KR101614996B1

KR101614996B1 - 증가된 생체이용률을 갖는 커큐민을 포함하는 수용성 조성물 및 이의 방법

Info

Publication number: KR101614996B1
Application number: KR1020137016049A
Authority: KR
Inventors: 데쉬판데 자얀트 벤카테시; 쿨카니 스리니바스 크리슈나라오
Original assignee: 옴니액티브 헬스 테크놀로지스 리미티드
Priority date: 2011-05-16
Filing date: 2011-07-22
Publication date: 2016-04-22
Anticipated expiration: 2031-07-22
Also published as: CN103442703B; AU2011368608B2; EP2709607B1; JP2016040251A; US20130274343A1; US9259401B2; AU2011368608A1; JP2014503583A; JP6080923B2; CA2820845A1; KR20130135274A; EP2709607A1; CA2820845C; PH12013501241A1; WO2012156979A1; CN103442703A; KR20150064234A; JP5840703B2

Abstract

본 발명은 커큐민, 적어도 하나의 항산화제, 친수성 담체 및 지방의 상승작용적인 조합을 포함하는 우울증의 치료에 유용한 증가된 생체이용률을 갖는 신규한 수용성 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 커큐민, 적어도 하나의 항산화제, 친수성 담체 및 지방을 용매 중에 용해시켜 균질한 덩어리를 형성하는 단계; 상기 생성된 덩어리를 25℃ 내지 60℃ 범위의 온도로 4 내지 8 시간의 기간 동안 가온하여 건습한 덩어리를 얻는 단계; 용매를 증발시켜 제거하여 건조한 덩어리를 형성하는 단계; 및 상기 건조한 덩어리를 분쇄하여 미세한 분말을 형성하는 단계를 포함하는 커큐민 조성물의 제조 방법을 개시한다.

Description

증가된 생체이용률을 갖는 커큐민을 포함하는 수용성 조성물 및 이의 방법{A water soluble composition comprising curcumin having enhanced bioavailability and process thereof}

본 발명은 증가된 생체이용률을 갖는 수용성 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 증가된 생체이용률을 갖는, 적어도 하나의 항산화제, 친수성 담체 및 지방과 함께 커큐민을 함유하는 신규한 수용성 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 인간의 우울증의 증상을 경감시킴으로써 우울증의 치료에 유용하다. 증가된 생체이용률을 갖는 본 발명의 커큐민의 신규한 수용성 조성물은 특히 건조 믹스(mix), 정제, 캡슐 등과 같은 경구 전달 형태로 제형화하는데 유용하다.

커큐민[1,7-비스(4-히드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타디엔-3,5-디온]은 향신료 강황(turmeric) 유래의 강력한 항산화제인 소수성 폴리페놀 유도체이다. 통상적인 커큐민은 대략 77% 디페룰로일메탄, 17% 디메톡시커큐민, 및 6% 비스디메톡시커큐민을 함유한다. 커큐민은 태고적부터 사용되어온 커큐마 롱가(Curcuma Longa)의 주요 활성 성분이다. 커큐마 롱가(강황)는 잘 알려진 토착 생약(herbal medicine)이다. 항-염증, 항산화, 항증식, 항균, 항암 및 항혈관신생 특성을 포함하는 이의 다양한 생물학적 효과 및 약리학적 활성이 알려져 있다.

쇠약성 정신 질환인, 주우울증(major depression)은 오늘날 가장 만연한 인간의 질병 중 하나로 여겨지고 있다. 이는 사회적, 직업적, 경제적 및 대인관계적인 어려움의 지속을 포함하는 수많은 원인에 의해 야기될 수 있다. 우울증이 있는 사람은 보통 일반적으로 사람의 사고, 행동, 감정 및 신체적인 건강에 영향을 주는, 슬픈 기분의 상태 및 보통의 활동에 대한 혐오감을 나타낸다.

다양한 항우울제가 우울증의 증상을 경감시키기 위하여 처방되어 왔다. 현재 사용되는 약물은 주로 모노아민 옥시다제 억제제(MAOIs), 트리사이클릭 항우울제(TCAs), 테트라사이클릭 항우울제(TeCAs), 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRIs), 및 노르에피네프린 도파민 재흡수 억제제(NDRIs)를 포함한다. 시중에서 입수가능한 우울증의 치료용으로 표시된 몇몇의 블록버스터 약물은 프로작(Prozac), 노르프라민(Norpramin), 에펙서(Effexor), 설존(Serzone), 레메론(Remeron), 데시렐(Desyrel), 졸소프트(Zolsoft), 팍실(paxil), 파멜로르(Pamelor), 아벤틸(Aventyl), 써몬틸(Surmontil) 등의 상표로 판매되고 있다. 세인트 존스 워트(St Johns Wort)와 같은 기능성 식품 제품이 또한 우울증을 위해 널리 사용되고 있다.

그러나, 상기 언급된 약물의 치료 혜택은 종종 원치 않는 부작용을 동반하고 효과의 정확한 메커니즘이 잘 알려져 있지 않다. 과다한 관련하는 부작용은 오심(nausea), 불면증, 불안, 초조, 성욕 감퇴, 현기증, 체중 증가 또는 감소, 진전(tremor), 발한, 졸림, 피로, 구강 건조, 설사, 변비, 두통 등을 포함한다. 이들 부작용과 일부 환자에서 이전에 존재하는 약물에 대해 반응하지 않는 것으로 인해, 주우울증의 치료를 위한 더욱 안전하고 효과적인 약물에 대한 요구가 강조되고 있다.

따라서, 특별히 안전성과 효능의 문제점을 해결하는 전통적인 약초 유래 또는 생약 기원의 조성물을 확인하여 우울증 증상을 경감시키는 것이 유용할 것이다. 커큐민은 주우울증의 다양한 동물 모델에서 가능성이 높은 효능을 보여준 분자이다. 비록 커큐민의 항우울 효과의 메커니즘이 완전히 이해되지 않더라도, 이는 모노아민 옥시다제 효소를 억제하고 세로토닌과 도파민의 방출을 조절함으로써 작용하는 것으로 가정된다. 또한, 커큐민이 특히 뇌의 전두 피질(frontal cortex)과 해마 영역에서 신경 발생을 증가시킨다는 증거들이 밝혀졌다(SK Kulkarni et al. Potentials of Curcumin as an Antidepressant; Scientific World Journal 2009 Nov 1;9:1233-41).

또 다른 연구는 강제 수영 시험(forced swim test)에서 커큐민의 항우울 효과를 확인하였으며 이는 상기 항우울 효과가 중앙 모노아민분리 신경전달물질(monoaminergic neurotransmitter) 시스템의 작용에 의하여 매개될 수 있음을 제안한다. 1.25, 2.5, 5 및 10 mg/kg P.O.의 커큐민 투여량(dose)을 래트에 대한 강제 수영 시험에 사용하였으며 14일 동안 커큐민을 사용한 장기간의 치료가 강제 수영 시험에서 부동 시간(immobility time)을 감소시키는 것으로 나타났다(Ying Xu et al. Antidepressant effects of curcumin in the forced swim test and olfactory bulbectomy models of depression in rats. Pharmacology Biochemistry and behaviour. 82 (1) 2005. pp.200-206).

14일 동안의 강황 수추출물의 경구 투여(140 내지 560 mg/kg P.O.)는 꼬리 현수(tail suspension) 및 강제 수영 시험에서 부동성의 감소를 보여주었다. 상기 결과는 강황 추출물이 생체 내 특정한 항우울 효과를 가짐을 나타낸다(ZF Yu, LD Kong and Y Chen. Antidepressant activity of aqueous extracts of Curcuma longa in mice. Journal of ethnopharmacology. 83 (1-2) 2002. pp.161-165).

연구들은 해마 뉴런에 대한 스트레스 유도 손상이 우울증의 병리생리학에 기여할 수 있다는 점을 보여준다. 커큐민 투여(10 및 20 mg/kg, P.O.)는 만성적으로 스트레스를 받은 래트에서 해마 신경 발생을 증가시켰으며, 이는 전통적인 항우울제 이미프라민 치료와 유사한 활성을 보여준다(Ying Xu et al. Curcumin reverses impaired hippocampal neurogenesis and increases serotonin receptor 1A mRNA and brain-derived neurotrophic factor expression in chronically stressed rats. Brainsearch. 1162 (2007) 9-18).

또 다른 연구는 커큐민의 항우울 활성, 및 커큐민의 생체이용률과 생물학적 효과에 대한 생체이용률 증가제인 피페린(piperine)의 효과에서 모노아민분리 시스템의 관련성을 조사하였다. 상기 연구는 커큐민 투여가 마우스에서 부동 기간을 억제하고, 세로토닌(5-HT) 뿐만 아니라 도파민 수준을 증가시키며 모노아민 옥시다제 효소를 억제하였음을 나타낸다. 커큐민과 피페린의 병용투여는 약리학, 생화학 및 신경화학(neurochemical) 활성의 증가를 초래하였다(SK Kulkarni et al. Antidepressant activity of curcumin: involvement of serotonin and dopamine system. Psychopharmacology (2008) 201 : 435-442).

최근에 AC-cAMP 2차 전령(second messenger) 경로가 우울증에서 중요한 역할을 하는 것으로 제안되었다. 따라서, 상기 신호 경로를 조절하는 화합물은 항우울제로서 가능성이 있을 수 있다. 거동/세로토닌 작동성 수용체-결합된 AC-cAMP 신호 경로에 대한 만성의 예측불가능한 경도의 스트레스(CUMS)와 커큐민의 효과를 래트에서 조사하였다. 커큐민은 혈소판 및 다양한 뇌 부위의 AC 활성과 c-AMP 수준을 증가시키고, CUMS 래트의 해마, 대뇌 피질 및 시상 하부 내 AC 서브타입 AC 2, AC 8 및 cAMP 반응 요소 결합 단백질(CREB)의 mRNA 발현을 상향-조절하였다. 커큐민의 강력한 항우울 특성은 CUMS 래트에서의 중앙 5-HT (1A/1B/7) 수용체 억제를 통한 CREB 뿐만 아니라 AC-cAMP 경로의 개선에 기인한 것일 수 있다(YC Li et al. Antidepressant-like effects of curcumin on serotonergic receptor-coupled AC-cAMP pathway in chronic unpredictable mild stress of rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2009 Apr 30; 33(3): 435-49).

상기 이외에, 인간에서 커큐민의 효능을 다루는 다수의 임상 조사가 있다. 치료제로서 사용되는 커큐민의 잠재성을 시사하는 강력한 고유 활성을 보여주는 임상적 데이터에서 불구하고, 주우울증을 포함하는 다수의 병의 치료를 위한 임상에서의 커큐민의 사용은 이의 나쁜 위장 흡수로 인하여 제한된다.

체내 임의의 약제의 감소된 생체이용률의 원인은 낮은 고유 활성, 나쁜 흡수, 높은 대사율, 대사 산물의 불활성 및/또는 신체로부터의 급속한 제거 및 청소율에 기인할 수 있다. 커큐민의 흡수, 분배, 대사 및 배설과 관련된 커큐민에 대한 연구는 커큐민의 나쁜 흡수와 급속한 대사가 이의 생체이용률을 심각하게 줄인다는 점을 밝혔다.

WO2007/103435는 커큐미노이드, 항산화제, 글루쿠로니화 억제제, 및 알츠하이머 질환 및 다른 연령-관련 질병을 치료하는데 유용한 수용성의 약학적으로 허용가능한 억제제를 포함하는 증가된 생체이용률을 갖는 커큐미노이드 제형을 개시한다.

WO2008/113177은 다중불포화 지방산 모노글리세라이드 및 이의 유도체를 포함하는 다양한 화합물 및 조성물을 개시한다. 이들 화합물은 다양한 활성제의 용해도를 증가시키고 이들의 생체이용률을 증가시키는데 유용한 것으로 기재되어 있다.

인도 특허출원 제1776/DEL/2008호는 자가 나노에멀젼화 조성물로서 적당한 물리화학적 안정성을 갖고 더욱 높은 약물 탑재 능력, 향상된 생체이용률을 갖는 커큐미노이드의 약학적 조성물을 개시한다.

또 다른 인도 특허출원 제1827/DEL/2008호는 커큐민 나노입자, 키토산 나노입자에 결합된 커큐민, 및 이의 제조 방법을 제공한다. 이들 제형 내 커큐민의 생체이용률은 10배 이상까지 향상되는 것으로 나타났다.

덜 강력한 커큐민 글루쿠로니드 및 설페이트의 형성, 및 혈액 뇌 장벽(blood brain barrier)의 횡단에 대한 어려움을 초래하는, 시토크롬을 통한 장 내에서의 커큐민의 과도한 손상, 간에서의 계속적인 대사로 인한 혈청 내 커큐민 수준의 감소와 같은 이들 조성물의 몇몇의 한계가 존재한다. 이들 이유로, 현재의 기술 중에 정신적 우울증을 위한 치료법 또는 기분 전환제(mood elevator)로서 상업적으로 성공한 것은 없다.

현재 사용되는 항우울제 약물은 많은 한계를 갖는다. 치료 도중 지속적인 의사의 감독을 요구하는 처방 약물이라는 점 이외에, 이들은 심각한 부작용을 갖는다. 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제는 오심, 설사, 불안, 성욕 상실 등과 같은 부작용을 갖는다. 트리사이클릭 억제제는 구강 건조, 흐릿해진 시력, 현기증, 진전 등과 같은 부작용을 갖는다. 모노아미노 옥시다제 억제제는 간염, 심장 마비, 뇌졸중, 발작 등과 같은 부작용을 갖는다. 식이요법의 공급원으로부터의 커큐민은 이러한 심각한 부작용이 없다.

따라서, 본 발명의 주목적은 인간의 항우울제로서 유용한 증가된 생체이용률(bioavailability)을 갖는 신규한 수용성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 경구적으로 투여가능한 형태로 이용가능한 커큐민을 함유하는 증가된 생체이용률을 갖는 신규한 수용성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 임의의 부작용 없이 인간의 소비를 위해 더욱 안전한 인간의 항우울제로서 유용한 커큐민을 함유하는 증가된 생체이용률을 갖는 신규한 수용성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 종래의 항우울제보다 더욱 우수한 효능을 갖는 인간의 항우울제로서 유용한 커큐민을 함유하는 증가된 생체이용률을 갖는 신규한 수용성 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 인간의 항우울제로서 유용한 증가된 생체이용률을 갖는 커큐민을 함유하는 신규한 수용성 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 커큐민이 항산화제, 친수성 담체 및 지방과 결합되었을 때, 커큐민의 생체이용률이 놀랍게도 증가된다는 점으로 인해 본 발명자들에 의해 수행된 지속적인 R & D에 의한 본 발명자들의 발견에 기초하여 개발되었다. 우울증의 증상을 경감시키는데 유용한, 증가된 생체이용률을 초래하는 이러한 조합은 지금까지 알려진바 없다.

따라서, 본 발명은 커큐민, 적어도 하나의 항산화제, 친수성 담체 및 지방의 상승작용적인 조합을 포함하는 우울증의 치료에 유용한 증가된 생체이용률을 갖는 신규한 수용성 조성물을 제공한다.

본 발명의 다른 양태에 따라, 하기 단계를 포함하는 우울증의 치료에 유용한 증가된 생체이용률을 갖는 신규한 수용성 조성물의 제조 방법이 제공된다:

(i) 커큐민, 적어도 하나의 항산화제, 친수성 담체 및 지방을 용매 중에 용해시켜 균질한 덩어리(mass)를 형성하는 단계;

(ii) 상기 생성된 덩어리를 25℃ 내지 60℃ 범위의 온도로 4 내지 8 시간의 기간 동안 가온(warming)하여 건습한(dry wet) 덩어리를 얻는 단계;

(iii) 용매를 증발시켜 제거하여 건조한 덩어리를 형성하는 단계; 및

(iv) 상기 건조한 덩어리를 분쇄하여 미세한 분말을 형성하는 단계.

본 발명의 신규한 수용성 조성물은

1. 우울증을 경감시키는데 일반적으로 유용한 증가된 생체이용률을 나타내고

2. 독성을 갖지 않으며

3. 경구적으로 투여가능한 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 혼합 분말(blended powder) 등으로 용이하게 제형화될 수 있고

4. 항우울제와 같은 적용을 위한 높은 투여량의 커큐민의 경구 전달에 유용하다.

도 1은 표 1로부터 얻은 부동 기간 데이터를 투여된 투여량에 대하여 플롯팅한 결과이다.
도 2는 표 2로부터 얻은 부동 기간 데이터를 투여된 투여량에 대하여 플롯팅한 결과이다.
도 3은 표 3으로부터 얻은 부동 기간 데이터를 투여된 투여량에 대하여 플롯팅한 결과이다.
도 4는 표 4로부터 얻은 부동 기간 데이터를 투여된 투여량에 대하여 플롯팅한 결과이다.
도 5는 표 5로부터 얻은 부동 기간 데이터를 투여된 투여량에 대하여 플롯팅한 결과이다.
도 6은 표 6으로부터 얻은 부동 기간 데이터를 투여된 투여량에 대하여 플롯팅한 결과이다.
도 7은 표 7로부터 얻은 부동 기간 데이터를 투여된 투여량에 대하여 플롯팅한 결과이다.
도 8은 커큐민 울트라솔 영양 시스템 50%과 커큐민 추출 분말 95%의 평균 AUC 비교 그래프이다.

단계 (i)에서 사용되는 커큐민은 85-96%의 범위의 분석물(assay)을 갖는 상업적으로 입수가능한 것일 수 있다. 이는 또한 커큐민이 풍부한 강황 추출물일 수 있다. 첨가되는 커큐민의 양은 1-55% 커큐민의 분석물을 갖는 수용성 커큐민을 제조하는데 충분할 수 있다.

단계 (i)에서 사용되는 항산화제는 천연 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 로즈마리 추출물, 에피갈로카테킨 갈레이트, 카테킨, 아스코르브산 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 사용되는 항산화제의 양은 1-10% 범위일 수 있다.

단계 (i)에서 사용되는 친수성 담체는 가용성 전분, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 소듐 카복시 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 200-20000, 글리세롤, 소르비톨, 만니톨, 글루코스, 당(sugar) 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 첨가되는 친수성 담체의 양은 10-90% 범위일 수 있다.

단계 (i)에서 사용되는 지방은 우유 지방, 중쇄 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 수소화 식물성 오일 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 사용된 지방의 양은 1-25% 범위일 수 있다.

단계 (i)에서 용해시키기 위해 사용되는 용매는 이소프로필 알코올, 아세톤, 메탄올, 알코올 및 이의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 균질한 덩어리를 얻기 위해 유지되는 온도는 대기온도 내지 70℃, 바람직하기로 25℃ 내지 60℃의 범위일 수 있다.

단계 (ii)에서 용매의 제거는 진공 증류 또는 증발 기술, 또는 분무 건조 기술로 수행할 수 있다. 상기 생성된 건조한 덩어리는 막자 사발과 막자, 믹서-그라인더, 멀티-밀(multi-mill), 볼 밀, 제트 밀 등을 사용하여 분쇄한다.

커큐민의 유익한 효과는 잘 알려져 있다. 그러나, 경구 형태로 전달되는 경우 커큐민의 생체이용률과 관련된 다수의 문제점들이 있다. 섭취된 커큐민의 대부분은 대사되지 않은 배설물을 통해 배설되고 흡수되는 적은 부분이 다른 대사 산물로 전환되고 배설된다. 커큐민은 위장관을 쉽게 침투하지 못하며 간 및 다른 장 효소에 의해 지배를 받는다. 이들 효소 때문에, 체내 커큐민은 급속하게 대사되고 이에 따라 체내에서 이의 생체이용률이 감소한다. 혈류로 들어간 소량의 커큐민은 간 및 신장에 의해 급속하게 대사된다. 따라서, 비록 커큐민이 고도로 지방 친화성일지라도(또한 이에 따라 용이하게 혈액 뇌 장벽을 횡단할지라도), 단지 매우 적은 양의 경구적으로 투여된 커큐민이 혈청 및 뇌 조직 내에 들어간다.

시토크롬 P450은 DNA 첨가물(adduct) 형성을 유도하여 발암을 초래하는 헤테로사이클릭 아민과 같은 독성 화학물질을 대사하는데 필요한 I 상(phase I) 대사 동종 효소이다. 체내에 섭취된 커큐민은 위장관으로 들어가서 시토크롬 P450을 억제하는 것으로 확인되었다. 상기에서 언급한 바와 같이, 피페린과 함께 사용될 때 커큐민의 생체이용률을 증가시키기 위하여 수행된 연구들이 있어 왔다. 피페린은 시토크롬 P450을 억제하고 이에 의하여 체내에서 커큐민의 대사를 방지하는 생체증강제(bioenhancer)이다. 본 발명의 조성물은 임의의 추가적인 생체증강제의 존재 없이 생체이용률을 증가시키는 것으로 나타났다.

본 발명의 커큐민의 수용성 조성물은 항산화제, 친수성 담체 및 지방을 포함한다. 항산화제는 커큐민과 마찬가지로 시토크롬 P450을 억제한다. 다른 한편으로, 상기 조성물을 코팅하는 지방의 존재로 인해 이들 효소가 단지 수용성 화합물만을 공격하기 때문에 간 마이크로좀 또는 다른 장 효소에 의한 공격으로부터 상기 조성물을 예방한다. 따라서, 항산화제 및 지방은 커큐민의 생체이용률의 향상에 있어 중요한 역할을 한다.

본 발명의 상세한 설명은 이하에 주어지는 실시예에서 기술되며, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위하여 제공되므로 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1

18g의 커큐민(95%), 0.75g의 아스코르빌 팔미테이트, 0.55 g의 EGCG을 함유하는 1.1 g의 녹차 추출물, 0.8 G의 천연 토코페롤, 1Og의 HPMC, 265 g의 폴리비닐 피롤리돈(K 30) 및 30g의 중쇄 트리글리세라이드를 600g의 이소프로필 알코올 중에 현탁시켜 균질한 덩어리를 얻었다. 그 다음, 상기 생성된 균질한 덩어리를 70℃로 가열하여 건습한 덩어리를 얻은 다음, 이소프로필 알코올을 제거하기 위하여 600 mm Hg의 감압 하에 증류시켜 건조한 덩어리를 얻었다. 그 다음, 상기 건조된 덩어리를 믹서-그라인더 내에서 분쇄시켜 5.8%의 커큐민을 함유하는 미세한 황색 수용성 분말을 형성시켰다.

실시예 2

72g의 커큐민(95%), 8g의 천연 토코페롤, 6 g의 아스코르빌 팔미테이트, 18g의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 15g의 수소화 대두유, 및 200g의 만니톨을 500g의 에틸 알코올 중에 현탁시켜 혼합물을 얻었다. 그 다음, 상기 혼합물을 균질화시키고 60℃로 가열하여 균질화된 덩어리를 얻었다. 상기 균질화된 덩어리를 에틸 알코올을 제거하기 위하여 진공 하에 증발시켜 317g의 건조된 덩어리를 수득하였다. 그 다음, 상기 생성된 건조한 덩어리를 막자를 사용하여 막자 사발 내에서 분쇄하여 20.1% 커큐민을 갖는 황색 분말을 수득하였다.

실시예 3

275g의 커큐민(95%), 50% EGCG을 함유하는 5g의 녹차 추출물, 10 g의 아스코르빌 팔미테이트, 30g의 중쇄 트리글리세라이드, 20g의 수소화 대두유, 및 175g의 폴리비닐 피롤리돈을 500g의 에틸 알코올 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 균질화시키고 60℃로 가열하였다. 그 다음, 상기 생성된 혼합물을 에틸 알코올을 제거하기 위하여 진공 하에 증발시켜 520g의 건조된 덩어리를 수득하였다. 그 다음, 상기 생성된 건조된 덩어리를 막자를 사용하여 막자 사발 내에서 분쇄하여 51.3% 커큐민을 갖는 황색 분말을 수득하였다.

실시예 4

274g의 커큐민(95%), 50% EGCG을 함유하는 5.1g의 녹차 추출물, 10.6 g의 아스코르빌 팔미테이트, 31g의 중쇄 트리글리세라이드, 20g의 수소화 대두유, 및 175g의 폴리에틸렌 글리콜 6000을 500g의 아세톤 중에 현탁시켰다. 상기 혼합물을 균질화시키고 55℃로 가열하여 균질화된 덩어리를 얻었다. 상기 생성된 혼합물을 진공 하에서 아세톤 증발시켜 523g의 건조된 덩어리를 수득하였다. 그 다음, 상기 덩어리를 막자를 사용하여 막자 사발 내에서 분쇄하여 50.6% 커큐민을 갖는 황색 분말을 수득하였다.

실시예 5

커큐민의 항우울 활성

테스트 과정

동물: 수컷 라카(Laca) 마우스

방법: 포솔트(Porsolt) 강제 수영 시험(또한 절망 행동 시험(behavioural despair test)으로도 불림)

이는 실험실 동물, 일반적으로 래트 또는 마우스의 행동에 대한 항우울제 약물의 효과를 측정하기 위해 사용되는 시험이다. 동물이 물로 채워진 탈출할 수 없는 아크릴계의 유리 실린더에서 강제로 수영하도록 하는 두 번의 실험을 한다. 첫 번째 실험을 15분 지속한다. 그 다음, 24-시간 후, 두 번째 실험을 수행하며 이를 5분 지속한다. 동물이 두 번째 실험에서 움직임 없이 지낸 시간을 측정한다. 이러한 부동 시간은 항우울제에 의해 감소된다.

사료와 물에 자유로이 접근하게 한 표준 실험실 조건 하에서 사육된 수컷 라카 마우스를 24±1℃로 유지되는 15 cm의 물을 담고 있는 직사각형 유리 병(25 × 12 × 25 cm3) 내에 둔다. 일정 시간 후, 마우스는 물에서 탈출하려는 시도를 포기하고 부동으로 진정된다. 부동의 지속기간을 측정한다. 동물은 약간 등을 구부리나 직립 자세로 수면 위로 코를 두고 물속에서 소극적으로 부유를 유지할 때마다 부동인 것으로 간주되었다. 많은 항우울제들이 경구로 투여될 때 부동의 지속기간을 단축시키는 것으로 나타났다. 6-분 시험 동안의 전체 부동 기간을 스톱워치의 도움으로 기록하였다.

시험 물질: 하기 약물이 사용되었다:

1. 종래 커큐민 분말(C-C),

2. 실시예 1 내지 4에 설명된 방법으로 제조된 본 발명의 조성물. 주어진 실시예에서 사용된 커큐민 건조 영양분 시스템(dry nutrient system)(이하 DNS로 언급됨) 조성물의 퍼센트는 5%, 20% 및 50%이고, 실시예 5 내지 6에서 다음과 같이 표시함: 본 발명자에 의해 공급된, DNS 5%는 2502-DNS-5B (C-5)로서; DNS 20%는 2502-DNS-20B (C-20)로서, DNS 50%는 2502-DNS-50B (C-50)로서 표시함;

3. 다른 상업적으로 입수가능한 항우울 시험 약물, 예컨대 플루오세틴(Flouxetine), 벤라팍신(Venlafaxine), 데시프라민(Desipramine) 및 트라닐시프로민(Tranylcypromine).

A. 커큐민의 항우울 활성에 대한 시험

50 mg/kg, 100 mg/kg 및 200 mg/kg의 3가지 투여량의, 종래 커큐민(C-C), 및 본 발명의 새로운 조성물, 즉 2502-DNS-5B (C-5); 2502-DNS-20B (C- 20) 및 2502-DNS-50B (C-50), 및 10 mg/kg의 플루오세틴(Flx)을 사용하여 커큐민의 항우울 활성에 대한 시험을 수행하였다. 하기에 주어진 표 1, 표 2 및 표 3에 각각 50 mg/kg, 100 mg/kg 및 200 mg/kg의 투여량으로 투여되었을 때의 동물의 부동 기간 및 부동 감소 퍼센트에 대한 데이터를 나타내었다. 표 1, 표 2 및 표 3으로부터 얻은 부동 기간 데이터를 본 명세서에 첨부한 도면에 나타낸 바와 같이, 각각 도 1, 도 2 및 도 3에 투여된 투여량에 대하여 플롯팅하였다.

시험 물질: 50 mg/kg의 커큐민(종래) 및 본 발명의 조성물 2502-DNS-5B (C-5); 2502-DNS-20B (C-20) 및 2502-DNS-50B (C-50).

동물: 수컷 라카 마우스.

시험 과정: 포솔트 강제 수영 시험. 24±1℃로 유지되는 15 cm의 물을 담고 있는 직사각형 유리 병(25 × 12 × 25 cm³).

[표 1]

시험 물질: 100 mg/kg의 커큐민(종래) 및 신규 조성물 2502-DNS-5B (C-5); 2502-DNS-20B (C-20) 및 2502-DNS-50B (C-50).

동물: 수컷 라카 마우스.

[표 2]

시험 물질: 200 mg/kg의 커큐민(종래) 및 신규 조성물 2502-DNS-5B (C-5); 2502-DNS-20B (C-20) 및 2502-DNS-50B (C-50).

동물: 수컷 라카 마우스.

[표 3]

상기 분석은 커큐민 화합물, C-5, C-20 및 C-50이 45 및 60분에 종래 커큐민 (C-C)과 유사한 강제 수영 시험(FST)의 최대 반응(maximum response)(부동 시간 감소)을 보임을 보여준다. 따라서, 변화된 메커니즘의 작용을 통해 작용하는 몇몇의 부류의 항우울제 약물과 함께 이들 약물의 상호작용을 조사하기 위한 추가적인 분석에서 45분을 시간 간격으로 한다. 50 mg/kg의 모든 이들 제형은 C-C와 유사한 균일한 부동 기간을 보였다. C-20 및 C-50은 C-5 및 C-C와 비교하여 100 및 200 mg/kg에서 더욱 효과적이었다. 이들 투여량에서, 부동 기간은 플루오세틴(10 mg/kg)에 의해 나타난 것과 유사하였다.

다양한 항우울제와의 조합 분석

커큐민의 조합 분석을 시중에서 입수가능한 다양한 항우울제를 사용하여 수행하였다. 이들 분석으로부터 얻은 비교 데이터를 표 4-7에 나타내었다. 표 4, 표 5, 표 6 및 표 7은 각각 플루오세틴 (5 mg/kg, ip), 벤라팍신 (2 mg/kg, ip), 데시프라민 (5 mg/kg, ip) 및 트라닐시프로민 (5 mg/kg, ip)과 함께 투여된 경우의 커큐민 (50 mg/kg의 투여량으로 투여됨)에 대한 동물의 부동 기간 및 부동 감소 퍼센트에 관한 비교 데이터를 제공한다. 표 4, 표 5, 표 6 및 표 7로부터 얻은 부동 기간 데이터를 본 명세서에 첨부한 도면에 나타낸 바와 같이, 각각 도 4, 도 5, 도 6 및 도 7에 투여된 투여량에 대하여 플롯팅하였다.

플루오세틴의 유효 투여량 이하의 투여량( sub - effective dose )과의 조합 (표 4)

시험 물질: 50 mg/kg의 신규 조성물 2502-DNS-5B (C-5); 2502-DNS-20B (C-20) 및 2502-DNS-50B (C-50), 및 종래 커큐민 (C-C)과 함께, 플루오세틴 (5 mg/kg, ip)

동물: 수컷 라카 마우스.

시험 과정: 포솔트 강제 수영 시험. 24±1℃로 유지되는 15 cm의 물을 담고 있는 직사각형 유리 병(25 × 12 × 25 cm³).

[표 4]

벤라팍신의 유효 투여량 이하의 투여량과의 조합 분석 (표 5)

시험 물질: 50 mg/kg의 신규 조성물 C-5 (2502- DNS-5B), C-20 (2502-DNS-20B); 및 C-50 (2502-DNS-50B), 및 종래 커큐민과 함께, 벤라팍신 (2 mg/kg, ip)

동물: 수컷 라카 마우스.

[표 5]

데시프라민의 유효 투여량 이하의 투여량과의 조합 분석 (표 6)

시험 물질: 50 mg/kg의 신규 조성물 2502-DNS- 5B (C-5); 2502-DNS-20B (C-20) 및 2502-DNS-50B (C-50), 및 종래 커큐민 (C-C)과 함께, 데시프라민 (5 mg/kg, ip)

동물: 수컷 라카 마우스.

[표 6]

트라닐시프로민의 유효 투여량 이하의 투여량과의 조합 분석 (표 7)

시험 물질: 50 mg/kg의 신규 조성물 2502-DNS-5B (C-5); 2502-DNS-20B (C-20) 및 2502-DNS-50B (C-50), 및 종래 커큐민 (C-C)과 함께, 트라닐시프로민 (5 mg/kg, ip)

동물: 수컷 라카 마우스.

[표 7]

결론

50 mg/kg을 다양한 항우울제와의 조합 분석을 위한 유효 투여량 이하의 투여량으로 하였다. 플루오세틴(5mg/kg, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제)의 유효 투여량 이하의 투여량을 사용한 경우, 50 mg/kg의 본 발명의 모든 커큐민 제형들은 FST에서 부동 시간의 감소를 증가시켰다. 벤라팍신(2 mg/kg, 세로토닌과 노르에피네프린의 이중 재흡수 억제제)의 유효 투여량 이하의 투여량을 사용한 경우, C-20 및 C-50이 더욱 효과적이었고 C-C에서 관찰된 것과 유사한 증가된 항우울 효과를 나타내었으며 부동 시간의 억제 퍼센트는 C-C와 비교하여 C-20의 경우 10% 이상이었고 C-50의 경우 20%이었다. 본 시험에서, C-5는 벤라팍신과 함께 임의의 증가 효과를 나타내지 않았다. 데시프라민(5 mg/kg, 트리사이클릭 항우울제)의 유효 투여량 이하의 투여량을 사용한 경우, 모든 3개의 신규 제형 커큐민, 즉 C-5, C-20 및 C-50이 증가된 항우울 활성을 나타내었다. C-C의 유효 투여량 이하의 투여량은 데시프라민과 함께 임의의 증가 효과를 나타내지 않았다. 신규 커큐민 제형 (C-5, C-20, C-50) 또는 C-C 중 어느 것도 트라닐시프로민(5mg/kg, 비특이적인 MAO 억제제)의 유효 투여량 이하의 투여량과 함께 증가된 효과를 나타내지 않았다.

B. 화합물의 HPLC 데이터

100 mg/kg 투여량의 모든 신규 커큐민 제형, 즉 C-5, C-20, C-50 및 종래 커큐민 C-C을 동물에게 주입하고 이후 45분 후에 희생시켜 HPLC를 사용하여 생물학적 아민 수준의 변화를 분석하였다.

시험 물질: 플루오세틴, 표준 종래 커큐민(100 mg/kg), 신규 커큐민 제형(100 mg/kg each)

동물: 수컷 라카 마우스.

시험 과정: 동물을 행동 관찰의 기간과 유사한 약물 투여 45분 후에 희생시켰다.

HPLC - ECD 검출기: 이동상 - 인산염 완충액: 아세토니트릴(87: 13), pH 4.5

컬럼 - ODS-3 C-18 컬럼(250×4.6 mm I.D.; 5㎛ 입자 크기)

[표 8]

[표 9]

[표 10]

[표 11]

결론

C-5는 대조군과 비교하여 도파민 수준에서 유의적인 증가(20.99%)를 보였다. C-C 대비 도파민 수준의 증가는 C-5, C-20 및 C-50의 경우에 각각 71.13, 51.73, 및 33.02이다. C-5 및 C-20은 대조군과 비교하여 5-HT 수준에서 유의적인 증가(51.63 및 59.19)를 보였다. C-C 대비 5-HT 수준의 증가는 C-5, C-20 및 C-50의 경우에 각각 41.98, 49.05, 및 31.13이다. C-5 및 C-20은 대조군과 비교하여 노르에피네프린 수준에서 유의적인 증가(63.17 및 41.84)를 보였다. 노르에피네프린 수준의 증가는 C-C 처리군에서 관찰된 것과 유사하였다.

실시예 6

생체이용률 비교 분석

케랄라주, 트리수르 소재의 Amala Cancer Institute에 요청하여 생체이용률 분석을 수행하였다. 12명의 건강한 대상을 분석의 목적으로 모집하였다. 모든 지원자들에게 분석 과정 동안 커큐민이 풍부한 식품을 피하도록 요청하였다. 선택된 분석 설계는 균형이 잡힌, 오픈 라벨, 2-투여군(two-treatment), 2-기(two-period), 단회 투여(single dose), 생체이용률 분석이었다.

12명의 대상을 분석을 위하여 모집하고 각각의 기간에 앞서 24 시간 동안 강황(turmeric) 분말 또는 추출물을 풍부하게 함유하는 식품의 소비를 피하도록 요청하였다. 커큐민 캡슐(l gm의 커큐미노이드에 해당함)의 단회 투여를 분석하기 위하여 사용하였다. 하기 보조제(supplement)를 분석의 목적으로 사용하였다:

보조제 1 - 인도 소재의 OmniActive Health Technologies Ltd.의 커큐민 추출 분말 95 %, 즉 C-C (1 gm의 커큐미노이드에 해당하는 500 mg 캡슐) 포함 - 을 커큐민 추출 분말 95 % 500 mg의 2개의 캡슐의 단회 투여로서 투여하였다.

보조제 2 - 인도 소재의 OmniActive Health Technologies Ltd.의 커큐민 울트라솔 건조 영양 시스템(Curcumin Ultrasol Dry Nutrient System) 50%, 즉 C-50 (1 gm의 커큐미노이드에 해당하는 250 mg 캡슐) 포함 - 을 커큐민 울트라솔 건조 영양 시스템 50% 250 mg의 4개의 캡슐의 단회 투여로서 투여하였다.

각각의 보조제를 각각의 기간 내에 240 ml 물과 함께 투여하였다.

방법론:

본 분석의 일차적인 목표는 건강한 인간 대상에 4개의 커큐민 울트라솔 건조 영양 시스템 50%, 즉 C-50 (1 gm의 커큐미노이드에 해당하는 250 mg 캡슐)과 함께 2개의 커큐민 추출 분말 95 %, 즉 C-C (1 gm의 커큐미노이드에 해당하는 500 mg 캡슐)을 단회 투여로 투여한 후 커큐민의 생체이용률을 비교하는 것이었다.

본 분석의 이차적인 목표는 12명의 건강한 인간 대상에 투여되었을 때 1 g 커큐미노이드의 단회 투여의 안전성 및 내성(tolerability)을 모니터링하는 것이다.

분석 설계는 오픈 라벨, 2-투여군(two-treatment), 2-기(two-period), 단회 투여(single dose), 생체이용률 분석이다. 본 분석에서는, 12명의 대상을 모집하였고 이들 모두가 분석을 완료하였다. 대상에게 각각의 기간에 앞서 24 시간 동안 강황 분말 또는 추출물을 풍부하게 함유하는 식품의 소비를 피하도록 요청하였다. 1gm의 커큐미노이드에 해당하는 커큐민 캡슐의 단회 투여: 보조제 1 또는 보조제 2를 각각의 기간 내에 240 ml 물과 함께 투여하였다. 투여 사이에 적어도 2주의 장세척(washout) 기간을 두었다.

투여 직전, 및 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간에 각각의 대상으로부터 혈액을 뽑았다. 각각의 대상의 총 혈액 손실량은 대략 70 ml이었으며 전체적으로 분석 동안 각각의 시점에 5 ml씩 14개의 혈액 샘플이었다. 다른 시간 간격으로 뽑은 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장 내 커큐민을 HPLC 기술을 통해 측정한다.

본 분석에서 측정한 일차적인 효능 변수는 Cmax, AUC0-t 및 AUC0-∞이었으며 이차적인 효능 변수는 하기와 같이 Tmax, T1/2 및 Kel이었다. 통계적인 평가는 Winnonlin Software 5.0.1 버전으로 수행하였다. 결과 변수: 혈장 샘플 분석으로부터 시간 대 농도로 플롯팅하고 이로부터 Cmax (혈액 내 커큐민의 최대 농도)를 계산하였다. 얻어진 피크로부터, 24 시간에 대한 AUC를 계산하였다. 또한, Tmax 및 T1/2를 기록하고 2 제품(product)에 대해 비교하였다.

분석 방법:

표준 스톡 용액 (157489.2 ng/ml)의 제조

표준 명칭: 강황 표준화된 추출물 및 표준 순도는 96.03% (Kancor, 케랄라, 앙가말리)이다.

16.4 mg의 강황 표준화된 추출물을 100 ml 용량 플라스크에 칭량하였다. 메탄올로 용해시키고 부피를 맞추었다.

표준 용액 A (15748.92 ng/ml)의 제조: 10.0 mL의 표준 스톡 용액을 취하여 메탄올을 사용하여 1OOmL로 희석시켰다.

표준 용액 B (787.446 ng/ml)의 제조: 1.0 mL의 표준 용액 A를 취하여 메탄올을 사용하여 20mL로 희석시켰다.

최종 표준 용액 C (393.723 ng/ml)의 제조: 5.0 mL의 표준 용액 B를 취하여 메탄올을 사용하여 1OmL로 희석시켰다.

표준 용액 D (3149.784 ng/ml)의 제조: 5.0 mL의 표준 용액 A를 취하여 메탄올을 사용하여 25mL로 희석시켰다.

스파이킹(Spiking) 표준 용액 E (1574.892 ng/ml)의 제조: 5.0 mL의 표준 용액 D를 취하여 메탄올을 사용하여 10mL로 희석시켰다.

블랭크 (표준 용액 E로 스파이크됨)의 제조: 각각의 블랭크 혈장 샘플을 상온에 도달하게 하였다. 1.0 ml의 블랭크 혈장 샘플 및 100 ㎕의 스파이킹 표준 용액 E를 세정된 유리 시험관 내에서 혼합하였다. 그 다음, 이러한 스파이크된 블랭크 용액을 샘플과 동일한 과정으로 추출하였다.

표준 용액 (표준 용액 E로 스파이크됨)의 제조: 900 ㎕의 블랭크 혈장 및 100 ㎕의 표준 용액 D를 세정된 유리 시험관 내에 피펫팅하였다. 여기에 100 ㎕의 스파이킹 표준 용액 E를 첨가하고 혼합하였다. 그 다음, 상기 스파이크된 표준 용액을 샘플과 동일한 과정으로 추출하였다.

샘플 (표준 용액 E로 스파이크됨)의 제조: 동결된 혈장 샘플을 상온에 도달하게 하였다. 1000 ㎕의 혈장 샘플을 피펫팅하고 100 ㎕의 스파이킹 표준 용액 E를 사용하여 스파이크시켰다. 상기 용액을 1분 동안 볼텍싱하고 3.0 ml 에틸 아세테이트 (HPLC 등급)를 상기 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 사이클로믹서의 도움으로 1분 동안 다시 볼텍싱하고 상온에서 안정시켰다.

1.5 ml의 상부 에틸 아세테이트 층을 피펫팅하고 진공을 이용하여 증발 건조시켰다. 건조된 샘플을 볼텍스 믹서를 사용하여 600 ㎕의 메탄올 (HPLC 등급) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0.2 마이크론 막 여과지로 여과시켰다. 100 ㎕의 이들 여과된 용액을 HPLC (등용매 방식의 2996 PDA 검출기를 구비한 워터스 알리안스 시스템(Waters Alliance System)) 내에 주입하였다. 사용된 컬럼은 이동상으로서 메탄올을 사용한 LiChrospher 100 RP-18 (250x4.6mm 5μM 입자 크기)이었으며 검출 파장은 420nm이었다. 혈장 내 커큐미노이드를 확인하고 정량화하기 위하여, 크로마토그래피 피크를 표준 용액과 비교하였다.

결과:

상기에 기술된 바와 같이 수행된 분석으로부터 얻은 결과를 표에 기재하였다. 하기 표 12 내지 17은 상기 얻은 결과를 나타낸다.

[표 12]

커큐민 추출 분말 95%에 대한 개별 농도 표 (ng/mL)

[표 13]

커큐민 추출 분말(최소(min) 95% 커큐미노이드)에 대한 평균 농도 표

[표 14]

커큐민 추출 분말(최소 95% 커큐미노이드)에 대한 PK 파라미터

[표 15]

울트라솔 영양 시스템(50% 커큐미노이드)에 대한 개별 농도 표

[표 16]

울트라솔 영양 시스템(50% 커큐미노이드)에 대한 평균 농도 표

[표 17]

울트라솔 영양 시스템(50% 커큐미노이드)에 대한 PK 파라미터

결론

종래 기술은 커큐민이 경구 투여시 흡수가 나쁘다는 점을 지적하고 있다. 3.6 g의 커큐민 경구 투여시, 약 11 ng/ml이 혈장에서 측정가능하였다. 더욱 낮은 투여량에서 혈장 내 커큐민을 검출하기 위하여는 특별한 노력/기술이 필요하다. 그러나, 본 분석에서는, 1g의 커큐민을 두 영양보충(supplementation)에 대해 2기(two period)에 모든 대상에게 경구 투여하였다. 상기에서 언급한 바와 같이, 이러한 1 gm 투여량은 혈장 샘플 내에서 커큐민을 검출하기에 매우 낮아, 혈장 샘플을 25 ng의 커큐민을 사용하여 외적으로 스파이크시켜 HPLC에서의 측정을 용이하게 하였다. 혈장 내 커큐민의 정량화 후, 크로마토그램의 전체 영역에서 25 ng의 외적으로 스파이크된 커큐민의 영역을 빼서 커큐민 농도를 얻었다.

상기 생물분석 결과는 커큐민 영양보충군의 대부분의 혈액 샘플링 시점에서 커큐민이 존재하지 않음을 나타내었다. 울트라솔 DNS 커큐민 영양보충의 경우에, 거의 모든 샘플링 시점에서 커큐민이 측정가능하였고, 21 ng/ml까지의 평균 혈청 농도로 측정되었다. 커큐민 추출 분말 95%(실제적인 커큐미노이드 함량 95.2%)는 울트라솔 DNS 커큐민 50% 분말(실제적인 커큐미노이드 함량 48.17%)과 비교하여 1.98배 더욱 높은 커큐미노이드 함량을 갖는다. 두 커큐민 보조제에서, 커큐미노이드 함량은 동등, 즉 1 gm이었다.

도 8에 나타낸 바와 같이, 커큐민 울트라솔 영양 시스템 50%에 대한 평균 AUC는 541.93 ng/ml*h이고 커큐민 추출 분말 95%는 80.43 ng/ml*h이다. 커큐민 울트라솔 영양 시스템 50% AUC는 커큐민 추출 분말 95%보다 6.74배 증가한 것으로 나타나며, 이는 울트라솔 영양 시스템이 커큐민 추출 분말 95%에 비해 더욱 높은 생체이용률(6.74배)을 가짐을 나타낸다.

커큐민 분말에 비해 6.93배 더욱 높은 생체이용률을 나타낸, 바이오커큐맥스(Biocurcumax)와의 비교에서, 이러한 증가는 2 gm/d의 투여량에서 나타난다. 그러나, 본 분석에서, 울트라솔 DNS 커큐민은 바이오커큐맥스 투여량의 절반인 1 gm/d의 투여량에서조차 단순한 커큐민 분말에 비해 6.74배 더욱 높은 생체이용률을 나타내었다. 따라서, 커큐민 건조 분말 50% 제형인, 울트라솔 영양 시스템은 동일한 투여량 수준에서 커큐민 분말 95%에 비해 더욱 높은 흡수를 나타낸다.

울트라솔 DNS 50%에 의해 얻은 피크 중간 농도, 즉 Tmax는 2 시간이고 커큐민 추출 분말 95%의 경우에는 3 시간이며, 이는 울트라솔 DNS 커큐민이 커큐민 분말 추출물보다 더욱 빠르게 작용을 개시한다는 점을 시사하는 것일 수 있다.

안정성: 95% 분말 및 울트라솔 DNS 50% 형태 모두에서 커큐민 1 gm의 주어진 투여량은 모든 대상에서 충분히 내성이 있었으며 분석의 전체 과정 도중 보고된 부작용이 없었다.

상기에 기재된 상세한 설명으로부터 본 발명의 조성물이 사용된 성분들의 특성의 집합을 갖는 조성물을 생성시키는 단순한 혼합물이 아니며 사용된 성분들의 상승작용적인 활성에 의해 형성된 조성물임을 확인할 수 있다.

Claims

커큐민, 항산화제, 친수성 담체 및 지방을 포함하는 우울증의 치료에 유용한 증가된 생체이용률을 갖는 수용성 고체 조성물로서, 상기 항산화제의 양이 전체 조성물 중 1 중량% 내지 10 중량%이고, 상기 친수성 담체의 양이 전체 조성물 중 10 중량% 내지 90 중량%이고, 상기 지방의 양이 전체 조성물 중 1 중량% 내지 25 중량%이고,
상기 항산화제가 천연 토코페롤, 아스코르빌 팔미테이트, 에피갈로카테킨 갈레이트 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고,
상기 친수성 담체가 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고,
상기 지방이 중쇄 트리글리세라이드, 장쇄 트리글리세라이드, 수소화 식물성 오일 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물에 사용된 커큐민의 양이 전체 조성물 중 1 중량% 내지 75 중량%의 범위인 것인, 조성물.
삭제
삭제
삭제
하기 단계 (i) 내지 (iv)를 포함하는 우울증의 치료에 유용한 증가된 생체이용률을 갖는 제1항에 따른 수용성 고체 조성물의 제조 방법:
(i) 커큐민, 항산화제, 친수성 담체 및 지방을 용매 중에 용해시켜 균질한 덩어리(mass)를 형성하는 단계;
(ii) 상기 생성된 덩어리를 25℃ 내지 60℃ 범위의 온도로 4 내지 8시간의 기간 동안 가온(warming)하여 건습한(dry wet) 덩어리를 얻는 단계;
(iii) 상기 용매를 증발시켜 제거하여 건조한 덩어리를 형성하는 단계; 및
(iv) 상기 건조한 덩어리를 분쇄하여 수용성 분말을 형성하는 단계.
제6항에 있어서, 커큐민이 50% 내지 99% 범위의 순도를 갖는 것인, 방법.
삭제
삭제
삭제
제6항에 있어서, 용매가 이소프로필 알코올, 아세톤, 메탄올, 알코올 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
제1항에 있어서, 커큐민이 50% 내지 99% 범위의 순도를 갖는 것인, 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물 중 커큐민의 생체이용률이 커큐민 함유 대조군 조성물의 생체이용률보다 더 높은 것인, 조성물.
제1항에 있어서, 1 g의 단회 투여량으로 개체에 투여될 때, 상기 조성물이 적어도 74.47 ng/ml*h의 AUC(area under the curve) 및 적어도 16.11 ng/ml의 Cmax로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 특성을 제공하는 것인, 조성물.
제6항에 있어서, 커큐민의 생체이용률이 커큐민 함유 대조군 조성물의 생체이용률보다 더 높은 것인, 방법.
제1항의 조성물을 포함하는 우울증의 치료를 위한 경구 약학 제형.