[go: up one dir, main page]

KR101586791B1 - ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101586791B1
KR101586791B1 KR1020120157583A KR20120157583A KR101586791B1 KR 101586791 B1 KR101586791 B1 KR 101586791B1 KR 1020120157583 A KR1020120157583 A KR 1020120157583A KR 20120157583 A KR20120157583 A KR 20120157583A KR 101586791 B1 KR101586791 B1 KR 101586791B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sorbitan
group
weight
pharmaceutical composition
liquid crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020120157583A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140086741A (ko
Inventor
윤상필
고기성
유하나
백혜정
양원규
고진영
박소현
정성범
안성원
기민효
Original Assignee
주식회사 종근당
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR1020120157583A priority Critical patent/KR101586791B1/ko
Application filed by 주식회사 종근당 filed Critical 주식회사 종근당
Priority to PT138679212T priority patent/PT2938332T/pt
Priority to HUE13867921A priority patent/HUE036932T2/hu
Priority to US14/440,060 priority patent/US10722585B2/en
Priority to ES13867921.2T priority patent/ES2664598T3/es
Priority to JP2015550323A priority patent/JP6078660B2/ja
Priority to MX2015008401A priority patent/MX364595B/es
Priority to BR112015015518-9A priority patent/BR112015015518B1/pt
Priority to LTEP13867921.2T priority patent/LT2938332T/lt
Priority to TR2018/06985T priority patent/TR201806985T4/tr
Priority to RU2015131107A priority patent/RU2646487C2/ru
Priority to DK13867921.2T priority patent/DK2938332T3/en
Priority to SI201331022T priority patent/SI2938332T1/sl
Priority to AU2013371101A priority patent/AU2013371101B2/en
Priority to NZ710468A priority patent/NZ710468A/en
Priority to EP13867921.2A priority patent/EP2938332B1/en
Priority to CA2888863A priority patent/CA2888863C/en
Priority to CN202110625866.1A priority patent/CN113350480A/zh
Priority to CN201380067822.5A priority patent/CN105188680A/zh
Priority to PL13867921T priority patent/PL2938332T3/pl
Priority to PCT/KR2013/012269 priority patent/WO2014104791A1/en
Priority to NO13867921A priority patent/NO2938332T3/no
Publication of KR20140086741A publication Critical patent/KR20140086741A/ko
Priority to PH12015500936A priority patent/PH12015500936B1/en
Application granted granted Critical
Publication of KR101586791B1 publication Critical patent/KR101586791B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/28—Antiandrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/32—Antioestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 a) 극성헤드기에 -OH(hydroxyl)기가 2개 이상 존재하는 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester); b) 포스포리피드(phospholipid); c) 이온화기를 가지지 않고, 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개 의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 액상결정 강화제(liquid crystal hardener); 및 d) 약리학적 활성물질로서 GnRH(gonadotropin-releasing hormone) 유도체를 포함하고, 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 수성유체 상에서 액상결정(liquid crystal)을 형성하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약리학적 활성물질인 GnRH 유도체의 서방성을 증대시키는 작용효과를 나타낸다.

Description

ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Sustained-release lipid pre-concentrate of GnRH analogues and pharmaceutical composition comprising the same}
본 발명은 약리학적 활성물질로 GnRH 유도체를 포함하는 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
서방성 제제(sustained-release formulation)는 단회 투여로 약리학적 활성물질을 지속적으로 방출하여 반복 투여 시 일어날 수 있는 부작용을 방지하고 일정 시간 또는 일정 기간 이상 약리학적 활성물질의 유효농도 범위를 유지할 수 있는 제제이다.
약리학적 활성물질의 치료기전 및 물리화학적 특성을 고려하였을 때, 서방성 제제의 형태로 설계되어야 적합한 대표적인 약리학적 활성물질로는 GnRH 유도체가 있다.
고나도트로핀-분비 호르몬(gonadotropin-releasing hormone, GnRH) 또는 황체형성호르몬 분비 호르몬(luteinizing Hormone Releasing Hormone, LHRH)은 시상하부의 신경혈관 말단에서 합성되는 신경내 분비(neuroendocrine) 펩티드이다. GnRH는 시상하부로부터 분비되어 뇌하수체 전엽성 성선자극 세포(anterior pituitary gonadotroph cell)의 막 상에 있는 특이적 수용체에 선택적으로 결합한 후, 황체형성 호르몬(LH) 및 여포-자극 호르몬(FSH)의 생합성 및 분비를 자극한다. 생성된 여포-자극 호르몬(FSH) 및 황체형성 호르몬(LH)은 남성 및 여성 생식샘의 성 스테로이드의 생성을 조절하는 역할을 한다. 이와 같은 GnRH의 생물학적 기능으로 인해 GnRH 유도체는 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 다낭포성 난소증, 다모증, 사춘기 조숙증, 성선자극 뇌하수체 선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증 또는 불임 등의 성 호르몬-의존성 질환의 치료에 이용될 수 있다.
널리 시판되는 제품 중 GnRH 유도체를 서방화한 제품으로는 초산 루프로라이드(leuprolide acetate)를 약리학적 활성물질로 포함하는 Lupron® Depot이 있다. Lupron® Depot은 생분해성을 가진 PLGA[poly(lactic-co-glycolic acid)] 미립구를 서방 기재로 사용한 근육 및 피하 내 주사제로 널리 사용되고 있다. 일반적으로 PLGA 미립구는 생체 내에서 일정기간 머무르며 락트산과 글리콜산으로 분해되어 봉입된 약리학적 활성물질을 지속적으로 방출시켜 서방 효과를 나타낸다(미국등록특허 제5,480,656호). 그러나, PLGA 미립구 제조 공정은 복잡하고 어려울 뿐 아니라 약리학적 활성물질의 봉입 효율도 현저히 떨어진다는 단점이 있다.
또한, PLGA 미립자는 여과하기가 어렵고, 온도가 40℃ 이상에서는 용융되므로 일반적으로 무균처리를 위해 사용되는 방법을 적용할 수 없어 고도의 무균 상태 조건하에서 공정을 진행해야하는 어려움이 있다. 더불어, 이상적인 서방출 양상을 만들기 위해서는 서로 다른 두 가지 이상의 미립구를 제조하여 혼합해야하는 복잡한 공정을 추가로 수행해야 하므로(국제공개특허 WO 2005/074896호), 비효율적인 공정으로 인한 경제적 비용이 증가하게 된다. 또한, PLGA 미립구에서 기인하는 아세트산 불순물 및 산성 분해 물질은 염증반응, 세포증식률의 감소 등을 야기하며(K. Athanasiou, G. G. Niederauer, and C. M. Agrawal, Biomaterials, 17, 93 (1996)), 10~100 μm 정도의 미립구를 수상 용액에 현탁시켜 근육 및 피하에 다량 투여해야 하는 제품의 특성상, 주사 부위에 동통이나 조직 손상이 수반되는 문제가 발생한다.
PLGA 미립구 서방제형의 단점을 보완하고자 소개된 GnRH 유도체(leuprolide acetate) 서방 주사제로는 엘리가드주®가 있다. 엘리가드주®는 보호된 카르복시 말단기를 가진 poly(DL-lactide-co-glycolide)와 GnRH 유도체(leuprolide acetate)를 N-methyl-2-pyrrolidone(NMP)에 용해시켜 사용하는 피하 주사제로 널리 시판되고 있다. 엘리가드주®는 생분해성 고분자를 극성 비양성자성 용액에 용해시켜 유동성 조성물을 제조한 후 피하투여 함으로써, 고체 PLGA 미립구 제형이 가지는 단점들을 일부 개선하였다(미국등록특허 제6,773,714호). 그러나, 상기 제품은 완전한 프리필드 주사 장치를 제공하지 않으므로 사용 편의성이 매우 떨어지며, 혼합 제조된 용액 상에서의 약물 안정성이 낮다는 단점을 가지고 있다. 상기 제품이 제공하는 키트는 두개의 연결 가능한 주사기와 혼합, 제조 및 주사를 위한 장치들로 구성되어 있다. 최종 혼합 용액을 제조하는데 있어 세부적으로는 약 10단계 이상의 복잡한 과정이 필요하며, 30분 이내에 제조 완료하여 투여해야하는 어려움이 있다. 또한 상기제품은 보관조건 상 별도의 냉장보관 장치를 필요로 하며, 최종 혼합 용액을 냉장보관을 하지 못할 경우 5일 이상 사용할 수 없다는 단점이 있다. 추가적으로 상기 제형은 PLGA 제형들이 일반적으로 갖는 단점인 높은 초기 약물 방출 현상을 개선하지 못했으며, 오히려 PLGA 미립자 제형인 Lupron® Depot보다 높은 초기 약물 농도를 나타내었다(미국등록특허 제6,773,714호). 약물 기능 범위를 크게 상회하는 초기 약물 농도는 기능적으로도 독성학적으로도 바람직하지 않다. 특히, GnRH 유도체는 투여 초기에는 성호르몬 분비가 일시적으로 증가하다가 일정 시점이후부터 하향조절 되는 기전임을 고려할 때 과도한 초기 약물 방출은 반드시 지양해야 하는 요소이다.
이러한 PLGA 제형들의 문제점을 극복하고자 하나의 대안으로 국제공개특허 WO 2005/117830호는 적어도 하나의 중성 디아실리피드 및/또는 토코페롤, 적어도 하나의 포스포리피드, 적어도 하나의 생체에 적합하고 산소를 포함하는 저점도 유기용매를 포함하는 초기제제를 개시하고 있으며, 국제공개특허 WO 2006/075125호에서는 적어도 하나의 디아실 글리세리드, 적어도 하나의 포스파티딜콜린, 적어도 하나의 산소함유 유기용매 그리고 적어도 하나의 GnRH 유도체를 포함하는 초기제제를 개시하고 있다. 이들 제제는 고분자 시스템의 젖산 또는 글리콜산 분해산물을 생성하지 않아 주사부위의 동통이나 염증이 수반되지 않으며 약리학적 활성 물질을 in vivo 상에서 약 4주간 지속 방출하였다. 그러나, 상기 제제 조성물의 핵심 구성성분인 디아실리피드는 일반적으로 의약품의 부형제로 사용되지 않는 안전성이 충분히 확보되지 않은 물질이며, 일부 약리학적 활성물질의 활성 저하를 일으키는 유기용매를 사용하여야 한다는 문제점이 있다(H. Ljusberg-Wahre, F. S. Nielse, 298, 328-332 (2005); H. Sah, Y. bahl, Journal of Controlled Release 106, 51-61(2005)).
이에 본 발명자들은 a) 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester); b) 포스포리피드(phospholipid); 및 c) 액상결정 강화제를 포함하는 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 발명을 완성한 바 있으며(국내출원 제10-2012-0093677호), 상기 발명에 따른 서방성 지질 초기제제는 안전성 및 생분해성이 기존의 초기제제와 비교하여 동등하거나 더욱 우수하며, 약리학적 활성물질을 포함하는 약제학적 조성물은 약물을 서방 방출함이 확인되었다.
더 나아가 본 발명자들은 연구를 거듭하여 상기 서방성 지질 초기제제에 약리학적 활성물질로서 GnRH 유도체를 포함하는 약제학적 조성물 발명을 완성하였다. 상기 약제학적 조성물은 상기 약제학적 조성물은 약리학적 활성 물질로서 선택된 GnRH 유도체의 서방성을 제공할 수 있다.
이하 본 발명과 관련될 수 있는 선행기술을 검토하였다.
미국등록특허 제7,731,947호는 인터페론, 수크로즈, 메치오닌, 구연산 완충액으로 조성되는 고체 입자가 벤질벤조에이트 등의 유기용매에 분산된 조성물을 개시하고 있으며, 적용 가능한 약물로 GnRH 유도체를 사용할 수 있음을 설명하였다. 또한, 일부 실시예에서 포스파티딜콜린을 비타민 E(토코페롤)와 함께 유기용매에 용해시켜 고체 입자의 분산액으로 사용할 수 있음을 설명하고 있다. 그러나, 상기 특허의 조성은 액상결정이 형성되지 않을 뿐 아니라 이들을 고체입자 분산 용도로 사용한다는 점에서 상기 조성물은 본 발명과 상이하다.
미국등록특허 제7,871,642호는 인지질, 폴리옥시에틸렌을 가지는 계면활성제, 트리글리세리드, 에탄올 조성의 혼합물을 물에 분산시켜, 호르몬 제제를 포함한 약리학적 활성 물질을 전달하는 분산체를 제조하는 방법을 개시하고 있으며, 여기서 폴리옥시에틸렌을 가지는 계면활성제 중의 하나로서 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터(폴리소르베이트, polysorbate)와 폴리옥시에틸렌 비타민 E 유도체가 사용될 수 있음을 설명하고 있다. 그러나, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터와 폴리옥시에틸렌 비타민 E 유도체는 솔비탄 지방산 에스터와 비타민 E 각각에 친수성 폴리머인 폴리옥시에틸렌이 결합된 물질로서, 원래의 솔비탄 지방산 에스터와 비타민 E와 구조가 완전히 상이하고, 폴리옥시에틸렌의 특성을 이용한 친수성 계면활성제로 사용되는 물질이라는 점에서 본 발명의 구성성분과 상이하다.
미국등록특허 제5,888,533호는 임플란트를 형성하는 유체 조성물로서 비 폴리머성, 수불용성, 생분해성을 가지는 물질과 이 물질을 최소한 부분적으로 녹이고 물이나 생체액과 혼화되거나 분산이 가능한 용매로 조성되며, 인체 적용시 이 용매가 생체액에 확산되면서 빠져나가 비 폴리머성, 수불용성, 생분해성을 가지는 물질이 응집되거나 침전됨으로써 임플란트가 형성되어 루프로라이드를 포함한 약리학적 활성물질의 서방성을 제공하는 조성물을 개시하고 있다. 여기서 비 폴리머성, 수불용성, 생분해성을 가지는 물질로서 스테롤, 콜레스테릴 에스터, 지방산, 지방산 글리세리드, 자당 지방산 에스터, 솔비탄 지방산 에스터, 지방알코올, 지방알코올과 지방산의 에스터 결합물, 지방산의 탈수물, 인지질, 라놀린, 라놀린 알코올 등을 사용할 수 있다고 설명하고 용매로서 에탄올 등이 설명되고 있다. 그러나, 상기 특허는 액상결정을 형성할 수 없을 뿐 아니라 단순한 응집이나 침전을 통해 임플란트를 제조하는 조성이라는 점과 많은 양의 유기용매를 필수적으로 사용해야 하는 점에서 본 발명과 상이하다.
국제공개특허공보 WO 2005/074896호 국제공개특허공보 WO 2005/117830호 국제공개특허공보 WO 2006/075125호 미국등록특허공보 제5,480,656호 미국등록특허공보 제6,773,714호 미국등록특허공보 제7,731,947호 미국등록특허공보 제7,871,642호 미국등록특허공보 제5,888,533호
본 발명의 목적은 극성헤드기에 -OH(히드록시기)가 2개 이상 존재하는 솔비탄 불포화지방산 에스터를 조성물로 하여 안전성을 현저히 향상시키며 수성유체가 없는 상에서는 액상이어서 투약형태의 의약품 제제의 적용에 용이하고 수성유체 상에서 액상결정(liquid crystal)을 형성하여 생체 내에서 약리학적 활성물질로서 사용된 GnRH 유도체의 서방성을 증가시키는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 액상으로 주사가 가능하여 기존의 서방 제제가 극복하지 못한 주사 시 동통, 염증 및 높은 초기 방출 농도 등을 개선할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 a) 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester); b) 포스포리피드(phospholipid); c) 액상결정 강화제; 및 d) 약리학적 활성물질로서 GnRH 유도체를 포함하고, 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 수성유체 상에서 액상결정을 형성하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이하에서는 각 구성성분에 대하여 자세히 살펴보기로 한다.
a) 솔비탄 불포화지방산 에스터( sorbitan unsaturated fatty acid ester )
본 발명의 액상결정 형성제인 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 극성헤드기에 -OH(hydroxy)가 2개 이상 존재하는 [화학식 1]의 화합물을 의미하며, 이중에서 솔비탄 모노에스터(sorbitan monoester)는 R1=R2=OH, R3=R, 솔비탄 디에스터(sorbitan diester)는 R1=OH, R2=R3=R, 여기서 R은 탄소수가 4 내지 30이며, 이중결합을 1개 이상 포함하는 알킬 에스터 그룹(alkyl ester group)을 의미한다.
[화학식 1]
Figure 112012109435368-pat00001
이는 종래의 기술에서 액상결정화 현상이 [화학식 2]에 표현된 올레일 글리세레이트(oleyl glycerate, OG), 피타닐 글리세레이트(phytanyl glycerate, PG), 글리세린 모노올레이트(glycerine monooleate, GMO), 글리세린 디올레이트(glycerine dioleate, GDO)에 의하여 특이하게 유발되는 것으로 알려져 온 것과는 상이하다. 즉, 종래에 알려진 액상결정을 형성시키는 물질의 구조적인 공통점은 모두 글리세린(glycerine) 또는 글리세르산(glyceric acid)으로 구성되는 극성 헤드부분(polar head)을 가지고, 여기에 지방알코올 또는 지방산 형태에서 유래하는 비극성 테일(nonpolar tail)이 결합된 구조를 가진다.
[화학식 2]
Figure 112012109435368-pat00002
그러나, 종래의 액상결정 형성물질은 각각이 가지는 다음과 같은 단점으로 인하여 의약품 개발에 적용이 어려운 면이 있다. 올레일 글리세레이트(OG)와 피타닐 글리세레이트(PG)는 액상결정이 잘 형성될 수 있지만 상대적으로 독성이 높아 의약품의 부형제로 사용되고 있지 않으며, 반대로 글리세린 모노올레이트는 의약품 부형제로 사용이 가능하지만 액상결정 형성능력이 낮아 의약품에서 필요로 하는 서방성의 액상결정을 형성할 수 없는 단점이 있다.
또한, 앞서 기술한 바 있는 국제공개특허 WO 2005/117830호의 글리세린 디올레이트는 디아실기를 가지는 글리세리드 형태로서, 글리세린을 극성 헤드부분으로 사용하나, 일반적으로 의약품의 부형제로 사용되지 않는 안전성이 충분히 확보되지 않은 물질이라는 문제점을 가지고 있다.
본 발명자들은 기존의 글리세린이나 글리세르산 유도체와 달리 솔비탄 불포화지방산 에스터에 의하여 형성되는 액상결정이 활성물질의 서방화에 매우 유리할 뿐 아니라 기존의 액상결정 형성물질과 비교하여 안전성이 더욱 우수하여 기존 기술의 단점을 극복하고 의약품 개발에 활용이 가능함을 발견하게 되었다. 의약품 조성물로서 사용되기 위해서는 안전성이 확보되어야 할 뿐 아니라 생분해성이 필수 요소이다. 더욱이 생체 내로 주입되어 서방성을 나타내는 물질의 경우, 생분해성은 매우 중요한 요소가 아닐 수 없다. 기존의 서방형 주사제로 사용되는 PLGA의 경우도 1주일간 서방효과를 나타내는 경우, 이상적으로 1주일 이후에는 주입된 PLGA가 생체내에서 분해되어 소실되는 것이 바람직하지만 실제로는 서방기능을 종료한 이후에도 1개월에서 수개월에 이르기까지 분해되지 않고 잔존하는 문제가 있다. 따라서 서방성이 우수하고 안전성이 확보되며 생분해성 또한 탁월한 본 발명의 솔비탄 불포화지방산 에스터는 산업적으로도 매우 높은 가치를 가지는 새로운 액상결정 형성물질임이 명백하다.
구체적으로 본 발명의 솔비탄 불포화지방산 에스터는 식물성 오일(예: 야자유, 피마자유, 올리브유, 땅콩 기름, 평지씨유, 옥수수 기름, 참깨유, 면실유, 대두유, 해바라기 기름, 홍화유, 아마인유 등), 동물성 지방 및 오일(예: 유지방, 돼지 기름 및 우지) 뿐만 아니라 고래 기름 및 어유로부터 수득될 수 있는 지방산에서 유래하는 솔비탄 모노에스터(sorbitan monoester), 솔비탄 세스퀴에스터(sorbitan sesquiester), 솔비탄 디에스터(sorbitan diester) 및 이들의 혼합물 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 솔비탄 모노에스터(sorbitan monoester)는 솔비탄에 1개의 지방산 그룹이 에스터 결합된 것으로 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate) 및 이들의 혼합물 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 솔비탄 세스퀴에스터(sorbitan sesquiester)는 솔비탄에 평균 1.5개의 지방산 그룹이 에스터 결합된 것으로 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 세스퀴리놀레이트(sorbitan sesquilinoleate), 솔비탄 세스퀴팔미톨레이트(sorbitan sesquipalmitoleate), 솔비탄 세스퀴미리스톨레이트(sorbitan sesquimyristoleate) 및 이들의 혼합물 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 솔비탄 디에스터(sorbitan diester)는 솔비탄에 2개의 지방산 그룹이 에스터 결합된 것으로 솔비탄 디올레이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 디리놀레이트(sorbitan dilinoleate), 솔비탄 디팔미톨레이트(sorbitan dipalmitoleate), 솔비탄 디미리스톨레이트(sorbitan dimyristoleate) 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 솔비탄 불포화지방산 에스터는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate) 및 이들의 혼합물 중에서 선택하여 사용하는 것이 바람직하다.
b) 포스포리피드
본 발명의 포스포리피드(phospholipid)는 종래에 리포좀(liposome)과 같은 층상 구조(lamellar structure)의 제조에 필수적으로 사용되어 온 물질이나 독자적으로는 비층상 구조(non-lamellar phase structure)인 액상결정을 형성할 수 없다. 하지만, 본 발명의 솔비탄 불포화지방산 에스터에 의해 촉발되는 비층상 구조에 참여하여 액상결정을 안정화시키는 역할을 한다.
본 발명의 포스포리피드는 식물 또는 동물에서 유래된 형태이며, 구체적으로 포화 또는 불포화된 탄소 수 4개 내지 30개인 알킬 에스터 그룹을 가지며, 극성 헤드부분의 구조에 따라 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜글리세린(phosphatidylglycerine), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) 및 포스파티딘산(phosphatidic acid), 스핑고미엘린(sphingomyelin) 및 이들의 혼합물 1종 이상 선택될 수 있다.
그리고 포스포리피드는 콩이나 계란 등과 같이 식물이나 동물에서 유래된 형태이며, 포스포리피드에 결합되는 알킬 에스터 그룹은 모노 및 디팔미토일(mono- and dipalmitoyl), 모노 및 디미리스토일(mono- and dimyristoyl), 모노 및 디라우릴(mono- and dilauryl), 모노 및 디스테아릴(and mono- and distearyl) 등의 포화 지방산 에스터나 모노 및 디리놀레일(mono- or dilinoleyl), 모노 및 디올레일(mono- and dioleyl), 모노 및 디팔미톨레일(mono- and dipalmitoleyl), 모노 및 디미리스톨레일(mono- and dimyristoleyl) 등의 불포화 지방산 에스터가 있으며 또는 포화 지방산 에스터와 불포화 지방산 에스터가 함께 존재하는 형태일 수 있다.
c) 액상결정 강화제
본 발명의 액상결정 강화제(liquid crystal hardener)는 독자적으로는 액상결정 형성제처럼 비층상 구조를 형성할 수 없을 뿐 아니라 포스포리피드처럼 리포좀과 같은 층상 구조를 형성하지도 못한다. 하지만, 본 발명의 액상결정 강화제는 액상결정 형성제에 의해 촉발되는 비층상 구조에 참여하여 비층상 구조의 곡률(curvature, 뒤틀림)을 높여 유수(oil, water)의 규칙적인 혼재 정도를 더욱 높이는 결과를 가져온다. 이러한 액상결정 강화제로써의 기능을 가지기 위해서는 분자구조 내부에 극성이 매우 제한적으로 존재하고 동시에 비극성을 나타내는 부위의 부피가 큰(bulky) 것이 유리하다.
하지만 본 발명의 액상결정 강화제는 이상과 달리 실제로는 매우 특이하게도 직접적이고 반복적인 실험을 통해서만 인체에 투여가능하고 생체에 적합한 물질이 선택될 수 있었으며 그 결과, 본 발명의 조성물에 적합한 액상결정 강화제는 각각이 상이한 분자구조를 가지고 있어 한가지의 구조로 설명할 수 없었다. 다만, 본 발명의 조성물에 적합한 액상결정 강화제를 밝혀낸 후 이들의 구조를 관찰해 볼 때, 카르복실기나 아민기와 같은 이온화기를 가지지 않고 소수성 부분은 전체 탄소수가 15개 내지 40개의 부피가 큰 (bulky) 트리아실기를 가지거나 탄소 링 구조를 가지는 물질임을 확인할 수 있었다. 바람직하게는 카르복실기나 아민기와 같은 이온화기를 가지지 않고 약한 극성 부분으로서 수산화기 및 에스터 구조를 최대 1개 가지며 상대적으로 소수성 부분은 전체 탄소수가 20개 내지 40개의 부피가 큰 (bulky) 트리아실기를 가지거나 탄소 링 구조를 가지는 물질이다.
따라서 구체적으로 본 발명의 액상결정 강화제는 트리글리세리드(triglyceride), 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate), 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 유비퀴논(ubiquinone) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol) 및 이들의 혼합물 중에서 1종 이상 선택될 수 있다.
d) GnRH 유도체
GnRH 유도체(GnRH analogues)는 GnRH와 구조적으로는 유사하지만 체내에서 다른 방식으로 작동한다. 일반적으로 GnRH는 박동성 분비를 통하여 체내 성 스테로이드의 생성을 유도하는 생물학적 기능을 수행하지만, GnRH 유도체는 체내 성 스테로이드의 생성을 일정기간동안 강력히 억제하기 위하여 사용된다.
이러한 GnRH 유도체는 작용하는 기전에 따라 작용제(agonist) 또는 길항제 (antagonist)로 분류할 수 있다. 치료 용량의 GnRH 작용제를 체내에 투여하면 초기에는 GnRH 작용제가 뇌하수체 고나도트로핀의 GnRH 수용체에 결합하면서 여포 자극 호르몬(FSH) 및 황체호르몬(LH)의 생합성과 분비를 촉진하게 된다. 그러나, GnRH 작용제의 지속적인 투여는 고나도트로핀을 고갈시키는 한편, GnRH 수용체를 하향 조절함으로써 여포 자극 호르몬(FSH) 및 황체호르몬(LH)의 생합성과 분비를 억제하는 기능을 갖게 된다. 이와 같은 GnRH의 생물학적 기능으로 인해 GnRH 유도체는 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 다낭포성 난소증, 다모증, 사춘기 조숙증, 성선자극 뇌하수체 선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선 비대증 또는 불임 등의 성 호르몬-의존성 질환의 예방 또는 치료에 이용될 수 있으며, 피임제로도 사용이 가능하다.
본 발명의 약리학적 활성물질로 사용이 가능한 GnRH 작용제(agonist)는 루프로라이드(leuprolide), 고세레린(goserelin), 트립토레린(triptorelin), 나파레린(nafarelin), 부세레린(buserelin), 히스트레린(histrelin), 데스로레린(deslorelin), 메테레린(meterelin), 고나드레린(gonadrelin) 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 루프로라이드(leuprolide), 고세레린(goserelin) 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 중에서 1종 이상의 약리학적 활성물질이 선택될 수 있다.
한편, GnRH 길항제(antagonist)는 뇌하수체 고나도트로핀의 GnRH 수용체에 경쟁적으로 반응하여 체내 GnRH가 결합하는 것을 차단함으로써, 여포 자극 호르몬(FSH) 및 황체호르몬(LH)의 생합성과 분비를 억제하는 기능을 갖고 있다. 본 발명의 약리학적 활성물질로 사용이 가능한 GnRH 길항제(antagonist)는 데가렐릭스(degarelix), 아바렐릭스(abarelix), 가니렐릭스(ganirelix), 세트로렐릭스(cetrorelix) 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 데가렐릭스(degarelix) 및 이들의 약리학적으로 허용가능한 염 중에서 1종 이상의 약리학적 활성물질이 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 목적하는 액상결정에 적합한 a) 및 b)의 중량비는 10:1 내지 1:10이며, 바람직한 비율은 일반적으로 5:1 내지 1:5이다. a) + b) 및 c)의 중량 비는 100:1 내지 1:1이며, 바람직한 비율은 50:1 내지 2:1이다. 상기의 범위 내에서, 본 발명에서 목적하는 액상결정에 의한 서방성 효과를 보다 더 잘 발현할 수 있으며, 비율을 조절하여 서방출 양상을 조절하는 것이 가능하다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물에서 약리학적 활성물질인 GnRH 유도체의 서방성을 제공하기에 적합한 a) + b) + c) 및 d) 중량비는 10000:1 내지 1:1이며, 바람직한 비율은 1000:1 내지 1:1 이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 a) 9 ~ 90 중량% ; b) 9 ~ 90 중량%; c) 0.1 ~ 50 중량%; 및 d) 0.01 ~ 50 중량%을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 구체예에서, 약리학적 활성물질이 루프로라이드(leuprolide)인 경우, a) 9 ~ 64 중량% ; b) 18 ~ 76 중량%; c) 1 ~ 36 중량%; 및 d) 루프로라이드(leuprolide) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.1 ~ 50 중량%을 포함하는 것이 더욱 바람직하나 본 발명이 여기에 국한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 구체예에서, 약리학적 활성물질이 고세레린(goserelin)인 경우, a) 9 ~ 64 중량% ; b) 18 ~ 76 중량%; c) 1 ~ 36 중량%; 및 d) 고세레린(goserelin) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.1 ~ 50 중량% 을 포함하는 것이 더욱 바람직하나 본 발명이 여기에 국한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 구체예에서, 약리학적 활성물질이 데가렐릭스(degarelix)인 경우, a) 9 ~ 64 중량% ; b) 18 ~ 76 중량%; c) 1 ~ 36 중량%; 및 d) 데가렐릭스(degarelix) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 2 ~ 50 중량%을 포함하는 것이 더욱 바람직하나 본 발명이 여기에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 함량으로 a) 내지 d) 성분을 포함할 때 각각의 약리학적 활성물질의 서방성 방출 효과가 우수하다.
본 발명에서 수성유체는 물을 포함하여 생체점막액, 눈물, 땀, 침, 위장관액, 혈관외액, 세포외액, 간질액(interstitial fluid) 또는 혈장과 같은 체액을 의미한다. 따라서, 수용성 체액이 외계환경을 형성하는 신체 표면, 부위 또는 강(예를 들어, 신체내)과 접촉할 때 본 발명의 조성물은 액상으로부터 전환되어 반고형의 외관을 나타내는 액상결정을 형성하게 되는 특징을 가진다. 이와 같이 본 발명의 조성물은 인체 적용 전에는 지질 액상이지만 실제 인체에 적용 시 서방성을 나타내는 액상결정으로 전환된다.
본 발명에서, 액상결정은 매우 제한된 조건에서 유수(oil, water)가 규칙적으로 혼재되고 배열되어 내상과 외상이 구분될 수 없는 상태인 비층상 구조를 가지며, 이러한 비층상 구조는 특이하게 유수의 규칙적인 배열로 인하여 액체상(liquid phase)과 고체상(solid phase)의 중간상(mesophase)의 성질을 가진다. 이는, 기존에 약제학적 제형의 설계에 널리 사용되어 온 미셀(micelle), 에멀젼(emulsion), 마이크로에멀젼(microemulsion), 리포좀(liposome), 이중지질막(lipid bilayer) 등은 모두 층상 구조의 특징을 공통적으로 가지며, 이러한 층상 구조는 유중수(o/w, oil in water) 또는 수중유 (w/o, water in oil)의 형태로 내층 (inner phase)과 외층(out phase)이 구분됨으로써 형성되는 것과 상이한 구조를 가진다.
본 발명에서, ‘액상결정’을 나타내는 액상결정화 현상은 상기와 같은 초기제제로부터 수성유체에 노출됨으로써 비층상 구조(non-lamellar phase structure)인 액상결정(Liquid cystal)이 형성되는 현상을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 a) 솔비탄 불포화지방산 에스터 중에서 선택된 1종 이상, b) 포스포리피드 중에서 선택된 1종 이상, c) 액상결정 강화제 중에서 선택된 1종 이상 및 d) GnRH 유도체 중에서 선택된 1종 이상을 첨가하여 실온에서 제조될 수 있으며 필요시 열을 가하거나 호모게나이저를 이용하여 제조할 수 있다. 이때, 호모게나이저는 고압호모게나이저, 초음파호모게나이저, 파쇄호모게나이저 등에서 선택되어 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 수성 유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 수성 유체의 존재하에서 액상결정을 형성한다. 또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 주사, 도포, 적하, 패드, 경구, 분무 등에서 선택되는 방법으로 인체에 적용됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물로써 주사제, 연고제, 겔제, 로션제, 캡슐제, 정제, 액제, 현탁제, 분무제, 흡입제, 점안제, 점착제, 첩부제 등에 적용가능하다.
특히 주사제 투여 경로로는 피하 주사, 근육 주사 중 어느 투여 형태도 가능하고, 투여 형태는 각각의 약리활성 물질의 특성에 의해서 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 주사제, 연고제, 겔제, 로션제, 캡슐제, 정제, 액제, 현탁제, 분무제, 흡입제, 점안제, 점착제, 첩부제 중에서 선택된 제형인 것이 바람직하며, 주사제가 보다 더 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 초기제제에 약리학적 활성 물질을 실온에서 첨가하여 제조될 수 있으며 필요시 열을 가하거나 호모게나이저를 이용하여 제조될 수 있으나 본 발명이 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 사용된 약리학적 활성물질의 공지된 투여량과 동일하며, 환자의 질환의 종류, 증상 정도, 연령, 성별 등에 따라 달라질 수 있으며 약리학적 활성물질 및 약제의 특성에 따라 경구 및 비경구 투여가 가능하다.
본 발명은, 본 발명의 약제학적 조성물을 인간을 포함한 포유류에게 투여함으로써 약리학적 활성물질을 서방성으로 방출시켜 이의 약리효과를 지속시키는 방법 및 용도를 추가로 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 솔비탄 불포화지방산 에스터를 액상결정 형성제로 포함하여 안전성을 현저히 향상시키며 수성유체가 없는 상태에서는 액상형태이며 수성유체 상인 체내에서는 신속하게 액상결정을 형성하므로, 투약이 용이하고 기존의 고형입자 형태의 서방성 제제와 비교하여 동통, 염증 등 부반응이 수반되지 않고, 약리학적 활성물질로서 선택된 GnRH 유도체의 우수한 서방성 효과를 나타낸다.
도 1은 실시예 2, 실시예 6, 실시예 9 및 실시예 12의 수성유체 상에서의 상변화 거동을 나타낸 것이다.
도 2는 실시예 2 및 실시예 6의 수성유체 상에서의 액상결정 구조를 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 2 및 비교예 1의 약리학적 활성물질의 in vivo 방출 거동을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 6 및 비교예 2의 약리학적 활성물질의 in vivo 방출 거동을 나타낸 것이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 첨가제는 약전규격의 부형제 및 Aldrich, Lipoid, Croda, Seppic사로부터 구입한 시약으로 사용하였다.
[ 실시예 1 내지 12] 본 발명의 약제학적 조성물 제조
다음 [표 1]과 같은 중량으로 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester), 포스포리피드, 액상결정 강화제, 약리학적 활성물질을 첨가하였다.
실시예 1 내지 12는 20~75℃의 물중탕 환경에서 호모게나이저(PowerGenmodel125. Fisher) 1,000~3,000 rpm의 조건 하에서 0.5~3 시간 동안 혼합하여 균질화하였다. 그리고 제조된 지질 용액을 상온에서 방치하여 약 25 ℃ 열평형 상태로 만든 후 여기에 약리학적 활성물질로서 초산 루프로라이드(leuprolide acetate), 초산 고세레린(goserelin acetate), 초산 데가렐릭스(degarelix acetate)를 각각 첨가하여 호모게나이저로 약 5~30분간 약 1,000~3,000 rpm의 조건 하에서 균질화하여 용액 상의 약제학적 조성물을 제조하였다.
[표 1]
Figure 112012109435368-pat00003
[ 비교예 1 및 2]
비교예 1의 제제는 초산 루프롤라이드(leuprolide acetate)를 약리학적 활성성분으로 포함하는 루프린 디피에스 주(CJ 제일제당) 3.75 mg를 사용하였다.
비교예 2의 제제는 초산 루프롤라이드(leuprolide acetate)를 약리학적 활성성분으로 포함하는 루프린 디피에스 주(CJ 제일제당) 11.25 mg를 사용하였다.
[ 실험예 1] 제조된 약제학적 조성물의 약리학적 활성물질 함량 확인
본 발명의 실시예를 통해 제조된 약제학적 조성물이 공지된 치료 가능 수준의 약리학적 활성물질을 포함하고 있는지 확인하기 위해 약리학적 활성물질로 사용된 초산 루프로라이드(leuprolide acetate)의 함량을 확인하였다. 초산 루프로라이드의 함량은 HPLC로 정량하였으며, 자세한 방법은 아래와 같다.
초산 루프로라이드 2.5 mg를 포함하는 약제학적 조성물의 해당량(mg)을 이동상(트리에틸아민 완충액 : 아세토니트릴 : n-프로필알콜 = 85 : 9 : 6)에 녹인 후, 10 분간 1500 rpm으로 원심 분리하여 상등액을 취한 다음 0.2 μm로 여과하여 검액을 제조하였다. 표준액은 초산 루프로라이드 표준품을 사용하여 검액의 농도와 동일하게 제조하였다. 상기의 방법으로 제조된 검액 및 표준액을 자외부 흡광광도계 측정파장 220nm, 4.6 × 100 mm, 3 μm packing L1 또는 이와 유사한 칼럼, 유속 1.0 ~ 1.5 mL/분, 주입량 20 μL의 조건으로 분석하여 약제학적 조성물 중 초산 루프로라이드의 양을 3회 분석한 평균값으로 정량하였다([표 2] 참조).
[표 2]
Figure 112012109435368-pat00004
[표 2]에서와 같이 실시예 1 내지 8의 방법으로 제조된 모든 약제학적 조성물의 함량은 기준함량(100%) 대비 ± 3% 이내로 매우 이상적인 측정값을 보였다.
[ 실험예 2] 수성유체 상에서의 액상결정( liquid crystal ) 확인
본 발명의 실시예를 통해 제조된 약제학적 조성물들이 수성유체 상에서 이상적인 액상결정(liquid crystal)을 형성하는지 확인하였다. 액상 형태의 실시예 2, 6, 9, 및 12의 조성물을 주사기에 충진하여, 2 g의 PBS (pH 7.4)에 주사한 결과는 [도 1]과 같았다.
실시예 1 내지 12 의 방법으로 제조된 약제학적 조성물은 수성 유체가 없는 상태에서는 유동성을 갖는 액상 형태를 보였다. 이 액상 형태의 서방성 지질 초기제제를 수성유체(PBS) 상에 주사하면 상기 모든 약제학적 조성물은 수성 유체 상에서 구형의 액상 결정을 형성하였다. 이를 통해 본 발명의 약제학적 조성물이 액상 결정 구조를 형성하는데 있어서 약리학적 활성물질인 GnRH 유도체는 큰 영향을 주지 않음을 확인하였다.
[ 실험예 3] 수성유체 상에서의 액상결정( liquid crystal )의 구조 확인
본 발명의 실시예 2 및 6을 통해 제조된 약제학적 조성물이 수성 유체 상에서 형성한 액상 결정의 결정 구조를 편광 현미경(Motic, BA 300 Pol)을 통하여 확인하였다[도 2].
실시예 2 및 6을 슬라이드 글라스에 매우 얇게 도포한 한 후 3차 증류수가 담긴 샬레에 4시간 동안 방치하여 슬라이드 글라스 상에서 액상 결정을 형성시켰다. 기포가 들어가지 않도록 커버 글라스를 덮은 후 편광 현미경(Motic, BA 300 Pol)을 200 배율로 고정한 후 관찰하였다. 실시예 2 및 6의 결정구조를 확인한 결과 우수한 서방성을 제공 가능한 전형적인 형태인 헥사고날 구조임을 확인하였다[도 2].
상기 서술한 실험예 1 및 3의 함량시험 및 액상결정 형성 시험의 결과를 고려하여 종합적으로 판단하였을 때, 본 발명의 약제학적 조성물은 분자량이 크고 상대적으로 친수경향이 높은 약리학적 활성물질(펩티드)을 포함하더라도 수성유체 상에서 물리화학적으로 매우 안정한 구조를 갖는 이상적인 액상결정을 형성할 수 있음을 확인하였다.
[ 실험예 4] in vivo 에서의 약제학적 조성물의 PK 확인
다음과 같은 실험을 통하여 in vivo 상에서의 본 발명 조성물의 약물 방출거동을 확인하였다.
루프로라이드 투여중량이 12.5 mg/kg(사람 용량으로서 약 28일 해당량)이 되도록 일회용 주사기를 이용하여 실시예 2 및 6의 조성물을 평균 300 g의 9주령 SD 랫트(수컷) 6마리의 등에 피하로 주사하였다. PLGA 미립자 제형의 PK 프로파일 비교를 위하여 비교예 1 및 비교예 2 의 조성물을 루프로라이드 투여중량이 12.5 mg/kg(사람 용량으로서 약 28일 해당량)이 되도록 하여 평균 300 g의 9주령 SD 랫트(수컷) 6마리의 등에 피하로 주사하였다.
SD 랫트의 혈장 샘플에서 루프로라이드의 농도를 LC-MS/MS(액체크로마토그래피-질량분석기)를 사용하여 28일간 PK 프로파일(pharmacokinetic profile)을 분석하였다. [도 3] 및 [도 4]의 결과는 실험에 사용한 쥐 6마리에 대한 평균값을 도시한 것이며, 각 도면의 두 번째 그래프는 후반부 랫트 약물 혈중 농도의 차이를 확인하고자 로그 변환하여 도시하였다.
비교예 1 및 실시예 2의 SD 랫트에 대한 PK 시험 결과는 [도 3]과 같다. 비교예 1은 현재 초산 루프로라이드의 1개월 제형으로 널리 쓰이고 있는 루프린 디피에스 주(CJ) 3.75 mg이며, 실시예 2의 대조약으로 사용되었다. 실시예 2는 비교예 1과 비교하였을 때 서방성 제제가 가져야하는 이상적인 PK 거동 및 우수한 서방성을 보여 주었다. 실시예 2는 비교예 1의 초기 약물 농도 155 ng/mL를 81 ng/mL로 약 2배 이상 감소시켜 PLGA 미립구 제형의 일반적인 단점으로 알려진 초반 급격한 약물방출 문제를 획기적으로 개선하였다. 더불어 투약 후 5일이 지난 시점부터 불안정한 PK 거동을 보이는 비교예 1과는 달리 실시예 2의 경우 매우 안정적으로 초산 루프로라이드의 유효 혈중 농도를 유지하였다.
비교예 2 및 실시예 6의 SD 랫트에 대한 PK 시험 결과는 [도 4]와 같다. 비교예 2는 현재 초산 루프로라이드의 3개월 제형으로 널리 쓰이고 있는 루프린 디피에스 주(CJ) 11.25 mg이며, 실시예 6의 대조약으로 사용되었다. 실시예 6은 비교예 2와 비교하였을 때, 서방성 제제가 가져야하는 이상적인 PK 거동을 더욱 뚜렷하게 보여주었으며, 특히 우수한 장기 서방성을 보여 주었다. 비교예 2는 비교예 1에 대비하여 약 3배 이상 높은 초기 약물 농도를 보였으며, 이는 제품 사이의 약용량 차이를 그대로 반영한 결과로 보여진다. 실시예 6의 경우에도 실시예 2와 비교하였을 때 약용량은 3배 증가하였지만 비교예 2에서와 같은 초반 약물 농도의 급격한 증가는 관찰되지 않았으며, 비교예 2에서의 초기 약물 농도 484 ng/mL를 114 ng/mL로 약 4배 이상 획기적으로 감소시켰다. 또한 비교예 2는 투약 후 10일이 지난 시점부터 초산 루프로라이드의 혈중 농도가 비교예 1의 중후반 약물 혈중 농도에 비해 현저히 낮았으며 불안정한 혈중 농도 곡선을 나타내었다. 반면 실시예 6은 실시예 2의 안정적인 중후반 혈중 농도 곡선과 거의 유사한 형태를 보여 약용량이 3배 증가한 제제에서도 우수한 장기 서방성은 동일하게 유지되는 것을 확인하였다.

Claims (23)

  1. a) 극성헤드기에 -OH(hydroxyl)기가 2개 이상 존재하는 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester);
    b) 포스포리피드(phospholipid);
    c) 이온화기를 가지지 않고, 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개 의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 액상결정 강화제(liquid crystal hardener); 및
    d) 약리학적 활성물질로서 GnRH(gonadotropin-releasing hormone) 유도체
    를 포함하고, 수성유체가 없는 상태에서 지질 액상이며, 수성유체 상에서 액상결정(liquid crystal)을 형성하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate), 솔비탄 세스퀴리놀레이트 (sorbitan sesquilinoleate), 솔비탄 세스퀴팔미톨레이트 (sorbitan sesquipalmitoleate), 솔비탄세스퀴미리스톨레이트 (sorbitan sesquimyristoleate), 솔비탄 디올레이트(sorbitan dioleate), 솔비탄 디리놀레이트(sorbitan dilinoleate), 솔비탄 디팔미톨레이트(sorbitan dipalmitoleate), 솔비탄 디미리스톨레이트(sorbitan dimyristoleate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester)는 솔비탄 모노올레이트(sorbitan monooleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate) 솔비탄 모노리놀레이트(sorbitan monolinoleate), 솔비탄 모노팔미톨레이트(sorbitan monopalmitoleate), 솔비탄 모노미리스톨레이트(sorbitan monomyristoleate), 솔비탄 세스퀴올레이트(sorbitan sesquioleate) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 포스포리피드(phospholipid)는 포화 또는 불포화된 탄소수가 4 내지 30인 알킬 에스터기를 가지는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 포스파티딜세린(phosphatidylserine), 포스파티딜글리세린(phosphatidylglycerine), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol), 포스파티딘산(phosphatidic acid), 스핑고미엘린(sphingomyelin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 포스포리피드(phospholipid)는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)인 약제학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 액상결정 강화제는 트리글리세리드(triglyceride), 레티닐 팔미테이트(retinyl palmitate), 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 유비퀴논(ubiquinone) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 액상결정 강화제는 토코페롤 아세테이트(tocopherol acetate), 콜레스테롤(cholesterol) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 GnRH 유도체는 GnRH 작용제(agonist) 또는 GnRH 길항제(antagonist)인 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 GnRH 작용제(agonist)는 루프로라이드(leuprolide), 고세레린(goserelin), 트립토레린(triptorelin), 나파레린(nafarelin), 부세레린(buserelin), 히스트레린(histrelin), 데스로레린(deslorelin), 메테레린(meterelin), 고나드레린(gonadrelin), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 GnRH 길항제(antagonist)는 데가렐릭스(degarelix), 아바렐릭스(abarelix), 가니렐릭스(ganirelix), 세트로렐릭스(cetrorelix), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 GnRH 유도체는 루프로라이드(leuprolide), 고세레린(goserelin), 트립토레린(triptorelin), 데가렐릭스(degarelix), 아바렐릭스(abarelix), 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 GnRH 유도체는 루프로라이드(leuprolide) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 약제학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 전립선암, 유방암, 난소암, 자궁내막증, 자궁 유섬유종, 다낭포성 난소증, 사춘기 조숙증, 다모증, 성선자극 뇌하수체 선종, 수면 무호흡증, 과민성 대장증후군, 월경전 증후군, 양성 전립선비대증 및 불임으로 이루어진 군으로부터 선택된 성 호르몬-의존성 질환의 예방 또는 치료용, 또는 피임제로 사용되는 약제학적 조성물.
  14. 삭제
  15. 제1항에 있어서, a) 및 b)의 중량비가 10:1 내지 1:10인 약제학적 조성물.
  16. 제1항에 있어서, a) + b) 및 c)의 중량비가 1000:1 내지 1:1인 약제학적 조성물.
  17. 제1항에 있어서, a) + b) + c) 및 d) 중량비가 10000:1 내지 1:1인 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서,
    a) 극성헤드기에 -OH(hydroxyl)기가 2개 이상 존재하는 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester) 9 ~ 90 중량% ;
    b) 포스포리피드(phospholipid) 9 ~ 90 중량%;
    c) 이온화기를 가지지 않고, 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개 의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 액상결정 강화제(liquid crystal hardener) 0.1 ~ 50 중량%; 및
    d) GnRH(gonadotropin-releasing hormone) 유도체 0.01 ~ 50 중량%
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 제1항에 있어서,
    a) 극성헤드기에 -OH(hydroxyl)기가 2개 이상 존재하는 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester) 9 ~ 64 중량% :
    b) 포스포리피드(phospholipid) 18 ~ 76 중량%;
    c) 이온화기를 가지지 않고, 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개 의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 액상결정 강화제(liquid crystal hardener) 1 ~ 36 중량%; 및
    d) 루프로라이드(leuprolide) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.1 ~ 50 중량%
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    a) 극성헤드기에 -OH(hydroxyl)기가 2개 이상 존재하는 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester) 9 ~ 64 중량% ;
    b) 포스포리피드(phospholipid) 18 ~ 76 중량% ;
    c) 이온화기를 가지지 않고, 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개 의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 액상결정 강화제(liquid crystal hardener) 1 ~ 36 중량%; 및
    d) 고세레린(goserelin) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 0.1 ~ 50 중량%
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    a) 극성헤드기에 -OH(hydroxyl)기가 2개 이상 존재하는 솔비탄 불포화지방산 에스터(sorbitan unsaturated fatty acid ester) 9 ~ 64 중량% ;
    b) 포스포리피드(phospholipid) 18 ~ 76 중량% ;
    c) 이온화기를 가지지 않고, 소수성 부분은 탄소수가 15개 내지 40개 의 트리아실기를 가지거나 탄소링 구조를 가지는 액상결정 강화제(liquid crystal hardener) 1 ~ 36 중량%; 및
    d) 데가렐릭스(degarelix) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 2 ~ 50 중량%
    를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 주사제, 연고제, 겔제, 로션제, 캡슐제, 정제, 액제, 현탁제, 분무제, 흡입제, 점안제, 점착제, 첩부제 중에서 선택된 제형인 약제학적 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 상기 제형이 주사제인 약제학적 조성물.
KR1020120157583A 2012-12-28 2012-12-28 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Active KR101586791B1 (ko)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120157583A KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2012-12-28 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU2013371101A AU2013371101B2 (en) 2012-12-28 2013-12-27 Sustained-release lipid pre-concentrate of GnRH analogues and pharmaceutical composition comprising the same
US14/440,060 US10722585B2 (en) 2012-12-28 2013-12-27 Sustained-release lipid pre-concentrate of GNRH analogues and pharmaceutical composition comprising the same
ES13867921.2T ES2664598T3 (es) 2012-12-28 2013-12-27 Preconcentrado lipídico de liberación sostenida de análogos de GnRH y composición farmacéutica que comprende el mismo
JP2015550323A JP6078660B2 (ja) 2012-12-28 2013-12-27 ＧｎＲＨ誘導体の徐放性脂質初期製剤およびこれを含む薬剤学的組成物
MX2015008401A MX364595B (es) 2012-12-28 2013-12-27 CONCENTRADO PREVIO DE LIPIDOS DE LIBERACION SOSTENIDA DE ANÁLOGOS DE GnHR Y COMPOSICIÓN FARMACEUTICA QUE COMPRENDE EL MISMO.
BR112015015518-9A BR112015015518B1 (pt) 2012-12-28 2013-12-27 Composição farmacêutica e uso da mesma
LTEP13867921.2T LT2938332T (lt) 2012-12-28 2013-12-27 Gnrh analogų uždelsto atpalaidavimo lipido prekoncentratas ir jo turinti farmacinė kompozicija
TR2018/06985T TR201806985T4 (tr) 2012-12-28 2013-12-27 GnRH analoglarının ve bunu içeren farmasötik bileşimin sürekli salım lipit ön konsantresi.
RU2015131107A RU2646487C2 (ru) 2012-12-28 2013-12-27 ЛИПИДНЫЙ ПРЕКОНЦЕНТРАТ АНАЛОГОВ GnRH С ЗАМЕДЛЕННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ
DK13867921.2T DK2938332T3 (en) 2012-12-28 2013-12-27 DEPOT-LIPID PREPARATION OF GNRH ANALOGS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION
EP13867921.2A EP2938332B1 (en) 2012-12-28 2013-12-27 Sustained-release lipid pre-concentrate of gnrh analogues and pharmaceutical composition comprising the same
PT138679212T PT2938332T (pt) 2012-12-28 2013-12-27 Pré-concentrado lipídico de libertação sustentada de análogos de gnrh e composição farmacêutica compreendendo o mesmo
NZ710468A NZ710468A (en) 2012-12-28 2013-12-27 Sustained-release lipid pre-concentrate of gnrh analogues and pharmaceutical composition comprising the same
SI201331022T SI2938332T1 (sl) 2012-12-28 2013-12-27 Predkoncentrat lipida z zadržanim sproščanjem analogov GnRH in farmacevtski sestavek, ki ga vsebuje
CA2888863A CA2888863C (en) 2012-12-28 2013-12-27 Sustained-release lipid pre-concentrate of gnrh analogues and pharmaceutical composition comprising the same
CN202110625866.1A CN113350480A (zh) 2012-12-28 2013-12-27 GnRH类似物的持续释放脂质预浓缩物和含有其的药物组合物
CN201380067822.5A CN105188680A (zh) 2012-12-28 2013-12-27 GnRH类似物的持续释放脂质预浓缩物和含有其的药物组合物
PL13867921T PL2938332T3 (pl) 2012-12-28 2013-12-27 Pre-koncentrat lipidowy analogów gnrh o przedłużonym uwalnianiu i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
HUE13867921A HUE036932T2 (hu) 2012-12-28 2013-12-27 GnRH-analógok késleltetett hatóanyag-leadású lipid-elõkoncentrátuma és ezt tartalmazó gyógyászati készítmény
NO13867921A NO2938332T3 (ko) 2012-12-28 2013-12-27
PCT/KR2013/012269 WO2014104791A1 (en) 2012-12-28 2013-12-27 Sustained-release lipid pre-concentrate of gnrh analogues and pharmaceutical composition comprising the same
PH12015500936A PH12015500936B1 (en) 2012-12-28 2015-04-27 Sustained-release lipid pre-concentrate of gnrh analogues and pharmaceutical composition comprising the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120157583A KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2012-12-28 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140086741A KR20140086741A (ko) 2014-07-08
KR101586791B1 true KR101586791B1 (ko) 2016-01-19

Family

ID=51021736

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020120157583A Active KR101586791B1 (ko) 2012-12-28 2012-12-28 ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10722585B2 (ko)
EP (1) EP2938332B1 (ko)
JP (1) JP6078660B2 (ko)
KR (1) KR101586791B1 (ko)
CN (2) CN105188680A (ko)
AU (1) AU2013371101B2 (ko)
BR (1) BR112015015518B1 (ko)
CA (1) CA2888863C (ko)
DK (1) DK2938332T3 (ko)
ES (1) ES2664598T3 (ko)
HU (1) HUE036932T2 (ko)
LT (1) LT2938332T (ko)
MX (1) MX364595B (ko)
NO (1) NO2938332T3 (ko)
NZ (1) NZ710468A (ko)
PH (1) PH12015500936B1 (ko)
PL (1) PL2938332T3 (ko)
PT (1) PT2938332T (ko)
RU (1) RU2646487C2 (ko)
SI (1) SI2938332T1 (ko)
TR (1) TR201806985T4 (ko)
WO (1) WO2014104791A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220002140A (ko) * 2020-06-30 2022-01-06 주식회사 종근당 GnRH 유도체를 포함하는 주사용 조성물

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101494594B1 (ko) 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101586789B1 (ko) * 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MX372868B (es) 2013-01-31 2020-07-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuestos derivados de ciclohexeno sustituidos con biarilos o biarilos heterocíclicos como inhibidores de cetp.
KR101601035B1 (ko) 2013-02-28 2016-03-08 주식회사 종근당 키토산 및 액상결정 형성 물질을 포함하는 유전자 전달용 조성물
US9618507B2 (en) 2014-02-24 2017-04-11 Betanien Hospital Methods of treating rheumatoid arthritis
KR101809908B1 (ko) 2014-07-21 2018-01-25 주식회사 종근당 5-알파환원효소억제제를 포함하는 조성물
JP2017529388A (ja) * 2014-08-26 2017-10-05 ベタニエン ホスピタル 炎症性病態の治療のための方法、薬剤および組成物
BR112017013471A2 (pt) * 2014-12-23 2018-02-27 Camurus Ab Pré-formulação, formulação farmacêutica, composição de depósito, métodos para administração de um agente bioativo a um organismo humano ou não humano, para preparação de uma composição cristalina líquida, para tratamento ou profilaxia de um indivíduo animal não humano ou humano, para administração de uma pré-formulação para um sujeito que dela necessita, processo para formação de uma pré- formulação, uso de uma mistura cristalina não líquida de baixa viscosidade, dispositivo de administração pré-preenchido, e, kit.
AU2017336199B2 (en) 2016-09-27 2020-08-20 Camurus Ab Mixtures and formulations comprising an alkyl ammonium EDTA salt
US11376220B2 (en) * 2017-06-30 2022-07-05 Therio, LLC Single-injection methods and formulations to induce and control multiple ovarian follicles in bovine, caprine, ovine, camelid and other female animals
EP3639856B1 (en) 2017-09-27 2022-08-03 Novel Pharma Inc. Long-acting palmitic acid-conjugated gnrh derivative and pharmaceutical composition containing same
ES2944511T3 (es) * 2019-03-26 2023-06-21 Novel Pharma Inc Derivado de GnRH que se une a ácido graso de acción prolongada y composición farmacéutica que comprende el mismo
US20200330547A1 (en) * 2019-04-22 2020-10-22 Tolmar International Limited Method of Treating a Child with Central Precocious Puberty using an Extended Release Composition
JPWO2021153635A1 (ko) * 2020-01-27 2021-08-05
CN113368041B (zh) * 2020-07-17 2023-01-03 丽珠医药集团股份有限公司 药物组合物、缓释制剂及其制备方法
EP4321152A4 (en) * 2021-04-08 2025-05-21 Tionlab Therapeutics Sustained-release lipid preconcentrate
KR20230124229A (ko) * 2022-02-18 2023-08-25 (주)인벤티지랩 데슬로렐린을 포함하는 서방성 주사용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070080323A1 (en) * 2003-11-07 2007-04-12 Fedrik Joabsson Compositions of lipids and cationic peptieds

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0224987B1 (en) 1985-11-29 1992-04-15 Biomatrix, Inc. Drug delivery systems based on hyaluronan, derivatives thereof and their salts and method of producing same
DE3706036A1 (de) 1987-02-25 1988-09-08 Basf Ag Polyacetale, verfahren zu deren herstellung aus dialdehyden und polyolcarbonsaeuren und verwendung der polyacetale
MY107937A (en) 1990-02-13 1996-06-29 Takeda Chemical Industries Ltd Prolonged release microcapsules.
US5211952A (en) * 1991-04-12 1993-05-18 University Of Southern California Contraceptive methods and formulations for use therein
GB9302492D0 (en) 1993-02-09 1993-03-24 Procter & Gamble Cosmetic compositions
FR2709666B1 (fr) 1993-09-07 1995-10-13 Oreal Composition cosmétique ou dermatologique constituée d'une émulsion huile dans eau à base de globules huileux pourvus d'un enrobage cristal liquide lamellaire.
SE518578C2 (sv) * 1994-06-15 2002-10-29 Gs Dev Ab Lipidbaserad komposition
EP0711557A1 (de) 1994-11-09 1996-05-15 Ciba-Geigy Ag Pharmazeutische Formulierungsgrundlage
AU5557796A (en) 1995-04-18 1996-11-07 Dehlinger, Peter J. Liposome drug-loading method and composition
EP0760237A1 (en) 1995-08-30 1997-03-05 Cipla Limited Oil-in-water microemulsions
US5736152A (en) 1995-10-27 1998-04-07 Atrix Laboratories, Inc. Non-polymeric sustained release delivery system
US5968895A (en) * 1996-12-11 1999-10-19 Praecis Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations for sustained drug delivery
WO1998047487A1 (en) * 1997-04-17 1998-10-29 Dumex-Alpharma A/S A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals
ES2202901T3 (es) 1997-09-09 2004-04-01 Lyotropic Therapeutics, Inc. Particulas recubiertas, procedimiento para su fabricacion y uso.
KR100591027B1 (ko) 1997-12-26 2006-06-22 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 서방성 의약 조성물
TWI241915B (en) 1998-05-11 2005-10-21 Ciba Sc Holding Ag A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion
US6565874B1 (en) 1998-10-28 2003-05-20 Atrix Laboratories Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy
NZ512599A (en) * 1998-12-30 2003-10-31 Dexcel Ltd Formulation for cyclosporin administration featuring a hydrophilic solvent and a surfactant with a HLB of less than 5
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
IE990935A1 (en) 1999-11-08 2002-04-03 Procter & Gamble Cosmetic Compositions
AU781682B2 (en) 2000-03-20 2005-06-09 Zoetis Services Llc Sustained-release compositions for parenteral administration
US20030070679A1 (en) 2001-06-01 2003-04-17 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Capsules containing inhalable tiotropium
AU2002334358B2 (en) 2001-09-06 2008-02-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem A method for preparing liposome formulations with a predefined release profile
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
US7713440B2 (en) * 2003-10-08 2010-05-11 Lyotropic Therapeutics, Inc. Stabilized uncoated particles of reversed liquid crystalline phase materials
US20050118206A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
TW200529890A (en) 2004-02-10 2005-09-16 Takeda Pharmaceutical Sustained-release preparations
BRPI0511807C8 (pt) 2004-06-04 2021-05-25 Camurus Ab pré-formulação, processo de formação de uma pré-formulação e uso da mesma
CA2594718C (en) 2005-01-14 2012-01-24 Camurus Ab Gnrh analogue formulations
CA2594711C (en) 2005-01-14 2012-11-06 Camurus Ab Somatostatin analogue formulations
NZ560568A (en) 2005-01-21 2011-02-25 Camurus Ab Particulate compositions comprising phosphatidyl choline, diacyl glycerol or tocopherol, and a non-ionic stabilising amphiphile
GB0501364D0 (en) * 2005-01-21 2005-03-02 Camurus Ab Compositions
US20060182790A1 (en) 2005-02-17 2006-08-17 Flor Mayoral Dermal medicaments application enhancer
EP1712220A1 (en) 2005-04-15 2006-10-18 PARI GmbH Spezialisten für effektive Inhalation Pharmaceutical aerosol composition
US20080102128A1 (en) 2006-07-28 2008-05-01 Flamel Technologies, Inc. Modified-release microparticles based on amphiphilic copolymer and on active principles(s) and pharmaceutical formulations comprising them
US9918934B2 (en) 2006-12-12 2018-03-20 Edgar Joel Acosta-Zara Linker-based lecithin microemulsion delivery vehicles
GB0711656D0 (en) 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
GB0716385D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Camurus Ab Formulations
US8586103B2 (en) 2008-02-08 2013-11-19 Foresee Pharmaceuticals, Llc Non-polymeric compositions for controlled drug delivery
WO2009114959A1 (zh) 2008-03-20 2009-09-24 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 可注射用缓释药物制剂及其制备方法
MX2011005217A (es) 2008-11-19 2011-06-01 Merial Ltd Formulaciones que comprenden ceftiofur y cetoprofeno o ceftiofur y alcohol bencilico.
CA2828086C (en) 2010-03-10 2018-07-31 Nuvo Research Inc. Foamable formulation
KR20120093677A (ko) 2011-02-15 2012-08-23 삼성전자주식회사 엑스레이 촬영시스템 및 엑스레이 촬영시스템의 위치보정 방법
KR101319420B1 (ko) 2011-03-18 2013-10-17 한남대학교 산학협력단 서방형 방출이 가능한 수용성 양이온 약물 전달 시스템
JP6054291B2 (ja) * 2011-05-31 2016-12-27 株式会社ナノエッグ 親油性化合物を高濃度で含有する液晶組成物の製造方法及びその方法によって製造された液晶組成物
KR101494594B1 (ko) * 2011-08-30 2015-02-23 주식회사 종근당 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101383324B1 (ko) 2011-11-10 2014-04-28 주식회사 종근당 신규한 유전자 전달용 조성물
KR101586790B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 음이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101586789B1 (ko) 2012-12-28 2016-01-19 주식회사 종근당 양이온성 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
MX372868B (es) 2013-01-31 2020-07-07 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Compuestos derivados de ciclohexeno sustituidos con biarilos o biarilos heterocíclicos como inhibidores de cetp.
KR101601035B1 (ko) 2013-02-28 2016-03-08 주식회사 종근당 키토산 및 액상결정 형성 물질을 포함하는 유전자 전달용 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070080323A1 (en) * 2003-11-07 2007-04-12 Fedrik Joabsson Compositions of lipids and cationic peptieds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220002140A (ko) * 2020-06-30 2022-01-06 주식회사 종근당 GnRH 유도체를 포함하는 주사용 조성물
KR102628523B1 (ko) * 2020-06-30 2024-01-24 주식회사 종근당 GnRH 유도체를 포함하는 주사용 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
PT2938332T (pt) 2018-04-06
RU2646487C2 (ru) 2018-03-05
TR201806985T4 (tr) 2018-06-21
NO2938332T3 (ko) 2018-07-21
ES2664598T3 (es) 2018-04-20
CA2888863C (en) 2018-04-03
SI2938332T1 (sl) 2018-10-30
HUE036932T2 (hu) 2018-08-28
WO2014104791A1 (en) 2014-07-03
EP2938332B1 (en) 2018-02-21
MX2015008401A (es) 2016-02-16
US10722585B2 (en) 2020-07-28
NZ710468A (en) 2016-04-29
DK2938332T3 (en) 2018-06-06
AU2013371101A1 (en) 2015-08-13
JP6078660B2 (ja) 2017-02-08
BR112015015518A2 (pt) 2017-07-11
JP2016504353A (ja) 2016-02-12
BR112015015518B1 (pt) 2022-08-23
RU2015131107A (ru) 2017-02-01
CN113350480A (zh) 2021-09-07
CN105188680A (zh) 2015-12-23
LT2938332T (lt) 2018-05-25
PH12015500936B1 (en) 2019-01-30
KR20140086741A (ko) 2014-07-08
US20150297726A1 (en) 2015-10-22
PH12015500936A1 (en) 2015-07-06
AU2013371101B2 (en) 2017-01-05
EP2938332A1 (en) 2015-11-04
CA2888863A1 (en) 2014-07-03
MX364595B (es) 2019-05-02
EP2938332A4 (en) 2016-08-17
PL2938332T3 (pl) 2018-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101586791B1 (ko) ＧｎＲＨ 유도체의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
KR101494594B1 (ko) 약리학적 활성물질의 서방성 지질 초기제제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
RU2649810C2 (ru) Липидный предконцентрат катионного фармакологически активного вещества с длительным высвобождением и содержащая его фармацевтическая композиция
JP5107725B2 (ja) ＧｎＲＨ類似体製剤
RU2390331C2 (ru) Жидкие депо-препараты
JP2003501376A (ja) 疎水性薬物の持続性放出のための油コア組成物
KR102628523B1 (ko) GnRH 유도체를 포함하는 주사용 조성물
RU2827376C1 (ru) ИНЪЕКЦИОННАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АНАЛОГ GnRH

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20121228

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20131028

Comment text: Request for Examination of Application

Patent event code: PA02011R01I

Patent event date: 20121228

Comment text: Patent Application

N231 Notification of change of applicant
PN2301 Change of applicant

Patent event date: 20140128

Comment text: Notification of Change of Applicant

Patent event code: PN23011R01D

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20150216

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20151125

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20160113

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20160113

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181016

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20181016

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191223

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20191223

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20201228

Start annual number: 6

End annual number: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20211227

Start annual number: 7

End annual number: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20221214

Start annual number: 8

End annual number: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20231220

Start annual number: 9

End annual number: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20241219

Start annual number: 10

End annual number: 10