[go: up one dir, main page]

KR101524165B1 - Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 - Google Patents

Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101524165B1
KR101524165B1 KR1020087018651A KR20087018651A KR101524165B1 KR 101524165 B1 KR101524165 B1 KR 101524165B1 KR 1020087018651 A KR1020087018651 A KR 1020087018651A KR 20087018651 A KR20087018651 A KR 20087018651A KR 101524165 B1 KR101524165 B1 KR 101524165B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
delete delete
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
ritonavir
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020087018651A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20080081358A (ko
Inventor
브리안 피. 카니
아쯔유끼 가께에
이사오 가와구찌
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드, 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20080081358A publication Critical patent/KR20080081358A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101524165B1 publication Critical patent/KR101524165B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 식품 및/또는 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 HIV 인테그라제 억제제와 함께 투여함으로써, HIV 인테그라제 억제 화합물의 약동학을 개선하기 위한 방법을 제공한다.
HIV 인테그라제 억제제, 약동학, 개선, 리토나버, 식품, 항레트로바이러스제

Description

ＨＩＶ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 {METHODS FOR IMPROVING THE PHARMACOKINETICS OF HIV INTEGRASE INHIBITORS}
우선권
본원은 미국 특허 가출원 60/755,039 (2005년 12월 30일 출원); 60/756,631 (2006년 1월 6일 출원); 및 60/763,901 (2006년 2월 1일 출원)을 기초로 한 우선권을 주장한다.
인간 면역결핍 바이러스 (HIV)로 알려진 레트로바이러스에 의한 감염은 인간 건강에 대한 지속적인 심각한 문제가 되고 있다. HIV 감염을 치료하기 위한 방법은 바이러스의 생활 주기에 필수적인 바이러스 효소의 활성을 억제하는 물질을 투여하는 것을 포함한다.
리토나버 ((2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-메틸-N-((2-이소프로필-4-티아졸릴)메틸)아미노)-카르보닐)-L-발리닐)아미노)-2-(N-((5-티아졸릴)메톡시카르보닐)아미노)-1,6-디페닐-3-히드록시헥산)는 국제 특허 출원 공개 WO 1994/14436과 미국 특허 5567823에 개시된 과정에 의해 합성할 수 있는 HIV 프로테아제 억제제이다. 프로테아제 억제제로서, 리토나버는 HIV 감염을 억제하기 위해 인간에서 효과적일 수 있다. 리토나버는 또한 많은 약물의 대사 경로에 관여하는 대사 효소 시토크롬 P450 모노옥시게나제, 특히, 3A4 이소형 (CYP 3A4)의 억제제로서 밝혀졌다 (미국 특허 5541206, 5635523, 5648497, 5674882,5846987 및 5886036 참조).
프로테아제 억제제는 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되어, 불리한 약동학을 유발하고, 바람직한 것보다 더 빈번하고 더 고용량을 필요로 하게 된다. 상기 약물을 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의한 대사를 억제하는 약제와 함께 투여하면 약물의 약동학을 개선할 수 있다 (예를 들어, 반감기, 피크 혈장 농도에 도달하는 시간 및 혈액 수준에서 증가).
리토나버는 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 특정 HIV 프로테아제 억제제의 약동학을 개선하기 위해 사용될 수 있다 (미국 특허 6,037,157 및 6,703,403 참조). 리토나버를 시토크롬 P450 모노옥시게나제, 특히, P450 3A4 이소형 (동종효소)에 의해 대사되는 약물과 동시-투여하면 상기 약물의 약동학을 개선할 수 있다. 보다 특히, 리토나버를 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 다른 HIV 프로테아제 억제제와 동시-투여하면 HIV 프로테아제 억제제의 약동학을 개선할 수 있다. 상기 종류의 조합 요법에서, 리토나버는 치료 미만 투여량, 즉, 바이러스 복제를 유의하게 억제하기 위해 사용된 것보다 적지만, 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제하고 다른 HIV 프로테아제 억제제의 약동학을 상승시키기에 충분히 높은 투여량으로 사용될 수 있다.
화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산을 포함한 일련의 4-옥소퀴놀린은 항-인간 면역결핍 바이러스 (HIV)제로서 확인되었다 (미국 특허 출원 10/492,833 (2003년 11월 20일 출원, 미국 특허 출원 공개 2005/0239819로서 공개) 참조). 구체적으로, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산은 HIV의 인테그라제 단백질에 대한 억제 활성을 갖는 것으로 설명되었다 (상기 문헌). HIV는 레트로바이러스 패밀리에 속하고, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)의 원인 물질이다. 따라서, 바이러스 로드, 바이러스 게놈, 또는 체내에서 HIV의 복제를 감소시키는 약제는 AIDS의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있다.
현재, 환자에서 그들의 치료 효과를 증가시키기 위해 인테그라제 억제제, 예를 들어 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 생체이용률 또는 흡수를 증가시키기 위해 유용한 물질 및 방법이 필요하다. 특히, 1일 1회 투여에 의해 허용되는 치료 효과가 달성될 수 있도록 상기 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하는 물질 및 방법이 필요하다. 일반적으로, HIV 감염을 치료하기 위해 유용한 약물 (예를 들어, 인테그라제 억제제)의 약동학을 개선하는 것이 필요하다.
<발명의 개요>
본 발명은 4-옥소퀴놀린 화합물의 약동학을 개선하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 레트로바이러스 인테그라제, 특히, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 인테그라제를 억제하는 방법, 및 레트로바이러스 감염, 특히 HIV 감염을 억제하는 방법에 관한 것이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에서 그들의 치료 효과를 증가시키기 위해 인테그라제 억제제, 예를 들어 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시- 3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 1)의 생체이용률 또는 흡수를 증가시키기 위해 유용한 물질 및 방법을 제공한다.
Figure 112008054626858-pct00001
한 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 억제제를 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 환자에게 투여함으로써, 인테그라제 억제제, 예를 들어 화합물 1의 약동학을 개선하기 위한 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 억제제가 리토나버를 첨가하지 않은 경우보다 더 효능있는 약동학 프로필을 갖도록, 억제제를 필요로 하는 환자에게 부스팅 (boosting) 유효량의 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, HIV 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하는 방법을 제공한다.
또다른 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하기 화학식 (I)에 따른 4-옥소퀴놀린 화합물의 약동학을 개선하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112008054626858-pct00002
여기서, 고리 Cy는 C3 -1O 탄소 고리기 또는 헤테로시클릭기이고, 각각의 기는 그룹 A로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
헤테로시클릭기는 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 포화 또는 불포화 고리이고;
그룹 A는 시아노, 페닐, 니트로, 할로겐, C1 -4 알킬, 할로 C1 -4 알킬, 할로 C1 -4 알킬옥시, -ORa1, -SRa1, -NRa1Ra2, -CONRa1Ra2, -SO2NRa1Ra2, -CORa3, -NRa1CORa3, -SO2Ra3, -NRa1SO2Ra3, -COORa1 또는 -NRa2COORa3이고;
Ra1 및 Ra2는 동일하거나 상이하고, 각각 H, C1 -4 알킬 또는 벤질이고;
Ra3은 C1 -4 알킬이고;
R1은 그룹 B로부터 선택되거나, 할로겐 또는 그룹 B로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -10 알킬이고;
그룹 B는
그룹 A로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 탄소 고리,
그룹 A로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릭기,
-ORa4,
-SRa4,
-NRa4Ra5,
-CONRa4Ra5,
-SO2NRa4Ra5,
-CORa6,
-NRa4CORa6,
-SO2Ra6,
-NRa4SO2Ra6,
-COORa4 또는
-NRa5COORa6이고;
Ra4 및 Ra5는 동일하거나 상이하고, 각각
H,
C1 -4 알킬,
그룹 A로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 탄소 고리기, 또는
그룹 A로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고;
Ra6은
C1 -4 알킬,
그룹 A로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 탄소 고리기, 또는
그룹 A로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릭기이고;
R2는 H 또는 C1 -4 알킬이고;
R31은 H, 시아노, 히드록시, 아미노, 니트로, 할로겐, C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬술파닐, 할로 C1 -4 알킬, 또는 할로 C1 -4 알킬옥시기이고;
X는 C-R32 또는 N이고;
Y는 C-R33 또는 N이고;
R32 및 R33은 동일하거나 상이하고, 각각
H,
시아노,
니트로,
할로겐,
그룹 A로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 C3 -10 탄소 고리기,
그룹 A로부터 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로시클릭기,
할로겐 또는 그룹 B로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -10 알킬,
-ORa7,
-SRa7,
-NRa7Ra8,
-NRa7CORa9,
-COORa10 또는
-N=CH-NRa10Ra11이고;
Ra7 및 Ra8은 동일하거나 상이하고, 각각 H, 그룹 B, 또는 할로겐 또는 그룹 B로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -10 알킬로부터 선택되고;
Ra9는 C1 -4 알킬이고;
Ra10 및 Ra11은 동일하거나 상이하고, 각각 H 또는 C1 -4 알킬이다.
한 실시태양에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 필요로 하는 환자에게 유효량의 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 화학식 (I)의 화합물의 약동학을 개선하는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 필요로 하는 환자에게 유효량의 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 치료받는 환자에서 화학식 (I)의 화합물의 혈액 수준을 증가시키기 위한 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 유효량의 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 치료를 필요로 하는 환자에서 HIV 인테그라제를 억제하는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에서 화합물 1의 생체이용률을 증가시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 식품과 함께 투 여하는 것을 포함한다. 화합물의 생체이용률의 증가는 화합물이 식품 없이 투여된 경우에 비해 최대 혈장 농도에서 증가 또는 혈장 농도 시간 곡선하 면적 (AUC)에서 증가에 의해 관찰될 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 식품과 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 화합물 1의 흡수를 증가시키는 방법을 제공한다. 화합물의 흡수는 화합물의 투여 후 혈류에서 얻은 농도에 의해 측정할 수 있다. 흡수에서 증가는 화합물이 식품 없이 투여된 경우에 비해 최대 혈장 농도에서 증가 또는 혈장 농도 시간 곡선하 면적 (AUC)에서 증가에 의해 관찰될 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 식품과 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 레트로바이러스 인테그라제의 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 식품과 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 (1) 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물; (2) 처방 정보; 및 (3) 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 처방 정보는 환자에게 화합물 1을 식품과 함께 투여하는 것에 관한 주의 권고 사항 또는 사용설명서를 포함한다.
다른 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 억제제, 예를 들어 화합물 1, 처방 정보, 및 용기를 포함하고 , 여기서 처방 정보가 그의 생체이용률을 개선하기 위해 화합물의 투여에 관한 정보를 포함하는 키트를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 억제제를 환자에게 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 및 식품과 함께 투여함으로써, 인테그라제 억제제, 예를 들어 화합물 1의 약동학을 개선하기 위한 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 리토나버와 함께 및 식품과 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 화합물 1의 생체이용률을 증가시키는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 리토나버와 함께 및 식품과 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 화합물 1의 흡수를 증가시키는 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 리토나버와 함께 및 식품과 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 레트로바이러스 인테그라제의 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 리토나버와 함께 및 식품과 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에서 HIV 인테그라제 억제제 (예를 들어, 화학식 (I)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 약동학을 개선하기 위한 의약의 제조를 위한 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에서 HIV 인테그라제를 억제하기 위한 의약 의 제조를 위한 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 식품과 함께 투여되는 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 화합물의 생체이용률을 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 식품과 함께 투여되는 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 화합물의 흡수를 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 식품과 함께 투여되는 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 레트로바이러스 인테그라제의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에게 식품과 함께 투여되는 치료 유효량의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화합물 6-(3-클로로- 2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 (1) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물; (2) 처방 정보; 및 (3) 용기를 포함하는 키트를 제공하고; 여기서 처방 정보는 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 식품과 함께 투여하는 것에 관한 권고 사항을 포함한다. 한 실시태양에서, 키트는 임의로 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다.
한 실시태양에서, 본 발명은 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여되는 의약이 식품과 함께 투여될 때 환자에서 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 생체이용률을 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여되는 의약이 식품과 함께 투여될 때 환자에서 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 흡수를 증가시키기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 6-(3-클로로- 2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여되는 의약이 식품과 함께 투여될 때 환자에서 레트로바이러스 인테그라제의 활성을 억제하기 위한 의약의 제조를 위한 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여되는 의약이 식품과 함께 투여될 때 환자에서 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에서 HIV 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 식품과 함께 투여되는 화합물의 생체이용률을 증가시키기 위한, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 식품과 함께 투여되는, 환자에서 화합물의 흡수 를 증가시키기 위한, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 식품과 함께 투여되는, 환자에서 레트로바이러스 인테그라제의 활성을 억제하기 위한, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 식품과 함께 투여되는, 환자에서 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 환자에서 HIV 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 항레트로바이러스제를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 식품과 함께 투여되는 화합물의 생체이용률을 증가시키기 위한, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 항레트로바이러스제 조성물을 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 식품과 함께 투여되는, 환자에서 화합물의 흡수를 증가시키기 위한, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄 -2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 항레트로바이러스제를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 식품과 함께 투여되는, 환자에서 레트로바이러스 인테그라제의 활성을 억제하기 위한, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 항레트로바이러스제를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 식품과 함께 투여되는, 환자에서 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 항레트로바이러스제를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 반응성 병태 (예를 들어 레트로바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 또는 AIDS)의 치료에서 인테그라제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 향상된 생체이용률을 달성하기 위한, 식품과 함께 경구 투여하기 위한 의약의 제조를 위한 인테그라제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 반응성 병태 (예를 들어 레트로바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 또는 AIDS)의 치료에서 인테그라제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 증가된 흡수를 달성하기 위한, 식품과 함께 경구 투여하기 위한 의약의 제조를 위한 인테그라제 억제제 (예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 반응성 병태 (예를 들어 레트로바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 또는 AIDS)의 치료를 위한, 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위한 의약의 제조를 위한 인테그라제 억제제 (예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 반응성 병태 (예를 들어 레트로바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 또는 AIDS)의 치료를 위한, 인테그라제 억제제 (예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위한 의약의 제조를 위한 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 반응성 병태 (예를 들어 레트로바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 또는 AIDS)의 치료용 의약의 제조를 위한 인테그라제 억제제 (예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 반응성 병태 (예를 들어 레트로바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 또는 AIDS)의 치료를 위한, 인테그라제 억제제 (예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위한 의약의 제조를 위한 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 반응성 병태 (예를 들어 레트로바이 러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 또는 AIDS)의 치료를 위한, 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위한 및 식품과 함께 투여하기 위한 인테그라제 억제제 (예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
한 실시태양에서, 본 발명은 인테그라제 반응성 병태 (예를 들어 레트로바이러스 감염, 예를 들어 HIV 감염 또는 AIDS)의 치료를 위한, 인테그라제 억제제 (예를 들어 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어 화합물 1) 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여하기 위한 및 식품과 함께 투여하기 위한 의약의 제조를 위한 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 및 다른 잇점과 추가의 발명의 특징은 본원에 제공된 발명의 설명으로부터 명백해질 것이다.
도 1은 화합물 1 단독 및 리토나버와 조합으로의 혈장 농도 대 시간의 그래프이다.
도 2는 절식 (fasted) 및 급식 (fed) 상태에서 그의 투여 후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (화합물 1)의 혈장 농도의 선형 배율 (linear scale)에 대해 플롯팅한 그래프이다.
도 3은 실시예 3의 데이타를 보여준다.
도 4는 실시예 3의 데이타를 보여준다.
도 5는 실시예 3의 데이타를 보여준다.
리토나버 효과
화학식 (I)의 화합물은 HIV 인테그라제 억제제이다. 화학식 (I)의 화합물의 구체적인 군은 하기 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure 112008054626858-pct00003
여기서, R4 및 R6은 동일하거나 상이하고, 각각 그룹 A로부터 선택되고;
R5는 H 또는 그룹 A로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는 함께 그들이 결합하는 벤젠 고리에 융합하는 고리를 형성하고;
m은 0 내지 3이고;
R1, R31, R32 및 R33은 각각 화학식 (I)에서와 동일하게 정의되고;
단, m이 2 또는 3이면, 각각의 m의 R6은 임의로 동일하거나 상이하다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 하기 화합물 1이다:
Figure 112008054626858-pct00004
화학식 (I)의 화합물은 그 전문을 본원에 참고로 포함시킨 미국 특허 출원 공개 US 2005/0239819에 기재되어 있다. 화합물 1은 상기 문헌의 76쪽의 실시예 4-32에서 찾을 수 있다. 화학식 (I) 및 (II)의 상기 및 다른 화합물에 대한 제조와 사용 방법은 또한 상기 문헌에 기재되어 있다.
본 발명의 한 실시태양에 따라, 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약물과 함께 투여함으로써, 약물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)의 약동학을 개선하는 방법을 개시한다. 약물은 바람직하게는 HIV 인테그라제 억제제이다. 또한, 약물은 바람직하게는 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사된다. 투여될 때, 2가지 물질은 동일한 또는 상이한 시간에 (예를 들어, 동시에, 연속하여 또는 순차적으로) 투여되는 별개의 조성물로서 제형화될 수 있거나, 단일 조성물로서 제형화되고 투여될 수 있다.
시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되고 리토나버를 투여하면 유익할 특정 HIV 프로테아제 억제제는 그 전문을 본원에 참고로 포함시킨 미국 특허 6,037,157 및 6,703,403에 기재되어 있다. 상기 특허는 리토나버와 함께 사용할 수 있는 제형화 및 투여 요법을 기재한다.
HIV 인테그라제 억제제에 대한 제형화 및 투여 요법은 그 전문을 본원에 참 고로 포함시킨 미국 특허 출원 공개 US 2004/0167124에서 찾을 수 있다. 상기 언급된 요법은 본원에 기재된 본 발명에 적용될 수 있다. 예를 들어, 조합 요법의 경우에, 약 20 mg 내지 약 500 mg의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예를 들어 화합물 1이 매일 약 10 mg 내지 약 1200 mg의 리토나버와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 한 특정 실시태양에서, 약 20 mg 내지 약 500 mg의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 예를 들어 화합물 1이 매일 약 10 mg 내지 약 600 mg의 리토나버와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에서, 화합물 1의 적합한 용량은 약 20 mg, 50 mg, 75 mg, 85 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg 또는 200 mg, 보다 구체적으로는 약 85 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg이다. 본 발명의 한 실시태양에서, 리토나버의 적합한 용량은 약 20 mg 내지 약 200 mg, 구체적으로 약 50 mg 내지 약 125 mg, 보다 구체적으로는 약 100 mg이다. 그러나, 각각의 약제의 보다 고투여량 및 보다 저투여량이 효능이 있을 수 있다.
1일 투여의 한 실시태양에서, 화합물 1 및 리토나버의 바람직한 양은 24시간 동안 IC95 (f.e. 단백질 결합-조정된 시험관내 IC95 10O nM)를 초과하여 유지하는 화합물 1의 혈액 농도를 달성할 수 있는 투여량이다.
1일 투여의 한 실시태양에서, 화합물 1 및 리토나버의 바람직한 양은 24시간 동안 EC90 (f.e. Emax 모델에서 약 170 ng/ml)을 초과하여 유지하는 화합물 1의 혈액 농도를 달성할 수 있는 투여량이다.
한 실시태양에서, 화합물 1의 바람직한 양은 항-HIV 활성으로서 HIV RNA의 평균 감소가 1.5 log10 카피/ml, 바람직하게는 2.0 log10를 초과하도록 하는 환자에게 주어진 투여량이다.
특정 실시태양에서, 본 발명은 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염을 인테그라제 억제제와 함께 투여하거나 동시투여함으로써, 치료를 필요로 하는 환자에서 HIV 인테그라제 억제제 (또는 그의 제약상 허용되는 염)특히, 시토크롬 P450 모노옥시게나제, 보다 특히, CYP 3A4 이소형에 의해 대사되는 것의 약동학을 개선하기 위한 방법을 제공한다. 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 대사되는 HIV 인테그라제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상기 조합은 환자에서 HIV 인테그라제를 억제하기 위해 유용하고, 또한 환자에서 HIV 감염 또는 AIDS (후천성 면역결핍 증후군)의 억제, 치료 또는 예방을 위해 유용하다.
환자는 임의의 살아있는 대상, 특히 포유동물 (예를 들어, 인간)이다.
본 발명의 한 측면은 HIV 인테그라제 억제제의 약동학을 상승시키기 위한 유효량의 리토나버의 용도를 제공한다. 리토나버의 유효량, 즉, HIV 인테그라제 억제제를 상승시키기 위해 요구되는 양은 단독으로 사용될 때의 그의 프로필에 비해 HIV 인테그라제 억제제의 약동학 프로필을 개선하기 위해 필요한 양이다. 억제제는 리토나버를 첨가하지 않은 것보다 더 양호한 효능있는 약동학 프로필을 갖는다. 인테그라제 억제제를 상승시키기 위해 사용된 리토나버의 양은 치료 미만 용량 (예를 들어, 환자의 HIV 감염을 치료 목적으로 처치하기 위해 통상적으로 사용되는 리 토나버의 양 미만의 투여량)일 수 있다. 리토나버의 부스팅 용량은 HIV 감염을 치료하기 위한 용량의 치료 미만 용량이지만, 화학식 (I) 및 (II)의 화합물의 대사의 조정을 수행하기에 충분히 높아서, 환자에서 그들의 노출은 증가된 생체이용률, 증가된 혈액 수준, 증가된 반감기, 증가된 피크 혈장 농도에 도달하는 시간, HIV 인테그라제의 증가된/보다 빠른 억제, 및/또는 감소된 전신 청소율에 의해 부스팅된다.
화합물 1은 시토크롬 P450 모노옥시게나제, 특히, CYP 3A 이소형에 의해 대사되는 HIV 인테그라제 억제제이다. 현재, 리토나버가 화학식 (I)의 화합물 및 다른 HIV 인테그라제 억제제의 약동학을 상승시키기 위해 사용될 수 있음이 밝혀져 있다. 리토나버는 시토크롬 P450 모노옥시게나제 (예를 들어 CYP 3A 이소형)에 의해 대사되는 인테그라제 억제제의 효과를 상승시키기 위해 특히 유용하다. 상기 상승 정도는 예상외로 컸다. 리토나버는 상기 화합물의 초회-통과 효과를 제한할 수 있다. 리토나버는 상기 화합물의 2차-통과 (전신 또는 간 대사/청소율) 효과를 또한 제한할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라, 인테그라제 억제제 (또는 화학식 (I)의 화합물) 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 바이러스 감염을 치료하기 위해 유용한 하나 이상의 다른 물질, 예를 들어, 스타부딘, 엠트리시타빈, 테노포버, 엠트리시타빈, 아바카버, 라미부딘, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 포스파지드, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘, 티프라나버, 사퀴나버, 인디나버, 아타자나버, 넬피나버, 암프레나버, 삼프레나버, 포삼프레나버, 로피나버, 리토나버, 엔푸비르티드, 포지부 딘 티독실, 알로부딘, 덱셀부시타빈, 아프리시타빈, 암독소버, 엘부시타빈 (ACH126443), 라시버 (라세미체 FTC, PSI-5004), MIV-210, KP-1461, 포살부딘 티독실 (HDP 99.0003), AVX756, 디옥솔란 티민 (DOT), TMC-254072, INK-20, 4'-Ed4T, TMC-125 (에트라비린), 카프라비린, TMC-278 (릴피비린), GW-695634, 칼라놀리드 A, BILR 355 BS, 및 VRX 840773, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여될 수 있다. 상기 목록은 몇몇 화합물에 대한 상표명을 포함하지만, 상표명을 칭하는 것은 또한 원료에 무관하게 근원적인 활성 화학제를 포함함을 이해해야 한다. 본 발명의 키트는 또한 임의로 상기 목록에서 선택된 하나 이상의 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 테노포버 DF (TDF), 엠트리시타빈 (FTC), 지도부딘 (AZT), 디다노신 (ddl), 스타부딘 (d4T), 아바카버 (ABC), 아타자나버 (ATV), 로피나버 (LPV), 사퀴나버 (SQV), 티프라나버 (TPV), 포삼프레나버 (FosAPV) 및 에파비렌즈 (EFV)로부터 선택된 하나 이상의 다른 물질의 투여를 추가로 포함한다. 본 발명의 키트는 또한 임의로 상기 목록에서 선택된 하나 이상의 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 (i) 인테그라제 억제제 (예를 들어 화합물 1), 또는 그의 제약상 허용되는 염, (ii) 리토나버, 또는 그의 제약상 허용되는 염, (iii) 처방 정보, 및 (iii) 하나 이상의 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 처방 정보는 본 발명의 방법에 따르는 및/또는 본원에서 달리 논의된 바와 같은 처방 정보를 제공할 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에서, 처방 정보는 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위해 인테그라제 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염을 리토나버와 함께 투여하는 것을 포함한다.
이제, 대표적인 인테그라제 억제제의 생체이용률에 대한 리토나버의 효과를 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시할 것이다.
실시예 1. 화합물 1의 약동학에 대한 상승시키는 리토나버의 효과
화합물 1의 항정 상태 (steady-state) 약동학에 대한 100 mg 리토나버 (RTV)의 동시투여의 효과를 결정하였다. 화합물 1의 단일-용량 및 다중-용량 약동학을 또한 결정하였다. 단독으로 및 RTV와 함께 투여한 화합물 1의 다중-용량 안전성을 또한 결정하였다.
방법
연구는 12명의 대상에 대한 개방-표지 (open-label), 고정-순서, 교차, 약동학 연구였다. 대상은 18세 내지 45세의 건강한 남성 및 비-임신 비수유 여성이었다.
연구 기간은 20일이고, 제1 내지 10일의 제1기 및 제11 내지 20일의 제2기를 포함하였다. 추적조사 (follow-up) 접촉은 제27일에 이루어졌다.
화합물 1 (100 mg) 및 RTV (100 mg)을 1일 2회 경구로 식후 즉시 투여하였다. 화합물 1 (100 mg)을 1일 2회 경구로 식후 즉시 투여하였다.
평가 기준
약동학: 혈장에서 화합물 1 (및 가능한 경우 대사체)에 대하여 다음 파라미 터를 계산하였다: Cmax, Tmax. Clast, Tlast, Ctau, λz, AUC0 - last, AUCinf, %AUCexp, AUCtau, T1 /2, Vz/F, 및 CL/F.
안전성: 안전성을 기준선에서 및 연구 동안 다양한 시점에서 임상 실험실 시험의 평가; 주기적인 신체 검사, 예를 들어 활력 징후 (vital signs); 및 연구 전체를 통해 유해 사례의 문서화에 의해 평가하였다.
통계학적 방법
약동학: 화합물 1 및 RTV의 약동학을 기술 (descriptive) 통계학을 이용하여 요약하였다. 또한, 교차 설계에 적합한 혼합-효과 모델을 사용하는 파라미터 (정상 추론) 변량 분석 (ANOVA)을 화합물 1 약동학 파라미터 (AUC 및 Cmax)의 자연 로그 변환에 피팅시켰다. 화합물 1의 다중-용량 대 단일-용량 약동학 및 RTV와 함께 또는 RTV 없이 화합물 1의 다중-용량 약동학의 비교를 각각의 처리쌍에 대한 기하 평균의 비에 대해 90% 신뢰 구간을 이용하여 수행하였다.
안전성: 본 약동학 연구에서 안전성 데이타에 대해 통계학적 추론을 수행하지 않았다.
결과
약동학 결과: 단일 용량 (100 mg, 제11일) 또는 다중 용량 (100 mg 1일 2회, 제20일)으로서 RTV의 부재 하에 또는 RTV의 존재 하에 경구로 투여된 화합물 1 (100 mg, 제1일)의 단일 경구 투여 및 화합물 1 (100 mg 1일 2회, 제10일)의 다중 경구 투여 후 화합물 1 및 RTV의 평균 (%CV) 혈장 약동학 파라미터는 다음과 같았 다.
파라미터 화합물 1 단독 (N=12) 화합물 1 + RTV (N=12)
제1일 제10일 제11일 제20일
화합물 1
AUC (ng.h/mL)a 908.1 (28.3) 719.3 (26.2) 6167.3 (29.1) 14302.1 (23.7)
Cmax (ng/mL) 200.1 (30.4) 164.1 (28.8) 795.3 (38.4) 1826.4 (26.4)
Ctau (ng/mL)b 19.2 (52.5) 12.4 (63.7) 543.3 (30.4) 1035.6 (32.0)
T1 /2 (h)c 3.1 (2.2, 4.8) 3.5 (2.2, 4.1) 18.2 (9.0, 42.6) 9.5 (5.9, 78.2)
리토나버
AUC (ng.h/mL)d 적용불가 적용불가 4979.4 (57.8) 9402.5 (46.9)
Cmax (ng/mL) 적용불가 적용불가 616.3 (53.5) 1686.5 (46.5)
Ctau (ng/mL)b 적용불가 적용불가 219.8 (61.8) 544.8 (44.3)
T1 /2 (h)c 적용불가 적용불가 5.1 (2.2, 8.3) 4.8 (4.3, 6.9)
a 화합물 1에 대해, AUC는 제1일에 AUCinf 및 제10, 11, 및 20일에 AUCtau를 나타낸다.
b Ctau는 제1, 10, 11, 및 20일에 대한 투여 간격의 끝에서 농도를 나타낸다.
c 중앙 (min, max)
d 리토나버에 대해, AUC는 제11일에 AUCinf 및 제20일에 AUCtau를 나타낸다.
화합물 1 단독의 투여 동안, 화합물 1 (제10일)에 대한 평균 항정 상태 전신 노출 (AUCtau)은 단일 용량 (제1일) 후 평균 노출 (AUCinf)에 비해 약 20% 더 낮았고, 이는 화합물 1 대사의 자가유도를 나타낸다. RTV와 동시투여하면 예측값보다 더 큰 항정 상태 노출 및 비교적 긴 중앙 소거 반감기 (9.5 대 3.5시간, 항정 상태에서)에 의해 증명되는 바와 같이 화합물 1 대사의 순 (net) 억제를 일으켰다. RTV의 동시투여 후 화합물 1 노출에서의 증가는 아마도 감소된 초회-통과 대사로 인한 개선된 경구 생체이용률과, 관찰된 T1 /2에서의 변경에 의해 나타나는 감소된 전신 청소율의 성분과의 조합으로 인한 것 같다.
전체적으로, 상기 데이타는 예를 들어 보다 높은 최저 (trough) 농도 및 덜 빈번한 투여 간격의 달성을 허용하기 위해 화합물 1의 약동학 부스팅제 (booster) 로서 RTV (예를 들어, 저-용량 RTV)의 사용을 지지한다.
안전성 결과: 치료 유발 (treatment-emergent) 유해 사례 (AE)는 화합물 1 단독의 투여 동안 12명의 대상 중 4명 (33%, 5 사례)에 대해, 및 화합물 1+RTV의 투여 동안 12명의 대상 중 7명 (58%, 44 사례)에 대해 보고되었다. 화합물 1 단독의 투여 동안 1명 초과의 대상에서 하나의 AE도 보고되지 않았다. 화합물 1+RTV의 투여 동안, 가장 빈번하게 보고된 치료 유발 AE는 4명 (33%)의 대상이 경험한 구역이었다. 대부분의 치료 유발 AE는 심도에서 경증이었고 (등급 1), 치료 없이 치유되었다.
연구 약물에 관련되는 것으로 조사자에 의해 고려되는 치료 유발 AE는 화합물 1 단독의 투여 후 12명의 대상 중 2명 (17%, 2 사례)에서 및 화합물 1+RTV의 투여 후 12명의 대상 중 5명 (42%, 21 사례)에서 보고되었다. 화합물 1 단독의 투여 후 1명 초과의 대상에서 치료 관련 (treatment-related) AE는 보고되지 않았다. 화합물 1+RTV의 투여 후 1명 초과의 대상에서 보고된 치료 관련 AE는 구역 (3명의 대상), 구토 (2명의 대상), 두통 (2명의 대상), 및 가려움 (2명의 대상)이었다.
심각한 유해 사례는 발생하지 않았고, 유해 사례로 인해 중단한 대상이 없었고, 본 연구 동안 임신이 일어나지 않았다. 임상 실험실 이상으로 인해 연구 약물을 중단한 대상이 없었고, 임상 실험실 이상은 AE로서 보고되지 않았다.
결론
RTV와 동시투여하면 화합물 1 대사의 순억제를 일으키고, 전신 노출, 특히, 최저 농도를 유의하게 증가시켰다. 데이타는 화합물 1의 약동학 부스팅제로서 저- 용량 RTV의 사용을 지지한다.
20일 이하 동안 화합물 1의 경구 투여 (100 mg 1일 2회)는 연구 대상에서 잘 견뎌졌다. 화합물 1의 단독 투여 후, 모든 유해 사례는 경증이고 일시적이었다. 10일 이하 동안 화합물 1 (100 mg 1일 2회) 및 RTV (100 mg 1일 2회)의 동시 경구 투여는 연구 대상에서 일반적으로 잘 견뎌졌다. 화합물 1+RTV의 투여 후에, 보고된 대부분의 유해 사례는 경증이고 일시적이었고, 일반적으로 RTV에 대해 보고된 것과 일치하였다.
실시예 2. HIV -1로 감염된 대상에서 경구 투여 이후 화합물 1의 안전성, 약동학, 및 항바이러스 활성
HIV-1로 만성적으로 감염되지만 현재 항레트로바이러스 치료를 받지 않는 대상에서 10회 연속 1일 용량 (코호트 (Cohort) 1, 2, 및 4에 대해 1일 2회; 코호트 3 및 5에 대해 1일 1회)으로서 경구 투여된 화합물 1의 안전성, 내약성, 및 항바이러스 활성을 조사하였다. 화합물 1의 약동학 및 약력학을 또한 조사하였다.
방법
연구는 현재 항레트로바이러스 치료를 받지 않는, 항레트로바이러스 치료 경험이 없거나 또는 항레트로바이러스 치료를 경험한 HIV-감염된 성인에서 화합물 1 요법의 2중 맹검, 무작위, 위약-대조, 순차적-코호트, 용량-범위, 1/2상 연구이다. 스크리닝시에, 대상은 혈장 HIV-1 RNA 로드 > 10,000 내지 ≤ 300,000 카피/mL, 및 CD4+ 세포 계수 ≤ 200 세포/mm3이어야 한다.
8명의 유일한 대상 (6 활성제 및 2 위약 대상)의 5개 연속 코호트를 급식 상태에서 연구 약물 또는 위약을 사용하여 제1일에 시작하여 연속 10일 처리하였다. 투여 후 제21일까지 안전성, 내약성, 약동학, 및 효능을 모니터링하였다. 5개 코호트에서 활성 처리는 다음과 같았다: 코호트 1, 400 mg의 화합물 1, 1일 2회; 코호트 2, 800 mg의 화합물 1, 1일 2회; 코호트 3, 800 mg의 화합물 1, 1일 1회; 코호트 4, 200 mg의 화합물 1, 1일 2회; 코호트 5, 50 mg의 화합물 1 + 100 mg의 RTV (RTV), 각각 1일 1회. 코호트 5에서 위약군은 또한 100 mg의 RTV로 처리하였다.
코호트마다 8명의 대상이 참여하였다, 2 위약 및 6 활성제 (무작위: 48, 투여된 40). 코호트마다 8명의 대상 (2 위약, 6 활성제), 총 40명의 대상에 대해 안전성을 평가하였다. 28명의 대상에 대해 제1일에, 30명의 대상에 대해 제10일에 약동학을 평가하였다. 30명의 대상에 대해 약동학을 평가하고, 40명의 대상에 대해 HIV-1 RNA를 평가하였다. 코호트마다 8명의 대상 (2 위약, 6 활성제), 총 40명의 대상에 대해 효능을 결정하였다.
대상은 스크리닝 혈장 HIV-1 RNA ≥ 10,000 내지 ≤ 300,000 카피/mL, 및 스크리닝 CD4+ 세포 계수 ≥ 200 세포/mm3인, HIV-1로 만성적으로 감염되었지만 현재 항레트로바이러스 치료를 받지 않는 18세 내지 60세의 남성 및 여성이었다. 대상은 항레트로바이러스 치료를 경험하거나 항레트로바이러스 치료를 경험하지 않을 수 있지만, 기준선 (제0일)의 90일 이내에 항바이러스 의약을 투여받지 않아야 한다.
연구 기간은 21일이고, 10일의 처리 및 11일의 추적조사를 포함하였다. 50 mg 또는 200 mg 화합물 1 정제를 급식 조건 하에 경구로 투여하였다. 알맞은 위약은 급식 조건 하에 경구로 투여하였다. 코호트 5에 대해서만, 100 mg RTV 캡슐을 급식 조건 하에 경구로 동시투여하였다.
평가 기준
효능: 1차 효능 종점은 제11일까지 기준선으로부터 최대 HIV-1 RNA 감소 (log10 카피/mL)이었다. 개별 대상에 대한 최대 감소는 제2 내지 11일에서 기준선으로부터 변경 중에서 최대 강하였다.
약동학: 화합물 1에 대해 다음 혈장 약동학 파라미터를 계산하였다: Cmax, Tmax. Clast, Tlast, Ctau, λz, T1 /2, AUC0 - last, AUCinf, %AUCexp, AUCtau, Vz/F, 및 CL/F. 말초 단핵구 (PBMC) 내의 화합물 1의 농도를 결정하고, PBMC 내의 화합물 1의 약동학을 연구하였다.
안전성: 유해 사례, 활력 징후, 심전도, 안과 조사, 및 임상 실험실 시험을 안전성에 대해 평가하였다.
통계학적 방법
효능: 위약군 (합해진 코호트 1 내지 4로부터 각각 2명의 대상) 및 각각의 5개의 화합물 1 용량 수준 (각각의 용량 수준에서 6명의 대상) 및 5개의 화합물 1 용량 수준 사이의 각각의 쌍 사이를 비교하기 위해 쌍을 이룬 (pairwise) 비교를 윌콕슨 순위 합계 (Wilcoxon rank sum) 정확 검정을 이용하여 수행하였다. 위약 + 100 mg RTV를 투여받는 2명의 대상을 별개의 군으로서 처리하였다. 검출 한계 (50 카피/mL) 미만의 HIV-1 RNA 값은 49 카피/mL로서 도입하였다.
약동학: 혈장 및 말초혈 단핵구 내의 화합물 1의 약동학 파라미터를 기술 통계학을 이용하여 요약하였다. 또한, 각각의 화합물 1 용량 수준에 대해, 용량 비례성 및 항정 상태 약동학을 검사하기 위해 약동학 파라미터 (AUC 및 Cmax)에 대한 변량 분석을 수행하였다. 제2, 4, 7, 10, 및 11일에 측정된 화합물 1 최저 수준이 상기 분석에 적절하게 포함되었다.
안전성: 유해 사례를 갖는 대상의 비율을 처리, 체계 장기 클래스 (system organ class), 및 치료 유발 유해 사례, 치료 관련 유해 사례, 심각한 유해 사례, 및 연구 약물 중지를 일으키는 유해 사례에 대한 바람직한 용어로 요약하였다. 유해 사례를 Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA(등록상표)) 버전 8.1을 사용하여 코드화하였다. 유해 사례의 추가의 요약은 최고 등급, 연구 약물에 대한 관계의 조사자의 평가, 및 연구 약물 중지에 대한 효과로 표시하였다. 실험실 결과는 원래 측정 규모에 대해 및 독성 등급의 면에서 표현하였다. 정량적 실험실 시험에서 기준선으로부터의 변화를 방문에 의해 요약하였다.
결과
효능, 약동학, 및 약력학 결과
단독으로 (200 mg 1일 2회, 400 mg 1일 2회, 800 mg 1일 2회, 또는 800 mg 1일 1회) 투여되거나, 50 mg 1일 1회를 100 mg의 RTV와 동시투여할 때 화합물 1의 항정 상태 약동학 파라미터 (평균 [% CV]) 및 항바이러스 활성을 하기 표에 제시한다:
파라미터 위약 (N=8) 위약/r (N=2) 화합물 1 200 mg BID (N=6) 화합물 1 400 mg BID (N=6) 화합물 1 800 mg QD (N=6) 화합물 1 800 mg BID (N=6) 화합물 1 50 mg QD+ 100 mg RTV (N=6)
HIV-1 RNA에서 최대 감소 (log10 카피/mL)a
평균 (SD) -0.25 (0.15) -0.05 (0.14) -1.48 (0.55)b -1.94 (0.52)b -0.98 (0.37)b,c -1.91 (0.60)b -1.99 (0.38)b,d
중앙 (min,max) -0.26
(-0.48, 0.01)		 -0.05
(-0.15, 0.05)		 -1.48
(-2.10, -0.87)		 -2.03
(-2.44, -1.04)		 -0.96
(-1.41, -0.56)		 -1.78
(-2.67, -1.27)		 -2.03
(-2.38, -1.54)
기준선 후 HIV-1 RNA < 50 카피/mL을 달성하는 대상
n(%)e 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 2 (33%) 0 (0%)
기준선 후 HIV-1 RNA < 400 카피/mL을 달성하는 대상
n(%)e 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 3 (50%) 2 (33%)
화합물 1 항정 상태 약동학f
AUCtau
(ng.h/mL)
(평균,%CV)		 - - 1954.65 (46.35) 2335.30 (54.22) 5512.87 (53.59) 3566.35 (36.83) 8843.50 (25.46)
Cmax(ng/mL)
(평균,%CV)		 - - 479.03 (42.58) 606.87 (77.58) 939.92 (54.31) 835.53 (48.20) 744.65 (20.40)
Ctau(ng/mL)
(평균,%CV)		 - - 30.73 (39.98) 48.68 (64.84) 13.62 (68.64) 47.98 (32.65) 135.00 (36.55)
T1 /2(h) (중양)(min,max) - - 2.82 (2.51, 4.75) 3.08 (2.48, 5.02) 3.80 (3.20, 4.60) 2.53 (2.14, 3.03) 8.86 (6.10, 10.91)
a HIV-1 RNA에서 최대 감소는 제2 내지 11일에서 기준선으로부터 최대 감소 (log10 카피/mL)로서 정의되었다. 정량 한계 (50 카피/mL) 미만의 HIV-1 RNA 값은 49 카피/mL로서 도입하였다. 5개의 화합물 1 용량 수준 및 위약 + RTV군을 위약군에 대비하여 비교하였다.
b 2-측성 (sided) 윌콕슨 순위 합계 정확 검정으로부터 연속 데이타에 대해 쌍을 이룬 p-값에 기반한 각각의 화합물 1 용량 수준 대 위약에 대해 p = 0.0007
c 2-측성 윌콕슨 순위 합계 정확 검정에 의해 계산된 연속 데이타에 대해 쌍을 이룬 p-값에 기반한 800 mg의 화합물 1의 1일 1회군 대 800 mg의 화합물 1의 1일 2회 용량 수준 대 400 mg의 화합물 1의 1일 2회에 대한 p = 0.0152
d 50 mg의 화합물 1 + RTV 용량 수준 1일 1회 대 위약 + RTV, p = 0.0714; 대 200 mg 1일 2회, p = 0.1797; 대 400 mg 1일 2회, p = 0.9372; 대 800 mg 1일 1회, p = 0.0022; 대 800 mg 1일 2회, p = 0.8182.
e 백분율은 모든 무작위화되고 처리된 대상에 기초한다.
f 제10일 (1일 2회 투여) 또는 제11일 (1일 1회 투여)에 수집된 투여 간격 (tau)의 끝에 대응하는 12- 및 24-시간 약동학 샘플을 각각 12 또는 24시간의 공칭 시간에 배정하였다.
화합물 1 단제요법은 위약에 비해 모든 용량 수준에서 HIV-1 RNA 수준을 유 의하게 감소시켰다 (p < 0.0007). 연속 10일의 투여 동안, 400 mg 1일 2회, 800 mg 1일 2회의 화합물 1 용량, 또는 50 mg의 화합물 1 용량을 100 mg의 RTV 1일 1회와 동시투여하면 각각 -1.94±0.52, -1.91±0.60 및 -1.99±0.38 log1O 카피/mL (평균±SD)의 기준선으로부터의 HIV-1 RNA에서 최대 감소를 일으켰다. 화합물 1을 사용한 단제요법 10일 후, 시험관내 선택 실험에서 관찰된 화합물 1 내성 돌연변이에 대응하는 HIV-1 인테그라제 돌연변이, 또는 다른 실험적 인테그라제 억제제를 사용한 선택 하에 나타난 돌연변이를 나타낸 대상은 없었다.
화합물 1은 증가하는 용량 (200, 400, 및 800 mg 1일 2회)을 사용한 약동학에서 용량-비례적 증가를 보이지 않았고, 대사의 용량-의존성 자가유도를 나타냈다. 50 mg 용량의 화합물 1 + 100 mg의 RTV 1일 1회의 동시투여는 CYP3A-매개 대사의 순억제 및 높은 전신 노출, 특히 최저 농도를 유발하였다. PBMC에서 약동학 결과는 혈장 약동학 데이타와 일치하였다. 14.4 ng/mL의 EC50 및 기준선으로부터 2.32 log10 카피/mL 감소의 Emax를 갖는 단순 Emax 모델에 잘 맞는 화합물 1 Ctau 값을 사용하여 화합물 1 노출-반응 관계가 확인되었다. 화합물 1의 추정 억제 지수 (관찰된 평균 Ctau를 7.17 ng/mL의 단백질-결합 조정된 시험관내 IC50으로 나누어 계산된)는 400 mg 1일 2회, 800 mg 1일 2회, 및 50 mg + RTV 1일 1회 용량 수준에서 각각 5.9, 6.7, 및 18.8이었다. 상기 용량에서 화합물 1 최저 농도는 또한 전체 투여 간격에 대해 44.9 ng/mL (100 nM)의 단백질 결합-조정된 시험관내 IC95를 초과하 였다.
안전성 결과. 치료 유발 유해 사례는 대부분의 대상이 경험하였지만, 두통 및 설사가 군 내의 2명 이상의 대상에 의해 보고된 유일한 유해 사례였다. 화합물 1을 투여받는 대상에서 치료 유발 유해 사례의 발생 빈도는 위약군의 발생 빈도에 비해 유사하거나 더 낮았고, 유해 사례의 클래스는 유사하였다. 조사자에 의해 연구 약물에 관련된 것으로 간주되는 유해 사례는 군 내의 2명 이상의 대상이 경험하지 않았고, 바람직한 용어에 의한 3개의 치료 관련 유해 사례만이 군 내의 2명의 대상에서 발생하였다: 설사 (위약), 구역 (위약 및 200 mg의 화합물 1의 1일 2회), 및 피로 (200 mg의 화합물 1의 1일 2회).
연구 약물을 투여받는 40명의 대상이 모두 연구를 완료하였다. 투여 중단, 중지, 또는 심각한 유해 사례는 없었다. 5명의 대상은 치료 유발 등급 3 또는 4 실험실 이상을 가졌다: 위약군에서 2명의 대상, 및 위약 + RTV 1일 1회, 400 mg의 화합물 1의 1일 2회, 및 50 mg의 화합물 1 + RTV 1일 1회군의 각각에서 1명의 대상. 위약군에서 등급 3 실험실 이상의 하나인 치료 없이 치유된 고트리글리세리드는 조사자가 연구 약물에 관련되지 않는 유해 사례인 것으로 간주하였다. 등급 3 실험실 이상 (상승된 비-공복 트리글리세리드 또는 상승된 혈청 아밀라제)을 가진, 화합물 1로 처리된 2명의 대상은 또한 기준선에서 비정상적인 값을 가졌다. 혈액학 및 소변검사 결과치, 활력 징후, 체중, 또는 심전도 및 안내 검사에서 임상 관련 변경은 연구 동안 일어나지 않았다.
결론
효능: 연속 10일 동안 단제요법으로서 항바이러스 치료 경험이 없거나 또는 항바이러스 치료 경험이 있는 HIV-감염된 대상에게 200, 400, 또는 800 mg 1일 2회; 800 mg 1일 1회, 또는 50 mg + 100 mg RTV 1일 1회의 용량에서 화합물 1의 투여는 모든 용량 수준에서 위약에 비해 HIV-1 RNA를 유의하게 감소시켰다. 400 mg 1일 2회, 800 mg 1일 2회, 및 50 mg + 100 mg RTV 1일 1회의 화합물 1 용량은 각각 -1.94, -1.91 및 -1.99 log10 카피/mL의 기준선으로부터의 평균 저하를 일으켰다. 화합물 1 내성 돌연변이는 제21일까지 내내 임의의 대상에서 인테그라제 유전자에서 검출되지 않았다.
약동학/ 약력학: 화합물 1은 단독으로 1일 2회 투여 또는 저용량 (100 mg)의 RTV와 함께 1일 1회 투여를 지지하는 약동학을 나타냈다. 단순 Emax 모델에 잘 맞는 화합물 1 Ctau 값을 사용하여 화합물 1 노출-반응 관계가 확인되었다. 화합물 1의 추정 억제 지수 (7.17 ng/mL의 단백질-결합 조정된 시험관내 IC50)는 400 mg 1일 2회, 800 mg 1일 2회, 및 50 mg + RTV 용량 1일 1회 수준에서 각각 5.9, 6.7, 및 18.8이었다. 상기 용량 수준에서 화합물 1 최저 농도는 전체 투여 간격에 대해 44.9 ng/mL의 단백질 결합-조정된 시험관내 IC95를 초과하였다.
안전성: 화합물 1은 모든 용량 수준에서 일반적으로 잘 견뎌졌고, 투여 중단, 중지, 또는 심각한 유해 사례가 없었다. 대부분의 유해 사례는 경증이고, 치료 없이 치유되었다. 가장 흔한 치료 유발 유해 사례는 두통이고, 가장 흔한 치료 관련 유해 사례는 구역이었다. 유해 사례 및 실험실 이상의 클래스, 빈도, 및 심도는 활성제군과 위약군 사이에서 유사하였다.
실시예 3. 화합물 1의 약동학에 대한 리토나버 투여의 효과
화합물 1의 약동학에 대한 일정 범위의 리토나버 (RTV) 용량 (20, 50, 100, 및 200 mg 1일 1회)의 효과를 평가하였다. 간 시토크롬 P450 3A (CYP3A) 활성에 대한 일정 범위의 RTV 용량 (20, 50, 100, 및 200 mg 1일 1회)의 효과를 또한 CYP3A 기질을 사용하여 평가하였다. 화합물 1과 조합한 일정 범위의 RTV 용량의 안전성 및 내약성을 또한 평가하였다.
방법
대략 균등한 분포의 18-45세의 건강한 남성 및 비-임신 비-수유 여성 대상을 이용하여 무작위 개방 표지, 단일-센터, 다중-용량, 2개의 군, 1상 연구를 수행하였다 (2개의 군에 24명의 (16명의 평가가능한) 대상; 각각의 군에 12명의 (8명의 평가가능한) 대상).
적격 대상은 계획된 제1 용량에 앞서 28일 이하 동안 스크리닝 평가에서 조사자가 결정할 때 심각한 병력이 없고 전반적인 건강이 우수하고 체질량 지수 (BMI)가 19 < BMI < 30인 남성 및 비-임신 비-수유 여성이었다. 콕크로프트-골트 (Cockroft-Gault) (실제 체중 이용)에 의한 추정 크레아티닌 청소율은 ≥ 80 mL/min이었다.
다음 화합물 1/r 연구 처리를 이용하였다:
처리 A: 화합물 1, 1 x 125 mg 정제 + RTV 20 mg (80 mg/mL 용액을 희석시켜 20 mg 용량으로) QD (두 약물을 AM에).
처리 B: 화합물 1, 1 x 125 mg 정제 + RTV 50 mg (80 mg/mL 용액을 희석시켜 50 mg 용량으로) QD (두 약물을 AM에).
처리 C: 화합물 1, 1 x 125 mg 정제 + RTV 100 mg (80 mg/mL 용액을 사용하여 100 mg 용량으로) QD (두 약물을 AM에).
처리 D: 화합물 1, 1 x 125 mg 정제 + RTV 200 mg (80 mg/mL 용액을 사용하여 200 mg 용량으로) QD (두 약물을 AM에).
각각의 연구 처리에 대해, RTV를 먼저, 그 직후에 화합물 1을 투여하였다.
CYP3A 활성에 대한 프로브로서 미다졸람 (MDZ; 1분에 걸쳐 1 mg)의 느린 IV 푸시 (push)를 각각의 대상에게 제1일에 14:00에서 및 제11 및 21일에 화합물 1/r 투여 6시간 후에 투여하였다.
스크리닝 과정 및 기준선 평가 후, 적격 대상을 하기 설명된 바와 같이 2개의 처리군 중 하나에 무작위화하였다:
일 처리 및/또는 MDZ 프로브 수행된 PK 평가
1군
1 MDZ MDZ
2-10 A: AM에 없음
11 A: AM에
MDZ: 투여 6시간 후		 화합물 1, RTV 및 MDZ
12-20 C: AM에 없음
21 C: AM에
MDZ: 투여 6시간 후		 화합물 1, RTV 및 MDZ
2군
1 MDZ MDZ
2-10 B: AM에 없음
11 B: AM에
MDZ: 투여 6시간 후		 화합물 1, RTV 및 MDZ
12-20 D: AM에 없음
21 D: AM에
MDZ: 투여 6시간 후		 화합물 1, RTV 및 MDZ
모든 화합물 1/r 용량을 240 mL의 물과 함께 AM 식사 완료 직후 투여하였다. 화합물 1 및 RTV 혈장 농도의 분석을 위한 연속 혈액 샘플을 제11 및 21일에 화합물 1/r 투여 후 다음 시점에 수집하였다: 0 (투여전), 투여 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 및 24시간. MDZ 혈장 농도의 분석을 위한 연속 혈액 샘플을 제1, 11, 및 21일에 MDZ 투여 후 다음 시점에 수집하였다: 0 (투여전), MDZ 투여 후 5분, 10분, 15분, 30분 및 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 및 18시간. 화합물 1, RTV 및 MDZ의 약동학 파라미터를 추정하였다.
ECG 평가는 스크리닝에서 수행하였다. 임상 실험실 시험, 신체 검사 및 활력 징후 (체온, 혈압, 심박수, 및 호흡수)를 스크리닝, 기준선 및 제10 및 20일에 수행하였다. 활력 징후 (체온, 혈압, 심박수, 및 호흡수)를 또한 제1, 11 및 21일에 0시간 (미다졸람 투여전) 및 미다졸람 투여 후 0.5, 1.0, 1.5, 및 2.0시간에서 수행하였다.
시험 제품, 용량, 및 투여 방식:
1. 화합물 1, 1 x 125 mg 정제 + RTV 20 mg QD (AM에)
2. 화합물 1, 1 x 125 mg 정제 + RTV 50 mg QD (AM에)
3. 화합물 1, 1 x 125 mg 정제 + RTV 200 mg QD (AM에)
모든 화합물 1/r 용량을 표준식의 완료 직후 투여하였다.
참조 치료, 용량, 및 투여 방식:
화합물 1, 1 x 125 mg 정제 + RTV 100 mg QD (AM에)
모든 화합물 1/r 용량을 표준식의 완료 직후 투여하였다.
평가 기준:
안전성을 임상 실험실 시험, ECG, 연구 동안 다양한 시점에서 활력 징후를 포함한 주기적인 신체 검사의 평가, 및 유해 사례의 문서화에 의해 평가하였다.
다음 혈장 약동학 파라미터를 계산하였다: 화합물 1 및 RTV에 대해: Cmax, Tmax, Clast, Tlast, Ctau, λz, AUCtau, T1 /2, CL/F 및 Vz/F.
MDZ에 대해: AUC0 - last, AUCinf, %AUCexp, Clast, Tlast, λz, T1 /2, CL 및 Vz.
통계학적 방법: 화합물 1, RTV 및 MDZ에 대한 안전성 및 약동학 파라미터를 기술 통계학에 의해 대상 및 RTV 용량 수준에 의해 요약하였다. Power 모델 및/또는 ANOVA 모델 (적절하게)을 모든 처리로부터의 화합물 1 약동학 파라미터 (AUC, Cmax 및 Ctau)를 사용하여 피팅하였다. 집단 평균 기울기를 대응하는 90% CI와 함께 추정하였다. 본 연구를 우수 임상 실무 (GCP)의 지침에 일치하게 수행하였다.
결과: 연구로부터의 결과를 하기 3개의 표 3A-3C 및 도 3-5에 도시한다.
평균 (CV%) MDZ PK 파라미터
PK 파라미터 MDZ 단독 +20 mg RTV +50 mg RTV +100 mg RTV +200 mg RTV
AUCinf (ng.hr/ml) 31.0 (30.9) 101 (28.7) 145 (36.1) 219 (49.0) 146 (22.6)
Clast (ng/ml) 0.20 (40.6) 1.53 (42.4) 2.51 (26.7) 3.34 (23.1) 2.58 (24.8)
반감기 (hr) 3.97 (34.4) 7.83 (38.9) 14.4 (70.4) 22.4 (70.7) 15.2 (31.6)
CL(l/hr/kg) 0.447 (27.9) 0.143 (26.5)1 0.090 (25.2)1,2 0.072 (33.6)1,2 0.087 (22.0)1,2
1 모든 +RTV 용량은 MDZ 단독과 상이함 (p<0.05)
1,2 p<0.05 대 20 mg, 서로에 대해 p=ns.
평균 (CV%) 화합물 1 파라미터
파라미터 화합물 1 +
20 mg RTV		 화합물 1 +
50 mg RTV1 		화합물 1 +
100 mg RTV1 		화합물 1 +
200 mg RTV1
AUCtau (ng.hr/ml) 10200 (36.3) 15800 (24.4) 20300 (24.8)2 20600 (24.3)2
Ctau (ng/ml) 73.8 (60.2) 251 (27.7) 380 (39.9) 410 (26.0)
Cmax (ng/ml) 1370 (43.0) 1560 (36.4) 1830 (20.1) 2030 (37.4)
반감기 (hr) 4.34 (34.1) 9.52 (27.5) 11.5 (28.8) 14.3 (27.6)2
IQ 10.3 35.0 53.0 57.2
Fold IC95 1.65 5.60 8.48 9.15
IQ 및 fold IC95는 PBMC에서 단백질 결합-조정된 IC50 및 IC95에 기반함
1 RTV 50, 100, 및 200 mg은 모든 PK 파라미터에 대해 20 mg과 상이함.
2 p < 0.05 대 50 mg
평균 (CV%) RTV PK 파라미터
PK 파라미터 화합물 1 +
20 mg RTV		 화합물 1 +
50 mg RTV		 화합물 1 +
100 mg RTV		 화합물 1 +
200 mg RTV
AUCtau (ng.hr/ml) 135 (54.9) 1120 (61.4) 6550 (26.9) 16000 (43.9)
Ctau (ng/ml) 0.718 (98.8) 11.6 (66.2) 53.8 (41.6) 78.5 (36.7)
Cmax (ng/ml) 19.5 (56.7) 130 (61.3) 807 (29.5) 2460 (50.5)
반감기 (hr) 4.74 (34.3) 6.54 (32.6) 6.34 (18.4) 5.71 (15.9)
RTV 노출은 일부 대상에서 16 hr에 의해 BLQ 농도 (< 0.5 ng/ml)를 갖는 20 mg에서 용량-비례적이 아닌, 매우 낮은 노출.
T1 /2 및 MDZ 청소율 데이타는 용량-의존적 RTV 초회-통과를 제안한다.
용량 <100 mg에서보다 높은 CV%
실시예 4 엠트리시타빈 / 테노포버 디소프록실 푸마레이트 및 리토나버 - 부스팅된 화합물 1의 동시-투여
저용량 리토나버와 함께 화합물 1의 1일 1회 투여는 노출의 현저한 향상 (10 내지 16배)에 추가로 대사의 순억제를 일으킨다. 추가로, 1일 1회 리토나버-부스팅된 화합물 1은 화합물 1의 부스팅되지 않은 투여 요법에 비해 ≥3배 더 큰 억제 지수 (단백질-결합 조정된 IC50을 사용하는)를 생성시키는 높은 최저 농도를 달성하여, 환자를 위한 편리한 투여 요법과 함께 늦거나 놓친 용량에 대한 관용도 (degree of forgiveness)를 제공한다. 효능있는 단기간 활성, 유리한 안전성 프로필, 및 요법-충실을 지지하도록 단순한 1일 1회 투여 스케쥴을 갖는 새로운 치료 클래스로부터의 신규한 물질로서, 리토나버-부스팅된 화합물 1은 다중 클래스를 경험한 환자를 포함하여 HIV 치료를 위한 많은 가능성을 제공한다.
엠트리시타빈/테노포버 디소프록실 푸마레이트 (FTC/TDF)의 고정-용량 조합은 티미딘 유사체에 비해 뛰어난 안전성 프로파일을 갖는 단순하고 매우 효능있는 NRTI 조합이고, 미국 보건복지부 (United States Department of Health and Human Services)에서 치료 경험이 없거나 또는 치료 경험이 있는 성인 및 청년기 HIV 환자에 대한 바람직한 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 백본으로서 권장된다. 본 연구는 부분적으로 그들의 동시투여시 임상 관련 약물-약물 상호작용에 대한 가능성을 평가하기 위해 수행하였다.
본 연구에서 건강한 대상을 이용하는 것은 배경 요법과 연관된 잠재적인 혼동 인자를 제거하고, 약동학 (PK) 상호작용을 평가하기 위한 목적으로 HIV 환자에서 치료 요법에서 단기 변경을 피하였다.
따라서, 엠트리시타빈/테노포버 디소프록실 푸마레이트 (FTC/TDF)와 HIV 인테그라제 억제제, 리토나버-부스팅된 화합물 1 (화합물 1/r) 사이의 임상 관련 약물-약물 상호작용의 가능성을 검토하였다.
건강한 성인에게 FTC/TDF (200 mg/300 mg; 1일 1회)를 7일 동안 투여한 후, 급식 조건 하에 화합물 1/r (50 mg/100 mg; 1일 1회) 및 화합물 1/r + FTC/TDF를 교차 방식으로 10일 동안 투여하는 순서로 무작위로 투여하였다. 약동학 (PK) 채혈을 제7, 17, 및 27일에 수행하였다. FTC, 테노포버 (TFV), 및 화합물 1에 대한 PK 변동의 결핍은 일차 PK 파라미터: 최대 관찰된 혈장 농도 (Cmax), 투여 간격에 걸쳐 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUCtau), 및 최저 농도 (Ctau)에 대한 70 내지 143%의 기하 평균비 (GMR; 동시-투여:단독)에 대한 90% 신뢰 구간 (CI)로서 정의되었다.
26명의 참여 대상 중 24명이 연구를 완료하였고, 심각한 유해 사례 (심각한 AE) 또는 AE로 인한 중지는 없었다. FTC, TFV, 및 화합물 1 PK는 동시-투여 동안 영향을 받지 않았고, 3개의 모든 일차 파라미터는 동등성의 프로토콜 정의 및 또한 보다 엄격한 생물학적 동등성 기준 (90% CI: 80 내지 125%)에 일치한다. FTC 및 TFV PK 파라미터는 과거의 값에 상당하였다.
그들의 동시-투여시에 FTC/TDF와 화합물 1/r 사이에 임상 관련 약물-약물 상호작용은 없었다.
실시예 5 리토나버 -부스팅된 HIV 인테그라제 억제제 화합물 1/r과 지도부딘 (ZDV) 사이에 임상 관련 약물-약물 상호작용의 결핍
지도부딘은 HIV 환자에서 사용된 NRTI이다. 지도부딘과 화합물 1/r 사이의 약물 상호작용에 대한 가능성을 무작위 연구로 결정하였다. 지도부딘 또는 화합물 1의 약동학이 단독 투여에 비해 지도부딘 + 화합물 1/r의 동시-투여 후에 영향을 받는지 여부를 평가하였다. 또한, 지도부딘 + 화합물 1/r의 동시-투여의 안전성을 평가하였다.
하기 설명하는 바와 같이, 지도부딘과 화합물 1/r 사이에 임상 관련 약동학적 약물-약물 상호작용이 없었다. 지도부딘 및 화합물 1/r의 동시투여는 안전하고 잘 견뎌졌다. 화합물 1은 투여 후 48시간 동안 지속되는 1일 1회 투여를 지지하는 반감기를 나타냈다.
연구 약물 (화합물 1/r 200/100 mg QD, ZDV 300 mg BID)을 식사 (~ 400 kcal, 13 g 지방)과 함께 투여하였다. 12 (ZDV) 또는 24시간 (화합물 1/r)에 걸쳐 약동학 (PK) 샘플링을 수행하였다. 화합물 1의 48시간 PK 프로필을 제27일 투여 후 결정하였다. ZDV, G-ZDV 및 화합물 1 혈장 수준을 확인된 LC/MS/MS 분석을 이용하여 결정하였다. PK 파라미터를 WinNonlin™ 5.0.1 (파사이트 코퍼레이션 (Pharsight Corporation, 미국 캘리포니아주 마운튼뷰))를 이용하여 추정하였다. 90% 신뢰 구간 (CI)에 대한 동등성 경계를 AUCtau, Cmax, 및 Ctau (화합물 1만)의 기하 평균비 (GMR)에 대해 70% 내지 143% (동시-투여: 단독)에서 설정하였다.
인구통계. 28명의 대상이 참여하였고, 24명의 대상이 연구를 완료하였다 (12명의 남성, 12명의 여성; 평균 연령: 31세 (범위: 20세 내지 42세); 평균 체중: 70.2 kg (범위: 50.9 kg 내지 101 kg); 민족: 20명의 히스패닉, 4명의 백인).
안전성. 등급 3/4 유해 사례 (AE) 또는 심각한 유해 사례가 없었다. 4건의 중지가 있었다: 임신 (1), 중단 합의 (1). 구토 (1; ZDV + 화합물 1/r 아암 (arm)), 복부 팽만 (1; ZDV 아암). 단독 및 조합으로 투여된 화합물 1/r 및 ZDV는 일반적으로 잘 견뎌졌다. 처리 아암 전체에서 가장 빈번한 AE는 두통 및 구역이었다. 모든 AE는 경증 내지 중정도이고, 치료시 치유되었다
약동학 결과. ZDV, G-ZDV, 및 화합물 1 AUCtau, Cmax, Ctau (화합물 1만) 90% CI는 예비정의된 PK 동등성 경계 내에 있었고, ZDV 및 G-ZDV PK는 과거의 값에 유사하였다.
식품 효과
본 발명은 또한 환자에 투여 시에 화합물 1의 약동학 특성을 개선하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 질병, 질환, 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 화합물 1의 치료 유효성을 개선하는 방법을 제공한다.
질병, 질환, 또는 병태의 예는 레트로바이러스 감염, 또는 레트로바이러스 감염과 연관된 질병, 질환, 또는 병태를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 화합물 1은 또한 레트로바이러스 인테그라제의 활성을 억제하기 위해 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 실시태양에서, 레트로바이러스는 HFV이다.
화합물 1의 약동학에 대한 식품의 효과를 평가하기 위해 약동학 연구가 이전에 수행되지 않았다. 일반적으로, 식품은 활성제의 생체이용률 및 흡수에 대해 가변적인 영향을 미친다. 약물-식품 상호작용은 전신 약물 이용성을 감소시키거나, 지연시키거나, 증가시킬 수 있다 (예를 들어 문헌 [Welling, Clin. Pharmacokinet., 9: 404-434 (1984) 참조).
화합물 1이 환자에서 화합물 1의 치료 유효성을 증가시키는 방법에서 환자에게 투여될 수 있음이 밝혀졌다. 식품과 함께 투여될 때, 화합물 1은 환자에서 증가된 생체이용률 및 흡수를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 식품과 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 화합물 1의 생체이용률 및 흡수를 증가시키는 방법을 제공한다.
화합물 1은 그 전문을 본원에 참고로 포함시킨 미국 특허 출원 10/492,833 (2003년 11월 20일 출원, 미국 특허 출원 공개 2005/0239819) 및 미국 특허 출원 11/133,463 (2005년 5월 20일 출원, 미국 특허 출원 공개 2005/0288326)에 기재되어 있다. 화합물 1은 적어도 3개의 상이한 결정형으로 존재한다. 결정형 I, II 및 III은 그 전문을 또한 본원에 참고로 포함시킨 국제 특허 출원 공개 WO 05/113508에 기재되어 있다. 상기 3개의 형태는 시차 주사 열량계 (DSC) 및 X-선 분말 회절장치 (XRD)에 의해 구분가능하다. 임의의 하나의 결정형이 본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명의 실시태양에서, 결정형 II 또는 III, 또는 그의 혼합 결정이 환자에게 투여된다.
화합물 1의 투여가 본 발명의 특정 실시태양이지만, 본 발명은 또한 화합물 1을 생성시킬 다른 화합물, 예를 들어, 화합물 1의 전구약물의 투여를 고려한다. 상기 전구약물은 예를 들어 보호기를 갖지만, 환자의 신체 내에서 (즉, 생체 내에서) 여전히 화합물 1을 형성시킬 화합물을 포함할 수 있다. 카르복실산-보호기는 예를 들어 알킬 에스테르 및 벤질 에스테르를 포함하고, 이들은 각각 산 또는 염기 및 수소첨가 분해에 의해 제거될 수 있다. 또한, 생체 내에서 분해되어 화합물 1을 생성할 수 있는 임의의 유기 잔기를 갖는 화합물이 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물 1을 생성하도록 화합물 1' (여기서, R'는 유기 잔기를 의미한다)의 투여를 고려한다.
Figure 112008054626858-pct00005
(화합물 1')
본 발명은 화합물 1의 제약상 허용되는 염의 투여를 추가로 고려한다. 예를 들어, 화합물 1의 제약상 허용되는 염은 화합물 1을 무기산, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등; 유기산, 예를 들어 옥살산, 말론산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스코르브산, 메틸술폰산, 벤질술폰산 등; 무기 염기, 예를 들어 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화마그네슘, 수산화암모늄 등; 유기 염기, 예를 들어 메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리에탄올아민, 에틸렌디아민, 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 구아니딘, 콜린, 신코닌 등; 또는 아미노산, 예를 들어 리신, 아르기닌, 알라닌 등과 반응시켜 얻을 수 있다. 본 발명은 또한 화합물 1의 물-함유 제품 및 용매화물, 예를 들어 수화물 등의 투여를 포함한다.
따라서, 본원에서 사용될 때 ". . . 화합물 1을 투여하는"은 생체 내에서 화합물 1을 제공하는 임의의 형태의 화합물 1의 투여를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "생체이용률"은 활성 성분이 약물 제품으로부터 방출되어 작용 분위에서 이용가능하게 되는 속도 및 정도를 의미한다 (문헌 [U.S. Code of Federal Regulations, Title 21, Part 320.1 (2001 ed.)] 참조). 경구 투여 형태에 대해, 생체이용률은 활성 성분이 경구 투여 형태, 예를 들어, 정제로부터 방출되어, 작용 부위로 이동하는, 예를 들어, 전신 순환 내로 흡수되는 과정에 관련된다. 따라서, 용어 "흡수"는 그의 작용 부위에서, 예를 들어, 혈류 내에 또는 면역세포, 예를 들어 T 세포 또는 대식세포 내에 화합물 1의 존재를 의미한다.
본원에서 사용될 때 용어 "식품과 함께" 또는 "급식"은 화합물 1의 투여 약 1시간 전부터 화합물 1의 투여 약 2시간 후까지의 기간 동안 식품을 섭취하는 상태를 나타낸다. 다른 실시태양에서, "식품과 함께" 또는 "급식"은 식품 섭취 약 1시간 전부터 식품 섭취 약 2시간 후까지의 기간 동안 화합물 1의 투여의 상태를 나타낸다. 본원에서 사용될 때 "식품"은 액형 및 고형 식품을 모두 의미한다. 식품은 또한 지지방 식이, 고지방 식이, 가벼운 식이 또는 많은 식이일 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에서, 식품은 위 내에서 빠르게 용해되어 흡수되지 않는 충분한 벌크 및 지방 함량을 갖는 고형 식품이다. 식품은 식사, 예를 들어 아침, 점심, 또는 저녁식사일 수 있다. 추가로, 식품은 환자에 의한 불수의적 소비에 의해 기계적 투여에 의해, 예를 들어, 정맥내 섭취될 수 있다. 별법으로, 환자는 식품을 자발적으로 소비할 수 있다.
화합물 1은 식품과 함께 하루 중 임의의 시간에 투여될 수 있다. 식품은 일반적으로 화합물 1의 투여 약 1시간 전부터 화합물 1의 투여 약 2시간 후까지의 기간 동안 임의의 시간에 섭취될 수 있다. 예를 들어, 식품은 화합물 1의 투여 약 1시간, 약 45분, 약 30분, 약 15분, 약 10분, 또는 약 5분 전의 시간 내에 섭취될 수 있다. 유사하게, 식품은 화합물 1의 투여 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.25시간, 약 1.5시간, 약 1.75시간, 또는 약 2시간 후의 시간 내에 섭취될 수 있다. 다른 실시태양에서, "식품과 함께" 또는 "급식"은 식품 섭취 약 1시간 전부터 식품 섭취 약 2시간 후까지의 기간 동안 화합물 1의 투여의 상태를 나타낸다. 예를 들어, 화합물 1은 식품 섭취 약 1시간, 약 45분, 약 30분, 약 15분, 약 10분, 또는 약 5분 전의 시간 내에 투여될 수 있다. 유사하게, 화합물 1은 식품 섭취 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 1.25시간, 약 1.5시간, 약 1.75시간, 또는 약 2시간 후의 시간 내에 투여될 수 있다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 화합물 1은 식품 섭취 직후 (예를 들어, 식품 섭취 후 약 1분 이내)부터 식품 섭취 후 약 1시간까지 투여될 수 있다. 이상적으로, 화합물 1은 식품과 실질적으로 동일한 시간에 투여된다.
본원에서 사용될 때 용어 "식품 없이" 또는 "절식"은 화합물 1의 투여 약 1시간 전부터 화합물 1의 투여 약 2시간 후까지의 시간 내에 식품을 섭취하지 않는 상태를 나타낸다.
본 발명의 방법은 치료 유효량의 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다. 단일 화합물 1을 식품과 함께 투여하는 경우에, 환자에 투여하기 위한 치료 유효량의 화합물 1의 적합한 용량은 약 10 mg 내지 약 2000 mg/일일 것이다. 본 발명의 한 실시태양에서, 적합한 용량은 약 400 mg 내지 약 1600 mg/일이다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 적합한 용량은 약 600 mg 내지 약 1200 mg/일이다. 본 발명의 추가의 실시태양에서, 적합한 용량은 약 800 mg/일이다.
필요한 경우, 화합물 1의 효과적인 1일 용량은 임의로 단위 투여 형태로 하루 동안 적절한 간격으로 별개로 투여되는 2, 3, 4, 5, 6 이상의 하위용량으로서 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라, 화합물 1은 1일당 다수 시간에, 또는 별법으로 1일 1회 식품과 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에서, 화합물 1은 식품과 함께 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본원에서 사용될 때 용어 "단위 투여 형태"는 환자에게 투여되는 화합물 1의 형태를 나타낸다. 단위 투여 형태는 예를 들어 알약, 캡슐제 또는 정제일 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에서, 단위 투여 형태는 정제이다. 본 발명의 한 실시태양에서, 단위 투여 형태는 약 10 mg 내지 약 2000 mg의 화합물 1을 포함한다. 본 발명의 한 실시태양에서, 단위 투여 형태는 약 50 mg 또는 200 mg의 화합물 1을 포함하고, 정제 형태이다. 본 발명의 다른 실시태양에서, 단위 투여 형태는 약 125 mg 또는 150 mg의 화합물 1을 포함하고, 정제 형태이다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, 화합물 1의 순도는 95% 이상이다. 보다 바람직하게는, 화합물 1의 순도는 98% 이상이다.
혈류 내의 화합물 1의 농도는 혈장 농도 (ng/mL)로서 측정할 수 있다. 혈장 농도를 결정하기 위한 약동학 파라미터는 최대 관찰된 혈장 농도 (Cmax), 시간 제로로부터 마지막 정량가능 시점까지 (AUC0 -t) 혈장 농도 시간 곡선하 면적 (AUC), 시간 제로로부터 무한대까지의 AUC (AUC0 - inf), 투여 후 최대 관찰된 혈장 농도의 시간 (tmax), 및 혈장 내 화합물 1의 반감기 (t1 /2)를 포함하고 이로 제한되지 않는다.
화합물 1을 식품과 함께 투여하면 화합물 1이 식품 없이 투여된 경우의 값에 비해 화합물 1의 Cmax 및/또는 AUC0 - inf에서 증가에 의해 증명되는 바와 같이 화합물 1의 생체이용률을 증가시킨다.
본 발명의 방법에 따라 화합물 1을 식품과 함께 투여하면 또한 화합물 1의 흡수를 증가시킬 수 있다. 화합물 1의 흡수는 화합물 1의 투여 후 일정 시간에 걸쳐 혈류에서 얻은 농도에 의해 측정될 수 있다. 화합물 1을 식품과 함께 투여함에 의한 흡수에서 증가는 또한 화합물 1이 식품 없이 투여된 경우의 값에 비해 화합물 1의 Cmax 및/또는 AUC0 - inf에서의 증가에 의해 증명될 수 있다.
본 발명은 또한 질병, 질환, 및 병태의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 질병, 질환, 또는 병태의 예는 레트로바이러스 감염, 또는 레트로바이러스 감염과 연관된 질병, 질환, 또는 병태를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 레트로바이러스는 RNA 바이러스이고, 일반적으로 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 렌티바이러스, 및 스푸마바이러스 패밀리로 분류된다. 레트로바이러스의 예는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 T-림프친화성 (lymphotropic) 바이러스 (HTLV), 라우스 육종 바이러스 (RSV), 및 조류 백혈증 바이러스를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 일반적으로, 레트로바이러스 게놈의 3개의 유전자가 성숙 바이러스의 단백질을 코딩한다: gag (그룹-특이적 항원) 유전자 (바이러스의 코어 및 구조 단백질을 코딩한다); pol (폴리머라제) 유전자 (바이러스의 효소, 예를 들어 역전사효소, 프로테아제, 및 인테그라제를 코딩한다); 및 env (외피) 유전자 (레트로바이러스 표면 단백질을 코딩한다).
레트로바이러스는 특히, 숙주 세포 내로 RNA와 pol 산물의 복합체를 방출함으로써 숙주 세포에 부착하여 침입한다. 이어서, 역전사효소는 바이러스 RNA로부터 이중쇄 DNA를 생산한다. 이중쇄 DNA는 숙주 세포의 핵으로 들어와 바이러스 인테그라제에 의해 숙주 세포의 게놈 내로 통합된다. 통합된 바이러스 DNA가 숙주 세포 폴리머라제에 의해 mRNA로 전환될 때 통합된 DNA로부터 신생 바이러스가 형성되고, 바이러스 형성에 필요한 단백질은 바이러스 프로테아제의 작용에 의해 생산된다. 바이러스 입자는 출아하여, 숙주 세포로부터 방출되어 성숙 바이러스를 형성한다.
본 발명의 한 실시태양은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 식품과 함께 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 레트로바이러스 인테그라제의 활성을 억제하기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 레트로바이러스는 HIV이다. 본원에서 사용될 때 "억제하는"은 단백질, 효소, 또는 임의의 다른 화합물과 연관된 적어도 하나의 활성의 감소 또는 정지를 나타낸다.
본 발명의 다른 실시태양은 환자에게 치료 유효량의 화합물 1을 식품과 함께 투여하는 것을 포함하는, 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 특정 실시태양에서, 레트로바이러스는 HIV이다.
화합물 1은 환자에게 임의의 통상적인 방식으로 투여될 수 있다. 화합물 1이 원료 화합물로서 투여되는 것이 가능하지만, 바람직하게는 제약 조성물로서 투여된다. "화합물 1을 포함하는 제약 조성물"은 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 임의로 다른 치료제 및/또는 성분과 함께 포함하는 제약 조성물을 나타낸다. 염, 담체, 또는 부형제는 다른 성분과 적합하고 그의 수여체에 유해하지 않는 의미에서 허용가능해야 한다. 경구 투여를 위한 담체 또는 부형제의 예는 옥수수전분, 락토스, 스테아르산마그네슘, 활석, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산, 포비돈, 크로스포비돈, 이염기성 인산칼슘, 나트륨 전분 글리콜레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 (예를 들어, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (예를 들어, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2910), 및 나트륨 라우릴 술페이트를 포함한다.
제약 조성물은 임의의 적합한 방법, 예를 들어 약업계에 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Gennaro et al., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Co., 1990), 특히 Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture]에 기재된 것과 같은 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 방법은 화합물 1을 담체 또는 부형제 및 임의로 하나 이상의 보조 성분과 연합하는 단계를 포함한다. 상기 보조 성분은 당업계에 통상적인 성분, 예를 들어 충전제, 결합제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 및 습윤제를 포함한다.
제약 조성물은 일정 기간에 걸쳐 화합물 1의 제어, 서방, 또는 지속 방출을 제공할 수 있다. 화합물 1의 제어, 서방, 또는 지속 방출은 화합물 1을 통상적인 제제보다 더 긴 시간 동안 환자의 혈류 내에 유지할 수 있다. 제약 조성물은 화합물 1의 코팅정, 펠렛, 및 캡슐, 및 치료 화합물의 방출이 기계적, 화학적, 또는 효소 활성으로 인한 제약 조성물의 분해 후에 일어나는 곳에서 또는 생리학적 유체에 불용성인 매질 내의 분산액을 포함하고 이로 제한되지 않는다.
본 발명의 제약 조성물은 예를 들어 각각 소정량의 화합물 1을 함유하고 바람직하게는 삼키기 쉽도록 코팅된 알약, 캡슐 또는 정제 형태로, 또는 분말 또는 과립 형태로, 또는 용액 또는 현탁액 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에서, 제약 조성물은 화합물 1 및 본원의 실시예에 사용되고 설명된 정제의 성분을 포함하는 정제 형태로 존재한다.
경구 투여를 위해, 미세한 분말 또는 과립은 희석제, 분산제 및/또는 표면 활성제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 물 내에 또는 시럽 내에, 건조 상태로 캡슐 또는 샤세제 (sachet) 내에, 또는 현탁제가 포함될 수 있는 비수성 용액 또는 현탁액 내에, 또는 결합제 및 윤활제가 포함될 수 있는 정제 내에 존재할 수 있다. 제약 조성물은 또한 추가의 성분, 예를 들어 감미제, 향미제, 보존제 (예를 들어, 항미생물 보존제), 현탁제, 비후제, 및/또는 유화제를 포함할 수 있다.
액체 용액 또는 현탁액 형태로 투여될 때, 제제는 화합물 1 및 정제수를 함유할 수 있다. 액체 용액 또는 현탁액 내의 선택적인 성분은 적합한 감미제, 향미제, 보존제 (예를 들어, 항미생물 보존제), 완충제, 용매, 및 그의 혼합물을 포함한다. 제제의 성분은 하나 이상의 기능을 할 수 있다. 예를 들어, 적합한 완충제는 향미제 및 감미제로서 또한 작용할 수 있다.
적합한 감미제는 예를 들어, 사카린 나트륨, 수크로스 및 만니톨을 포함한다. 2개 이상의 감미제의 혼합물이 사용될 수 있다. 감미제 또는 그의 혼합물은 일반적으로 총 조성물의 중량의 약 0.001% 내지 약 70%의 양으로 존재한다. 적합한 향미제는 제약 조성물을 환자가 섭취하기 더 쉽도록 만들기 위해 체리향, 솜사탕향, 또는 다른 적합한 향을 제공하도록 제약 조성물 내에 존재할 수 있다. 향미제 또는 그의 혼합물은 일반적으로 총 조성물의 중량의 약 0.0001% 내지 약 5%의 양으로 존재한다.
적합한 보존제는 예를 들어, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 및 벤즈알코늄 클로라이드를 포함한다. 2개 이상의 보존제의 혼합물이 사용될 수 있다. 보존제 또는 그의 혼합물은 일반적으로 총 조성물의 중량의 약 0.0001% 내지 약 2%의 양으로 존재한다.
적합한 완충제는 예를 들어, 시트르산, 시트르산나트륨, 인산, 인산칼륨, 및 다양한 다른 산 및 염을 포함한다. 2개 이상의 완충제의 혼합물이 사용될 수 있다. 완충제 또는 그의 혼합물은 일반적으로 총 조성물의 중량의 약 0.001% 내지 약 4%의 양으로 존재한다.
액체 용액 또는 현탁액에 적합한 용매는 예를 들어, 소르비톨, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 물을 포함한다. 2개 이상의 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 용매 또는 용매계는 일반적으로 총 조성물의 중량의 약 1% 내지 약 90%의 양으로 존재한다.
제약 조성물은 보조제와 동시투여될 수 있다. 예를 들어, 비이온계 계면활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-헥사데실 폴리에틸렌 에테르가 장벽의 투과성을 인공적으로 증가시키기 위해 제약 조성물과 함께 투여되거나 제약 조성물 내로 포함될 수 있다. 효소 억제제가 또한 제약 조성물과 함께 투여되거나 제약 조성물 내로 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 (i) 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, (ii) 처방 정보, 및 (iii) 용기를 포함하는 키트를 제공한다. 처방 정보는 본 발명의 방법에 따르는 및/또는 본원에서 달리 논의된 바와 같은 처방 정보를 제공할 수 있다. 본 발명의 한 실시태양에서, 처방 정보는 화합물 1의 생체이용률 및 흡수를 개선하기 위해 화합물 1을 식품과 함께 경구 투여하는 것을 포함한다.
화합물 1은 환자에게 화합물 1을 식품과 함께 경구 투여하는 것을 권고하고 또한 그렇게 하는 것이 화합물 1의 생체이용률을 증가시킬 것임을 설명할 수 있는 처방 정보와 연결된 용기 내에서 환자에게 제공될 수 있다. 화합물 1은 또한 환자에게 절식 조건 하에 화합물의 투여에 비해 화합물 1의 최대 혈장 농도의 증가에 의해 반영되는 바와 같이 화합물 1을 식품과 함께 투여하면 화합물 1의 흡수를 증가시킴을 권고하는 처방 정보와 연결된 용기 내에서 환자에게 제공될 수 있다.
화합물 1의 약동학 특성 및 화합물 1의 치료 유효성에 대한 식품의 효과를 어떠한 식으로도 제한을 의도하지 않는 하기 실시예에 예시한다.
실시예 6
화합물 1의 임상 연구를 위해 50 mg 및 200 mg 정제의 화합물 1의 단위 투여 형태를 제조하였다. 화합물 1은 I형, II형, 및 III형으로 존재한다. III형은 최종 제제에서 사용되지만, II형, 또는 II형 및 III형의 혼합 결정형이 또한 제제 연구 동안 사용되었다.
화합물 1의 200 mg 정제의 제조. 200 mg 정제의 최종 조성을 표 1에 나타낸다.
화합물 기능 정제당 양
화합물 1 약물 성분 200.0 mg
D-만니톨 희석제 107.6 mg
경질 무수 규산 활탁제 25.0 mg
나트륨 라우릴 술페이트 계면활성제 10.0 mg
크로스포비돈 붕해제 25.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 (3 mm2/s) 결합제 20.0 mg
정제수*1 결합제 -
크로스카르멜로스 나트륨 붕해제 100.0 mg
스테아르산마그네슘 윤활제 2.4 mg
총 중량 490.0 mg
*1 정제수는 처리과정 동안 제거된다
화합물 1을 먼저 제트 밀 (jet mill)을 사용하여 미분하였다. 미분된 화합물을 폴리에틸렌 (PE) 백 (bag) 내에서 D-만니톨 (일본 약전, JP), 크로스포비돈 (일본 의약품 첨가물, JPE), 및 경질 무수 규산 (JP)과 혼합한 후, 500 μm 스크린을 통해 3회 통과시켰다. 히드록시프로필메틸-셀룰로스 (HPMC) 2910 (3 mm2/s) (JP)를 따로 교반하면서 정제수에 용해시키고, 나트륨 라우릴 술페이트 (JP)를 첨가하고 용해시켰다. D-만니톨/크로스포비돈/경질 무수 규산/화합물 1 혼합물을 유동층 과립기에 넣고, HPMC/나트륨 라우릴 술페이트 용액을 사용하여 과립화하였다. 과립화 후, 습윤 과립을 동일한 과립기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 500 μm 스크린을 통해 통과시켰다.
이어서, 스크리팅한 과립을 PE 백 내에서 크로스카르멜로스 나트륨 (JPE)과 혼합하고, 스테아르산마그네슘 (JP)을 백에 첨가하였다. 과립을 회전식 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다.
20개의 정제를 건조제 및 완충재 (cushion material) (PE 시트)와 함께 유리병에 포장하고, 폴리프로필렌 (PP) 스크류 캡 (screw cap)으로 막았다.
화합물 1의 50 mg 정제의 제조. 50 mg 정제의 최종 조성을 표 2에 나타낸다.
화합물 기능 정제당 양
화합물 1 약물 성분 50.0 mg
D-만니톨 희석제 26.9 mg
경질 무수 규산 활탁제 6.25 mg
나트륨 라우릴 술페이트 계면활성제 2.5 mg
크로스포비돈 붕해제 6.25 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2910 (3 mm2/s) 결합제 5.0 mg
정제수*1 결합제 -
D-만니톨 희석제 145.35 mg
미세결정질 셀룰로스 희석제 145.35 mg
크로스카르멜로스 나트륨 붕해제 100.0 mg
스테아르산마그네슘 윤활제 2.4 mg
총 중량 490.0 mg
*1 정제수는 처리과정 동안 제거된다
50 mg 정제의 크기와 중량은 200 mg 정제와 동일하였다. 제조 공정을 단순화하기 위해, 50 mg 정제의 제제화는 출발 물질로서 상기 설명된 바와 같이 제조된 화합물 1의 스크리닝된 과립을 사용하고, 과립을 직접 압축가능한 부형제로 희석하여 수행하였다. 화합물 1과의 상호적합성, 및 정제의 압축가능성 및 붕해 특성으로 인해 D-만니톨 및 거대결정질 셀룰로스를 희석 부형제로서 선택하였다. 표 3은 출발 물질로서 화합물 1의 스크리닝된 과립을 사용하는 정제의 조성을 보여준다.
성분 정제당 양
화합물 1 과립 96.9 mg
D-만니톨 145.35 mg
미세결정질 셀룰로스 145.35 mg
크로스카르멜로스 나트륨 100.0 mg
스테아르산마그네슘 2.4 mg
총 정제 중량 490.0 mg
상기 제조된 스크리닝된 과립을 PE 백 내에서 크로스카르멜로스 나트륨 (JPE), D-만니톨 (JP), 및 미세결정질 셀룰로스 (JP)와 함께 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 (JP)을 백에 첨가하였다. 이어서, 과립을 회전식 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다.
20개의 정제를 건조제 및 완충재 (PE 시트)와 함께 유리병에 포장하고, 폴리프로필렌 (PP) 스크류 캡으로 막았다.
실시예 7
화합물 1의 약동학 특성에 대한 식품의 효과를 32명의 건강한 일본 남성 자원자에서 수행한 단일 맹검, 무작위, 위약-대조 단일 경구 용량 상승 연구로 확인하였다.
연구를 위한 대상을 선택하기 위해 다음 기준을 사용하였다:
(1) 20 내지 35세의 건강한 일본 남성;
(2) 18.5 내지 25.0의 체질량지수 (BMI), 여기서 BMI =[체중 (kg)/키 (m)]2;
(3) 연구에 참여하기에 앞서 기록된 사전 동의서 (informed consent)를 제공한 대상.
보다 대규모 연구의 일부로서, 8명의 대상 (6명의 활성제 및 2명 위약)에게 400 mg 용량을 절식 및 급식 상태에서 투여하였다. 400 mg 절식 코호트의 대상에게 세척 기간 (일반적으로 초기 투여 후 최소 10일) 후 추가의 400 mg 용량을 아침식사와 함께 투여하였다. 2가지 용량 사이에 10일의 간격은 임의의 대상내 이월 효과를 제거하기 위해 적절한 것으로 간주되었다.
치료의 지속 기간, 용량, 투여 방식, 및 보다 대규모 연구의 식품 효과 성분으로 투여된 제품을 표 4에 나타낸다.
치료의 지속 기간 단일 용량
투여 방식 절식, 경구 투여 급식, 경구 투여
용량 (mg) 400 400
투여된 제품 화합물 1 200 mg 또는 위약 정제
정제의 수 2 2
대상을 투여 전일 ("제-1일") 오후에 의료 시설에 수용하였다. 화합물 1 또는 위약을 입원 후일 ("제1일")에 투여하였다. 대상을 투여 후일 ("제2일")에 퇴원시켰다. 따라서, 대상을 총 3일 동안 입원시켰다. 안전성에 대한 추적조사 평가는 투여 후 6 내지 8일 ("제7 내지 9일")에 수행하였다.
화합물 1 또는 위약을 200 mL 물과 함께 경구 투여하였다. 용량을 각각의 치료 기간에서 각각의 대상에 대해 유사한 시간에 투여하였다. 모든 대상을 투여 전일 (제-1일) 저녁식사 후부터 제1일의 아침식사까지 (급식 상태에서 화합물 1 또는 위약을 투여받는 대상에 대해) 또는 제1일의 점심식사까지 (절식 상태의 대상에 대해) 식품 및 유동물로부터 절식시켰다.
대상에게 화합물 1을 급식 상태에서 투여할 때, 투여의 약 30분 전에 아침식사를 제공하였다. 아침식사는 다음으로 이루어졌다: 160 mL 사과 쥬스; 삶은 계란 (50 g); 롤빵 (105 g); 8 g 버터; 14 g 딸기 잼; 총 에너지 함량: 574.6 Kcal; 총 지방 함량: 21.4 g (총 칼로리의 33%); 총 단백질: 17.5 g (총 칼로리의 12%); 총 탄수화물: 79.0 g (총 칼로리의 55%).
약동학 분석을 위한 혈액 샘플은 투여 1.5시간 전에 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 및 24시간에 취하였다.
다음 약동학 파라미터를 각각의 연구 집단 (급식 및 절식 조건)에서 화합물 1에 대해 계산하였다:
tmax: 최대 관찰된 혈장 농도의 시간;
Cmax: 최대 관찰된 혈장 농도;
t1 /2 λz: 최종 단계에서 소거 반감기;
AUC0 - tz: 시간 제로로부터 마지막 정량가능 농도 (AUC(0-tz))까지의 혈장 농도-시간 곡선하 면적 (AUC); 및
AUC0 - inf: 시간 제로로부터 무한대까지의 AUC.
화합물 1의 혈장 농도를 다음 분석에 의해 결정하였다. 혈장 샘플을 화합물 1을 투여한 건강한 대상으로부터 단리하였다. 혈장 샘플을 Empore™ Disk Plate (C8 SD)를 사용하는 고상 추출에 의해 추출한 다음, 고성능 액체 크로마토그래피/탠덤 (tandem) 질량 분광법 (LC/MS/MS) (HPLC 모델 2795 분리 모듈, 워터스 (Waters); 질량 분광기 모델 API4000, 엠디에스 사이엑스 (MDS SCIEX))에 의해 측정하였다. 이온화 및 검출을 각각 전기분무 이온화 및 다중 반응 모니터링을 사용한 양이온 검출을 이용하여 수행하였다. 상기 분석 방법은 선택도, 선형성, 최저 정량 한계 (LLOQ), 분석내 및 분석간 정밀성 및 정확성, 표준 용액 안정성, 매트릭스 안정성, 제조후 안정성, 회수 및 희석 완전성 (integrity)에 관하여 검증하였고, 50 μL의 인간 혈장이 사용될 때 1 내지 1000 ng/mL의 농도 범위에 걸쳐 화합물 1의 결정을 위한 방법으로서 충분하게 신뢰가능한 것으로 간주된다.
각각의 90% 아세토니트릴 및 20 mmol/L 포름산암모늄-포름산 버퍼 (pH 3.0)/아세토니트릴 (10:90, v/v) 10 mL로 스파이킹한 (spiked) 50μL의 혈장 샘플에, 각각의 내부 표준 용액 10 μL을 첨가하였다. 상기 샘플에, 10% 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 200 μL을 첨가하였다. 이어서, 상기 용액을 10초 동안 혼합하고 10,000 rpm에서 5분 동안 4℃에서 원심분리하였다. 상등액의 250 μL 분취액을 Empore™ Disk Plate (C8SD) (150 μL의 아세토니트릴 및 200 μL의 0.1% 포름산으로 상기 순서로 조건화시킨)에 첨가하였다. 플레이트를 20% 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 200 μL로 2회 세척하고, 80% 아세토니트릴 중 0.1% 포름산 100 μL로 2회 용출하였다 (총 200 μL). 용출액에, 200 μL의 0.1% 포름산을 첨가하고 혼합하였다. 이어서, 각각의 용액 10 μL을 LC/MS/MS 시스템 내로 주입하고 분석하였다.
90% 신뢰 구간을 갖는 기하 평균비 (급식/절식)를 절식 및 급식 상태에서 400 mg의 화합물 1을 경구 투여한 후 Cmax 및 AUC0 - inf로부터 추정하였다.
절식 및 급식 상태에서 400 mg의 화합물 1을 경구 투여한 후 시간에 따른 평균 혈장 농도를 도 2에 도시한다. 절식 및 급식 상태에서 화합물 1의 약동학 파라미터, AUC0-inf (ng·hr/mL), Cmax (ng/mL), t1 /2 λz (hr), 및 tmax (hr)의 평균 시험 결과를 표 5에 요약하고, 표 6에 나타낸다.
투여 조건 tmax
(hr)		 Cmax
(ng/mL)		 t1 /2 λz
(hr)		 AUC0 - inf
(ng·hr/mL)
화합물 1 절식 2.5±1.2 264±78 5.4±1.0 1451±308
급식 2.1±1.0 903±391 3.2±0.3 3942±1072
용량: 400 mg
평균±SD (n=6)
약동학 파라미터 급식/절식
기하 평균비 90% 신뢰 구간
하한 상한
화합물 1 Cmax 3.30 2.27 4.80
AUC0 - inf 2.69 2.16 3.36
용량: 400 mg
n=6 대상/각각의 군
도 2, 표 5, 및 표 6은 화합물 1이 급식 상태에서 투여될 때, 변화되지 않은 약물의 Cmax 및 AUC0 - inf가 절식 상태에 비해 각각 3.30배 및 2.69배 더 높았음을 보여준다. 상기 결과는 화합물 1의 생체이용률 및 흡수가 식품의 존재 하에 증가되었음을 입증한다.
화합물 1이 식품과 함께 투여될 때 약동학 파라미터에서 관찰된 증가는 화합물 1이 식품과 함께 투여될 때, 예를 들어 식후에 보다 쉽게 흡수되는 것을 나타낸다. 따라서, 화합물 1을 식품과 함께 투여하면 절식 조건 하에 약물의 투여에 비해 약물의 생체이용률을 증가시킨다. 또한, 화합물 1은 안전하고, 심각한 유해 사례없이 잘 견뎌졌다. 모든 유해 사례는 경증이었다. 임상적으로 유의한 심전도 (ECG) 변경은 인지되지 않았다.
본원에 인용된 모든 참조문, 예를 들어 공개, 특허 출원, 및 특허는 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
본 발명 (하기 청구의 범위 포함)을 설명하는 문맥에서 용어 부정관사 ("a" 및 "an")와 정관사 ("the") 및 유사한 지시대상의 사용은 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥에 의해 명백하게 반박되지 않으면 단수와 복수를 모두 포함하는 의미이다. 용어 "포함하는", "갖는", "보유하는" 및 "함유하는"은 달리 나타내지 않으면 제한없는 용어 (즉, "포함하고, 이로 제한되지 않는" 의미)로서 이해되어야 한다. 본원에서 값의 범위의 언급은 본원에서 달리 나타내지 않으면 단지 그 범위 내에 해당하는 각각의 별개의 값을 개별적으로 언급하는 표준 방법으로서 기능하기 위한 것이고, 각각의 별개의 값은 마치 본원에서 개별적으로 언급되는 것처럼 본원 명세서에 포함된다. 본원에 기재된 모든 방법은 본원에서 달리 나타내지 않거나 문맥에 의해 분명하게 부정되지 않으면 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에서 제시되는 임의의 및 모든 예, 또는 예시적인 용어 (예를 들어, "와 같은")의 사용은 단지 본 발명을 보다 잘 예시하고자 한 것으로서, 달리 나타내지 않으면 본 발명의 범위에 대한 제한을 제시하는 것이 아니다. 명세서에 사용된 어떠한 용어도 특허청구되지 않은 임의의 성분을 본 발명의 실시에 필수적인 것으로서 나타내고자 한 것으로 생각하지 않아야 한다.
명세서 내의 실시태양은 본 발명의 실시태양의 예를 제공하고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 당업자는 많은 다른 실시태양이 특허 청구된 발명에 포함되고, 명세서 및 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주되어야 하고, 본 발명의 진정한 범위와 취지는 하기 청구의 범위에 의해 제시됨을 인식할 것이다.

Claims (78)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 리토나버 20 mg 내지 200 mg 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 환자에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 인테그라제를 억제하기 위한 의약.
    <화합물 1>
    Figure 112013088661210-pct00014
  9. 제8항에 있어서, 50 mg 내지 100 mg의 리토나버를 포함하는 의약.
  10. 제8항에 있어서, 20 mg 내지 150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약.
  11. 제8항에 있어서, 85 mg 내지 150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약.
  12. 제8항에 있어서, 85 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약.
  13. 제8항에 있어서, 150 mg의 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 의약.
  14. 제8항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염이 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 인테그라제 억제제인 의약.
  15. 제8 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 단일 조성물로서 투여되는 것인 의약.
  16. 제8 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염이 경구 투여되는 것인 의약.
  17. 제16항에 있어서, 경구 투여가 1일 1회 시행되는 것인 의약.
  18. 제8 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 또한 스타부딘, 엠트리시타빈, 테노포버, 엠트리시타빈, 아바카버, 라미부딘, 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 포스파지드, 에파비렌즈, 네비라핀, 델라비르딘, 티프라나버, 사퀴나버, 암프레나버, 삼프레나버, 포삼프레나버, 리토나버, 엔푸비르티드, 포지부딘 티독실, 알로부딘, 덱셀부시타빈, 아프리시타빈, 암독소버, 엘부시타빈 (ACH126443), 라시버 (라세미체 FTC, PSI-5004), MIV-210, KP-1461, 포살부딘 티독실 (HDP 99.0003), AVX756, 디옥솔란 티민 (DOT), TMC-254072, INK-20, 4'-Ed4T, TMC-125 (에트라비린), 카프라비린, TMC-278 (릴피비린), GW-695634, 칼라놀리드 A, BILR 355 BS, 및 VRX 840773, 및 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 하나 이상의 물질을 투여받는 것인 의약.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. (1) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물; (2) 처방 정보; 및 (3) 20 mg 내지 200 mg의 리토나버; 및 (4) 용기를 포함하고; 여기서 처방 정보는 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 식품과 함께 투여하도록 제형화되는 것에 관한 권고 사항을 포함하는 것인 키트.
  38. 제37항에 있어서, 처방 정보가 식품이 없을 때보다 식품과 함께 투여될 때 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 증가된 생체이용률에 대한 설명을 포함하는 것인 키트.
  39. 제37항에 있어서, 처방 정보가 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 식품 섭취 1시간 전부터 식품 섭취 2시간 후까지의 기간 사이에 투여하는 것에 관한 권고 사항을 포함하는 것인 키트.
  40. 제37항에 있어서, 처방 정보가 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 식품 섭취와 동시에 투여하는 것에 관한 권고 사항을 포함하는 것인 키트.
  41. 제37항에 있어서, 처방 정보가 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 식품 섭취 직후부터 식품 섭취 후 1시간 이내의 기간 사이에 투여하는 것에 관한 권고 사항을 포함하는 것인 키트.
  42. 제37 내지 41항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 정제의 단위 투여 형태로 존재하는 것인 키트.
  43. 제8 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 식품과 함께 투여하기 위한 의약.
  44. 제8 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태의 정제로서 제형화되는 의약.
  45. 삭제
  46. 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 20 mg 내지 200 mg의 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여되는, 식품과 함께 투여될 때 환자에서 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 생체이용률을 증가시키기 위한 의약.
  47. 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 20 mg 내지 200 mg의 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여되는, 식품과 함께 투여될 때 환자에서 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 흡수를 증가시키기 위한 의약.
  48. 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 20 mg 내지 200 mg의 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여되는, 식품과 함께 투여될 때 환자에서 인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 인테그라제의 활성을 억제하기 위한 의약.
  49. 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 20 mg 내지 200 mg의 리토나버 또는 그의 제약상 허용되는 염과 함께 투여되는, 식품과 함께 투여될 때 환자에서 레트로바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 의약.
  50. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 50 mg 내지 100 mg의 리토나버 투여를 위해 제형화되는 것인 의약.
  51. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 20 mg 내지 150 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염 투여를 위해 제형화되는 것인 의약.
  52. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 85 mg 내지 150 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염 투여를 위해 제형화되는 것인 의약.
  53. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 85 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염 투여를 위해 제형화되는 것인 의약.
  54. 제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 의약이 150 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(2S)-1-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염 투여를 위해 제형화되는 것인 의약.
  55. 삭제
  56. 삭제
  57. 삭제
  58. 삭제
  59. 삭제
  60. 삭제
  61. 삭제
  62. 삭제
  63. 삭제
  64. 삭제
  65. 삭제
  66. 삭제
  67. 삭제
  68. 삭제
  69. 삭제
  70. 삭제
  71. 삭제
  72. 삭제
  73. 삭제
  74. 삭제
  75. 삭제
  76. 삭제
  77. 삭제
  78. 삭제
KR1020087018651A 2005-12-30 2006-12-29 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법 Active KR101524165B1 (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75503905P 2005-12-30 2005-12-30
US60/755,039 2005-12-30
US75663106P 2006-01-06 2006-01-06
US60/756,631 2006-01-06
US76390106P 2006-02-01 2006-02-01
US60/763,901 2006-02-01
PCT/US2006/049668 WO2007079260A1 (en) 2005-12-30 2006-12-29 Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147014797A Division KR20140082858A (ko) 2005-12-30 2006-12-29 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20080081358A KR20080081358A (ko) 2008-09-09
KR101524165B1 true KR101524165B1 (ko) 2015-06-01

Family

ID=38016698

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167016288A Ceased KR20160074018A (ko) 2005-12-30 2006-12-29 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법
KR1020147014797A Ceased KR20140082858A (ko) 2005-12-30 2006-12-29 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법
KR1020087018651A Active KR101524165B1 (ko) 2005-12-30 2006-12-29 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020167016288A Ceased KR20160074018A (ko) 2005-12-30 2006-12-29 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법
KR1020147014797A Ceased KR20140082858A (ko) 2005-12-30 2006-12-29 Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20070219243A1 (ko)
EP (2) EP2308490A1 (ko)
JP (1) JP4676536B2 (ko)
KR (3) KR20160074018A (ko)
CN (1) CN104069108A (ko)
AP (1) AP2702A (ko)
AU (1) AU2006332664B2 (ko)
BR (1) BRPI0620865A2 (ko)
CA (2) CA2635468C (ko)
EA (2) EA018544B1 (ko)
HR (1) HRP20080313A2 (ko)
IL (1) IL192208A (ko)
NO (1) NO20083333L (ko)
NZ (1) NZ569576A (ko)
SG (2) SG170796A1 (ko)
WO (1) WO2007079260A1 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
ES2601820T5 (es) 2007-02-23 2024-10-31 Gilead Sciences Inc Moduladores de propiedades terapéutica de las farmacocinéticas
JP5547067B2 (ja) * 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療組成物およびその使用
EA200971093A1 (ru) * 2007-06-29 2010-08-30 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические композиции и их применение
US20110117193A1 (en) * 2008-01-17 2011-05-19 Duquesne University Of The Holy Spirit Antiretroviral drug formulations for treatment of children exposed to hiv/aids
EP2932970B1 (en) * 2010-01-27 2018-03-21 VIIV Healthcare Company Antiviral therapy
US8703786B2 (en) * 2011-12-07 2014-04-22 Texas Southern University Etravirine formulations and uses thereof
HUE028284T2 (en) 2012-12-21 2016-12-28 Gilead Sciences Inc Polycyclic carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
SI3252058T1 (sl) 2013-07-12 2021-03-31 Gilead Sciences, Inc. Policiklične karbamoilpiridonske spojine in njihova uporaba za zdravljenje okužb s HIV
NO2865735T3 (ko) 2013-07-12 2018-07-21
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (ko) 2014-06-20 2018-06-23
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
SMT202100592T1 (it) 2014-12-26 2021-11-12 Univ Emory Derivati antivirali della n4-idrossicitidina
EP3277691B1 (en) 2015-04-02 2019-01-30 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
CN113546052A (zh) 2015-11-09 2021-10-26 吉利德科学公司 治疗人免疫缺陷病毒的治疗组合物
DK3706762T3 (da) 2017-12-07 2024-12-16 Univ Emory N4-hydroxycytidin og derivater og antivirale anvendelser relateret dertil

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004067531A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pfizer Inc. Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use
KR20040081443A (ko) * 2002-11-20 2004-09-21 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 4-옥소퀴놀린 화합물 및 ｈｉｖ 인테그라제 저해제로서의그의 용도

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE10199053I1 (de) 1992-12-29 2002-08-29 Abbott Lab Inhibitoren der retroviralen Protease
US5567823A (en) * 1995-06-06 1996-10-22 Abbott Laboratories Process for the preparation of an HIV protease inhibiting compound
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
ATE429224T1 (de) * 1999-06-04 2009-05-15 Abbott Lab Arzneizubereitungen enthaltend mindestens einen hiv preoteaseinhibitor
US6541515B2 (en) * 2000-08-09 2003-04-01 Merck & Co., Inc. HIV integrase inhibitors
US6407128B1 (en) * 2001-12-03 2002-06-18 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method for increasing the bioavailability of metaxalone
TWI286476B (en) * 2001-12-12 2007-09-11 Tibotec Pharm Ltd Combination of cytochrome P450 dependent protease inhibitors
US20040157804A1 (en) 2002-10-16 2004-08-12 Gilead Sciences, Inc. Pre-organized tricyclic integrase inhibitor compounds
JP3567162B1 (ja) * 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
EP1622615A4 (en) * 2003-05-13 2009-02-18 Smithkline Beecham Corp INHIBITORS OF THE INTEGRASE OF NAPHTHYRIDINE
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2005113509A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
EP3287130A1 (en) 2004-05-21 2018-02-28 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and protease inhibitors
AU2006252519B2 (en) * 2005-06-02 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
SG10201501782UA (en) * 2006-09-12 2015-05-28 Gilead Sciences Inc Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
EA200971093A1 (ru) * 2007-06-29 2010-08-30 Джилид Сайэнс, Инк. Терапевтические композиции и их применение
JP5547067B2 (ja) * 2007-06-29 2014-07-09 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 治療組成物およびその使用
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040081443A (ko) * 2002-11-20 2004-09-21 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 4-옥소퀴놀린 화합물 및 ｈｉｖ 인테그라제 저해제로서의그의 용도
WO2004067531A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Pfizer Inc. Hiv-integrase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods for their use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2847871C (en) 2016-07-26
JP2009525265A (ja) 2009-07-09
AP2008004522A0 (en) 2008-06-30
WO2007079260A1 (en) 2007-07-12
JP4676536B2 (ja) 2011-04-27
EP2308490A1 (en) 2011-04-13
NO20083333L (no) 2008-09-29
KR20140082858A (ko) 2014-07-02
AP2702A (en) 2013-07-23
CA2635468C (en) 2016-08-09
NZ569576A (en) 2011-09-30
EA200801619A1 (ru) 2008-10-30
CA2847871A1 (en) 2007-07-12
AU2006332664B2 (en) 2013-03-14
BRPI0620865A2 (pt) 2011-11-29
AU2006332664A1 (en) 2007-07-12
CN104069108A (zh) 2014-10-01
SG170796A1 (en) 2011-05-30
IL192208A0 (en) 2009-02-11
CA2635468A1 (en) 2007-07-12
KR20160074018A (ko) 2016-06-27
KR20080081358A (ko) 2008-09-09
SG170795A1 (en) 2011-05-30
US20070219243A1 (en) 2007-09-20
EA201201496A1 (ru) 2013-07-30
IL192208A (en) 2013-10-31
HRP20080313A2 (en) 2008-11-30
WO2007079260A9 (en) 2007-08-30
EA018544B1 (ru) 2013-08-30
EP1976517A1 (en) 2008-10-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101524165B1 (ko) Ｈｉｖ 인테그라제 억제제의 약동학을 개선하기 위한 방법
JP5769763B2 (ja) 治療用組成物およびその使用
AU2013336491B2 (en) Pharmaceutical antiretroviral composition
JP2013199494A (ja) 治療組成物およびその使用
JP2007520443A (ja) ピリミジンを含有するｎｎｒｔｉとｒｔインヒビターとの組み合わせ物
US20190358240A1 (en) Hiv treatment formulation of atazanavir and cobicistat
US20090233964A1 (en) Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
CN102905698A (zh) 包含ccr5拮抗剂、hiv-1蛋白酶抑制剂和药代动力学增强剂的组合疗法
AU2013203476B2 (en) Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
HK1156259A (en) Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
HK40002830B (en) Hiv treatment formulation of atazanavir and cobicistat
HK40002830A (en) Hiv treatment formulation of atazanavir and cobicistat
HK1070008A1 (en) Combination of cytochome p 450 dependent protease inhibitors
HK1070008B (en) Combination of cytochome p 450 dependent protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20080729

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20111229

Comment text: Request for Examination of Application

AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20130731

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20140227

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20130731

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

A107 Divisional application of patent
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
PA0104 Divisional application for international application

Comment text: Divisional Application for International Patent

Patent event code: PA01041R01D

Patent event date: 20140530

PJ0201 Trial against decision of rejection

Patent event date: 20140530

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event code: PJ02012R01D

Patent event date: 20140227

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PJ02011S01I

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Decision date: 20150217

Appeal identifier: 2014101003340

Request date: 20140530

PB0901 Examination by re-examination before a trial

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20140530

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event date: 20140530

Patent event code: PB09011R01I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20130930

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20120412

Patent event code: PB09011R02I

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20140730

Patent event code: PE09021S01D

B701 Decision to grant
PB0701 Decision of registration after re-examination before a trial

Patent event date: 20150217

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PB07012S01D

Patent event date: 20140701

Comment text: Transfer of Trial File for Re-examination before a Trial

Patent event code: PB07011S01I

PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20150522

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20150526

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180510

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20180510

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190516

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20190516

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20200514

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20210415

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20220415

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20230418

Start annual number: 9

End annual number: 9