 제형은 약물 흡수를 향상시키고, 피부로부터 경피용 제형의 제거를 막기 위해 직포(woven) 또는 부직포(non-woven) 기재(baking materials)를 더 포함할 수 있다. 어떤 구현예에서, 여기에서 설명되는 경피용 제형은 피부로 확산을 증진시키기 위하여 포화된 상태 또는 과포화된(supersaturated) 상태를 유지할 수 있다.
주사제형(injectable formulations)
근육내(intramuscular), 피하(subcutaneous), 또는 정맥(intravenous) 주사에 적합한 ganaxolone 제형은 생리학적으로 허용가능한 멸균 수용성 또는 비 수용성 용액, 분산액, 서스펜션 또는 에멀젼 및 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성(reconstitution)하기 위한 멸균 파우더를 포함할 수 있다. 적당한 수용성 및 비수용성 담체, 희석제, 용매 또는 물, ethanol, polyols(propylene glycol, polyethylene-glycol, glycerol, cremophor 및 기타)을 포함하는 vehicle, 이들의 적당한 혼합물, vegetable oils (예, olive oil) 및 ethyl oleate과 같이 주사가능한 유기 ester를 포함할 수 있다. 덧붙여서, ganaxolone은 수용성 beta cyclodextrins (예컨대, beta- sulfobutyl-cyclodextrin and 2-hydroxypropylbetacyclodextrin)를 사용하여 1 mg/ml 초과인 농도에서 용해될 수 있다. 적절한 유동성(fluidity)가, 예컨대 lecithin과 같은 코팅을 사용하여, 분산액의 경우 요구되는 입자크기를 유지함으로써, 또한 계면활성제를 사용함으로써, 유지될 수 있다. 피하주사에 적합한 ganaxolone 제형은 또한 보존제, 습윤제, 에멀젼화제 및 분산제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 미생물 생장의 억제는 parabens, benzoic acid, benzyl alcohol, chlorobutanol, phenol, sorbic acid 및 기타와 같은다양한 항박테리아제 및 항곰팡이제를 사용하여 가능하다. 또한 예컨대, sugars, sodium chlorid 및 기타와 같은 isotonic제를 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사가능한 약제학적 형태의 연장된(prolonged) 약물 흡수는 aluminum monostearate 및 gelatin과 같은 흡수를 지연하는 물질의 사용에 의해 가능할 수 있다. 피하 주사 또는 근육내 주사에 의해 연장된 방출을 위해 고안된 ganaxolone 서스펜션 제형은 first pass 대사를 피할 수 있어, ganaxolone의 더 낮은 복용량이 약 50ng/ml의 플라즈마 수준을 유지하는데 필요할 것이다. 어떤 제형에 있어서, ganaxolone입자의 입자크기 및 ganaxolone 입자의 입자크기 범위는 지방 또는 근육에서 용해속도를 조절함에 의해 약물의 방출을 조절하는데 사용될 수 있다.
V. 멸균(sterile) ganaxolone 제형
여기에서 설명되는 상당수 ganaxolone 제형은 멸균 여과될 수 있다. 이러한 성질은 유효 입자 크기 성장을 일으키며 ganaxolone에 해가 되거나 또는 분해시키는 열 멸균 필요를 없애준다.
멸균 여과는 조성물에 요구되는 작은 입자크기 때문에 어렵다. 그러나 이러한 방법은 나노입자를 포함하는 분산액에 적당하며 일반적으로 사용된다. 여과는 막 필터(membrane filter) 구멍 크기(pore size)가 약 0.2 마이크론(200 nm)와 같거나 작은 경우일때 균일한 용액을 멸균하는 효과적인 방법이다. 왜냐하면 0.2 마이크론 필터는 기본적인 모든 박테리아를 제거하는 데 충분하기 때문이다. 멸균 여과는 보통 미아크론-크기(micron-sized)의 ganaxolone의 전통적인 서스펜션을 멸균하는 데는 사용되지 않는데, 이는 ganaxolone 입자가 막 구멍을 통과하기에는 너무 크기 때문이다.
여기에서 설명되는 ganaxolone-complex 제형의 상당수는 고압솥(autoclaving)을 통해 멸균가능하고 또한 제형이 매우 작은 ganaxolone 유효 평균입자크기를 갖기 때문에, 상당수 멸균된 ganaxolone 제형은 비경구적(parenteral) 투여에 적당하다. 덧붙여서, 멸균 ganaxolone 제형은 특히 면역력이 떨어지는(immunocompomised)환자, 유아 또는 청소년 환자, 머리외상을 가진 환자 및 노인 치료에 특히 유용하다.
병용 요법(combination therapies)
여기에서 설명되는 조성물 및 방법은 또한 처치되는 상태에 특별히 유용하게 선택된 다른 잘 알려진 치료 물질(therapeutic reagents)과 함께 사용될 수 있다. 일반적으로 여기에서 설명되는 조성물 및 (병용요법이 수행되는 구현예에서) 다른 물질은 동일한 약제학적 조성물에서 투여될 필요가 없다. 다른 물리적 및 화학적 성질 때문에 다른 경로에 의해 투여되어야 할 경우도 있다. 가능하면, 동일한 약제학적 조성물에서투여 모드 결정 및 투여 장려(advisability)는 숙련된 의사의 지식내에서 이루어진다. 초기투여는 본 기술분야에서 알려진 확립된 프로토콜에 따라 말들어질 수 있고, 그 다음은 관찰된 혀과에 기초하여, 복용량(dosage), 투여 모드 및 투여 횟수가 숙련된 의사에 m이해 개선될 수 있다.
사용된 화합물의 특정 선택은 참여 의사의 진단 및 환자의 상태 판단 및 적절한 치료 프로토콜에 따라 달라질 것이다. 화합물은 증식성(proliferative) 질환의 성질, 환자 상태 및 사용되는 화합물의 실질적인 선택에 따라, 동시에 투여되거나(예컨대, 동시에, 본질적으로 동시에(essentially simultaneously) 또는 동일 치료 프로토콜내에서), 또는 연속해서 투여될 수 있다. 치료 프로토콜 동안 투여 순서 결정 및 각각 치료 물질 투여의 반복 횟수는 치료되는 질환및 환자의 상태에 대한 평가 후 숙련된 의사의 지식내에서 이루어진다.
치료, 예방 또는 경감이 요구되는 상태를 호전시키기기 위한 dosage regimen은 다양한 인자에 따라 개량될 수 있다. 이러한 인자는 연령, 체중, 성별, 식이(diet) 및 대상의 의학적 상태 뿐만 아니라 대상이 고생하고 있는 장애를 포함한다. 따라서 사용되는 dosage regimen은 실질적으로 광범위하게 다양하며, 따라서 여기에서 설정된 dosage regimen을 벗어날 수도 있다.
여기에서 개시된 병용 요법을 구성하는 약제학적 물질은 혼합물된 제형 또는 실질적으로 동시에 투여되도록 한 단독 제형일 수 있다. 병용 요법을 구성하는 약제학적 물질은 또한 2단계 투여를 regimen에 의해 투여되는 치료적 화합물을 가지고 연속적으로 투여될 수 있다. 2 단계 투여 regimen은 활성물질의 연속적인 투여 또는 분리된 활성물질의 공간 분리(spaced-apart) 투여를 요구할 수도 있다. 다중 투여 단계사이에 시간 간격은 몇 분에서 몇 시간으로 다양한 데, 각 약제학적 물질(예컨대, 약제학적 물질의 potency, 용해도, 생체이용성, 플라즈마 반감기 및 동력학적 프로파일의 성질)에 따라 다르다. 타겟 분자 농도의 circadian variation은 또한 최적 복용 간격을 결정할 수 있다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 하나이상의 다른 경련방지제(anti-convulsant agent)와 함께 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, ganaxolone은 하나이상의 다른 항간질제(anti-epileptic agent)와 함께 투여될 수 있다. 또 어떤 구현예에서, ganaxolone은 하나이상의 다른 anti-anxiety agent와 함께 투여될 수 있다. 어떤 구현예에서, ganaxolone은 하나이상의 다른 항우울증제(anti-depression agent)와 함께 투여될 수 있다.
VII. ganaxolone 제형의 약물동력학적 프로파일
여기에서 설명되는 ganaxolone 제형 및 복용제제는 정상상태에서 약 10ng/ml 내지 약 100 ng/ml의 Cmin ganaxolone 혈액 플라즈마 수준을 제공한다. 어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 정상상태에서 다음 복용 바로 전에 Cmin 약 25ng/ml 내지 약 100 ng/ml의ganaxolone 혈액 플라즈마 수준을 제공한다. 어떤 구현예에서, 정상상태에서 Cmin 약 40ng/ml 내지 약 75 ng/ml의ganaxolone 혈액 플라즈마 수준을 제공한다. 어떤 다른 구현예에서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 정상상태에서 Cmin 약 25ng/ml 내지 약 50 ng/ml의 ganaxolone 혈액 플라즈마 수준을 제공한다. 향상된 정상 상태 약물동력학에 덧붙여서, 본 ganaxolone 제형은 경구적으로 투여된 분산액에 대하여 정상상태에서, ganaxolone 혈액 플라즈마 Cmax/Cmin 비율이 4와 동일하거나 또는 이하이며, ganaxolone 혈액 플라즈마 Cmax/Cmin 비율이 4와 동일하거나 또는 이하이며, 고형 복용 제형에 대하여 3 또는 그 이하를 제공하여, ganaxolone의 제어성 방출을 제공할 수 있다. 어떤 구현예에서, 정상상태에서, ganaxolone 혈액 플라즈마 Cmax/Cmin 비율이 약 1.5 내지 3.5의 범위를 제공하여, ganaxolone의 제어성 방출을 제공할 수 있다. 어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 정상상태에서, ganaxolone 혈액 플라즈마 Cmax/Cmin 비율이 약 3.0을 제공하여, ganaxolone의 제어성 방출을 제공할 수 있다.
VIIa. 증가된 ganaxolone 노출(increased ganaxolone exposure)
어떤 특정한 측면에 있어서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 및 복용제제(dosage forms)는 공복상태(fasted state)에서, 동일조건하에서 동일한 복용량(dose)으로 투여된 전통적인 ganaxolone 제형과 비교하였을 때 증가된 노출 양상을 보여준다.
앞에서 진술했듯이, ganaxolone의 증가된 혈액 플라즈마 수준은 바람직하지 않은 부작용을 야기시킬 수도 있다. 따라서, 더 많은 복용량의 ganaxolone 제형을 가지고 관찰되는 동일하거나 보다 나은 치료효과를 달성할 수 있는 더 낮은 복용량의 ganaxolone이 바람직하다. 그러한 보다 낮은 복용량은, 전통적인 ganaxolone과 비교하였을 때 본 ganaxolone 제형이 보다 큰 노출(greater exposure)을 보여주기 때문에 여기에서 설명된 ganaxolone 제형으로 달성이 가능하다. 여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 전통적인 ganaxolone 제형과 비교하여, 공복상태에서, τ가 24시간과 동일하거나 더 클때, 특정한 치료 인자(예컨대 AUC0~∞ 또는 AUC0~τ 노출이 약 100% 이상 및 500% 사이, 보다 바람직하게는 약 150% 및 300%의 범위를 보여준다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 전통적인 ganaxolone 제형과 비교하여, 공복상태에서, 생체이용성이 약 150% 및 약 400% 사이의 범위에 있는 수용성 분산액이다. 또다른 구현예에서, ganaxolone은 유사한 경구복용량을 가진 전통적인 제형과 비교하여 향상된 약력학적(pharmacodynacmic) 효과를 보여주는 비강용(intranasal) 복용 제형이다. 또다른 구현예에서, ganaxolone은 전통적인 제형과 비교하여 노출(exposure)이 약 200% 및 약 800% 사이의 범위를 보여주는 구강용(buccal) 복용 제형이다.
예컨대, Monaghan et al. 의 이전 연구는 고 지방 섭취상태(high fat fed state)의 인간 대상에게 투여된 전통적인 제형이 900 mg 내지 1500mg 의 복용량을 가지고, AUC0~∞ 혈액 플라즈마 값이 약 1,564 ㅁ 566(ng/h/ml) 내지 약 2826 ㅁ 316(ng/h/ml)인 약물동력학적 프로파일을 보여준다. 비교하여 보면, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형의 900 mg 내지 1500mg의 복용량을 투여된 AUC0~∞ 혈액 플라즈마 값은 동일 조건하에서 동일한 복용량의 공복상태에서 투여된 전통적인 ganaxolone 제형에 의해 보여지는 AUC0~∞ 혈액 플라즈마 값보다 50% 이상 크다.
* VIIIb. ganaxolone의 감소된 Cmax/Cmin 혈액 플라즈마 비율
여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 동일 조건하에서 동일한 복용량의 공복상태에서 투여된 전통적인 ganaxolone 제형에 배해 정상상태에서, ganaxolone의 감소된 Cmax/Cmin 혈액 플라즈마 비율을 보여줄 수 있다. 예컨대, onaghan et al. 의 이전 연구는 전통적인 ganaxolone 제형이, 14일에 걸쳐서 주어진 전통적인 ganaxolone 제형의 복수의 복용(multiple dose)은 Cmax/Cmin 혈액 플라즈마 비율 13.8(50mg), 4.4(200mg) 및 6.7(500mg)을 보여주는 약물동력학적 프로파일을 보여준다. 비교하여 보면, 본 발명의 어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형의 Cmax/Cmin 혈액 플라즈마 비율은 정상상태에서 4이하이다. 어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형의 Cmax/Cmin 혈액 플라즈마 비율은 정상상태에서 약 1.5 내지 3.5의 범위이하이다. 어떤 구현예에서, 여기에서 설명된 ganaxolone 제형의 Cmax/Cmin 혈액 플라즈마 비율은 정상상태에서 약 2.5이다. 어떤 구현예에서, 경피용(transdermal) ganaxolone 제형의 Cmax/Cmin 혈액 플라즈마 비율은 정상상태에서 약 1.5 이다.
VIIIc. 제어성 노출 프로파일(controlled exposure profiles)
어떤 구현예에서, 복용후 ganaxolone의 약 40%가 약 3시간이내에 복용제형으로부터 방출되며, ganaxolone의 약 90%가 약 10시간이내에 복용제형으로부터 방출된다. 어떤 구현예에서, 복용후 ganaxolone의 약 30%가 약 3시간이내에 복용제형으로부터 방출되며, ganaxolone의 약 90%가 약 10시간이내에 복용제형으로부터 방출된다. 어떤 구현예에서,복용후 ganaxolone의 약 80%가 약 2시간이내에 복용제형으로부터 방출되며, ganaxolone의 약 90%가 약 10시간이내에 복용제형으로부터 방출된다.
VIIId. ganaxolone 투여와 관련된 감소된 식후/공복 효과(fed/fasted effect)
포지티브 식후/공복이 약제학적 물질에 발견되면, 활성 물질의 더 낮은 복용량은 AUC(식후)/AUC(공복)의 더 낮은 비율을 보이고, 활성 물질의 더 높은 복용량은 AUC(식후)/AUC(공복)의 더 높은 비율을 보이기 때문에, 전형적으로 투여되는 활성물질의 복용량과 연관되어 있다는 것이 본 기술분야에 일반적으로 알려져 있다. 덧붙여서, 치료의 창((therapeutic window)(효능을 주는 수준 대 부작용을 주는 수준))에서 음식의 효과를 실질적으로 제거하는 복용제형은 그렇지 않은 복용제형보다 더 안전한 것으로 알려져 있다. 따라서 감소된 식후/공복 효과를 제공하는 복용제제는 위험을 감소시키고, 부작용의 가능성을 감소시켜, 대상의 안정성 및 순응(compliance)을 증가시킨다. 식후/공복 조건은 식후/공복 상태에서 약물의 노출을 테스트하는 FDA 가이드 라인에 따라서 행해진다.
ganaxolone의 전통적인 제형은 복용량 의존에 제한되지 않는 방식으로 커다란 식후/공복 효과를 보여준다. 여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 제형이 투여된 대상의 식후/공복 상태에 의해 덜 영향을 받는다. 여기에서 설명된 ganaxolone 제형의 체계적인 노출(systemic exposure)은 전통적인 ganaxolone 제형보다 소화된 식사 유형에 덜 민감하다. 이것은 ganaxolone 제형이 치료적으로 효과적인 복용량에서, 식후상태 대 공복 상태로 투여될 때, ganaxolone AUC0~τ에서의 차이가 감소됨을 의미한다. 따라서, 여기에서 설명되는 ganaxolone 제형은 ganaxolone의 약물동력학에서 음식의 혀과를 실질적으로 감소시킬 수 있다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 2 살이하의 인간에게 투여될 때 ganaxolone AUC0~∞ 또는 AUC0~τ 의 비율을 제공하며, 식후 대 공복 상태에서 투여되었을 때, 4 이하의 비율을 제공한다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은,12 살 이상의 인간에게 투여될 때 ganaxolone AUC0~τ 의 비율을 제공하며, 식후 대 공복 상태에서 투여되었을 때, 3 이하의 비율을 제공하는 고형 경구 복용제형이다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은,12 살 이상의 인간에게 투여될 때 ganaxolone AUC0~τ 의 비율을 제공하며, 식후 대 공복 상태에서 투여되었을 때, 2 이하의 비율을 제공하는 고형 경구 복용제형이다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은,12 살 이상의 인간에게 투여될 때 ganaxolone AUC0~τ 의 비율을 제공하며, 식후 대 공복 상태에서 투여되었을 때, 1.5 이하의 비율을 제공하는 고형 경구 복용제형이다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은,12 살 이상의 인간에게 투여될 때 ganaxolone AUC0~τ 의 비율을 제공하며, 식후 대 공복 상태에서 투여되었을 때, 3 내지 1.5의 범위의 비율을 제공하는 고형 경구 복용제형이다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은,12 살 이상의 인간에게 투여될 때 ganaxolone AUC0~τ 의 비율을 제공하며, 식후 대 공복 상태에서 투여되었을 때,약 2의 비율을 제공하는 고형 경구 복용제형이다.
VIII. 복용량(dose amounts)
여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 개인 환자의 임상학 조건, 투여 부위 및 방법, 투여 스케쥴 및 의료진에게 알려진 다른 인자를 고려하여 투여되고 처방(dose)된다. 인간 치료에서, 여기에서 설명된 복용제제는 정상 상태에서 플라즈마에서 약 20ng/ml 이상 또는 전형적으로, 약 50ng/ml 이상의 치료적으로 유효한 ganaxolone 양을 유지하고, 반면에 ganaxolone의 증가된 Cmax 플라즈마 수준과 관련된 부작용을 감소시키는 ganaxolone제형을 전달한다.
본 발명의 다양한 구현예에서, 치료적으로 유효한 농도의 ganaxolone을 달성하는 고형 복용제제를 통해 대상에게 투여되는 ganaxolone 양은 전형적으로, 약 50mg 내지 약 800mg의 범위 또는 약 300mg 내지 약 700mg의 범위이다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 약 250mg 내지 약 650mg의 범위의 농도에서 고형 복용제제로 투여된다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 약 300mg 내지 약 4000mg의 범위의 농도에서 고형 복용제제로 투여된다. 어떤 다른 측면에서, 고형 경구제형은 1일 2회(b.i.d)투여될 수 있다. 어떤 다른 측면에서, 고형 경구 복용제제는 박동성 ganaxolone 방출을 제공하는 1일 2회로 투여되는 제어형 방출제형으로, ganaxolone의 혈액 플라즈마 Cmax가 부작용을 피할수 있도록 감소되며, 한편으로는 식후.공복 효과가 감소되며, 전체 노출량(AUC0~∞)을 유지시킨다.
여기에서 설명된 ganaxolone 제형을 포함하고, 여기에서 설명된 방법에 따라 투여된 경구 수용성 서스펜션 또는 분산액의 치료적으로 유효한 농도는 전형적으로 약 20mg/ml 내지 약 150mg/ml의 최종 농도범위에 있다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 약 25mg/ml 내지 약 100mg/ml의 최종 농도범위에서 수용성 경구 서스펜션으로서 투여된다. 어떤 구현예에서, ganaxolone 제형은 약 50mg/ml의 최종 농도범위에서 수용성 경구 서스펜션으로서 투여된다. 여기에서 설명된 ganaxolone 제형을 포함하고, 여기에서 설명된 방법에 따라 투여된 경구 수용성 서스펜션 또는 분산액은 1일 단일 복용(single dose) 또는 24시간내 주어진 다중 복용 모두로 투여될 수 있다. 어떤 측면에서, 수용성 경구 서스펜션은 1일 3회(t.i.d)로 투여될 수 있다. 어떤 다른 측면에서, 수용성 경구 서스펜션은 1일 2회(b,i.d)로 투여될 수 있다.
본 발명에서 심사숙고한(contemplated) 조성물은 복용 후 약 30분 내지 약 8시간의 간격에 걸쳐서 치료적으로 유효한 ganaxolone의 양을 제공하며, 예컨대, 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 및 기타등으로 원하는 투여형태를 제공할 수 있다.
또다른 구현예에서, ganaxolone 복용량의 무게로 약 95%이상; 또는 약 90%이상; 또는 약 80%이상; 또는 약 70%이상이 투여 후 8시간 이내에 혈류로 흡수된다.
또다른 구현예에서, 약제학적 제형은 ganaxolone의 즉방성 복용제형은 실시예 29에 기재된 방법을 사용하며, 약 80%(또는 약 70% 또는 약 90%)의 ganaxolone이 SGF에서 1시간이내에 복용제형으로부터 방출되며, ganaxolone의 지연된 방출 복용제형은 약 60%(또는 바람직하게는 약 70% 또는 약 80%)의 ganaxolone이 SIF에서 3시간이내에 복용제형으로부터 방출되는 방출프로파일을 제공한다.
IX. 서브마이크론(submicron) 입자를 포함하는 ganaxolone 제형을 제조하는 방법
여기에서 설명된 ganaxolone 제형은 D50이 약 500nm이하인 ganaxolone 입자를 포함할 수 있다. 분쇄 공정은 건조 공정, 예컨대 건조 롤러 분쇄 공정 또는 습윤 공정, 예컨대, 습윤-그라인딩이 될 수 있다. 어떤 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 참조로써 병합된 U.S. Pat. Nos. 4,540,602, 5,145,684, 6,976,647 및 EPO 498,482에 기재된 습윤 그라인딩 공정을 사용하였다. 따라서, 습윤 그라인딩 공정은 이러한 간행물에 개시된 액체 분산액 매개체(medium) 및 분산액 또는 습윤제와 함게 사용될 수 있다. 유용한 액체 분산액 매개체는 물, safflower 오일, 수용성 염 용액, ethanol, n-butanol, hexane, glycol 및 기타등을 포함한다. 분산액 및/또는 습윤제는 U.S. Pat. Nos. 4,540,602 및 5,145,684에 기재된 알려진 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택된 것을 사용할 수 있으며, 제형의 총 무게를 기준으로, 무게로, 2.0~70%, 바람직하게는 3~50% 및 더 바람직하게는 5~25%로 존재할 수 있다.
입자 크기 감소 단계에서 그라인딩 미디어는 딱딱한 미디어, 바람직하게는 구형 또는 모양에 있어서 비드같은 미립자(particulate)로부터 선택되어질 수 있다. 그러나 다른 비구형 형태에서 그라인딩 미디어는 본 발명의 실시에 유용할 것이다.
바람직하게 그라인딩 미디어는 평균 입자 크기를 약 500 마이크 까지를 가질 수 있다. 또다른 구현예에서, 그라인딩 미디어는 평균 입자 크기를 바람직하게는 약 500 마이크론이하, 약 100 마이크론이하, 약 75 마이크론이하, 약 50 마이크론이하, 약 25 마이크론이하, 약 5 마이크론이하, 약 3mm 이하, 약 2mm 이하, 약 1mm 이하, 약 0.25mm 이하, 약 0.05nm 이하를 가질 수 있다. 미세 그라인딩에서, 그라인딩 미디어 입자는 바람직하게는 크기가 약 0.05 내지 0.6 mm이고, 보다 바람직하게는 약 0.1 내지 0.4mm이다. 그 작은 크기의 그라인딩 미디어는 더 큰 크기의 그라인딩 미디어를 사용하는 동일조건과 비교하여 더 작은 크기의 약물입자를 만들 수 있을 것이다.
선택된 물질에서, 예컨대, glass (2.6 g/cm3), zirconium silicate (3.7 g/cm3), 및 zirconium oxide (5.4 g/cm3)과 같은 높은 밀도를 갖는 그라인딩 미디어는 일반적으로 보다 효과적인 분쇄에 바람직하다. magnesia로 안정화된 95% Zirconium oxide과 같은 Zirconium oxide, zirconium silicate 및 유리 그라인딩 미디어는 치료적 또는 진단적인 조성물의 조제를 위해 혀용된다고 믿을 수 있는 오염물의 수준을 갖는 입자를 제공한다. 그러나, stainless steel, titania, agate, glass, alumina, 및 yttrium으로 안정화한 95% zirconium oxide와 같은 다른 미디어도 사용할 있을 것으로 판단된다. 덧붙여서, 전형적으로 밀도 약 1 내지 약 2 g/cm3를 가지는 폴리머릭 미디어가 또한 사용될 수 있는 것으로 기대된다.
만일 폴리머 미디어가 사용된다면, 그라인딩 미디어는 폴리머 레진을 필수구성요소로 포함하는 입자를 포함한다. 택일적으로, 그라인딩 미디어는 그들위에 접착된 폴리머 레진(polymeric resin)의 코팅을 가진 코어를 포함하는 입자를 포함할 수 있다. 여기에 사용하기에 적당한 바람직하게 폴리머 레진는 화학적으로 물리적으로 불활성이며, 실질적으로 금속, 용매, 모노머가 없으며, 그라인딩 동안 chipped 되거나 부셔지는 것을 피할수 있도록 지나치게 딱딱하거나 무른지 않은 것이다. 적당한 폴리머 레진은 divinylbenzene과 crosslinked된 polystyrene과 같은 crosslinked polystyrenes, styrene 공중합체, polycarbonates, Delrin™ 과 같은 polyacetals, vinyl chloride polymers 및 공중합체, polyurethanes, polyamides, 예컨대, Teflon™과 같은 poly(tetrafluoroethylenes) 및 다른 fluoropolymers, 고밀도 polyethylenes, polypropylenes, cellulose ethers 및 cellulose acetate과 같은 ester, polyhydroxymethacrylate, 폴리머를 포함하는 polysiloxanes silicone 과 같은 polyhydroxyethyl acrylate 및 기타를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
폴리머릭 폴리머는 생분해성일 수 있다. 예시적인 생분해성 폴리머릭 폴리머는 poly(lactides), lactides 및 glycolidepoly(glycolide)의 공중합체, polyanhydrides, poly(hydroxyethyl methacylate), poly(imino carbonates), poly(N-acylhydroxyproline)esters, poly(N-palmitoyl hydroxyproline) esters, ethylene-vinyl acetate copolymers, poly(orthoesters), poly(caprolactones), 및poly(phosphazenes)등을 포함할 수 있다. 생분해성 폴리머의 경우, 미디어 자체로부터 오염은 생체내 (in-vivo)에서 대사되어, 몸으로부터 제거될 수 있는, 생물학적으로 허용가능한 산물로 될 수 있다는 장점이 있다.
바람직하게 코어 물질은 구형이나 입자로서 만들어질 때 그라인딩 미디어로써 사용될 수 있는 것을 알려진 물질로부터 선택될 수있다. 적당한 코어 물질은 zirconium oxides (magnesia 또는 yttrium로 안정화된 95% zirconium oxide), zirconium silicate, glass, stainless steel, titania, alumina, ferrite 및 기타를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 바람직한 코어 물질은 밀도 약 2.5g/cm3이상을 가진다. 고밀도 코어물질의 선택이 유효 입자크기 감소를 만들 수 있는 것으로 생각된다.
비록, 다음의 범위를 넘어선 다른 두께가 어떤 적용예에서 유용할 수 있을지라도코어위에 코팅되는 폴리머릭 폴리머 코팅의 유용한 두께는 약 1 내지 약 500 마이크론의 범위로 생각된다. 바람직한 폴리머 코팅의 두께는 코어의 직경보다 작다.
본 기술분야에 알려진 기술에 의해 코팅은 폴리머 레진으로 코팅될 수 있다. 적절한 기술은 spray coating, 유동상 코팅(fluidized bed coating), 및 멜트 코팅(melt coating)을 포함한다. 점착 증진(adhesion promoting) 또는 tie layer는 선택적으로 코어 물질 및 레진 코팅사이의 점착력을 향상시키는 데 선택적으로 제공될 수 있다. 코어 물질에 대한 폴리머 코팅의 점착은 코어 물질을 코어 표면적을 거칠게 하거나(roughening), 코로나 방전(corona discharge) 처리등과 같은 점착 증진과정을 처리함으로써 향상될 수 있다.
어떤 구현예에서, ganaxolone은 서브마이크론 입자크기, 예컨대, 약 500 nm이하로 조제될 수 있다. 어떤 구현예에서, 입자는 무게로 약 400nm이하인 유효한 입자크기를 가지도록 조제될 수 있다. 어떤 구현예에서, 입자는 무게로 약 300nm이하인 유효한 입자크기를 가지도록 조제될 수 있다. 어떤 구현예에서, 입자는 무게로 약 200nm 및 약 100nm 이하인 유효한 입자크기를 가지도록 조제될 수 있다.
그라인딩은 어떤 적당한 그라인딩 밀을 대체할 수 있다. 적당한 밀은 airjet 밀, 롤러 밀, 볼(ball 밀), attritor 밀, vibratory 밀, planetary 밀, 샌드(sand) 밀 및 비드(bead) 밀을 포함한다. 고에너지 미디어 밀은 작은 입자를 원할 때 보다 바람직하다. 밀은 회전축(rotating shaft)를 포함할 수 있다.
그라인딩 용기에 존재하는 그라인딩 미디어, ganaxolone, 선택적인 액체 분산 미디어 및 분ㄴ산액, 습윤제 또는 다른 입자 안정화제의 바람직한 비율은 넓은 범위로 다양할 수 있으며, 예컨대, 그라인딩 미디어의 크기 및 밀도, 선택된 밀 유형, 분쇄 시간등에 따라 달라진다. 공정은 연속해서(continuous), 배치 도는 준배치(semi-batch) 모드로 할수도 있다. 고에너지 미디어 밀에서, 그라인딩 미디어를 가진 그라인딩 챔버의 부피의 80~95%를 채우는 것이 바람직할 수 있다. 다른 한편, 롤러 밀에서, 그라인딩 용기를 공기로 반 정도까지 채우고, 그라인딩 미디어 및 액체 분산액 미디어를 포함하도록 공간(volume)을 남아있도록 하는 것이 바람직하다. 이것으로 효과적인 그라인딩을 하게하는 롤러에서 용기내에서 cascading 효과가 발생한다. 그러나, 습윤 그라인딩 동안 거품이 문제가 될 때, 용기는 액체 분산 미디어로 완전히 채워질 수 있고, 소포제가 액체 분산엑에 첨가될 수 있다.
마찰(attrition) 시간은 매우 다양하며, 우선 특정 물질 또는 imaging 제, 기계적인 수단 및 선택된 체류 조건, 초기 및 원하는 최종 입자등에 주로 달려있다. 롤러 밀에서, 몇일로부터 몇주까지의 공정시간이 요구될 수도 있다. 한편, 약 2시간이하의 분쇄 체류 시간은 일반적으로 고 에너지 미디어 밀을 필요로 한다.
마찰이 완성된 후, 그라인딩 미디어는 여과, 메쉬 스크린을 통과하는 체걸름(sieving)과 같은 전통적인 분리 기술을 사용하여 분쇄된 ganaxolone 입자 산물(건조 또는 액체 분산형태)로부터 분리된다.
본 발명의 한 측면에서, 그라인딩 미디어는 0.05~4mm, 바람직하게는 0.1~0.4mm의 범위의 크기를 가지는 비드를 포함할 수 있다. 예컨대, zirconum oxide로 안정화한 yttrium 0.4mm 비드와 함께 ganaxolone는 고에너지 분쇄 2500 RPM에서 재순환 모드에서, 25분 내지 1.5시간의 분쇄 체류 시간을 갖는다. 다른 예로서, 0.1 mm zirconum oxide 볼과 함께 ganaxolone의 고에너지 분쇄는 배치모드에서 2시간의 분쇄체류시간을 갖는다. 덧붙여서, 분쇄 온도는 50 ℃를 초과하지 않아야 하는데, 이는 서스펜션의 점성이 급격히 변화할 수 있기 때문이다. 증가된 온도는 또한 분쇄 슬러리에서 어떤 폴리머의 침전을 야기시킬 수 있고, 밀 실(mill seals)에서 마모(wear)를 증가시킬 수 있다. 밀을 한 서스펜션의 공급이 비어있는(void) 분쇄 챔버 부피를 초과하면, 원하는 입자크기(D50) 및 적당한 성질이 연속 모드에서 달성되고 밀이 또한 냉각장치로 에워싸이게 될 때까지, 이러한 공정은 물질을 냉각 저장 탱크(cooled holding tank)로 재순환하여 물질을 재 분쇄한다. 어떤 다른 측면에서, 밀은 연속 또는 배치 양 모드에서 내부 온도를 제어하는 것을 돕도록 에워싸질 수 있다. 분쇄 농도는 분쇄 미디어 무게에 대해 무게로 약 10% 내지 약 30% ganaxolone이다. 분쇄 미디어는 분쇄된 슬러리 무게에서 그 슬러리에서 약물의 농도를 뺀 것으로 정의된다. 어떤 구현예에서, 농도는 분쇄미디어(무게)에 대하여 무게로 25% ganaxolone이다. 어떤 구현예에서, 분쇄미디어는 원하는 입자가 균일하게 서스펜션될 수 있도록 하나이상의 점성을 조절하는 물질을 포함하며, 균일한 공급율(feed rate)이 연속 분쇄 모드에 적용될 수 있도록 초기 ganaxolone 서스펜션을 코팅하는 습윤제 및/또는 분산제를 포함한다. 또다른 구현예에서, 배치 분쇄 모드는 점성을 조절하거나 및/또는 ganaxolone이 그라인딩 미디어 사이에서 잘 분산될 수 있도록 습윤제를 제공하는 하나이상의 물질을 포함하는 분쇄 미디어와 함께 사용된다.
Xa. 안정한 입자를 얻기 위한 분쇄(milling)
작은 입자 서스펜션을 조제하는 데 문제점은 분쇄된 입자의 안정성에 있다. 분쇄 후 일정기간(예컨대, 4주)이 지난 후에 분쇄된 입자는 쉽게 응결되어 분쇄 직후 입자크기에 비해 커지게 된다. 작은 입자 제형(500nm 미만)을 만들때, 대부분의 조성물은 결코 안정화되지 않으며, 큰 입자(1~30마이크론)가 될 때까지 계속해서 성장한다. 이들 입자의 성장률은 조성물 및 분쇄체류시간에 달려있다. 유기 분자의 작은 입자 조성물을 생산하는 분야의 기술은 입자의 성장 또는 응결을 억제하기 위한 다양한 방법 및 조성물에 중점을 둔다. 예상할 수 없었던 여기에서 논의되는 신규한 개념은 착화제를 매우 안정한 작은 분자 제형이 되는 curing 기간에 걸쳐서 빠른 입자 크기 성장을 초기에 제공하기 위해 착화제를 첨가하는 것이다. 입자 크기의 이러한 방식의 성장은 propylparaben이 존재하거나 존재하지 않는 methylparaben 또는 benzoid acid/ sodium benzoate를 첨가한 후에 초기에 특히 관찰된다. 비-보존적(non-preservative) 착화제는 methylanthranilate이다.
최종적인 안정한 입자의 크기의 D50(체적하중중앙직경값:volume-weighted-median)은 밀링 체류 시간(milling 체류 시간)에 따라 다르게 나타난다. 착화제의 농도를 일정하게 유지하는 경우, 입자의 post-milling 성장은 체류시간과 관련이 깊다. 따라서, 본 발명의 일 구현예에서는 분쇄 공정 동안에 활성물질(활성 물질)(예컨대 ganaxolone 입자)의 체류시간을 불규칙적으로 분석하여 체류시간이 분쇄 후의 입자 성장의 변이성에 영향을 준다는 것을 알아내고자 하였다.
상기 분쇄 체류시간(milling 체류 시간)은 다음의 식으로 정의된다:
밀링 체류 시간 = (분쇄 챔버의 void 체적/분쇄 슬러리 체적) x 밀링 시간 (식 1).
상기 식 1에서 void 챔버 체적은 분쇄 슬러리(milling slurry)에 의해 채워지는 분쇄 챔버에서의 빈 공간을 의미한다. 이것은 비드(0.4mm yttrium-stabilized zirconium oxide 비드에 대하여, 상기 비드 void space는 대략 36 내지 40%의 비드 체적이다)에서 비드 void space를 추정하여 계산된다.
또한, void 챔버 체적은 분쇄 챔버의 부피 비드의 부피 + 비드 void space(모두 같은 부피 단위)로 계산된다. 재순환(re-circulating) 조건 하에서 분쇄를 하는 경우, 노출시간은 유속을 추정된 void volume/분의 1A에서 추정된 void 챔버 체적/분의 3배로 달리하여 얻을 수 있다.
일례로, 원하는 입자 크기를 얻은 후, 분쇄하는 경우 분쇄 체류시간을 길게 실시한 입자의 크기가 짧게 실시한 입자의 크기보다 더 성장된 안정한 입자를 얻을 수 있다.
ganaxolone complex 입자 크기는 착화제의 양 또는 재분쇄한 안정한 입자에 의해 조절될 수 있다. 본 발명의 명세서에 기재된 실시예 45에서도 재분쇄하여 ganaxolone complex 입자가 안정화되는 것을 볼 수 있었다.
입자 크기의 성장을 지속시키는 요소는 ganaxolone 입자를 포함하는 착화제와 관련된다. 또한, 상기 complex는 다른 입자 부형제(예컨대 점성향상제 또는 습윤제)와 추후 관련될 수 있는 가능성이 있다. 이러한 complexes를 초음파 분해 처리하면 더 커지고 영구적인 입자가 될 수 있다(도 1 참조). 상기 처리 시간은 complex가 경화되고 안정한 입자가 되는데 필요한 시간으로 실시한다. 분쇄 체류시간의 효과는 입자성장의 변이성에 영향을 미치는데, 분쇄공정을 장기적으로 실시하면 입자의 표면이 보다 부드러워지고, 입자 간 접촉 및 응집이 덜 해지는 경향이 있기 때문이다.
분쇄 체류시간은 추가적으로 분쇄를 실시한 ganaxolone의 안정성에 중요한 영향을 미친다. 추가적으로 분쇄를 실시한 물질은 (a) 500nm 미만의 D50을 가진 입자를 포함하는 ganaxolone 제형으로 제조되었고; (b) 적어도 하나 이상의 착화제를 포함하는 500nm 미만의 D50을 가진 입자를 포함하는 ganaxolone 제형으로 제조되었고; (c) 36 내지 38℃에서 모의 위액 및 장액에서 최소의 입자 성장을 보인 (a) 및 (b)의 입자를 포함하는 ganaxolone 제형으로 제조되었고; (d) 항균제 미생물을 죽이거나 그 번식과 발육을 억제하는 약물의 유효성 실험을 통과하고 착향료 및 sweetener와 같은 성분을 첨가하여 맛을 좋게 한 (a) 및 (b)의 입자를 포함하는 ganaxolone 제형으로 제조되었다. 그 결과를 본 발명의 실시예 부분에서 기술하였다.
본 발명은 안정한 성장을 보이는 입자(착화제)를 분쇄 공정의 마지막에 D50 1.5:1로 첨가하는 경우 분쇄 후 4 주 또는 처리기간 후 4 주 후에 D50의 비율을 제공하는 입자)의 ganaxolone을 포함하는 약학적인 입자를 제공한다.
본 발명은 또한, 분쇄 후 4 주 D50의 비율이 1.5:1 또는 그 미만을 가지는 입자를 제공하기 위해 충분한 시간으로 활성 물질(포함하나, ganaxolone에 제한되지 않음)을 분쇄하여 약학적 입자의 입자 성장을 안정화시키는 제조방법을 제공한다. 또한, curing 시간 또는 분쇄 체류시간 후 4 달 D50의 비율이 1.25:1 또는 그 미만; 1.15:1 또는 그 미만인 입자를 제공하는 것이다.
D50이 100 내지 350nm인 ganaxolone 입자의 안정한 성장을 제공하는 본 발명에 따른 분쇄된 ganaxolone 입자에 대하여, 상기 입자는 분쇄 체류시간을 적어도 40분동안 실시하는 것이며, 착화제가 첨가되는 경우 적어도 100분 또는 착화제를 첨가하지 않고 적어도 120분동안 실시하는 것이다. 그러나, 상기 체류시간은 이에 한정되는 것은 아니다. 안정한 제형의 성장을 얻는데 필요한 상기 체류시간은 본 발명이 속한 분야의 지식을 가진 자라면 임의로 조절하여 실시할 수 있다.
본 발명에 따라 분쇄공정을 실시하여 얻은 입자는 500㎚ 미만, 400㎚ 미만, 300㎚ 미만, 200㎚ 미만 또는 100㎚ 미만의 D50을 가질 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 분쇄공정을 실시하여 얻은 입자는 1㎛ 미만, 500㎚ 미만, 400㎚ 미만, 300㎚ 미만, 200㎚ 미만 또는 100㎚ 미만의 D50을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 안정한 입자 조성물에 대하여 상기 입자는 본 발명에 따른 착화제를 선택적으로 포함할 수 있다. 상기 착화제는 methylparaben, propylparaben, benzoic acid/sodium benzoate, phenolic compound, organic acid, organic acid 염, inorganic acid, inorganic 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 보존제(preservative)일 수 있다.
Xb. 입자 성장의 안정화제로서 착화제
post-milling 동안에 착화제를 첨가하는 것은 ganaxolone 입자 제형(예컨대, 액체 서스펜션 제형)의 물리적 안정성을 향상시킨다. 이러한 이론을 배제하면, 제형을 포함하는 착화제 에서의 ganaxolone 입자 크기에 대한 증가는 particle complex 형성 과정을 통하여 얻을 있다는 가설이 세워지는데, 예를 들어 착화제는 ganaxolone 입자들이 서로 달라붙거나 착화제와 관련된 ganaxolone 응집을 형성하는데 응집원(aggregating) 또는 결합제로서 반응할 수 있다. 이러한 응집은 complex formation(예컨대, methylparaben 또는 methylparaben 및 propylparaben 또는 paraben 및 benzoic acid/sodium benzoate을 첨가하는 경우)의 이른 단계(처음 2 내지 3일)동안에 나타날 수 있다. 이것은 초음파 분해 처리가 complex의 입자 크기를 감소시킬 수 있다는 증거이다. 상기 응집이 고착되거나, curing하는 시기를 지나면 응집의 입자 크기는 초음파 처리에 의해 더 이상 감소되지 않는다. 이 complex 형성 공저은 도 1에 도시하였다.
또한 착화제의 종류에 따라 complex 형성에 미치는 영향은 다르게 나타난다. 예를 들어, 도 2에 도시한 바와 같이, sodium benzoate 및/또는 benzoic acid-ganaxolone aggregates는 curing하는데 3주까지 걸리는데 반하여 methylparaben ganaxolone complexes는 5 내지 7일일 걸린다. 도 2는 methylparaben와 propylparaben, 및 ganaxolone 100 내지 200nm 입자를 가지는 sodium benzoate (pH 4.0)에 대한 입자 크기 성장을 보여준다. 상기 두 제형은 5% ganaxolone, 5% HPMC, 1% PVA, 0.1 내지 0.2% SLS를 포함한다. 또한, sodium benzoate 제형이 0.17% sodium benzoate, 0.13% citric acid 및 0.01% sodium citrate (pH 4.0)를 포함하는 반면, 상기 paraben 제형은 0.1% methylparaben, 0.02% propylparaben 및 0.1% simethicone을 포함한다. methyl anthranilate를 첨가하면, 1일 후 초음파 분산 처리 후 변화가 없는 complex를 제조할 수 있다. 상기 methyl anthranilate의 경우, D50이 180㎚인 non-complexed ganaxolone particle 서스펜션에 0.05% 첨가되면, 72시간 후 390㎚의 D50을 나타내었다. 액체 제형에 대한 %는 wt%/w(weight % / total 제형 무게)를 의미한다. 상기 curing한 ganaxolone 입자는 착화제를 포함하지 않은 ganaxolone 입자보다 더 좋은 물리적 안정성을 보인다. 일단 ganaxolone particle complexes가 형성되면, 더 이상 ganaxolone 입자 크기의 성장이 나타나지 않는다. 착화제를 포함하지 않은 ganaxolone 입자를 milling 체류 시간 2시간 미만으로 분쇄하는 경우 시간이 지날수록 점차적으로 입자 크기가 증가한다(도 3 참조). 착화제의 농도는 또한 complex curing 공정에 영향을 준다. 착화제의 농도가 높으면 입자가 더 커지고 더 빠르게 curing된다. 예를 들어, D50이 140㎚인 ganaxolone 입자 제형을 각각 methylparaben 0.1% 및 0.2%로 curing하여 5 내지 7일 후 D50을 측정한 결과, 상기 D50이 각각 190㎚ 및 300㎚로 나타났다.
상기 입자 성장 안정제 (particles 성장 안정화제)와 결합하기 전 입자 크기 범위(milling 체류 시간에 첨가)는 또한 aggregate curing 공정에 영향을 미친다.
일례로, 140㎚의 ganaxolone 입자는 처리 후에 300㎚로 성장하였지만, 300㎚의 ganaxolone 입자는 curing한 후에 350㎚로 성장하였다.
또한, 상기 착화제는 보존제(preservative)일 수 있다. 상기 착화제는 organic acids, carboxylic acids, amino acid의 산염, sodium metabisulphite, ascorbic acid 및 이의 유도체, malic acid, isoascorbic acid, citric acid, tartaric acid, sodium sulphite, sodium bisulfate, tocopherol, tocopherol의 수용성 및 지용성 유도체, sulphites, bisulphites 및 hydrogen sulphites, anthranilic acid 및 esters, para- aminobezoic acid 및 esters, 2,6-di-t-butyl-alpha-dimethylamino-p-cresol, t-butylhydroquinone, di-t-amylhydroquinone, di-t-butylhydroquinone, butylhydroxytoluene(BHT), butylhydroxyanisole(BHA), methylparaben, ethylparaben, paraben 염 뿐만 아니라 propylparaben, pyrocatechol, pyrogallol, propyl/gallate, 및 nordihydroguaiaretic acid, phosphoric acids, phenols, sorbic 및 benzoic acids, sodium benzoates, esters, derivatives 및 isomeric compounds, ascorbyl palmitate, 그들의 유도체 및 이성질체 유도체, 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
paraben은 para-hydroxybenzoic acid의 ester로서 본 발명에서 사용된 paraben은 methylparaben, ethylparaben, propylparaben, 및 butylparaben을 포함한다. 본 발명에서 사용된 다른 paraben은 isobutylparaben, isopropylparaben, 및 benzylparaben을 포함한다.
sodium 및 potassium 염과 같은 약제학적으로 허용 가능한 염은 또한, 본 발명에서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명에서 사용된 paraben은 바람직한 예로는 methylparaben 및 propylparaben 및 이들의 sodium 염을 포함한다. paraben의 sodium 염을 사용하는 경우, organic acid, 예를 들어 citric acid가 첨가되어야 한다. 상기 methyl 및 propyl paraben은 보다 바람직하게는 35 내지 40분의 분쇄 체류시간으로 분쇄하여 120 내지 170㎚의 D50을 가지는, 0.1wt% 내지 0.3wt% sodium lauryl sulfate 및 2wt% 내지 5wt% HPMC (Pharmacoat 603)을 포함하는 25wt% ganaxolone에 착화제 로서 사용되는데, 0.1wt% methylparaben 및 0.02wt% propylparaben으로 첨가된다. 상기 입자 크기 모드(가장 선호되는 입자 크기 범위)는 대략 두배이며, 상기 조성은 눈에 띄게 두꺼워지며 5㎛ 사이즈의 필터에 걸러지지 않는다. 또한, 상기 입자는 5 내지 10일 후에 더 이상 성장하지 않으며 안정화된다. 또한, ganaxolone particle complexes 제형에서의 methylparaben 및 propylparaben의 역할을 USP 조건 하에서 항미생물 효과에 대하여 연구하였는데, 처음 7 내지 14일 후 전형적인 preservative effect를 보였으며, methylparaben 및 propylparaben은 보존제(preservative)로서 반응하였다.
US 및 European preservative testing를 통과하는데, 바람직하게는 ganaxolone 경구 서스펜션에 둘 또는 셋 이상의 보존제를 사용하여 충분한 항미생물 효과를 얻을 수 있다.
상기 착화제는 적절한 함량, 예를 들어 milled slurry 총 중량%에 대하여 0.001 내지 5중량%, 0.01 내지 2.5중량%, 0.015 내지 1중량%, 0.1 내지 0.5중량% 또는 0.02 내지 0.1중량%의 함량으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 착화제와 결합된 ganaxolone를 포함하는 약학적 입자를 포함하는데, 상기 입자는 36 내지 38℃에서 1 내지 3시간 동안 SGF 또는 SIF에서 배양되는데, 배양된 후와 배양되기 전의 D50의 비율이 3:1 미만, 2.7:1 미만, 2.5:1 미만, 2:1 미만, 또는 1.5:1 미만이다.
또한, 본 발명은 착화제와 응집된 ganaxolone를 포함하는 약학적 입자를 포함하는데, 상기 입자는 36 내지 38℃에서 1 내지 3시간 동안 SGF 또는 SIF에서 배양되는데, 배양된 후와 배양되기 전의 D50의 비율이 1.5:1 내지 3:1; 1.8:1 내지 2.7:1 또는 2:1 내지 1.5:1이다.
또한, 본 발명은 particle 성장 안정화제와 응집된 ganaxolone를 포함하는 약학적 입자를 포함하는데, 상기 입자는 37℃에서 1시간 동안 SGF 또는 SIF에서 배양된 후, 1분간 초음파 처리를 하는데, 배양된 후와 배양되기 전의 D50의 비율이 2:1 미만, 1.7:1 미만, 1.5:1 미만, 또는 1.4:1 미만이다.
다른 구현예에서는 1시간 동안 SGF 또는 SIF에서 배양된 후, 1분간 초음파 처리를 하는데, 배양된 후와 배양되기 전의 D50의 비율이 1:2 내지 2:1; 1.3:1 내지 1.8:1 또는 1.3:1 내지 1.5:1이다.
또한, 본 발명은 착화제와 합성된 ganaxolone를 포함하는 약학적 입자를 포함하는데, 종말점에 도달할 때까지 충분한 시간으로 curing한 상기 입자의 D50은 처리 후 3일이 지나도 5% 이상 변하지 않는다. 다른 구현예에서는 종말점에 도달할 때까지 충분한 시간으로 curing한 상기 입자의 D50은 curing한 후 1 달이 지나도 12% 이상, 10% 이상, 8% 이상, 5% 이상 변하지 않는다. 다른 구현예에서는 종말점에 도달할 때까지 충분한 시간으로 5 내지 25℃에서 보관 처리한 상기 입자의 D50은 curing한 후 20일 경과 5% 이상(입자 크기 측정에 대한 기기의 변이성을 통하여), curing한 후 40일 경과, curing한 후 60일 경과 또는 curing한 후 80일 경과해도 변하지 않는다. 상기 안정한 입자에 도달하는 종말점은 본 발명이 속한 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 누구나 쉽게 알 수 있다. 예를 들어, 종말점은 5 내지 25일; 5 내지 7일; 7 내지 14일; 14 내지 21일; 또는 10 내지 15일 안에 도달될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 일 구현예에서 보관 전 입자의 D50은 350㎚ 미만, 250㎚ 미만, 또는 150㎚ 미만을 가진다. 다른 구현예에서 상기 보관 전 입자의 D50은 50 내지 350nm, 75 내지 250nm, 또는 100 내지 150nm를 가진다.
ganaxolone-complex를 포함하는 제형은 dispersing agent(예컨대, 서스펜션)에 분산되는 complex로 이루어질 수 있다.
또한, 본 발명에서는 ganaxolone 서스펜션 제형에 착화제를 첨가하여 ganaxolone의 부작용을 감소시키는 효과를 얻을 수 있다. 상기 바람직한 제형은 최대 생체이용성(bioavailability)과 최소 부작용 사이의 최적의 균형을 가지기 위한 ganaxolone 서스펜션 제형에 착화제 , HPMC와 같은 친수용성 고분자 및/또는 PVA 및 다른 성분들을 적절한 양으로 사용하여 얻을 수 있다. 예를 들어, 상기 ganaxolone 서스펜션 제형은 최종 서스펜션 제형 총 중량%에 대하여 5 wt% ganaxolone, 5 wt% HPMC, 0.1 wt% SLS, 0.1 wt% methylparaben, 0.02 wt% propylparaben, 0.09% sodium benzoate, 0.12% citric acid, 0.006% sodium citrate, 0.03% simethicone 에멀젼 (물에서의 30%) 및 1 wt% PVA으로 포함될 수 있다.
상기 착향료 agent 및 sweetener와 같은 추가적 성분을 보다 맛을 좋게하기 위해 상기 제형에 적절한 수준으로 첨가할 수 있는데, 예를 들어 HPMC를 2.5%로 감소시키고 PVA를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 상기 예와 같은 함량으로 제형에 포함될 수 있다.
또한, HPMC, SLS, methylparaben, propylparaben, 및 PVA를 포함하는 ganaxolone 서스펜션은 동물에 대하여 바람직한 약물동력학(pharmacokinetic) 결과를 제공한다. PVA가 없는 제형은 exposure (2-fold)이 더 높고, 개에 대하여 더 높은 진정작용을 보였다. 사람에 대하여 PVA가 바람직한 것이거나 아닌 것은 상대적인 치료상의 비율에 따라 달라진다.
Cured ganaxolone particulate complexes는 상기 제형이 일정한 결과를 얻는데 보다 바람직한데, 그 이유는 시간이 지나도 입자 크기의 변화가 감소하고, gastrointestinal tract에서 열적 안정성이 더 좋고 응집이 덜 일어나기 때문이다.
상술한 바와 같이 ganaxolone은 낮은 수용성 용해도(aqueous solubility)를 갖는데, ganaxolone의 생체이용성을 향상시키는 하나의 방법으로는 ganaxolone의 입자를 보다 작게 하여(예를 들어 500㎚ 미만) 사용하는 것이다. 그러나, bioavailability의 증가는 또한, 부작용(예컨대 sedation)을 증가시키는 결과를 낳는다. 적절한 입자 크기(예컨대, 200 내지 350nm)를 가지는 ganaxolone-complexes를 포함하는 Cured 제형은 부작용을 최소화할 수 있다.
또한, ganaxolone complexes을 포함하는 제형은 식후 및 공복 상태에서 복용하는 경우 약물동력학적 인자에서의 다양성(variability)을 감소시킨다. ganaxolone 입자의 Cmax 및 AUC(o-τ)에 대한 methylparaben 및 propylparaben의 예기지 못한 효과를 고려하여, 본 발명에서는 공복 상태에서 paraben complexes을 포함한 composition과 포함하지 않은 composition의 Cmax의 비율이 1:2 미만, 1:1.6 미만 또는 1:1.4 미만을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명에서는 공복 상태에서 착화제를 포함한 composition과 포함하지 않은 composition의 AUC(o-τ)의 비율이 4:1 미만, 1.3:1 미만 또는 2:1 미만을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명에서는 식후 상태에서 착화제를 포함한 composition과 포함하지 않은 composition의 Cmax의 비율이 1:1.4 미만, 1:1.2 미만 또는 1:1 미만을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 착화제를 포함하는 안정한 ganaxolone 조성물을 포함하는 제형을 제공하는데, 상기 composition에서 식후 AUC(o-τ) 대 공복 AUC(o-τ)의 비율이 1.5:1 내지 5:1, 2:1 내지 4:1, 또는 2.5:1 내지 3:1이다. 또한, 상기 composition에서 식후 Cmax 대 공복 Cmax의 비율이 2:1 내지 7:1, 2.5:1 내지 5:1, 또는 2.8:1 내지 3.8:1이다.
Xc. Pharmacokinetic Modifiers로서의 Vinyl Polymers
post-milling 동안 vinyl polymers (예컨대 polyvinyl alcohol(PVA))의 사용은 상온에서 보관시 post-milling 입자 크기에 대한 영향을 다소 미칠 수 있다. 그러나, vinyl polymers는 모의 위액 fluid (SGF) 및 simulated intestinal fluid (SIF)에서 ganaxolone 입자의 응집을 막는다. 상기 SGF 및 SIF에서의 ganaxolone 입자의 응집 감소는 vinyl polymers 및 착화제을 포함하는 ganaxolone 서스펜션 제형에서 더 크게 나타난다. 일단 curing 기간이 지나면, ganaxolone complex 입자는 안정해 지고, PVA의 안정성을 얻을 수 있으며, 응집/응결(agglomeration/flocculation)은 보이지 않는다.
또한, vinyl polymers의 사용은 식후 및 공복 상태의 사이에서 ganaxolone exposure 수준 및 exposure variability를 감소시킨다. 또한, ganaxolone 제형(예컨대 서스펜션에서)의 vinyl polymers의 사용은 Cmax 대 AUC(O-)의 비율을 감소시킨다. 이에 대한 결과를 실시예 18 및 표 7에 기재하였다. 본 발명에서 vinyl polymer의 바람직한 예로는 polyvinyl alcohol를 들 수 있다. 상기 vinyl polymer의 함량은 입자 총 중량%에 대하여 0.01 내지 5중량% 또는 0.1 내지 2중량%이며, 또는 0.5 내지 1.5중량%이다.
ganaxolone의 pharmacokinetics에 대한 vinyl polymers의 예상하지 못한 영향를 고려하여, 본 발명에서는 ganaxolone 및 vinyl polymer를 포함하는 pharmaceutical 조성물을 포함하는데, 상기 입자는 500㎚ 미만의 D50을 가지고, D90이 500㎚ 미만이다.
또한, 본 발명에서는 공복 상태에서 vinyl polymer을 포함한 composition과 포함하지 않은 composition의 Cmax의 비율이 0.75:1 미만, 0.60:1 미만 또는 0.350:1 미만을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명에서는 공복 상태에서 vinyl polymer을 포함한 composition과 포함하지 않은 composition의 Cmax의 비율이 0.20:1 이상, 0.30:1 이상 또는 0.40:1 이상을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명에서는 공복 상태에서 vinyl polymer을 포함한 composition과 포함하지 않은 composition의 AUC(O-)의 비율이 0.8:1 미만, 0.70:1 미만 또는 0.6:1 미만을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명에서는 식후 상태에서 vinyl polymer을 포함한 composition과 포함하지 않은 composition의 Cmax의 비율이 0.95:1 미만, 0.85:1 미만 또는 0.75:1 미만을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명에서는 식후 상태에서 vinyl polymer을 포함한 composition과 포함하지 않은 composition의 Cmax의 비율이 0.20:1 이상, 0.30:1 이상 또는 0.40:1 이상을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명에서는 식후 상태에서 vinyl polymer을 포함한 composition과 포함하지 않은 composition의 AUC(O-)의 비율이 0.9:1 미만, 0.80:1 미만 또는 0.7:1 미만을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
*또한, 본 발명에서는 vinyl polymer을 포함한 composition에서 식후 AUC(O-) 대 공복 AUC(O-) 의 비율이 1:1 내지 5:1, 1.5:1 내지 4:1, 또는 2:1 내지 3:1을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명에서는 vinyl polymer을 포함한 composition에서 식후 Cmax대 공복 Cmax의 비율이 1.5:1 내지 2.5:1, 1.6:1 내지 2.4:1, 또는 1.8:1 내지 2.2:1을 가지는 pharmaceutical 조성물을 포함한다.
또한, ganaxolone을 가지는 vinyl polymers의 사용은 또한 입자의 응결(flocculation)을 감소시키는 결과를 얻는다. 또한, vinyl polymers를 포함하는 본 발명의 일 구현예에서 SGF에서 3시간 후의 D50은 25% 이상, 20% 이상, 또는 15% 이상 증가하지 않으며, SIF에서 3시간 후의 D50은 25% 이상, 20% 이상, 또는 15% 이상 증가하지 않는다.
또한, ganaxolone 및 a vinyl polymer를 포함하는 본 발명의 일 구현예에서 상기 ganaxolone는 paraben, organic acids, organic acid 염, aromatic acids 및 aromatic esters, inorganic acids, inorganic 염, 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 ingredient와 합성될 수 있다.
또한, vinyl polymers 및 적어도 하나 이상의 착화제를 포함하는 본 발명의 일 구현예에서 SGF에서 1시간 후의 D50은 15% 이상, 12% 이상, 또는 8% 이상 증가하지 않으며, SIF에서 1시간 후의 D50은 15% 이상, 10% 이상, 또는 8% 이상 증가하지 않는다.
또한, ganaxolone을 포함하는 입자를 포함하는 pharmaceutical composition에서 상기 입자의 D50은 500㎚ 미만이며, 상기 composition은 beagle dogs을 대상으로 식후 AUC(O-) 대 공복 AUC(O-) 의 비율이 1:1 내지 2.5:1, 1.2:1 내지 1.9:1, 또는 1.4:1 내지 1.8:1이다.
본 발명에서는 제형에 사용되는 부형제를 무시하고, pharmacokinetic profiles를 제공하는 ganaxolone 제형을 포함하는데, 상기 profiles은 (i) 식후 Cmax대 공복 Cmax의 비율이 1.5:1 내지 4:1, 1.6:1 내지 3:1, 또는 1.8:1 내지 2.5:1이고, (ii) 공복 상태의 성인 대상에게 500 내지 500㎎ ganaxolone을 투여하는 경우 AUC(0-24)이 100 내지 375ng*h/mL 또는 150 내지 325ng*h/mL이고, (iii) 공복 상태의 성인 대상에게 500 내지 500㎎ ganaxolone을 투여하는 경우 Cmax이 25 내지 85ng/mL이고, (iv) 식후 상태의 성인 대상에게 500 내지 500㎎ ganaxolone을 투여하는 경우 AUC(0-24)이 250 내지 1200ng*h/mL 또는 400 내지 1000ng*h/mL이고, (v) 식후 상태의 성인 대상에게 500 내지 500㎎ ganaxolone을 투여하는 경우 Cmax이 60 내지 350ng/mL 또는 80 내지 275ng/mL이다.
XIa. Anti-Foaming Agent로서 Simethicone와 함께 분쇄
분쇄 공성 시 높은 수준의 foam 또는 air bubbles은 viscosity를 증가시켜 분쇄 공정을 원할히 실시할 수 없다. 낮은 수준의 air가 있어도 바람직한 입자 크기를 얻는데 분쇄 효과를 현저히 감소시킨다. 이것은 air가 milling ball을 완화시키고, 분쇄 효과를 제한시키기 때문이다. 또한, air는 milled ingredients에 micro에멀젼을 형성시킬 수 있다. Simethicone은 anti-foaming agent로 알려져 있다. 그러나, simethicone은 불수용성이여서 laser/light scattering particle size determination를 방해할 수 있다. 따라서, simethicone은 pharmaceutical agents의 입자를 감소시키는데 사용되는 anti-foaming agent로 적합하지 않다. 이러한 예상을 무시하고, 본 발명에서는 simethicone이 입자의 측정를 방해하지 않기 때문에 pharmaceutical products의 입자 크기를 감소시키는 anti-foaming agent로서 사용되는데 접합하다. 이것은 simethicone이 tungsten 및 laser light에 투과성이 있기 때문이다.
Simethicone은 Dow Corning (Dow Corning 7-9245 또는 Dow Corning Q7-2587)를 이용하여 30% 에멀젼 sold로서 분쇄 공정에 첨가될 수 있다. 상기 30% simethicone 에멀젼을 500 ppm 이하, 또는 350 ppm 또는 100 ppm 이하로 ganaxolone milling slurry의 foam을 제거하는데 적절히 사용될 수 있다.
상기 simethicone은 분쇄 공정시 pure 액체 form (100%)으로 첨가될 수 있고, 또는 적절한 vehicle과 함께 사용될 수 있다. 액상(liquid)에서의 simethicone의 농도는 1% 내지 99%; 20% 내지 80% 또는 20% 내지 50%이고, 바람직하게는 30%이다. 또한, milling slurry에서의 simethicone의 함량은 바람직하게는 50 내지 300ppm이다. 또한, ganaxolone를 포함하는 최종 물질에 포함되는 simethicone의 함량은 조성물 총 중량%에 대하여 0.001 내지 0.1중량% 또는 0.005 내지 0.05중량%이다.
XIb. Nanoparticles을 포함하는 ganaxolone Dispersions을 얻기 위한 Microprecipitating
*본 발명은 또한, U.S. Patent No. 5,560,932 및 U.S. Patent No. 5,665,331에서 기술된 바와 같이, ganaxolone 입자가 균일핵생성(homogeneous nucleation) 및 습윤제 또는 dispersing agent의 침전물에 의해 제조될 수 있다. 상기 ganaxolone 입자는 안정하며 시간이 지나도 효과적인 입자 크기로 증가한다. 상기 ganaxolone의 안정한 dispersions은 하나 이상의 dispersing agent 또는 습윤제를 포함하거나 하나 이상의 surface 활성 물질를 첨가하여 colloid stability를 향상시켜 제조되는 것이다. 상기 제조방법은 예를 들어: (1) 안정한 액체 media에 ganaxolone를 분산시킴; (2) ganaxolone이 녹아 있는, 적절한 온도에서 적어도 dispersing agent 또는 습윤제를 포함하는 혼합물을 상기 (1) 단계에서 제조된 혼합물에 첨가함; (3) 적당한 anti-solvent (예컨대 증류수)를 사용하여 상기 (2) 단계에서 제조된 제형을 침전시켜 실시하는 것이다. 상기 제조방법에서 투석(dialysis) 또는 여과(filtration)에 의해 염을 제거하거나, 통상적인 방법에 의해 염을 제거할 수 있다.
또한, 상기 ganaxolone 입자는 필수적으로 pure form에 존재하며, 적절한 액체 dispersion media에 분산되는 것이다. 바람직하게는 상기 액체 dispersion media은 물이다. 그러나, 다른 액체 media도 사용할 수 있으며, 예를 들어 aqueous 염 solutions, oils (예컨대 saffiower, olive 또는 cremephor), 및 ethanol, t-butanol, hexane, 및 glycol와 같은 용매(solvent)를 사용할 수 있다. 상기 액체 dispersion media의 pH는 통상적인 방법에 의해 조절할 수 있다.
또한, 상기 ganaxolone 입자는 dispersing agent 또는 습윤제와 혼합되어 액체나 고체 입자(discrete phase)로 이루어질 수 있다. dispersing agent 또는 습윤제를 사용하는 것은 실험적으로 결정되는 것이나, ganaxolone의 ipophilicity 및 dispersion media에 따라 효과적으로 최소화할 수 있다.
XIc. Nanoparticles을 포함하는 ganaxolone Dispersions을 얻기 위한 균일 화(homogenization)
본 발명에 따른 ganaxolone 입자는 높은 압력 균일화에 의해 제조된다(U.S. Pat. No.5510118 참조). 액체 dispersion medium에 분산된 ganaxolone 입자는 바람직한 ganaxolone 입자 크기를 얻는데 homogenization를 반복하여 실시하여 제조되는 것이다. 상기 ganaxolone 입자는 적어도 하나 이상의 dispersing agents 또는 습윤제s 상에서 입자 크기가 감소될 수 있다. 또한, 상기 ganaxolone 입자는 입자의 크기가 감소되기 전 하나 이상의 dispersing agents 또는 습윤제s와 결합할 수도 있다. Diluent와 같은 다른 화합물은 입자의 크기가 감소되기 전, 후 또는 그 동안에 ganaxolone/dispersing agent composition에 첨가될 수 있다.
또한, 미가공의 ganaxolone은 pewmix를 형성하는 불용해성의 액체 medium에 첨가될 수 있다. 상기 액체 medium에 첨가되는 ganaxolone의 농도는 ganaxolone 및 dispersing agents 또는 습윤제s의 혼합물의 총 중량%에 대하여 0.1 내지 60중량%이고, 바람직하게는 5 내지 30중량%이다. 바람직하게는 dispersing agents 또는 습윤제s는 상기 premix에 존재하는 것이다. 상기 dispersing agents 또는 습윤제s의 농도는 ganaxolone 및 dispersing agents 또는 습윤제s의 혼합물의 총 중량%에 대하여 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 1 내지 75중량%, 더 바람직하게는 20 내지 60중량%이다. 상기 premix 서스펜션의 viscosity는 10000 centipoise 미만이 바람직하다. 상기 premix를 microfluidizer에서 낮은 압력으로 순환시킨 다음, 바람직한 입자 크기로 감소될 때까지 3000 내지 30000psi의 압력에서 실시한다. 그 다음, 상기 premix를 microfluidizer로 재통과시킨 후, 상기 재통과 된 slurry를 모두 모은다. dispersing agents 또는 습윤제s는 상술한 바와 같은 함량으로 입자 크기가 감소 된 후 dispersion에 첨가될 수 있으며, 첨가한 후, 매우 흔들어서 혼합시킨다. 선택적으로 상기 dispersion을 1 내지 120초간 20 내지 80kHz의 조건으로 ultrasonic power supply를 사용하여 초음파 분해 처리를 할 수도 있다.
상기 dispersing agents 및/또는 습윤제s은 바람직하게는 ganaxolone의 표면 면적 square meter당 0.1 내지 10㎎의 함량으로 포함되는 것이다. 또한, 상기 dispersing agents 또는 습윤제s는 입자 크기가 감소되는 동안 건조한 ganaxolone 입자 총 중량%에 대하여 0.1 내지 90중량%, 바람직하게는 5 내지 50중량%로 포함될 수 있다. 상기 ganaxolone 입자의 dispersion은 본 발명이 속하 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 fluid-bed spray coater를 사용하여 sugar spheres/비드 또는 약학적인 부형제 상에 분무 코팅될 수 있다.
XId. Amorphous ganaxolone Composition을 얻기 위한 Fluid Bed Spray-granulation
또한, 상기 ganaxolone 입자는 액상공정(fluid bed)에서 spraying-drying 또는 또는 spray-drying에 의해 제조될 수 있다. 상기 제조방법은 ganaxolone 및 적어도 하나의 solubility enhancer 및/또는 습윤제 및/또는 점성향상제로 이루어진 혼합물을 분무하는 공정을 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 organic solvents 또는 물 및 하나 이상의 alcohol로 이루어진 혼합물를 포함하는 용매에 crystallization inhibitor를 첨가할 수 있다.
또한, 상기 공정은 a) 40 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도를 유지하는 fluidized bed drier에 dry 파우더, spray granules 또는 microgranules의 형태를 가지는 carrier 부형제를 도입하거나, b) 부형제를 fluidized bed 상에 분무하여 실시할 수 있다. 이때, 상기 부형제는 약제학적으로 허용 가능한 alcohol (예컨대 ethanol, n-butanol, methanol, 및 mixtures thereof) 또는 organic solvent (acetone, ethyl acetate, toluene) solution에 ganaxolone 및 적어도 하나의 solubility enhancer (예컨대, Cholesterol, Vitamin E TPGS, Cremophor 및 crystal inhibitor (예컨대, Povidone K-12, Hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate (HPMCAS) 및 binder (lactose, sucrose, starch)을 포함하는 것이다. 상기 용액에 포함된 ganaxolone 입자는 안정한 입자로 carrier 부형제와의 혼합물로 존재하며 amorphous하다. 또한, 안정한 ganaxolone 입자는 amorphous 및 200㎚ 내지 2㎛의 crystalline 물질과 결합하여 amorphous된다. 이러한 결과에 따른 ganaxolone 입자는 안정하여 solid 복용 제형으로 제조되는 경우 25℃의 온도에서 1년 이상 standard dissolution methods (in vitro)에 의해 결정되는 kinetic dissolution properties를 유지한다.
또한, 상기 공정은 a) 50 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도를 유지하는 fluidized bed drier에 dry 파우더, spray granules 또는 microgranules의 형태를 가지는 carrier 부형제를 도입하거나, b) 부형제를 fluidized bed 상에 분무하여 실시할 수 있다. 이 때, 상기 부형제는 안정한 ganaxolone 입자 및 적어도 하나의 solubility enhancer, crystal inhibitor, 및 dispersing agent의 혼합물을 포함하는 수용액에 존재하는 것으로 상기 안정한 ganaxolone 입자의 크기는 500㎚ 내지 1㎛이다. 상기 carrier 부형제은 바람직하게는 수용성 화합물(water-soluble compound) 또는 고분자이다. sugar 또는 sugar alcohol과 같은 수용성 carrier 부형제 및 ganaxolone의 상기 혼합물은 carrier 부형제가 물에 분산이 잘 되는 장점 때문에 aqueous media에서 ganaxolone의 용해도를 증가시키는 장점을 가진다. 상기 carrier 부형제로는 특별히 한정되는 것은 아니며, sugars 및 sugar alcohols (예를 들어, lactose 또는 sucrose, mannitol, 또는 sorbitol)과 같은 saccharides, starches, flour, cellulose preparations 및/또는 carbonates, bicarbonates와 같은 염, 및 phosphates, 예를 들어, tricalcium phosphate 또는 calcium hydrogen phosphate이다.
상기 carrier 부형제로서 사용되는 Sugars 및 sugar alcohol은 500 daltons 미만의 molecular weight를 가지는 sugar 또는 sugar alcohol을 포함하며, 물에서 쉽게 분산되고 용해되어 ganaxolone의 용해 속도를 향상시킨다. 본 발명에서 사용되는 sugar 또는 sugar alcohol로는 xylitol, mannitol, sorbitol, arabinose, ribose, xylose, glucose, mannose, galactose, sucrose, lactose 등이 있다. 이들은 단독 또는 둘 이상의 화합물로 사용될 수 있다. 또한, 바람직하게는 상기 sugar는 sucrose 또는 mannitol이다. 또한, 상기 solubility enhancers로는 특별히 한정되는 것은 아니며, propylene glycol, 400 daltons 이상의 molecular weight를 가지는 PEG, cholesterol, letichin, cremophor, Vitamin E TPGS, triacetin, olive oil 및 castor oil을 들 수 있다. 또한, 상기 crystal inhibitors로는 특별히 한정되는 것은 아니며, hydroxypropylmethylcellulose acetate stearate, polyvinylpyrrolidones (예컨대 povidone K- 12), 및 propylene glycol을 들 수 있다.
XII. 작은 Particle ganaxolone 제형의 제조방법
작은 particle ganaxolone 제형의 제조방법은 U.S. Pat. No.4783484, 4826689, 4997454, 5741522 및 5776496에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 이러한 제조방법은 다음과 같은 공정을 포함한다: (1) 적당한 organic solvent에서 ganaxolone의 용액을 제조한다. 상기 ganaxolone은 dissolved solid로서 합성될 수도 있고, 단순히 용매에서 ganaxolone 입자가 녹는 것일 수 있다. 상기 용매로는 dimethylacetamide (DMA), dimethylformamide (DMF) 및 dimethyl sulfoxide (DMSO)을 들 수 있다. (2) ganaxolone이 침전되지 않는 non-solvent에 희석시킨다. 상기 non-solvent는 액체 phase에서 ganaxolone의 dissolved molecules를 보다 크게 분산되도록 해준다. non-solvent에서 solution의 희석을 크게 하면 크기가 큰 입자를 얻을 수 있고, 희석을 작게 하면 작은 입자를 얻을 수 있다. 상기 non-solvent로는 물보다 용해가 잘 되는 것이 바람직하고, 예를 들어 ethanol과 같은 낮은 지방성(aliphatic)의 alcohol을 들 수 있다. 또한, ethanol에 희석시킨 DMSO 용액에 적용하여 적어도 non-solvent 대 solvent의 비율이 2 이상인 경우 1 내지 3㎛의 입자를 얻을 수 있고, 2 미만인 경우 submicron 입자를 얻을 수 있다. (3) solution에서 바람직한 입자 크기로 ganaxolone을 침전시키기 위하여 surfactant, soluble binders, 및 dispersing agents의 aqueous solution을 ganaxolone을 효과적으로 침전시키고, 응집(aggregation)에 대하여 입자의 서스펜션이 안정화시키는데 충분한 양으로 제조한다. 상기 surfactant는 aggregation에 대하여 안정화되고, 상기 물은 precipitating agent이다. 상기 surfactant는 화합물에 따른 융화성(compatibility) 및 ganaxolone 입자의 서스펜션을 안정화 시킬 수 있는 정도에 따라 선택된다. 예를 들어, 물에 5% C-30 또는 0.1% C-15 polyvinylpyrrolidone (PVP)의 용액이 바람직하나, 5% Pluronic F-68, 0.33% gelatin, 0.6% Hetastarch을 더한(plus) 0.33% gelatin, 0.002% propylene glycol을 더한 0.33% gelatin, 2% polyvinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymer, 및 2% sucrose을 더한0.33% gelatin도 사용할 수도 있고, 5% HPMC (Pharmacoat 603), 0.3% SLS 및 1% PVA을 사용할 수도 있다. 상기 제조방법에서의 온도는 바람직한 침전의 입자 크기를 얻는데 적절하게 조절할 수 있으며, 침전 시 높은 온도에서는 입자 크기가 큰 입자를 얻을 수 있고, 낮은 온동에서는 크기가 작은 입자를 얻을 수 있다. 또한 organic solution에서 일정한 회전속도에서 빠르게 주입(infusion)하면 작은 입자를 얻을 수 있고, 느리게 주입하면 큰 입자를 얻을 수 있다. (4) 침전(precipitation)이 완료될 때, suspended ganaxolone 입자를 안정화 시키는데 여분의 aqueous surfactant 용액을 첨가할 수 있다. 상기 여분의 용액은 빠른 속도로 첨가된다. 상기 침전된 입자는 재용해(re-dissolving) 및 재침전(re-precipitation)을 막기위하여 즉시 organic solvent와 분리된다. 상기 organic solvent에서 상기 입자를 분리한 직후 상기 입자를 solvent 및 여분의 surfactant을 제거하기 위하여 normal saline으로 여러 번 세척한다.
XIII. ganaxolone의 작은 입자를 이용한 다른 제형
본 발명은 또한, 다음의 입자를 포함하는 약학적인 composition을 포함한다: (i) ganaxolone, (ii) cellulosic polymer 및 (iii) sodium lauryl sulfate; 이때, 상기 입자는 500㎚ 미만의 바람직한 입자 크기를 가지며 90중량%로 포함된다. 또한, 본 발명은 (i), (ii), (iii) 및 (iv) 착화제를 포함하는 약학적인 composition을 제공한다. 또한, 상기 (i), (ii), (iii) 및 (iv)은 바람직한 입자 크기를 가지며, 본 발명에서 상술한 바와 같은 특성(예컨대 pharmacokinetic profile)을 가진다. 또한, 이온성 분산 모듈레이터및 수용성 spacer가 더 첨가될 수 있다. 이러한 제형은 또한, polyvinylpyrrolidone, polysaccharides, vinyl acetate 및 vinyl pyrrolidone의 copolymer, polyvinyl alcohol, vinyl acetate 및 vinyl alcohol의 copolymer, carboxymethylcellulose 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 polymer를 포함할 수 있다. 상기 (ii)의 cellulosic polymer는 hydroxypropylmethylcellulose (Pharmacoat 603)가 바람직하다.
또한, 본 발명은 다음의 입자를 포함하는 약학적인 composition을 포함한다: (i) ganaxolone, (ii) polyvinylpyrrolidone, polysaccharides, vinyl acetate 및 vinyl pyrrolidone의 copolymer, polyvinyl alcohol, vinyl acetate 및 vinyl alcohol의 copolymer, carboxyalkylcelluloses 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 polymer, (iii) sodium lauryl sulfate 및 dioctyl sodium sulfosuccinate으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물; 이때, 상기 입자는 500㎚ 미만의 바람직한 입자 크기를 가지며 90중량%로 포함된다. . 또한, 본 발명은 (i), (ii), 및 (iii)를 포함하는 약학적인 composition을 제공한다. 또한, 상기 (i), (ii), 및 (iii)은 바람직한 입자 크기를 가지며, 본 발명에서 상술한 바와 같은 특성(예컨대 pharmacokinetic profile)을 가진다. 또한, (ii)의 상기 polymer는 vinyl acetate 및 vinyl pyrrolidone의 copolymer가 바람직하다.
또한, 상기 이온성 분산 모듈레이터는 sulfonic acid 또는 sulfonic acid/inorganic 염을 포함하지 않은 organic 또는 inorganic 염이다.
또한, 상기 수용성 spacer는 sulfonic acid 또는 sulfonic acid/inorganic 염을 포함하지 않은 inorganic 염 또는 saccharide이다
본 발명에 따른 제형은 또한, 착화제를 포함하며, 상기 착화제로는 이에 한정되는 것은 아니며 paraben, organic acids, organic acid 염, aromatic acids 및 aromatic esters inorganic acids, inorganic 염, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다. 상기 착화제는 sulfonic acid 또는 sulfonic acid/inorganic 염을 포함하지 않는다.
본 발명에 따른 제형은 또한, preservative를 포함하며, 상기 preservative로는 이에 한정되는 것은 아니며 paraben, organic acids, organic acid 염, aromatic acids, aromatic esters, inorganic acids, inorganic 염, 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
또한, sodium lauryl sulfate와 같은 습윤제s는 상온에서 보관 하에 분쇄 입자 크기에 영향을 주지 않는다. 그러나, 분쇄 공정 동안 습윤제s를 첨가하면, back pressure의 감소 및 milling slurry의 viscosity 감소에 의한 효과적인 분쇄 효과를 얻을 수 있다.
또한, anti-foaming agent는 분쇄 공정을 향상시키기 위하여 첨가될 수 있는데, 예를 들어 분쇄공정 시 simethicone(예컨대,0.01%)을 첨가하는 것이다. 이것은 분쇄공정의 효율 및 확실성(reliability)을 향상시키는 것이나 제형의 특성을 바꾸는 것은 아니다. 또한 simethicone를 첨가함으로써, 발포(foam)가 덜 되고, 환자에게 보다 정확한 양으로 복용될 수 있는 최종 aqueous 제형을 제공한다.
상기 ganaxolone, HPMC, PVA, SLS, paraben, benzoic acid/sodium benzoate 및 simethicone은 하기 표 1에 기재된 바와 같은 함량 범위로 최종 서스펜션 제형에 포함된다. 이 때, 중량%는 composition 총 중량%를 기준으로 한다.
〔표 1〕
Figure 112008048036890-pct00038

상술한 바와 같은 상기 입자는 본 발명에 따라 제조할 수도 있으며, U.S. Patent No.6375986; 6428814; 6432381; 6592903; 6908626; 또는 6969529에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조할 수도 있다.
또한, 본 발명은 다음의 입자를 포함하는 약학적인 composition을 포함한다: (i) ganaxolone, (ii) polyvinylpyrrolidone, polysaccharides, vinyl acetate 및 vinyl pyrrolidone의 copolymer, polyvinyl alcohol, vinyl acetate 및 vinyl alcohol의 copolymer, carboxyalkylcelluloses, cellulosic polymer 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 polymer, (iii) sodium lauryl sulfate 및 dioctyl sodium sulfosuccinate (DOSS)으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물, (iv) 이온성 분산 모듈레이터및 (v) 수용성 spacer; 이때, 상기 입자는 500㎚ 미만의 바람직한 입자 크기를 가지며 90중량%로 포함되고, 또한, 상기 composition은 (a) 입자의 제1 부분으로 이루어지고, ganaxolone 또는 약학적을 허용 가능한 염의 immediate release를 제공하는 immediate release component; 및 (b) 입자의 제2 부분으로 이루어지고, ganaxolone 또는 약학적을 허용 가능한 염의 제어방출를 제공하는 제어방출 component를 포함한다.
또한, 상기 제어방출 component는 sustained release 또는 delayed release로 이루어진 군에서 선택되는 release를 제공한다.
또한, 상기 제어방출 component는 입자의 제2 부분에 코팅되는hydrophobic material을 포함하는 coating을 포함한다.
또한, 상기 제어방출 component는 hydrophobic material에 분산되는 입자의 제2 부분을 포함하는 matrix를 포함한다.
상기 immediate release component 및 상기 제어방출 component은 각각 독립적으로 정제, pill, multiparticulates, 파우더, 캡슐, solid dispersion, solid solution, pellet 또는 granule로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
상기 hydrophobic material은 acrylic polymer, cellulosic polymer, shellac, zein, fatty alcohols, hydrogenated fats, fatty acid esters, fatty acid glycerides, hydrocarbons, waxes, stearic acid, stearyl alcohol 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
또한, 상기 hydrophobic material는 enteric polymer이다. 또한, 상기 enteric polymer는 shellac, acrylic polymers, cellulose derivatives, polyvinyl acetate phthalate 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이다.
상기 delayed release component는 투여 후 2 내지 12시간까지 지연되는 ganaxolone 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 복용제형을 포함한다.
또한, 상기 delayed release component는 투여 후 2 내지 8시간까지 지연되는 ganaxolone 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 복용제형을 포함한다.
또한, 상기 delayed release component는 투여 후 3 내지 7시간까지 지연되는 ganaxolone 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 복용제형을 포함한다.
상기 제어방출 component는 투여 후 2 내지 6시간 동안 ganaxolone 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 sustained release를 제공한다.
또한, 상기 제어방출 component는 투여 후 3 내지 10시간 동안 ganaxolone 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 sustained release를 제공한다.
또한, 상기 구현예에서는 plasticizer, colorant, detackifier, surfactant, anti-foaming agent, lubricant 및 이들의 혼합물로 이루어지는 coating을 더 포함한다.
또한, 상기 제어방출 component는 각각 독립적으로 carriers, binders, filling agents, suspending agents, 착향료 agents, sweetening agents, disintegrating agents, dispersing agents, surfactants, lubricants, colorants, diluents, solubilizers, moistening agents, plasticizers, 안정화제, penetration enhancers, 습윤제s, anti-foaming agents, antioxidants, 보존제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 약학적을 허용 가능한 additive를 포함한다.
상술한 약학적 복용 제형은 immediate release component를 포함하며, 앞서 XIII 부분에서의 제어방출 component는 상술한 바와 같은 pharmacokinetic profile를 제공한다.
상기 복용 제형은 본 발명에 따라 제조되거나, U.S. Patent No. 5209746; 5213808;5221278; 5260068; 5260069; 5308348; 5312390; 5318588; 5340590;5391381; 5456679; 5472708; 5508040; 5840329; 5980508; 6214379;6228398; 6248363; 6514518; 6569463; 6607751; 6627223; 6730325;6793936; 6902742 및 6923988에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
ⅩⅣ. ganaxolone 제형의 사용 방법
상술한 ganaxolone 제형은 치료가 필요한 대상에게 바람직한 양으로 투여될 수 있으며, 상기 대상은 경련성의 상태(convulsive state)에 있거나, 경련 상태가 예상되는 대상으로 이에 한정되는 것은 아니며, status epilepticus, epileptic seizures 또는 spasms를 가지고 있다. 구형적으로 epileptic seizures은 이에 한정되는 것은 아니며, tonic-clonic (Grand MaI), partial (Focal) seizures, catamenial seizures, acute repetitive seizure, psychomotor (complex partial) seizures, absence (Petit MaI) seizure, 및 myoclonic seizures을 포함한다.
또한, 상술한 ganaxolone 제형은 Infantile Spasms(IS)의 치료에 사용될 수 있다. Infantile Spasm은 West Syndrome로서 잘 알려진 것으로, 이른 어린이 또는 유아의 epilepsy syndrome으로 보이는 발작의 구형적인 예이다. 이의 징후는 생후 1살 또는 3 내지 6달 사이에 나타난다. IS의 전형적인 경향은 갑자기 앞으로 구부리거나 몸, 팔 및 다리가 굳어지는 것이다. Spasms은 자다가 갑자기 흥분하는 경향이 있다. Individual spasms은 전형적으로 1 내지 5초간 지속되고, 한번에 2 내지 100번의 범위로 발생한다. 유아는 하루에 12번 또는 수백번의 spasms를 가진다. Infantile spasms은 대체적으로 5살에 멈추지만 종종 다른 seizure 타입으로 나타난다. West Syndrome은 infantile spasms, abnormal 및 chaotic brain wave patterns, 및 mental retardation으로 특징된다.
상술한 ganaxolone small particle 제형은, 이에 한정되는 것은 아니며, anxiety, stress, panic, disorders와 관련된 depression 및 depression(예컨대 post-partum depression), insomnia, premenstrual syndrome, Post Traumatic Stress Disorder (PTSD), substance abuse withdrawal(예컨대, alcohol, benzodiazepine, barbiturate 및 cocaine), 및 hypertension에 사용될 수 있다.
또한, 상술한 ganaxolone small particle 제형은, 이에 한정되는 것은 아니며, pain, migraine headaches 및 headaches (migraine 포함)에 사용될 수 있다.
또한, 상술한 ganaxolone small particle 제형은, 이에 한정되는 것은 아니며, Nermann Pick Type-C (NPC) 및 Mucolipidosis Type IV (ML-IV) lipid accumulation와 같은 sphingolipid storage diseases에 사용될 수 있다.
또한, 상술한 ganaxolone small particle 제형은, 이에 한정되는 것은 아니며, AIDS-associated dementia, Alzheimer's disease, Huntington's disease, 및 Parkinson's disease와 관련된 neurodegenerative diseases에 사용될 수 있다.
상술한 ganaxolone 제형의 실제 복용량 수준(dosage level)은 특정 compositeon 및 투여 방법에 대한 바람직한 치료 효과를 얻는데 필요한 양으로 다양하게 실시할 수 있다. 선택된 dosage level은 바람직한 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간, 및 다른 요소에 따라 다르게 실시할 수 있다. 그러나, 상술한 제형 및 composition은 일 예로 투여시 10 내지 100 ng/ml(Cmjn)로 안정하게 유지되는 ganaxolone blood plasma level과 같은 ganaxolone의 치료적으로 효과적인 양을 포함할 수 있다.
또한, 상술한 ganaxolone 제형은 disorder에 관련된 Infantile Spasms 또는 epilepsy의 치료에 사용될 수 있는데, ganaxolone blood plasma level이 25 내지 50 ng/ml(Cmjn)로 안정하게 유지되는 것이다.
또한, 상술한 ganaxolone 제형은 disorder에 관련된 non-epilepsy 의 치료에 사용될 수 있는데, ganaxolone blood plasma level이 15 내지 30 ng/ml(Cmjn)로 안정하게 유지되는 것이다.
XⅤ. Pharmacokinetic Analysis
표준의 pharmacokinetic protocol은 상술한 ganaxolone 제형의 투여 방법에 따라 사람에게 투여하여 blood plasma concentration profile을 결정하는데 사용될 수 있다. 예컨대, 무작위 단독 복용 크로스오버 연구(randomized single dose crossover study)건강한 성인대상의 그룹을 이용하여 수행될 수 있다. 비록 특정한 목적을 위해서는 더 작은 그룹이 사용될 수 있을지라도, 일반적으로 대상의 수는 퉁계학적 분석에서 편차를 적절하게 조절할 수 있기에 충분하여야 하며, 전형적으로 10 또는 그 이상이다. 각 대상은 0 시간에서, 테스트 ganaxolone 제형의 단독 복용량(예컨대, 300mg) 투여, 하룻밤의 단식상태(overnight fast)후 보통 오전8시 부근에 투여된다. 대상은 단식상태가 계속되고, ganaxolone 제형의 투여후 약 4시간동안 똑바로 선 자세(upright position)로 남아있는다. 투여(예컨대, 15분)전 및 투여후 각각의 간격에서, 각각의 대상으로부터 혈액 시료가 채취된다. 본 발명의 목적을 위해, 첫 시간내에 몇 개의 시료 및 그 이후 덜 자주 시료를 채취하는 것이 바람직하다. 설명하자면, 혈액 시료는 투여후 15, 30, 60 및 120분 및 투여후 2 내지 10시간에는 매 시간마다 채취될 수 있다. 추가적인 혈액 시료는 또한 투여 후 예컨대 14 및 24시간과 같이 더 긴 시간에 취해질수도 있다. 만일 동일 대상이 제 2 테스트 제형의 연구를 위해 이용된다면, 제 2제형의 투여 전에, 이전 투여후 적어도 7일이상의 시간이 경과되어야 한다. 플라즈마는 원심분리에 의해 혈액시료로부터 분리되고 분리된 플라즈마는 Ramu et al., Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59)와 같은 HPLC /tandem weigh spectromety(LC/APCI-MS/MS) 방법에 의해 ganaxolone 을 분석한다. 여기에서 설명된 ganaxolone 플라즈마 농도는 자유 및 결합 ganaxolone 모두를 포함하는 전체 ganaxolone 논오를 의미하는 것으로 의도하였다. 바람직한 약물동력학적 프로파일을 주는 모든 제형이 본 발명의 방법에 따른 투여에 적합하다. 그러한 프로파일을 주는 제형의 예시적인 유형은 여기에서 설명된 ganaxolone 제형의 액체 분산액 및 고형 복용 제형이다. Ganaxolon의 수용성 분산액은 3달이상 동안 4 내지 40 의 온도에서 안정하다.
실시예(EXAMPLES)
이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나 하기한 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 기재된 입자 크기 예를 들어 ganaxolone 입자의 크기는 체적하중 중앙직경값(D50)(volume weighted median) 인 것으로 Horiba LA-910 Laser Light Scattering Particle Size analyzer (Horiba Instruments, Irvine, California)를 사용하여 분석하였다.
또한, SGF 및 SIF에서 액체(liquid), 비드(bead), 파우더(파우더) 및
즉방성 제형(즉방성 복용 제형s)에 포함되는 ganaxolone 입자에 대한 연구는 생체내에서 ganaxolone 0.5mg/mL의 농도로 SGF 또는 SIF 20mL에 ganaxolone 제형을 분포함으로써 수행되었다.
예를 들어, 본 발명의 일 실시예로 ganaxolone 5중량%가 포함된 ganaxolone 서스펜션 제형(서스펜션 제형)의 200㎎ 및 보존제(preservative)는 HPMC, PVA, 및 SLS의 적당한 수준에서 측정을 위하여 바이알(vial)에 SGF 또는 SIF 20mL에 분산시킨 후 상기 바이알을 3시간 동안 36 내지 38C의 오일 베스(oil bath)에서 담갔다. 그 다음 육안으로 응집 현상이 나타나면 Horiba LA-910을 이용하여 입자 크기를 측정하여 D50의 값을 얻었다.
약자
본 명세서의 실시예에 기재된 약자는 아래와 같다. 본 발명의 실시예에서 아래에 기재되어 있지 않은 약자는 본 발명이 속한 분야에서 통상적인 지식을 가진 자라면 누구나 알 수 있는 것이다.
GNX ganaxolone
HDPE High Density Polyethylene
HPMC Hydroxypropylmethylcellulose
PVA Polyvinyl alcohol
SLS Sodium Lauryl Sulfate
DOSS Sodium docusate
SGF 모의 위액 fluid
SIF 모의 장액
WT 무게(weight)
[실시예 1]
본 실시예의 목적은 500nm의 크기를 가지는 ganaxolone을 액체상에 분산시키는 것을 기술하는 것이다.
우선 증류수에 결정성 ganaxolone과 polyvinylpyrrollidinone/vinyl acetate(S-630)를 혼합한 후, 고형분에 대하여 30중량%, 10중량%, 0.1중량%의 농도를 가지는 sodium lauryl sulfate을 각각 혼합물을 각각 혼합시켜 혼합물을 제조한 후, 0.4 내지 0.6mm 사이즈를 가지는 ZrO2로 이루어진 그라인딩 미디어(grinding media)과 함께 고에너지 조건(Dyno-Mill (Willy Bachofen AG)) 하에서 1시간 동안 분쇄하였다. 분쇄공정시의 온도는 50℃를 넘지 않도록 하였다. 상기 혼합물에 포함된 ganaxolone의 함량은 상기 혼합물 총 중량%에 대하여 30중량%이다. 상기 혼합물은 10% weight/volume PVP/VA(S-630) 및 0.1% SLS을 포함하였다.
그 다음 실험 동물에게 약물동력학적 실험을 실시할 수 있도록 상기 ganaxolone가 포함된 혼합물을 5 마이크론 필터를 사용하여 그라인딩 미디어와 분리하였다. 그 다음, sucrose, methyl 및 propylparaben 및 인공적인 딸기맛 착향료(0.005% volume/volume)를 첨가한 후, 상기 분리된 혼합물을 증류수에 희석하여 50mg/ml의 농도인 분산액(dispersion)을 제조하였다.
[실시예 2]
본 실시예의 목적은 150nm의 크기를 가지는 ganaxolone을 액체상에 분산시키는 것을 기술하는 것이다.
우선 증류수에 결정성 ganaxolone과 polyvinylpyrrollidinone/vinyl acetate(S-630)를 혼합한 후, 고형분에 대하여 30중량%, 2.5중량%, 0.05중량%의 농도를 가지는 sodium lauryl sulfate을 각각 혼합시켜 혼합물을 제조한 후, 0.1 내지 0.2mm 사이즈를 가지는 ZrO2로 이루어진 그라인딩 미디어(grinding media)과 함께 고에너지 조건(Dyno-Mill (Willy Bachofen AG)) 하에서 1시간 동안 분쇄하였다. 분쇄공정시의 온도는 50℃를 넘지 않도록 하였다. 상기 혼합물에 포함된 ganaxolone의 함량은 상기 혼합물 총 중량%에 대하여 30중량%이다. 상 기 혼합물은 10% weight/volume PVP/VA(S-630), 0.05% DOSS (weight/weight) 및 증류수를 포함하였다.
그 다음 실험 동물에게 약물동력학적 실험을 실시할 수 있도록 상기 ganaxolone가 포함된 혼합물을 5 마이크론 필터를 사용하여 그라인딩 미디어와 분리하였다. 그 다음, sucrose, methyl 및 propylparaben 및 인공적인 딸기맛 착향료(0.005% volume/volume)를 첨가한 후, 상기 분리된 혼합물을 증류수에 희석하여 50mg/ml의 농도인 분산액(dispersion)을 제조하였다.
[실시예 3]
본 실시예의 목적은 150nm의 크기를 가지는 ganaxolone을 액체상에 분산시키는 것을 기술하는 것이다.
우선 증류수에 결정성 ganaxolone과 hydroxypropylmethylcellulose를 혼합한 후, 고형분에 대하여 25중량%, 10중량%, 0.3중량%의 농도를 가지는 DOSS를 각각 혼합시켜 혼합물을 제조한 후(상기 DOSS 대신에 0.5 내지 5 중량% 또는 1.5 내지 3 중량%의 범위에 있는 HPMC를 사용할 수 있음), 0.1 내지 0.2mm 사이즈를 가지는 ZrO2로 이루어진 그라인딩 미디어(grinding media)과 함께 고에너지 조건(Dyno-Mill (Willy Bachofen AG)) 하에서 1시간 동안 분쇄하였다. 분쇄공정시의 온도는 50℃를 넘지 않도록 하였다. 상기 혼합물에 포함된 ganaxolone의 함량은 상기 혼합물 총 중량%에 대하여 25중량%이다. 상기 혼합물에는 ZrO2가 85부피%로 포함되었다. 그 다음 상기 ganaxolone가 포함된 혼합물을 5 마이크론 필터를 사용하여 그라인딩 미디어와 분리하였다.
그 다음 2중량% HPMC 및 0.1중량% SLS를 포함하는 증류수에 상기 분리된 혼합물을 희석하여 20mg/ml의 농도가 되도록 분산액(dispersion)제조하였다. 사람에게 약물동력학적 실험을 실시할 수 있도록 상기 분산액(dispersion)에 sucrose, methyl 및 propylparaben 및 인공적인 딸기맛 착향료(0.005% volume/volume)를 첨가하였다.
[실시예 4]
본 실시예의 목적은 100nm의 크기를 가지는 ganaxolone을 액체상에 분산시키는 것을 기술하는 것이다.
우선 증류수에 결정성 ganaxolone과 hydroxypropylmethylcellulose를 혼합한 후, 고형분에 대하여 25중량%, 2중량%, 0.1중량%의 농도를 가지는 sodium lauryl sulfate를 각각 혼합시켜 혼합물을 제조한 후(상기 sodium lauryl sulfate 대신에 0.5 내지 10중량% 또는 1.5 내지 3중량%의 범위에 있는 HPMC를 사용할 수 있음), 0.1 내지 0.2mm 사이즈를 가지는 ZrO2로 이루어진 그라인딩 미디어(grinding media)과 함께 고에너지 조건(Dyno-Mill (Willy Bachofen AG)) 하에서 2시간 동안 15meter/sec 배출속도로 분쇄하였다. 분쇄공정시의 온도는 50℃를 넘지 않도록 하였다. 상기 혼합물에 포함된 ganaxolone의 함량은 상기 혼합물 총 중량%에 대하여 25중량%이다. 상기 혼합물에는 2중량% HPMC 및 0.1중량% SLS가 포함되었다. 그 다음 상기 ganaxolone가 포함된 혼합물을 5 마이크론 필터를 사용하여 그라인딩 미디어와 분리하였다.
그 다음 동물에게 약물동력학적 실험을 실시할 수 있도록 2중량% HPMC 및 2.5중량% sucrose를 포함하는 증류수에 상기 분리된 혼합물을 희석하여 20mg/ml의 농도가 되도록 분산액을 제조하였다.
[실시예 5]
30중량% ganaxolone, 10중량% polyvinylpyrrollidinone/vinyl acetate, 0.3중량% DOSS, 및 0.1 내지 0.2mm ZrO2를 사용하고, 분쇄공정을 30분 동안 실시하고, 또한 상기 ZrO2가 혼합물에 85부피%로 포함되도록 실시하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 500nm의 ganaxolone 입자를 얻었다.
[실시예 6]
30중량% ganaxolone, 10중량% HPMC, 0.3중량% DOSS, 및 0.1 내지 0.2mm ZrO2를 사용하고, 분쇄공정을 30분 동안 실시하고, 또한 상기 ZrO2가 혼합물에 85부피%로 포함되도록 실시하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 500nm의 ganaxolone 입자를 얻었다.
[실시예 7]
30중량% ganaxolone, 2중량% HPMC, 0.1중량% SLS, 및 0.1 내지 0.2mm ZrO2를 사용하고, 분쇄공정을 2시간 동안 실시하고, 또한 상기 ZrO2가 혼합물에 85부피%로 포함되도록 실시하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 200nm의 ganaxolone 입자를 얻었다.
[실시예 8]
30중량% ganaxolone, 2중량% HPMC, 0.1중량% polyvinylpyrrollidinone/vinyl acetate, 및 0.4 내지 0.6mm 글래스 비드(glass 비드)를 사용하고, 분쇄공정을 1시간 동안 실시하고, 또한 상기 글래스 비드가 혼합물에 85부피%로 포함되도록 실시하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 실시하여 250nm의 ganaxolone 입자를 얻었다.
[실시예 9]
상기 실시예에서 제조된 분산액에 착향료/감미제/보존제(flavoring/sweeteners/보존제) 등을 80℃의 온도를 유지하면서 유동층 그래뉼레이터(fluidized bed granulator)(예컨대, Wurster column)를 이용하여 50um 사이즈의 sucrose에 분무하였다. 상기 분산액에 상기 sucrose를 30 내지 40중량%의 수준으로 분무한 후 건조하여 ganaxolone 입자를 얻었다. 상기 마이크로 사이즈의 ganaxolone 입자를 즉방성 제형(immediate release formlation)에 사용되는 젤라틴 캡슐(gelatin 캡슐)에 채웠다(또는 ganaxolone 입자의 일부를 그래뉼레이터(granulator)에 다시 넣을 수도 있다). 그 다음 Eudragit L30 D 55 분산기기를 사용하여 0.5중량% 코팅 수준의 조건으로 분무하여 코팅하였다. 총 분산액 800mg에 300mg ganaxolone를 제공하는데, 40중량%/60중량%의 비율로 코팅된 입자와 코팅되지 않은 입자의 조건에서 자동캡슐필러(automatic capsule filler)에 상기 코팅된 입자와 코팅되지 않은 입자를 함께 사용하였다.
[실시예 10]
테스트를 위한 ganaxolone 제형의 용해:
일반적으로 모든 실험은 36 내지 38℃의 온도범위에서 실시하였다. 선호평균용해(dissolution medium preferably)은 10중량% SLS를 포함하는 SCF 또는 SIF이고, 평균부피는 900㎖이다. 제1 장치(바스켓;basket)의 작동 속는 75rpm이고, 고형경구복용제형(solid-oral 복용 제형)에 대한 제2 장치(패들;paddle)의 작동 속도는 50rpm이며, 서스펜션(suspension)에 대한 작동속도는 25rpm이다. 40-그물망(40-mesh screen)은 모든 바스켓에 사용되었으며, 다른 크기의 그물망은 필요에 따라 달리 사용될 수 있다.
제2 장치는 일반적으로 정제를 제조하는데 좋고, 제1 장치는 일반적으로 캡슐 또는 부유(float) 또는 서서히 분해(disintegrate)되는 복용제형을 제조하는데 좋다. 백금선(platinum wire)과 같은 싱커(sinker)는 캡슐이 부유 상태가 되는 것을 방지하는데 사용될 수 있다. 테스트는 일반적으로 30 내지 60분 동안 실시하였고, 분해되는 데 걸리는 시간은 30분 미만으로 기술되는 조건에 따르는 것이다. 용해 테스트 시간 및 상세내용은 용해 분석 데이터에 근거를 두어 기술되는 것이다. Q 부호의 퍼센트(%)은 용해되는 활성 성분의 양을 의미하는 것으로 70 내지 80%의 범위 내에 있다. Q 값이 80%를 초과하면 사용하는데 부적합하다.
경구분산제(oral dispersion)에 대하여 36 내지 38℃의 온도에서 10중량% SLS를 포함하는 500mL SGF를 포함하는 Type II vessel에 75rpm 패들속도(paddle speed) 조건하에서 20㎖ 또는 부피당량(volume equivalent) 1000mg ganaxolone을 각각 첨가한 후, 45분 동안 주사기(syringe)를 사용하여 5㎖의 시료를 얻었다.
주사기를 통한 각각의 용기로 필터 3㎖는 필터 디스크(0.45 micron)을 마이크론 주사기를 통하여 30분 동안 1000rpm 조건에서 에펜도어프 타입 원심분리기 튜브 및 원심분리기(eppendorf type centrifuge tube 및 centrifuge)에 적합하다. 상기 원심분리기 튜브로부터 2㎖를 피펫으로 재어 10㎖ 볼륨 플라스크에 넣었다. 그 다음 메탄올 10㎖에 희석하여 적어도 5번 이상 전환과 정지를 반복하였다. 아래의 조건으로 HPLC를 사용하여 시료를 분석하였다.
컬럼: Waters, SunFire, 250 x 4.6 mm, 5 um
이동상: ACN / MeOH / water = 65 / 5 / 30 (v/v)
유속: 1.0 ml/min
검출기: RI
시료 cone: 0.1 to 0.4mg/ml mg/ml in MeOH
Run time: 45 min
Injection volume: 50 ul
ganaxolone: RT~20 min
메탄올에 lmg/㎖로 ganaxolone 기준 용액을 만들고, 메탄올에 0.5, 0.25 및 0.125 mg/㎖로 희석시켜 각각의 농도에서 50㎕를 HPLC에 같은 조건하에서 주입하였다. 10중량% SLS를 포함한 SGF이 초기에 사용된 다음 0.1N HCl로 교체된 후 3시간 동안 측정되는 것을 제외하고는 박동성 또는 지연성 고형복용제형(pulsatile 또는 delayed release solid 복용 제형)에 대하여 일반적인 방법은 유사하다. pH 6.8로 조정된 USP 장액를 사용하여 장용성 코팅(enteric coated) ganaxolone 70중량%은 패들속도(paddle speed) 75rpm 조건에서 3시간 동안 방출되었다. ganaxolone 제형에 대한 약물 방출 프로필은 실시예 29를 참조하길 바란다.
[실시예 11]
AAALAC 지침에 따라 USDA 승인을 받은 시설에서 비글종(Beagle) 실험개를 얻었다. 실험개의 측정 초기의 무게는 8 내지 12.0kg이고, 실험기간 동안 무게를 측정하였다. 실험개는 3개 그룹에서 임의로 선택하였다. 각각의 실험은 실시예 1 내지 3에 따라 제조된 ganaxolone 제형과 대조군으로서 기존의 ganaxolone--cyclodextrin를 동일한 조건하에 실험하였다. 공복상태의 실험개는 실험 전날 밤부터 음식을 주지 않았으며, 식후상태의 실험개는 사료(Alpo "Chunky with Beef for Dogs") 400㎎을 먹였다. 이때, 사료는 지방이 총 칼로리에 대항 55% 포함된 것이고, 복용전 45분에 사료를 먹였다.
수용성 서스펜션(aqueous dispersions)을 투여할 때, 수용성 ganaxolone 제형 및 대조군인 ganaxolone 제형은 2.0ml/kg 부피에서 10mg/kg ganaxolone을 2시간 동안 증류수에 희석하였다.
액체 서스펜션(liquid suspension)을 희석하지 않고 투여하는 경우, 7.5 내지 10ml/kg 워터 플러쉬(water flush)에 따른 경구위관영양법(oral gavage)에 의해서 5 내지 10mg/kg의 복용제형을 투여하였다. ganaxolone 캡슐을 투여하는 경우, 실험캡슐 및 대조군 캡슐 둘 다 10mg/kg의 복용제형을 투여하였다. 상기 캡슐은 전형적인 방법으로 경구 투여하였다. 표준 실험 사료 및 물에 복용 후 아드 리비툼(ad libitum)을 4시간 동안 제공하였다. 실험개에서 약물흡수(drug absorption)의 변이성(variability)을 제거하기 위하여, 모든 실험은 그 계획을 교차하여 임의적으로 실시하였다. 복용 전 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 10시간, 24시간 및 48시간 전에 21G 바늘로 혈액샘플 2㎖을 뽑아내었다. 혈액샘플은 potassium EDTA blood collection tube(VACUTAINER, Becton Dickinson, Franklin Lakes, NJ, USA)에 즉시 옮긴 후, 샘플을 15분 동안 2500 내지 4000rpm의 속도로 원심분리하기 전까지 아이스에 보관하였다. 플라즈마는 액체 폴리프로필렌 관(polypropylene tube)에 옮긴 후, chromatography/tandem weight spectrometry (LC/MS/MS)에 의해서 분석하기 전까지 -70℃에서 보관하였다. 실험개의 플라즈마를 측정하기 위하여, 액체 chromatography/atmospheric pressure chemical ionization tandem weight spectrometry (LC/APCI-MS/MS)를 이용한 미량분석은 모든 실험샘플의 분석에 사용되었다. 이 방법은 기존 참고자료(Ramu et al Journal of Chromatography B, 751 (2001) 49-59)에 따라 실시한 것이다.
[실시예 12: PK 데이터 프로세싱]
WinNonlin v. 3.1(Scientific Consulting, Inc., Apex, NC)에 따른 방법은 구획이 없는 데이터에 이용되었다. 플라즈마 농도-시간(AUCo-72 -h)에 대한 곡선 그래프(curve)의 면적은 0 내지 72시간 동안 플라즈마 농도를 측정하여 계산되었다. 정량의 한도 이하에 있는 몇몇 플라즈마 농도는 0과 같다. 최대플라즈마농도(maximum plasma concentration (Cmax)) 및 Cmax의 시간(Tmax)을 측정하는데 AUC의 기하학적 산술적 방법 및 기하학적 표준 오류 방법(S.E.M.)은 Microsoft Excel을 사용하여 계산하였다.
AUC 값 및 측정된 Cmax은 SAS(SAS Institute, Inc., Gary, NC, USA)의 통계 프로그램을 통하여 결정된다. 또한, 실험개의 상호작용 모델(interaction model), 제형 및 식후/공복 상태는 제형과 함께 음식의 상호작용을 검증하는데 조사되었다. AUC 및 Cmax 값은 분포를 표준화하는데 로그-트랜스폼(log-transforme)되었다. 비모수 검정(Wilcoxon matched-pairs signed ranks test)은 그룹 간의 Tmax 값의 오차를 측정하는데 사용되었다. 상기 오차는 p≤0.05이다.
[실시예 13: ganaxolone submicron particle 서스펜션]
안정제(안정화제)로서 HPMC, SLS 및 PVA를 포함하는 ganaxolone submicron particle 서스펜션 제형은 보관 상태 하에서 안정한 상태를 보여준다. 제형 총 중량에 대하여 5중량% ganaxolone를 포함하고, HPMC, SLS 및 PVA의 양을 달리한 submicron particle 제형을 7개월 동안 상온에서 보관하였다. 이 제형의 상태를 육안으로 평가하여 그 결과를 하기 표 2에 기재하였다.
〔표 2〕
Figure 112008048036890-pct00039

[실시예 14: 물리 안정성을 가지는 위액 및 장액(physical stability in gastric and intestinal fluids)]
모의 위액 및 장액에서 ganaxolone 입자 서스펜션 제형의 물리 안정성은 특별한 언급이 없는 한 36 내지 38℃의 온도에서 측정하였다.
실시예 39에 따라 제조된 HPMC 및 SLS, sodium docusate(DOSS)와 같은 계면활성제가 포함된 ganaxolone 서스펜션 제형은 SGF 및 SIF에서 응집이 발생하였다.
Ex-39F (15% GNX, 7.5% HPMC 및 0.3% SLS) 및 Ex-39E (15% GNX, 2.5% HPMC 및 0.1% DOSS)에 따른 실험 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 하기 표 3에서는 36 내지 38℃에서 유체(fluid)(초기 D50: 106nm)을 다양하게 하여 HPMC 및 SLS 또는 DOSS를 포함하는 ganaxolone 입자 제형의 안정성을 보고자 하였다.
하기 표 3의 2번 및 3번 시료에서는 D50 값이 90분 후에 마이크론 사이즈 수준에 도달하였으며, SGF 또는 SIF 처리를 한 후 1 내지 5시간에 첫번째 입자 성장 현상이 두드러지게 나타났다.
하기 표 3의 2번 및 3번 시료에서는 이러한 제형이 증류수에서 상당히 안정한 현상을 나타내었다.
〔표 3〕
Figure 112008048036890-pct00040

[실시예 15: polyvinyl alcohol(PVA)를 포함하는 ganaxolone 서스펜션 제형]
Ex-40A 제형에서는 PVA의 안정성 효과가 나타났다. 이 제형은 증류수에 HPMC, PVA 및 SLS(표 4, 시료 1 내지 2)가 적당한 양으로 포함된 희석제를 포함하는 실시예 40(Ex-40)에 따라 최종 밀링 슬러리(milling slurry)를 희석하여 제조되었다.
3시간 후, D50 값은 초기 142nm에서 19nm 증가하였다. 이와 비교하여 PVA를 포함하지 않은 Ex-40은 D50 값이 같은 조건 하에서 초기 142nm(시료 4 내지 5)를 기준으로 SIF에서는 360nm, SGF에서는 699nm로 증가하였다.
또한, PVA를 포함하지 않는, Ex-40A의 구성과 거의 동일한 Ex-49A 제형은 D50 값이 위액(gastric fluid)에서 3시간 후 300nm를 보였고, 시료 4의 초기 D50 값인 124nm를 기준으로 176nm 증가하는 것을 볼 수 있었다.
하기 표 4는 SGF 및 SIF에서 ganaxolone 서스펜션안정성에 미치는 PVA 효과를 나타낸 것이다.
〔표 4〕
Figure 112008048036890-pct00041

상기 표에서 1 %는 제형 총 중량에 대한 중량%이고, 모든 시료의 실험은 교반하지 않고 36 내지 38℃의 온도에서 보관하였다.
[실시예 16: SGF 및 SIF에서 ganaxolone 서스펜션 제형의 안정성에 미치는 ganaxolone/HPMC 비율의 효과]
ganaxolone/HPMC 비율은 SGF 및 SIF에서 ganaxolone 서스펜션 제형의 안정성에 중요한 요소이다.
증류수에서 15중량% ganaxolone, 3중량% HPMC, 1중량% PVA, 0.1중량% methylparaben, 0.02중량% propylparaben, 및 0.05-0.2 중량% SLS를 포함하는 ganaxolone 서스펜션 제형은 2시간 후 D50 값이 155 내지 261nm로 증가하였다(하기 표 5, 시료 2 내지 3).
D50 값의 증가는 SLS의 농도와는 관련되지 않는다. 다른 조성은 일정하게 두고 5중량% ganaxolone 및 5중량% HPMC를 첨가한 제형을 희석시킨 결과 70분 후 입자크기 성장이 단지 28nm 미만으로 나타났다(하기 표 5, 시료 5 내지 11 및 13).
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 주된 입자크기 성장은 curing한 후 초기 1 내지 1.5시간 동안 발생하였다. 따라서, 이러한 제형은 HPMC에 대한 다량의 ganaxolone의 비율 보다는 SGF에서 보다 현저한 안정성을 가진다. 8.5% 수준으로 HPMC를 증가시키는 것은 안정성 효과를 추가적으로 얻을 수 있다. 또한, 이 제형에서 정확한 수준의 SLS는 위장 내의 안정성에 대한 충격이 덜하다.
하기 표 5의 시료 14 내지 16의 제형은 0.2% methylparaben을 포함하고, SGF 및 SIF에서 안정하였다.
하기 표 5는 ganaxolone 입자의 위 및 장내의 안정성을 보고자 하였다.
〔표 5〕
Figure 112008048036890-pct00042

* 실험 온도는 실시예 14의 조건과 동일하다.
[실시예 17: 보존제(preservative)로서 sodium benzoate를 포함하는 제형]
완충제인 citric acid/sodium citrate(pH 4.0)를 이용하여 보존제로서 sodium benzoate를 포함하는 ganaxolone 서스펜션 제형을 분석하였다.
0.17중량% sodium benzoate, 0.13중량% citric acid 및 0.01중량% sodium citrate를 첨가하여 196 내지 321nm의 초기 D50 값을 가지며, 증류수에서 5중량% ganaxolone, 5중량% HPMC, 1중량% PVA, 및 0.1중량% SLS를 포함하는 제형은 SGF 및 SIF에서 둘 다 응집에 대하여 우수한 안정성을 보였다(하기 표 6).
〔표 6〕
* 실험 온도는 실시예 14의 조건과 동일하다.
Figure 112008048036890-pct00043

[실시예 18: Cmax에 대한 PVA의 효과]
ganaxolone 서스펜션 제형에 PVA를 첨가하면 Cmax 수준을 감소시킬 수 있다.
Cmax 수준은 1:1 GNX/HPMC(중량%), SLS(2 내지 4% SLS/GNX)를 포함하고, PVA (20% PVA/GNX)를 포함하거나 포함하지 않는 ganaxolone 서스펜션 제형에 의해 결정된다. 식후/공복 상태의 실험개에게 5mg/kg의 복용량으로 110㎚, 140㎚, 및 320㎚의 입자인 제형을 투여하였다. 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
PVA(Ex-18A)를 포함하지 않는 제형이 PVA(Ex-18B 및 Ex-18C)를 포함하는 제형보다 현저하게 노출되는 것을 알 수 있었다. 그러나, PVA의 첨가는 식후와 공복 상태 사이에서 특히 AUC 값에 대하여 변이성을 감소시켰다. 또한, AUC에 대한 Cmax의 비율은 PVA를 첨가하는 것보다 낮았다. 보존제(pH 4, 0.1중량% methylparaben, 0.02중량% propylparaben 및 0.09중량% sodium benzoate)를 첨가하는 것을 제외하고는 Ex-18B와 동일한 Ex-18C 제형은 보존제의 첨가로 인하여 입자크기가 더 컸다.
Ex-18C의 입자크기(D50)가 Ex-18B(320nm vs. 140nm)보다 2배 이상임에도 불구하고 Ex-18C 제형은 Ex-18B 제형보다 훨씬 더 노출되는 것을 알 수 있었다.
Ex-18C 제형은 더 작은 입자크기(Ex-18A)와 비교하여 노출이 향상되는 것보다는 덜한 변이성을 보여주었다. 식품 효과(food effect)는 큰 입자크기 및 장기 약물 흡수(prolonged drug absorption) 때문에 최적의 서스펜션에서 약간 증가하였다.
〔표 7〕
Figure 112008048036890-pct00044

하기 표 8에서는 PVA를 포함하는 ganaxolone 제형에 대하여 식후 및 공복 상태에서의 변이성을 감소시키는 것을 보여주고 있다. Ex-18D 제형은 Ex-18A 제형과 유사한 120nm의 입자크기를 가진다. 이 Ex-18D 제형은 PVA를 첨가하는 것을 제외하고는 Ex-18A 제형과 동일하게 실시하였다. 이번 실험을 통하여 1.6-1.7X AUC0-72(식후): AUCo-72(공복)의 식후/공복 효과를 얻을 수 있었다.
〔표 8〕
Figure 112008048036890-pct00045

[실시예 19: 분쇄공정에서의 simethicone의 사용]
분쇄공정 동안에 simethicone(예컨대, 0.1중량%)를 사용하는 것은 ganaxolone 서스펜션을 보다 안정하게 하는 결과를 얻을 수 있다. 하기 표 9는 분쇄공정 시 simethicone을 첨가한 시료와 첨가하지 않은 시료와의 비교 데이터를 나타낸 것이다.
〔표 9〕
Figure 112008048036890-pct00046

[실시예 20: 분쇄 시간에 따른 입자 크기의 조절]
증류수에서의 분쇄 시간은 0.1 내지 0.2mm ZrO2 비드(bead) (상기 표 10, 시료 1 내지 4)를 이용하여 HPMC (3 내지 5중량%) 및 SLS (0.05 내지 0.1중량%)를 첨가한 보존제의 적당한 양과 1중량% PVA의 조건하에서 실시하였다.
각각의 중량%는 ZrO2 비드를 제외한 분쇄 혼합물 총 중량에 대하여 나타낸 값이다.
시료 1, 3 및 4에 대한 보존제는 0.1중량% methylparaben 및 0.02중량% propylparaben이고, 시료 5에 대한 보존제는 0.12중량% citric acid 및 0.0093 wt% sodium citrate로 완충된 0.1중량% sodium benzoate이다.
입자크기(D50)가 150 내지 170nm가 될 때, 시료 2 및 3은 분쇄를 멈추었고, 시료 1은 계속 진행하였다. 분쇄를 계속 진행한 시료의 경우 더 이상의 입자 크기가 감소하지 않았다. 그러나, 분쇄 시간을 짧게 한 시료에 비하여 보다 안정한 입자를 얻을 수 있었다. 또한, 시료 3은 시료 5의 공정시간에 69분을 더 실시하는 조건 하(D50)에서 2일 후 다시 분쇄를 실시한 결과, 그 입자가 보다 안정되는 결과를 얻었다.
분쇄 시간은 또한, 단지 HPMC 및 SLS의 조건으로 실시하였다. PVA 및 보존제는 분쇄 전에 첨가하였다(하기 표 10, 시료 5 내지 9).
〔표 10〕
Figure 112008048036890-pct00047

a. 분쇄되는 동안 ganaxolone (15중량%), PVA(1중량%), methylparaben (0.1중량%) 및 propylparaben(0.02중량%)를 첨가하였다; b. 분쇄되는 동안 ganaxolone(25중량%), PVA(1중량%), sodium benzoate(0.1중량%), citric acid(0.12중량%), sodium citrate(0.0093중량%) 및 simethicone(0.025중량%)을 첨가하였다; c. 분쇄되는 동안 ganaxolone (25중량%), PVA (1중량%), methylparaben (0.1중량%), 및 propylparaben (0.02중량%) 를 첨가하였다; d. 시료 3(2배 희석)의 분쇄 슬러리는 2일 후 다시 분쇄하였다; e. 입자 크기는 Horiba LA-910 입자 크기 분석기로 측정하였다; f. 분쇄 전에 PVA(1중량%), methylparaben(0.1중량%), 및 propylparaben(0.02중량%)을 첨가하였다.
[실시예 21: 분쇄 슬러리로부터 약학적으로 유용한 ganaxolone 서스펜션 제형(50mg/mL)의 제조]
방법 A(1 단계 희석): 실시예 37 내지 52에 따라 제조된 ganaxolone를 포함하는 분쇄 슬러리를 약의 농도 50mg/mL에 이르도록 적당한 양의 부형제(expients)와 보존제(preservative), 착향료(flavoring), 감미제(sweetener) 및 소포제(antifoaming agent)와 같은 다른 필수 성분을 포함하는 희석제를 가지고 희석하였다.
방법 B(2 단계 희석): 실시예 37 내지 52에 따라 제조된 ganaxolone를 포함하는 분쇄 슬러리를 먼저 적당한 양의 부형제(expients)와 보존제(preservative), 착향료(flavoring), 감미제(sweetener) 및 소포제(antifoaming agent)와 같은 모든 필수 성분을 포함하는 희석제를 가지고 중간체 약의 농도(ca. 80mg/mL)로 희석하였다. 예를 들어, 초기 ganaxolone의 농도 25중량%를 가지는 분쇄 슬러리를 분쇄 슬러리의 한 부분과 80 mg/mL(슬러리의 밀도를 약 1g/mL로 가정)과 대략적으로 평형을 이루는 8중량%의 중간체 농도를 가지는 희석제의 두 부분를 혼합하여 희석하였다.
부형제 및 다른 성분의 적당한 농도는 모든 조성물이 중간체 희석 후에 원하는 수준에 존재하기 위하여 희석제를 사용하였다. 정확한 ganaxolone 농도는 적당한 분석평가(예컨대, HPLC)에 의해 결정되었다. 최종 희석은 모든 부형제 및 다른 조성물의 정확한 수준을 포함하는 희석제의 적당한 양을 가지고 실시하였다.
[실시예 22: ganaxolone 서스펜션 제형을 포함하는 paraben에 미치는 HPMC, SLS, 및 PVA의 영향]
ganaxolone 서스펜션 제형을 포함하는 paraben에 미치는 HPMC, SLS, 및 PVA의 영향을 실험하였다. 5중량% ganaxolone, 0.1중량% methylparaben, 0.02중량% propylparaben을 포함하는 수용성 서스펜션 제형은 각각 제형 총 중량을 기준으로 증류수에서의 HPMC, SLS 및 PVA의 양을 달리하였다. 육안 평가는 상온에서 7달 동안 보관 후에 제형 안정성(제형 stability)을 측정하였다. 성분 및 안정성의 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
〔표 11〕
Figure 112008048036890-pct00048

상기 표 11에서 보는 바와 같이, 0.3중량% ganaxolone에서 5중량% HPMC 및 0.3중량% SLS은 1 내지 3중량% PVA의 범위에서 좋은 안정성을 나타내었다(시료 2 내지 6). 다른 조성의 농도는 일정하게 두고 PVA를 3.5 내지 4중량%로 증가하는 경우 제형의 윗물이 깨끗해지고 바닥은 약간의 입자가 고착되는 현상을 볼 수 있었다(시료 7 및 8). 시료 9 내지 11에서는 HPMC(3중량%) 및 SLS(0.2중량%)는 일정하게 두고, 1 내지 2중량% PVA의 범위에서 좋은 안정성을 나타내었다. 다른 조성의 농도는 일정하게 두고 PVA를 2.5 내지 4중량%로 증가하는 경우 제형의 윗물이 깨끗해지고 바닥은 약간의 입자가 고착되는 현상을 볼 수 있었다(시료 12 및 15). PVA의 3.5중량%(또는 0.5 내지 2.5중량%)보다 적거나 같은 경우 특히, 5 중량%(또는 3중량%) 또는 낮은 HPMC 농도에서 ganaxolone 제형을 포함하는 paraben의 우수한 안정성을 얻을 수 있었다.
[실시예 23: SGF 및 SIF에서 ganaxolone 서스펜션 제형에 미치는 보존제의 효과]
SGF 및 SIF에서 ganaxolone 서스펜션 제형에 미치는 보존제의 효과를 실험하였다. 하기 표 12A에서의 시료 1 내지 6은 제형 총 중량%에 대하여 8 내지 9.5중량% GNX, 4 내지 4.8중량% HPMC, 0.24 내지 0.29중량% SLS, 및 6 내지 7중량% sucrose를 포함하였다. 하기 표 12A에서의 다양한 paraben의 양은 36 내지 38℃의 온도로 SGF 및 SIF에서 분산 및 보관 전에 즉시 첨가하였다. 하기 표 12A에서 보는 바와 같이, paraben은 분산 전에 즉시 첨가하는 경우 SGF 및 SIF에서 ganaxolone 제형에 대하여 안정한 효과를 가지는 것을 알 수 있었다. 중간값의 입자 크기(D50)는 106nm의 초기 값에 대하여 200 내지 270nm로 증가하였다. 이 결과는 상기 표 2에서의 D50이 SGF 및 SIF에서 90분 후 1 마이크론 초과하는 제형의 결과와 비교된다. 또한, 1 시간 동안 보관 후 1분 동안 초음파 분해 처리(sonication)한 제형은 141 내지 147nm로 입자 크기가 감소하였다.
특히, 착화제로서 paraben 또는 sodium benzoate를 분쇄 후에 첨가하는 경우, ganaxolone 입자가 안정하게 되었고, 36 내지 38℃의 온도로 SGF 및 SIF에서의 분산 및 보관은 입자 크기(D50)가 증가하지 않았다. 그 결과를 하기 표 12B에 나타내었다.
〔표 12A 및 12B〕
Figure 112008048036890-pct00049

a 실험 제형의 조성은 제형 총 중량%에 대하여 5중량% ganaxolone, 5중량% HPMC, 0.1중량% SLS이다.
[실시예 24: ganaxolone 서스펜션 제형의 물리 안정성에 미치는 보존제 및 PVA의 협동효과(synergistic effect)]
ganaxolone 서스펜션 제형의 물리 안정성에 미치는 보존제 및 PVA의 협동효과를 실험하였다. 하기 표 13에 보는 바와 같이 paraben 및 PVA의 양을 다양하게 하고, 모든 제형은 제형 총 중량%에 대하여 4.5 내지 8중량% GNX, 2.2 내지 4중량% HPMC, 0.09 내지 0.24중량% SLS, 및 4.5 내지 9중량% sucrose를 포함하였다.
〔표 13〕
Figure 112008048036890-pct00050

* 실험 온도는 실시예 14의 조건과 동일하다.
상기 표 13에서 보는 바와 같이, paraben 및 PVA를 모두 포함하는 ganaxolone 서스펜션 제형은 모의 위(SGF) 및 장(SIF) 유체에 물리 안정성을 보였다. paraben만을 포함하는 제형의 ganaxolone 입자 크기는 위액 및 장액에서 1시간에 80nm 이상 증가한 반면(상기 표 13, 시료 1 및 2), paraben에 ca. 1중량% PVA를 첨가한 제형의 ganaxolone 입자 크기는 30nm보다 다소 적게 증가하였다(상기 표 13, 시료 3 및 4).
이로부터 paraben 및 PVA의 협동효과가 위액 및 장액에서 ganaxolone 입자를 안정화 시키는데 영향을 준다는 것을 알 수 있었다. 또한, 보관 1시간 후 paraben 및 PVA 모두 포함하는 제형의 초음파 분산 처리를 1분간 실시하는 것은 입자 크기를 138 내지 139nm로 감소시키는 것을 알 수 있었다.
[실시예 25: 약물동력학(pharmacokinetics)(PK)에 미치는 다양한 보존제의 영향]
하기 실시예에서 약물동력학에 미치는 paraben 및 sodium benzoate 및/또는 benzoic acid의 혼합물 효과를 paraben를 첨가하지 않은 sodium benzoate 및/또는 benzoic acid의 혼합물과 비교하여 실험하였다. 이 두 부류의 제형의 입자 크기는 유사하였다((320nm Ex-18C 및 360nm Ex-25A). 실험은 식후 및 공복의 실험개 모두에 실시하였고, 그 PK 결과를 하기 표 14에 나타내었다. 하기 표 14에서 보는 바와 같이, paraben/sodium benzoate/benzoic acid 혼합은 5mg/kg의 sodium benzoate만을 포함하는 제형(약 4배)보다 식품효과(food effect)가 낮았다. 또한, sodium benzoate만을 포함하는 제형과 비교하여 paraben/sodium benzoate/benzoic acid 혼합은 변이성(variability)을 현저하게 향상시켰다.
〔표 14〕
Figure 112008048036890-pct00051

특별한 언급이 없는 한, 제형 조성물의 액상 제형 함량은 제형 총 중량%에 대한 중량%이다. 고형 복용 제형 조성에 대하여 ganaxolone의 중량%로 나타낸다(w%/GNX). 예를 들어, 고형제형에 있어서, 100% HPMC는 HPMC 중량과 ganaxolone의 중량이 일치함을 의미한다.
액상 ganaxolone 서스펜션에 대한 입자 크기는 75 내지 80%의 텅스텐 광원 투과율(tungsten light transmittance)이 되도록 Horiba 챔버 (대략 125㎖ 증류수 포함)에 5㎖ 피펫을 통하여 액체 ganaxolone 서스펜션을 첨가한 Horiba LA 910 Particle Size Analyzer를 사용하여 측정하였다.
[실시예 26: 분무층(spray layer)으로 된 ganaxolone 제형]
Wurster column insert (4 인치), 50 내지 60℃의 입구 온도 및 30 내지 50℃의 공기 온도(총 공기 부피는 대략 150 내지 200cubic cm/hr임)를 가지는 Glatt GPCG-3 fluidized bed에 100g의 구형(20 내지 35 mesh)를 첨가하였다.
697g(574㎖ 물)의 분무 서스펜션(sprayed suspension) 총 중량에 대하여 ganaxolone(197nm, 고형물의 71%), hydroxymethylpropylcellulose(Pharmacoat 603, 고형물의 14.9%), SLS (고형물의 0.1%), sucrose(고형물의 13.4%), 및 30% simethicone 에멀젼 (DC7-9245, 고형물의 0.1%)을 포함하는 총 고형 구성 슬러리(solids content slurry) 17.6%는 초기 비드 중량에 비교하여 123%%의 계층화(layering)가 될 때까지 10㎖/min 및 1.5 bar 압력에서 1.2mm 노즐을 통하여 분무(bottom spray)되었다.
75rpm의 스피닝(spinning), 36 내지 38℃의 온도 조건으로 물에서의 분산(300㎖에서 1g)은 10분 이내로 완료하였다.
1시간 동안 36 내지 38℃의 온도에서 0.5mg/ml SGF 또는 SIF 조건으로 제조된 설탕이 코팅된 ganaxolone의 용해는 응집(용기 안의 침전물)이 나타났고, 입자 크기가 5㎛ 이상일 때 효과적이었다.
[실시예 27: 건조된 고형 ganaxolone 제형의 제조]
하기 실시예 37 내지 52에 따라 제조된 ganaxolone 입자 서스펜션(1.0g)을 Buchi rotary evaporator에 맞는 25㎖ 바이알에 넣었다. 상기 바이알(vial)을 70 내지 90℃의 온도로 고정된 중탕에 150rpm의 속도로 회전시켰다. 진공은 범핑(bumping)을 최소로 하기 위하여 초기 2분에 단계적으로 실시하여 범핑이 더 이상 일어나지 않으면 응축이 일어나 파우더가 관찰될 때까지(대략 10분) 전체 진공을 잡았다. 상기 바이알을 10 내지 15분 더 증류 농축시켜 건조시켰다.
0.5g 증류수를 상기 제조된 용액에 첨가한 후, 0.1g ganaxolone 입자 서스펜션을 첨가하였다. 이 바이알을 손으로 회전시켜서 성분들이 완전히 섞인 후에 상술한 바와 같이 Buchi rotary evaporator를 이용하여 증류 농축시켜 건조시켰다.
[실시예 28: 모의위액 및 모의장액(모의 위액 및 장액 simulated intestinal fluid(SIF))의 제조방법]
모의장액(simulated intestinal fluids(SIF))
1000㎖ 볼륨 플라스크에 monobasic potassium phosphate (6.8 gm) 및 sodium hydroxide (0.616gm)을 250㎖ 증류수와 함께 첨가한 후 상기 성분들이 용해될 때까지 회전시킨 후, 700㎖의 증류수를 더 첨가하여 pH를 측정하였다. 0.2N sodium hydroxide 또는 0.2N hydrochloric acid를 첨가하여 pH를 pH 6.8 +/- 0.1로 조절하였다.
모의위액(simulated gastic fluid (SGF))
1000㎖ 볼륨 플라스크에 sodium chloride (2 gm), 750 ㎖ 증류수, 및 7.0 ㎖ concentrated hydrochloric acid를 첨가한 후, 1000㎖ 증류수를 첨가하고 성분들이 회전시켜 혼합하였다. 이 용액의 pH가 1.2가 되도록 하였다.
[실시예 29: 모의위액 및 모의장액에서의 고형 ganaxolone 입자 제형의 분산 테스트]
Horiba-LA-910 입자 분석기를 이용하여 모의위액 및 모의장액에서의 고형 ganaxolone 입자 제형의 분산성(dispersibility)을 분석하였다. 상세한 과정은 아래와 같다.
- In-process Immediate Release Blend 또는 액체 분산액
HDPE 뚜껑을 가진 반투명 HDPE 바이알(25㎖)에 적절한 양으로 ganaxolone 제형(예컨대, 76% ganaxolone 및 적절한 양의 첨가제(부형제)를 포함하는 건조된 ganaxolone 파우더 9.8)를 첨가하였다. 이 때, 모의위액 또는 모의장액 15㎖에 희석시켜서 최종 ganaxolone 농도가 0.5㎎/㎖가 되도록 하였다.
그 다음 분산제(dispersant)를 첨가한 후, 상기 제조된 제형이 완전히 분산될 때까지 흔들었다. 이 바이알을 37℃의 오일베쓰(oil bath)에 응결(flocculation)이 나타날 때까지 놓아두었다. 상기 침전된 입자의 사이즈를 Horiba-LA-910 입자 분석기를 이용하여 측정하였다. 대체적으로 상기 물질들을 공복의 사람 위액에서 대략 3시간 동안 배양하였다.
- 입자 크기 측정(particle size measurement)
불용해성의 입자를 포함하는 비드코어(bead 코어)로 코팅된 비드를 측정하는 경우, SIF 또는 SGF 실험에서 비드코어의 무게를 계산하고, SIF 또는 SGF와 같은 부피로 비드코어를 분산시켰다. Horiba LA-910 챔버에 증류수 120gm 를 부은 후 기기가 공백이 되도록 배수하였다. 그 후 증류수 120gm 를 붓고 배양된 제형(15㎖ SGF 또는 SIF에서)의 전체 양을 Horiba LA-910 챔버에 부은 후 입자 크기를 측정하였다.
- ganaxolone 서스펜션, 정제 및 캡슐(즉방성 및 지연성(immediate 및 delayed release))
ganaxolone 고형 복용제형을 37℃의 바스켓(basket)이 있는 type II dissolution apparatus에 놓고, SGF를 포함하여 ganaxolone 농도가 0.5 내지 1.0㎎/㎖가 되도록 하였다. 75rpm의 속도로 1시간 동안 회전시킨 후, 상술한 바와 같은 방법으로 입자 크기를 측정하였다. 지연성 또는 박동성 복용제형(delayed release 또는 pulsatile release dosage)인 경우, SGF에서 배양한 후, 지연성 성분에 ganaxolone이 0.5 내지 1㎎/㎖가 되도록 SGF를 SIF로 교체하였다. 3시간 동안 회전시키는 것을 제외하고는 SGF와 같은 조건하에서 실시하였다. 입자 크기는 상기 SGF 부분에서 설명한 바와 같이 측정하였다.
[실시예 30: ganaxolone 분산 실험 결과]
하기 표 15에서는 ganaxolone 입자 서스펜션 제형(12.6% ganaxolone, 2.6% HPMC, 0.026% SLS, 0.018% simethicone 에멀젼 (증류수에서의 30% simethicone) 및 2.4% sucrose) 및 다른 두 개의 방식으로 건조된 제형(sucrose 및 microcrystalline cellulose 비드에서의 spray layered 및 rotary evaporation dried)의 실험 결과를 나타내었다. 상기 spray layered 제형은 HPLC - 굴절 인덱스에 따라 ganaxolone 수득률 35%를 통하여 sugar 비드(Paulaur 30/35 mesh)에서 증발시켜 제조하였다. 36 내지 38℃의 위액 및 장액에서 3시간 후에 초기 액상 제형의 D50 값이 343 및 361nm이지만, 다른 두 개의 방식으로 건조된 제형의 D50은 같은 실험에서 11 내지 25㎛의 값을 나타내었다. 또한, 1분 동안 초음파 분해 처리를 한 경우 원래의 D50값을 얻을 수 없었다.
〔표 15〕
Figure 112008048036890-pct00052

* SGF 및 SIF의 실험 온도는 실시예 14의 조건과 동일하다.
[실시예 31: 착화제(complexing agents)없이 ganaxolone 입자 제형에서의 sucrose, HPMC, SLS 및 PVA의 효과(표 16)]
하기 표 16에서는 착화제가 없는 ganaxolone 입자 제형에서 SLS가 높을 수록 모의위액 및 모의장액에서의 분산에서의 입자 성장이 덜 진행되었다(하기 표 16, 시료 1 및 2).
일정한 수준의 SLS는 positive를 보인 반면, sucrose은 46.6 에서 98.3%로 증가하였고, 분산 효과는 같게 나왔다(시료 3). Ca.10% PVA의 첨가는 sucrose를 두 배 증가시키는 효과를 얻었다.
〔표 16〕
Figure 112008048036890-pct00053

* 실험 조건은 실시예 14의 조건과 동일하다.
[실시예 32: paraben 착화물(complexing agents)를 포함하는 고형 ganaxolone 제형의 분산]
-실시예 32a: 착화물을 포함하는 6달 된 서스펜션 제형으로부터의 고형 입자의 제조
실시예 45(Ex-45)에서 기술한 바와 같은 6달 된 서스펜션 제형으로부터 제조된 고형 ganaxolone 입자 제형은 36 내지 38℃의 모의위액 및 모의장액에서 52% HPMC, 10.4% PVA, 1.25% paraben, 및 1.0% SLS을 포함하였다(표 17의 시료 5).
Sucrose 54.8%를 첨가하면 특히 모의위액에서의 재분산성(re-dispersibility)이 향상되었고(시료 3), SLS 2.3%를 첨가하면 특히 모의장액에서 분산상의 입자 성장을 감소시켰다(시료 4). 또한, sucrose가 두 배 증가하면 안정성이 향상되었다(시료 2).
〔표 17〕
Figure 112008048036890-pct00054

a1.04% methylparaben 및 0.21% propylparaben; SGF 및 SIF의 실험 온도는 실시예 14의 조건과 동일하다.
- 실시예 32b: 착화물로서 methylparaben을 포함하는 1주 된 서스펜션 제형으로부터의 고형 입자의 제조
1주 된 서스펜션 제형으로부터 제조된 고형 ganaxolone 입자 제형은 36 내지 38℃의 모의위액 및 모의장액에서 24.4% HPMC 에 첨가된 0.98% methylparaben, 0.15% simethicone (증류수에서의 30% 에멀젼), 1.46% SLS을 포함하였다(표 18).
SLS가 증가할수록 모의위액 및 모의장액에서 분산상의 입자성장이 덜 진행되었고(표 18, 시료 2), sucrose 25%를 첨가하면 분산상의 입자성장이 감소하였다(시료 3). 또한 PVA 9.76%를 첨가하면, 분명하게 보이는 효과가 덜하였다.
〔표 18〕
Figure 112008048036890-pct00055

1 재분산 조건: A, 모의위액(모의 위액 fluid), 36 내지 38℃, 3 시간; B. 모의장액(simulated intestinal fluid), 36 내지 38℃, 3 시간.SE = simethicone
[실시예 33: 고형 ganaxolone 입자의 모의위액 및 모의장액에서의 재분산성의 비교; 착화제로서 methylparaben의 첨가를 한 것과 하지 않는 것]
두 개의 액상 ganaxolone 입자 제형은 실시예 51 및 52에서 기술한 바와 같이 각각 제조하였다. 하나는 24.3% HPMC 및 1.46% SLS에 0.98% methylparaben를 첨가한 것(Ex-51)이고, 다른 하나는 HPMC 및 SLS만을 첨가한 것(Ex-52)이다. 상기 제조된 두 개의 제형은 37℃의 모의위액 및 모의장액에서 나란히 실험하였다. Ex-51 (entry 1, Table 19)를 포함하는 착화제는 착화제를 포함하지 않은(entry 2, Table 19) 제형(Ex-52)와 비교하여 입자 크기 성장이 현저하게 줄었다. 또한, HPMC 및 SLS을 추가로 첨가한 시료 3 및 4에서는 위와 같은 결과를 얻었다. 하기 표 19의 시료 3 및 4의 서스펜션(suspension)로부터 제조된 고형 ganaxolone 입자를 모의위액 및 모의장액에서 재분산시킨 결과, paraben를 포함하는 제형에서는 paraben을 포함하지 않는 제형보다 입자 크기 성장이 덜하였다(표 20, 시료 3 및 4).
〔표 19〕
Figure 112008048036890-pct00056

1 분산 조건: A, 모의위액(모의 위액 fluid), 36 내지 38℃, 3 시간; B. 모의장액(simulated intestinal fluid), 36 내지 38℃, 3 시간
paraben를 포함하거나 포함하지 않은 고형 ganaxolone 입자의 분산 실험연구의 추가적인 비교는 모의위액 및 모의장액에서 실시하였다. 착화제로서 methylparaben 0.98%를 포함하는 ganaxolone 입자(1주 동안 보관처리)는 착화제를 포함하지 않은 입자에 비하여 37℃의 온도에서 분산상의 입자 성장이 둔화되었다(표 20, 시료 2 및 3). 9.4 내지 9.8%의 PVA를 포함하는 경우 착화제를 포함하거나 포함하지 않는 고형 ganaxolone 입자의 분산 움직임이 바뀌었다(표 20, 시료 1 및 4, 2 및 3). ca 52%의 sucrose를 첨가한 표 19의 시료 4의 제형에 대하여, 입자 크기 성장이 현저히 감소하였다(표 6.6, 시료 8). 그러나 sucrose를 두배 증가하면 더 이상의 현저한 추가 효과는 얻을 수 없었다(표 20, 시료 9). 이러한 경향은 착화제를 포함하지 않은 고형 ganaxolone 입자 제형에서도 나타났다(표 20, 시료 6 및 7, 10 및 11). 표 20의 시료 8의 제형과 비교하여, sucrose, HPMC 및 SLS를 감소시키면, 트기 모의장액(simulated intestinal fluids)에서 분산상의 입자크기가 더 커진 결과를 얻을 수 있었다(표 20, 시료 5).
〔표 20〕
Figure 112008048036890-pct00057

SGF 및 SIF의 실험 온도는 실시예 14의 조건과 동일하다.
[실시예 34: 착화제(complexing agents)를 포함하거나 포함하지 않은 건조된 ganaxolone 입자 제형의 분산에 미치는 염(염)의 효과]
Sodium chloride는 모의위액 및 모의장액에서 착화제를 curing하여 건조된 ganaxolone 입자 제형의 분산를 향상시키는데 매우 효과적이다(실시예 51에서 기술). 이에 대한 실험 결과를 하기 표 21에 기재하였다. 1.5 중량% GNX에서 sodium chloride는 상온에서의 모의장액 및 모의위액에서 분산상의 D50 값을 13.2㎛에서 3.17㎛로 감소시켰다(시료 1 및 2). 같은 실험조건 하에서 ganaxolone에 비례하여 sodium chloride를 2.0%로 증가시키면, 위액에서 D50 값이 0.548㎛로 감소하였다. 3.0% 이상 sodium chloride는 위액 및 장액의 분산상에서 입자 크기 성장을 막았다(표 21, 시료 6 내지 9 및 11).
낮은 sodium chloride에서는 염보다 더 큰 가소성(plasticity)을 가지는 수용성 스페이서(수용성 spacer)를 추가함으로써 추가적인 안정성 효과를 얻을 수 있었다. 수용성 스페이서는 sucrose로 설명되어졌다. 시료 4에서는 1.5% sodium chloride에서 ganaxolone과 비례하여 sucrose의 2.5%를 첨가함으로써 3.0% sodium chloride과 같은 수준으로 D50을 감소시켰다. Sucrose를 5%로 증가시켜 다소 추가적인 효과를 얻었다(시료 3). 7일 이상 착화제로서 methylparaben를 포함하는 고형 ganaxolone 입자 제형을 안정화시키는데, D50 값의 증가는 주로 분산상에서 응집을 풀어주는데 기인하였다. 하기 표 21에서 보는 바와 같이, 1분 동안 초음파 분산처리를 하면 쉽게 응집 덩어리를 보다 작은 입자로 되돌려 놓았다. 착화제 및 ganaxolone에 비례하여 23.5%만큼 높은 수준을 가지는 sodium chloride 첨가에 의해 안정화되지 않은 균일한 ganaxolone 입자 제형은 상온에서 모의위액에서의 분산시 D50 값이 22.7㎛인 결과를 얻었다. 이러한 분산상의 D50 값의 증가는 1분간의 초음파 분산처리 후에 부분적으로 상반되었다(표 21, 시료 12).
시료 9(methylparaben 포함) 및 시료 12(methylparaben를 포함하지 않음)에 대한 입자 분산 영향(1분간 초음파 분산처리 후)은 도 5에 나타내었다.
〔표 21〕
Figure 112008048036890-pct00058

다른 염들도 또한 모의위액 및 모의장액에서 고형 ganaxolone 입자의 재분산성(re-dispersibility)을 향상시키는데 효과적이었다.
〔표 22〕
Figure 112008048036890-pct00059

[실시예 35: 분쇄한 부형제(expients), sucrose 및 sodium chloride를 포함하는 고형 ganaxolone 입자의 제조]
5.13 mg sucrose crystals 및 25중량% sodium chloride solution의 12.5 mg를 25㎖ 바이알(glass scintillation vial)에 넣었다. 여기에 0.5g의 증류수를 첨가하여 sucrose crystals을 용해시켜 균일한 용액으로 제조하였다.
20.5% ganaxolone, 5.0% HPMC, 0.3% sodium lauryl sulfate, 0.2% methylparaben 및 0.03% simethicone (증류수에서의 30% 에멀젼) (총 %w/w)을 포함하는 수용성 ganaxolone 서스펜션(1g)을 상기 바이알에 첨가한 후 흔들어서 혼합이 잘 되도록 하였다. 그 다음 70 내지 85℃에서 압력을 감소(rotary vacuum evaporator at 2-4 mbar)시킨 조건하에서 증발시켜 상기 바이알에 있는 성분들을 파우더로 건조시켰다. 하기 표 23에서의 시료는 각각의 성분에 대하여 적절한 양으로 같은 실험조건으로 제조되었다.
〔표 23〕
Figure 112008048036890-pct00060

[실시예 36: 착화제(complexing agents)를 포함하거나 포함하지 않은 ganaxolone 제형의 끊음(boiling) 에 대한 영향]
실시예 51 및 52에 따라 제조된 Ex-51 및 Ex-52의 분쇄 슬러리(milling slurry)를 각각 25㎖ 바이알에 넣고 밀봉하였다. 상기 밀봉된 바이알을 100℃의 오일베스(oil bath)에 놓고 열을 가하였다. 착화제로서 methylparaben을 포함하는 Ex-51의 입자 크기는 열을 가한 후 변화가 없었지만, 착화제를 포함하지 않은 Ex-52의 입자 크기는 시간이 지남에 따라 D50 값이 증가하였다. 또한, 두 제형 모두 반고체화(semi-solid)(입자 크기 분석을 위하여 증류수에 희석시킴)되었다.
〔표 24〕
Figure 112008048036890-pct00061

[실시예 37: 모의위액 및 모의장액(모의 위액 및 장액)에서 curing agent로서 sodium benzoate를 포함하는 고형 ganaxolone 입자 제형의 분산 실험 결과]
21.25% ganaxolone, 5% HPMC, 0.3% sodium lauryl sulfate, 0.09% sodium benzoate를 가지는 0.03% simethicone 에멀젼 (30%), 0.12% citric acid 및 0.0093% sodium citrate을 분쇄 전에 첨가하고(총 %w/w)(Ex-52), 12일 동안 치료한 것을 제외하고는 착화제로서 sodium benzoate/benzoic acid를 포함하는 고형 ganaxolone 입자 제형은 착화제로서 paraben을 포함하는 제형에 대한 분쇄 방법에 따라 제조되었다(실시예 52에 따른 제조방법을 참조).
하기 표 25에서 보는 바와 같이, 23.5% HPMC, 1.41% SLS 및 0.14% simethicone 에멀젼 (30%)을 포함하는 milling slurry Ex-52로부터 제조된 고형 ganaxolone 입자 제형은 위액 및 장액에서의 재분산성(re-dispersibility)이 향상되었다(시료 3). Paraben을 포함하는 고형제형에 sodium chloride(23.5%)을 첨가하는 경우 위액 및 장액에서 분산에 따른 D50 값이 더 감소하였다(시료 4).
〔표 25〕
Figure 112008048036890-pct00062

[실시예 38: 착화제(methylparaben)를 포함하거나 포함하지 않은 ganaxolone 입자 서스펜션의 여과성(filterability)]
20.5% ganaxolone, 5% HPMC, 0.3% sodium lauryl sulfate, 0.2% methylparaben 및 0.03% simethicone 에멀젼 (30%)을 포함하는 ganaxolone 입자 서스펜션(247mg, Ex-51)을 증류수 100㎖에 희석시킨 후 0.5㎎/㎖의 ganaxolone 농도가 되도록 혼합하였다. 상기 희석한 서스펜션의 여과성(filterability)은 여과 전 후의 입자 크기 변화에 대하여 투과율(transniittance (lamp))를 통하여 분석하였다.
여과 전의 75% transmittance (lamp)에 대하여 Ex-51의 서스펜션을 Horiba LA-910 sample 챔버에 120㎖의 증류수에 부어 희석시킨 후, 입자 크기를 측정하였다. 그 후 상기 챔버는 증류수를 사용하여 세척하였다. 상기 챔버에서 희석된 10g의 서스펜션을 1 마이크론 glass fiber syringe를 사용하여 여과한 후, 입자 크기를 측정하였다.
서스펜션 25g을 80㎖ 증류수에 희석하여 Ex-52의 희석된 서스펜션을 제조하였다.
*필터(filter)에 남아있는 ganaxolone 입자의 양을 결정하는데 투과율(%T lamp) 및 D50 값은 여과 전 후로 비교하였다. 높은 투과율(transmittance)은 낮은 측정하는 챔버에서 입자 농도가 낮음을 나타내었다. 또한, 여과 후 D50 값의 감소는 여과하는 동안 물리적 특성(막에서의 응집 또는 응착)을 변화시켜 입자의 제거를 의미하였다. 하기 표 26에서 보는 바와 같이, methylparaben에 의해 복합화된 ganaxolone 입자의 양은 lamp 투과율 값의 손실로서 필터에 남아있었다(시료 1). 또한, 이것은 여과 동안에 배압(back pressure)과 일치하였다. 이와 대조적인 시료 2에서는 입자가 필터에 남아있지 않았다. 이 경우, 실질적인 배압은 없었다.
〔표 26〕
Figure 112008048036890-pct00063

[실시예 37: HPMC 및 sodium lauryl sulfate (batch mode)를 포함하는 수용성 중간체(aqueous medium)에서 ganaxolone 입자의 분쇄]
0.1 내지 0.2mm zirconium oxide 비드 (챔버 부피의 85%)로 최적화된 300㎖ 유리 배치 챔버(glass batch chamber)를 가지고 30중량% ganaxolone (Marinus Pharmaceuticals Inc., Connecticut, USA), 3중량% HPMC, 및 0.1% (w/w) sodium lauryl sulfate을 DYNO Mill KDL (Willy A. Bachofen A. G., Maschinenfabrik, Basel, Switzerland)을 사용하여 분쇄하였다. 상기 분쇄공정은 22.5 m/s의 팁 스피드(tip speed)에서 120분간 실시하였다. 분쇄 후 입자 크기(D50)는 106nm이었다.
[실시예 38: HPMC를 포함하는 수용성 ganaxolone 분산의 분쇄(연속모드)]
20중량% ganaxolone 및 3중량% HPMC의 혼합물로 이루어진 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1200g의 파우더를 600㎖의 SiC 및 zirconium oxide 비드 (88% volume loading)로 안정화된 0.4mm yttrium을 가지는 DYNO Mill KDL를 사용하여 분쇄하였다.
상기 분쇄 슬러리(milling slurry)는 0 내지 12℃의 스테인레스 스틸 탱크를 통하여 연동펌프(peristaltic pump)를 사용하여 재순환되었다. 팁스피드(tip speed)는 10 m/s이고, 출구(outlet) 온도는 45℃ 이하로 유지하였다.
분쇄 공정의 과정은 시간대를 다양하게 하여 입자 크기(D50)의 측정에 의해 진행되었다. 2시간 동안의 분쇄 후, 330nm의 D50를 가지는 분쇄 슬러리를 10㎛의 카트리지(cartridge)를 통하여 여과 한 후, 냉장고에 보관하였다.
[실시예 39: HPMC를 포함하는 수용성 ganaxolone 분산의 분쇄(연속모드)]
상기 실시예 38에서와 같이, 15중량% ganaxolone 및 2.5중량% HPMC의 혼합물로 이루어진 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1000g의 파우더를 DYNO Mill KDL를 이용하여 분쇄하였다. 70분 동안 분쇄한 후, D50 값은 125nm이었다. 상기 분쇄 슬러리는 6개의 부분(Ex-39A 내지 F)으로 나누어 각각 다른 부형제(expients)를 첨가하였다. 각각의 시료에 첨가되는 부형제의 최종 함량을 표 27에 나타내었다.
〔표 27〕
Figure 112008048036890-pct00064

[실시예 40: HPMC 및 sodium lauryl sulfate (연속 모드)를 포함하는 수용성 중간체(aqueous medium)에서 ganaxolone 입자의 분쇄(연속 모드)]
15중량% ganaxolone, 3중량% HPMC, 및 0.05중량% sodium lauryl sulfate를 포함하는 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1200g의 파우더를 600㎖의 SiC 및 zirconium oxide 비드 (90% volume loading)로 안정화된 0.4mm yttrium을 가지는 DYNO Mill KDL를 사용하여 분쇄하였다.
상기 분쇄 슬러리(milling slurry)는 0 내지 12℃의 스테인레스 스틸 탱크를 통하여 연동펌프(peristaltic pump)(250㎖/min)를 사용하여 재순환되었다. 팁스피드(tip speed)는 10 m/s이고, 출구(outlet) 온도는 45℃ 이하로 유지하였다. 15분 동안의 분쇄 후, 0.05% SLS를 첨가하였다. 분쇄 공정의 과정은 시간대를 다양하게 하여 입자 크기(D50)의 측정에 의해 진행되었다(도 4 참조). 분쇄 후, 상기 분쇄 슬러리를 카트리지(cartridge)를 통하여 여과 한 후, 냉장고에 보관하였다. 상기 여과 공정은 대략 30분 정도 실시하여고, 상기 분쇄 슬러리의 D50 값은 100 내지 150nm였다.
[실시예 41: HPMC, sodium lauryl sulfate, polyvinyl alcohol, methylparaben 및 propylparaben을 포함하는 수용성 중간체에서의 ganaxolone 입자의 분쇄(연속 모드)]
15중량% ganaxolone, 3중량% HPMC, 1중량% polyvinyl alcohol, 0.1중량% methylparaben, 및 0.02중량% propylparaben를 포함하는 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1200g의 파우더를 600㎖의 SiC 및 zirconium oxide 비드 (90% volume loading)로 안정화된 0.4mm yttrium을 가지는 DYNO Mill KDL를 사용하여 분쇄하였다. 상기 분쇄 공정은 상기 실시예 38에서와 같이 실시하였다. 분쇄 동안 sodium lauryl sulfate 0.025%(w/w)의 두 부분을 농축액에 첨가하였다. 72.9분 후에 D50 값은 153nm였다. 총 SLS 수준이 각각 0.1 및 0.2% w/w가 되도록, 상기 분쇄 슬러리를 세 부분으로 나누어 두 개에 sodium lauryl sulfate를 첨가하였다. 상기 분쇄 슬러리를 상온에서 보관하였고, 입자 크기는 6일 후 최적으로 안정화되었다(D50 값: 205, 188 및 193).
[실시예 42: HPMC, sodium lauryl sulfate, polyvinyl alcohol, methylparaben, propylparaben 및 simethicone을 포함하는 수용성 중간체에서의 ganaxolone 입자의 분쇄(연속 모드)]
25중량% ganaxolone, 5중량% HPMC, 1중량% polyvinyl alcohol, 0.1중량% methylparaben, 0.02중량% propylparaben 및 0.1중량% simethicone를 포함하는 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1200g의 파우더를 600㎖의 SiC 및 zirconium oxide 비드 (90% volume loading)로 안정화된 0.4mm yttrium을 가지는 DYNO Mill KDL를 사용하여 분쇄하였다. 상기 분쇄 공정은 상기 실시예 38에서와 같이 실시하였다. 27.5분 후에 D50 값은 180nm였다. 상기 분쇄 슬러리를 10㎛의 카트리지(cartridge)를 통하여 여과 한 후, 희석제(diluents) 5% (w/w) HMPC5 1% (w/w) polyvinyl alcohol, 0.1% (w/w) sodium lauryl sulfate, 0.1% (w/w) methylparaben, 0.02% (w/w) propylparaben 및 0.1% (w/w) simethicone에 희석(2배) 한 후, 입자가 안정화 되도록 상온에서 보관하였다. D50 값은 327nm가 되었다.
[실시예 43: HPMC, sodium lauryl sulfate, polyvinyl alcohol, sodium benzoate, citric acid 및 sodium citrate을 포함하는 수용성 중간체에서의 ganaxolone 입자의 분쇄(연속 모드)]
25중량% ganaxolone, 5중량% HPMC, 1중량% polyvinyl alcohol, 0.1중량% sodium benzoate, 0.12중량t% citric acid, 0.1중량% sodium lauryl sulfate, 0.0093중량% sodium citrate, 및 0.025중량% simethicone를 포함하는 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1200g의 파우더를 600㎖의 SiC 및 zirconium oxide 비드 (90% volume loading)로 안정화된 0.4mm yttrium을 가지는 DYNO Mill KDL를 사용하여 분쇄하였다. 상기 분쇄 공정은 상기 실시예 38에서와 같이 실시하였다. 25.0분 후에 D50 값은 160nm였다. 상기 분쇄 슬러리를 10㎛의 카트리지(cartridge)를 통하여 여과 한 후 상온에서 보관하였다. 상기 슬러리의 D50 값은 4주 후 361nm가 되었다.
[실시예 44: HPMC, sodium lauryl sulfate, polyvinyl alcohol, methylparaben 및 propylparaben을 포함하는 수용성 중간체에서의 ganaxolone 입자의 분쇄(연속 모드)]
25중량% ganaxolone, 3중량% HPMC, 1중량% polyvinyl alcohol, 0.1중량% sodium lauryl sulfate, 0.1중량% methylparaben 및 0.02중량% propylparaben를 포함하는 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1200g의 파우더를 600㎖의 SiC 및 zirconium oxide 비드 (90% volume loading)로 안정화된 0.4mm yttrium을 가지는 DYNO Mill KDL를 사용하여 분쇄하였다. 상기 분쇄 공정은 상기 실시예 44에서와 같이 실시하였다. 25.4분 후에 D50 값은 162nm였다. 상기 분쇄 슬러리를 10㎛의 카트리지(cartridge)를 통하여 여과 한 후, 7.5% (w/w) HMPC, 1% (w/w) polyvinyl alcohol를 포함하는 희석제에 희석(2배) 한 후, 입자가 안정화 되도록 상온에서 보관하였다. 2일 후, D50 값은 306nm가 되었고, 4주 후에는 380nm가 되었다. 착향료 agent 및 sweetener와 같은 추가 성분을 최종 ganaxolone 입자 제형에 첨가할 수 있다.
[실시예 45: HPMC, sodium lauryl sulfate, polyvinyl alcohol, methylparaben, 및 propylparaben을 포함하는 수용성 ganaxolone 슬러리(aqueous ganaxolone slurry)의 재분쇄(연속 모드)]
상기 실시예 44에서 얻어진 최종 분쇄 슬러리를 2일 후에 상기 실시예 44에 따른 방법으로 69분 동안 재분쇄하였다. 이때, D50 값은 164nm였고, 7 내지 10일 후에는 200nm가 되었으며, 6달 후에 측정하여도 같은 값을 보였다.
[실시예 46: BDPMC를 포함하는 수용성 ganaxolone 서스펜션(aqueous ganaxolone dispersion)의 분쇄(연속 모드)]
15중량% ganaxolone 및 3중량% HPMC의 혼합물로 이루어진 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1200g의 파우더를 상기 실시예 38에서와 같이 DYNO Mill KDL를 이용하여 분쇄하였다. 분쇄 동안에 0.05% w/w sodium lauryl sulfate의 두 부분을 분쇄 슬러리에 첨가하였다. 레지던트 타임(체류 시간)의 50.8분 후에 D50 값은 116nm였다.
[실시예 47: HPMC, sodium lauryl sulfate 및 simethicone를 포함하는 수용성 ganaxolone 서스펜션(aqueous ganaxolone dispersion)의 분쇄(연속 모드)]
30중량% ganaxolone, 3중량% HPMC, 0.2중량% sodium lauryl sulfate 및 100 ppm simethicone의 혼합물로 이루어진 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1200g의 파우더를 상기 실시예 38에서와 같이 DYNO Mill KDL를 이용하여 분쇄하였다. 레지던트 타임(체류 시간)의 24.0분 후에 D50 값은 163nm였다.
[실시예 48: HPMC, sodium lauryl sulfate 및 simethicone를 포함하는 수용성 ganaxolone 서스펜션(aqueous ganaxolone dispersion)의 분쇄(연속 모드)]
25중량% ganaxolone, 5중량% HPMC, 0.3중량% sodium lauryl sulfate 및 100 ppm simethicone의 혼합물로 이루어진 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1200g의 파우더를 상기 실시예 38에서와 같이 DYNO Mill KDL를 이용하여 분쇄하였다. 레지던트 타임(체류 시간)의 67.7분 후에 D50 값은 145nm였다.
[실시예 49: HPMC, sodium lauryl sulfate 및 simethicone를 포함하는 수용성 ganaxolone 서스펜션(aqueous ganaxolone dispersion)의 분쇄(연속 모드)]
25중량% ganaxolone, 5중량% HPMC, 0.1중량% sodium lauryl sulfate 및 0.028% simethicone 30% 에멀젼의 혼합물로 이루어진 ganaxolone 수용성 분산액(ganaxolone aqueous dispersion) 1200g의 파우더를 tip speed가 15 m/s로 실시한 것을 제외하고는 상기 실시예 38에서와 같은 방법으로 DYNO Mill KDL를 이용하여 분쇄하였다. 레지던트 타임(체류 시간)의 39분 후에 D50 값은 113nm였다.
[실시예 50: HPMC, sodium lauryl sulfate 및 simethicone를 포함하는 수용성 ganaxolone 서스펜션(aqueous ganaxolone dispersion)의 분쇄(연속 모드)]
3개의 분쇄 슬러리를 상기 실시예 46과 같은 방법으로 제조하여 분쇄공정의 말기에서 레지던트 타임(체류 시간)을 각각 33, 35 및 34로 실시한 후, D50 값이 각각 143, 139 및 155nm(1분간 초음파 분산 처리 후)로 나타났다. 상기 실시예 21에서 기재된 두 단계의 희석에 의해 제조된 50 mg/mL ganaxolone를 포함하는 분쇄 슬러리에 HPMC, PVA 및 SLS와 같은 부형제 및 보존제(보존제), 착향료(sweetener) 및 인공 감미제(artificial flavors)와 같은 다른 성분을 적정한 수준으로 첨가할 수 있다. 이 경우, 상기 50 mg/mL ganaxolone의 D50 값은 각각 320, 295, 및 315nm였다.
[실시예 51: 고형 복용제형(solid dosage form)에 대하여 착화제(complexing agents)를 포함하는 수용성 ganaxolone 서스펜션(aqueous ganaxolone dispersion)의 분쇄]
4 개의 64mm polyurethane 교반기 디스크를 가지는 DYNO-MiIl KDL 기기를 이용하여 ganaxolone를 600㎖ 챔버에서 습윤 분쇄하였다. 분쇄공정은 3000rpm의 속도로 tip speed가 10m/sec인 조건으로 실시하였다. 상기 분쇄는 zirconium oxide 비드로 안정화된 0.4mm yttrium의 88vol%가 로딩되었다. 상기 분쇄 슬러리(1200gm)는 25중량% ganaxolone, 5중량% hydroxypropyl methylcellulose (Pharmacoat 603), 0.0333중량% 30% simethicone 에멀젼, 0.3중량% sodium lauryl sulfate 및 0.2중량% methylparaben을 포함하였다. 이 슬러리는 연동펌프(peristaltic pump)를 통하여 순환되었다. 상기 분쇄 슬러리는 총 410분 동안, 35 내지 40℃의 온도에서 재순환되었다. 그 다음 20 마이크론 polypropylene cartridge filter를 통하여 여과한 후 분쇄된 ganaxolone 슬러리를 1185gm 첨가하였다. 이 D50 값을 Horiba LA 910 기기를 이용하여 초음파 분해 처리하지 않은 것의 D50은 164nm이고, 1분간 초음파 분해 처리한 것의 D50 값은 153nm였다.
7일 후, 입자 크기는 초음파 분해 처리 하지 않은 것/초음파 분해 처리한 것의 D50값이 320nm/309nm로 나타났다.
[실시예 52: 고형 복용제형(solid dosage form)에 대하여 착화제(complexing agents)를 포함하지 않는 수용성 ganaxolone 서스펜션(aqueous ganaxolone dispersion)의 분쇄]
4 개의 64mm polyurethane 교반기 디스크를 가지는 DYNO-MiIl KDL 기기를 이용하여 ganaxolone를 600㎖ 챔버에서 습윤 분쇄하였다. 분쇄공정은 4000rpm의 속도로 tip speed가 15m/sec인 조건으로 실시하였다. 상기 분쇄는 zirconium oxide 비드로 안정화된 0.4mm yttrium의 88vol%가 로딩되었다. 상기 분쇄 슬러리(1200gm)는 25중량% ganaxolone, 5중량% hydroxypropyl methylcellulose (Pharmacoat 603), 0.3% sodium lauryl sulfate 및 0.033 wt% simethicone 에멀젼 (증류수에서의 30%, Dow Corning Q7- 2587)을 포함하였다. 이 슬러리는 연동펌프(peristaltic pump)를 통하여 순환되었다. 상기 분쇄 슬러리는 총 340분 동안, 40 내지 50℃의 온도에서 재순환되었다. 그 다음 20 마이크론 polypropylene cartridge filter를 통하여 여과한 후 분쇄된 ganaxolone 슬러리를 1271gm 첨가하였다. 이 D50 값을 Horiba LA 910 기기를 이용하여 초음파 분해 처리하지 않은 것의 D50은 103nm이고, 초음파 분해 처리한 것의 D50 값은 102nm였다.
7일 후, 입자 크기는 초음파 분해 처리 하지 않은 것/초음파 분해 처리한 것의 D50값이 136nm/112nm로 나타났다.
[실시예 53: 착화제를 포함하거나 포함하지 않은 즉방성 ganaxolone 300mg 캡슐(immediate release ganaxolone)]
증류수 상에서 25중량% ganaxolone, 5.0% 중량% hydroxypropyl methylcellulose (Pharmacoat 603), 30% simethicone 에멀젼의 0.0333중량%, 및 0.2중량% sodium lauryl sulfate를 포함하고, 0.05중량% methylparaben을 포함(캡슐 Ex. 1)하거나, 또는 methylparaben를 포함하지 않은 (캡슐 Ex. 2, 5중량% 대신 5.2중량%의 HPMC)서스펜션 1200g을 제조하였다. 각각의 중량%는 서스펜션총 중량%에 대하여 계산한 것이다.
상기 ganaxolone 입자는 상기 실시예 51에서와 같은 방법으로 분쇄하였다. 착화제를 포함하는 제형(캡슐 form 1)에 대하여 분쇄 후 바로 Horiba LA 910 입자 분석기기를 통하여 입자 크기를 측정하여 D50 값이 120nm를 가지는 ganaxolone 나노 입자를 얻었다. 이 D50값은 상온에서 7일 후 220nm로 증가하였다. 이 수치는 실험 기간 내내 변하지 않았다.
착화제를 포함하지 않는 제형(캡슐 form 2)에 대하여 분쇄 후 바로 Horiba LA 910 입자 분석기기를 통하여 입자 크기를 측정하여 캡슐 form 1과 같은 D50 값이 120nm를 가지는 ganaxolone 나노 입자를 얻었다.
캡슐 form 1 및 2에 각각 Sucrose (48.5g), 및 NaCl (6.5g) (두 성분 모두 고형분의 13중량%) 및 증류수(800㎖)를 첨가한 후, 20분 동안 혼합하여 균일한 용액으로 제조한 다음 분무건조(spray dried) 시켰다. 상기 분무건조시킨 혼합물의 조성은 하기 표 28과 같다.
〔표 28〕
Figure 112008048036890-pct00065

캡슐 form 1 및 2 각각에 대하여 macrocrystalline cellulose (MCC)비드 (예컨대, Celsphere, 30/35 mesh) 100g을 Wurster column insert (4 인치), inlet의 온도가 55℃, 공기 온도가 40℃(총 공기 부피가 대략 175 cubic cm/hr)의 조건을 가지는 Glatt GPCG-3에 첨가하여 유동화시켰다. 각각의 분무 혼합물 2000g를 초기 입자 무게와 비교하여 layering이 400중량%가 될때까지 11mls/min 및 1.5 bar의 압력으로 1.2mm 노즐을 통하여 분무하였다. 그 결과를 하기 표 29에 나타내었다. 캡슐 form 1 및 2에 대한 이론상의 분무층(actual Spray layering) 수득율은 90% 이상이었다.
〔표 29〕
Figure 112008048036890-pct00066

캡슐 form 1 및 2는 300㎎의 복용량이 되도록 518 내지 520㎎의 코팅된입자의 양으로 젤라틴 캡슐에 채워졌다.
[실시예 54: 착화제를 포함하거나 포함하지 않은 지연성 ganaxolone 300mg 캡슐]
즉방성 입자(immediate release 비드) (500g, 캡슐 Form 1)를 포함하는 ganaxolone 또는 ganaxolone multiparticulates (500g, 캡슐 Form 2)는 상기 실시예 53에 따른 제조방법으로 제조하였고, 표 30에서 보는 바와 같이 장용성 코팅 (enteric coating)에 대하여 rotary granulator/coater (Freund CF-360 granulator)에 바로 로딩하였다. 상기 rotating된 입자는 50중량% Eudragit L 30-D55, 2.5중량% talc, 1.5중량% dibutyl sebecate, 20중량% ethanol, 23.5중량% isopropyl alcohol, 및 2.5중량% 증류수를 포함하는 코팅 용액에 분무하였다. 상기 코팅된 입자 각각에 포함된 ganaxolone의 함량은 코팅된 입자 총 중량%에 대하여 53.4중량%이다. ganaxolone complex 300㎎(캡슐 Form 3) 또는 methylparaben을 포함하지 않은 ganaxolone complex 300㎎(캡슐 Form 4)을 제조하는데 코팅되지 않은 캡슐 Form 1 또는 2의 295㎎ 및 코팅된 캡슐 Form 1 또는 2의 240㎎은 각각 젤라틴 캡슐에 채워졌다. 이들 입자는 장용성 코팅 때문에 위에서 용해가 되지 않았으나, 장에서는 용해가 되었다. 총 캡슐에 채워지는 양은 565㎎이다.
[실시예 55: 착화제를 포함하거나 포함하지 않은 박동성 ganaxolone 300mg 캡슐]
캡슐 Form 5에 대하여, 표 29에 따른 ganaxolone이 코팅된 캡슐 Form 1과 ganaxolone이 코팅된 캡슐 Form 3(실시예 54)을 60중량% 대 40중량%의 비율로 혼합하여 제조하였다. 상기 제조된 혼합물 540㎎을 하드젤라틴 캡슐(hard gelatin 캡슐)에 채워서 박동성 ganaxolone complex 300mg 캡슐을 얻었다.
이와 유사한 방법으로 캡슐 Form 6에 대하여 표 29에 따른 ganaxolone이 코팅된 캡슐 Form 2와 ganaxolone이 코팅된 multiparticulates을 40중량% 대 60중량%의 비율로 혼합하여 제조하였다. 상기 제조된 혼합물에서 ganaxolone의 함량은 55.5중량%였고, 상기 혼합물 540mg을 착화제를 포함하지 않고 젤라틴 캡슐에 채워서 박동성 ganaxolone 캡슐(pulsatile ganaxolone 캡슐)을 얻었다.
[실시예 56: 착화제를 포함하거나 포함하지 않은 팽창 플러그 장치(Swelling Plug Devices)에서의 ganaxolone 300 mg 캡슐]
상기 실시예 53에 따라 제조된 520㎎ 비드(bead)에 대하여, 캡슐 Forms 1 및 2을 상술한 바와 같은 swelling plug device에 채웠다. 캡슐 껍질의 반을 위에서 녹지 않은 poly(methyhnethacrylate)로 제조하였다. 캡슐 껍질의 오픈엔드(open end)를 불포화 고리 에테르 그룹(unsaturated cyclic ether group)과 반응하여 결합된 co-poly(alkylene oxide)로부터 형성된 원통의 플러그(cylindrical plug)로 막았다. 상기 막아진 부분을 수용성 젤라틴(water-soluble gelatin)으로 밀봉하여 ganaxolone complex 300mg 캡슐 (캡슐 Form 7) 및 ganaxolone 300mg 캡슐 (methyl paraben을 포함하지 않음) (캡슐 Form 8)을 얻었다.
[실시예 57: 착화제를 포함하거나 포함하지 않은 팽창 플러그 장치(Swelling Plug Devices)에서의 지연성 ganaxolone 300 mg 캡슐]
상기 실시예 56에서 얻은 밀봉된 장치(sealed devices)(착화제를 포함하거나 포함하지 않음)을 장용성 코팅(enteric coating)으로 더 코팅하여 지연성 ganaxolone complex 300mg device (캡슐 Form 9) 및 ganaxolone 300mg device (methylparaben을 포함하지 않음) (캡슐 Form 10)을 얻었다. 예를 들어, sealed devices를 50wt% Eudragit L 30-D55, 2.5wt% talc, 1.5wt% dibutyl sebecate, 20wt% ethanol, 23.5wt% isopropyl alcohol, 및 2.5wt% water을 포함하는 코팅용액(coating solution)에 Hi-Coater (Vector Corp., Marion, Iowa, USA)로 코팅하였다. 코팅 수준은 10wt%이고, 코팅된 devices은 위에서 용해되지 않았으나 장에서는 모든 ganaxolone이 방출되었다.
[실시예 58: 개량된 방출 이너코어(Inner core) 및 즉방성 코팅(Immediate Release Coating]을 포함하는 박동성 ganaxolone 정제(Pulsatile Release ganaxolone tablet)]
본 발명에 따른 박동성 ganaxolone 정제(pulsatile release)의 제조방법은 상기에서 상술한 바와 같다. 이 제형은 수용성 필름 형성 물질(polyvinylpyrrolidone) 및 수불용성 필름 형성 물질(ethylcellulose)의 비율을 1:20으로 하여 제조하였다. ganaxolone 입자 서스펜션(12.6% ganaxolone, 2.6% HPMC, 0.026% SLS, 0.018% simethicone 에멀젼 (증류수에서의 30% simethicone), 0.3% sodium chloride 및 2.4% sucrose을 포함)을 rotary evaporation에 의해 건조시켜서 sucrose 비드 상에 분무층(spray layered)으로 코팅하였다. 상기 분무층 형성은 ganaxolone 로딩이 60%(%wt GNX/% 총 비드 중량)로 처리된 유동상 코팅(fluidized bed coating)을 통하여 sugar 비드 (Paulaur 30/35 mesh) 상에 층상 슬러리(layering slurry)을 증발시켜 제조되었다.
상기 제조된 분무층상 비드(spray layered 비드)를 건조한 후(40℃, 5 내지 10시간동안), 스크린하였다. 이때, 첫 번째 스크린은 12-mesh screen을 통하여 응집을 제거하였고, 두 번째 스크린은 20-mesh screen을 통하여 미세한 알갱이를 제거하였다. 상기 비드를 포함하는 ganaxolone을 코팅 팬(coating pan)에 굴리면서 blue dye (FD & C Blue No. 1 Lake Dye, 0.0129kg)를 포함하는 talc (USP, 1.28kg)를 흩뿌린 후, 용액(polyvinylpyrrolidone (0.0570kg) 및 ethylcellulose (50 c.p.s., 1.14kg) in ethanol (alcohol, 95%, 27.3kg))을 분무하였다. 두 번째 코팅은 2% 수용성 필름 형성물질, 46% 불수용성 필름 형성물질 및 52% 분말(dusting 파우더)로 이루어졌다. 상기 제조된 비드(encapsulated)를 0.6% 내지 1.0%의 습도를 유지하면서 40℃에서 건조시킨 후, 12-mesh 및 20-mesh screens을 통하여 스크린하였다. 상기 제조된 비드(encapsulated)는 sugar 비드, ganaxolone 입자(첫번째 코팅), PVP 및 ethylcellulose(두번째 코팅)으로 이루어졌다. 무수 lactose (4kg), microcrystalline cellulose (5.14kg), ethylcellulose (50 c.p.s., 2.8kg) 및 hydrogenated vegetable oil (1.19kg)로 이루어진 혼합물을 분쇄한 후, ganaxolone 비드(encapsulated) 25㎏과 함께 혼합하였다. 상기 제조된 혼합물을 ganaxolone이 700㎎ 및 300㎎ 포함되도록 하여 각각 정제로 압착하였다. 상기 압착된 정제는 17.5% 희석제(diluent), 22.7% diluent-binder, 12% binder 및 5.22% hydrophobic lubricant 및 42.5% ganaxolone으로 이루어졌다.
[실시예 59: 장용성 코팅 ganaxolone 정제(Enterically Coated ganaxolone tablet)]
0.05% methylparaben를 첨가하는 것으로 7일 동안 curing한 ganaxolone 입자 서스펜션 제형 Ex-52은 sucrose (3%) 및 sodium chloride (1.5%)을 포함하는 스프레이 그래뉼레이트(spray granulate)로서 제조하였다. 상기 제조된 그래뉼레이트(granulate)를 건조한 후(40℃, 5 내지 10시간 동안), 스크린하였다. 이때, 첫 번째 스크린은 12-mesh screen을 통하여 응집을 제거하였고, 두 번째 스크린은 20-mesh screen을 통하여 미세한 알갱이를 제거하였다.
Prosolv 90, ganaxolone spray granulate 및 Dipotassium Phosphate 파우더를 Bohle Bin Blender (BL07C, Warminster, Pennsylvania, USA)에 넣은 후, 11 1 rpm에서 10 0.1분 동안 혼합하였다. Prosolv 90 및 Sodium Starch Glycolate을 추가 첨가한 후, 11 1 rpm에서 10 0.1분 동안 혼합하였다. 상기 제조된 혼합물을 분쇄한 후 0.5 mm screen (35 Mesh)에 통과하게 하였다.
Figure 112008048036890-pct00067

ganaxolone이 포함된 상기 혼합물을 Fette 1200 B Tool 정제 Press (TP06)와 같은 기기를 통하여 압착하여 정제에 로딩하였다. 상기 제조된 정제는 750.0㎎의 코어 정제(코어 정제)(300㎎ ganaxolone을 포함)를 포함하였다.
비산성(Friability)은 압착공적의 시작과 끝에서 NMT 0.5%의 조건으로 Current USP <1216>을 이용하여 측정하였다. 분해 시간은 압착공정의 시작과 끝에서 Current USP <701>를 이용하여 측정하였다. 상기 분해 시간은 NMT 5분이었다.
장용성 코팅 (enteric coat)은 다음과 같이 정제 코어에 적용되었다.
Opadry Enteric from Colorcon을 포함하는 장용성 코팅 및 Opadry을 포함하는 오버코트(over coat)는 코팅 팬(coating pan)을 이용하여 수용성 코팅 서스펜션(aqueous coating 서스펜션)로서 적용하였다. 상기 정제 코어는 46℃(배기 온도)에서 열을 가하였다. 팬 속도는 정제 속도에 맞추어 적절하게 조절하였으며, 코팅 서스펜션을 정제에 분무하였다. 이때, atomizing air pressure는 18 내지 30 psi; inlet air temperature는 오버 코트에 대하여 60 내지 7O℃이고, 장용성 코팅 에 대하여 42 내지 50℃; 배기 온도는 오버 코트에 대하여 40 내지 50℃이고, 장용성 코팅 에 대하여 30 내지 35℃; spray rate은 15 내지 50㎖/min; 및 inlet air flow는 175 내지 300 CFM의 조건으로 실시하였다. 이러한 공정과정 및 조건은 본 발명의 분야에 속한 통상의 지식을 가진 자라면 누구나 쉽게 이해하고 실시할 수 있다. Cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, a methacrylic acid copolymer, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, shellac, cellulose acetate trimellitate, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 화합물은 Opadry Enteric coating에 적절하게 사용될 수 있다.
[실시예 60: ganaxolone Immediate Release 정제]
Ganaxalone 정제 코어는 상기 실시예 59에 따라 제조되었다. Opadry clear를 포함하는 오버 코트는 코팅 팬(coating pan)을 이용하여 수용성 코팅 서스펜션(aqueous coating 서스펜션)로서 적용하였다. 상기 정제 코어는 46℃(배기 온도)에서 열을 가하였다. 팬 속도는 정제 속도에 맞추어 적절하게 조절하였으며, 코팅 서스펜션을 정제에 분무하였다. 이때, atomizing air pressure는 18 내지 30 psi; inlet air temperature는 60 내지 7O℃; 배기 온도는 40 내지 50℃; spray rate은 15 내지 50㎖/min; 및 inlet air flow는 175 내지 300CFM의 조건으로 실시하였다. 또한, 정제에 색을 코팅하는데, Opadry clear의 최종 공정과정에서 Colorcon Opaspray 또는 Opalux와 같은 색 코팅기기를 사용하여 실시할 수 있다.
[실시예 62: Sugar 비드를 포함하는 장용성 코팅 ganaxolone 정제(Enterically Coated ganaxolone 정제)]
착화제를 포함하거나 포함하지 않은 ganaxolone 입자 서스펜션 제형을 상기 실시예 52(0.05% methylparaben을 포함하는 Ex-52A, 7일 동안 curing) 및 52 (착화제를 포함하지 않은 Ex-52)에 따라 제조하였다. 이들 각각의 조성에 sucrose (3%) 및 sodium chloride (1.5%)을 첨가하였다. 실시예 53에서와 같이 충분한 증류수를 첨가하여 18% 고형분을 포함하는 서스펜션(dispersion)을 제조하였다.
sugar 비드 (예컨대, Paulaur 30/35 mesh)의 입자 서스펜션100g에 대하여 각각 Wurster column insert (4 인치), inlet 온도 55℃ 및 공기 온도 4O℃ (총 공기 부피 175 cubic cm/hr)의 조건으로 Glatt GPCG-3 유동층상(fluidized bed)에 첨가하였다. 각각의 분무 혼합물(spray mixture) 2000g을 초기 sugar 비드 중량에 비교하여 400%의 layering이 될때까지 10 mls/min 및 압력 1.5 bar의 조건으로 1.2 mm nozzles을 통하여 분무(bottom spray)하였다. 총 비드 중량에 대하여 60% ganaxolone 또는 ganaxolone complex 입자를 포함하는 sugar 비드 상에 분무층상의(spray layered) ganaxolone 입자를 얻었다. Lactose monohydrate, ganaxolone 비드 및 dipotassium phosphate 파우더를 Bohle Bin Blender (BL07C, Warminster, Pennsylvania, USA)에 첨가한 후, 10 0.1분 동안 11 1 rpm의 조건으로 혼합하였다. Prosolv 90 및 sodium starch glycolate을 추가 첨가하여 10 0.1분 동안 11 1 rpm의 조건으로 혼합하였다. 상기 혼합물을 0.5 mm screen (35 Mesh)에 통과시켰다.
Figure 112008048036890-pct00068

ganaxolone이 포함된 상기 혼합물을 Fette 1200 B Tool 정제 Press (TP06)와 같은 기기를 통하여 압착하여 정제에 로딩하였다. 상기 제조된 정제는 750.0㎎의 코어 정제(코어 정제)(300㎎ ganaxolone을 포함)를 포함하였다.
비산성(Friability) 및 분해 시간(disintegration times)은 상기 실시예 59에 기재된 바와 같다.
장용성 코팅 (enteric coat)은 다음과 같이 정제 코어(정제 코어)에 적용되었다.
Opadry Enteric from Colorcon을 포함하는 장용성 코팅 및 Opadry을 포함하는 오버코트(over coat)는 코팅 팬(coating pan)을 이용하여 수용성 코팅 서스펜션(aqueous coating 서스펜션)로서 적용하였다. 상기 정제 코어는 46℃(배기 온도)에서 열을 가하였다. 팬 속도는 정제 속도에 맞추어 적절하게 조절하였으며, 코팅 서스펜션을 정제에 분무하였다. 이때, atomizing air pressure는 18 내지 30 psi; inlet air temperature는 오버 코트에 대하여 60 내지 7O℃이고, 장용성 코팅 에 대하여 42 내지 50℃; 배기 온도는 오버 코트에 대하여 40 내지 50℃이고, 장용성 코팅 에 대하여 30 내지 35℃; spray rate은 15 내지 50㎖/min; 및 inlet air flow는 175 내지 300 CFM의 조건으로 실시하였다. 이러한 공정과정 및 조건은 본 발명의 분야에 속한 통상의 지식을 가진 자라면 누구나 쉽게 이해하고 실시할 수 있다. Cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, a methacrylic acid copolymer, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, shellac, cellulose acetate trimellitate, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물은 Opadry Enteric coating에 적절하게 사용될 수 있다.
[실시예 63: PVA를 포함하는 ganaxolone Complex 서스펜션(50mg/Ml) 200g을 공복상태의 건강한 지원자 6명에게 투여하여 실험한 약물동력학적 분석(Pharmacokinetic Analysis)]
최소한 10시간 동안 하룻밤동안 공복 상태를 유지한 6명의 건강한 지원자에게 물 240㎖(8 fluid ounces)와 함께 ganaxolone (ganaxolone complexed composition으로서 실시예 50에 따라 제조된 50㎎/㎖ 서스펜션4㎖)을 투여하였다. 투여 전 최소 4시간 전에는 음식 섭취를 금하였고, 투여 전후 1시간 동안을 제외하고는 물은 적절히 섭취하였다. 다른 경구 유체(예를 들어, 주스, 커피, 탄산음료 등)은 복용 전 4시간 내지 복용 후 4시간 금지하였다. 포도 또는 포도 주스는 실험하는 동안 금지하였다. PK 분석을 위해 혈액 샘플(4㎖)을 항응고제(anti-coagulant)로서 dipotassium EDTA을 사용하여 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 및 12시간에서 채취하였다. 플라즈마(Plasma)은 0℃, 15분간 4 내지 8k rpm의 조건으로 원심분리(centrifugation)하여 얻은 후, -20℃ 이하의 온도에서 보관하였다. 1ng/㎖의 LOQ을 가지는 HPLC/MS/MS/MS 방법을 사용하여 분석한 결과, 37 25ng/㎖의 Cmax 및 184 104 ng*h/㎖의 AUC(O-24)를 얻었다.
[실시예 64: 착화제를 포함하거나 포함하지 않은 ganaxolone 제형의 안정성(Stability)에 미치는 냉·해동 순환(Freeze/Thaw Cycles)의 영향]
다음과 같이 ganaxolone 제형 Ex-51 및 Ex-52 (착화제를 포함하거나 포함하지 않은 실시예 51 및 52에 따라 각각 제조된 제형)을 냉·해동 안정성에 대하여 실험하였다.
각각의 제형 10g을 HDPE 뚜껑을 가지는 25㎖ HDPE scintillation vial에 넣은 후, 이 바이알을 서서히 냉동시키기 위해 1인치의 스티로폼 패킹을 한 500㎖ 유리 비커(glass beaker)에 넣었다. 이것을 드라이아이스가 들어있는 상자에 장착하였다. 상기 장착된 바이알을 하룻밤 동안 보관한 후 1시간 동안 상온에서 냉동시켰다. 이 과정을 같은 조건으로 2개의 바이알에 3번의 냉·해동 순환을 포함하여 반복하였다. 각각의 제형 입자의 크기는 상술한 바와 같은 방법으로 측정하였으며, 같은 조건의 닫힌계(closure system)에서 상온에서 보관된 제형을 조절하는 것과 비교하였다.
〔표 30〕
Figure 112008048036890-pct00069

본 발명의 단순한 변형 또는 변경은 모두 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 실시될 수 있으며 이러한 변형이나 변경은 모두 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 볼 수 있다.
본 발명의 ganaxolone 제형은 안정성, 물리화학적 특성, 및 약물동력학적 특성을 향상시키고 간질과 관련된 질병 또는 중추 신경계통의 질병에 사용될 수 있다.

Claims (216)

  1. 가낙솔론(ganaxolone), 친수용성 고분자(hydrophilic polymer), 습윤제(wetting agent) 및 파라벤(parabens), 벤조익산(benzoic acid), 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나를 포함하는 고형의 입자를 포함하는 조성물로서, 상기 입자는 상기 입자의 초기 성장(initial particle growth) 후에 입자의 크기가 안정화되는 종말점(endpoint)에서의 입자의 체적하중 중앙직경값(volume weighted median diameter; D50)이 50 nm 내지 500 ㎚인 입자인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 파라벤(parabens), 벤조익산(benzoic acid), 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나는 분자량이 550 이하의 작은 분자인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 파라벤(parabens), 벤조익산(benzoic acid), 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 함량은 고형의 입자의 총 중량을 기준으로 0.05 중량%(%w/w) 내지 5 중량%(%w/w)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 친수용성 고분자의 함량은 고형의 입자의 총 중량을 기준으로 3 중량%(%w/w) 내지 50 중량%(%w/w)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 습윤제의 함량은 고형의 입자의 총 중량을 기준으로 0.01 중량%(%w/w) 내지 10 중량%(%w/w)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조성물을 0.5 내지 1 mg ganaxolone/㎖의 농도로 모의위액(simulated gastric fluid; SGF) 또는 모의장액(simulated intestinal fluid; SIF)에서 분산시킨 후, 1 시간 동안 36 내지 38℃의 가열된 배쓰(bath)에 두었을 때, 조성물을 상기와 동일 조건에서 증류수에 분산시켰을 때와 비교하여, 체적하중중앙직경값(D50)은 0% 내지 150%로 증가하며, 상기 SGF 또는 SIF에서 분산시킨 고형의 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 750㎚ 이하인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 조성물을 0.5 내지 1 mg ganaxolone/㎖의 농도로 모의위액(simulated gastric fluid; SGF) 또는 모의장액(simulated intestinal fluid; SIF) 15 ml에서 분산시켰을 때, 상기 조성물을 상기와 동일 조건에서 증류수에 분산시켰을 때와 비교하여, 체적하중중앙직경값(D50)은 0% 내지 150%로 증가하며, 상기 SGF 또는 SIF에서 분산시킨 고형의 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 750㎚ 이하인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 가낙솔론의 함량은 고형의 입자의 총 중량을 기준으로 10 중량%(%w/w) 내지 80 중량%(%w/w)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 파라벤(parabens), 벤조익산(benzoic acid), 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 중량%(%w/w) 내지 5 중량%(%w/w)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 조성물의 제형은 파우더(powder) 제형인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 조성물의 제형은 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 입자는 증류수에 분산시켰을 때의 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)이 100 nm 내지 350 ㎚인 입자인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 조성물의 제형은 수용성 분산액(aqueous dispersion)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  14. 삭제
  15. 제5항에 있어서,
    상기 가낙솔론의 함량은 고형의 입자의 총 중량을 기준으로 50 중량%(%w/w) 내지 75 중량%(%w/w)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서,
    상기 파라벤은 메틸파라벤(methylparaben), 에틸파라벤(ethylparaben), 프로필파라벤(propylparaben), 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 친수용성 고분자는 셀룰로오스 고분자(cellulosic polymer), 비닐 폴리머(vinyl polymer) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 셀룰로오스 고분자는 셀룰로오스 에테르(cellulose ether)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 셀룰로오스 에테르는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 비닐 폴리머는 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  22. 제18항에 있어서,
    상기 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate), 약학적으로 허용가능한 도큐세이트(docusate)의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제를 포함하는 고형제형인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 부형제는 수용성 스페이서(an water soluble spacer), 붕괴제(disintegrant), 결합체(binder), 표면활성제(surfactant), 가소제(plasticizer) 및 윤활제(lubricant)로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  25. 제23항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 하나 이상의 부형제는 마그네슘염, 칼슘염, 리튬염, 칼륨염, 인산염, 나트륨염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나인 무기산 염 또는 시트르산 염(citrate salt), 숙신산 염(succinate salt), 퓨마르산 염(fumarate salt), 말산 염(malate salt), 말레인산 염(maleate salt), 타타르산 염(tartrate salt), 글루탄산 염(glutarate salt), 락테이트 염(lactate salt) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나인 유기산 염이고, 상기 유기산 염 또는 무기산 염을 조성물의 총 중량을 기준으로 1 중량%(%w/w) 내지 50 중량%(%w/w)의 함량으로 포함하는 것인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  26. 삭제
  27. 제25항에 있어서,
    상기 무기산염은 나트륨염인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  28. 삭제
  29. 제24항에 있어서,
    상기 조성물은 수용성 스페이서를 조성물의 총 중량을 기준으로 2 중량%(%w/w) 내지 60 중량%(%w/w)의 함량으로 포함하는 것인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 수용성 스페이서는 당류(saccharide) 또는 암모늄 염(ammonium salt)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 당류는 과당(fructose), 설탕(sucrose), 포도당(glucose), 젖당(lactose) 만니톨(mannitol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  32. 제24항에 있어서,
    상기 표면활성제는 폴리소르베이트(polysorbate)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  33. 제24항에 있어서,
    상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  34. 제23항에 있어서, 상기 고형제형은 평균혈액플라즈마(mean blood plasma)의 식후 AUC(o-τ)대 공복 AUC(o-τ)의 비율이 1:1 내지 4:1인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  35. 제23항에 있어서,
    상기 고형제형은 평균혈액플라즈마의 식후 Cmax 대 공복 Cmax의 비율이 1.5:1 내지 7:1인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  36. 제23항에 있어서,
    상기 입자는 입자의 체적하중 중앙직경값이 50 nm 내지 1,000 ㎚이고, 상기 고형제형은 공복 상태의 성인 대상으로 200 내지 500 mg의 가낙솔론을 경구투여하는 경우, 평균혈액플라즈마 AUC0~24시간이 100 ng*h/㎖ 내지 375 ng*h/㎖인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  37. 제23항에 있어서,
    상기 고형제형은 공복 상태의 성인 대상으로 200 mg 내지 500 mg의 가낙솔론을 경구투여하는 경우, 평균혈액플라즈마 Cmax가 25 ng/㎖ 내지 70 ng/㎖인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  38. 제23항에 있어서,
    상기 고형제형은 식후 상태의 성인 대상으로 200 mg 내지 500 mg의 가낙솔론을 경구투여하는 경우, 평균혈액플라즈마 AUC0~48시간이 400 ng*h/㎖ 내지 1200 ng*h/㎖인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  39. 제23항에 있어서,
    상기 고형제형은 식후 상태의 성인 대상으로 200 mg 내지 500 mg의 가낙솔론을 경구투여하는 경우, 평균혈액플라즈마 Cmax가 60 ng/㎖ 내지 250 ng/㎖인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  40. 제23항에 있어서,
    상기 고형제형은 공복 또는 식후 상태의 성인 대상으로 200 내지 500 mg의 가낙솔론을 경구투여하는 경우, 정상 상태(steady state)에서 평균혈액플라즈마의 Cmax/Cmin 비율은 1 내지 4인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  41. 제13항에 있어서,
    상기 입자는 실온(room temperature)에서 10일, 20일, 40일, 60일 및 80일로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나의 기간 동안 보관하는 경우에, 상기 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 15% 이하의 범위에서 변하는 것인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  42. 제13항에 있어서,
    상기 입자는 상기 입자를 유리병(glass vial)에 넣고, 20분 동안 100℃의 오일 배쓰(oil bath)에서 가열하는 경우에, 상기 입자의 체적하중 중앙직경값(D50)은 15% 이하의 범위에서 변하는 것인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  43. 제13항에 있어서,
    상기 조성물은 감미료(sweetener)를 더 포함하는 것인 조성물.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 감미료는 수크랄로스(sucralose)를 더 포함하는 것인 조성물.
  45. 제44항에 있어서,
    상기 수크랄로스는 조성물 전체 중량을 기준으로 0.005중량% 내지 0.04중량%인 조성물.
  46. 제13항에 있어서,
    상기 종말점은 1일 내지 20일인 조성물.
  47. 제13항에 있어서,
    상기 조성물은 탈이온수(deionized water), 보존제(preservatives), 착향료(flavoring agent), 감미료, 소포제(anti-foaming agent) 및 이들의 조합으로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 상기 조성물에서 가낙솔론의 농도는 20 mg/ml 내지 150 mg/ml인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  48. 제13항에 있어서,
    상기 가낙솔론의 농도는 50 mg/ml인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  49. 제13항에 있어서,
    상기 조성물은 시메티콘(simethicone), 수크랄로스, 벤조산 나트륨(sodium benzoate), 구연산(citric acid), 구연산소다(sodium citrate) 및 착향제를 더 포함하고, 상기 조성물의 pH는 pH 3.8 내지 pH 4.2인 조성물.
  50. 제13항에 있어서,
    상기 조성물은 항균 효과를 나타낼 수 있는 양으로 하나 이상의 보존제를 포함하는 것인 조성물.
  51. 제23항에 있어서,
    상기 고형제형은 즉방형인 조성물.
  52. 제51항에 있어서,
    상기 고형제형은 투여 후, 8시간 내지 24시간 동안 치료효과가 지속되는 것인 조성물.
  53. 제17항에 있어서,
    상기 상기 파라벤(parabens), 벤조익산(benzoic acid), 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 어느 하나는 메틸파라벤 또는 그 염인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  54. 제23항에 있어서,
    상기 고형제형의 조성물 내에 포함된 가낙솔론의 농도는 50 mg 내지 800 mg인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  55. 제23항에 있어서,
    상기 고형제형의 조성물 내에 포함된 가낙솔론의 농도는 200 mg 내지 500 mg인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  56. 제1항에 있어서,
    상기 고형의 입자에 포함된 가낙솔론의 농도는 고형의 입자의 총 중량을 기준으로 50 중량%(%w/w)인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  57. 제11항에 있어서,
    상기 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule)은 상기 가낙솔론을 포함하는 고형의 입자가 즉시방출(immediate release)되는 것인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  58. 제11항에 있어서,
    상기 정제(tablet) 또는 캡슐(capsule)은 상기 가낙솔론을 포함하는 고형의 입자가 유지방출(sustained release) 또는 지연방출(delayed release)되는 것인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  59. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 (i) 상기 가낙솔론을 포함하는 고형의 입자의 제1 부분(a first portion)과 제어방출 물질(controlled release material)을 포함하는 제어방출 요소(controlled release component) 및 (ii) 가낙솔론을 포함하는 고형의 입자의 제2 부분(a second portion)을 포함하는 즉시방출 요소를 포함하는 경구고형제형을 갖는 고형의 입자를 포함하는 조성물.
  60. 제59항에 있어서,
    상기 제어방출 요소에 포함되어 있는 가낙솔론 대 즉시방출 요소에 포함되어 있는 가낙솔론의 함량 비율은 4:1 내지 1:4인 고형의 입자를 포함하는 조성물.
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