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KR101641401B1 - Ｄｏｐａ 데카르복실라제 억제제의 연속투여용 조성물 - Google Patents

Ｄｏｐａ 데카르복실라제 억제제의 연속투여용 조성물 Download PDF

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KR101641401B1
KR101641401B1 KR1020117030315A KR20117030315A KR101641401B1 KR 101641401 B1 KR101641401 B1 KR 101641401B1 KR 1020117030315 A KR1020117030315 A KR 1020117030315A KR 20117030315 A KR20117030315 A KR 20117030315A KR 101641401 B1 KR101641401 B1 KR 101641401B1
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carbidopa
levodopa
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오론 야코비-제에비
마라 네마스
Original Assignee
뉴로덤 엘티디
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Publication date
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Abstract

본원은 일산화탄소 또는 망간 중독으로 인한 뇌손상으로 인한 증상 및 하지불안증후군, 파킨슨병, 속발성 파킨슨병, 헌팅톤병, 파킨슨유사질환, PSP, MSA, ALS, 샤이-드레거증후군과 같은 신경계장애 질환 또는 운동장애 질환 또는 질병의 치료를 위해 레보도파와 함께 투여되는, 지속적 투여에 적합한 예를 들면 카르비도파 알지닌 염을 포함하는 조성물 및 레보도파 및 카르비도파 알지닌 염을 개시한다.

Description

ＤＯＰＡ 데카르복실라제 억제제의 연속투여용 조성물 {Compositions for continuous administration of DOPA decarboxylase inhibitors}
본 발명은 예를 들면 파킨슨질병과 같은 뇌에서 도파민 농도가 감소된 질환 및 질병을 치료하는 방법에 유용한 화합물 및 제형에 관한 것이다. 특히 본 발명은 레보도파 및 카르비도파의 알지닌 염 및 이들을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
[관련 출원]
본 출원은 2009년 5월19일에 출원된 U. S. S. N 61/179.511에 대하여 우선권 주장을 하며, 상기 문헌은 참조로 그 전문에 본원에 포함된다.
파킨슨병은 뇌에 있는 신경전달물질인 도파민의 농도가 감소하는 퇴행성 질환이다. 레보도파 (L-도파민 또는 L-3,4-디하이드록시페닐알라닌)는 도파민의 바로 직전 대사 전구물질로, 도파민과 달리, 혈뇌장벽을 통과할 수 있어, 뇌의 도파민 농도를 되돌리는데 가장 널리 사용된다. 지난 40년 동안 레보도파는 파킨슨병의 가장 효과적인 치료법으로 남아있다.
그러나, 레보도파는 혈장에서 반감기가 짧아 현재 가장 우수한 통상의 치료 기준하에서도, 변동적 도파민 자극이 초래된다. 따라서 장기 치료 시 운동동요, 이상 운동증의 합병증이 발생하고 이는 일부 환자에서 심각한 장애가 초래할 수 있다. 궁극적으로는, 보다 연속적이고 생리적인 방식으로 뇌에 레보도파/도파민을 전달할 수 있는 치료 전략이 표준 레보도파 치료에 있어 운동 장애 합병증의 감소 효과를 기대해 볼 수 있을 것이고, 이것이 파킨슨 환자 및 기타 신경계장애 질환 또는 운동장애 질환으로 고통받는 환자가 보다 필요로 하는 전략이다 (Olanow CW; Mov.Dis.2008,23(Suppl.3):S613-S622). 지속적 방출형의 경구 레보도파가 개발되었으나, 가장 좋은 경우라도, 이러한 제제는 표준 정제보다 더 효과적이지 않은 것으로 나타났다. 레보도파의 십이지장을 통한 지속적 투여 또는 인퓨전을 통한 지속적 투여가 휴대용 펌프 또는 패치를 사용하여 시도되었다. 이러한 치료, 특히 십이지장을 통한 투여는 극도로 침습적인 방법으로 불편하다. 나아가, 이러한 치료는 도파민성 부작용이 수반될 수 있다; 레보도파 또는 도파 작용제를 지속적으로 투여하면 지속적인 투여에도 불구하고 작용하지 않는 기간 (off periods)의 내제적 한계가 있다 (Nutt JG; Mov.Dis.2008, 23(Suppl.3):S580-4).
레보도파의 도파민으로의 대사성 전환은 방향족 L-아미노산 데카르복실라제 효소에 의해 촉매되는데, 이 효소는 장점막, 간, 뇌 및 뇌 모세혈관에서 농도 가 특히 높다. 레보도파의 뇌 바깥에서의 대사 가능성으로 인해, 많은 양의 레보도파를 투여해야하기 때문에, 이로 인해 도파민의 뇌 바깥의 농도가 높아서 일부 환자에서 구토를 일으킨다. 따라서, 레보도파는 통상적으로 도파 데카르복실라제 억제제, 예컨대 카르비도파 또는 벤세라자이드와 동시에 경구투여되며, 이럴 경우, 임상적 효과에 필요한 레보도파 투여량의 60-80%까지 감소할 수 있어, 뇌 바깥에서 레보도파의 도파민으로의 전환을 억제하여 일부 특정 부작용을 억제한다. 정확히 어떻게 이러한 투여량 감소가 효과를 나타내는 지는 확실하지 않다. 레보도파를 단독으로 포함하는 제형 또는 레보도파와 함께 레보도파의 대사성 분해와 연관된 효소의 억제제를 함께 포함하는 다양한 제형이 잘 알려져 있으며, 예를 들면, 데카르복실라제 억제제 예컨대 카르비도파 및 벤세라자이드, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제 예컨대 엔타카폰 및 톨카폰, 및 모노아몬 옥시다제 (MAO)-A 또는 MAO-B 억제제 예컨대 모클로베마이드, 라사길린 또는 셀레길린 또는 사피나마이드가 있다. 현재 구할 수 있는 경구용 약물은 카르비도파 또는 레보도파를 포함하는 SINEMET® 및 SINEMET®CR 지속적 방출 정제; 카르비도파, 엔타카폰 및 레보도파를 포함하는 STALEVO® 정제; 및 레보도파 및 벤세라자이드를 포함하는 MADOPAR® 정제를 포함한다. 파킨슨병과 같은 운동장애성 질환을 보다 효과적으로 치료하기 위해 L-dopa에 지속적 자극을 가져올 수 있는 방법 및 조성물에 대한 시급하고, 급박한 요구가 있다.
카르비도파 [(-)-L-α-하이드라지노-α-메틸-β-(3,4-디하이드록시벤젠) 프로판산 모노하이드레이트]는, 백색의, 결정 화합물로 물에 아주 약하게만 녹는, 도파 데카르복실라제 억제제로서 레보도파와 함께 통상적으로 투여된다. 인간, 원숭이 및 개에서 단지 카르비도파 경구투여량의 40 내지 70% 만이 흡수된다. 비록 카르비도파가 30년에 걸쳐 레보도파와 함께 경구투여되어 왔지만, 예를 들면 피하 또는 경피 투여용에 적합한 부피에 효과적인 농도를 담을 수 있는 안정적 액상 제형은 개발되지 않았다. 십이지장 투여와 같은 현재 사용되는 침습적인 방법과 비교하여, 환자에게 보다 편리하게 투여될 수 있는 카르비도파 제형과 같은 기술 개발에 대한 급박하고 오래된 요구가 있다.
본원에서는 카르비도파의 알지닌 염이 생리적으로 허용가능한 pH에서 예를 들면 지속적 피하, 경피, 피내, 정맥 및/또는 십이지장내 투여에 적합한, 안정적인 액상 제형을 형성할 수 있음을 발견하였다. 본원에 개시된 조성물은 환자에게 실질적으로 지속적으로 카르비도파를 투여할 수 있다.
나아가, 카르비도파와 같은 도파 데카르복실라제 억제제를 별개의 (예를 들면 경구) 투여방법으로 레보도파와 함께, 실질적으로 지속적으로 투여할 경우, L-도파를 실질적으로 지속적으로 자극할 수 있어, 파킨슨 병과 같은 운동장애 및/또는 신경계장애 질환을 효과적으로 치료하면서도, 예를 들면 레보도파 경구 투여 레짐의 효과를 연장시키거나/시키고 레보도파의 일일 투여량을 감소시킬 수 있다.
본 발명은 한 양태에서, 예를 들면 지속적 피하, 경피, 피내, 정맥, 경구, 또는 십이지장내 투여에 적합한 카르비도파 및 레보도파로부터 선택되는 활성제의 알지닌 염에 관한 것이다.
본원은 또한 카르비도파의 알지닌염, 예를 들면 카르비도파 및 알지닌을 포함하는 약학적으로 허용가능한 액상 (예를 들면, 실온에서 액체) 또는 젤 제형 또는 조성물에 관한 것으로, 이는 예를 들면 경피 패치 또는 피하 펌프 (예를 들면 인슐린 펌프 같은 것)를 사용하여, 또는 이들을 사용하지 않고, 환자에게 실질적으로 연속적으로 투여하기에 적합할 수 있다. 이러한 본원의 액상 조성물은 적어도 1 중량%, 적어도 4 중량%, 적어도 6 중량% 또는 이를 초과하는 양의 카르비도파 (예를 들면, 약 2 중량% 내지 약 6 중량% 카르비도파)를 포함할 수 있어, 단지 1 중량% 미만의 카르비도파를 포함할 수 있는 기존의 카르비도파 제형과 비교하여, 약효를 나타내기 위해 보다 적은 양의 약리학적으로 허용가능한 제형의 투여를 용이하게 할 수 있다. 다른 구현예에서, 본원은 몰비 약 1.0:0.5 내지 약 1 내지 약 2.5, 예를 들면 1:1.0 - 1.2의 카르비도파 : 염기성 아미노산의 몰비, 예를 들면 카르비도파: 알지닌을 포함하는 액체 또는 젤 조성물을 개시한다. 본원에서 개시된 카르비도파 및 알지닌을 포함하는 액상 조성물을 생리적으로 적합한 pH, 예를 들면, 25℃에서 약 6.5 내지 9.5의 pH, 예를 들면 약 7 내지 약 9, 또는 약 8 내지 약 9의 pH를 가질 수 있다.
다른 구현예에서, 본원은 약학적으로 허용가능한 액체 또는 젤 조성물로 이는 약 1.0:0.5 내지 약 1:2, 예를 들면 약 1:1.8의 레보도파:알지닌 몰비를 포함한다. 예를 들면, 본원은 적어도 약 4 중량%, 또는 적어도 약 5 중량%, 적어도 약 6 중량% (예를 들면 약 3 중량% 내지 약 7 중량%) 또는 그 이상의 레보도파를 포함할 수 있는 액상 조성물을 개시한다. 본원에 개시된 바와 같은, 레보도파 및 염기성 아미노산을 포함하는 액상 조성물은 25℃에서 약 8 내지 10, 예를 들면 약 8.5 내지 약 9.5의 pH를 가질 수 있다.
본원에 개시된 예시적 액상 조성물은 액상 용액일 수 있으며, 예를 들면 카르비도파와 알지닌을 포함하는 실질적으로 균질한 혼합물일 수 있고, 물을 포함할 수 있거나, 또는 대안적으로는 실질적으로 비수용성일 수 있다. 다른 구현예에서, 본원의 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 N-메틸피롤리돈 (NMP), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 프로필렌 글리콜, 항산화제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
다른 구현예에서, 본원의 약학적으로 허용 가능한 액상 조성물은 부가의 활성제 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰과 같은 부가의 활성제를 포함할 수 있다.
또한 본원은 키트를 개시하며, 키트는 a) 카르비도파의 알지닌 염을 포함하는 본원의 액상 또는 젤 제형을 포함하는 지속적 투여에 적합한 제1 조성물; b) 레보도파 또는 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그 에스테르를 포함하는 경구투여에 적합한 제2 조성물 및 c) 선택적으로 제2 제형과 함께 제1 제형의 투여 안내를 포함한다.
상기 키트의 카르비도파 알지닌 염의 지속적 투여용 키트에 포함된 제1 조성물은 예컨대 인퓨전 펌프를 이용한 십이지장내 투여, 경피, 내피, 피하, 또는 정맥 투여용으로 제형화될 수 있다.
상기 키트의 제2 조성물, 즉, 레보도파 조성물은 레보도파, 약학적으로 허용가능한 레보도파 염, 바림직하게는 본원에 개시된 알지닌 염을 포함할 수 있으며, 또는 레보도파를 포함하는 조성물일 수 있고 추가로 하나 이상의 데카르복실라제 억제제 예컨대 카르비도파 및/또는 벤세라자이드, 또는 하나 이상의 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제 예컨대 엔타카폰 및/또는 톨카폰, 또는 하나 이상의 MAO-A 또는 MOA-B 억제제 예컨대 셀레길린 및/또는 라사길린, 또는 그 조합을 포함하는 조성물 일 수 있다.
본원은 또한 환자의 뇌에서 도파민 농도 감소가 일어나는 질환 또는 질병 (예를 들면 파킨슨 병)의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 환자에게 치료적으로 유효한 양의 데카르복실라제 억제제, 그 염, 예를 들면 카르비도파의 알지닌 염, 또는 그 에스테르를 실질적으로 지속적으로 투여하며, 그리고 치료적으로 유효한 양의 레보도파 또는 그 약학적으로 허용가능한 염 (예를 들면, 알지니 레보도파), 또는 레보도파를 포함하는 조성물 (예를 들면, 예컨대 유일한 활성제로 레보도파를 갖는 정제와 같은 조성물을 투여하거나, 또는 레보도파 및 하나 이상의 다른 활성제 예컨대 카르비도파, 벤사라자이드, 엔타카폰, 톨카폰, 셀레길릴 및/또는 라사길린을 포함하는 조성물을 투여)을 투여하는 것을 포함한다.
한 구현예에서, 치료를 받을 필요가 있는 환자에서 신경계장애 또는 운동 장애를 치료 또는 경감하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기를 포함한다: 치료적으로 유효한 양의 카르비도파 염기성 아미노산 염 (예를 들면 카르비도파 알지닌)을 포함하는 조성물의 투여 및 레보도파를 포함하는 치료적으로 유효한 양의 조성물의 투여. 예를 들면 카르비도파 및 알지닌을 포함하는 조성물은 실질적으로 지속적으로 투여될 수 있거나/있고 레보도파를 포함하는 조성물은 카르비도파 알지닌 염을 포함하는 조성물이 실질적으로 연속적으로 투여되는 동안, 간격을 두고 투여될 수 있다 (예를 들면 경구투여로 하루에 1회, 2회, 3회 또는 그 이상).
본원은 또한 실질적으로 지속적으로 데카르복실라제 활성을 억제하는 방법 및/또는 레보도파를 투여받는 환자에서 레보도파의 반감기를 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 환자에게 카르비도파 알지닌과 같은 카르비도파 염을 포함하는 액상 또는 젤 조성물을 환자에게 (예를 들면 실질적으로 지속적으로) 투여하는 것을 포함한다. 예를 들면, 본원의 방법은 카르비도파를 지속적으로 투여한 후 환자의 혈장에서 레보도파의 반감기가, 카르비도파를 간격을 두고 경구투여하면서 레보도파를 투여한 후의 환자의 혈청에서의 레보도파의 반감기와 비교하여 적어도 1.5 배, 또는 적어도 두 배 이상이다.
도 1A-1C는 카르비도파(CD) 알지닌 염의 매스 스텍트럼이다.
도 2A-2C는 레보도파(LD) 알지닌 염의 매스 스텍트럼이다.
도 3A-3C는 3% 카르비도파 용액의 지속적 피하 투여와 함께 (직사각형) 또는 투여없이 (다이아몬드), 암컷 렌드레이스종 x 큰 흰 돼지(30-35kg)에게 (3A) 스탈레보 (100/25/200 mg, LD/CD/E), (3B) 도피카르+로도신 (125/25 mg LD/CD), (3C) 시네메트(Sinemet) CR(100/25mg,LD/CD)를 q8 및 12h로 경구 투여 후, 혈장의 카르비도파 평균(mean) 농도를 나타낸다.
도 4A-4B는 뇌에서 L-Dopa 및 도파민 (4A,각각 왼편 및 오른쪽 패널) 농도를 나타내며, 카르비도파 및 L-Dopa의 혈장 농도 (4B, 각각 왼편 및 오른쪽 패널)를 나타내며, 상기 농도는 CD-1 마우스에 카르비도파의 연속적 피하투여와 함께 또는 투여 없이, 레보도파/카르비도파를 경구 투여한 후 측정한 것이다.
도 5A-5B는 암컷 렌드레이스종 x 큰 흰 돼지(30-35kg)에게 시네메트 (100/25 mg)를 q8h로 경구투여하고, 이와 함께, 0, 2 및 4% 카르비도파를 지속적으로 피하투여한 후 혈장에서 L-Dopa (5A) 및 카르비도파 (5B)의 평균 농도를 나타낸다.
도 6A-6B는 두 마리의 암컷 렌드레이스종 x 큰 흰 돼지(30-35kg)에게 Dopicar® (125/12. 5 mg LD/CD) + Lodosyn® (12. 5 mg CD) (6A, 돼지 #3; 6B, 돼지 #4)를 q12h로 경구 투여하고, 이와 함께, 2 및 4% 의 카르비도파를 지속적으로 피하 투여한 후 혈장에서 L-Dopa의 평균 농도를 나타낸다.
도 7은 암컷 렌드레이스종 x 큰 흰 돼지(30-35kg)에게 벤세라자이드 또는 카르비도파 (60mg/day)의 지속적 피하 투여와 함께 또는 투여 없이, Stalevo® (LD/CD/E 100/25/200)를 q8h로 경구투여한 후 혈장에서의 레보도파 (LD)의 평균(±SD) 농도 (ng/ml)를 나타낸다.
도 8A-8B는 암컷 렌드레이스종 x 큰 흰 돼지(30-35kg)에게 2% 카르비도파의 지속적 피하 투여, 2.5% 엔타카폰 투여와 함께 또는 엔타카폰 투여 없이, 및 L-Dopa/카르비도파 (LD/CD) 경구 투여 후, (8A) L-dopa 및 (8B) 3-O-메틸도파 (3-OMD)의 혈장 농도를 나타낸다.
도 9는 카르비도파 프로필 에스테르(CDPE)의 경피 투여 결과를 나타낸다.
도 10A-10B는 암컷 렌드레이스종 x 큰 흰 돼지(30-35kg)에게, Sinemet® (100/25 mg LD/CD)과 비교하여, 알지닌 염으로서 장용 코팅된 또는 코팅되지 않은 LD 및 CD (각각 LD 및 CD로 칭하고, 100/25 mg LD/CD) 경구 투여 후 혈장에서 (10A) 레보도파 및 (10B) 카르비도파의 혈장 농도를 나타낸다.
도 11은 카르비도파 및 카르비도파 프로필 에스테르 (CDPE)에 의한 L-Dopa 데카르복실화 억제를 나타낸다.
도 12A-12B는 간 추출물에서 카르비도파 및 카르비도파 프로필 에스테르에 의한 L-Dopa의 도파민으로의 대사(12B) 및 L-doa 데카르복실화 (12A) 억제를 나타낸다.
본원은 실온에서 안정되고, 유효한 양의 카르비도파를 환자에게 최소 침습적인 방식으로 지속적으로 전달하는 것을 용이하게 하는, 카르비도파의 알지닌 염(예를 들면 알지닌 및 카르비도파)을 포함하는 생리적으로 허용가능한 pH를 갖는 액상 조성물을 개시한다 (예를 들면 개시된 액상 제형은 상당히 고 동도의 카르비도파를 포함하여 과량의 액체를 투여할 필요가 없다). 이러한 제형은 레보도파의 반감기를 증가시키는 지속적 데카르복실라제 억제를 용이하게 할 수 있다. 예를 들면, 하기 기술한 바와 같이, L-dopa를 카르비도파 경구투여와 병행하여 매 6-8 시간마다 계속 투여한 인비보 연구결과에 의하면, 카르비도파 경구 투여 레짐과 일치하는, L-dopa 혈장 농도가 박동성 패턴(pulsatile pattern)을 나타내고, 동시에 및/또는 자주 반복되는 경우, 예를 들면, 도파 데카르복실라제 억제제 (예를 들면 카르비도파 또는 그 염 또는 벤세라자이드)를 COMT 억제제와 함께 또는 억제제 없이, 레보도파의 간격을 둔 또는 지속적 투여와 함께 투여한 경우가 예를 들면 파킨슨병의 치료에 보다 효과적이다. 나아가, 예를 들면 카르비도파 (엔타카폰과 함께 또는 엔타카폰 없이)의 약동학적 프로파일은 예를 들면 레보도파 또는 그 염의 투여 (지속적 또는 간격을 두고)와 함께, COMT 억제를 함께 또는 억제제 없이 도파 데카르복실라제 억제제 (예를 들면, 벤세라자이드 또는 카르비도파 또는 그 염)를 실질적으로 지속적으로 투여하는 것을 포함하는 새로운 치료법의 효과를 지지한다.
본원에서는 예를 들면 실질적으로 지속적인 피하 또는 경피 투여용으로, 예를 들면 생리적으로 허용가능한 pH에서 카르비도파 및/또는 레보도파가 고농도 (예를 들면 1 중량% 초과)로 놀랍게도, 안정하게 용해될 수 있게 하는 카르비도파 제형을 제공한다. 이러한 제형은 또한 정맥, 경피, 경구 또는 십이지장내 투여용으로 적합할 수 있다. 예를 들면 본원은 투여시 도파 데카르복실라제 활성을 실질적으로 일정하게 억제할 수 있어, 투여된 레보도파의 반감기를 증가시키고, 레보도파 혈장 농도의 변동(pulsatility)을 실질적으로 감소시켜 혈장 레보도파가 최저 농도로 떨어지는 것을 피할 수 있는 방법 및 제형을 제공한다.
본 발명에 따른 지속적 카르비도파 투여를 통한 치료 전략은 L-dopa를 실질적으로 지속적으로 자극하는 것이다. 예를 들면, 본 발명의 치료 및/또는 방법은 레보도파의 경구 투여 치료 레짐을 약 2 내지 약 3회/일로 연장할 수 있고/있거나 레보도파의 일일 투여량을 감소시킬 수 있거나/있고, 파킨슨 병 환자에서 표준 경구 레보도파 제형에서 나타나는 운동 부작용 위험을 감소시키거나 제거할 수 있다.
본원에서는, 한 구현예에서, 카르비도파의 실질적으로 연속적 투여를 가능하게 하는 카르비도파 알지닌 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형을 제공한다. 예를 들면, 카르비도파 자유 염기는 알콜, 클로로포름 또는 에테르에서는 현실적으로 불용성이고, 물에서는 단지 약하게 용해되는 반면, 본원에서 개시하는 것은 카르비도파를 포함하는 안정된 액상 제형으로 이는 환자에게 실질적으로 지속적인 투여에 적합할 수 있다. 나아가, 이러한 제형은 생리적으로 수용가능한 pH를 가질 수 있다.
한 양태에서, 본 발명은 카르비도파 알지닌 염과 관련된 것이다.
본원은 또한 한 구현예에서, 본 발명의 카르비도파 염을 포함하는 액상 제형을 개시한다. 예를 들면, 개시된 카르비도파 알지닌 염은 25℃ 또는 30℃에서, 예를 들면 pH 약 6 내지 9.5, 바람직하게는 약 7 내지 9, 보다 바람직하게는 약 8 내지 9인 수용액에 용해될 수 있다. 대안적으로, 카르비도파 (자유염기) 및 알지닌은 액체 (예를 들면 수용액)에 함께 녹아 개시된 액상 제형을 형성한다. 개시된 액상 제형은 약 1.0 중량% 이상의 카르비도파 또는 카르비도파 알지닌 염을 포함할 수 있으며, 예를 들면 약 1 중량% 내지 약 20 중량% 이상의 카르비도파, 예를 들면 약 2 중량% 내지 약 10 중량% 카르비도파를 포함할 수 있다. 예를 들면, 액상 제형은 카르비도파 및 알지닌을 약 1:0.5 내지 약 1:2.5, 또는 약 1:1 내지 약 1:1.2, 예를 들면 약 1:1 또는 1:1.1의 몰비로 포함할 수 있다.
본원에 개시된 액상 제형 (예를 들면 카르비도파 및 알지닌 또는 카르비도파의 알지닌 염을 포함하는 액상 조성물)은 24시간, 48시간, 7일간 또는 그 이상 25℃에서 안정할 수 있다. 예를 들면 예시적 액상 제형은 약 2 중량% 내지 약 15 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 2 중량% 내지 약 6 중량%의 카르비도파, 카르비도파:알지닌을 1:1.1 몰비로 포함할 수 있다. 이러한 카르비도파:알지닌 액상 제형은 카르비도파의 라이신 또는 히스티딘 염을 포함하는 액상 조성물과 비교하여 7일째에 더 안정적일 수 있다.
일부 구현예에서, 개시된 액상 제형 또는 조성물은 액상 용액으로, 예를 들면 실질적으로 균질한 액체 혼합물이다. 이러한 액체 혼합물은 물 및/또는 기타 부형제를 포함할 수 있다. 한 구현예에서, 개시된 액상 조성물은 실질적으로 비수용성일 수 있다.
예를 들면, 예기치 않게도 하기 실시예 6에 기술된 바와 같이, 안정된 액상 용액은 카르비도파 및 알지닌으로부터 형성될 수 있다. 이러한 용액은 실온에서 안정하며, 예를 들면, 2, 3, 4, 6 및/또는 8 중량 %의 매우 높은 농도의 카르비도파에서도 실질적으로 투명한 용액이다. 이러한 용액은 예를 들면 카르비도파 농도 약 6 중량% 이하에서 적어도 48시간 동안 안정적(예를 들면 침전되지 않음)이다. 나아가, 이러한 개시된 용액이 높은 농도의 카르비도파에서 조차, 생리적으로 허용가능한 pH를 가지기 때문에, 이러한 용액은 적절한 pH로 조정될 수 있으나, 소량의 부피에 상당한 양의 카르비도파를 포함하기 때문에 큰 부피를 투여할 필요가 없어 환자에의 투여를 용이하게 한다.
나아가, 예기치 않게도 카르비도파 및 알지닌 (예를 들면 카르비도파의 알지닌 염)을 포함하는 용액은 예를 들면 하기 실시예 6에 나타난 바와 같이 히스티딘 또는 라이신과 같은 다른 염기성 아미노산과의 카르비도파 용액과 비교하여도 보다 안정적이다.
본원의 액상 제형은 일부 구현예에서 추가로 레보도파 또는 레보도파 및 알지닌 및/또는, 선택적으로 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰; 및/또는 모노아민 옥시다제 (MAO)-A 또는 MAO-B 억제제, 예컨대 모클로베마이드, 라사길린, 셀레길린 또는 사피나마이드를 포함할 수 있다.
본원은 또한 레보도파의 알지닌 염을 포함하는 액상 제형, 또는 알지닌 및 레보도파를 포함하는 액상 제형을 제공한다. 한 구현예에서, 본원은 레보도파 및 알지닌을 약 1:1.5 내지 약 1:2.5, 또는 약 1:1.8 내지 약 1.20의 몰비로 포함하는 액상 제형을 제공한다. 이러한 레보도파 및 알지닌 제형 또는 용액은 약 8 내지 약 10의 pH, 예를 들면 약 8.5 내지 약 9.5의 pH를 가질 수 있다. 본원에 개시된 레보도파 및 알지닌을 포함하는 제형은 약 2 중량%, 3 중량%, 4 중량%, 5 중량%, 6 중량% 또는 그를 초과하는 양의 레보도파, 예를 들면 약 4 중량% 또는 그를 초과하는 양의 레보도파를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 개시된 액상 제형은 1일, 2일, 3일, 1주 또는 1달 또는 그 기간을 넘어 실온에서 안정적일 것이다. 본원의 바람직한 구현예에서, 개시된 제형은 추가로 약학적으로 허용가능한 부형제 예컨대 예를 들면, N-메틸피롤리돈 (NMP), 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 프로필렌글리콜, 또는 하나 이상의 그의 조합을 포함하며, 추가로 하나 이상의 항산화제 예컨대, 이로 제한하는 것은 아니나, N-아세틸 시스테인, 소디움 바이설파이트, 글루타치온, 및 아스콜브산을 포함할 수 있다. 예를 들면 한 구현예에서, 본원은 약 0.5 내지 약 20 중량 %의 카르비도파 (예를 들면 약 2 중량% 내지 약 6 중량%), 약 0.25 내지 약 20 중량% 알지닌, 약 0 내지 약 30 중량% NMP, 약 0 내지 약 5 중량 % PVP, 및/또는 약 0 내지 약 5 중량%의 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하는 안정한 액상 제형을 제공한다.
본원은 추가로 카르비도파 알지닌 염을 포함하는 안정한 동결건조된 분말을 제공한다. 한 구현예에서, 이러한 안정한 동결건조 분말은 약 20-99 중량%의 카르비도파 염, 약 0-60 중량% NMP, 약 0-15 중량% PVP, 및 약 0-5 중량% 의 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함할 수 있다. 동결건조 분말은 물만을 첨가하거나 또는 NMP가 들어있는 물에 넣어 액상 제형으로 만들 수 있으며, 항산화제를 포함하거나 하지 않을 수 있다.
본 발명의 액상 제형은 치료가 필요한 환자에게 카르비도파 또는 레보도파 염을 연속적으로 투여하기 위해 설계될 수 있다. 예를 들면 환자에게 본원의 개시된 카르비도파 알지닌 염을 포함하는 제형을 실질적으로 연속적으로 투여 (예를 들면, 피하, 경피, 십이지장내, 피내, 또는 정맥 투여) 될 수 있으며, 반면 레보도파, 레보도파 염, 또는 레보도파를 포함하는 조성물은 간격을 두고 예를 들면 하루에 2, 3, 4 또는 5회 경구 투여될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 레보도파를 포함하는 조성물은 레보도파, 선택적으로 하나 이상의 데카르복실라제 억제제, 하나 이상의 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제 (COMT) 억제제, 및/또는 하나 이상의 MAO-A 또는 MAO-B 억제제를 포함하는 제형을 의미하는 것이다. 예를 들면, 레보도파를 포함하는 조성물은 레보도파 (또는 그 염) 및 선택적으로 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 투약 제형을 포함 수 있으며, 여기에서 투약 제형은 경구용으로 즉각적 방출, 조절된 방출, 이중 방출 또는 다회 방출 제형일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 데카르복실라제 억제제는 도파 데카르복실라제 (DDC) 억제제, 예를 들면 방향족 L-아미노산 데카르복실라제 예컨대 카르비도파 및 벤세라자이드와 같은 레보도파의 도파민으로의 지엽적 대사를 억제하는 약물을 언급하는 것이다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"는 약학적 투여에 적합한, 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 방부제, 항산화제, 코팅제, 등장 및 흡수 지연제 등과 같은 것을 언급하는 것이다. 약학적 활성 성분용의 이러한 매질 및 제제를 사용하는 것은 기술분야에 주지되어 있다. 본 조성물은 보충적, 부가적 또는 향상된 치료능을 제공하는 기타 다른 활성 화합물을 또한 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "생리적으로 허용가능한 pH"는 예를 들면 심각한 부작용없이 예를 들면 약 4 내지 약 9의 pH에서 환자에게 본원 조성물의 투여를 용이하게 하는 조성물의 평균 pH를 의미하는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "COMT 억제제"는 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제에 의해 레보도파가 3-메틸도파로 분해되는 것을 억제하여 레보도파, 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰의 활성을 연장하는 억제제를 언급하는 것이다. 예를 들면, 본원에 개시된 레보도파를 포함하는 조성물은 또한 예를 들면 "삼중 치료"로, 데카르복실라제 억제제 (카르비도파 또는 벤세라자이드) 및 엔타카폰을 또한 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "MAO-A 또는 MAO-B 억제제"는 모노아민 옥시다제 A 또는 B, 예를 들면, 모클로베마이드, 라사길린, 셀레길린 또는 사피나마이드, 보다 바람직하게는 라사길린에 의한 도파민의 분해를 방지하는 억제제를 일컫는 것이다.
본원은 또한 키트를 제공하며, 상기 키트는 a)는 지속적 투여에 적합한, 카르비도파 알지닌 염 및/또는 카르비도파 및 알지닌을 포함하는 제1 제형; b) 경구투여에 적합한, 레보도파 또는 레보도파의 알지닌 염을 포함하는 제2 제형; 및 a)의 제형과 함께 b)의 제형에 대한 투여 안내를 포함한다. 카르비도파 염을 포함하는 제형 a)는 경피, 정맥, 피하, 피내, 근육내 또는 십이지장내 투여와 같은 임의의 다양한 경로로 지속적 투여에 적합할 수 있다.
카르비도파 염을 포함하는 본원에 개시된 키트의 제1 제형은 액상 또는 액상 제형으로 다시 만들어질 수 있는 동결 건조된 분말일 수 있거나, 또는, 예를 들면 경피 패치의 일부를 형성할 수 있으며, 임의의 투여경로, 이로 제한하는 것은 아니나, 예를 들면 경피, 정맥, 피하, 피내, 근육내 또는 십이지장내 투여와 같은 다양한 경로로 지속적 투여용으로 디자인될 수 있다. 한 구현예에서, 제1 제형은 개시된 카르비도파 알지닌 염을 포함하며, 피하 투여에 적합하다. 본원 키트의 제2 제형은 레보도파, 레보도파 에스테르, 레보도파 염 또는 레보도파를 포함하는 조성물을 포함할 수 있으며, 예컨대 이로 제한하는 것은 아니나, 필, 정제, 분산성 정제, 캡슐, 액상 등과 같은 임의의 적절한 경구 투약형태로 만들어질 수 있다. 한 구현예에서, 제2 제형은 레보도파 및 벤세라자이드, 또는 레보도파 및 카르비도파를 포함하는 즉각적 방출, 조절된 방출 또는 이중 방출용 경구 제형의 형태일 수 있다. 이러한 필, 정제 등의 경구 제형은 카르비도파 또는 벤사라자이드 대 레보도파의 비가 약 1:10 내지 1:4, 바람직하게는 약 1:4 내지 1:1의 비가 되게 포함할 수 있다. 다른 구현예에서, 제2 제형은 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰을 포함하는 정제, 또는 예를 들면 레보도파 알지닌 염 및/또는 카르비도파 알지닌 염을 포함하는 정제와 같은 제형을 포함한다.
다른 구현예에서, 본원의 키트는 카르비도파 및 알지닌을 포함하는 제 1 액상 제형을 포함하며, 상기 제형은 이로 제한하는 것은 아니나, 경피, 정맥, 피하, 피내, 근육내, 십이지장내 경로를 통한 지속적 투여에 적합하고, 제2 제형은 즉시 방출, 조절된 방출 또는 이중 방출용 경구 제형의 레보도파 및 카르비도파를 포함한다. 필, 정제 등과 같은 경구 제형은 카르비도파 대 레보도파를 약 1:10 내지 약 1:4, 바람직하게는 약 1:4 내지 약 1:1의 비로 포함한다.
한 양태에서, 본 발명은 카르비도파 에스테르 예컨대, 이로 제한하는 것은 아니나, 카르비도파의 에틸, 프로필, 아이소프로필 또는 헥실 에스테르, 및 그 염을 포함하는 제형에 관한 것이다. 본원에 사용될 수 있는 레보도파 에스테르의 예는 알킬 에스테르, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 또는 아이소프로필 에스테르, 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
본 발명의 조성물은 치료가 필요한 환자에게 실질적으로 지속적으로 치료적으로 유효한 양의 레보도파 또는 그 염 또는 레보도파를 포함하는 조성물을 공동-투여하여, 환자의 뇌에서 도파민의 농도가 감소되거나/되고 농도가 가변적인 증상으로 특징되는 질환 또는 질병의 치료에 유용하다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 레보도파의 투여와 함께 별개의 지속적인 카르비도파의 투여는, 레보도파의 비지속적 (discrete) (예를 들면 경구) 투여조차도, 현재의 표준 방법인 비지속으로 카르비도파 및 레보도파를 동시에 투여하는 것과 비교하여, 투여 시 환자의 혈장에서 레보도파의 농도를 상당히 더 높아지게 한다. 예를 들면, 본원의 방법은, 카르비도파의 지속적 투여 없이 (예를 들면 비지속적, 경구 투여) 레보도파만 투여한 후 환자의 혈청에서의 레보도파의 반감기와 비교하여, 카르비도파를 지속적으로 투여한 후 환자의 혈장에서 레보도파의 반감기가 적어도 1.5 배, 또는 적어도 두 배 또는 그 이상이 되도록 한다.
개시된 방법에 따른 예를 들면 카르비도파 또는 레보도파의 투여는 정해진 기간에 걸쳐 수행될 수 있다 (선택된 조합에 따라 통상적으로 몇 주, 몇 달 또는 몇 년). 본원에 개시된 치료법은, 도파 데카르복실라제 억제제는 실질적으로 지속적으로 투여하면서, 레보도파는 간격을 두고 비지속적으로 투여하고, 또한 개시된 치료제의 투여, 또는 적어도 두 종류의 치료제를 실질적으로 동시에 투여하는 방식으로 다수의 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 임의의 적절한 경로를 통해 투여될 수 있으며, 이로 제한하는 것은 아니나, 경구투여, 정맥 투여, 근육내 투여, 피내 투여, 피하투여, 경피 투여, 및 점막조직을 통한 직접 흡수와 같은 경로를 통해 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 레보도파는 예를 들면 개시된 카르비도파 제형의 투여와 비교하여 상이하거나 동일한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들면, 카르비도파는 예를 들면 실질적으로 지속적으로 피하 투여되고, 레보도파는 예를 들면 간격을 두고 경구투여될 수 있다. 한 구현예에서 개시된 액상 카르비도파 조성물(예를 들면 카르비도파 및 알지닌을 포함)은 실질적으로 지속적으로 투여되고, 레보도파를 포함하는 경구용 조성물 (예컨대 도파 데카르복실라제 억제제와 같은 하나 이상의 활성제를 또한 포함할 수 있다)을 일정 간격을 두고 투여된다. 대안적으로, 예를 들면 레보도파 및 카르비도파 모두 피하 또는 경피 투여될 수 있다.
본원에 개시된 뇌에서 도파민 농도의 감소로 특징되는 질환 또는 질병은 신경계장애 또는 운동장애 질환으로 하지불안증후군, 파킨슨병, 속발성 파킨슨병, 헌팅톤병. 파킨슨병유사증, 진행성핵성마비(PSP), 다발계위축증 (MSA), 근위축성 측삭경화증(ALS), 샤이-드래거 증후군 및 일산화탄소 또는 망간 중독을 포함하는 뇌 손상으로부터 유래되는 증상을 포함하는 신경계장애 또는 운동장애 질환이다. 한 바람직한 구현예에서, 치료되는 질환은 파킨슨병이다.
바람직한 구현예에서, 본원에 개시된 데카르복실라제 억제제는 카르비도파의 알지닌 염이다. 본원에 개시된 카르비도파/알지닌 제형은 예를 들면 피하 인퓨전 (일슐린 펌프)용 펌프를 통해, 약 10 - 250 ㎕/hour, 바람직하게는 약 15-85 ㎕/hour의 속도로, 레보도파, 레보도파 알지닌 염, 또는 레보도파를 포함하는 조성물과 함께 예를 들면 액상 제형을 사용하여 지속적으로 피하투여될 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따른 카르비도파 및 알지닌 (본 발명의 키트의 제1 조성물의 카르비도파 알지닌 염)을 포함하는 조성물의 약학적으로 유효한 양은 예를 들면 파킨슨 병과 같은 신경계장애 또는 운동 장애 질환 치료용으로 환자에게 실질적으로 지속적으로 피하투여될 수 있으며, 이 경우, 본원 키트의 레보도파 또는 그 염, 예를 들면 레보도파 알지닌 염을 포함하는 제2 조성물은 환자에게 비지속적으로 투여된다.
일부 구현예에서, 카르비도파 및 알지닌을 포함하는 조성물은 실온에서 액상일 수 있다. 본 조성물은 12시간, 하루, 일주, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 실질적으로 지속적으로 투여될 수 있다. 레보도파를 포함하는 조성물은 레보도파 및 선택적으로 벤세라자이드 또는 카르비도파를 포함하는 즉각적 방출, 조절된 방출, 또는 이중 방출의 경구용 제형의 전부 또는 일부를 형성할 수 있으며, 예를 들면 경구투여 (예를 들면 정제)로 하루에 1, 2, 3, 또는 4 또는 그 이상의 횟수로 투여될 수 있다.
본원은 치료가 필요한 환자에게 실질적으로 지속적으로 치료적으로 유효한 양의 개시된 레보도파 염을 공-투여하는 것을 포함하는 뇌에서 도파민 농도 감소가 특징인 질환 또는 질병 (예를 들면 파킨슨 병)의 치료 방법을 개시한다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 보다 용이하게 설명되어 질 것이며, 하기의 실시예는 단지 본 발명의 특정 특징 및 구현예를 예시하기 위한 것으로, 어떤 식으로든 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 - 카르비도파-알지닌 염의 제조 및 특성규명
카르비도파 (CD)-알지닌 염은 다음과 같이 제조하였다: 카르비도파[Teva Pharmaceuticals Ltd., Israel]를 L-알지닌 [Merck]이 들어있는 용기에 1:1의 몰비로 무게를 달아 넣고, 0.2% 소디움 바이설파이트[Sigma] 수용액을 첨가하여 최종 농도 4.0% 카르비도파를 제조하였다. 혼합물을 일정하게 저으면서 65±10℃로 가열하였다. 고체 내용물이 완전히 용해된 후, 용액을 0.45μM 나일론 필터로 여과하였다. 여과한 용액을 즉시 드라이아이스에서 동결시킨 후 동결건조 하였다. 백색 결정을 수득하였으며, MS 분석을 수행하였다. MS 분석 결과는 명백하게 카르비도파 및 L-알지닌 이온 및 단편을 보여주었다 (도 1a). 피크 249는 단편: 227, 188 & 144와 함께 카르비도파 + Na (226+ 23)를 나타내고(도 1b); 피크 176은 단편 157, 130 & 116과 함께 알지닌 +2H(174+2)를 나타낸다 (도 1c).
실시예 2 - 피하 투여용 카르비도파 용액/제형의 제조
4% 카르비도파 용액/제형은 다음과 같이 제조하였다: 카르비도파 [Assia Ltd., Israel]의 무게를 달아 용기에 넣고 물을 첨가하여 총 계획된 배치 무게의 73%를 수득하였다. 이어 상기 혼합물을 실온에서 20분 동안 저었다. L-알지닌 [Sigma]을 카르비도파와 몰비가 1:1이 되도록 상기 혼합물에 첨가하였다. 이어 상기 혼합물을 일정하게 저으면서 65±10℃로 가열하였다. 고형물이 완전히 용해된 후, N-메틸 2-피롤리돈[Pharmasolve, ISP]을 첨가하여 최종 농도 10%(w/w)를 수득하였다. 소디움 바이설파이트[Sigma] 용액을 제조하여 최종 농도가 1%(v/w)가 되도록 첨가하였다. 65±3℃에서 추가로 교반을 30분 동안 계속하였다. 이어, PVP[폴리비닐피롤리돈, Sigma] 용액을 제조하여 상기 용액에 최종농도가 1% (v/w)가 되도록 추가하였다. 65±3℃에서 추가로 교반을 30분 동안 계속하였다. 가열을 멈추고 용액의 온도를 실온으로 낮추었다. 용액을 멸균된 0.22μM PVDF 막으로 여과하였다.
카르비도파-알지닌 용액/제형, 2 및 3%는 상응하는 양의 2차 증류수 (double distilled water, DDW)로 4% 카르비도파-알지닌 용액/제형을 희석하여 제조하였다.
실시예 3 - 피하투여용 카르비도파 용액/제형의 제조
6% 카르비도파 용액/제형은 다음과 같이 제조하였다: 카르비도파 [Teva Pharmaceuticals Ltd, Israel] 및 L-알지닌[Merck] (몰비 1:1.1)의 무게를 제어 용기에 담은 후 물을 추가하여 총 계획된 배치 무게의 84%를 수득하였다. N-메틸 2-피롤리돈 [Pharmasolve, ISP]을 최종농도 5% (w/w)가 되도록 첨가하였다. 소디움 바이설파이트 [Sigma] 용액을 제조하여 최종농도가 0.1%(v/w)가 되도록 첨가하였다. 이어 상기 혼합물을 일정하게 저으면서 65±10℃로 가열하였다. 고형물이 완전히 용해된 후 가열을 멈추고 실온으로 온도를 낮추었다. 용액을 멸균된 0.22μM PVDF 막으로 여과하였다.
실시예 4 - 피하 투여용 카르비도파 용액/제형의 제조
4% 카르비도파 용액/제형은 다음과 같이 제조하였다: 카르비도파[Teva] 및 L-알지닌 [Merck] (몰비 1:1.1)의 무게를 측정하여 용기에 넣고 물을 첨가하여 총 계획된 배치 무게의 89%를 수득하였다. N-메틸 2-피롤리돈 [Pharmasolve, ISP]을 최종농도 3.5% (w/w)가 되도록 첨가하였다. 소디움 바이설파이트 [Sigma] 용액을 제조하여 최종농도가 0.05%(v/w)가 되도록 첨가하였다. 이어 상기 혼합물을 일정하게 저으면서 65±10℃로 가열하였다. 고형물이 완전히 용해된 후 가열을 멈추고 실온으로 온도를 낮추었다. 용액을 멸균된 0.22μM PVDF 막으로 여과하였다.
카르비도파-알지닌 용액/제형, 2 및 3%는 4% 카르비도파-알지닌 용액/제형을 각각 상응하는 양의 3.5% N-MP를 포함하는 2차 증류수로, 0.05%의 소디움 바이설파이트와 함께 또는 없이, 4% 카르비도파-알지닌 용액/제형을 희석하여 제조하였다.
실시예 5 - 경피 투여용 카르비도파 제형의 제조
8% 카르비도파 제형은 다음과 같이 제조하였다: 카르비도파[Teva] 및 L-알지닌[Merck](몰비 1:1)의 무게를 측정하여 용기에 담고 프로필렌 글리콜[Merck]을 첨가하여 총 계획된 배치 무게의 75%를 수득하였다. 소디움 바이설파이트 [Sigma] 용액을 제조하여 최종농도가 0.05%가 되도록 첨가하였다. 이어 상기 혼합물을 일정하게 저으면서 65±10℃로 가열하였다. 고형물이 완전히 용해된 후 가열을 멈추고 실온으로 온도를 낮추었다. PEG-400[Merck], 총 계획된 배치 무게의 10%를 첨가하였다. 상기 용액의 pH를 85% 락트산[Fluka]으로 7.5로 맞추었다.
실시예 6 - 카르비도파-알지닌, 카르비도파-라이신 및 카르비도파-히스티딘 용액/제형의 제조 및 안정성
카르비도파 용액/제형은 다음과 같이 제조하였다: 카르비도파 [Teva]의 무게를 측정하여 L-알지닌[Merck] 또는 L-라이신[Sigma] 또는 L-히스티딘[Sigma] (1:1, 1:1.1 또는 1:2의 몰비)을 포함하는 용기에 넣고 물을 추가하였다. N-메틸 2-피롤리돈 [Pharmasolve, ISP]을 첨가하여 최종농도 5% (w/w)를 수득하였다. 소디움 바이설파이트 [Sigma] 용액을 제조하여 최종농도가 0.05%가 되도록 첨가하였다. 이어 상기 혼합물을 일정하게 저으면서 68±3℃로 가열하였다. 고형물이 완전히 용해된 후 가열을 멈추고 실온으로 온도를 낮추었다. 안정된 제형 (2% CD: 라이신 및 2% CD: 알지닌 1:1.1 몰비)에 대하여 25℃에서 t=0 및 t=7에 HPLC 분석을 수행하였다.
결과에 따르면 상기 세 종류 염기성 아미노산 [L-알지닌 (PI-10.76), L-라이신 (PI-9.74) 및 L-히스티딘 (PI-7.59)] 은 수용액에서 카르비도파의 용해도 및 안정성에 미치는 효과와 관련하여 상당한 차이를 나타냈다: 표 1은 시각적으로 (표 1A) 또는 UV HPLC (표 1B) 분석으로 결정된 염기성 아미노산 (알지닌, 라이신, 또는 히스티딘)이 포함된 수용액에서 카르비도파의 용해도 및 안정성을 나타낸다. 알지닌의 경우, 6% 카르비도파의 안정한 용액을 제조한 반면, 라이신으로는 단지 4% 미만의 용액만 제조할 수 있었다 (표 1A). 나아가, 라이신을 포함하는 2% 의 카르비도파 용액은 25℃에서 7일 후에 알지닌이 포함된 용액보다 덜 안정하였다 (표 1B). 추가하여, ≥1% 농도로 히스티딘이 포함된 안정한 용액은 제조될 수 없었다.
[표 1A]
Figure 112011100534267-pct00001

[표 1B]
Figure 112011100534267-pct00002
NA = 해당사항 없음
실시예 7 - 레보도파-알지닌 염의 제조
레보도파(LD)-알지닌 염은 다음과 같이 제조하였다: 레보도파[Teva]의 무게를 측정하여 L-알지닌[Merck](몰비 1:1.8)이 들어있는 용기에 추가한 후, 0.2% 소디움 바이설파이트[Sigma] 수용액을 최종농도 4.4% L-Dopa가 되도록 추가하였다. 상기 혼합물을 일정하게 저으면서 65±10℃로 가열하였다. 고형물이 완전히 용해된 후 용액을 0.45μM 나일론 막으로 여과하였다. 여과된 용액을 드라이아이스로 즉시 동결 한 후, 동결건조하였다. 백색의 결정을 수득하였고, 이를 MS 분석으로 분석하였다. MS 분석 결과 (도 2)는 LD 및 알지닌 이온을 명백하게 보여주고 있다. LD: 178.97, 151.96, 136.98 단편이 있는 197 (도 2a 및 2b); 알지닌 130, 116 단편이 있는 175 (도 2a 및 2c).
실시예 8 - 피하 투여용 카르비도파 및 카르비도파/엔타카폰 용액/제형의 제조 및 돼지를 이용한 국소 안전성 평가
10% 카르비도파 및 4/6% 카르비도파/엔타카폰 용액/제형을 다음과 같이 제조하였다: 카르비도파[Assia Ltd.]의 무게를 측정하여 용기에 넣고 물을 추가하여 총 계획된 배치 무게의 73%를 수득하였다. 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. L-알지닌[Sigma]을 혼합물에 카르비도파와의 몰비가 1:1이 되도록 추가하였다. 상기 혼합물을 일정하게 저으면서 65±10℃로 가열하였다. 고형물이 완전히 용해된 후, N-메틸 2-피롤리돈[Pharmasolve, ISP]을 최종농도 10%(w/w)가 되도록 추가하였다. 소디움 바이설파이트[Sigma] 용액을 제조하여 최종농도가 1%[v/w] 가 되도록 추가하였다. 상기 혼합물을 65±3℃에서 계속해서 추가로 저어주었다. 이 후, PVP[폴리비닐피롤리돈, Sigma] 용액을 제조하여 최종농도가 1% (v/w)가 되도록 추가하였다. 상기 혼합물을 65±3℃에서 계속해서 추가로 저어주었다. 가열을 멈추고 실온으로 온도를 낮추었다. 용액을 멸균된 0.22μM PVDF 막으로 여과하였다. 여과된 용액은 드라이아이스에서 즉시 얼린 후 동결건조하였다. 동결건조된 결정은 다시 2차 증류수에 용해하여 4 및 10% 카르비도파 용액을 제조하였다. 엔타카폰 [Comtan, Novartis 로부터 추출]을 상기 4% 카르비도파 용액에 추가하여 최종농도 6%(w/v)의 용액을 수득하였다. 양 제형 (10% CD 및 4/6% CD/E)를 돼지에게 21시간에 걸쳐 지속적으로 피하투여하여 잠재적 국소 반응을 평가하였다. 마크로 및 마이크로 평가 결과에 의하면 이러한 카르비도파 용액/제형을 21시간 연속적으로 피하 투여한 경우에 안전하다는 것을 나타낸다 (표 2).
표 2는 암컷 렌드레이스종 x 큰 흰 돼지에게 10% CD(카르비도파) 또는 4/6% CD/엔타카폰을 21시간에 걸쳐, 25 또는 82㎕/h의 속도로 투여한 후 돼지의 피부 생검에 대한 조직 분석 결과를 나타낸다.
[표 2]
Figure 112011100534267-pct00003

Key: 국소부위: 표피, 진피, 피하조직; 분포: 퍼짐, 다원성(multifocal), 혈관주변; 염증 스코어 등급: 0- 염증 없음, 1-매우 경미, 2-중간 3-심함; 주 세포 유형: 림프구 (L), 대식세포 (M), 중성구 (N); 세포괴사: 예/아니오; 섬유화: 예/아니오.
실시예 9 - 돼지에서 카르비도파의 지속적 피하 투여가 레보도파 및 카르비도파의 약동학적 프로파일에 미치는 영향.
본 실험의 목적은 돼지에게 L-dopa/카르비도파의 경구투여와 함께, 카르비도파를 지속적으로 피하투여한 경우 레보도파의 약동학에 미치는 영향을 결정하기 위한 것이었다.
무게가 30-35kg 되는 돼지에게 Stalevo® (Novartis,100/25/200mg,LD/CD/E), Dopicar®[Teva]+Lodosyn(Merck&Co) (125/25mg,LD/CD) 또는 Sinemet® CR (MSD,100/25mg,LD/CD)를 하루에 3회 또는 2회씩 (각각 q8 또는 12h), 카르비도파와 함께(60mg/pig/d), 또는 카르비도파 없이, 총 68h에 걸쳐 경구투여하였다. 정해진 시점에 혈액시료는 채취하여, L-dopa 및 카르비도파의 혈장 농도를 LC-MS로 분석하였다.
결과에 의하면 임의의 경구용 LD 제제와 함께 지속적으로 카르비도파를 피하 경로로 공동투여하면 레보도파의 반감기(t1/2) 및 AUC를 현저히 증가(x2 초과)시킴을 알 수 있다. 이와 대조적으로 카르비도파의 경구투여량 또는 횟수를 증가시키는 것은 표 3에 나타난 바와 같이 레보도파의 PK 프로파일을 현저히 향상시키지 않았다. 또한, 지속적으로 카르비도파를 피하 투여한(60mg/pig/day) 68시간 동안 CD 농도가 164±34 ng/ml로 일정한, 안정적 농도로 유지되었음을 알 수 있다. 이는 표준 치료법에 따라 투여한 경우 수득한 매우 낮은 최저치 농도 및 변동하는 패턴과 대비되는 것이었다 (도 3A 내지 3C). 68시간의 전 연구기간에 걸쳐 치료와 관련된 국소적 또는 전신 독성 신호는 검출되지 않았다.
(A) Stalevo® (100/25/200 mg, LD/CD/E), (B) Dopicar®+Lodosyn® (125/25 mg LD/CD), (C) Sinemet® CR (100/25 mg, LD/CD)을 q8 및 12h (q8h= 매 8시간)로 3% 카르비도파 (CD) 용액의 지속적 피하 (SC) 투여와 함께 또는 없이, 암컷 렌드레이스종 x 큰 흰 돼지(30-35kg)에게 경구투여한 후 혈장에서 레보도파의 약동학적 파라미터를 측정하였으며, 결과는 표 3에 있다.
[표 3A]
Figure 112011100534267-pct00004

[표 3B]
Figure 112011100534267-pct00005

[표 3C]
Figure 112011100534267-pct00006
* one tailed distribution equal variance T-Test를 사용
실시예 10 - 마우스에서 레보도파 및 도파민의 뇌 분포에 미치는 카르비도파의 지속적 피하 투여의 영향
본 실험의 목적은 레보도파/카르비도파를 마우스에 경구 투여 (32/8 mg/kg TID) 한 후, 카르비도파의 지속적 피하투여 (15 mg/kg/d)가 뇌에서 레보도파 및 도파민의 농도에 미치는 영향을 결정하기 위한 것이다.
마우스에게 식염수(음성 대조군), 매체 (Vehicle) 또는 카르비도파 용액을 포함하는 알젯(Alzet) 펌프를 피하에 이식하였다. 이식한 다음 날에 LD/CD를 q8h 경구 투여하였다. 뇌에서 레보도파 및 도파민의 농도는 LD/CD를 4회 경구 투여 후에 결정하였다. 결과에 의하면 LD 경구 투여 7 시간 후 도파민의 농도가 카르비도파가 지속적으로 피하 투여된 마우스의 뇌에서 현저히 높았으며, 그리고 동시에 혈장 LD 농도 (도 4B)도 현저히 높은 것으로 나타났다 (도 4A).
실시예 11 - 돼지에서 카르비도파의 지속적 피하 투여가 레보도파 및 카르비도파의 국소적 독성 및 역동학적 프로파일에 미치는 효과
본 실험의 목적은 국소적 내성 및 L-dopa의 약동학에 미치는 돼지에서 지속적으로 피하 투여된 카르비도파의 투여 효과를 결정하는 것이다.
무게가 30-35kg 되는 돼지에게 총 24시간의 기간에 걸쳐 Sinemet® (Merck&Co.,100/25mg,LD/CD,)을 하루 3회 (q8h), 또는 Dopicar? (Teva) + Lodosyn? (Merck&Co.,(125/25mg LD/CD)을 하루 2회 (q12h) 경구 투여하고, 매체, 2% 또는 4% 카르비도파 (각각 0, 40 또는 80mg/pig/d)를 함께 지속적으로 피하투여 하였다. 혈액 시료를 미리 설정된 시점에 수집하고 혈장의 L-dopa 및 카르비도파 농도를 LC-MS 로 분석하였다. 피부 생검은 인퓨전 부위에서 투여 즉시, 투여 1 및 2주 후에 채취하였고, 국소적 내성은 H&E 염색 슬라이드로 조직학적 분석으로 평가하였다. 조직학 분석 결과, 치료와 관련된 이상은 인퓨전 부위에서 발견되지 않았다.
Sinemet® (도 5A-5B) 또는 Dopicar® + Lodosyn® (도 6A-6B)와 함께 2 또는 4% 카르비도파 용액을 공투여한 경우 L-dopa의 혈장 농도에 미치는 의미있는 투여효과는 없었다. 따라서, 본 실험의 조건하에서, 2% 카르비도파 또는 그 이하 농도의 지속적 피하 투여로 돼지에서 DDC (도파 데카르복실라제)의 적정 억제 유지에 충분할 수 있다는 것을 나타내는 것이다.
실시예 12 - 엔타카폰의 지속적 피하 투여와 함께, 또는 투여 없이, 카르비도파의 지속적 피하 투여가 돼지에서 레보도파의 역동학에 미치는 영향
본 실험의 목적은 돼지에서 L-dopa/카르비도파의 경구투여와 동시에, 엔타카폰과 함께, 또는 엔타카폰 없이, 카르비도파의 지속적 피하 투여 후, L-dopa의 혈장 농도를 결정하는 것이다. L-dopa의 혈장 농도는 HPLC-ECD로 측정하였다. 도 8의 결과에 따르면 엔타카폰은 효과적으로 3-OMD (3-ortho-methyldopa) 의 농도를 감소시켰으나(8B), 레보도파의 약동학은 추가로 연장시키지는 않았는데(8A), 이는 엔타카폰 및/또는 COMT 억제가 카르비도파/DDC-의존적, 또는 기타, LD 대사 경로를 방해한다는 것을 암시하는 것이다.
실시예 13 - 돼지에서 레보도파의 역동학에 미치는 벤세라자이드의 지속적 피하 투여 효과
본 실험의 목적은 다른 DDC 억제제인 벤세라자이드의 지속적 피하 투여와 함께 경구 L-dopa/카르비도파 공동 투여 후, L-dopa의 혈장 농도를 결정하는 것이다. L-dopa의 혈장 농도는 HPLC-ECD로 결정하였다.
본 결과는 벤사라자이드가 LD의 약동학적 프로파일을 연장하였으며, 이는 임의의 DDC 억제제에 의한 지속적인 도파-데카르복실라제 (DDC) 억제가, 도 7 에 나타난 바와 같이 LD의 제거 반감기를 증가시킴을 나타내는 것이다.
실시예 14 - 프란츠 세포 전달 시스템을 사용한 엑스 비보에서 온전한 두께의 돼지 피부를 통한 카르비도파 프로필 에스테르 (CDPE)의 경피 전달
본 실험의 목적은 프란츠 세포 전달 시스템을 사용한 엑스 비보에서 온전한 두께의 돼지 피부를 통한 카르비도파 프로필 에스테르 (CDPE)의 경피 전달을 결정하는 것이다. CDPE를 포함하는 젤 제형을 제조하였다. 피부에 제형을 적용한 후 0, 16, 19 및 22시간에 수용 세포로부터 시료를 수집하였다. 수용세포 액에 있는 CD 화합물의 양은 280nm에서 스펙트로포토미터로 측정하였다. 도 9의 결과는 향상제 투여 농도에 의존적 방식으로 CDPE가 피부를 통과함을 증명한다.
실시예 15 - 레보도파 알지닌 및 카르비도파 알지닌 염의 경구투여가 레보도파 및 카르비도파의 약동학적 프로파일에 미치는 영향
본 실험의 목적은 장용 코팅이 되거나 또는 되지 않은, 알지닌 염으로서의 경구투여된 LD 및 CD의 약동학을 결정하는 것이다. 30-35kg 돼지에게 젤라틴 코팅되거나 또는 코딩되지 않은 캡슐로 255/45 mg LD-알지닌염 (LDs)/CD-알지닌염 (CDs)을 경구투여하였다 (100/25 LD/CD에 해당). LD 및 CD의 혈장 농도를 HPLC-ECD로 측정하였다.
결과는 도 10A-10B에 있으며, 이는 LD 및 CD가 LD/CD (Sinemet®)와 비교하여 보다 신속하고 효과적으로 흡수되었으며, 장용 코팅된 LDs/CDs의 경구투여는 혈장 LD(10A) 및 CD(10B)의 PK를 연장하였음을 나타낸다.
실시예 16 - 인비트로에서 도파-데카르복실라제 (DDC)의 활성에 미치는 카르비도파 에스테르의 억제 효과
본 실험의 목적은 도파-데카르복실라제 (DDC)의 활성에 미치는 카르비도파 에스테르(CDE)의 억제 효과를 결정하는 것이다. DDC 효소는 돼지 간 균질물에서 수득하였으며 이의 활성은 LD 농도를 카르비도파 프로필 에스테르 (CDPE)와 함께, 또는 CDPE 없이 비교하여 측정하였다. 간 균질물 제제는 Umezawa et al; (J. Antib.1975, 28(12):947-52)에 기술된 방법을 기초로 수행되었다.
모든 시료는 고압 액상크로마토그래피 컬럼에서 분리하였고, L-Dopa 및 도파민의 규명 및 농도는 280nm에서 HP UV-HPLC로 결정하였다.
도 11 및 도 12A-12B의 결과는 카르비도파 및 벤세라자이드에 대한 것과 유사한 방식으로 CDPE가 L-dopa의 도파민으로의 데카르복실화를 억제한다는 것을 나타낸다.
본 발명의 특정 구현예에 대하여 기술하였으나, 본원은 예시적인 것이지 한정하는 것은 아니다. 본 발명에 따른 많은 변형 가해질 수 있다는 것은 기술분야의 당업자에게 가능한 것이다. 본원의 범위는 청구항과 그의 균등범위, 및 명세서 및 그 다양한 변형에 의해 결정된다.
달리 언급이 없는 한, 성분, 반응조건 등과 같이 본원 및 청구항에 기술된 양을 나타내는 모든 숫자는 모든 경우에서 용어 약이 부가될 수 있는 것이다. 따라서 반대의 다른 언급이 없는 한 본원 및 청구항에 개시된 숫자는 근접한 값으로 본원에 의해 요구되는 목적하는 특성에 따라 변할 수 있는 것이다.

Claims (27)

  1. 0.25 중량% 내지 20 중량% 알지닌, 0.5 중량% 내지 6 중량% 카르비도파, 0 중량% 내지 30 중량% N-메틸피롤리돈 (NMP), 0 중량% 내지 5 중량%의 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 및 0 중량% 내지 5 중량%의 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함하는, 레보도파와의 신경질환의 공-치료 (co-therapy)에 사용되는 약학적으로 허용가능한 액상 조성물로, 상기 조성물은 pH가 8.0 내지 9.5이며, 상기 조성물은 25℃에서 48시간 이상 안정하며, 상기 신경질환은 하지불안증후군, 파킨슨병, 속발성 파킨슨병, 헌팅톤병, 파킨슨유사질환, 진행성핵상마비 (PSP, progressive supranuclear palsy), 다발성기관계위축증 (MSA, multiple system atrophy), 또는 근위축성측색경화증(ALS, amyotrophic lateral sclerosis)로부터 선택되는 것인, 약학적으로 허용가능한 액상 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 0.25 중량% 내지 20 중량%의 알지닌, 및 0.5 중량% 내지 6 중량%의 카르비도파를 포함하는 것인, 약학적으로 허용가능한 액상 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 항산화제는 N-아세틸 시스테인, 소디움 바이설파이트, 글루타치온, 또는 아스코르브산으로부터 선택되는 것인, 약학적으로 허용가능한 액상 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 물을 추가로 포함하는 약학적으로 허용가능한 액상 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 엔타카폰 또는 톨카폰을 추가로 포함하는 약학적으로 허용가능한 액상 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 물 및, 엔타카폰 또는 톨카폰을 추가로 포함하는 약학적으로 허용가능한 액상 조성물.
  7. a) 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 액상 조성물을 포함하는, 지속적 투여에 적합한 제1 조성물; 및 b) 레보도파 또는 약학적으로 허용가능한 그 염 또는 그 에스테르를 포함하는 경구 투여에 적합한 제2 조성물을 포함하는 하지불안증후군, 파킨슨병, 속발성 파킨슨병, 헌팅톤병, 파킨슨유사질환, 진행성핵상마비 (PSP), 다발성기관계위축증 (MSA), 또는 근위축성측색경화증(ALS)으로부터 선택되는 신경계 질환의 치료용 키트.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 키트는 제1 제형과 함께 제2 제형의 투여에 관한 안내를 추가로 포함하는 키트.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 지속적 투여용 제1 조성물은 경피, 근육내, 피하, 정맥 또는 십이지장내 투여용인, 키트.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 지속적 투여는 인퓨전 펌프의 사용을 포함하는 것인, 키트.
  11. 제 7 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 카르비도파, 벤세라자이드, 엔타카폰, 톨카폰, 또는 그 조합을 추가로 포함하는 것인, 키트.
  12. 제 7 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 약학적으로 허용가능한 레보도파 염을 포함하는 것인, 키트.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 제 2 조성물은 약학적으로 허용가능한 레보도파의 알지닌 염을 포함하는 것인, 키트.
  14. 제 7 항에 있어서, 상기 신경계 질환은 파킨슨병인, 키트.


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