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KR101687082B1 - 폐동맥 고혈압의 치료를 위한 비시클릭 헤테로사이클 유도체 - Google Patents

폐동맥 고혈압의 치료를 위한 비시클릭 헤테로사이클 유도체 Download PDF

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KR101687082B1
KR101687082B1 KR1020147008646A KR20147008646A KR101687082B1 KR 101687082 B1 KR101687082 B1 KR 101687082B1 KR 1020147008646 A KR1020147008646 A KR 1020147008646A KR 20147008646 A KR20147008646 A KR 20147008646A KR 101687082 B1 KR101687082 B1 KR 101687082B1
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파스칼 퓌르
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발렌티나 몰테니
알렉스 마이클 손더스
덩컨 쇼
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Abstract

PDGF 수용체 매개 생물학적 활성을 억제하는데 유용한 하기 화학식 I의 비시클릭 헤테로시클릭 유도체.
<화학식 I>
Figure 112014031291094-pct00210

상기 식에서,
A는
Figure 112014031291094-pct00211
이고,
R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6 및 X는 본원에 정의된 바와 같다.

Description

폐동맥 고혈압의 치료를 위한 비시클릭 헤테로사이클 유도체 {BICYCLIC HETEROCYCLE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION}
본 발명은 비시클릭 헤테로사이클 유도체, 그의 제조법, 제약으로서의 그의 용도, 및 그를 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다. 보다 특히 본 발명은 PDGF 수용체 매개 생물학적 활성을 억제하는데 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제 (PK)는 고도로 보존된 구조 및 촉매 기능을 갖는 대규모 세트의 구조적으로 관련된 포스포릴 트랜스퍼라제이다. 단백질 키나제는 ATP로부터의 말단 포스페이트를 단백질의 티로신, 세린 및/또는 트레오닌 잔기의 히드록시 기로 전달하는 것을 촉매하는 신호 전달 경로의 효소 성분이며, 따라서 이들이 인산화하는 기질에 따라 단백질 티로신 키나제 (PTK) 및 단백질 세린/트레오닌 키나제의 패밀리로 분류된다.
단백질 키나제는 세포 성장 및 분화의 조절에서 중요한 역할을 하며, 광범위한 세포 신호 전달 과정의 조절을 담당하는데, 여기서 단백질 키나제는 성장 인자 및 시토카인의 생성을 유발하는 세포 신호의 주요한 매개체이다. 정상 또는 돌연변이 단백질 키나제의 과다발현 또는 부적절한 발현은 중추 신경계 장애, 예컨대 알츠하이머병, 염증성 장애, 예컨대 관절염, 골 질환, 예컨대 골다공증, 대사 장애, 예컨대 당뇨병, 혈관 증식성 장애, 예컨대 혈관신생, 자가면역 질환, 예컨대 류마티스 관절염, 안구 질환, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 암, 혈전증, 건선, 재협착, 정신분열증, 통각, 이식 거부, 및 감염성 질환, 예컨대 바이러스 및 진균 감염을 비롯한 다수의 질환 및 장애의 발병에 중요한 역할을 한다.
본 발명의 작용제는 PDGFR 키나제, c-Kit 키나제 및 관련 수용체 및 비-수용체 티로신 키나제의 억제제로서 작용한다. PDGFR은 성장 인자 PDGF의 수용체의 세포외 부분에의 결합에 의해 활성화된다. 활성화에 따라 PDGFR은 다수의 기질 단백질을 인산화하고, 증식 및 이동을 비롯한 광범위한 세포 기능을 조절한다. PDGFR은 중간엽 계통의 세포, 섬유모세포, 혈관 평활근 세포 및 혈관주위세포를 비롯한 다수의 세포 유형에 대한 이러한 효과를 매개한다.
PDGFR 키나제 억제는 다양한 심혈관, 폐, 조직 재형성 및 비후성 장애, 다수의 암, 및 PDGF 유도된 기능적 반응이 병리상태에 기여하는 다른 적응증, 예컨대 PAH의 치료를 위한 유용한 표적인 것으로 예상된다. PDGFR, PDGFR 리간드 및 활성화된 인산화 PDGFR은 PAH 환자 및 PAH의 동물 모델의 폐 혈관계에서의 병변을 포함하는 증식성 평활근 세포에서 발견된다. 또한, 티로신 키나제 억제제 글리벡(Gleevec)®은 PAH의 임상적 치료 및 전-임상 PAH 모델에서 효과적인 것으로 나타났다. 본 발명의 작용제에 의해 억제된 다른 표적은 PAH, 천식 및 다른 적응증에서의 작용제의 효능에 기여할 수 있다. 예를 들어, c-kit 억제는 비만 세포의 고갈에 기여하고, 천식의 전임상 모델의 치료에 유익하다.
본 발명의 제1 측면 (실시양태 1)에서, 본 발명자들은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112014031291094-pct00001
상기 식에서,
A는
Figure 112014031291094-pct00002
이고;
R1은 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; CN; 또는 할로겐이고;
R1a는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
X는 N 또는 CH이고;
R2는 H; 1개 이상의 OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C1-C8 할로알킬; 1개 이상의 할로겐, OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐, -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-NR9R11; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고; 여기서 시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴은 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R3은 H; 1개 이상의 OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C1-C8 할로알킬; 1개 이상의 할로겐, OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐, -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-NR9R11; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고; 여기서 시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴은 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
각각의 Za는 독립적으로 OH; -(C0-C4 알킬)-C6 아릴; -O-C6 아릴; 1개 이상의 OH, CN 또는 -NR19aR21a에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 OH, -CO2R19a, -NR19aR21a 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -NR18aC(O)R21a; -C(O)NR19aR21a; -NR18aC(O)NR19aR21a; -NR19aR21a; -(C0-C4 알킬)-C(O)OR18a; -(C0-C4 알킬)-C(O)R19a; 옥소; CN; NO2; 할로겐 또는 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 아릴 및 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시에 의해 각각 임의로 치환되고;
R4는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R6은 1개 이상의 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C1-C8 할로알킬; -(C0-C4알킬)-C3-C8시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8알콕시; -NR19R21; -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴; 및 -(C0-C4 알킬)-CO2R15로부터 선택되고; 여기서 -(C0-C4알킬)-C3-C8시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴은 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
각각의 Z는 독립적으로 OH; (C0-C4 알킬)-C6 아릴; O-C6 아릴; 1개 이상의 OH, CN 또는 -NR19R21에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 1개 이상의 OH, -CO2R18, -NR19R21 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; -NR18C(O)R19; -C(O)NR19R21; -NR18C(O)NR19R21; -NR19R21; (C0-C4 알킬)-C(O)OR19; (C0-C4 알킬)-C(O)R19; 옥소; CN; NO2; 할로겐 및 (C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 아릴 및 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시에 의해 각각 임의로 치환되고;
R9 및 R11은 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6 시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 및 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-3- 내지 14-원 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 OH; 할로겐; 페닐, 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 1개 이상의 OH 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 페닐 및 헤테로시클릴 치환기는 그 자체로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R15는 H; C1-C8 알킬; C1-C8 할로알킬; C3-C10 시클로알킬; (-C1-C4알킬)-C3-C8 시클로알킬; -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고; 여기서 시클로알킬, 아릴 및 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R18a는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R19a 및 R21a는 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-3- 내지 14-원 헤테로시클릴이거나; 또는
R19a 및 R21a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 OH; 할로겐; 페닐; 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 1개 이상의 OH 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 페닐 및 헤테로시클릴 치환기는 그 자체로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R18은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-3- 내지 14-원 헤테로시클릴이거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 OH; 할로겐; 페닐; 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 1개 이상의 OH 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 페닐 및 헤테로시클릴 치환기는 그 자체로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환된다.
정의
본 명세서를 설명하려는 목적을 위해, 하기 정의가 적용될 것이고, 적절한 경우에 언제라도, 단수형으로 사용된 용어는 또한 복수형도 포함할 것이고, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 20개 이하의 탄소 원자를 갖는 완전 포화 분지형 또는 비분지형 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자, 1 내지 6개의 탄소 원자 또는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 모이어티를 지칭한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸 또는 n-옥틸을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 본원에 정의되어 있다. 알콕시의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 시클로프로필옥시-, 시클로헥실옥시- 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적으로, 알콕시 기는 약 1-6개, 보다 바람직하게는 약 1-4개의 탄소를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 1개 이상의 할로 기에 의해 치환된 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 또는 퍼할로알킬을 비롯한 폴리할로알킬일 수 있다. 모노할로알킬은 알킬 기 내에 1개의 아이오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로를 가질 수 있다. 디할로알킬 및 폴리할로알킬 기는 알킬 내에 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 상이한 할로 기의 조합을 가질 수 있다. 전형적으로 폴리할로알킬은 최대 12개, 또는 10개, 또는 8개, 또는 6개, 또는 5개, 또는 4개, 또는 3개, 또는 2개의 할로 기를 함유한다. 할로알킬의 비제한적 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 퍼할로알킬은 모든 수소 원자가 할로 원자로 대체된 알킬을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3-10개 탄소 원자의 포화 또는 불포화 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 달리 제공되지 않는 한, 시클로알킬은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자 또는 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클릭 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 모노시클릭 탄화수소 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실 또는 시클로헥세닐을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적인 비시클릭 탄화수소 기는 보르닐, 인딜, 헥사히드로인딜, 테트라히드로나프틸, 데카히드로나프틸, 비시클로[2.1.1]헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.1]헵테닐, 6,6-디메틸비시클로[3.1.1]헵틸, 2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵틸 또는 비시클로[2.2.2]옥틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "C2 -8 알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는, 2 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 이러한 기의 예는 에티닐, 프로피닐, 부티닐 및 펜티닐을 포함한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6-14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적으로, 아릴은 1개의 비-방향족 탄화수소 고리에 융합된 1개의 방향족 고리를 포함하는, 6-14개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 아릴이다. 비제한적 예는 페닐, 인단, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 --O-아릴 및 --O-헤테로아릴 기 둘 다를 지칭하며, 여기서 아릴 및 헤테로아릴은 본원에 정의되어 있다.
본원에 사용된 용어 "4- 내지 8-원 헤테로시클릴", "5- 내지 6-원 헤테로시클릴", "3- 내지 10-원 헤테로시클릴", "3- 내지 14-원 헤테로시클릴", "4- 내지 14-원 헤테로시클릴" 및 "5- 내지 14-원 헤테로시클릴"은 각각 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하는, 포화, 부분 포화 또는 불포화 (방향족)일 수 있는 4- 내지 8-원, 5- 내지 6-원, 3- 내지 10-원, 3- 내지 14-원, 4- 내지 14-원 및 5- 내지 14-원 헤테로시클릭 고리를 지칭한다. 상기 헤테로시클릴은 단일 고리 기, 융합된 고리 기 및 가교된 기를 포함한다. 이러한 헤테로시클릴의 예는 푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 피라진, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리딘, 피롤리디논, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 인다졸, 퀴놀린, 인다졸, 인돌, 8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄, 2,3-디히드로벤조푸란 또는 티아졸을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
헤테로아릴"은 완전히 불포화된 (방향족), 헤테로시클릴의 하위세트이다. 이러한 기의 예는 피리딘 및 피라진이다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
본 발명의 다양한 실시양태가 본원에 기재되어 있다. 각 실시양태에 명시된 특징이 다른 명시된 특징과 조합되어 추가 실시양태를 제공할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
실시양태 2: 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure 112014031291094-pct00003
상기 식에서,
A는
Figure 112014031291094-pct00004
이고;
R1은 C1-C4 알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; CN; 또는 할로겐이고;
R1a는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
X는 N 또는 CH이고;
R2는 H; 1개 이상의 OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C1-C8 할로알킬; 1개 이상의 할로겐, OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐, -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-NR9R11; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고; 여기서 시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴은 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R3은 H; 1개 이상의 OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C1-C8 할로알킬; 1개 이상의 할로겐, OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C2-C8 알키닐; C3-C10 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐, -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-NR9R11; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고; 여기서 시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴은 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
각각의 Za는 독립적으로 OH; (C0-C4 알킬)-C6 아릴; O-C6 아릴; 1개 이상의 OH, CN 또는 -NR19aR21a에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 OH, -CO2R19a, -NR19aR21a 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -NR18aC(O)R21a; -C(O)NR19aR21a; -NR18aC(O)NR19aR21a; -NR19aR21a; -(C0-C4 알킬)-C(O)OR18a; -(C0-C4 알킬)-C(O)R19a; 옥소; CN; NO2; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴; 또는 -O-(4 내지 6원 헤테로시클릴)이고; 여기서 (C0-C4 알킬)-C6 아릴, O-C6 아릴, -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴 및 -O-(4 내지 6원 헤테로시클릴)은 OH, 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시에 의해 각각 임의로 치환되고;
R4는 H이고;
R5는 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
R6은 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 -NR19R21에 의해 임의로 치환된 C1-C8 알킬; C1-C8 할로알킬; -(C0-C4알킬)-C3-C8시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C8알콕시; -NR19R21; -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 -(C0-C4알킬)-C3-C8시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴은 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
각각의 Z는 독립적으로 (C0-C4 알킬)-C6 아릴; O-C6 아릴; 1개 이상의 C1-C6 알콕시, CN 또는 -NR19R21에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 1개 이상의 -NR19R21 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; -NR19R21; (C0-C4 알킬)-C(O)R19; CN; 할로겐 및 (C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴로부터 선택되고; 여기서 아릴 및 헤테로시클릴은 1개 이상의 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 및 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시에 의해 각각 임의로 치환되고;
R9 및 R11은 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6 시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 및 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-3- 내지 14-원 헤테로시클릴로부터 선택되거나; 또는
R9 및 R11은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 OH; 할로겐; 페닐; 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 1개 이상의 OH 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 페닐 및 헤테로시클릴 치환기는 그 자체로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R15는 H; C1-C8 알킬; C1-C8 할로알킬; C3-C10 시클로알킬; (-C1-C4알킬)-C3-C8 시클로알킬; -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴 기로부터 선택되고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, (-C1-C4알킬)-C3-C8 시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴 기는 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R18a는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R19a 및 R21a는 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 C1-C4 알콕시, -NR22R23 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-3- 내지 14-원 헤테로시클릴이거나; 또는
R19a 및 R21a는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 OH; 할로겐; 페닐; 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 1개 이상의 OH 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 페닐 및 헤테로시클릴 치환기는 그 자체로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R18은 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 1개 이상의 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 할로겐, C1-C6 알킬 및 -C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-3- 내지 14-원 헤테로시클릴이거나; 또는
R19 및 R21은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 10-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴은 할로겐; 페닐; 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 1개 이상의 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 페닐 및 헤테로시클릴 치환기는 그 자체로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 C1-C6 알콕시로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R22 및 R23은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다.
실시양태 3: 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, R1이 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물.
실시양태 4: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 C1-C4 알킬 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물.
실시양태 5: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 메틸 또는 할로겐인 화학식 I의 화합물.
실시양태 6: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1이 메틸 또는 F인 화학식 I의 화합물.
실시양태 7: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R1a가 H, 메틸 또는 F이고; 특히 R1a가 H인 화학식 I의 화합물.
실시양태 8: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, X가 N인 화학식 I의 화합물.
실시양태 9: 실시양태 1 내지 7 중 어느 한 실시양태에 있어서, X가 CH인 화학식 I의 화합물.
실시양태 10: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 H; 1개 이상의 OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 1개 이상의 할로겐, OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C2-C6 알키닐; C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-C3-C6 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐, -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-NR9R11; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR19R21; -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고; 여기서 C3-C6시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 11: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 H; 1개 이상의 OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 할로겐, OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C2-C6 알키닐; C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-C3-C6 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐, -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-NR9R11; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR19R11; -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고; 여기서 C3-C6시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 12: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 H; 1개 이상의 OH 또는 -NR9R11에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 할로겐, -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-NR9R11; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR9R11; 페닐; 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 페닐 및 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 13: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 H; 1개 이상의 OH 또는 -NH2에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 1개 이상의 -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; F; Br; -(C1-C2 알킬)-NR9R11; -C(O)NR9R11; 페닐; 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 페닐 및 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 14: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 H; 1개 이상의 OH 또는 -NH2에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; -NR9R11에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; F; Br; -(C1-C2 알킬)-NR9R11; -C(O)NR9R11; 페닐; 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 페닐 및 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 15: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 H; 1개 이상의 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; -NR9R11에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; F; Br; -C(O)NHR11; 페닐; 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 페닐 및 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 16: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 페닐 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물.
실시양태 17: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 1, 2 또는 3개의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 페닐 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물.
실시양태 18: 실시양태 1 내지 15 중 어느 한 실시양태에 있어서, R2가 H, F, Br,
Figure 112014031291094-pct00005
Figure 112014031291094-pct00006
인 화학식 I의 화합물.
실시양태 19: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 H; 1개 이상의 OH, -NR9R11 또는 C1-C4알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 할로겐, OH, -NR9R11 또는 C1-C4알콕시에 의해 치환된 C2-C6 알키닐; C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐, -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 -C1-C4알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-NR9R11; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 알킬)-C6아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 C3-C6 시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6아릴 및 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 20: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 H; 1개 이상의 OH 또는 -NR9R11에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; C3-C6 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 또는 -NR9R11에 의해 임의로 치환된 C1-C4알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR19R21; 페닐; 또는 -5 내지 6원 헤테로시클릴이고, 여기서 C3-C6 시클로알킬, 페닐 및 5 내지 6원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 21: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 H; C1-C4 알킬; -C1-C4알콕시; OH; CN; 할로겐; -C(O)NR9R11; 페닐 또는 -5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 페닐 및 5 내지 6원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 22: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 H; C1-C4 알킬; -C1-C4 알콕시; 할로겐 또는 -C(O)NR9R11인 화학식 I의 화합물.
실시양태 23: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R3이 H인 화학식 I의 화합물.
실시양태 24: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 H인 화학식 I의 화합물.
실시양태 25: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R5가 H, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인 화학식 I의 화합물.
실시양태 26: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R5가 H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물.
실시양태 27: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R5가 H인 화학식 I의 화합물.
실시양태 28: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R4가 H이고, R5가 H인 화학식 I의 화합물.
실시양태 29: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C4알킬)-C3-C6 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -NR19R21; -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고; 여기서 시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 30: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 1개 이상의 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -NR19R21; -(C0-C4 알킬)-C6-C10아릴 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 31: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; -(C0-C2알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C4 알콕시; -C6-C10아릴 또는 -(C0-C2 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 -(C0-C2알킬)-C3-C6시클로알킬, -(C0-C2 알킬)-C6-C10아릴 및 -(C0-C2알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 32: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; -(C0-C1알킬)-시클로헥실; 페닐 또는 -(C0-C1 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 -(C0-C1알킬)-시클로헥실, 페닐 및 -(C0-C1 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 33: 실시양태 1 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 1개 이상의 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; 페닐; C1-C4 할로알킬; 테트라히드로푸란; 피롤리딘, -CH2-피롤리딘 또는 -CH2-피페리딘이고; 여기서 페닐, 테트라히드로푸란, 피롤리딘, -CH2-피롤리딘 및 -CH2-피페리딘이 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 34: 실시양태 1 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이 1, 2 또는 3개의 Z 치환기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C2 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물.
실시양태 35: 실시양태 1 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이
Figure 112014031291094-pct00007
Figure 112014031291094-pct00008
인 화학식 I의 화합물.
실시양태 36: 실시양태 1 내지 30 중 어느 한 실시양태에 있어서, R6이
Figure 112014031291094-pct00009
인 화학식 I의 화합물.
실시양태 37: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 Za가 독립적으로 OH; -(C0-C4 알킬)-C6 아릴; -O-C6 아릴; 1개 이상의 OH, CN 또는 -NR19aR21a에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 OH, -CO2R19a, -NR19aR21a 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -NR18aC(O)R21a; -C(O)NR19aR21a; -NR18aC(O)NR19aR21a; -NR19aR21a; -(C0-C4 알킬)-C(O)OR18a; -(C0-C4 알킬)-C(O)R19a; 옥소; CN; NO2; 할로겐 또는 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 -(C0-C4 알킬)-C6 아릴, -O-C6 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 38: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 Za가 독립적으로 OH; 1개 이상의 OH 또는 -NR19aR21a에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 OH, C1-C4 알콕시 또는 -NR19aR21a에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -C(O)NR19aR21a; CN; 할로겐 또는 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이 할로겐, C1-C4 할로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 39: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 Za가 독립적으로 1개 이상의 OH 또는 -NR19aR21a에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 OH, C1-C4 알콕시 또는 -NR19aR21a에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -C(O)NR19aR21a; 할로겐 또는 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 40: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 Za가 독립적으로 1개 이상의 OH 또는 -NR19aR21a에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물.
실시양태 41: 실시양태 1 내지 39 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 Za가 독립적으로 플루오린, 브로민, 염소, 메틸, 메톡시, -CH2NH2,
Figure 112014031291094-pct00010
인 화학식 I의 화합물.
실시양태 42: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 Z가 독립적으로 -(C0-C4 알킬)-C6 아릴; -O-C6 아릴; 1개 이상의 CN 또는 -NR19R21에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 -NR19R21 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -NR19R21; -(C0-C4 알킬)-C(O)R19; CN; 할로겐 또는 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 -(C0-C4 알킬)-C6 아릴, -O-C6 아릴 및 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 43: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 Z가 독립적으로 1개 이상의 NH2에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 -NR19R21에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; CN; 할로겐 또는 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 44: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 각각의 Z가 독립적으로 C1-C4 알콕시, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬인 화학식 I의 화합물.
실시양태 45: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R9 및 R11이 각각 독립적으로 H; C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물.
실시양태 46: 실시양태 1 내지 44 중 어느 한 실시양태에 있어서, R9 및 R11이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴이 OH; 할로겐; 페닐; 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 1개 이상의 OH 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 페닐 및 헤테로시클릴 치환기가 그 자체로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 47: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R15가 H; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; C3-C10 시클로알킬; -(-C1-C4알킬)-C3-C8 시클로알킬; -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴 기이고; 여기서 C3-C10 시클로알킬, -(-C1-C4알킬)-C3-C8 시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴 기가 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 48: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R15가 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물.
실시양태 49: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R18이 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물.
실시양태 50: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R19 및 R21이 각각 독립적으로 1개 이상의 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; 또는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물.
실시양태 51: 실시양태 1 내지 49 중 어느 한 실시양태에 있어서, R19 및 R21이 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴이 할로겐; 페닐; 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 OH 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 페닐 및 헤테로시클릴 치환기가 그 자체로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 52: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R18a가 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬인 화학식 I의 화합물.
실시양태 53: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, R19a 및 R21a가 각각 독립적으로 H; C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; 또는 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴인 화학식 I의 화합물.
실시양태 54: 실시양태 1 내지 52 중 어느 한 실시양태에 있어서, R19a 및 R21a가 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 0 내지 3개의 추가의 헤테로원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릴을 형성하고, 상기 헤테로시클릴이 OH; 할로겐; 페닐; 5- 내지 10-원 헤테로시클릴; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 OH 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; 및 C(O)OC1-C6알킬로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 페닐 및 헤테로시클릴 치환기가 그 자체로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시에 의해 임의로 치환된 것인 화학식 I의 화합물.
실시양태 55: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 II에 의해 나타내어지는 화학식 I의 화합물.
<화학식 II>
Figure 112014031291094-pct00011
실시양태 56: 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 II>
Figure 112014031291094-pct00012
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN 또는 할로겐이고;
R1a는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
X는 N 또는 CH이고;
R2는 H; 1개 이상의 OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 할로겐, OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C2-C6 알키닐; C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-C3-C6 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐, -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-NR9R11; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고; 여기서 C3-C6시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴은 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R6은 1개 이상의 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알콕시; -NR19R21; -(C0-C4 알킬)-C6-C10아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴은 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
각각의 Za는 독립적으로 OH; 1개 이상의 OH 또는 NH2에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 OH, C1-C4 알콕시 또는 -NR19aR21a에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -C(O)NR19aR21a; CN; 할로겐 또는 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 헤테로시클릴은 할로겐, 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Z는 독립적으로 1개 이상의 NH2에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 -NR19R21에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; CN; 할로겐 또는 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 헤테로시클릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R9 및 R11은 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 -C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
R15는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 1개 이상의 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 할로겐, C1-C6 알킬 및 -C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
R19a 및 R21a는 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; 또는 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴이다.
실시양태 57: 실시양태 1 내지 54 중 어느 한 실시양태에 있어서, 하기 화학식 III에 의해 나타내어지는 화학식 I의 화합물.
<화학식 III>
Figure 112014031291094-pct00013
실시양태 58: 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 III>
Figure 112014031291094-pct00014
상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CN 또는 할로겐이고;
R1a는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C1-C4 할로알킬이고;
X는 N 또는 CH이고;
R2는 H; 1개 이상의 OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 할로겐, OH, -NR9R11 또는 C1-C4 알콕시에 의해 치환된 C2-C6 알키닐; C3-C6 시클로알킬; -(C1-C4 알킬)-C3-C6 시클로알킬; 1개 이상의 할로겐, -NR9R11 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; OH; CN; 할로겐; -(C0-C4 알킬)-NR9R11; -(C0-C4 알킬)-CO2R15; -(C0-C4 알킬)-C(O)NR9R11; -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴이고; 여기서 C3-C6시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴 및 -(C0-C4 알킬)-3 내지 14원 헤테로시클릴은 1개 이상의 Za 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
R6은 1개 이상의 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C4 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -NR19R21; -(C0-C4 알킬)-C6-C10아릴 또는 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬, -(C0-C4 알킬)-C6-C10아릴 및 -(C0-C4 알킬)-5 내지 6원 헤테로시클릴은 1개 이상의 Z 치환기에 의해 각각 임의로 치환되고;
각각의 Za는 독립적으로 OH; 1개 이상의 OH 또는 NH2에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 OH, C1-C4 알콕시 또는 -NR19aR21a에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; -C(O)NR19aR21a; CN; 할로겐 또는 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
각각의 Z는 독립적으로 1개 이상의 NH2에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬; C1-C4 알킬; C1-C4 할로알킬; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 -NR19R21에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시; CN, 할로겐 또는 -(C0-C4 알킬)-4 내지 6원 헤테로시클릴이고; 여기서 헤테로시클릴은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, 또는 1개 이상의 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환되고;
R9 및 R11은 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 -C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
R15는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R19 및 R21은 각각 독립적으로 1개 이상의 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-C6-C14아릴; 또는 할로겐, C1-C6 알킬 및 -C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 -(C0-C4 알킬)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴이고;
R19a 및 R21a는 각각 독립적으로 H; 1개 이상의 C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; -(C0-C1알킬)-C3-C6시클로알킬; C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 및 할로겐으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-아릴; 또는 할로겐, 옥소, C1-C6 알킬 및 C(O)C1-C6 알킬로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 (C0-C4 알킬)-5- 내지 6-원 헤테로시클릴이다.
실시양태 59: 상기 실시양태 중 어느 한 실시양태에 있어서, X, R1, R1a, R2, R3, R4, R5, R6, Z, Za, R15, R18, R19 및 R21이 상기 실시양태에 의해 또는 하기 실시예 섹션에 의해 정의된 것인 화학식 I, II 또는 III의 화합물.
실시양태 60:
N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(3-플루오로-4-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-브로모-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(4-플루오로-2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
1-(2-(4-플루오로-3-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤즈아미도)에틸)-2,6-시스-디메틸피페리딘;
N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-6-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
1-메틸-4-(2-((6-메틸-5-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)니코틴아미도)메틸)페닐)피페라진;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {5-[2-(2,6-시스-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸카르바모일]-2-플루오로-페닐}-아미드;
N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-브로모-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-브로모-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-히드록시-3-메틸 부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(3-모르폴리노프로필카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-((테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3- 카르복스아미드;
(S)-N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-(((2-플루오로에틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-7-(5-((tert-부틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((2-(tert-부톡시)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-브로모-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-브로모-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-히드록시-3-메틸부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(3-모르폴리노프로필카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(3-플루오로-4-(2-플루오로에틸카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(3-플루오로-5-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
(S)-N-(2-플루오로-5-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-((2-(3-프로필피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-N-(2-플루오로-5-((2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((2-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(2-플루오로-5-((2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((2-(tert-부틸(메틸)아미노)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((2-(부틸(에틸)아미노)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-((2-히드록시에틸)카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(3-플루오로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-((2-(3-프로필피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((2-(3,3-디메틸모르폴리노)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
(R)-7-(3-플루오로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-((2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)카르바모일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((2-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((2-((2S,3R)-2,3-디에틸아제티딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-((메틸(페네틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-((메틸(페네틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(5-((시클로헥실아미노)메틸)피리딘-3-일)-N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및
N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
실시양태 61:
N-(5-((2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {5-[2-(2,6-시스-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸카르바모일]-2-플루오로-페닐}-아미드; 및
N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
로부터 선택된 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 개별 화합물은 유리 염기로서의 또는 그의 제약상 허용되는 염으로서의 하기 실시예 섹션에 열거된 것들이다.
본원에 사용된 용어 "광학 이성질체" 또는 "입체이성질체"는 주어진 본 발명의 화합물에 대해 존재할 수 있는 다양한 입체 이성질체 배위 중 임의의 것을 지칭하며, 기하 이성질체를 포함한다. 치환기가 탄소 원자의 키랄 중심에 부착될 수 있는 것으로 이해된다. 용어 "키랄"은 그의 거울상 파트너에 비-중첩가능한 특성을 갖는 분자를 지칭하는 한편, 용어 "비키랄"은 그의 거울상 파트너에 중첩가능한 분자를 지칭한다. 따라서, 본 발명은 화합물의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 라세미체를 포함한다. "거울상이성질체"는 서로 비-중첩가능한 거울상인 한 쌍의 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상이성질체의 1:1 혼합물이 "라세미" 혼합물이다. 이 용어는 적절한 경우에 라세미 혼합물을 지정하는데 사용된다. "부분입체이성질체"는 2개 이상의 비대칭 원자를 갖지만 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다. 절대 입체화학은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) R-S 시스템에 따라 특정된다. 화합물이 순수한 거울상이성질체인 경우에, 각 키랄 탄소에서의 입체화학은 R 또는 S로 특정될 수 있다. 절대 배위가 밝혀지지 않은 분해된 화합물들은 이들이 나트륨 D 선의 파장에서 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-) (우선성 또는 좌선성)로 지정될 수 있다. 본원에 기재된 특정의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 또는 축을 함유하고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 절대 입체화학의 관점에서 (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 다른 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다.
출발 물질 및 절차의 선택에 따라, 화합물은 비대칭 탄소 원자의 개수에 따라, 가능한 이성질체 중 하나의 형태로 또는 그의 혼합물로서, 예를 들어 순수한 광학 이성질체로서 또는 이성질체 혼합물, 예컨대 라세미체 및 부분입체이성질체 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미 혼합물, 부분입체이성질체 혼합물 및 광학적으로 순수한 형태를 비롯한 모든 이러한 가능한 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 광학 활성 (R)- 및 (S)- 이성질체는 키랄 합성단위체 또는 키랄 시약을 사용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상의 기술을 이용하여 분해될 수 있다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우에, 치환기는 E 또는 Z 배위일 수 있다. 화합물이 이치환된 시클로알킬을 함유하는 경우에, 시클로알킬 치환기는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "염" 또는 "염들"은 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 지칭한다. "염"은 특히 "제약상 허용되는 염"을 포함한다. 용어 "제약상 허용되는 염"은, 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은, 본 발명의 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하는 염을 지칭한다. 다수의 경우에, 본 발명의 화합물은 아미노 및/또는 카르복실 기 또는 그와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산 및 유기 산을 사용하여 형성할 수 있고, 예를 들어 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 브로마이드/히드로브로마이드, 비카르보네이트/카르보네이트, 비술페이트/술페이트, 캄포르술포네이트, 클로라이드/히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로아이오다이드/아이오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 나프실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염이다.
염이 유도될 수 있는 무기 산은, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 및 등을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 산은, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, L-타르타르산, 시트르산, 벤조산, 4-히드록시벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 술포살리실산, L-글루탐산, 히푸르산, 니코틴산, 아디프산, 사카린 등을 포함한다. 제약상 허용되는 염기 부가염은 무기 및 유기 염기를 사용하여 형성될 수 있다.
염이 유도될 수 있는 무기 염기는, 예를 들어 암모늄 염, 및 주기율표의 I 내지 XII족으로부터의 금속을 포함한다. 특정 실시양태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도되고; 특히 적합한 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다.
염이 유도될 수 있는 유기 염기는, 예를 들어 1급, 2급 및 3급 아민, 자연 발생의 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 시클릭 아민, 염기성 이온 교환 수지 등을 포함한다. 특정 유기 아민은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 리신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상의 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 (예컨대, Na, Ca, Mg 또는 K 히드록시드, 카르보네이트, 비카르보네이트 등)와 반응시키거나, 또는 이들 화합물의 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 이러한 반응은 전형적으로 물 또는 유기 용매, 또는 상기 둘의 혼합물 중에서 수행된다. 일반적으로, 실행가능한 경우에 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매질의 사용이 바람직하다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); 및 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 주어진 임의의 화학식은 또한 비표지된 형태 뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태의 화합물을 나타내도록 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 36Cl, 125I를 포함한다. 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 그 내부에 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 존재하는 화합물 또는 그 내부에 비-방사성 동위원소, 예컨대 2H 및 13C가 존재하는 화합물을 포함한다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구 (14C 사용), 반응 동역학적 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용), 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 비롯한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT), 또는 환자의 방사성 치료에 유용하다. 특히, 18F 또는 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구를 위해 특히 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 기존에 사용되었던 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지되어 있는 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소 (즉, 2H 또는 D)로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건 또는 치료 지수의 개선으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 이러한 문맥에서 중수소는 화학식 I의 화합물의 치환기로서 간주되는 것으로 이해된다. 이러한 보다 무거운 동위원소, 특히 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 규정될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "동위원소 농축 계수"는 특정된 동위원소의 동위원소 존재비와 천연 존재비 사이의 비를 의미한다. 본 발명의 화합물 내의 치환기가 표시된 중수소인 경우에, 이러한 화합물은 각각의 지정된 중수소 원자에 대해 적어도 3500 (각각의 지정된 중수소 원자에서 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000 (60% 중수소 혼입), 적어도 4500 (67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000 (75% 중수소 혼입), 적어도 5500 (82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000 (90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3 (95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7 (97% 중수소 혼입), 적어도 6600 (99% 중수소 혼입) 또는 적어도 6633.3 (99.5% 중수소 혼입)의 동위원소 농축 계수를 갖는다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물은 결정화 용매가 동위원소 치환될 수 있는 것, 예를 들어 D2O, d6-아세톤, d6-DMSO를 포함한다.
수소 결합을 위한 공여자 및/또는 수용자로서 작용할 수 있는 기를 함유하는 본 발명의 화합물, 즉 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 적합한 공-결정 형성제와 함께 공-결정을 형성할 수 있다. 상기 공-결정은 공지된 공-결정 형성 절차에 의해 화학식 I, II 또는 III의 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 절차는 분쇄, 가열, 공동-승화, 공동-용융, 또는 결정화 조건 하에 용액 중에서 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 공-결정 형성제와 접촉시키고 이에 따라 형성된 공-결정을 단리시키는 것을 포함한다. 적합한 공-결정 형성제는 WO 2004/078163에 기재된 것을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가로 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 공-결정을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 계면활성제, 항산화제, 보존제 (예를 들어, 항박테리아제, 항진균제), 등장화제, 흡수 지연제, 염, 보존제, 약물 안정화제, 결합제, 부형제, 붕해제, 윤활제, 감미제, 향미제, 염료 등 및 이들의 조합을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329] 참조). 임의의 통상의 담체가 활성 성분과 상용적이지 않은 경우를 제외하고는, 치료 또는 제약 조성물에서의 그의 용도가 고려된다.
용어 본 발명의 화합물의 "치료 유효량"은 대상체의 생물학적 또는 의학적 반응, 예를 들어 효소 또는 단백질 활성의 감소 또는 억제, 또는 증상의 개선, 상태의 완화, 질환 진행의 둔화 또는 지연, 또는 질환의 예방 등을 도출할 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 한 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 대상체에게 투여되는 경우에 (1) (i) PDGFR에 의해 매개되거나, 또는 (ii) PDGFR 활성과 연관되거나, 또는 (iii) PDGFR의 활성 (정상 또는 비정상)을 특징으로 하는 상태 또는 장애 또는 질환을 적어도 부분적으로 완화시키고/거나, 억제하고/거나, 예방하고/거나, 개선하는데 효과적이거나; 또는 (2) PDGFR의 활성을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 또 다른 비제한적 실시양태에서, 용어 "치료 유효량"은 세포 또는 조직 또는 비-세포 생물학적 물질 또는 배지에 투여되는 경우에 PDGFR의 활성을 적어도 부분적으로 감소시키거나 억제하는데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 전형적으로 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한, 예를 들어 영장류 (예를 들어, 인간, 남성 또는 여성), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 어류, 조류 등을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본원에 사용된 용어 "억제하다", "억제" 또는 "억제하는"은 주어진 상태, 증상 또는 장애 또는 질환의 감소 또는 저해, 또는 생물학적 활성 또는 과정의 기저 활성에서의 상당한 감소를 지칭한다.
본원에 사용된 임의의 질환 또는 장애에 대한 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 한 실시양태에서, 질환 또는 장애의 개선 (즉, 질환 또는 그의 임상적 증상 중 하나 이상의 발달의 둔화 또는 정지 또는 감소)을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 환자에 의해 식별가능하지 않을 수 있는 것들을 포함하는 하나 이상의 물리적 파라미터의 완화 또는 개선을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 물리적 (예를 들어, 식별가능한 증상의 안정화), 생리학적 (예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화) 또는 둘 다의 질환 또는 장애의 조절을 지칭한다. 또 다른 실시양태에서, "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 발병 또는 발달 또는 진행의 예방 또는 지연을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 대상체가 치료로부터 생물학적으로, 의학적으로 또는 삶의 질에 있어 유익할 경우에, 이러한 대상체는 이러한 치료를 "필요로 한다".
본원에 사용된 바와 같이, 본 발명의 문맥에서 (특히, 특허청구범위의 문맥에서) 사용된 단수 용어 및 유사한 용어들은, 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수형 및 복수형 둘 다를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다.
본원에 기재된 모든 방법은 본원에 달리 나타내거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본원에 제공된 임의의 모든 예 또는 예시적인 어휘 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 본 발명을 보다 잘 설명하기 위한 의도일 뿐이며, 달리 청구된 본 발명의 범주를 제한하는 것은 아니다.
본 발명의 화합물(들)의 임의의 비대칭 원자 (예를 들어, 탄소 등)는 라세미로 또는 거울상이성질체적으로 풍부하게, 예를 들어 (R)-, (S)- 또는 (R,S)- 배위로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 각각의 비대칭 원자는 (R)- 또는 (S)- 배위에서 50% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 60% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 70% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 80% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 90% 이상의 거울상이성질체 과잉률, 95% 이상의 거울상이성질체 과잉률 또는 99% 이상의 거울상이성질체 과잉률을 갖는다. 불포화 이중 결합을 갖는 원자에서의 치환기는 가능한 경우에 시스- (Z)- 또는 트랜스- (E)- 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 본원에 사용된 바와 같은 본 발명의 화합물은 가능한 이성질체, 회전이성질체, 회전장애이성질체, 호변이성질체 또는 이들의 혼합물 중 하나의 형태로, 예를 들어 실질적으로 순수한 기하 (시스 또는 트랜스) 이성질체, 부분입체이성질체, 광학 이성질체 (대장체), 라세미체 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다.
이성질체의 임의의 생성된 혼합물은 구성성분의 물리화학적 차이에 기초하여, 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 순수한 또는 실질적으로 순수한 기하 또는 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체로 분리될 수 있다.
최종 생성물 또는 중간체의 임의의 생성된 라세미체는 공지된 방법에 의해, 예를 들어 광학 활성 산 또는 염기를 사용하여 수득한 그의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 광학 활성 산성 또는 염기성 화합물을 유리시킴으로써 광학 대장체로 분해될 수 있다. 특히, 이에 따라 염기성 모이어티를 사용하여, 본 발명의 화합물은 예를 들어 광학 활성 산, 예를 들어 타르타르산, 디벤조일 타르타르산, 디아세틸 타르타르산, 디-O,O'-p-톨루오일 타르타르산, 만델산, 말산 또는 캄포르-10-술폰산을 사용하여 형성된 염의 분별 결정화에 의해 그의 광학 대장체로 분해될 수 있다. 라세미 생성물은 또한 키랄 흡착제를 사용하여 키랄 크로마토그래피, 예를 들어 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 분해될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (그의 염 포함)은 또한 그의 수화물 형태로 수득될 수 있거나, 또는 그의 결정화에 사용된 다른 용매를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물은 본질적으로 또는 설계에 의해 제약상 허용되는 용매 (물 포함)와의 용매화물을 형성할 수 있으며; 따라서 본 발명은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하는 것으로 의도된다. 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (그의 제약상 허용되는 염 포함)과 하나 이상의 용매 분자와의 분자 복합체를 지칭한다. 이러한 용매 분자는 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 것이며, 이는 수용자에게 무해한 것으로 공지되어 있는, 예를 들어 물, 에탄올 등이다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
일반적 합성 반응식
본 발명의 화합물은 하기 일반적 합성 경로에 의해 합성될 수 있으며, 이 중 구체적 예는 실시예에 보다 상세히 기재된다.
<반응식 1> 방법 A 및 A1
Figure 112014031291094-pct00015
반응식에서, 방법 A 또는 방법 A1을 사용하는 아미드 결합의 형성을 나타내었다. 방법 A는 아미드 커플링이다. 방법 A1은 TBD 커플링이다. 이러한 아미드 형성은 R6 모이어티를 도입한다. X, R1, R1a, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 2> 이미다조피리딘
Figure 112014031291094-pct00016
반응식 2에서, 방법 B1 및 방법 B2를 사용하는 아닐린 질소에서의 아미드 결합의 형성이 제시된다. 방법 B1 및 방법 B2는 산 클로라이드를 사용하는 아닐린 아미드 커플링이다. 또한, 반응식 2는 아미드 커플링인 방법 A2를 사용하여 R6 모이어티를 도입하는 아미드 결합의 형성을 도시한다. Y 및 Y2 중 1개는 할로겐, 예컨대 브로민이고, Y 및 Y2 중 1개는 수소이다. X, R1, R1a, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 3>
Figure 112014031291094-pct00017
반응식 3에서, R2 및/또는 R3의 도입은 방법 C 또는 방법 D를 사용하는 Y 또는 Y2에서의 치환 반응으로서 도시된다. 방법 C는 R2 또는 R3에 아릴 기를 커플링시키기 위한 스즈키 반응이다. 방법 D는 R2 또는 R3에 알킬 기를 커플링시키기 위한 네기시(Negishi) 반응이다. R1은 이러한 반응의 경우에 브로민일 수 없다. Y 및 Y2 중 1개는 할로겐, 예컨대 브로민이고, Y 및 Y2 중 1개는 수소이다. X, R1, R1a, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 4> 피라졸로피리딘
Figure 112014031291094-pct00018
반응식 4에서, 방법 B1 및 방법 B2를 사용하는 아닐린 질소에서의 아미드 결합의 형성이 제시된다. 방법 B1 및 방법 B2는 산 클로라이드를 사용하는 아닐린 아미드 커플링이다. 또한, 반응식 2는 아미드 커플링인 방법 A2를 사용하여 R6 모이어티를 도입하는 아미드 결합의 형성을 도시한다. Y 및 Y2 중 1개는 할로겐, 예컨대 브로민이고, Y 및 Y2 중 1개는 수소이다. X, R1, R1a, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 5>
Figure 112014031291094-pct00019
반응식 5에서, R2 및/또는 R3의 도입은 방법 C 또는 방법 D를 사용하는 Y 또는 Y2에서의 치환 반응으로서 도시된다. 방법 C는 R2 또는 R3에 아릴 기를 커플링시키기 위한 스즈키 반응이다. 방법 D는 R2 또는 R3에 알킬 기를 커플링시키기 위한 네기시 반응이다. R1은 이러한 반응의 경우에 브로민일 수 없다. Y 및 Y2 중 1개는 할로겐, 예컨대 브로민이고, Y 및 Y2 중 1개는 수소이다. X, R1, R1a, R2, R3, R4, R5 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 6>
Figure 112014031291094-pct00020
반응식 6에서, 에스테르 기에 대한 알파 위치에 알킬 기를 도입하여 방법 E, 그리냐르(Grignard) 부가를 사용하여 3급 알콜을 형성하는 것이 도시된다. R1 및 R6은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 7>
Figure 112014031291094-pct00021
반응식 7에서, 방법 F를 사용하는 에스테르 기로부터의 아미드 결합의 도입이 도시된다. 방법 F는 TBD 반응이다. R1, R6 및 R21은 본원에 정의된 바와 같다.
<반응식 8>
Figure 112014031291094-pct00022
반응식 8에서, 방법 G를 사용하는 알콕시 모이어티의 도입이 도시된다. 방법 G는 할라이드의 친핵성 치환이다. R'는 1개 이상의 OH, -CO2R18, -NR19R21 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알콕시이다. R1, R6, R18, R19 및 R21은 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은 추가로 본 발명의 공정의 임의의 변형을 포함하며, 여기서 그의 임의의 단계에서 수득가능한 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되고 나머지 단계가 수행되거나, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 계내 형성되거나, 또는 반응 성분이 그의 염 또는 광학적으로 순수한 물질 형태로 사용된다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 당업자에게 일반적으로 공지된 방법에 따라 서로 전환될 수 있다.
본원의 범주 내에서, 문맥이 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 특정한 바람직한 최종 생성물의 구성성분이 아닌, 단지 용이하게 제거가능한 기는 "보호기"로 지정된다. 이러한 보호기에 의한 관능기의 보호, 보호기 자체, 및 그의 절단 반응은, 예를 들어 표준 참조 문헌, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, "Methoden der organischen Chemie" (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, 및 Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다. 보호기의 특성은, 이들이 예를 들어 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 대안적으로 생리적 조건 하에 (예를 들어, 효소적 절단에 의해) 용이하게 제거될 수 있다는 점이다 (즉, 바람직하지 않은 2차 반응의 발생 없음).
1개 이상의 염-형성 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 기를 갖는 본 발명의 화합물의 염은 예를 들어 금속 화합물, 예컨대 적합한 유기 카르복실산의 알칼리 금속 염, 예를 들어 2-에틸헥산산의 나트륨 염으로, 유기 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 화합물, 예컨대 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염, 예컨대 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨, 또는 탄산수소나트륨 또는 탄산수소칼륨으로, 상응하는 칼슘 화합물로, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민으로 화합물을 처리함으로써 형성될 수 있으며, 바람직하게는 화학량론적 양 또는 단지 약간 과량의 염-형성제가 사용된다. 본 발명의 화합물의 산 부가염은 통상의 방식, 예를 들어 상기 화합물을 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리함으로써 수득된다. 산성 및 염기성 염-형성 기, 예를 들어 유리 카르복시 기 및 유리 아미노 기를 함유하는 본 발명의 화합물의 내부 염은 산 부가염과 같은 염을, 예를 들어 약염기를 사용하여 등전점으로 중화시키거나 또는 이온 교환체로 처리함으로써 형성될 수 있다.
염은 당업자에게 공지된 방법에 따라 유리 화합물로 전환될 수 있다. 금속 및 암모늄 염은 예를 들어 적합한 산으로 처리함으로써 전환될 수 있고, 산 부가염은 예를 들어 적합한 염기성 작용제로 처리함으로써 전환될 수 있다.
본 발명에 따라 수득가능한 이성질체의 혼합물은 당업자에게 공지된 방식으로 개별 이성질체로 분리될 수 있고; 부분입체이성질체는, 예를 들어 다상 용매 혼합물 사이의 분배, 재결정화 및/또는 예를 들어 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 분리, 또는 예를 들어 역상 칼럼 상에서의 중압 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있고, 라세미체는 예를 들어 광학적으로 순수한 염-형성 시약을 사용한 염 형성, 및 이와 같이 수득가능한 부분입체이성질체의 혼합물의 분리에 의해, 예를 들어 분별 결정화에 의해 또는 광학 활성 칼럼 물질 상에서의 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다.
중간체 및 최종 생성물은 표준 방법에 따라, 예를 들어 크로마토그래피 방법, 분배 방법, (재)결정화 등을 이용하여 후처리 및/또는 정제될 수 있다.
하기는 일반적으로 본원에 상기 및 하기 언급된 모든 공정에 적용된다.
상기 언급된 모든 공정 단계는 구체적으로 언급된 것을 비롯한 당업자에게 공지된 반응 조건 하에, 용매 또는 희석제 (예를 들어, 사용되는 시약에 대해 불활성이고 이를 용해시키는 용매 또는 희석제 포함)의 부재 하에 또는 통상적으로는 이들의 존재 하에 촉매, 축합제 또는 중화제, 예를 들어 이온 교환체, 예컨대 반응 및/또는 반응물의 성질에 따른 양이온 교환체 (예를 들어, H+ 형태)의 부재 또는 존재 하에 감소된 온도, 통상의 온도 또는 승온에서, 예를 들어 약 -100℃ 내지 약 190℃ (예를 들어, 대략 -80℃ 내지 대략 150℃, 예를 들어 -80 내지 -60℃, 실온, -20 내지 40℃, 또는 환류 온도 포함)의 온도 범위에서, 대기압 하에 또는 밀폐된 용기 내에서, 적절한 경우에 가압 하에 및/또는 불활성 분위기 하에, 예를 들어 아르곤 또는 질소 분위기 하에 수행될 수 있다.
반응의 모든 단계에서, 형성된 이성질체의 혼합물은 예를 들어 "추가의 공정 단계" 하에서 기재된 방법과 유사하게, 개별 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로, 또는 임의의 목적하는 이성질체의 혼합물, 예를 들어 라세미체 또는 부분입체이성질체의 혼합물로 분리될 수 있다.
선택될 수 있는 임의의 특정한 반응에 적합한 용매는 구체적으로 언급된 용매, 또는 공정의 설명에서 달리 나타내지 않는 한, 예를 들어 물, 에스테르, 예컨대 저급 알킬-저급 알카노에이트, 예를 들어 에틸 아세테이트, 에테르, 예컨대 지방족 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 액체 방향족 탄화수소, 예컨대 벤젠 또는 톨루엔, 알콜, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 1- 또는 2-프로판올, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름, 산 아미드, 예컨대 디메틸포름아미드 또는 디메틸 아세트아미드, 염기, 예컨대 헤테로시클릭 질소 염기, 예를 들어 피리딘 또는 N-메틸피롤리딘-2-온, 카르복실산 무수물, 예컨대 저급 알칸산 무수물, 예를 들어 아세트산 무수물, 시클릭, 선형 또는 분지형 탄화수소, 예컨대 시클로헥산, 헥산 또는 이소펜탄, 메틸시클로헥산 또는 이들 용매의 혼합물, 예를 들어 수용액을 포함한다. 이러한 용매 혼합물은 또한, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분배에 의한 후처리에도 사용될 수 있다.
상기 화합물 (그의 염 포함)은 또한 수화물 형태, 또는 예를 들어 결정화에 사용된 용매를 포함할 수 있는 그의 결정 형태로 수득될 수 있다. 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있다.
본 발명은 또한, 임의의 공정 단계에서 중간체로서 수득가능한 화합물을 출발 물질로서 사용하여 나머지 공정 단계를 수행하는 공정의 형태, 또는 출발 물질이 반응 조건 하에 형성되거나 또는 유도체의 형태, 예를 들어 보호된 형태 또는 염의 형태로 사용되는 공정의 형태, 또는 본 발명에 따른 공정에 의해 수득가능한 화합물이 공정 조건 하에 생성되고 계내에서 추가로 처리되는 공정의 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매 및 촉매는 상업적으로 입수가능하거나 또는 당업자에게 공지된 유기 합성 방법 (문헌 [Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21])에 의해 제조될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특정한 투여 경로, 예컨대 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등을 위해 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 제약 조성물은 고체 형태 (비제한적으로 캡슐, 정제, 환제, 과립, 분말 또는 좌제 포함) 또는 액체 형태 (비제한적으로 용액, 현탁액 또는 에멀젼 포함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 통상의 제약 작업, 예컨대 멸균이 가해질 수 있고/거나, 통상의 불활성 희석제, 윤활제 또는 완충제, 뿐만 아니라 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 완충제 등을 함유할 수 있다.
전형적으로, 제약 조성물은 활성 성분을 하기와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐이다:
a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신;
b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 정제의 경우에 또한
c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에
d) 붕해제, 예를 들어 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는
e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제.
정제는 당업계에 공지된 방법에 따라 필름 코팅 또는 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 포함한다. 경구 사용을 위한 조성물은 제약 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조되고, 이러한 조성물은 제약상 우아하고 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비독성의 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석이다. 정제는 코팅되지 않거나 또는 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시킴으로써 보다 장기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공한다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 경구 사용을 위한 제제는, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액상 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
특정의 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액이고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 유리하게 제조된다. 상기 조성물은 멸균될 수 있고/거나, 아주반트, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료상 유익한 물질도 또한 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제조되며, 약 0.1-75%의 활성 성분을 함유하거나, 또는 약 1-50%의 활성 성분을 함유한다.
경피 적용에 적합한 조성물은 유효량의 본 발명의 화합물을 적합한 담체와 함께 포함한다. 경피 전달에 적합한 담체는 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함하여 숙주의 피부를 통한 통과를 보조한다. 예를 들어 경피 장치는, 백킹 부재, 화합물을 임의로 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다.
예를 들어 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 조성물은 수용액, 현탁액, 연고, 크림, 겔, 또는 예를 들어 에어로졸 등에 의한 전달을 위한 분무가능한 제제를 포함한다. 이러한 국소 전달 시스템은, 예를 들어 피부암의 치료를 위한, 예를 들어 예방적 사용을 위한 선 크림, 로션, 스프레이 등으로, 특히 피부 적용을 위해 적절할 것이다. 이들은 따라서 당업계에 널리 공지된 화장품, 제제를 비롯하여 국소에 사용하기에 특히 적합하다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증진제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 국소 적용은 또한 흡입 또는 비강내 적용에 관한 것일 수 있다. 이는 편리하게는 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않고, 가압 용기, 펌프, 스프레이, 분사기 또는 네뷸라이저로부터의 건조 분말 흡입기 또는 에어로졸 스프레이 제형으로부터 건조 분말의 형태로 (단독으로, 혼합물로서, 예를 들어 락토스와의 건조 블렌드로서, 또는 예를 들어 인지질과의 혼합 성분 입자로서) 전달될 수 있다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우에, 흡입 장치는 계량된 용량, 예를 들어 조성물 10 내지 100 μl, 예를 들어 25 내지 50 μl를 전달하도록 변형된 밸브와 함께 제공되는 에어로졸 바이알, 즉 계량 용량 흡입기로서 공지된 장치일 수 있다. 적합한 이러한 에어로졸 바이알, 및 가압 하에서 그의 내부에 에어로졸 조성물을 함유하기 위한 절차는 흡입 요법의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은 예를 들어 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 분무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산액인 경우에, 흡입 장치는 공지된 네뷸라이저, 예를 들어 통상적인 공압식 네뷸라이저, 예컨대 에어젯 네뷸라이저, 또는 초음파 네뷸라이저 (이는 예를 들어 분산액 1 내지 50 ml, 통상적으로 1 내지 10 ml를 함유할 수 있음); 또는 때때로 소프트 미스트 또는 소프트 스프레이 흡입기로서 지칭되는 수동 네뷸라이저, 예를 들어 전기 제어 장치, 예컨대 AERx (아라다임(Aradigm), 미국) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로겐(Aerogen)), 또는 기계 장치, 예컨대 레스피마트(RESPIMAT) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 네뷸라이저 (이는 통상적인 네뷸라이저보다 훨씬 적은 분무 용량, 예컨대 10 내지 100 μl를 허용함)일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우에, 흡입 장치는 예를 들어 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하도록 적합화된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 작동당 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말 3-25 mg을 전달하도록 적합화된 다중용량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 건조 분말 조성물은 바람직하게는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 악화에 대해 보호하도록 보조하는 화합물, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 함유한다. 적합한 이러한 건조 분말 흡입 장치는 US 3991761 (에어로라이저(AEROLIZER)™ 장치 포함), WO 05/113042, WO 97/20589 (서티할러(CERTIHALER)™ 장치 포함), WO 97/30743 (트위스트할러(TWISTHALER)™ 장치 포함) 및 WO 05/37353 (자이로할러(GYROHALER)™ 장치 포함)에 개시된 장치를 포함한다.
본 발명은 또한 (A) 흡입가능한 형태의, 유리 형태의 본 발명의 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물; (B) 흡입가능한 형태의 이러한 화합물을 흡입가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 이러한 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 이러한 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
본 발명을 실시하는데 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은 물론, 예를 들어 치료할 특정한 상태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 대략 0.0001 내지 30 mg/kg, 전형적으로 환자당 0.01 내지 10 mg이며, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 대략 0.01 내지 100 mg/kg이다.
본 발명은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공하는데, 이는 물이 특정 화합물의 분해를 용이하게 할 수 있기 때문이다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여 형태는 무수 성분 또는 저수분 함유 성분, 및 저수분 또는 저습 조건을 이용하여 제조될 수 있다. 무수 제약 조성물은 그의 무수 특성이 유지되도록 제조 및 보관될 수 있다. 따라서, 무수 조성물은 이들이 적합한 규정 키트에 포함될 수 있도록, 공지된 물질을 사용하여 포장되어 물에 대한 노출을 방지한다. 적합한 포장의 예는 기밀 호일, 플라스틱, 단위 투여 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 활성 성분으로서의 본 발명의 화합물이 분해될 속도를 감소시키는 하나 이상의 작용제를 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 추가로 제공한다. 본원에서 "안정화제"로서 지칭되는 이러한 작용제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산, pH 완충제 또는 염 완충제 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 치료제와 동시에, 또는 그의 전에 또는 후에 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 개별적으로 투여되거나, 또는 다른 작용제와 동일한 제약 조성물 내에서 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이 유익한 약리학적 활성을 가지며, 이에 따라 제약으로서 유용하다는 사실에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 의약으로서 상기 기재되어 있다. PDGF 수용체 매개 생물학적 활성을 억제하는 것에서의 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도는 그 자체로 신규하다. 따라서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 PDGF 수용체 매개 생물학적 활성의 억제제이다. 본 발명자들은 특히 호흡기 장애의 치료를 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도가 상기 기재되어 있다. 보다 특히, PDGF 수용체 매개 생물학적 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에서의 용도가 상기 기재되어 있다. 본 발명의 또 다른 측면은 호흡기 장애의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이다. 이러한 제약 조성물의 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정맥내 투여, 유리체내 투여, 근육내 투여, 경구 투여, 직장 투여, 경피 투여, 폐 투여, 흡입 투여, 비강 투여, 국소 투여, 안구 투여 또는 귀 투여용으로 제제화된다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 액체, 흡입제, 비강 스프레이 용액, 좌제, 용액, 에멀젼, 연고, 점안제 또는 점이제의 형태이다. 다른 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 하나 이상의 추가의 치료제를 추가로 포함한다.
용도 및 치료 방법
본원에 제공된 또 다른 측면은 c-kit 및/또는 PDGFR 키나제 활성을 억제함으로써 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이고, 이러한 용도는 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함한다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 c-kit 및/또는 PDGFR 키나제 활성을 억제함으로써 대상체에서 장애 또는 질환을 치료하기 위한 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이고, 이러한 용도는 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하며, 여기서 질환 또는 장애는 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 심장 비대증, PDGFR 이소형이 돌연변이되거나, 과다발현되거나 또는 활성화된 폐 또는 다른 조직의 암, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 원발성 폐고혈압 (PPH)이다. 이러한 측면의 다른 실시양태에서, 질환은 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 키나제에 의해 매개되는 질환의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 질환을 치료하기 위한 용도이고, 이러한 용도는 치료 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하며, 키나제는 c-kit, PDGFRα, PDGFRβ, p38, BCR-abl 및 c-FMS로부터 선택되고, 질환은 비만-세포 연관 질환, 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 자가면역 장애, 대사 질환, 섬유증 질환, 피부과 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 또는 원발성 폐고혈압 (PPH)이다.
이러한 측면의 특정 실시양태에서, 질환은 천식, 알레르기성 비염, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 심장 비대증, 경피증, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 두드러기, 피부병, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 c-kit 및/또는 PDGFR 키나제의 조절이 관여하는 환자에서의 질환 또는 장애를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 용도이다.
본원에 제공된 또 다른 측면은 c-kit 및/또는 PDGFR 키나제의 조절이 관여하는 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 계 또는 대상체에게 유효량의 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 제약 조성물을 투여하여 상기 질환 또는 장애를 치료하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 포함한다. 이러한 방법에서, 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 c-kit 및/또는 PDGFR 키나제의 억제제이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 상기 방법은 화합물을 세포 또는 조직계 또는 인간 또는 동물 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 대사 질환, 섬유화 질환, 심장 비대증, 호흡기 질환, 염증성 질환 또는 장애, 피부과 질환 또는 자가면역 질환이다. 이러한 방법의 특정 실시양태에서, 질환 또는 상태는 천식, 알레르기성 비염, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병이다.
또 다른 실시양태에서, 질환은 호흡기 질환, 염증성 장애, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 섬유증 질환, 폐동맥 고혈압 (PAH) 및 원발성 폐고혈압 (PPH)으로부터 선택된다. 다른 실시양태에서, 질환은 천식, 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증 또는 심장 비대증이다.
제약 조성물 및 조합물
본 발명의 제약 조성물 또는 조합물은 약 50-70 kg의 대상체에 대해 약 1-1000 mg의 활성 성분(들), 또는 약 1-500 mg 또는 약 1-250 mg 또는 약 1-150 mg 또는 약 0.5-100 mg 또는 약 1-50 mg의 활성 성분의 단위 투여량으로 존재할 수 있다. 화합물, 그의 제약 조성물 또는 조합물의 치료 유효 투여량은 대상체의 종, 체중, 연령 및 개별 상태, 치료할 장애 또는 질환 또는 그의 중증도에 따라 달라진다. 통상의 의사, 임상의 또는 수의사는 장애 또는 질환의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 각각의 활성 성분의 유효량을 용이하게 결정할 수 있다.
상기 인용된 투여량 특성은 유리하게는 포유동물, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 원숭이, 또는 단리된 기관, 조직 및 그의 제제를 이용하는 시험관내 및 생체내 시험에서 입증가능하다. 본 발명의 화합물은 용액, 예를 들어 수용액의 형태로 시험관내 적용될 수 있고, 경장으로, 비경구로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어 현탁액 또는 수용액으로 생체내 적용될 수 있다. 시험관내 투여량은 약 10-3 몰 내지 10-9 몰 농도의 범위일 수 있다. 생체내 치료 유효량은 투여 경로에 따라 약 0.1-500 mg/kg 또는 약 1-100 mg/kg의 범위일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 활성은 하기 시험관내 & 생체내 방법에 의해 평가될 수 있다.
제약 용도 및 검정
본원에 제공된 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 하기 기재된 적절한 검정을 이용하여 검정함으로써, PDGFR 키나제를 억제하는 그의 능력을 측정하였다: PDGFR 억제는 래트 A10 세포 증식을 이용하여 평가하였다.
래트 A10 세포 증식 검정
래트 A10 세포 (ATCC)를 1% FBS 및 재조합 래트 PDGF-BB 10 ng/mL로 보충한 DMEM 중에 20,000개 세포/mL로 재현탁시켰다. 세포를 384 웰 플레이트 내에 50 μL/웰로 분취해 넣고, 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. DMSO 중에 3-배 연속 희석한 시험 화합물 0.5 μL를 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 추가 68시간 동안 인큐베이터에 다시 넣었다. 25 μL의 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) (프로메가(Promega))를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 벤치 상에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 이어서, CLIPR CCD 카메라 (몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices))를 사용하여 발광을 판독하였다.
4 파라미터 로지스틱 방정식을 사용하여 각 화합물에 대해 IC50 값을 생성시키는 에스자형 (가변 기울기) 곡선에 핏팅된 비-선형 회귀를 이용하여 데이터를 분석하였다.
하기 본원 실시예의 화합물은 일반적으로 래트 A10 세포 기반 검정에서 10μM 미만의 PDGFR Kb 값을 갖는다. 표 A는 대표적인 화합물의 목록을 그의 IC50 값과 함께 제공한다.
<표 A>
Figure 112014031291094-pct00023
화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 PDGFR 억제제는 또한, 특히 PAH 또는 본원에 상기 언급된 것들과 같은 질환 및 장애의 치료에서, 예를 들어 이러한 약물의 치료 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 필요한 투여 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서, 제2 작용제, 예컨대 유기 니트레이트 및 NO-공여자, 예컨대 소듐 니트로프루시드, 니트로글리세린, 이소소르비드 모노니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민 또는 SIN-1, 및 흡입 NO; 시클릭 구아노신 모노포스페이트 (cGMP) 및/또는 시클릭 아데노신 모노포스페이트 (cAMP)의 분해를 억제하는 화합물, 예컨대 포스포디에스테라제 (PDE) 1, 2, 3, 4 및/또는 5의 억제제, 특히 PDE 5 억제제, 예컨대 실데나필, 바르데나필 및 타달라필; 구아닐레이트 시클라제의 NO-비의존성, 헴-의존성 자극제, 예컨대 특히 WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 및 WO 03/095451에 기재된 화합물; 구아닐레이트 시클라제의 NO- 및 헴-비의존성 활성화제, 예컨대 특히 WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 및 WO 02/070510에 기재된 화합물; 인간 호중구성 엘라스타제를 억제하는 화합물, 예컨대 시베레스타트 또는 DX-890 (렐트란(Reltran)); 신호 전달 캐스케이드를 억제하는 화합물, 예컨대 티로신 키나제 및/또는 세린/트레오닌 키나제 억제제, 특히 이마티닙, 게피티닙, 에를로티닙, 소라페닙 및 수니티닙; 심장의 에너지 대사에 영향을 미치는 화합물, 예를 들어 및 바람직하게는 에토목시르, 디클로로아세테이트, 라놀라진 또는 트리메타지딘; 예를 들어 및 바람직하게는 혈소판 응집 억제제, 항응고제 또는 전섬유소용해 물질을 포함하는 군으로부터의 항혈전제; 예를 들어 및 바람직하게는 칼슘 길항제, 안지오텐신 II 길항제, ACE 억제제, 엔도텔린 길항제, 레닌 억제제, 알도스테론 신타제 억제제, 알파 수용체 차단제, 베타 수용체 차단제, 미네랄로코르티코이드 수용체 길항제, Rho-키나제 억제제 및 이뇨제를 포함하는 군으로부터의, 혈압 강하를 위한 활성 물질; 및/또는 예를 들어 및 바람직하게는 갑상선 수용체 효능제, 콜레스테롤 합성의 억제제, 예를 들어 및 바람직하게는 HMG-CoA-리덕타제 억제제 또는 스쿠알렌 합성의 억제제, ACAT 억제제, CETP 억제제, MTP 억제제, PPAR-알파, PPAR-감마 및/또는 PPAR-델타 효능제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 리파제 억제제, 중합체성 담즙산 흡착제, 담즙산 재흡수 억제제 및 지단백질(a) 길항제를 포함하는 군으로부터의, 지질 대사를 변형시키는 활성 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동-치료제로서 유용하다.
특히, 본 발명의 한 실시양태는 화학식 I, II 또는 III의 화합물, 및 PDEV 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 억제제인 제2 작용제를 포함하는 제약 조합물이다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 고정 제약 조성물 내에서 제2 작용제와 혼합될 수 있거나, 또는 이것은 다른 약물 물질 이전에, 그와 동시에 또는 그 이후에 개별적으로 투여될 수 있다.
PDGFR 억제제와 항염증 약물과의 다른 유용한 조합물은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플라우(Schering-Plough) 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다케다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸-페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 USP 6,166,037 (특히 청구항 18 및 19), WO 00/66558 (특히 청구항 8), WO 00/66559 (특히 청구항 9), WO 04/018425 및 WO 04/026873에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합물이다.
적합한 항염증 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)® 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트(Roflumilast) (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플라우), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 핫코 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; 아데노신 A2B 수용체 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들; 및 베타-2 아드레날린수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤, 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태) (상기 문헌은 본원에 참고로 포함됨), 바람직하게는 인다카테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 뿐만 아니라 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, USP 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108765 및 WO 04/108676의 화합물을 포함한다.
적합한 기관지확장 약물은 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (키에시(Chiesi)) 및 글리코피롤레이트, 및 또한 EP 424021, USP 3,714,357, USP 5,171,744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422 및 WO 04/05285에 기재된 것들을 포함한다.
적합한 이중 항염증 및 기관지확장 약물은 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예컨대 USP 2004/0167167, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 개시된 것들을 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 뿐만 아니라 JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 개시된 것들을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 PDGFR 억제제와 Smad2 및 Smad3의 ALK5 및/또는 ALK4 인산화를 억제하는 작용제와의 조합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 PDGFR 억제제와 Rho-키나제 억제제인 제2 작용제와의 조합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 PDGFR 억제제와 TPH1 길항제인 제2 작용제와의 조합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 PDGFR 억제제와 IP 수용체 효능제인 제2 작용제와의 조합물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 추가 측면으로서 PDGFR 억제제와 다중-키나제 억제제인 제2 작용제, 예컨대 이마티닙 메실레이트 (글리벡®) 또는 닐로티닙과의 조합물을 포함한다. 이마티닙은 다수의 티로신 키나제 효소의 특이적 억제제로서 작용한다. 이것은 TK 활성 부위를 점유하여 활성의 감소를 유발한다. 체내의 TK 효소는 인슐린 수용체를 포함한다. 이마티닙은 아벨슨(Abelson) 원종양유전자, c-kit 및 PDGF-R (혈소판-유래 성장 인자 수용체) 내의 TK 도메인에 대해 특이적이다.
따라서, 본 발명의 한 실시양태는 화학식 I, II 또는 III의 화합물 또는 그의 제약 염 및 제2 작용제를 포함하는 제약 조합물이며, 여기서 제2 작용제는 포스포디에스테라제 V (PDEV) 억제제, 예컨대 실데나필 또는 타달라필; 중성 엔도펩티다제 억제제, 예컨대 중성 엔도펩티다제 1 억제제; 항염증 약물, 예컨대 케모카인 수용체의 길항제; 스테로이드, 예컨대 코르티코스테로이드, 예컨대 장기간-작용 코르티코스테로이드; β2-효능제, 예컨대 초장기간-작용 β2-효능제; 기관지확장 약물, 예컨대 항콜린제 또는 항무스카린제, 예컨대 장기간-작용 무스카린성 길항제; 이중 항염증 및 기관지확장 약물, 예컨대 이중 베타-2 아드레날린수용체 효능제/무스카린성 길항제; 항히스타민 약물 물질; IP 수용체 효능제, 예컨대 WO2012/007539에 개시된 것들; 폐 혈관 혈관확장을 유도하는 작용제; 트립토판 히드록실라제 1 (TPH1) 억제제인 작용제; 다중-키나제 억제제, 예컨대 c-Kit 억제제; 티로신 키나제 억제제, 예컨대 이마티닙 (글리벡®) 또는 닐로티닙; MAPK (예를 들어, p38) 억제제; mTOR 억제제 (단독으로 또는 PI3K 억제제와 조합하여); LPA-1 억제제; 엔도텔린 길항제; 이뇨제; 알도스테론 수용체 차단제; 및 엔도텔린 수용체 차단제로부터 선택된다.
제제 및 투여
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 정제 또는 캡슐의 형태로, 예를 들어 경구 투여되거나; 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여되거나; 예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 치료시에 흡입 투여되거나; 예를 들어 알레르기성 비염 치료시에 비강내 투여되거나; 예를 들어 아토피성 피부염 치료시에 피부로 국소 투여되거나; 또는 예를 들어 녹내장 치료시에 눈으로 국소 투여되거나; 또는 예를 들어 염증성 장 질환 치료시에 직장내 투여될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 임의로 제약상 허용되는 아주반트, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 공동 치료제, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 항염증성, 기관지 확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 분야에서 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여 형태는 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무형 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
상기 조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우에, 이는 바람직하게는 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227, 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 하나 이상의 공-용매, 예컨대 에탄올 (20 중량% 이하), 및/또는 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 하나 이상의 벌킹제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우에, 이는 바람직하게는 예를 들어 10 마이크로미터 이하의 입자 직경을 갖는 화학식 I-III의 화합물을, 임의로 목적하는 입자 크기 분포를 갖는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 열화에 대하여 보호하는 것을 보조하는 화합물, 예를 들어 스테아르산마그네슘과 함께 함유한다. 조성물이 분무형 제제를 구성하는 경우에, 이는 바람직하게는 예를 들어 물, 공-용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 및 계면활성제일 수 있는 안정화제를 함유하는 비히클 중에 용해 또는 현탁된 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유한다.
따라서, 본 발명은 하기를 추가로 포함한다:
(a) 흡입가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 다른 분무형 조성물 또는 흡입가능한 미립자 형태, 예를 들어 마이크로화된 형태의 화학식 I-III의 화합물;
(b) 흡입가능한 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약;
(c) 흡입가능한 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및
(d) 흡입가능한 형태의 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 함유하는 흡입 장치.
본 발명의 실시에 사용되는 화학식 I, II 또는 III의 화합물의 투여량은 물론, 예를 들어 치료할 특정한 상태, 목적하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입에 의한 투여에 적합한 1일 투여량은 대략 0.005-10 mg이며, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 대략 0.05-100 mg이다.
본 발명은, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉, 2H로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
일반적으로, 동위원소-표지된 화학식 I, II 또는 III의 화합물은 기존에 사용된 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 당업자에게 공지된 통상의 기술 또는 첨부하는 실시예 및 제조예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I, II 또는 III의 화합물은 본원 실시예에 나타낸 일반적 반응에 의해 제조될 수 있다.
하기 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성된다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 1개만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포괄한다는 것을 이해해야 한다.
본 발명은 예시를 위해 본원에 제시된 실시양태로 제한되지 않으며, 그의 모든 이러한 형태를 상기 개시내용의 범주 내에 있도록 포괄하는 것으로 이해된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
일반적 조건:
질량 스펙트럼을 전기분무 이온화를 이용한 LCMS 시스템 상에서 실행하였다. 이들은 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) 질량 분광계 조합이거나, 또는 SQD 질량 분광계를 구비한 워터스 액퀴티(Waters Acquity) UPLC였다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
NMR 스펙트럼은 ICON-NMR을 이용한 개방 접근 브루커 아반스(Bruker AVANCE) 400 NMR 분광계 상에서 실행하였다. 스펙트럼을 298K에서 측정하고, 용매 피크를 이용하여 참조하였다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로 의도되며, 이에 대한 제한으로서 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 증발은 감압 하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행하였다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인하였다. 사용된 약어는 당업계에 통상적인 것이다. 정의되지 않은 경우에, 용어는 그의 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다.
약어:
aq. 수성
br 넓음
d 이중선
DCM 디클로로메탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMAC 디메틸아세트아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
hr 시간
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC-MS 액체 크로마토그래피 및 질량 분광측정법
MeOH 메탄올
MS 질량 분광측정법
m 다중선
min 분
ml 밀리리터
m/z 질량 대 전하 비
NMR 핵 자기 공명
ppm 백만분율
PEAX PE-음이온 교환 (예를 들어, 바이오타지(Biotage)로부터의 이솔루트(Isolute)® PE-AX 칼럼)
Rt 체류 시간
RT 실온
s 단일선
SCX-2 강한 양이온 교환 (예를 들어, 바이오타지로부터의 이솔루트® SCX-2 칼럼)
t 삼중선
TEA 트리에틸아민
TBD 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘
THF 테트라히드로푸란
하기 실시예를 참조하여, 바람직한 실시양태의 화합물을 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성하였다.
바람직한 실시양태의 다양한 출발 물질, 중간체 및 화합물은 적절한 경우에 통상의 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 단리 및 정제될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하여 추가 정제 없이 사용하였다. 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질 현상을 나타낼 수 있음을 이해해야 한다. 본 명세서 내의 화학 구조가 가능한 호변이성질체 형태 중 1개만을 나타낼 수 있기 때문에, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포괄한다는 것을 이해해야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 분석용 HPLC 조건은 하기와 같다:
방법 2minLC_v001
칼럼 워터스 BEH C18 100x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.7 ml/min
구배 0.25 min 5% B; 1.00 min 내 5% → 95% B, 0.25 min 95% B
방법 2minLC_v002
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: MeOH, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/min
구배 0.20 min 5% B; 1.30 min 내 5% → 95% B, 0.25 min 95% B
방법 2minLC_30_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/min
구배 0.25 min 30% B; 1.00 min 내 30% → 95% B, 0.25 min 95% B
방법 10minLC_v003
칼럼 워터스 BEH C18 50x2.1 mm, 1.7 μm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 0.8 ml/min
구배 0.20 min 5% B; 7.80 min 내 5% → 95% B, 1.00 min 95% B
방법 LowpH_v002
칼럼 페노메넥스 제미니(Phenomenex Gemini) C18 50x4.6 mm, 3.0 mm
칼럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: MeOH, 둘 다 0.1% TFA 함유
유량 1.0 ml/min
구배 2.0 min 내 5% → 95% B, 0.2 min 95% B
방법 A
칼럼: 액퀴티 HSS T3 1.8μm 2.1x 50mm, 50℃
용리액 A: 물 + 0.05% 포름산 + 3.75 mM 아세트산암모늄
용리액 B: 아세토니트릴 + 0.04% 포름산
구배: 1.4 min 내 2% → 98% B - 유량 1.2 ml/min
방법 10 min LC
칼럼 애질런트, 포로쉘(Poroshell) 120 SB- C18 2.7 μm 3.0x 50mm
칼럼 온도 30℃
용리액 B: H2O, C: 아세토니트릴, 둘 다 0.1% 포름산 함유
유량 0.8ml/min
구배 0.50 min 5% C; 6.50 min 내 5% → 95% C, 3 min 내 95% → 5% C
본 발명의 실시예 화합물은 다음을 포함한다:
최종 화합물의 제조
실시예 1.1
N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00024
단계 1: 7-브로모-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
톨루엔 (35 ml) 중 메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조에이트 (중간체 1A)(1.08 g, 2.75 mmol), TBD (0.383 g, 2.75 mmol) 및 (2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민 (0.565 g, 2.75 mmol)을 80℃로 6시간 동안 가열하였다. 추가량의 TBD (0.06 g, 0.431 mmol) 및 (2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민 (0.100 g, 0.487 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. TBD (0.06 g, 0.431 mmol)를 첨가하고, 가열을 110℃에서 밤새 계속하였다. 톨루엔을 진공 하에 제거하고, 생성된 고체를 수성 중탄산나트륨 용액과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기부를 중탄산나트륨 용액 (2 x 50 ml)으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 MeOH 중에 용해시키고, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0 - 10% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성된 고체를 EtOAc (50 ml)로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00025
단계 2: N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
N2 하에 DMF (5 ml) 중 7-브로모-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (단계 1) (120 mg, 0.212 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (44.2 mg, 0.212 mmol), 탄산세슘 (69.1 mg, 0.212 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (17.33 mg, 0.021 mmol)을 포함하는 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 제거하고, 폐기하였다. 유기부를 분리하고, NaHCO3, 물로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-20% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하고, 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 중력 하에 1g 2,4,6-트리메르캅토트리아진 실리카 칼럼에 통과시켰다. 칼럼을 MeOH로 세척하고, 합한 용리액을 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 THF (1% MeOH)에 이어서 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00026
실시예 1.2
7-(3-플루오로-4-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00027
N2 하에 DMF (3 ml) 중 7-브로모-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 1.1, 단계 1) (120 mg, 0.212 mmol), 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸카르바모일) 페닐보론산 (48.2 mg, 0.212 mmol), 탄산세슘 (69.1 mg, 0.212 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (17.33 mg, 0.021 mmol)을 포함하는 혼합물을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 추가량의 3-플루오로-4-(2-히드록시에틸카르바모일) 페닐보론산 (48.2 mg, 0.212 mmol), 탄산세슘 (69.1 mg, 0.212 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (17.33 mg, 0.021 mmol)을 첨가하고, 가열을 100℃에서 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 2상 혼합물을 여과하였다. 필터케이크를 MeOH로 세척하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-20% NH3 MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하여 베이지색 고체를 수득하였다. 고체를 THF/에테르로 연화처리하고, 밤새 45℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00028
실시예 1.3(i) 및 1.3(ii)
단계 1: 실시예 1.3 (i): 7-브로모-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00029
톨루엔 (10 ml) 중 메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-메틸벤조에이트 (중간체 1B)(400 mg, 1.030 mmol) 및 TBD (143 mg, 1.030mmol)를 (2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민 (212 mg, 1.030 mmol)으로 처리하고, 밤새 질소 하에 100℃에서 가열하였다. 추가의 TBD (106 mg, 0.82 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가 24시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc (50 ml)와 중탄산나트륨 용액 (50 ml) 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 중탄산나트륨 (2 x 25 ml)으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 황색 고체를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH / DCM 중 0 - 20% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하여 무색 오일을 수득하였다. 오일을 최소량의 EtOAc 중에 용해시키고, 이소-헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00030
단계 2 실시예 1.3 (ii): 7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00031
질소 하에, DMF (1 ml) 중 7-브로모-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (단계 1) (77.8 mg, 0.125 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (51.9 mg, 0.249 mmol) 및 탄산세슘 (40.6 mg, 0.125 mmol)을 포함하는 혼합물을 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (50.9 mg, 0.062 mmol)로 처리하고, 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH / DCM 중 0 - 20% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하여 흑색 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH (12 ml) 중 7M NH3 중에 용해시키고, 1 g Pd 스캐빈저 카트리지에 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00032
실시예 1.4
N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00033
질소 하에, DMF (3 ml) 중 7-브로모-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 1.1, 단계 1) (120 mg, 0.212 mmol), 피리딘-3-일보론산 (33.8 mg, 0.212 mmol), 트리에틸아민 (0.030 ml, 0.212 mmol), 탄산세슘 (69.1 mg, 0.212 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (17.33 mg, 0.021 mmol)을 85℃에서 밤새 가열하였다. 추가량의 탄산세슘 (24.34 mg, 0.075 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (6.10 mg, 7.47 μmol)을 3-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘 (34.6 mg, 0.212 mmol)과 함께 첨가하고, 85℃에서 26시간 동안 가열을 계속하였다. 추가량의 탄산세슘 (24.34 mg, 0.075 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (6.10 mg, 7.47 μmol) 및 3-(1,3,2-디옥사보리난-2-일)피리딘 (34.6 mg, 0.212 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 침전된 수득 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 유기 상은 추가의 생성물을 함유하였고, 이를 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 침전된 생성물과 합하고, 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-20% MeOH/DCM으로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 고체를 정제용 LC-MS에 의해 0.1% 디에틸아민 30-70% 아세토니트릴/물로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 EtOAc와 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00034
실시예 1.5
N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112014031291094-pct00035
단계 1: N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
질소 하에 DME (2.5 ml) 및 물 (1 ml) 중 7-브로모-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 1.1, 단계 1) (100 mg, 0.177 mmol) 및 탄산세슘 (230 mg, 0.707 mmol)을 포함하는 혼합물을 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸에 이어서 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (7.22 mg, 8.84 μmol)로 처리하고, 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물 (4 ml)과 EtOAc (10 ml)/ MeOH (1ml) 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 정제하고, 이어서 생성된 고체를 EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00036
단계 2: N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
MeOH (2 ml) 중 N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (단계 1) (30 mg, 0.053 mmol)를 에테르 (0.053 ml, 0.053 mmol) 중 HCl로 처리하고, 용액을 증발 건조시키고, 밤새 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00037
하기 표로 만든 실시예 (표 1)의 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 실시예 1.1-1.5의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였으며, 이의 제조는 '중간체의 제조' 섹션에 상술되어 있다.
<표 1>
Figure 112014031291094-pct00038
Figure 112014031291094-pct00039
Figure 112014031291094-pct00040
Figure 112014031291094-pct00041
Figure 112014031291094-pct00042
Figure 112014031291094-pct00043
Figure 112014031291094-pct00044
실시예 1.10
N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00045
PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (39.5 mg, 0.048 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (10 ml) 및 물 (4.29 ml) 중 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (상업적으로 입수가능함) (212 mg, 1.017 mmol), 7-브로모-N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 4C) (500 mg, 0.968 mmol), Cs2CO3 (1262 mg, 3.87 mmol)을 포함하는 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소 (x3)로 재충전하면서 완전히 탈기하였다. 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 물을 피펫에 의해 제거하고, 유기부를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 실리카 상에 건조 로딩하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. (특성화 데이터에 대해 표 1 참조).
N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드의 시트레이트 염을 하기 절차에 따라 제조하였다:
단계 1: 3-[(7-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
DMAC (15 L) 중 화합물 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (중간체 A 단계 3) (1.26 Kg, 5.23 mol)의 용액에 SOCl2 (1.86 kg, 15.6 mol)를 30분 내에 10℃에서 적가하였다. 20℃로 가온된 생성된 혼합물에 DMAC (3.0 L) 중 화합물 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (884 g, 5.23 mol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 후, 반응 온도는 30℃로 상승하였다. HPLC는 5분 내에 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물에 물 (20 L)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00046
단계 2: 4-플루오로-3-{[7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-벤조산
디옥산 (10 L) 및 수성 Na2CO3 (2 N, 4.6 L) 중 3-[(7-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐)-아미노]-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (단계 1)(1200 g, 3.060 mol), 1-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (상업적으로 입수가능함) (764 g, 3.67 mol), PdCl2(dppf)ㆍCH2Cl2 (75.0 g, 91.8 mmol)를 환류 하에 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 환류 하에 가열하고, 이에 AcOH (600 g, 10.0 mol)를 적가하였다. 첨가 과정 동안, 용액으로부터 고체가 생성되어 연분홍색 슬러리를 수득하였다. 첨가 후에 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크에 디옥산 (20 L)을 첨가하고, 이어서 환류 하에 가열하여 용액을 수득하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00047
단계 3: 7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {5-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸카르바모일]-2-플루오로-페닐}-아미드
25℃에서 DMF (3.2 L) 중 4-플루오로-3-{[7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐]-아미노}-벤조산 (단계 2) (450 g, 1.19 mol), EDCㆍHCl (454.8 g, 2.372 mol) 및 HOBt (181.6 g, 1.186mol)를 1.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 반응 혼합물에 시스 2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸아민 (222.5 g, 1.423 mol)을 10분에 걸쳐 적가하고, 교반을 30분 동안 계속하였다. 반응 혼합물에 Na2CO3 (5%, 6 L) 수용액을 120분에 걸쳐 적가하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (5 L)로 세척하였다. 고체에 에탄올 (5 L)을 첨가하고, 이어서 70℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 물 (1.5 L)을 70℃에서 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 투명한 용액을 25℃로 2시간에 걸쳐 천천히 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 에탄올 (500 mL)로 세척하고, 밤새 50℃에서 진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00048
단계 4: N-(5-((2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 시트르산 (1:1)
7-(2-메틸-2H-피라졸-3-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {5-[2-(2,6-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸카르바모일]-2-플루오로-페닐}-아미드 (단계 3)(480 g)를 온도계, 환류 응축기 및 질소 유입구가 장착된 5000 mL 4구 플라스크 내 에탄올 (2300 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 55℃로 가열하였고, 현탁액은 서서히 투명해졌다. 아세톤 (2.4 L) 중 시트르산 (180 g)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하고, 내부 온도를 45-50℃에서 조절하였다. 투명한 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 결정 시드 (1 g)를 반응기에 첨가하고, 내부 온도를 8℃/h의 속도로 20℃로 냉각시켰다. 혼합물을 20℃에서 60시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 (1 L)으로 세척하고, 24시간 동안 진공 하에 (55℃에서 4 mbar 하에) 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00049
실시예 1.20
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {5-[2-(2,6-시스-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸카르바모일]-2-플루오로-페닐}-아미드 히드로클로라이드
Figure 112014031291094-pct00050
7-브로모-N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 4C) (50 mg, 0.097 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-일보론산 (24.38 mg, 0.194 mmol) 및 탄산세슘 (126 mg, 0.387 mmol)을 DME (215 μl)/물 (108 μl) 중에 용해시켜 용액을 형성하였다. 질소를 반응 혼합물을 통해 2분 동안 버블링하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (3.95 mg, 4.84 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 물을 제거하고, 유기부를 실리카 상에 건조 로딩하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH 중 0-20% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하고, 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 MeOH 중에 용해시키고, 1g 2,4,6-트리메르캅토트리아진 실리카에 통과시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에테르로 연화처리하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00051
실시예 1.21:
6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00052
표제 화합물을 실시예 1.1 단계 1과 유사하게 중간체 1D 및 (2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민으로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00053
실시예 2.1
N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00054
7-브로모-N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 2A) (300 mg, 0.629 mmol), N,N-디메틸-3-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일옥시)프로판-1-아민 (202 mg, 0.660 mmol) 및 탄산세슘 (819 mg, 2.51 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (7 ml) 및 물 (3 ml) 중에서 합하였다. 혼합물을 질소로 재충전하면서 완전히 탈기하고, PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (25.7 mg, 0.031 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소로 재충전하면서 다시 한번 완전히 탈기하고, 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 수층을 피펫에 의해 제거하고, 유기부를 실리카 상에 흡수시키고, 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 고체를 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00055
실시예 2.2
N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00056
표제 화합물을 실시예 2.1과 유사하게 상업적으로 입수가능한 1-메틸-4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페라진 및 중간체 4E로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00057
실시예 2.3:
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00058
표제 화합물을 실시예 2.1과 유사하게 상업적으로 입수가능한 N,N-디메틸-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로판-1-아민 및 중간체 3A로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00059
실시예 2.4
N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-((테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00060
단계 1: N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-포르밀피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 2.1과 유사하게 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)니코틴알데히드 및 중간체 4E로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00061
단계 2: N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-((테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
MeOH (2 ml) 중 N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-포르밀피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (단계 1)(98 mg, 0.19 mmol), 테트라히드로-2H-피란-4-아민 (38.4 mg, 0.380 mmol), 아세트산 (0.2 ml, 3.49 mmol) 및 2-피콜린 보란 (24.16 mg, 0.228 mmol)의 현탁액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 10% MeOH/EtOAc 중에 재용해시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3 및 H2O로 세척하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 중 0-20% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/이소-헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00062
하기 표로 만든 실시예 (표 2)의 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 실시예 2.4의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였으며, 이의 제조는 '중간체의 제조' 섹션에 상술되어 있다.
<표 2>
Figure 112014031291094-pct00063
Figure 112014031291094-pct00064
실시예 3.1
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112014031291094-pct00065
단계 1: 7-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
DME (631 μL)/물 (31.5 μL) 중 7-브로모-N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 3A)(100 mg, 0.199 mmol), 6-클로로피리딘-3-일보론산 (31.3 mg, 0.199 mmol) 및 탄산세슘 (259 mg, 0.795 mmol)을 포함하는 혼합물을 질소로 퍼징하고, PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (8.11 mg, 9.93 μmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 100℃에서 15분 동안 가열하였다. 물을 피펫에 의해 제거하고, 반응 혼합물을 MeOH로 희석하였다. 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 중 0-20% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00066
단계 2: N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
톨루엔 (442 μl) 중 2-(피롤리딘-1-일)에탄올 (30.5 mg, 0.265 mmol) 및 수소화나트륨 (6.36 mg, 0.265 mmol)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 7-(6-클로로피리딘-3-일)-N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (단계 1)로 처리하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 반응을 습윤 MeOH로 켄칭하였다. 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-20% (MeOH 중 2M NH3)/DCM으로 용리시키면서 정제하여 황색 고체를 수득하였다. 고체를 MeOH 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중 2M HCl (1 당량)로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH/TBME 중 2M NH3으로 용리시키면서 정제하여 고체를 수득하였다. 고체를 디에틸 에테르 중 2M HCl로 다시 처리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00067
하기 표로 만든 실시예 (표 3)의 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 실시예 3.1의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였으며, 이의 제조는 '중간체의 제조' 섹션에 상술되어 있다.
<표 3>
Figure 112014031291094-pct00068
실시예 4.1
6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112014031291094-pct00069
DME (3209 μL) 및 물 (1284ul) 중 6-브로모-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (169 mg, 0.301 mmol), 5-(1,5-디메틸-2,4-디옥사-3-보라비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1-메틸-1H-피라졸 (75 mg, 0.391 mmol) 및 탄산세슘 (392 mg, 1.204 mmol)을 합하여 황색 용액을 수득하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (6.15 mg, 7.52 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가량의 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (6.15 mg, 7.52 μmol)을 첨가하고, 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열을 계속하였다. 5-(1,5-디메틸-2,4-디옥사-3-보라비시클로[3.1.0]헥산-3-일)-1-메틸-1H-피라졸 (75 mg, 0.391 mmol), PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (6.15 mg, 7.52 μmol) 및 탄산세슘 (392 mg, 1.204 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 중 0-20% 2M NH3에 이어서 MeOH/DCM 중 0-15% 2M NH3을 사용한 제2 칼럼으로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 잔류물을 MeOH/DCM 중에 용해시키고, 유리 섬유 여과지를 통해 여과하고, 정제용 크로마토그래피에 의해 20-50% MeCN/물 (0.1% TFA)로 용리시키면서 정제하였다. 적절한 분획을 NaHCO3과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 디옥산 중 HCl (1 당량)을 첨가하고, EtOAc/EtOH로 연화처리하여 표제 화합물을 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00070
실시예 5.1
N-(2-브로모-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00071
단계 1: 3-아미노-4-브로모-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)벤즈아미드
N1,N1-디메틸-N2-((프로필이미노)메틸렌)에탄-1,2-디아민 (0.70 ml, 3.99 mmol)을 아르곤 하에 건조 DCM (20 ml) 중 3-아미노-4-브로모벤조산 (719 mg, 3.33 mmol), (2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민 (820 mg, 3.99 mmol) 및 HOBt (140 mg, 1.0 mmol)의 교반 용액 / 현탁액에 첨가하였다. 24시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 여러 번 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 황색 오일을 DCM/디에틸로 연화처리하여 황색 결정질 분말을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00072
단계 2: N-(2-브로모-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조 [1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐 클로라이드 히드로클로라이드 (0.97 mg, 4.46 mmol)를 건조 피리딘 (15 ml) 중 3-아미노-4-브로모-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)벤즈아미드 (단계 1)(900 mg, 2.23 mmol)의 교반 용액에 여러 번으로 나누어 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 소량의 MeOH로 처리하여 불용성 물질을 용해시킨 다음, 수성 NaHCO3과 DCM 사이에 분배하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물 혼합물을 MeOH로부터 결정화하여 백색 고체를 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00073
실시예 5.2
N-(2-브로모-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00074
표제 화합물을 실시예 5.1과 유사하게 3-아미노-4-브로모-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)벤즈아미드 (실시예 5.1, 단계 1) 및 피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르보닐 클로라이드 (상업적으로 입수가능함)로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00075
실시예 6.1
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-히드록시-3-메틸 부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00076
단계 1: 에틸 3-(3-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)프로파노에이트
7-브로모-N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 3A)(1g, 1.987 mmol), Pd2(dba)3 (0.091 g, 0.099 mmol) 및 트리tert부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.058 g, 0.199 mmol)를 질소 하에 THF (60 ml) 중에서 합하고, 혼합물을 질소 (x3)로 재충전하면서 완전히 탈기하였다. (3-에톡시-3-옥소프로필)아연(II) 브로마이드 (19.87 ml, 9.93 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 100분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 상에 흡수시키고, 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-6% MeOH로 용리시키면서 정제하여 황색 오일을 수득하였으며, 이를 EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00077
단계 2: N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-히드록시-3-메틸부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
에틸 3-(3-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)프로파노에이트 (단계 1)(50 mg, 0.095 mmol)를 건조 에테르 중에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. 메틸마그네슘 브로마이드 (0.318 ml, 에테르 중 3.0M, 0.953 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 16시간에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 10% 수성 시트르산과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-10% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00078
실시예 7.1
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112014031291094-pct00079
단계 1: 메틸 4-(3-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조에이트
물 (2 ml)/DME (5 ml) 중 7-브로모-N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 3A)(500 mg, 0.993 mmol), 메틸 2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (306 mg, 1.093 mmol) 및 탄산세슘 (1295 mg, 3.97 mmol)을 혼합하여 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 질소로 탈기하고, PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (40.6 mg, 0.050 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 100℃에서 1시간 동안 가열하고, EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 MeOH/디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00080
단계 2: N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
THF (289 μl) 중 메틸 4-(3-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조에이트 (단계 1)(50 mg, 0.087 mmol), 2-피페리딘-1-일-에틸아민 (0.260 mmol) 및 TBD (12.07 mg, 0.087 mmol)를 70℃로 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (4 ml)로 희석하고, 상 분리기를 사용하여 DCM으로 추출하였다. 유기부를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DMSO 중에 용해시켰다. 조 생성물의 정제를 정제용 LC-MS에 의해 수행하였다. 생성된 분획을 사전-습윤화된 (MeOH) 이솔루트® SCX-2 카트리지 상에 로딩하고, MeOH로 세척하였다. 생성물을 MeOH 중 7M 암모니아로 용리시켰다. 생성된 잔류물을 2M HCl (EtOH 중, 1 당량)로 처리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00081
실시예 7.2
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112014031291094-pct00082
표제 화합물을 단계 2에서 적절한 아민을 사용하여 실시예 7.1과 유사하게 제조하였다. N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드를 2M HCl (디에틸 에테르 중)로 처리하고, 용매를 진공 하에 제거함으로써 히드로클로라이드 염을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00083
실시예 7.3
N-(5-((2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00084
단계 1: 4-플루오로-3-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산
DME (100 ml) 및 물 (10ml) 중 메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조에이트 (중간체 1A)(5.41 g, 13.79 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-4-일보론산 (1.911 g, 15.17 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (1.127 g, 1.379 mmol) 및 탄산세슘 (13.48 g, 41.4 mmol)을 포함하는 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 3 당량의 탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 추가 3 당량의 탄산나트륨을 첨가하고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다.
반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 유리 섬유 여과지를 통해 여과하였다. 여과물을 pH3으로 산성화시키고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 갈색 침전물이 형성되었으며, 이를 진공 여과에 의해 수집하고, 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00085
단계 2: N-(5-((2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
DMF (36.9 ml) 및 EtOAc (2 ml) 중 4-플루오로-3-(7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산 (단계 1)(6.31 g, 16.63 mmol), 2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄아민 (2.84 g, 19.96 mmol) 및 트리에틸아민 (6.96 ml, 49.9 mmol)의 용액을 ®T3P (프로필포스폰산 무수물) (EtOAc 중 50% w/w) (15.88 g, 24.95 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 10% MeOH/EtOAc (62.7 ml)로 희석하였다. 혼합물을 0.5 M LiCl, H2O 및 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 수성 층을 10% MeOH EtOAc (62.7 ml) (3 x 100 ml)로 역추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc로 연화처리하고, 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00086
생성물을 2개의 사전-세척한 10g 이솔루트 SCX-2 칼럼 상에 로딩하고, MeOH로 세척하여 추가 정제를 수행하였다. 생성물을 MeOH 중 2N NH3으로 용리시켜 갈색 용액을 수득하였으며, 이를 EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00087
실시예 7.4
N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00088
단계 1: 7-브로모-N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조산 (NaOH를 사용한 메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조에이트 (중간체 1A)의 가수분해에 의해 제조됨) (700 mg, 1.851 mmol), 2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄아민 (290 mg, 2.036 mmol) 및 트리에틸아민 (0.774 ml, 5.55 mmol)을 EtOAc (7.284 ml) 및 DMF (1.28ml) 중에 용해시켜 황색 용액을 수득하였다. ®T3P (프로필포스폰산 무수물)(1.620 ml, 2.036 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O 및 포화 NaHCO3 중 0.5M LiCl로 세척하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/이소-헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00089
단계 2: 메틸 4-(3-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조에이트
표제 화합물을 실시예 7.3 단계 1과 유사하게 4-(메톡시카르보닐)페닐보론산 및 7-브로모-N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (단계 1)로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00090
단계 3: 4-(3-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조산
MeOH (5 ml) 중 메틸 4-(3-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조에이트 (단계 2)(409 mg, 0.711 mmol) 및 수산화나트륨 (142 mg, 3.55 mmol)을 포함하는 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 물 중에 용해시키고, 1M HCl을 사용하여 pH 5로 조정하였다. 고체 침전물을 여과에 의해 수집하고, 45℃에서 건조시켰다. 수성부를 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중 5% MeOH 중에서 초음파처리하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 제1 여과물로부터의 고체 침전물과 합하였다. 합한 생성물을 증발 건조시키고, 진공 오븐 중 45℃에서 건조시켰다.
Figure 112014031291094-pct00091
단계 4: N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 7.3 단계 2와 유사하게 (1R,2R)-2-아미노시클로헥산올 및 4-(3-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조산 (단계 3)으로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00092
실시예 7.5
N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00093
표제 화합물을 실시예 7.4와 유사하게 4-(3-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조산 (단계 3) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00094
실시예 7.6
N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00095
단계 1, 2 및 3: 4-(3-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조산
표제 화합물을 실시예 7.4 단계 1, 2 및 3과 유사하게 중간체 1E로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00096
단계 4: N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
DCM (5 ml) 중 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (12.64 mg, 0.142 mmol), 4-(3-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일카르바모일)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-2-플루오로벤조산 (72 mg, 0.129 mmol) 및 트리에틸아민 (0.054 ml, 0.387 mmol)의 용액을 HATU (53.9 mg, 0.142 mmol) 및 DMF (1 ml)로 처리하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 H2O로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 중 0-25% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 오렌지색 오일을 수득하였으며, 이를 EtOAc/헥산으로 연화처리하여 연갈색 고체를 수득하였다.
Figure 112014031291094-pct00097
실시예 8.1
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(3-모르폴리노프로필카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
Figure 112014031291094-pct00098
단계 1: 4-(3-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조산
MeOH (2874 μL) 중 메틸 4-(3-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조 [1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조에이트 (실시예 7.1, 단계 1) (497 mg, 0.862 mmol) 및 2M NaOH (4311 μL, 8.62 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 2M HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00099
단계 2: N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(3-모르폴리노프로필카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 히드로클로라이드
THF (593 μL) 중 4-(3-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조산 (100 mg, 0.178 mmol), 3-모르폴리노프로판-1-아민 (51.3 mg, 0.356 mmol), HATU (74.4 mg, 0.196 mmol) 및 휘니그(Hunig) 염기 (34.2 μL, 0.196 mmol)를 포함하는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 DCM 사이에 분배하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 TBME 중 메탄올 중 0-20% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하였다. 생성된 고체를 디에틸 에테르 중 2M HCl로 처리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00100
실시예 8.2
N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00101
단계 1: 4-(3-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조산
표제 화합물을 실시예 1.20과 유사하게 7-브로모-N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 4C) 및 3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산으로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00102
단계 2: N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 8.1, 단계 2와 유사하게 4-(3-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조산 (단계 1) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00103
실시예 8.3
7-(3-플루오로-4-(2-플루오로에틸카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00104
단계 1: 메틸 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)벤조에이트
표제 화합물을 실시예 1.1 단계 2와 유사하게 7-브로모-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 1.1 단계 1) 및 3-플루오로-4-(메톡시카르보닐)페닐보론산으로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00105
단계 2 및 3: 7-(3-플루오로-4-(2-플루오로에틸카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 실시예 8.1 단계 1 및 2와 유사하게 메틸 2-플루오로-4-(3-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)벤조에이트 (단계) 및 2-플루오로에탄아민으로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00106
실시예 8.4
N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(3-플루오로-5-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00107
표제 화합물을 실시예 8.2 단계 1 및 2와 유사하게 7-브로모-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (실시예 1.1 단계 1) 및 2-아미노에탄올로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00108
실시예 9.0
N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00109
단계 1: 메틸 5-(6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미도)-6-메틸니코티네이트
톨루엔 (80 ml) 중 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (7.71 g, 32.0 mmol)을 티오닐 클로라이드 (18.67 ml, 256 mmol)로 처리하고, 110℃로 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 피리딘 (80 ml), 메틸 5-아미노-6-메틸니코티네이트 (4.25 g, 25.6 mmol) 및 오븐 건조된 분자체로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, MeOH (250 ml)로 처리하였다. 생성된 현탁액을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 메탄올로 연화처리하고, 생성된 고체를 단리시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00110
단계 2: 6-메틸-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미도)니코틴산
메틸 5-(6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미도)-6-메틸니코티네이트 (단계 1) (7 g, 17.99 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (4.49 g, 21.58 mmol) 및 탄산세슘 (23.44 g, 71.9 mmol)을 1,2-디메톡시에탄 (60 ml) 및 물 (25.00 ml) 중에서 교반하였다. 혼합물을 질소로 재충전하면서 완전히 탈기하였다. PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.350 g, 0.429 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 재충전하면서 완전히 탈기하였다. 혼합물을 100℃에서 7시간 동안 교반한 다음, 50℃로 냉각시키고, 유리-섬유 종이를 통해 여과하였다. 여과물을 2M HCl을 첨가하여 pH 5로 산성화시키고, 여과하였다. 발포체 잔류물을 DCM/MeOH (1:1) 중에 용해시키고, 톨루엔 (x2)과 공비혼합하였다. 생성된 고체를 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00111
단계 3: N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-메틸-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미도)니코틴산 (6.6 g, 1.1 당량) 및 2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에탄아민 (2.397 g, 11.14 mmol)을 DMF (100 ml) 중에서 합하고, DIPEA (8.34 ml, 47.7 mmol)에 이어서 HATU (4.44 g, 11.67 mmol)로 처리하였다. 실온에서 90분 동안 교반한 후, 혼합물을 물 (1 L)과 EtOAc (750 ml) 사이에 분배하였다. 생성된 현탁액을 여과에 의해 제거하고, 유기부를 수성 중탄산나트륨, 0.5M 염화리튬, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH/TBME 중 0-20% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하여 잔류물을 수득하였으며, 이를 아세톤으로부터 재결정하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00112
하기 표로 만든 실시예 (표 4)의 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 실시예 9의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였으며, 이의 제조는 본원 및 '중간체의 제조' 섹션에 상술되어 있다.
<표 4>
Figure 112014031291094-pct00113
Figure 112014031291094-pct00114
Figure 112014031291094-pct00115
Figure 112014031291094-pct00116
Figure 112014031291094-pct00117
Figure 112014031291094-pct00118
Figure 112014031291094-pct00119
Figure 112014031291094-pct00120
Figure 112014031291094-pct00121
실시예 10.1:
N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00122
단계 1: N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-포르밀피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
DME (30 ml) 및 물 (3 ml) 중 7-브로모-N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 3A)(2.7 g, 5.36 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피콜린알데히드 (1.375 g, 5.90 mmol) 및 탄산세슘 (6.99 g, 21.46 mmol)을 포함하는 혼합물을 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (0.219 g, 0.268 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소 하에 두고, 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 10% 트리플루오로에탄올/CHCl3 중에 용해시켰다. 유기부를 물 및 NaHCO3으로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 중 0-30% 2M NH3으로 용리시키면서 표제 생성물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00123
단계 2: N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
EtOH (2 ml) 중 N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-포르밀피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (단계 1)(100 mg, 0.189 mmol), 2-(메틸아미노)에탄올 (70.9 mg, 0.944 mmol) 및 분자체의 현탁액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨 (7.15 mg, 0.189 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과에 의해 제거하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, NaHCO3으로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 크로마토그래피에 의해 25-50% 0.1% TFA 아세토니트릴/물로 용리시키면서 정제하여 분획을 수득하였으며, 이를 합하고, NaHCO3 및 5% 트리플루오로에탄올/DCM으로 희석하였다. 유기부를 분리하고, 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 EtOH/에테르로 연화처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00124
실시예 10.2
N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-((메틸(페네틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00125
표제 화합물을 단계 2에서 적절한 아민으로부터 실시예 10.1과 유사하게 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00126
하기 표로 만든 실시예 (표 5)의 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 실시예 10의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였으며, 이의 제조는 본원 및 '중간체의 제조' 섹션에 상술되어 있다.
<표 5>
Figure 112014031291094-pct00127
Figure 112014031291094-pct00128
Figure 112014031291094-pct00129
중간체의 제조
중간체 1A 메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조에이트
Figure 112014031291094-pct00130
단계 1: 칼륨 (Z)-2-클로로-1-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트
에테르 (250 ml) 중 에틸 2-클로로아세테이트 (17.47 ml, 163 mmol) 및 에틸 포르메이트 (13.18 ml, 163 mmol)의 냉각된 (0℃) 현탁액을 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 포타슘 2-메틸프로판-2-올레이트 (18.31 g, 163 mmol)로 천천히 (3시간에 걸쳐) 처리하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 고체를 에테르로 세척하고, 건조시켜 (진공 오븐에서 47℃) 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00131
단계 2: 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트
에탄올 (200 ml) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (10 g, 57.8 mmol) 및 포타슘 (Z)-2-클로로-1-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (단계 1)(23.4 g, 124 mmol)의 용액을 5℃로 냉각시켰다. 황산 (7.70 ml, 144 mmol)을 적가하고, 반응물을 환류 하에 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, TEA (20.03 ml, 144 mmol)를 천천히 첨가하고, 가열을 90℃에서 18시간 동안 계속하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 EtOAc와 수성 2M HCl 사이에 분배하였다. 수성 층을 염기성화시키고 (NaOH, 고체 펠릿), EtOAc를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00132
단계 3: 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
MeOH (172 ml) 중 에틸 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실레이트 (단계 2)(30.81 g, 114 mmol)를 2M NaOH (172 ml, 343 mmol)로 처리하고, 혼합물을 60℃로 40분 동안 가열하였다. 휘발성 용매를 진공 하에 제거하고, 조 물질을 2M 중황산나트륨 용액으로 처리하여 pH를 6-7로 조정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물 (400 ml)에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 90℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 현탁액을 여과하고, 진공 오븐 내 40℃에서 건조시켜 표제 생성물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00133
단계 4: 메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조에이트
N2 하에 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (단계 3)(1.8 g, 대략 7.47 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (10 ml, 137 mmol)를 포함하는 혼합물을 환류 하에 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (1.263 g, 7.47 mmol) (45℃에서 사전-건조됨)를 첨가하고, 이어서 피리딘을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O로 세척하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 여과물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시키고, 에테르로 연화처리하여 크림색 고체를 수득하였다. 고체를 합하고, 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00134
중간체 1B 메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-메틸벤조에이트
Figure 112014031291094-pct00135
N2 하에 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (중간체 1A 단계 3) (750 mg, 3.11 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (5 ml, 68.5 mmol)를 포함하는 혼합물을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 (514 mg, 3.11 mmol) (45℃에서 사전-건조됨)를 첨가하고, 이어서 피리딘 (5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 N2 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3, 염수, H2O로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 50-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00136
중간체 1C
메틸 5-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-6-메틸니코티네이트
Figure 112014031291094-pct00137
단계 1: 메틸 2-클로로-6-메틸-5-니트로니코티네이트
클로로벤젠 (210 ml) 중 6-메틸-5-니트로-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-카르복실산 (상업적으로 입수가능함)(12.5 g, 63.1 mmol)의 현탁액에 DMF (2.442 ml, 31.5 mmol)에 이어서 POCl3 (23.52 ml, 252 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 133℃에서 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 빙조에서 냉각시키고, MeOH (200 ml, 4944 mmol)로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 (300 ml)과 EtOAc (300 ml) 사이에 분배하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 적색 결정질 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00138
단계 2: 메틸 5-아미노-6-메틸니코티네이트
메틸 2-클로로-6-메틸-5-니트로니코티네이트 (단계 1)(6.9 g, 29.9 mmol)를 MeOH (330 ml) 중 포름산암모늄 (18.87 g, 299 mmol) 및 10% Pd(탄소)(0.522 g, 0.491 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트® (필터 물질)를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 EtOAc로 연화처리하여 오렌지색 고체를 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
단계 3: 메틸 5-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-6-메틸니코티네이트
표제 화합물을 중간체 1A와 유사하게 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (중간체 1A, 단계 3) 및 메틸 5-아미노-6-메틸니코티네이트 (단계 2)로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00139
중간체 1D
메틸 6-메틸-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미도)니코티네이트
Figure 112014031291094-pct00140
단계 1: 에틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트
DME (10 ml) 및 물 (4.00 ml) 중 에틸 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트 (1.5 g, 5.57 mmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.218 g, 5.85 mmol), 탄산세슘 (7.26 g, 22.30 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (91 mg, 0.111 mmol)을 포함하는 혼합물을 마이크로웨이브 방사선을 사용하여 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 추가의 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (91 mg, 0.111 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.218 g, 5.85 mmol) 및 PdCl2(dppf).CH2Cl2 부가물 (91 mg, 0.111 mmol)을 첨가하고, 가열을 100℃에서 3시간 동안 계속하였다. 혼합물을 EtOAc (200 ml) 중 10% MeOH로 희석하고, 포화 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 톨루엔과 공비혼합하였다. 생성된 고체를 실리카 상에 로딩하고, 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0 - 100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00141
단계 2: 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산
표제 화합물을 중간체 1A 단계 3과 유사하게 에틸 6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실레이트로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00142
단계 3: 메틸 6-메틸-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미도)니코티네이트
6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (단계 2)을 피리딘 (5 ml, 61.8 mmol) 중에 용해시키고, 6-메틸니코티네이트 (247 mg, 1.486 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (200 ml)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 (200 ml)으로 세척하였다. 수성부를 EtOAc (100 ml)로 역추출하고, 합한 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 고체를 수득하였다. 고체를 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH / TBME 중 0 - 20% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00143
중간체 1E
5-(6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미도)-6-메틸니코틴산
Figure 112014031291094-pct00144
MeOH (20 ml) 중 메틸 5-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-6-메틸니코티네이트 (중간체 1C)(1 g, 2.57 mmol) 및 수산화나트륨 (1.028 g, 25.7 mmol)의 용액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 물 중에 용해시켰다. pH를 1N HCl을 첨가하여 pH4로 조정하고, 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 45℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00145
중간체 2A
7-브로모-N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00146
단계 1: 3-아미노-N-(2-tert-부톡시에틸)-4-플루오로벤즈아미드
THF (10 ml) 중 2-tert-부톡시에탄아민 (1.2 g, 5.12 mmol, 50%w/w) 및 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (0.866 g, 5.12 mmol)를 포함하는 혼합물을 TBD (0.713 g, 5.12 mmol)로 처리하고, 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기부를 분리하고, 10% 수성 시트르산 (x 2), NaHCO3(포화 수성), 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% EtOAc로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 투명한 오일로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00147
단계 2: 7-브로모-N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (상업적으로 입수가능함)(1024 mg, 4.25 mmol)을 톨루엔 (30 ml) 중에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 (1.550 ml, 21.23 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 피리딘 (10 ml) 중 3-아미노-N-(2-tert-부톡시에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (단계 1) (900 mg, 3.54 mmol)의 용액으로 처리하였다. 분자체를 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 분리형 플라스크에서, 톨루엔 (30 ml) 중 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (640 mg, 2.65 mmol)을 110℃에서 3시간 동안 티오닐 클로라이드 (0.969 ml, 13.27 mmol)로 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체 잔류물을 원래 플라스크에 들은 반응 혼합물에 첨가하였다. 교반을 3일 동안 계속하였다. 혼합물을 MeOH에 붓고, 생성된 현탁액을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 톨루엔과 공비혼합하여 고체를 수득하였으며, 이를 MeOH로 연화처리하여 생성물을 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM (2% MeOH) 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기부를 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 고체를 수득하였으며, 이를 EtOAc로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00148
중간체 2C
7-브로모-N-(4-플루오로-2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00149
단계 1: 2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤조산
H2SO4 (19 ml, 356 mmol) 중 2-플루오로-4-메틸벤조산 (1 g, 6.49 mmol)을 얼음 염 수조에서 0℃로 냉각시키고, H2SO4 (0.763 ml, 14.31 mmol) 및 질산 (0.65 ml, 14.54 mmol)의 혼합물로 10분에 걸쳐 적가 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 얼음/물 (200 ml)에 붓고, 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시키고, EtOH 중에 수집하고, 공비 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 5-아미노-2-플루오로-4-메틸벤조산
MeOH (70 ml) 중 2-플루오로-4-메틸-5-니트로벤조산 (900 mg, 4.52 mmol)을 포름산암모늄 1(425 mg, 22.60 mmol) 및 Pd (탄소) (144 mg, 1.356 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 질소로 재충전하면서 완전히 탈기하고, 60℃로 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실리카를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 MeOH (250 ml)에 이어서 MeOH (250 ml) 중 2M 암모니아로 용리시키면서 SCX-2 수지 (30g, 0.67 mmol/g)에 통과시켰다. 암모니아/MeOH 세척물을 증발 건조시키고, 생성된 조 잔류물을 MeOH로부터의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00150
단계 3: 5-아미노-2-플루오로-4-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)벤즈아미드
DMF (3 ml) 중 (2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민 (413 mg, 2.010 mmol) 및 5-아미노-2-플루오로-4-메틸벤조산 (단계 2)(340 mg, 2.010 mmol)을 포함하는 혼합물을 DIPEA (0.351 ml, 2.010 mmol)에 이어서 HATU (764 mg, 2.010 mmol)로 처리하고, 25℃에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기부를 포화 수성 NaHCO3, 0.5 M LiCl 및 염수로 세척하였다 (각각을 EtOAc로 역추출함). 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 분홍색 오일을 수득하였다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0- 20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00151
단계 4: 7-브로모-N-(4-플루오로-2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 7-브로모-N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 2a 단계 2)와 유사하게 5-아미노-2-플루오로-4-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)벤즈아미드 (단계 3)로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00152
중간체 2D
6-브로모-N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00153
표제 화합물을 6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (단계 2)을 6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (상업적으로 입수가능함)으로 대체함으로써 중간체 2A와 유사하게 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00154
중간체 3A
7-브로모-N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00155
단계 1: 3-아미노-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로벤즈아미드
THF (39.4 ml) 중 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (2 g, 11.82 mmol), (3,4-디플루오로페닐)메탄아민 (2.54 g, 17.74 mmol) 및 TBD (1.646 g, 11.82 mmol)를 포함하는 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 중 0-20% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 7-브로모-N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (중간체 1A 단계 3) (1.4 g, 5.81 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (8.48 ml, 116 mmol)를 포함하는 혼합물을 100℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 3-아미노-N-(3,4-디플루오로벤질)-4-플루오로벤즈아미드 (단계 1) (1.4 g, 5.00 mmol) 및 피리딘 (16.65 ml)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. EtOAc 및 MeOH를 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 백색 고체를 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00156
중간체 4A 6-브로모-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00157
단계 1: 3-아미노-4-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)벤즈아미드
톨루엔 (30 ml) 중 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 (상업적으로 입수가능함) (1.609 g, 9.74 mmol), TBD (2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘) (0.678 g, 4.87 mmol) 및 (2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)메탄아민 (상업적으로 입수가능함) (2 g, 9.74 mmol)의 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3 및 물로 세척하였다. 유기부를 분리하고, 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 중 0-20% 2M NH3의 구배로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00158
단계 2: 6-브로모-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
6-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복실산 (상업적으로 입수가능함)(196 mg, 0.813 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (2 ml, 27.4 mmol)를 포함하는 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 진공 하에 농축시켰다. 여기에 3-아미노-4-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)벤즈아미드 (단계 1) (220 mg, 0.651 mmol) 및 피리딘 (5 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 질소 하에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 중 10% MeOH로 희석하고, 물, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 진공 하에 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 MeOH/DCM 중 0-20% 2M NH3으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00159
중간체 4B
N-(5-(벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-6-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00160
단계 1: 6-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산
표제 화합물을 7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (중간체 1A 단계 2 및 단계 3)과 유사하게 5-아이오도피리딘-2-아민으로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00161
단계 2: 3-아미노-N-벤질-4-플루오로벤즈아미드
표제 화합물을 3-아미노-4-메틸-N-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질)벤즈아미드 (중간체 4A, 단계 1)와 유사하게 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트, 벤질아민 및 2,3,4,6,7,8-헥사히드로-1H-피리미도[1,2-a]피리미딘으로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00162
단계 3: N-(5-(벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-6-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 6-브로모-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드 (중간체 4A)와 유사하게 6-아이오도이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (단계 1) 및 3-아미노-N-벤질-4-플루오로벤즈아미드 (단계 2)로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00163
중간체 4C
7-브로모-N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00164
단계 1: 3-아미노-N-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-플루오로벤즈아미드
THF (50 ml) 중 2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에탄아미늄 클로라이드 (4 g, 20.75 mmol) 및 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (3.51 g, 20.75 mmol)를 포함하는 혼합물을 TBD (2.89 g, 20.75 mmol)로 처리하고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 추가량의 메틸 3-아미노-4-플루오로 벤조에이트 (1 g) 및 TBD (0.5 g)를 첨가하고, 가열을 24시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 1회 및 클로로포름으로 1회 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00165
단계 2: 7-브로모-N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (중간체 1A 단계 3) (1.150 g, 4.77 mmol)을 톨루엔 (10 ml) 중에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 (1.045 ml, 14.32 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 오븐 건조된 분자체를 함유하는 건조 피리딘 (5 ml) 중 3-아미노-N-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸)-4-플루오로벤즈아미드 (1.4 g, 4.77 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-20% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00166
중간체 4D
6-브로모-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00167
표제 화합물을 적절한 출발 화합물로부터 중간체 4A와 유사하게 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00168
중간체 4E
7-브로모-N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00169
단계 1: 5-(아지도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸란
DMF (300 ml) 중 5-(브로모메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸란 (36 g, 186 mmol)을 고체 소듐 아지드 (12.73 g, 196 mmol)로 처리하고, 90℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물(1.5 l)과 에테르 (2 x 500 ml) 사이에 분배하였다. 에테르 층을 분리하고, (0.5M) LiCl (500 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다;
단계 2: (5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄아민
THF (500 ml) 중 5-(아지도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸란 (22 g, 142 mmol)을 트리페닐포스핀 (39.0 g, 149 mmol)으로 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 물 (50.0 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 MeOH(500 ml), DMSO (100 ml), 20% MeOH:DCM (500 ml), MeOH (500 ml)에 이어서 MeOH (500 ml) 중 7M 암모니아로 용리시키면서 이솔루트® SCX-2 수지 (200g 0.67 mmol /g)에 통과시켰다. 암모니아 층을 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112014031291094-pct00170
단계 3-4: 7-브로모-N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을 중간체 4A 단계 1 및 2와 유사하게 (5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (단계 2) 및 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00171
중간체 4F
7-브로모-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {5-[((S)-5,5-디메틸-테트라히드로-푸란-2-일메틸)-카르바모일]-2-플루오로-페닐}-아미드
Figure 112014031291094-pct00172
표제 화합물을 (5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 (단계 3)을 (S)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄아민으로 대체함으로써 중간체 4E와 유사하게 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00173
중간체 5A
4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산
Figure 112014031291094-pct00174
단계 1: 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐 클로라이드
DCM (200 ml) 중 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 (5.270 g, 32.5 mmol)의 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (3.13 ml, 35.8 mmol)로 처리하고, 이어서 DMF (0.252 ml, 3.25 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00175
단계 2: 메틸 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조에이트
피리딘 (200 ml) 중 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 (5 g, 29.6 mmol)의 용액을 이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르보닐 클로라이드.HCl (단계 1)(6.43 g, 29.6 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (30 ml)에 부었고, 소량의 발열이 관찰되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 침전물을 여과하고, 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00176
단계 3: 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산
물 (30 ml), THF (45.0 ml) 및 MeOH (15.00 ml) 중 메틸 4-플루오로-3-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조에이트 (단계 1) (7.2 g, 22.98 mmol)의 현탁액을 수산화리튬 1수화물 (4.82 g, 115 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시켜 THF 및 MeOH를 제거하였다. 생성된 혼합물을 2M HCl을 사용하여 산성화시켜 고체를 수득하였으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 에테르 (3 x)로 세척하였다. 백색 고체를 진공 오븐 내 50℃에서 건조시켜 표제 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00177
중간체 6A
(S)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에탄아민
Figure 112014031291094-pct00178
단계 1: (S)-tert-부틸 2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸카르바메이트
MeCN (10 ml) 중 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘 (1 g, 8.68 mmol), tert-부틸 2-브로모에틸카르바메이트 (1.946 g, 8.68 mmol), 트리에틸아민 (1.210 ml, 8.68 mmol) 및 탄산칼륨 (1.200 g, 8.68 mmol)을 포함하는 현탁액을 85℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, MeCN으로 세척하였다. 조 생성물을 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 DCM 중 0-5% MeOH로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00179
단계 2: (S)-2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에탄아민
MeOH (5 ml) 중 (S)-tert-부틸 2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸카르바메이트 (단계 1)(1.89 g, 7.32 mmol)의 용액을 MeOH 중 2M HCl (10 당량)로 실온에서 주말에 걸쳐 처리하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00180
하기 표 (표 6)의 중간체를 적절한 상업적으로 입수가능한 출발 화합물로부터 중간체 6A의 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
<표 6>
Figure 112014031291094-pct00181
Figure 112014031291094-pct00182
중간체 7A
3-(5-카르복시-2-플루오로페닐카르바모일)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-1-이움 클로라이드
Figure 112014031291094-pct00183
표제 화합물을 6-메틸-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미도)니코틴산 (실시예 9.0 단계 2)과 유사하게 메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조에이트 (중간체 1A) 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하고, 이어서 생성된 메틸 에스테르를 수산화나트륨을 사용하여 가수분해하였다;
Figure 112014031291094-pct00184
중간체 7B
6-메틸-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미도)니코틴산
Figure 112014031291094-pct00185
표제 화합물을 6-메틸-5-(6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미도)니코틴산 (실시예 9.0 단계 2)과 유사하게 중간체 1C 및 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸로부터 제조하고, 이어서 생성된 메틸 에스테르를 수산화나트륨을 사용하여 가수분해하였다;
Figure 112014031291094-pct00186
중간체 8A
4-플루오로-3-(7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산
Figure 112014031291094-pct00187
단계 1 및 2: 7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
표제 화합물을
(1) 실시예 9 단계 2와 유사하게 중간체 1A 및 4-보로노-2-플루오로벤조산;
(2) 4-(3-(5-카르복시-2-플루오로페닐카르바모일)이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-2-플루오로벤조산 (단계 1) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올
로부터 실시예 9.0 단계 2 및 3과 유사하게 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00188
단계 2: 4-플루오로-3-(7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤조산
1,2-디메톡시에탄 (10 ml) 및 물 (10.00 ml) 중 7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드 (단계 1)(590 mg, 1.129 mmol)를 수산화나트륨 (181 mg, 4.52 mmol)으로 처리하고, 60℃로 1시간 동안 가온하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물의 pH를 2M HCl (2.2 ml)을 사용하여 pH5로 조정하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 조 생성물을 물로 연화처리하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00189
중간체 9A
(S)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄아민
Figure 112014031291094-pct00190
단계 1: (S)-2-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온
Figure 112014031291094-pct00191
N2 하에 THF (140 ml) 중 (S)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (14 g, 108 mmol) 및 PPh3 (33.8 g, 129 mmol)의 교반 용액에 프탈이미드 (17.40 g, 118 mmol)를 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 8℃로 냉각시키고, 내부 T <10℃를 유지하면서 DIAD (27.2 ml, 140 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 백색 슬러리를 물 (100 ml)로 희석하고, EtOAc (100 ml)로 추출하였다. 유기부를 포화 NaHCO3 (100 ml), 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 0-20% EtOAc/이소-헥산으로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00192
단계 2: (S)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄아민 히드로클로라이드
EtOH (440 ml) 중 (S)-2-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)이소인돌린-1,3-디온 (단계 1) (21.9 g, 84 mmol)의 용액을 N2 하에 60℃에서 교반하고, 히드라진 수화물 (4.51 ml, 93 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 2M HCl (60 ml)을 적가하여 pH를 pH 1로 조정하였다. 슬러리를 EtOH (50 ml)로 세척하면서 여과하고, 여과물을 진공 하에 대략 50 ml의 부피로 농축시켰다.
혼합물을 여과하고, TBME (20 ml) 및 물 (20 ml)로 세척하였다. 여과물을 TBME (100 ml)로 세척하고, 유기 상을 2M HCl (50 ml)로 추출하였다. 산성 수성 층을 합하고, 2M NaOH (~70 ml)를 사용하여 pH 10으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 TBME (3 x 200 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (200 ml)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하였다. 디옥산 중 4M HCl (21 ml, 84 mmol)을 천천히 첨가한 다음, 생성된 용액을 진공 하에 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르로 연화처리하여 표제 화합물 연황색 고체로서 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00193
중간체 9B
(R)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄아미늄 클로라이드
Figure 112014031291094-pct00194
단계 1: (R)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트
피리딘 (50 ml) 중 (R)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄올 (문헌 [Bull chem Soc Japan Vol. 45, No. 3, pp. 916-921, 1972 J Yoshimura et al. p921] 참조) (6.7 g, 51.5 mmol)을 실온에서 토실-Cl (9.81 g, 51.5 mmol)로 처리하고, 72시간 동안 교반하였다. 용매를 증발에 의해 및 톨루엔과 공비혼합하여 제거하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트와 10% 수성 시트르산 사이에 분배하였다. 유기부를 염수로 세척하고, 수층을 에틸 아세테이트로 역추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 (R)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트의 암색 오일을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00195
단계 2: (R)-5-(아지도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸란
DMF (50 ml) 중 (R)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 (단계 1) (12.8 g, 45.0 mmol)를 실온에서 소듐 아지드 (3.80 g, 58.5 mmol)로 밤새 처리한 다음, 70℃로 3시간 동안 가온하였다. 소듐 아지드 (3.80 g, 58.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가온하고, 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 물 중 0.5 M 염화리튬으로 세척하고, 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00196
단계 3: (R)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄아미늄 클로라이드
테트라히드로푸란 (175 ml) 및 물 (35.0 ml) 중 (R)-5-(아지도메틸)-2,2-디메틸테트라히드로푸란 (단계 2)(6.98 g, 45 mmol)을 트리페닐포스핀 (12.98 g, 49.5 mmol)으로 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 80℃로 4시간 동안 가온하였다. 고체 이솔루트® SCX 수지를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. SCX-2 수지를 MeOH (1 L) 중 7M 암모니아로 세척하였다. 암모니아 층을 냉수조 및 진공 > 80 mbar를 사용하여 증발 건조시켰다. 유성 잔류물을 2N HCl (수성)로 처리하고, 고체 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 수성부를 에틸 아세테이트 및 DCM (10% 트리플루오로에탄올 함유)으로 세척하였다. 수층을 2N NaOH (수성)를 첨가하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 과량의 디옥산 중 HCl로 처리한 후에, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00197
중간체 9C
(S)-7-브로모-N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
Figure 112014031291094-pct00198
표제 화합물을 실시예 7.4 단계 1과 유사하게 (R)-(5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메탄아미늄 클로라이드 (중간체 9B) 및 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조산 (NaOH를 사용한 메틸 3-(7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)-4-플루오로벤조에이트 (중간체 1A)의 가수분해에 의해 제조됨)으로부터 제조하였다;
Figure 112014031291094-pct00199
중간체 9D:
2-((2RS,3SR)-2,3-디에틸아제티딘-1-일)에탄아민
Figure 112014031291094-pct00200
단계 1: (2RS,3RS)-2,3-디에틸-4-옥소아제티딘-1-술포닐 클로라이드
Figure 112014031291094-pct00201
DCM (12 ml) 중 클로로술포닐이소시아네이트 (5.17 ml, 59.4 mmol)를 25℃에서 교반하고, DCM (6 ml) 중 (E)-헥스-3-엔 (7.39 ml, 59.4 mmol)으로 적가 처리하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 6시간에 걸쳐 가열한 후에, 얼음 상에 부었다. 혼합물을 DCM (3 x 100 ml)으로 추출하고, 합한 유기부를 물 (x1)로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00202
단계 2: (3RS,4RS)-3,4-디에틸아제티딘-2-온
아세톤 (7 ml) 중 (2RS,3RS)-2,3-디에틸-4-옥소아제티딘-1-술포닐 클로라이드 (단계 1) (3.2 g, 14.18 mmol)를 티오페놀 (2.92 ml, 28.4 mmol)로 처리하고, -30℃로 냉각시켰다. 아세톤 (2.55 ml) 중 피리딘 (1.376 ml, 17.01 mmol)을 온도를 -30℃ 부근으로 유지하면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 물 (10 ml)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 디에틸 에테르 (5 x 25 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다 (무색 오일 2.3g). 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산에 이어서 디에틸 에테르로 용리시키면서 정제하여 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00203
단계 3: 2-((2RS,3RS)-2,3-디에틸-4-옥소아제티딘-1-일)아세토니트릴
건조 THF (5 ml) 중 (3RS,4RS)-3,4-디에틸아제티딘-2-온 (단계 2)(100 mg, 0.786 mmol)을 -78℃로 냉각시키고, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (0.786 ml, 0.786 mmol) [THF 중 1M]로 처리하였다. 용액을 0℃로 가온되도록 한 다음, 0℃로 재냉각시킨 후에, 브로모아세토니트릴 (0.060 ml, 0.865 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 10% 수성 시트르산 (30 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (4 x 40 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 이소-헥산 중 0-100% Et2O로 용리시키면서 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00204
단계 4: 2-((2RS,3SR)-2,3-디에틸아제티딘-1-일)에탄아민 히드로클로라이드
건조 에테르 (140 ml) 중 AlCl3 (3.37 g, 25.3 mmol)을 에테르 (140 ml) 중에서 에테르 중 1M LAlH4의 교반 현탁액 (25.3 ml, 25.3 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 30분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 캐뉼라에 의해 건조 에테르 (50 ml) 중 2-((2RS,3RS)-2,3-디에틸-4-옥소아제티딘-1-일)아세토니트릴 (단계 3) (1.4 g, 8.42 mmol)의 용액으로 옮겼다. 실온에서 16시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 로쉘(Rochelle) 염 (수성 50 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반되도록 하였다. 수층을 분리하고, 에테르 층은 유지시켰다. 수층을 10% 트리플루오로에탄올/DCM (250 ml)과 함께 3시간 동안 교반한 다음, 층을 분리하고, 수층을 10% 트리플루오로에탄올/DCM {250 ml}과 함께 추가 2시간 동안 추가로 교반하였다. 나머지 수층을 10% 트리플루오로에탄올/DCM (x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 메탄올 중 1M HCl로 처리하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112014031291094-pct00205
상기로부터, 본 발명의 구체적 실시양태가 예시 목적을 위해 본원에 기재되었지만, 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의해서를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (18)

  1. N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    7-(3-플루오로-4-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(2-(4-플루오로-3-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤즈아미도)에틸)-2,6-시스-디메틸피페리딘;
    N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    1-메틸-4-(2-((6-메틸-5-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)니코틴아미도)메틸)페닐)피페라진;
    N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {5-[2-(2,6-시스-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸카르바모일]-2-플루오로-페닐}-아미드;
    N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-히드록시-3-메틸부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(3-모르폴리노프로필카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(tert-부톡시)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(3-플루오로-5-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로-5-((2-(3-프로필피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및
    N-(5-((2-((2S,3R)-2,3-디에틸아제티딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016063405986-pct00212

    상기 식에서,
    A는
    Figure 112016063405986-pct00213
    이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    R1은 플루오린 또는 메틸이고;
    R1a는 H이고;
    R2는 H, F, Br,
    Figure 112016063405986-pct00219
    이고;
    R3은 H이고;
    R4는 H이고;
    R5는 H이고;
    R6은
    Figure 112016063405986-pct00220
    이다.
  3. N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    7-(3-플루오로-4-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    7-브로모-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(4-플루오로-2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    7-(4-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(6-메톡시피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    1-(2-(4-플루오로-3-(7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)벤즈아미도)에틸)-2,6-시스-디메틸피페리딘;
    N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-6-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    1-메틸-4-(2-((6-메틸-5-(7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미도)니코틴아미도)메틸)페닐)피페라진;
    7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {5-[2-(2,6-시스-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸카르바모일]-2-플루오로-페닐}-아미드;
    N-(5-(2-tert-부톡시에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(3-(디메틸아미노)프로폭시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-브로모-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-브로모-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-히드록시-3-메틸부틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(3-모르폴리노프로필카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-N-(2-메틸-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)피리딘-3-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-((테트라히드로-2H-피란-4-일아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    (S)-N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-(((2-플루오로에틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-7-(5-((tert-부틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(tert-부톡시)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(((5,5-디메틸테트라히드로푸란-2-일)메틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-((1-메틸피페리딘-4-일)옥시)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    7-(3-플루오로-4-(2-플루오로에틸카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)벤질카르바모일)페닐)-7-(3-플루오로-5-(2-히드록시에틸카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    (S)-N-(2-플루오로-5-(2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로-5-((2-(3-프로필피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-N-(2-플루오로-5-((2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(3,5-디메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(2-플루오로-5-((2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(tert-부틸(메틸)아미노)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(부틸(에틸)아미노)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-((2-히드록시에틸)카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    7-(3-플루오로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-((2-(3-프로필피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(3,3-디메틸모르폴리노)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    (R)-7-(3-플루오로-4-((1-히드록시-2-메틸프로판-2-일)카르바모일)페닐)-N-(2-플루오로-5-((2-(2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-((2-(디메틸아미노)에틸)카르바모일)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(2,2-디메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((2-((2S,3R)-2,3-디에틸아제티딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-(3,4-디플루오로벤질카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-(((2-히드록시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(6-((메틸(페네틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-((메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드;
    7-(5-((시클로헥실아미노)메틸)피리딘-3-일)-N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드; 및
    N-(5-((3,4-디플루오로벤질)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(5-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)피리딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드
    로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 천식, 알레르기성 비염, 과민성 장 증후군 (IBS), 염증성 장 질환 (IBD), 폐동맥 고혈압 (PAH), 폐 섬유증, 간 섬유증, 심장 섬유증, 경피증, 두드러기, 피부병, 아토피성 피부염, 제I형 당뇨병 또는 제II형 당뇨병인 PDGF 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  5. 제1항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 폐동맥 고혈압인 PDGF 수용체에 의해 매개되는 장애 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
  6. N-(5-((2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸)카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. N-(5-(2-(2,2-디메틸피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피라졸로[1,5-a]피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복실산 {5-[2-(2,6-시스-디메틸-피페리딘-1-일)-에틸카르바모일]-2-플루오로-페닐}-아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. N-(5-(2-(2,6-시스-디메틸피페리딘-1-일)에틸카르바모일)-2-플루오로페닐)-7-(3-플루오로-4-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일카르바모일)페닐)이미다조[1,2-a]피리딘-3-카르복스아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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