KR101574760B1 - 흡수속도를 개선한 마이크로니들 시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명은 온열감을 부여함으로써 유용한 활성 성분의 피부 흡수 속도가 개선됨을 특징으로 하는 마이크로니들 또는 마이크로니들 키트에 관한 것이다.

Description

흡수속도를 개선한 마이크로니들 시스템{MICRONEEDLE SYSTEM HAVING IMPROVED ABSORBING RATE OF ACTIVE INGREDIENTS}

본 발명은 의학적, 약학적 또는 화장학적으로 유용한 활성 성분의 피부 흡수 속도가 개선된 마이크로니들 또는 마이크로니들 키트에 관한 것이다.

마이크로니들은 각질층에 물리적으로 작은 구멍을 뚫어 그 통로를 이용하여 약물을 전달하는 시스템으로 기존의 경피 전달 시스템에 비해 약 100배 이상의 속도로 약물을 전달할 수 있다.

최근 사용되거나 개발 중인 마이크로니들 기반 전달방법은 피부 내 구멍을 형성한 후 약물을 도포하는 솔리드 형태와 니들 투여 자체로 약물을 전달하는 형태 즉, 약물이 니들 내에 내포된 용융형 혹은 니들 표면에 도포된 코팅형태로 나눌 수 있다.

일반적으로 마이크로니들(microneedle)은 생체 내 약물, 백신 등의 활성 물질의 전달, 체내 분석물질의 검출 및 생검(biopsy)에 사용된다. 마이크로니들을 이용한 약학적 또는 화장학적 활성 성분의 전달은 혈관 또는 림프관과 같은 생체 순환계가 아닌 피부를 통한 활성 물질의 전달을 목적으로 한다. 따라서, 마이크로니들은 피부 관통이 가능한 정도로 충분한 물리적 강도가 있어야 하며, 또한 통증이 적은 것이 바람직하다. 통증을 가능한 줄이기 위하여 마이크로니들의 피부 적용 시간이 짧을수록 유리하며, 이 경우 활성 물질이 신속하게 전달될 수 있어야 한다.

종래 마이크로니들은 실리콘, 비생분해성 고분자, 금속, 유리 등의 소재로 제조되었다. 이러한 마이크로니들의 경우 마이크로니들 내에 포함된 활성 성분의 충분한 양이 체액 내로 퍼지기 위하여 피부 접촉 시간이 길 수밖에 없었다. 이러한 문제를 극복하기 위하여, 즉 활성 성분의 신속하고 충분한 투여를 위하여 마이크로니들로부터 체액 내로 활성성분이 빠져나가도록 하는, 예를 들어, 전기적인 힘 등 다른 수단이 연구되어왔다.

한편 상기 문제점을 극복하기 위한 다른 방안으로 생분해성 고분자나 수용성 고분자를 이용한 마이크로니들이 개발되었으며, 이러한 고분자를 이용한 마이크로니들의 경우 이론적으로는 주사 시 피부 내에서 분해 또는 용해됨으로써 마이크로니들에 포함된 활성 물질의 확산에 도움이 될 수 있다. 그러나 생분해성 고분자로 제조된 마이크로니들의 경우 생체 적합성은 우수하나 물과 접촉시 분해되는데 걸리는 시간은 최소 수주에서 수개월이 걸린다. 따라서 이러한 마이크로니들은 다른 수단을 통하여 파괴하지 않는 이상 피부에 구멍을 내는 이상의 역할을 기대하기 힘들다.

따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 소비자 사용 편리성 및 피부 안전성이 우수하고, 피부 주사기 피부 침투 및 흡수가 어려운 의약품 및 화장품 효능 성분을 효과적으로 신속하게 방출할 수 있는 마이크로니들 또는 마이크로니들 시스템(예를 들어, 키트)을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 온도 수용체를 활성화하는 물질, 온열감을 주는 물질 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 피부 천공 후 용해 또는 용융되는 마이크로니들을 제공한다. 본 발명은 또한 (1) 마이크로니들 및 (2) 온도 수용체를 활성화하는 물질, 온열감을 주는 물질 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물 또는 패치를 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 키트를 제공한다.

즉, 본 발명은 온열감을 부여하는 성분 등을 피부 천공 후 용해, 분해, 용융 또는 파괴되는 마이크로니들 구조 내에 함유시키거나, 피부 천공 후에 천공된 피부에 적용하는 조성물 또는 패치(patch)내에 함유시킴으로써, 의학적, 약학적 또는 화장학적 활성 성분이 신속하게 피부 내로 이동할 수 있는 마이크로니들 또는 마이크로니들 키트를 제공한다.

본 발명에 따른 상기 조성물은 스킨, 로션, 크림, 에센스 등의 화장품의 일반적인 제형일 수 있으며, 본 발명에 따른 상기 조성물 및 패치는 본 발명이 속한 분야에서 잘 알려진 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명은, 피부 온도가 증가하는 경우 각질층의 이중 지질구조(bilayer lipids)가 유연해지면서 모공이 확대되어 노폐물의 배출을 용이하게 함은 물론 유효성분의 피부흡수를 촉진시키는 효과를 볼 수 있다는 점에 착안하여 연구되었으나, 본 발명은 이러한 이론적 추측에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어, 상기 온도 수용체를 활성화하는 물질로는 TRPV (transient receptor potential vanilloid) 수용체에 관여하는 물질이 사용될 수 있다. 온도를 감각하는 수용체인 TRP 채널은 막 단백질의 일종으로 온도의 범위에 따라 다양한 TRPV(transient receptor potential vanilloid) 수용체가 알려져 있다. 예를 들어, TRPV3(32~39℃)을 활성화하는 성분으로는 장뇌(Camphor), 티몰(Thymol), 카바크롤(Carvacrol), 멘톨(Menthol), 유게놀(Eugenol), 바닐린(Vanillin), 신넴알데히드(Cinnemaldehyde), 인센솔아세테이트(Incensole acetate) 또는 이들의 유도체가 있으며, 또 다른 온감센서인 TRPV4(30~37℃)를 활성화하는 성분으로는 건강식품으로 적용되는 바나바 추출물, 해열, 항염, 소화 등에 효과적인 아유르베다 약재인 칼메그(천심련) 추출물 외에 바닐릴부틸에텔, 아난다마이드(Anandamide) 등이 존재한다. 반면에 열감센서인 TRPV1(42℃ 이상)을 활성화하는 성분으로는 캡사이신(Capsaicin), 장뇌(Camphor), 레지니페라톡신(Resiniferatoxin), 피페리딘(Piperidine), 폴리아민(Polyamines), 올바닐(Olvanil) 등이 존재한다. 이러한 물질들을 천공된 피부 내로 투여하여 온감 또는 열감을 부여함으로써, 피부자극이 없으면서도 유효성분의 흡수량이 증대됨을 확인할 수 있었다.

이와 같은 온도 수용체를 활성화하는 물질은 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으며, 마이크로니들, 조성물 또는 패치 총 중량 대비 0.01~10 중량% 함유되는 것이 바람직하다.

본 발명에 있어, 상기 온감 또는 열감을 주는 물질로는 화장품에서 사용하는 수화반응을 일으키는 폴리올류(글리세린, 디프로필렌글라이클, 프로필렌글라이콜, 부틸렌글라이콜, 솔비톨, 폴리에틸렌글라이콜 등) 외에 인체에 무해한 결정성 알루미노실리케이트(Alluminosilicate) 광물의 일종인 합성 제올라이트 등이 이용될 수 있다. 본 발명의 여러 목적상 상기 온열감을 주는 물질로는 제올라이트가 바람직하다.

이러한 온감 또는 열감을 주는 물질(특히, 제올라이트)의 함량은 마이크로니들, 조성물 또는 패치 총 중량 대비 1~20 중량%인 것이 바람직하다.

더 바람직하게, 본 발명은 또한 온도 수용체를 활성화하는 물질 및 온열감을 주는 물질(특히 바람직하게는 제올라이트) 모두를 한꺼번에 이용할 때 피부 흡수 속도를 더욱 높일 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다.

따라서, 본 발명에 따른 마이크로니들이 온도 수용체를 활성화하는 물질 및 온열감을 주는 물질(특히 바람직하게는 제올라이트) 모두를 포함하고 있거나, 상기 조성물 및/또는 패치에 온도 수용체를 활성화하는 물질 및 온열감을 주는 물질(특히 바람직하게는 제올라이트) 모두가 포함될 수도 있으며, 또는 상기 조성물 및/또는 패치는 온도 수용체를 활성화하는 물질 및 온열감을 주는 물질 중 어느 하나를 포함하고, 조성물 또는 패치에 포함되지 않은 다른 성분은 상기 마이크로니들에 포함될 수도 있다.

바람직하게, 본 발명에 따른 상기 마이크로니들, 조성물 및 패치 중 어느 하나 이상은 활성 물질(예를 들어, 약물)을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 마이크로니들 또는 마이크로니들 키트로 전달될 수 있는 활성 물질로는 작은 분자량의 화합물(chemical compound), 단백질, 항체 등의 약효 물질, 백신, 미용 성분 등 약학적, 의학적 또는 화장학적으로 사용이 허용된 어떠한 물질일 수 있다.

예를 들어, 인터페론, 빈혈 치료제인 에리스로포이에틴(EPO), 난포자극호르몬 (FSH), 부갑상선호르몬 (PTH), 과립구 대식세포 집락 자극인자 (G-CSF), 과립백혈구-대식세포 집락 자극 인자 (GM-CSF), 인간 융모성 고나도트로핀, 황체 호르몬, 칼시토닌, 글루카곤, GNRH 길항제, 인슐린, 인간 성장 호르몬(GHD), 테스토스테론, 리도카인, 디클로페낙, 옥시부티닌, 케토프로펜, 알렌드로네이트(Alendronate), 에나프릴 말레이트, 페닐프로판올아민, 크로몰린, 이소트레티노인, 옥시토신, 파록세틴, 플루르비프로펜, 세르탈린, 벤라팍신, 류프롤리드, 리스페리돈, 갈란타민, 항응고제인 에녹사프린, 류마티스 관절염 치료제인 에타너셉트, 통증 치료제인 펜타닐, 필그라스틴, 항응고제인 헤파린, 부갑상선 호르몬(PTH), 소마트로핀, 성장 호르몬 수마트립탄 등의 약물이 본 발명에 따른 시스템을 이용하여 투여될 수 있으며, 또한 A형, B형 및 C형 간염; HIV 백신; 인플루엔자; 디프테리아; 파상풍; 백일해; 라임 병; 공수병; 폐렴구균; 황열병; 콜레라; 백시니아; 결핵; 풍진; 홍역; 볼거리; 로타바이러스; 보툴리누스균; 헤르페스 바이러스 등의 백신이 본 발명에 따른 시스템을 이용하여 접종될 수 있다. 또한, 보톡스 독소, 디오스메틴, 마그네슘아스코빌포스페이트, 메이스리그난, 백출유, 아세틸피토스핑고신, 아스코빌글루코사이드, 아시아티코사이드, 알부틴, 에칠아스코빌에텔, 진세노사이드알이, 폴리다틴, 폴리에톡실레이티드레틴아마이드, 프란게니딘, 하이드록시프롤린, 휴먼 올리고펩타이드-1, 레티놀 등의 화장학적 성분이 본 발명의 시스템을 이용하여 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 마이크로니들을 구성하는 물질로는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리오르쏘에스테르(polyorthoester), 폴리에테르에스테르(polyetherester), 폴리카프로락톤(polycaprolactone), 폴리에스테르아마이드(polyesteramide), 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자 및 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐아세테이트 중합체, 아크릴 치환 셀룰로오스 아세테이트, 비-분해성 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 풀루오라이드, 폴리(비닐 이미다졸), 클로로설포네이트 폴리올레핀(chlorosulphonate polyolefins), 폴리에틸렌 옥사이드 또는 이들의 공중합체와 같은 비-생분해성 고분자가 단독으로 또는 혼합하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

다만, 마이크로니들의 생체 적합성, 활성 성분의 흡수 용이성 등의 측면에서 마이크로니들의 구조를 형성하는 물질로는 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드), 폴리(락타이드-코-글리코라이드), 폴리안하이드라이드, 폴리오르쏘에스테르, 폴리에테르에스테르, 폴리카프로락톤, 폴리에스테르아마이드, 폴리(뷰티릭 산), 폴리(발레릭 산), 폴리우레탄 또는 이들의 공중합체와 같은 생분해성 고분자가 더욱 바람직하며, 폴리(락타이드), 폴리(글리코라이드) 및 폴리(락타이드-코-글리코라이드)이 더욱더 바람직하다.

이외에도, 본 발명에 따른 마이크로니들로는 유리, 금속 등으로 만들어진 마이크로니들이 사용될 수 있다.

본 발명은 온감이나 열감을 부여하는 성분을 함유시키거나 온도 수용체를 활성화시킴으로써 의학적, 약학적 또는 화장학적 활성 성분이 신속하게 피부 내로 이동할 수 있는 마이크로니들 또는 마이트로니들 시스템(키트)를 제공할 수 있다.

본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 전술한 발명의 내용과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 본 발명에 따른 일 실시예들을 개략적으로 보여주는 도면이다. (1)과 (2)은 마이크로니들과 온열소재가 포함된 패치로 구성된 키트를 보여주거나, 또는 마이크로니들과 온열소재가 함유된 스킨, 로션, 크림, 에센스 등의 화장품의 일반적인 제형으로 구성된 키트를 보여준다. (3)은 수용성니들의 팁에 온열소재가 포함된 마이크로니들을 개략적으로 보여주며, (4)는 온열소재가 함침된 용해성 마이크로니들 패치를 개략적으로 보여준다. (5)는 hollow 마이크로니들을 이용하고 니들 펀칭후 Hollow Tip을 통과하여 온열성분 및 약물이 주입되는 방식으로 본 발명이 적용될 수 있음을 보여준다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예들에 있어 약물(칼세인) 침투 효과(피부투과도)가 증대됨을 보여주는 사진 결과이다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.

<실험군>

하기 표 1과 같은 실험군을 설정하여 평가하였다.

비교예 1	솔리드마이크로니들 punching 후 Calcein solution (Calcein을 포함한 약물 혹은 크림, 25mmol 1%) 도포
실시예 1	솔리드마이크로니들 punching 후 온열소재인 바닐릴부틸에텔(1%)을 포함한 Calcein solution (Calcein을 포함한 약물 혹은 크림, 25mmol 1%) 도포
실시예 2	솔리드마이크로니들 punching 후 온열소재인 바닐릴부틸에텔(1%) 및 제올라이트(5%)를 포함한 Calcein 함유 비수크림제형(Calcein을 포함한 약물 혹은 크림, 25mmol 1%) 도포
비교예 2	솔리드마이크로니들 Punching 후 Calcein solution (Calcein을 포함한 약물 혹은 크림, 25mmol 1%) 도포 후 하이드로콜로이드 patch 부착
실시예 3	솔리드마이크로니들 Punching 후 Calcein solution(Calcein을 포함한 약물 혹은 크림, 25mmol 1%) 도포 후 온열소재인 바닐릴부틸에텔(1%)를 함유한 하이드로콜로이드 patch 부착
실시예 4	솔리드마이크로니들 Punching 후 Calcein solution(Calcein을 포함한 약물 혹은 크림, 25mmol 1%) 도포 후 온열소재인 바닐릴부틸에텔(1%)와 제올라이트 5%를 함유한 하이드로콜로이드 patch 부착

본 발명의 비교예와 실시예에 있어 사용된 %는 모두 중량%를 의미한다.

상기 표 1에서, 바닐릴부틸에텔(제조원: CORUM INC.)은 온열감 부여를 통한 혈행 촉진 등의 효능을 부여하는 합성 성분이다.

<마이크로니들의 제조>

본 발명에 따른 마이크로니들은 본 발명이 속한 분야에서 통상적으로 알려진 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 실시예와 비교예의 평가를 위해서는 마이티시스템의 뷰티랩(상품명)을 구입하여 실험하였다.

<평가 1> 온열소재의 효능 확인을 위한 경피투과 실험 설계

실시예 1 내지 4와 비교예 1 내지 2를 도포한 후 4시간 후의 온열소재에 의한 투과도(피부투과 깊이) 상승 여부를 Confocal image microscope를 이용하여 관찰하였다. 구체적 실험방법은 하기와 같았다.

1. Porcine skin(2cm×2cm×0.7mm) 위에 250μm tall size의 솔리드마이크로니들을 올려놓은 후 5Kg의 힘으로 10초간 눌러, Porcine skin에 hole을 생성한다.

2. 25 mM calcein solution 1%를 포함한 샘플을 도포한 후 상온에 방치한다(비교예 1).

2. 25 mM calcein solution 1%와 온열소재인 바닐릴부틸에텔(1%)를 포함한 약물을 도포한 후 상온에 방치한다(실시예 1).

2. 25 mM calcein solution 1%와 온열소재인 바닐릴부틸에텔(1%) 및 제올라이트(5%)를 포함한 비수제형크림을 도포한 후 상온에 방치한다(실시예 2).

2. 25 mM calcein solution 1%를 포함한 약물을 도포한 후 하이드로콜로이드 patch를 부착하여 상온에 방치한다(비교예 2).

2. 25 mM calcein solution 1%를 포함한 약물을 도포한 후 온열소재인 바닐릴부틸에텔(1%)를 함유한 하이드로콜로이드 patch를 부착하여 상온에 방치한다(실시예 3).

2. 25 mM calcein solution 1%를 포함한 약물을 도포한 후 온열소재인 바닐릴부틸에텔(1%) 및 제올라이트(5%)를 함유한 하이드로콜로이드 patch를 부착하여 상온에 방치한다(실시예 4).

3. 일정 시간이 지난 뒤 confocal image로 피부 투과 깊이를 측정한다. 정성적인 관찰을 위하여 형광 현미경을 이용하여 관찰하였고, 보다 자세히 피부 내 형광물질인 칼세인의 분포를 관찰하기 위하여 공촛점 현미경을 이용하여 관찰하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.

도 2에 나타나는 바와 같이, 비교예 1의 경우 상대적으로 낮은 피부투과율을 확인할 수 있었으며, 온열 소재가 함유되어 있는 실시예, 특히 실시예 3 및 4가 상대적으로 많은 양의 칼세인이 투과됨을 확인할 수 있었다.

Claims (13)

1. 온도 수용체를 활성화하는 물질 및 활성 물질을 구조 내에 포함하고,
   상기 온도 수용체를 활성화하는 물질은 장뇌(Camphor), 티몰(Thymol), 카바크롤(Carvacrol), 멘톨(Menthol), 유게놀(Eugenol), 바닐린(Vanillin), 신넴알데히드(Cinnemaldehyde), 인센솔아세테이트(Incensole acetate), 바나바 추출물, 칼메그(천심련) 추출물, 바닐릴부틸에텔, 아난다마이드(Anandamide), 장뇌(Camphor), 레지니페라톡신(Resiniferatoxin), 피페리딘(Piperidine), 폴리아민(Polyamines) 및 올바닐(Olvanil)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상이며,
   피부 천공 후 용해 또는 용융되는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 마이크로니들.
2. 제 1항에 있어서, 상기 마이크로니들은 제올라이트를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 고분자 마이크로니들.
3. 삭제
4. 삭제
5. 삭제
6. 삭제
7. 마이크로니들 및
   마이크로니들과 분리된, 온도 수용체를 활성화하는 물질 및 활성 물질을 포함하는 조성물 또는 패치를 포함하고,
   상기 온도 수용체를 활성화하는 물질은 장뇌(Camphor), 티몰(Thymol), 카바크롤(Carvacrol), 멘톨(Menthol), 유게놀(Eugenol), 바닐린(Vanillin), 신넴알데히드(Cinnemaldehyde), 인센솔아세테이트(Incensole acetate), 바나바 추출물, 칼메그(천심련) 추출물, 바닐릴부틸에텔, 아난다마이드(Anandamide), 장뇌(Camphor), 레지니페라톡신(Resiniferatoxin), 피페리딘(Piperidine), 폴리아민(Polyamines) 및 올바닐(Olvanil)로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 마이크로니들 키트.
8. 제 7항에 있어서, 상기 조성물 또는 패치는 제올라이트를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 마이크로니들 키트.
9. 삭제
10. 삭제
11. 삭제
12. 삭제
13. 삭제

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