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KR101683559B1 - Ｈｃｖ 프로테아제 억제제 및 이의 용도 - Google Patents

Ｈｃｖ 프로테아제 억제제 및 이의 용도 Download PDF

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KR101683559B1
KR101683559B1 KR1020107015717A KR20107015717A KR101683559B1 KR 101683559 B1 KR101683559 B1 KR 101683559B1 KR 1020107015717 A KR1020107015717 A KR 1020107015717A KR 20107015717 A KR20107015717 A KR 20107015717A KR 101683559 B1 KR101683559 B1 KR 101683559B1
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아서 에프. 클루지
더챵 뉴
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쇼미어 고쉬
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셀진 아빌로믹스 리서치, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 조성물 및 이를 사용하는 방법을 제공한다.

Description

ＨＣＶ 프로테아제 억제제 및 이의 용도{HCV protease inhibitors and uses thereof}
관련 출원에 대한 상호참조
본 발명은 2007년 12월 21일자로 출원된 미국 가특허원 제61/016,110호, 2007년 12월 23일자로 출원된 미국 가특허원 제61/016,473호, 2008년 6월 10일자로 출원된 미국 가특허원 제61/060,371호 및 2008년 9월 19일자로 출원된 미국 가특허원 제61/098,668호에 대한 우선권을 청구하며, 이들 각각의 전문이 본원에 참고로 인용되어 있다.
발명의 기술분야
본 발명은 HCV 프로테아제의 억제제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 각종 장애를 치료하는데 있어서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
전세계에 170백만명 이상이 C형 간염 바이러스(Hepatitis C virus; HCV)에 감염된 것으로 추정되고 있다. 세계적으로 3%의 추정된 사람 혈청유병률(sero-prevalence)에 있어서, HCV가 비-A형, 비-B형 간염의 대부분의 경우에 대한 주요 원인이다(문헌 참조; Alberti, A. et al., J. Hepatology 3L, (Suppl. 1): 17-24, 1999). 급성 간염의 증상은 일부 환자에서는 진정되지만, HCV 감염의 85% 이상은 만성으로 되고, 이러한 감염자의 20%는 간경변으로 발전한다. 간경변으로 진단된지 4년 후의 생존율은 50% 미만이다. 만성 HCV 감염은 또한 간세포 암종의 증가된 발병률과도 연관된다.
HCV는 게놈이 대략 3000개의 아미노산의 폴리단백질을 암호화하는 양성-가닥 RNA 바이러스이다. 이러한 전구체 단백질은 적어도 10개의 바이러스 구조 및 비구조 단백질로 프로세싱된다: C, E1, E2, p7, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B(문헌 참조; Blight, K. J., et al., Antiviral Ther. 3, Suppl. 3: 71-81, 1998). HCV 비구조(nonstructural; NS) 단백질은 폴리단백질의 단백질 분해(proteolytic cleavage)에 의해 유도되며, 바이러스 복제를 위한 필수적인 촉매 기구를 제공하는 것으로 추정된다.
NS3은 대략 68Kda 단백질이며, 이의 C-말단에 N-말단 세린 프로테아제 도메인 및 RNA-의존성 ATPase 도메인 둘 다를 갖는다. NS4A 단백질은 NS3의 세린 프로테아제 활성을 위한 보조인자로서 작용하는 것으로 나타났다. NS3는 HCV 복제에 필요한 다른 비구조 단백질을 유리시키는 부위를 분해시키는 가수분해 효소로서 작용하며, 항바이러스 화학요법을 위한 실용적인 치료학적 표적이다.
HCV에 대해 이용 가능한 백신은 없으며, 인터페론 치료의 확립된 치료법은 환자의 15-20%에서만 효과적이고(문헌 참조; Weiland, O., FEMS Microbiol. Rev. J4: 279- 88, 1994), 상당한 부작용을 갖는다(문헌 참조; Walker, M.A, et al, DDT 4: 518-29, 1999; Moradpour, D., et al, Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. H: 1199-1202, 1999). 최근의 치료 기준인 리바비린과 조합한 페길화 인터페론이 보다 효과적이고 HCV-관련 간경변을 지닌 환자에서 간세포 암종을 감소시키는 것으로 보이지만(문헌 참조; Hung, C.H., et al, J Viral 간염 13(6): 409-414, 2006), 이러한 치료는 또한 갑상선 기능부전과 같은 부작용을 야기하는 것으로 나타났다(문헌 참조; Huang, J.F., et al., J Viral Hepatitis 13(6): 396-401, 2006).
HCV 감염을 앓고 있는 환자에 대한 열악한 예후 및 최근의 효과적이고 승인된 치료법의 부족은 HCV NS3 프로테아제의 신규한 억제제에 대한 압도적인 요구를 드높이고 있다.
발명의 개요
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이 HCV 프로테아제의 억제제로서 효과적인 것으로 밝혀졌다. 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I
Figure 112010045699165-pct00001
위의 화학식 I에서,
R1, R1', R2a, R3, R4, Rw, Rx, Rx' 및 Ry는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 HCV와 관련된 각종 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 상태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공되는 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에 있어서의 HCV 프로테아제의 연구; HCV 프로테아제에 의해 매개되는 세포내 신호 전달 경로의 연구; 및 신규한 HCV 프로테아제 억제제의 비교 평가에 유용하다.
도 1은 시험 화합물 I-3의 존재하에서의 HCV NS3/4A 야생형 프로테아제 도메인 또는 HCV 변이체 C159S의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 2는 시험 화합물 I-3의 존재하에서의 HCV NS3/4A 돌연변이 A156S의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 3은 시험 화합물 I-3의 존재하에서의 HCV NS3/4A 돌연변이 A156T의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 4는 시험 화합물 I-3의 존재하에서의 HCV NS3/4A 돌연변이 D168A의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 5는 시험 화합물 I-3의 존재하에서의 HCV NS3/4A 돌연변이 D168V의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 6은 시험 화합물 I-7의 존재하에서의 HCV NS3/4A 야생형의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 7은 시험 화합물 I-8의 존재하에서의 HCV NS3/4A 야생형의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 8은 시험 화합물 I-4의 존재하에서의 HCV NS3/4A 야생형의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 9는 시험 화합물 I-9의 존재하에서의 HCV NS3/4A 야생형의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 10은 시험 화합물 I-10의 존재하에서의 HCV NS3/4A 야생형의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 11은 시험 화합물 I-3의 존재하에서의 HCV NS3/4A 야생형의 질량 분광분석을, 이의 가역적인 대응물(reversible counterpart)인 화합물 IR-3의 존재시 및 시험 화합물 부재시와 비교하여, 나타낸다.
도 12는 시험 화합물 I-3의 존재하에서 트립신 분해 후 HCV NS3/4A 야생형의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 13은 시험 화합물 I-73의 존재하에서의 HCV NS3/4A 야생형의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 14는 시험 화합물 I-75의 존재하에서의 HCV NS3/4A 야생형의 질량 분광분석을 나타낸다.
도 15 및 16은 레플리콘 분석(replicon assay)을 사용한 다양한 농도의 두 개의 HCV 프로테아제 억제제, 화합물 I-R 및 화합물 I-50의 존재하에의 24시간, 48시간 및 96시간째의 루시퍼라제 활성(luciferase activity)을 나타낸다. 화합물 I-R은 비공유결합 억제제인 반면 화합물 I-50은 비가역적인 공유결합 억제제(covalent inhibitor)이다. 프로테아제에 대한 두 개의 화합물의 작용 메커니즘의 차이에도 불구하고, 레플리콘 분석 결과, 분석 판독의 간접적인 성질로 인해 유사한 결과를 나타낸다.
도 17은 화합물을 제거한 후, 자가-분해에 의해 측정되는 바와 같은 야생형 레플리콘 세포에서의 NS3 프로테아제 활성의 연장된 억제를 입증하는 NS3 프로테아제의 두 개의 비가역적인 공유결합 억제제(화합물 I-96 및 I-102)를 나타낸다. 화합물을 레플리콘 세포와 함께 16시간 동안 항온처리한 다음 제거한다(0시간). 심지어 공유결합 NS3 억제제를 제거한지 48시간까지, NS3 자가-분해 활성이 적어도 50%까지 억제되는 반면, 가역적 약물은 약물 제거후 4시간 정도에서 활성의 거의 완전한 회복을 나타낸다.
도 18은 화합물을 제거한지 24시간까지, 자가-분해에 의해 측정되는 바와 같은 야생형 레플리콘 세포에서의 NS3 프로테아제 활성의 연장된 억제를 입증하는 NS3 프로테아제의 또 다른 공유결합 억제제를 나타낸다. 비가역적인 공유결합 억제제인 I-54는 화합물 제거 후 24시간까지 거의 완전한 억제를 입증하는 반면 가역적 약물은 약물 제거 후 4시간 정도에서 활성의 완전한 회복을 나타낸다.
도 19는 NS3 프로테아제가 위치 155(R155K)에서 아미노산을 아르기닌에서 리신으로 변화시킨 임상적으로 관찰된 돌연변이를 함유하는 변형된 레플리콘 시스템에서 NS3 프로테아제 활성의 연장된 억제를 입증하는 공유결합 프로테아제 억제제 I-54를 나타낸다. 이러한 돌연변이는 프로테아제 억제제에 대한 임상적 약물 내성을 야기한다. 도 19는, 이러한 돌연변이시에도, 비가역적인 공유결합 약물은 화합물 제거 후 적어도 24시간 동안 돌연변이 프로테아제로부터 활성을 억제시킬 수 있음을 나타낸다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명:
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112010045699165-pct00002
위의 화학식 I에서,
R1 및 R1'는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, R1 및 R1'는 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2a는 -OH 또는 -NHSO2R2이고;
R2는 -N(R)2이거나, C3-7 사이클로알킬, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소원자 상의 두 개의 R은, 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3은 탄두 그룹(warhead group)이거나:
R3 및 R1은, 이들의 개재 원자들(intervening atoms)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 12원 내지 18원 환을 형성하고, 여기서, 이에 의해 형성된 환은 탄두 그룹을 포함하거나;
R1과 R1'에 의해 형성된 환 및 R3은, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 12원 내지 18원 환을 형성하고, 여기서, 이에 의해 형성된 환은 탄두 그룹을 포함하며;
Rw는 수소이거나, C1-6 지방족, 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
Rw 및 Rx는 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C3-7 원 환을 형성하거나;
Rw 및 Ry는 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C3-7 원 환을 형성하고;
Rx는 -T-Rz이고, 여기서,
T는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고;
Rz는 수소이거나, C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
Rx'는 수소이거나, Rx' 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 스피로-융합된 5원 내지 7원 환을 형성하고;
Ry는 수소이거나, Rx 및 Ry는 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C3-7 원 환을 형성하고;
R4는 H, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR6,
Figure 112010045699165-pct00003
또는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하고;
R5는 각각 독립적으로 -N(R)2이거나, C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R6은 C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R7은 C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 위의 일반적으로 기재된 것들을 포함하며, 본원에 기재된 종류, 하위종류 및 화학종에 의해 추가로 예시된다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 다음의 정의가 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표(the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed)에 따라 확인한다. 추가로, 유기 화학의 일반적인 원리는 문헌[참조; "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 및 "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 이의 전체 내용이 본원에 참고로 인용되어 있다.
본원에서 사용되는 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄(즉, 비측쇄) 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고(또한 본원에서 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"이라고 함) 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시하지 않는 한, 지방족 그룹은 1 내지 6개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 5개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 4개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 여전히 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 3개의 지방족 탄소원자를 함유하고, 또 다른 양태에서, 지방족 그룹은 1 내지 2개의 지방족 탄소원자를 함유한다. 몇몇 양태에서, "지환족"(또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만 방향족이 아니고 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 나타낸다. 적합한 지방족 그룹은 직쇄 또는 측쇄의 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "브릿징된 바이사이클릭"은 하나 이상의 브릿지를 갖는 포화 또는 부분 불포화된 바이사이클릭 환 시스템, 즉 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 나타낸다. IUPAC에 의해 정의되는 바와 같이, "브릿지"는 원자의 비측쇄 또는 두 개의 브릿지헤드(bridgehead)를 연결하는 원자 또는 원자가 결합이며, 여기서, "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원자(수소 제외)에 결합되는 환 시스템의 골격 원자이다. 몇몇 양태에서, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 7 내지 12개의 환 구성원, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 각각의 그룹이 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되어 있는 아래에 기재된 그룹들을 포함한다. 달리 명시하지 않는 한, 브릿징된 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿징된 바이사이클릭 그룹의 치환 가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿징된 바이사이클릭은 다음을 포함한다:
Figure 112010045699165-pct00004
Figure 112010045699165-pct00005
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인 또는 규소(질소, 황, 인 또는 규소의 산화된 형태; 염기성 질소의 4급화 형태; 헤테로사이클릭 환의 치환 가능한 질소, 예를 들면, N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함) 중의 하나 이상을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "불포화된"은 잔기가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "2가 C1-8(또는 C1-6) 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄"는 본원에 정의된 바와 같은 직쇄 또는 측쇄인 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 쇄를 나타낸다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 나타낸다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 나타낸다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체된 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 아래에 기재된 것들을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "사이클로프로필레닐"은 화학식
Figure 112010045699165-pct00006
의 2가 사이클로프로필 그룹을 나타낸다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬," "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5개 내지 14개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서, 시스템 중의 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
단독으로 사용되거나 "아르알킬," "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 보다 큰 잔기의 일부로서 사용되는 용어 "아릴"은 총 5개 내지 10개의 환 구성원을 갖는 모노사이클릭 및 바이사이클릭 환 시스템을 나타내며, 여기서, 시스템 중의 하나 이상의 환은 방향족이고, 시스템 중의 각각의 환은 3 내지 7개의 환 구성원을 함유한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 양태에서, "아릴"은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 환 시스템을 나타낸다. 또한, 인다닐, 프탈이미딜, 나프트이미딜, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로나프틸 등과 같이 방향족 환이 하나 이상의 비방향족 환에 융합되어 있는 그룹이 본원에서 사용되는 바와 같이 용어 "아릴"의 범위내에 포함된다.
단독으로 사용되거나 보다 큰 잔기, 예를 들면, "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 5 내지 10개의 환 원자, 바람직하게는 5개, 6개 또는 9개의 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열에 공유된 6개, 10개 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소원자 이외에, 1개 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 나타낸다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 나타내며, 질소 또는 황의 산화된 형태 및 염기성 질소의 4급화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본원에서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 환에 융합되어 있는 그룹을 포함하며, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상에 있다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹" 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 용어는 임의로 치환된 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴," 헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되며, 포화 또는 부분 불포화되고, 탄소원자 이외에, 앞서 정의한 바와 같은 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 안정한 5원 내지 7원 모노사이클릭 또는 7원 내지 10원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 잔기를 나타낸다. 헤테로사이클의 환 원자와 관련하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 야기하는 헤테로원자 또는 탄소원자에서 이의 펜던트 그룹에 부착될 수 있으며, 환 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 잔기" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 또한 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐과 같이 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 환에 융합되어 있는 그룹을 포함하고, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 헤테로사이클릴 환 상에 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬 그룹을 나타내며, 여기서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에서 사용되는 용어 "부분 불포화된"은 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 잔기를 나타낸다. 용어 "부분 불포화된"은 다중 불포화 부위를 갖는 환을 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에서 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 잔기를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.
본원에서 사용되는 어구 "천연 아미노산 측쇄 그룹"은 단백질에서 천연적으로 발생하는 20개의 아미노산의 측쇄 그룹을 나타낸다. 이러한 천연 아미노산은 비극성 또는 소수성 아미노산, 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판 및 프롤린을 포함한다. 시스테인은 때때로 비극성 또는 소수성으로 분류되며 다른 경우에는 극성으로 분류된다. 천연 아미노산은 또한 극성 또는 친수성 아미노산, 예를 들면, 티로신, 세린, 트레오닌, 아스파르트산(하전되는 경우, 아스파르테이트로도 공지되어 있음), 글루탐산(하전되는 경우, 글루타메이트로도 공지되어 있음), 아스파라긴 및 글루타민을 포함한다. 특정의 극성 또는 친수성 아미노산은 하전된 측쇄를 갖는다. 이러한 하전된 아미노산은 리신, 아르기닌 및 히스티딘을 포함한다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 극성 또는 친수성 아미노산 측쇄의 보호가 당해 아미노산에 비극성을 부여할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 적절하게 보호된 티로신 하이드록실 그룹은 하이드록실 그룹을 보호한 덕분에 티로신에 비극성 및 소수성을 부여할 수 있다.
본원에서 사용되는 어구 "비천연 아미노산 측쇄 그룹"은 상기한 바와 같은 단백질에서 천연적으로 발생하는 20개 아미노산의 목록에 포함되지 않는 아미노산의 측쇄 그룹을 나타낸다. 이러한 아미노산은 20개의 천연적으로 발생하는 아미노산의 D-이성체를 포함한다. 비천연 아미노산은 또한 호모세린, 오르니틴, 노르류신 및 티록신을 포함한다. 다른 비천연 아미노산 측쇄가 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며, 비천연 지방족 측쇄를 포함한다. 다른 비천연 아미노산은 N-알킬화, 폐환, 포스포릴화, 아세틸화, 아미드화, 아지딜화, 표지화된 것 등을 포함하는 변형된 아미노산을 포함한다. 몇몇 양태에서, 비천연 아미노산은 D-이성체이다. 몇몇 양태에서, 비천연 아미노산은 L-이성체이다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 잔기를 함유할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 앞에 있던지 그렇지 않던지 간에, 지정된 잔기의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환 가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있으며, 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 계획되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실행가능한 화합물의 형성을 야기하는 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "안정한"은 본원에 기재된 목적 중의 하나 이상을 위한 이들의 제조, 검출 및, 특정 양태에서, 이들의 회수, 정제 및 사용을 가능케 하는 조건에 적용되는 경우 실질적으로 변하지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환 가능한 탄소원자 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°; -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)O-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°, -N(R°)C(S)R°, -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(0)0R°; -N(R°)N(R°)C(O)R°2; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(0)0R°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°, -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)O-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(0R°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서, 각각의 R°는 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있으며, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph, -CH2-(5원 또는 6원 헤테로아릴 환) 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이거나, 위의 정의에도 불구하고, R°는 2개의 독립적인 발생시, 이들의 개재 원자(들)와 함께, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R°(또는 R°가 2개의 독립적인 발생시 이들의 개재 원자가 함께 형성한 환) 상의 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0--2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 측쇄 알킬렌)C(O)OR● 또는 -SSR●이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. R°의 포화 탄소원자 상의 적합한 2가 치환체는 =0 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화 탄소원자 상의 적합한 2가 치환체는 =0, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =N0R*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S-를 포함하고, 여기서, R*는 각각 독립적으로 발생시 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환 가능한 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환체는 -O(CR* 2)2-3O-를 포함하고, 여기서, R*는 각각 독립적으로 발생시 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2를 포함하고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고, 여기서, R†는 각각 독립적으로 수소, 아래에 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이거나, 위의 정의에도 불구하고, R†는 두 개의 독립적인 발생시, 이들의 개재 원자(들)와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3원 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상의 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 앞에 붙는 경우에는 단지 하나 이상의 할로겐으로 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -0(CH2)0-1Ph 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원의 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 정상적인 의학적 판단 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 합당한 이익/위험 비에 적합한 염을 나타낸다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 버지 등(S. M. Berge et al.)은 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기 산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말로산과 같은 유기 산으로 형성되거나 이온 교환과 같은 당해 기술분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적합한 염기로부터 유도되는 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 경우에 따라 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 짝이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 명시하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성체(예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 입체형태적 이성체)) 형태; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배위, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 입체형태적 이성체를 포함하는 것으로 한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체 및 기하이성체(또는 입체형태적 이성체) 혼합물이 본 발명의 범위내에 든다. 달리 명시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토토머 형태는 본 발명의 범위내에 든다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재에 있어서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 한다. 예를 들면, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위내에 든다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 도구로서, 생물학적 분석에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따르는 치료제로서 유용하다. 특정 양태에서, 제공된 화합물의 탄두 잔기, R3은 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "비가역적" 또는 "비가역적 억제제"는 실질적으로 비가역적인 방식으로 HCV 프로테아제에 공유결합할 수 있는 억제제(즉, 화합물)를 나타낸다. 즉, 가역적 억제제는 HCV 프로테아제에 결합(하지만 일반적으로 HCV 프로테아제와 공유결합을 형성할 수는 없음)하여 HCV 프로테아제로부터 해리될 수 있는 반면 비가역적 억제제는 일단 공유결합이 형성되면 HCV 프로테아제에 실질적으로 결합할 것이다. 비가역적 억제제는 통상적으로 시간 의존성을 나타내며, 이에 의해 억제도는 억제제가 효소와 접촉하는 시간에 따라 증가한다. 특정 양태에서, 비가역적 억제제는, 일단 공유 결합이 형성되면, HCV 프로테아제에 실질적으로 결합하며, 단백질의 수명보다 더 긴 시간 동안 결합된 채로 있을 것이다.
화합물이 비가역적 억제제로서 작용하는지를 확인하는 방법은 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 공지되어 있다. 이러한 방법은 HCV 프로테아제에 대한 화합물의 억제 프로파일의 효소 동력학적 분석, 억제제 화합물의 존재하에서 변형된 단백질 약물 표적의 질량 분석법의 사용, 불연속 노출("워시아웃(washout)" 실험으로도 공지됨) 및 효소의 공유적 변형을 보여주는 표지화, 예를 들면, 방사표지된 억제제의 사용 뿐만 아니라 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 다른 방법들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 특정의 반응성 관능 그룹이 "탄두"로서 작용할 수 있음을 인지할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "탄두" 또는 "탄두 그룹"은 본 발명의 화합물 상에 존재하며, 표적 단백질의 결합 포켓에 존재하는 아미노산 잔기(예를 들면, 시스테인, 리신, 히스티딘 또는 공유적으로 변형될 수 있는 기타의 잔기)에 공유 결합하여 단백질을 비가역적으로 억제시킬 수 있는 관능 그룹을 나타낸다. 본원에 정의되고 기재된 바와 같은 -L-Y 그룹이 단백질을 공유결합적으로 및 비가역적으로 억제시키기 위해 이러한 탄두 그룹을 제공함을 인지할 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제"는 측정 가능한 친화도로 HCV 프로테아제에 결합하고/하거나 이를 억제시키는 화합물로서 정의된다. 특정 양태에서, 억제제는 약 50μM 미만, 약 1μM 미만, 약 500nM 미만, 약 100nM 미만, 약 10nM 미만 또는 약 1nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본 발명의 화합물은 검지 가능한 잔기에 테더링(tethering)될 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 검지 가능한 잔기가 적합한 치환체를 통해 제공된 화합물에 부착될 수 있음을 인지할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "적합한 치환체"는 검지 가능한 잔기에 공유결합적으로 부착될 수 있는 잔기를 나타낸다. 이러한 잔기는 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 몇몇을 언급하자면 카복실레이트 잔기, 아미노 잔기, 티올 잔기 또는 하이드록실 잔기를 함유하는 그룹을 포함한다. 이러한 잔기는 제공된 화합물에 직접 부착되거나, 또는 테더링 그룹, 예를 들면, 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 통해 부착될 수 있음을 인지할 것이다. 몇몇 양태에서, 이러한 잔기는 클릭 화학(click chemistry)을 통해 부착될 수 있다. 몇몇 양태에서, 이러한 잔기는, 임의로 구리 촉매의 존재하에서 아지드와 알킨과의 1,3-사이클로부가 반응을 통해 부착될 수 있다. 클릭 화학의 사용방법은 당업계에 공지되어 있으며, 문헌[참조; Rostovtsev et al, Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 및 Sun et al, Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 기재된 것을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "검지 가능한 잔기"는 용어 "표지(label)"와 상호교환적으로 사용되며, 검지될 수 있는 잔기, 예를 들면, 주 표지 및 부 표지를 나타낸다. 주 표지, 예를 들면, 방사성동위원소(예를 들면, 삼중수소, 32P, 33P, 35S 또는 14C), 질량-태그(mass-tag) 및 형광 표지는 추가의 변형없이도 검지할 수 있는 신호 발생 리포터 그룹이다. 검지 가능한 잔기는 또한 발광 및 인광 그룹을 포함한다.
본원에서 사용되는 용어 "부 표지(secondary label)"는 검지 가능한 신호의 생성을 위해 2차 중간체의 존재를 필요로 하는, 비오틴 및 각종 단백질 항원과 같은 잔기를 나타낸다. 비오틴의 경우, 2차 중간체는 스트렙타비딘-효소 접합체를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 2차 중간체는 항체-효소 접합체를 포함할 수 있다. 몇몇 형광 그룹이 부 표지로서 적용할 수 있는데, 그 이유는 이들이 비방사성 FRET(nonradiative fluorescent resonance energy transfer) 공정에서 에너지를 다른 그룹으로 전달하고 부 그룹이 검지된 신호를 생성하기 때문이다.
본원에서 사용되는 용어 "형광 표지", "형광 염료" 및 "형광체"는 한정된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 잔기를 나타낸다. 형광 표지의 예는 Alexa Fluor 염료(Alexa Fluor 350, Alexa Fluor 488, Alexa Fluor 532, Alexa Fluor 546, Alexa Fluor 568, Alexa Fluor 594, Alexa Fluor 633, Alexa Fluor 660 및 Alexa Fluor 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료(BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민 6G, 카복시-X-로다민(ROX), Cascade 블루, Cascade 옐로우, 쿠마린 343, 시아닌 염료(Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 다실(Dansyl), 다폭실(Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신(Eosin), 에리트로신, 플루오레세인, FAM, 하이드록시쿠마린, IRDye(IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, Lissamine 로다민 B, Marina 블루, 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, Oregon 그린 488, Oregon 그린 500, Oregon 그린 514, Pacific 블루, PyMPO, 피렌, 로다민 B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린, 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민(TMR), 카복시테트라메틸로다민(TAMRA), Texas 레드, Texas 레드-X를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "질량-태그"는 질량 분석(MS) 검지 기술을 사용하여 이의 질량에 의해 독특하게 검지될 수 있는 잔기를 나타낸다. 질량-태그의 예는 N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹시)]메틸 아세토페논 및 이들의 유도체와 같은 전기영동 방출 태그(electrophore release tag)를 포함한다. 이러한 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 제4,650,750호, 제4,709,016호, 제5,360,8191호, 제5,516,931호, 제5,602,273호, 제5,604,104호, 제5,610,020호 및 제5,650,270호에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예는 뉴클레오타이드, 디데옥시뉴클레오타이드, 각종 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오타이드, 올리고펩타이드, 올리고당류 및 각종 길이 및 단량체 조성의 다른 합성 중합체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적당한 질량 범위(100-2000 달톤)의 중성 및 하전된 둘 다의 각종 유기 분자(생체분자 또는 합성 화합물)가 또한 질량-태그로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "측정 가능한 친화도" 및 "측정 가능하게 억제하다"는 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물 및 HCV 프로테아제를 포함하는 샘플과 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재하에서 HCV 프로테아제를 포함하는 등가의 샘플 사이의 HCV 프로테아제 활성에 있어서의 측정 가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적인 화합물의 설명:
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112010045699165-pct00007
위의 화학식 I에서,
R1 및 R1'는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, R1 및 R1'는 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2a는 -OH 또는 -NHSO2R2이고;
R2는 -N(R)2이거나, C3-7 사이클로알킬, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소원자 상의 두 개의 R은, 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3은 -L-Y이고, 여기서,
L은 공유 결합 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
Re는 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족(이는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고, 여기서, Q는 공유 결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고;
Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
R3 및 R1은, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 12원 내지 18원 환을 형성하고, 여기서, 이에 의해 형성된 환은 -L-Y를 포함하거나;
R1과 R1'에 의해 형성된 환 및 R3은, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 12원 내지 18원 환을 형성하고, 여기서, 이에 의해 형성된 환은 탄두 그룹을 포함하며;
Rw는 수소이거나, C1-6 지방족, 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
Rw 및 Rx는 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C3-7 원 환을 형성하거나;
Rw 및 Ry는 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C3-7 원 환을 형성하고;
Rx는 -T-Rz이고, 여기서,
T는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고;
Rz는 수소이거나, C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
Rx'는 수소이거나, Rx' 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 스피로-융합된 5원 내지 7원 환을 형성하고;
Ry는 수소이거나, Rx 및 Ry는 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C3-7 원 환을 형성하고;
R4는 H, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR6,
Figure 112010045699165-pct00008
또는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하고;
R5는 각각 독립적으로 -N(R)2이거나, C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R6은 C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R7은 C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, L은 공유 결합이다.
특정 양태에서, L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 대체된다.
특정 양태에서, L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이다. 특정 양태에서, L은 -CH2-이다.
특정 양태에서, L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-이다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, -0-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체된다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -0-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체된다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -0-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체된다.
상기한 바와 같이, 특정 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖는다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 이러한 이중 결합이 탄화수소 쇄 골격내에 존재할 수 있거나, 골격 쇄의 "바깥(exo)"에 존재하여 알킬리덴 그룹을 형성할 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 알킬리덴 측쇄를 갖는 이러한 L 그룹은 -CH2C(=CH2)CH2-를 포함한다. 따라서, 몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 알킬리데닐 이중 결합을 갖는다. 예시적인 L 그룹은 -NHC(O)C(=CH2)CH2-를 포함한다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체된다. 특정 양태에서, L은 -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -C(O)CH=CH(CH3)-, -C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH-, -CH2C(O)CH=CH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2-, -CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-, -CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)- 또는 -CH(CH3)OC(O)CH=CH-이다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -OC(O)-로 대체된다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되며, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -0-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 -CH2OC(O)CH=CHCH2-, -CH2-OC(O)CH=CH- 또는 -CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-이다.
특정 양태에서, L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고, 여기서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이다.
몇몇 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는다. 특정 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -0-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체된다. 몇몇 양태에서, L은 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)- 또는 -0-로 대체된다.
예시적인 L 그룹은 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-를 포함한다.
특정 양태에서, L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌으로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체된다. 예시적인 L 그룹은 -NHC(O)-사이클로프로필렌-SO2- 및 -NHC(O)-사이클로프로필렌-을 포함한다.
위에 일반적으로 정의한 바와 같이, Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, Re는 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹 또는 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서, Q는 공유 결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고; Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, Y는 수소이다.
특정 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 몇몇 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐이다. 또 다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐이다. 몇몇 양태에서, Y는 C2-6 알케닐이다. 또 다른 양태에서, Y는 C2-4 알키닐이다.
또 다른 양태에서, Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬이다. 이러한 Y 그룹은 -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN 및 -CH2NO2를 포함한다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 내지 6원 모노사이클릭 환이고, 여기서, Y는 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 예시적인 이러한 환은 에폭사이드 및 옥세탄 환이고, 여기서, 각각의 환은 1 내지 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다.
또 다른 양태에서, Y는 산소 또는 질소로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 이러한 환은 피페리딘 및 피롤리딘을 포함하고, 여기서, 각각의 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure 112010045699165-pct00009
,
Figure 112010045699165-pct00010
또는
Figure 112010045699165-pct00011
이고, 여기서, R, Q, Z 및 Re는 각각 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 여기서, 각각의 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure 112010045699165-pct00012
이고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 할로겐, CN 또는 NO2로 임의로 치환된 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 몇몇 양태에서, Y는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 또는 사이클로헥세닐이고, 여기서, 각각의 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure 112010045699165-pct00013
이고, 여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure 112010045699165-pct00014
로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다.
특정 양태에서, Y는 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 특정 양태에서, Y는 페닐, 피리딜 또는 피리미디닐이고, 각각의 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다.
몇몇 양태에서, Y는
Figure 112010045699165-pct00015
로부터 선택되고, 여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다.
또 다른 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 그룹은 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 몇몇 양태에서, Y는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 그룹은 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 예시적인 이러한 환은 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 트리아졸, 티아디아졸 및 옥사디아졸이고, 이러한 각각의 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, 각각의 Re 그룹은 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 특정 양태에서, Y는
Figure 112010045699165-pct00016
로부터 선택되고, 여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다.
특정 양태에서, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 또 다른 양태에 따르면, Y는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 9원 또는 10원 바이사이클릭 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 예시적인 이러한 바이사이클릭 환은 2,3-디하이드로벤조[d]이소티아졸을 포함하고, 여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 여기서, Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다.
위에 일반적으로 정의한 바와 같이, 각각의 Re 그룹은 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족(이는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된다)으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, Q는 공유 결합 또는 2가 C1 -6 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고; Z는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, Re는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 또 다른 양태에서, Re는 옥소, NO2, 할로겐 또는 CN이다.
몇몇 양태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서, Q는 공유 결합이고, Z는 수소(즉, Re는 수소이다)이다. 또 다른 양태에서, Re는 -Q-Z이고, 여기서, Q는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-로 대체된다. 또 다른 양태에서, Q는 하나 이상의 이중 결합을 갖는 2가 C2-6 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -SO- 또는 -SO2-로 대체된다. 특정 양태에서, Re 그룹의 Z 잔기는 수소이다. 몇몇 양태에서, -Q-Z는 -NHC(O)CH=CH2 또는 -C(O)CH=CH2이다.
특정 양태에서, Re는 각각 독립적으로 옥소, NO2, CN, 플루오로, 클로로, -NHC(O)CH=CH2, -C(O)CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C≡CH, -C(O)OCH2Cl, -C(O)OCH2F, -C(O)OCH2CN, -C(O)CH2Cl, -C(O)CH2F, -C(O)CH2CN 또는 -CH2C(O)CH3으로부터 선택된다.
특정 양태에서, Re는 적합한 이탈 그룹, 즉 친핵성 치환된 그룹이다. "적합한 이탈"은 관심 시스테인의 티올 잔기와 같이, 바람직한 유입 화학적 잔기에 의해 용이하게 치환되는 화학적 그룹이다. 적합한 이탈 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 문헌[참조; "Advanced Organic Chemistry," Jerry March, 5th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y.]을 참고한다. 이러한 이탈 그룹은 할로겐, 알콕시, 설포닐옥시, 임의로 치환된 알킬설포닐옥시, 임의로 치환된 알케닐설포닐옥시, 임의로 치환된 아릴설포닐옥시, 아실 및 디아조늄 잔기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 이탈 그룹의 예는 클로로, 요오도, 브로모, 플루오로, 아세톡시, 메탄설포닐옥시(메실옥시), 토실옥시, 트리플릴옥시, 니트로-페닐설포닐옥시(노실옥시) 및 브로모-페닐설포닐옥시(브로실옥시)를 포함한다.
특정 양태에서, 다음의 양태 및 -L-Y의 조합이 사용된다:
(a) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -0-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소, 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(b) L은 2가 C2 -8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -0-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(c) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-으로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -0-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(d) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(e) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -OC(O)-로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(f) L은 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)(C=N2)-, -NRC(O)(C=N2)C(O)-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NRC(O)-, -CH2NRC(O)CH=CH-, -CH2CH2NRC(O)- 또는 -CH2NRC(O)사이클로프로필렌-이고; 여기서, R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(g) L은 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)(C=N2)-, -NHC(O)(C=N2)C(O)-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHC(O)C(=CH2)CH2-, -CH2NHC(O)-, -CH2NHC(O)CH=CH-, -CH2CH2NHC(O)- 또는 -CH2NHC(O)사이클로프로필렌-이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(h) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 알킬리데닐 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(i) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고, Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(j) L은 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-이고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(k) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌으로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나;
(l) L은 공유 결합이고, Y는
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐;
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐;
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(vi)
Figure 112010045699165-pct00017
,
Figure 112010045699165-pct00018
또는
Figure 112010045699165-pct00019
(여기서, 각각의 R, Q, Z 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(x)
Figure 112010045699165-pct00020
(여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xii)
Figure 112010045699165-pct00021
Figure 112010045699165-pct00022
Figure 112010045699165-pct00023
또는
Figure 112010045699165-pct00024
(여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xiv)
Figure 112010045699165-pct00025
(여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xvi)
Figure 112010045699165-pct00026
(여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다)으로부터 선택되거나;
(m) L은 -C(O)-이고, Y는
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐;
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐;
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(vi)
Figure 112010045699165-pct00027
,
Figure 112010045699165-pct00028
또는
Figure 112010045699165-pct00029
(여기서, 각각의 R, Q, Z 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(x)
Figure 112010045699165-pct00030
(여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xii)
Figure 112010045699165-pct00031
Figure 112010045699165-pct00032
Figure 112010045699165-pct00033
또는
Figure 112010045699165-pct00034
(여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xiv)
Figure 112010045699165-pct00035
(여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xvi)
Figure 112010045699165-pct00036
(여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다)으로부터 선택되거나;
(n) L은 -N(R)C(O)-이고, Y는
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐;
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐;
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(vi)
Figure 112010045699165-pct00037
,
Figure 112010045699165-pct00038
또는
Figure 112010045699165-pct00039
(여기서, 각각의 R, Q, Z 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(x)
Figure 112010045699165-pct00040
(여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xii)
Figure 112010045699165-pct00041
Figure 112010045699165-pct00042
Figure 112010045699165-pct00043
또는
Figure 112010045699165-pct00044
(여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xiv)
Figure 112010045699165-pct00045
(여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xvi)
Figure 112010045699165-pct00046
(여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다)으로부터 선택되거나;
(o) L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고; Y는
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐;
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐;
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(vi)
Figure 112010045699165-pct00047
,
Figure 112010045699165-pct00048
또는
Figure 112010045699165-pct00049
(여기서, 각각의 R, Q, Z 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(x)
Figure 112010045699165-pct00050
(여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xii)
Figure 112010045699165-pct00051
Figure 112010045699165-pct00052
Figure 112010045699165-pct00053
또는
Figure 112010045699165-pct00054
(여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xiv)
Figure 112010045699165-pct00055
(여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xvi)
Figure 112010045699165-pct00056
(여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다)으로부터 선택되거나;
(p) L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-이고; Y는
(i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬;
(ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알케닐;
(iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C2-6 알키닐;
(iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(vi)
Figure 112010045699165-pct00057
,
Figure 112010045699165-pct00058
또는
Figure 112010045699165-pct00059
(여기서, 각각의 R, Q, Z 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(viii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(x)
Figure 112010045699165-pct00060
(여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xi) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xii)
Figure 112010045699165-pct00061
Figure 112010045699165-pct00062
Figure 112010045699165-pct00063
또는
Figure 112010045699165-pct00064
(여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xiv)
Figure 112010045699165-pct00065
(여기서, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xv) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다);
(xvi)
Figure 112010045699165-pct00066
(여기서, 각각의 R 및 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다); 또는
(xvii) 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고, 각각의 Re는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다)으로부터 선택된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 Y 그룹은 아래 표 1에 기재된 것으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 파선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
[표 1]
화학식 I의 예시적인 Y 그룹
Figure 112010045699165-pct00067
Figure 112010045699165-pct00068
Figure 112010045699165-pct00069
Figure 112010045699165-pct00070
여기서, Re는 각각 독립적으로 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R3 그룹은 아래 표 2에 기재된 것으로부터 선택되고, 여기서, 각각의 파선은 분자의 나머지에 대한 부착점을 나타낸다.
[표 2]
예시적인 R3 그룹
Figure 112010045699165-pct00071
Figure 112010045699165-pct00072
Figure 112010045699165-pct00073
Figure 112010045699165-pct00074
Figure 112010045699165-pct00075
여기서, Re는 각각 독립적으로 적합한 이탈 그룹, NO2, CN 또는 옥소이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 Rx 그룹은 -T-Rz이고, Rx'는 수소이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 T 그룹은 공유 결합이다. 특정 양태에서, T는 C1 -6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체된다.
특정 양태에서, T는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고, 여기서, 화학식 I의 프롤린 환에 부착된 T의 원자는 탄소, 산소 또는 황이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 T 그룹은 C1-4 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -0-, -S-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체된다. 또 다른 양태에서, T는 -0-CH2-이다. 또 다른 양태에서, T는 -0-이다. 몇몇 양태에서, T는 -S-이다.
몇몇 양태에서, Rz가 본원에 정의된 바와 같은 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴 환 또는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환인 경우 T는 원자가 결합이 아니다.
몇몇 양태에서, T는 C2-3 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체된다. 몇몇 양태에서, T는 -CH2C(O)-, -OC(O)- 또는 -NHC(O)-이다. 특정 양태에서, T는 -OC(O)-이고, Rz는 하나 이상의 질소를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 환이다.
몇몇 양태에서, T는 -O- 또는 -O-(CH2)1-2-이고, Rz는 C1-6 지방족, 6원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, T는 -O- 또는 -CH2-이고, Rz는 6원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, T는 -0-CH2-이고, Rz는 페닐이다. 또 다른 양태에서, T는 공유 결합이고, Rz는
Figure 112014002247745-pct00076
이다. 특정 양태에서, T는 -OC(O)-이고, Rz는
Figure 112014002247745-pct00077
이다. 몇몇 양태에서, T는 공유 결합 또는 -O-이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00078
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00079
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00080
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00081
이다. 특정 양태에서, Rz는 이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 Rx 및 Rx' 그룹은 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 스피로-융합된 5원 내지 7원 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, Rx 및 Rx' 그룹은 함께 -O- 및 -S-로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 스피로-융합된 5원 또는 6원 환을 형성한다. 또 다른 양태에서, Rx 및 Rx' 그룹은 함께
Figure 112010045699165-pct00083
또는
Figure 112010045699165-pct00084
를 형성한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1 및 R1' 그룹은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 몇몇 양태에서, R1은 수소이고, R1'는 C1-4 지방족이다. 또 다른 양태에서, R1은 수소이고, R1'는 n-프로필이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R1 및 R1' 그룹은 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R1 및 R1' 그룹은 함께 임의로 치환된 사이클로프로필 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R1 및 R1' 그룹은 함께 에틸 또는 비닐로 치환된 사이클로프로필 환을 형성한다.
몇몇 양태에서, R4는 H, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR6,
Figure 112010045699165-pct00085
이거나, R4 및 Rz는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 -NHC(O)R5이다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 -NHC(O)OR6이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은
Figure 112010045699165-pct00086
이다. 특정 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 수소이다.
몇몇 양태에서, R4가 -NHC(O)R5인 경우, R5는 C1-6 지방족이거나, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
몇몇 양태에서, R4가 -NHC(O)OR6인 경우, R6은 C1-6 지방족이거나, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 아미노산 측쇄 그룹이다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 비천연 아미노산 측쇄 그룹이다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 지방족 비천연 아미노산 측쇄 그룹이다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 1, 2 또는 3개의 R° 그룹으로 치환된 알라닌의 비천연 아미노산 측쇄 그룹이고, 여기서, 각각의 R°는 위에 정의된 바와 같다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 천연 아미노산 측쇄 그룹이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 알라닌의 천연 아미노산 측쇄 그룹이다(즉, R4는 메틸이다). 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 D-알라닌의 천연 아미노산 측쇄 그룹이다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 L-알라닌의 천연 아미노산 측쇄 그룹이다.
또 다른 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 발린의 천연 아미노산 측쇄 그룹이다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 D-발린의 천연 아미노산 측쇄 그룹이다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 L-발린의 천연 아미노산 측쇄 그룹이다.
몇몇 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 D- 및 L-배위 둘 다의 아미노산 측쇄 그룹의 혼합물로 이루어진다. 이러한 R4 그룹을 본원에서는 "D,L-혼합 아미노산 측쇄 그룹"이라고 한다. 몇몇 양태에서, D- 대 L-아미노산 측쇄 그룹의 비는 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2, 1:3, 1:4; 1:5 및 1:6으로부터 선택된다. 따라서, 특정 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 D,L-혼합 알라닌 측쇄 그룹이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 R4 그룹은 D,L-혼합 발린 측쇄 그룹이다.
특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, D-배위의 아미노산 측쇄 그룹을 갖는 화학식 I의 화합물이 HCV 프로테아제를 결합시키는데 도움이 되는 배향을 채택하는데 유용한 것으로 믿어진다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R5 및 R7 그룹은 독립적으로 C1-6 지방족, 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, R7은 임의로 치환된 C1 -6 지방족 그룹이다. 몇몇 양태에서, R5는
Figure 112010045699165-pct00087
이고, R7은 사이클로헥실이다.
특정 양태에서, Rx 및 Rx'는 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 스피로-융합된 5원 내지 7원 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, Rx 및 Rx'는 함께 -O- 및 -S-로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 스피로-융합된 5원 또는 6원 환을 형성한다. 또 다른 양태에서, Rx 및 Rx'는 함께
Figure 112010045699165-pct00088
또는
Figure 112010045699165-pct00089
를 형성한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 Rw 그룹은 수소이거나, C1-6 지방족, 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, Rw 및 Rx는 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C3-7 원 환을 형성한다. 또 다른 양태에서, Rw 및 Ry는 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 C3-7 원 환을 형성한다.
특정 양태에서, 화학식 I의 Rw 그룹은 수소이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 Rw 그룹은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R2a 그룹은 -OH이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I의 R2a 그룹은 -NHSO2R2이고, 여기서, R2는 위에서 정의하고 본원에 기재한 바와 같다. 따라서, 본 발명은 화학식 I-a 또는 I-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I-a
Figure 112010045699165-pct00090
화학식 I-b
Figure 112010045699165-pct00091
위의 화학식 I-a 및 I-b에서,
각각의 R1, R1', R2, R3, R4, Rw, Rx, Rx' 및 Ry는 화학식 I에 대해 위에 정의되고 본원에서 위에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 I-b의 R2 그룹은 -N(R)2이다. 또 다른 양태에서, 화학식 I-b의 R2 그룹은 C3 -7 사이클로알킬, 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 특정 양태에서, R2는 C3-7 사이클로알킬 또는 6원 내지 10원 아릴이다. 몇몇 양태에서, R2는 임의로 치환된 6원 내지 10원 아릴이다. 몇몇 양태에서, R2는 페닐이다. 특정 양태에서, R2는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, R2는 C3-7 사이클로알킬, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
특정 양태에서, 화학식 I의 R3 그룹은 탄두 그룹이다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 R3 및 R1 그룹은, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 12원 내지 18원 환을 형성하고, 여기서, 이에 의해 형성된 환은 탄두 그룹을 포함한다. 몇몇 양태에서, R1과 R1'에 의해 형성된 환 및 R3은, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 12원 내지 18원 환을 형성하고, 여기서, 이에 의해 형성된 환은 탄두 그룹을 포함한다.
위에 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 I의 R3 및 R1 그룹에 의해 형성된 환은 탄두 그룹을 포함한다. 본원에서 사용되는 어구 "탄두 그룹을 포함한다"는 R3 및 R1 그룹에 의해 형성된 환이 탄두 그룹으로 치환되거나 환내에 혼입된 이러한 탄두 그룹을 가짐을 의미한다. 예를 들면, R3 및 R1 그룹에 의해 형성된 환은 -L-Y 탄두 그룹으로 치환될 수 있고, 여기서, 이러한 그룹은 본원에 기재된 바와 같다. 또는, R3 및 R1 그룹에 의해 형성된 환은 환 내에 혼입된 탄두 그룹의 적당한 특징을 갖는다. 예를 들면, R3 및 R1 그룹에 의해 형성된 환은, 조합하여 본 발명에 따라 HCV 프로테아제를 공유결합적으로 변형시킬 수 있는 잔기를 야기하는, 하나 이상의 불포화 단위 및 임의의 치환체 및/또는 헤테로원자를 포함할 수 있다. 특정 양태에서, R3 및 R1 그룹에 의해 형성된 환은 R4가 부착되는 탄소에 대해 α-, β-, γ- 또는 δ-위치에서 임의로 치환된다.
R3 및 R1이, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 12원 내지 18원 환을 형성하는 경우, 이러한 화합물은 R1과 R1'에 의해 형성된 환 및 R3이 함께 결합하는 것을 포함하는 것으로 인지될 것이다.
R1과 R1'에 의해 형성된 환 및 R3이 함께 결합하는 예시적인 화학식 I의 화합물은 화학식 I-c-1, 1-c-2, 1-c-3, 1-c-4, 1-c-5- 및 I-c-6의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 I-c-1
Figure 112010045699165-pct00092
화학식 I-c-2
Figure 112010045699165-pct00093
화학식 I-c-3
Figure 112010045699165-pct00094
화학식 I-c-4
Figure 112010045699165-pct00095
화학식 I-c-5
Figure 112010045699165-pct00096
화학식 I-c-6
Figure 112010045699165-pct00097
위의 화학식 I-c-1, 1-c-2, 1-c-3, 1-c-4, 1-c-5- 및 I-c-6에서, R2a, R4, Rw, Rx, Rx' 및 Ry는 위에 정의되고 본원에서 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다. 화학식 I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-c-5 및 I-c-6이 R1과 R1'에 의해 형성된 사이클로프로필 환을 나타내지만, 이 그룹은 예시의 목적으로 나타낸 것이므로, 본원에 기재된 바와 같은 다른 R1 및 R1' 그룹이 고려됨을 인지할 것이다.
예시적인 이러한 화합물은 아래 표 3에 기재된 것을 포함한다.
화학식 I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-c-5 및 I-c-6의 화합물이 마크로사이클릭 환에서 (Z)-이중 결합 입체화학을 갖는 것으로 도시되어 있지만, 특정 양태에서, 마크로사이클릭 환에서 (E)-이중 결합 입체화학을 갖는 화학식 I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-c-5 및 I-c-6의 화합물이 제공될 수 있음을 이해할 것이다. 몇몇 양태에서, 두 개의 입체이성체 둘 다의 혼합물이 제공된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-c-5 및 I-c-6의 화합물은 이중 결합을 포화시키기 위해 적합한 조건하에서 처리할 수 있다.
특정 양태에서, R1 및 R1'는 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 이러한 화합물은 화학식 I-d의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 I-d
Figure 112010045699165-pct00098
위의 화학식 I-d에서,
각각의 R2a, R3, R4, R°, Rx, Rx' 및 Ry는 화학식 I에 정의되고 본원에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
몇몇 양태에서, R°는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R°는 에틸이다. 또 다른 양태에서, R°는 비닐이다.
화학식 I-d의 예시적인 R3 그룹은 위에 기재된 것 뿐만 아니라 아래 표 3에 나타낸 것들을 포함한다.
특정 양태에서, R4 및 Rz는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, R4 및 Rz는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 3 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 불포화 18원 내지 22원 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, R4 및 Rz에 의해 형성된 환은 하나 이상의 Rm 그룹으로 치환되고, 여기서, Rm은 각각의 발생시 독립적으로 할로겐, -OR°; -CN; -SCN; -SR°; -SOR°; -SO2R°; -NO2; -N(R°)2; -NHC(O)R° 또는 C1-6 지방족 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 I-e 또는 I-f의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I-e
Figure 112010045699165-pct00099
화학식 I-f
Figure 112010045699165-pct00100
위의 화학식 I-e 및 I-f에서,
각각의 R2a, R3 및 R°는 화학식 I에서 정의되고 본원에 위의 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같으며,
p는 1과 6도 포함하여, 1 내지 6의 정수이고,
Rm은 각각의 발생시 독립적으로 할로겐, -OR°, -CN; -N(R°)2; 또는 C1-6 지방족 및 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
몇몇 양태에서, p는 1이다. 몇몇 양태에서, p는 2이다.
특정 양태에서, Rm은 C1-6 지방족이다. 몇몇 양태에서, Rm은 메틸이다.
몇몇 양태에서, R°는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R°는 에틸이다. 또 다른 양태에서, R°는 비닐이다.
화학식 I-e 및 I-f의 예시적인 R3 그룹은 본원에 기재되고 아래 표 3에 나타낸 것들을 포함한다.
화학식 I-e 및 I-f의 화합물이 마크로사이클릭 환에서 (Z) 또는 (E) 이중 결합 입체화학을 갖는 것으로 도시되어 있지만, 특정 양태에서, 마크로사이클릭 환에서 (E)-이중 결합 입체화학을 갖는 화학식 I-e 및 I-f의 화합물이 제공될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 양태에서, 마크로사이클릭 환에서 (Z)-이중 결합 입체화학을 갖는 화학식 I-e 및 I-f의 화합물이 제공될 수 있다. 몇몇 양태에서, 두 개의 입체이성체 둘 다의 혼합물이 제공된다. 또 다른 양태에서, 화학식 I-e 및 I-f의 화합물을 이중 결합을 포화시키기 위해 적합한 조건하에서 처리함으로써, 화학식 I-g 또는 I-h의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 형성할 수 있다.
화학식 I-g
Figure 112010045699165-pct00101
화학식 I-h
Figure 112010045699165-pct00102
특정 양태에서, R4 및 Rx는 상기한 바와 같이 함께 결합하고, R1과 R1'에 의해 형성된 환 및 R3은 상기한 바와 같이 함께 결합하여 신규한 비스마크로사이클릭 화합물을 형성한다. 특정 양태에서, R4 및 Rx에 의해 형성된 환은 화학식 I-e 및 I-f에 대해 상기한 바와 같은 하나 이상의 Rm 그룹으로 치환된다. 몇몇 양태에서, R1과 R1'에 의해 형성된 환 및 R3에 의해 형성된 마크로사이클릭 환은 -L-Y 탄두 그룹으로 치환되어 화학식 I-j 또는 I-k의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I-j
Figure 112010045699165-pct00103
화학식 I-k
Figure 112010045699165-pct00104
위의 화학식 I-j 및 I-k에서,
Figure 112010045699165-pct00105
는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다. 이러한 화합물의 제조방법은, 탄두를 갖는 다른 마크로사이클 및 화합물의 합성에 대해 본원에 기재된 것 이외에, 문헌[참조; McCauley, J.A. et al, Angew. Chem. Int. Ed., 2008, 47, pp. 9104-7]에 기재된 것을 포함한다.
몇몇 양태에서, R1과 R1'에 의해 형성된 환 및 R3에 의해 형성된 마크로사이클릭 환의 메틸렌 단위는 L-Y 잔기로 대체되어 화학식 I-m 또는 I-n의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 I-m
Figure 112010045699165-pct00106
화학식 I-n
Figure 112010045699165-pct00107
위의 화학식 I-m 및 I-n에서,
Figure 112010045699165-pct00108
는 각각 독립적으로 단일 결합 또는 이중 결합이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 II-a
Figure 112010045699165-pct00109
화학식 II-b
Figure 112010045699165-pct00110
위의 화학식 II-a 및 II-b에서,
R1 및 R1'는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, R1 및 R1'는 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2는 -N(R)2이거나, C3-7 사이클로알킬, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소원자 상의 두 개의 R은, 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3은 탄두 그룹이고;
Rx는 -T-Rz이고, 여기서,
T는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고;
Rz는 수소이거나, C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
Ry는 수소이거나, Rx 및 Ry는 함께 임의로 치환된 C3-7 원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR6, 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하고;
R5는 각각 독립적으로 -N(R)2이거나, C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R6은 C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, 본 발명은
각각의 R1, R1', R2, R3, R4, Rx 및 Ry가 위에 정의한 바와 같고,
R3이 -L-Y이고, 여기서,
L이 공유 결합 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
Re가 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족(이는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고, 여기서,
Q가 공유 결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -0-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 대체되고;
Z가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족인 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 및 II-b의 R1, R1', R2, R3, R4, Rx 및 Ry 그룹은 화학식 I에 대해 위에 기재되고 본원에서 위에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
몇몇 양태에서, 화학식 II-a 및 II-b의 R1 및 R1' 그룹은 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성한다. 또 다른 양태에서, R1 및 R1' 그룹은 함께 임의로 치환된 사이클로프로필 환을 형성한다.
특정 양태에서, 화학식 II-b의 R2 그룹은 -N(R)2이거나, C3-7 사이클로알킬 또는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R2는 -N(R)2이거나, C3-5 사이클로알킬 또는 6원 내지 8원 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R2는 -N(R)2이고, R은 메틸이다. 몇몇 양태에서, R2는 사이클로프로필이다. 또 다른 양태에서, R2는 페닐이다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 및 II-b의 Rx 그룹은 -T-Rz이고, T는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-로 대체되고, Rz는 6원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, T는 -CH2-이고, Rz는 페닐이다. 또 다른 양태에서, T는 공유 결합이고, Rz는
Figure 112014002247745-pct00111
이다. 몇몇 양태에서, T는 공유 결합 또는 -O-이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00112
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00113
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00114
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00115
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00116
이다.
특정 양태에서, 화학식 II-a 및 II-b의 R4 그룹은 -NHC(O)OR6이고, 여기서, R6은 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R6은 사이클로펜틸이다. 또 다른 양태에서, R6은 t-부틸이다.
특정 양태에서, R4는 -NHC(O)R5이고, 여기서, R5는 독립적으로 -N(R)2이거나, C1-6 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R5는 -N(R)2이고, R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 몇몇 양태에서, R5는 -N(R)2이고, R은 각각 독립적으로 수소 또는 t-부틸이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 III-a 또는 III-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 III-a
Figure 112010045699165-pct00117
화학식 III-b
Figure 112010045699165-pct00118
위의 화학식 III-a 및 III-b에서,
R1 및 R1'는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, R1 및 R1'는 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2는 -N(R)2이거나, C3-7 사이클로알킬, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소원자 상의 두 개의 R은, 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3은 탄두 그룹이고;
Rx는 -T-Rz이고, 여기서,
T는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고;
Rz는 수소이거나, C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R4는 H, -NHC(O)OR6, 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하고;
R6은 C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, 본 발명은, 각각의 R1, R1', R2, R3, R4 및 Rx가 위에 정의한 바와 같고,
R3이 -L-Y이고, 여기서,
L이 공유 결합 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
Re가 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족(이는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고, 여기서,
Q가 공유 결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -0-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 대체되고;
Z가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 III-a 또는 III-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
특정 양태에서, 화학식 III-a 및 III-b의 각각의 R1, R1', R2, R3, R4 및 R 그룹은 화학식 I에 대해 위에 기재되고 본원에서 위에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 IIIb의 R2 그룹은 -N(R)2이거나, C3-7 사이클로알킬 또는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R2는 -N(R)2이거나, C3-5 사이클로알킬 또는 6원 내지 8원 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R2는 -N(R)2이고, R은 메틸이다. 몇몇 양태에서, R2는 사이클로프로필이다.
특정 양태에서, 화학식 III-a 및 III-b의 Rx 그룹은 -T-Rz이고, T는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-로 대체되고, Rz는 6원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, T는 -CH2-이고, Rz는 페닐이다. 또 다른 양태에서, T는 공유 결합이고, Rz는
Figure 112014002247745-pct00119
이다. 몇몇 양태에서, T는 공유 결합 또는 -O-이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00120
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00121
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00122
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00123
이다. 특정 양태에서, Rz는
Figure 112014002247745-pct00124
이다.
특정 양태에서, 화학식 III-a 및 III-b의 R4 그룹은 -NHC(O)OR6이고, 여기서, R6은 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R6은 사이클로펜틸이다. 또 다른 양태에서, R6은 t-부틸이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 IV-a 또는 IV-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 IV-a
Figure 112010045699165-pct00125
화학식 IV-b
Figure 112010045699165-pct00126
위의 화학식 IV-a 및 IV-b에서,
R1 및 R1'는 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2는 C3-7 사이클로알킬, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소원자 상의 두 개의 R은, 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3은 탄두 그룹이고;
Rx는 -T-Rz이고, 여기서,
T는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고;
Rz는 6원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R4는 H, -NHC(O)OR6, 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하고;
R6은 C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, 본 발명은, 각각의 R1, R1', R2, R3, R4 및 Rx가 위에 정의한 바와 같고,
L이 공유 결합 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
Re가 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족(이는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고, 여기서,
Q가 공유 결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -0-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 대체되고;
Z가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화학식 IV-a 또는 IV-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
특정 양태에서, 화학식 IV의 각각의 R1, R1', R2, R3, R4 및 Rx 그룹은 화학식 I에 대해 위에 기재되고 본원에서 위에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 IV-a 및 IV-b의 R1 및 R1' 그룹은 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 이러한 화합물은 화학식 IV-c 및 IV-d의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 IV-c
Figure 112010045699165-pct00127
화학식 IV-d
Figure 112010045699165-pct00128
위의 화학식 IV-c 및 IV-d에서,
각각의 R2, R3, R4, Rx, Ry 및 R°는 화학식 IV-a 및 IV-b에 대해 위에 기재되고 본원에서 위에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
몇몇 양태에서, R°는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R°는 에틸이다. 또 다른 양태에서, R°는 비닐이다.
화학식 IV-a 및 IV-b에서 앞서 일반적으로 정의한 바와 같이, R4는 -NHC(O)OR6이다. 몇몇 양태에서, R6은 C1-6 지방족 또는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 또 다른 양태에서, R6은 C1-6 지방족이다. 또 다른 양태에서, R6은 t-부틸이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 V-a 및 V-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 V-a
Figure 112010045699165-pct00129
화학식 V-b
Figure 112010045699165-pct00130
위의 화학식 V-a 및 V-b에서,
R1 및 R1'는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, R1 및 R1'는 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2는 -N(R)2이고;
R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소원자 상의 두 개의 R은, 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3은 탄두 그룹이고;
Rx는 -T-Rz이고, 여기서,
T는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -N(R)-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고;
Rz는 수소이거나, C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R4는 H, -NHC(O)OR6, 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하고;
R6은 C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, 본 발명은, 각각의 R1, R1', R2, R3, R4 및 Rx가 위에 정의한 바와 같고;
R3이 -L-Y이고, 여기서,
L이 공유 결합 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
Re가 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족(이는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고, 여기서,
Q가 공유 결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -0-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 대체되고;
Z가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1 -6 지방족인, 화학식 V-a 또는 V-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
특정 양태에서, 화학식 V-a 및 V-b의 R1, R1', R2, R3, R4 및 Rx 그룹은 위에 기재되고 본원에서 위에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 V의 R1 및 R1' 그룹은 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, 이러한 화합물은 화학식 V-c 및 V-d의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다.
화학식 V-c
Figure 112010045699165-pct00131
화학식 V-d
Figure 112010045699165-pct00132
위의 화학식 V-c 및 V-d에서,
각각의 R2, R3, R4, R° 및 Rx는 화학식 V-a 및 V-b에 정의되고 본원에서 위에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
몇몇 양태에서, R°는 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 또 다른 양태에서, R°는 비닐이다.
화학식 V-a 및 V-b에 일반적으로 정의된 바와 같이, R4는 -NHC(O)OR6이다. 특정 양태에서, R6은 C1-6 지방족으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다. 몇몇 양태에서, R6은 사이클로펜틸이다.
화학식 V-a 및 V-b에 일반적으로 정의된 바와 같이, R2는 -N(R)2이고, 여기서, R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소원자 상의 두 개의 R은, 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다. 특정 양태에서, R은 임의로 치환된 C2-4 지방족이다. 몇몇 양태에서, R은 메틸이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VI-a 또는 VI-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 VI-a
Figure 112010045699165-pct00133
화학식 VI-b
Figure 112010045699165-pct00134
위의 화학식 VI-a 및 VI-b에서,
R1 및 R1'는 함께 임의로 치환된 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
R2는 C3-7 사이클로알킬, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소원자 상의 두 개의 R은, 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3은 탄두 그룹이고;
Rx 및 Ry는 함께 임의로 치환된 C3-7 원 카보사이클을 형성하고;
R4는 H, -NHC(O)R5, 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하고;
R5는 -N(R)2이다.
특정 양태에서, 본 발명은, 각각의 R2, R3, R4, Rx 및 Ry가 위에 정의한 바와 같고,
R3이 -L-Y이고, 여기서,
L이 공유 결합 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
Re가 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족(이는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고, 여기서,
Q가 공유 결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -0-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 대체되고;
Z가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족인 화학식 VI-a 또는 VI-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
특정 양태에서, 화학식 VI의 R1, R1', R2, R3, R4, Rx 및 Ry 그룹은 화학식 I에 대해 위에 기재되고 본원에서 위에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
화학식 VI-a 및 VI-b에 대해 일반적으로 정의된 바와 같이, R4는 -NHC(O)R5이고, R5는 -N(R)2이며, 여기서, R은 각각 독깁적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소원자 상의 두 개의 R은, 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
특정 양태에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 또 다른 양태에서, R은 각각 독립적으로 수소 또는 t-부틸이다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VII-a 또는 VII-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
화학식 VII-a
Figure 112010045699165-pct00135
화학식 VII-b
Figure 112010045699165-pct00136
위의 화학식 VII-a 및 VII-b에서,
R1 및 R1'는 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족이고;
R2는 C3-7 사이클로알킬, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R은 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 동일한 질소원자 상의 두 개의 R은, 질소와 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3은 탄두 그룹이고;
Rx' 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 스피로-융합된 5원 내지 7원 환을 형성하고;
R4는 H,
Figure 112010045699165-pct00137
, 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하고;
R5는 C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
R7은 C1-6 지방족, 브릿징된 바이사이클릭 6원 내지 10원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
특정 양태에서, 본 발명은, 각각의 R1, R1', R2, R3, R4, Rx 및 Rx'가 위에 정의된 바와 같고,
R3이 -L-Y이고, 여기서,
L이 공유 결합 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 1개, 2개 또는 3개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -NR-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -SO-, -SO2-, -C(=S)-, -C(=NR)-, -N=N- 또는 -C(=N2)-로 대체되고;
Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
Re가 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN, 적합한 이탈 그룹, 또는 임의로 치환된 C1 -6 지방족(이는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된다)으로부터 선택되고, 여기서,
Q가 공유 결합 또는 2가 C1-6 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -0-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-으로 대체되고;
Z가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 임의로 치환된 C1-6 지방족인, 화학식 VII-a 또는 VII-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
특정 양태에서, 화학식 VII-a 및 VII-b의 R1, R1', R2, R3, Rx 및 Rx' 그룹은 화학식 I에 대해 위에 기재되고 본원에서 위에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
특정 양태에서, 화학식 VII-a 및 VII-b의 R5 그룹은 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5원 내지 10원 헤테로아릴 환이다. 몇몇 양태에서, R5는 1 또는 2개의 질소를 갖는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 환이다. 특정 양태에서, R5는 피페라지닐이다.
특정 양태에서, 화학식 VII-a 및 VII-b의 R7 그룹은 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다. 몇몇 양태에서, R7은 측쇄 C1-5 알킬 그룹이다. 또 다른 양태에서, R7은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
특정 양태에서, 화학식 VII-a 및 VII-b의 Rx 및 Rx' 그룹은 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 스피로-융합된 5원 내지 7원 환을 형성한다. 몇몇 양태에서, Rx 및 Rx'는 함께 -O- 및 -S-로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 스피로-융합된 5원 또는 6원 환을 형성한다. 또 다른 양태에서, Rx 및 Rx'는 함께
Figure 112010045699165-pct00138
또는
Figure 112010045699165-pct00139
를 형성한다.
위에 및 본원에 기재된 바와 같이, 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물에 대한 R4 그룹은 수소이다. 특정 양태에서, 본 발명은 화학식 VIII-a 또는 VIII-b의 화합물을 제공한다.
화학식 VIII-a
Figure 112010045699165-pct00140
화학식 VIII-b
Figure 112010045699165-pct00141
위의 화학식 VIII-a 및 VIII-b에서,
각각의 R1, R1', R2, R3, Rx 및 Rx' 그룹은 화학식 I에 대해 위에 기재되고 본원에서 위에 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
예시적인 화학식 I의 화합물이 아래 표 3에 제시되어 있다.
[표 3]
화학식 I의 예시적인 화합물
Figure 112010045699165-pct00142
Figure 112010045699165-pct00143
Figure 112010045699165-pct00144
Figure 112010045699165-pct00145
Figure 112010045699165-pct00146
Figure 112010045699165-pct00147
Figure 112010045699165-pct00148
Figure 112010045699165-pct00149
Figure 112010045699165-pct00150
Figure 112010045699165-pct00151
Figure 112010045699165-pct00152
Figure 112010045699165-pct00153
Figure 112010045699165-pct00154
Figure 112010045699165-pct00155
Figure 112010045699165-pct00156
특정 양태에서, 본 발명은 위의 표 3에 나타낸 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제공한다.
위에 일반적으로 정의된 바와 같이, R3은 탄두 그룹이다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이러한 R3 그룹, 즉, 탄두 그룹이 HCV 프로테아제의 결합 도메인에서 주요 시스테인 잔기에 공유결합하기에 특히 적합한 것으로 믿어진다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 HCV 프로테아제 및 이의 돌연변이가 결합 도메인에 시스테인 잔기를 갖는 것을 인지할 것이다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 HCV 프로테아제의 C159 시스테인 잔기를 표적으로 할 수 있음을 특징으로 하는 탄두 그룹을 갖는다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은, 본 발명의 화합물이 HCV 프로테아제의 C16 시스테인 잔기를 표적으로 할 수 있음을 특징으로 하는 탄두 그룹을 갖는다.
따라서, 몇몇 양태에서, R3은 -L-Y 잔기가 시스테인 잔기에 공유결합하여 효소를 비가역적으로 억제시킬 수 있음을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 시스테인 잔기는 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이의 Cys159이며, 여기서, 제공된 잔기 번호매김은 Uniprot(code Q91RS4)에 따른다.
당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 본원에 정의된 바와 같은 각종 탄두 그룹이 이러한 공유 결합에 적합하는 것을 인지할 것이다. 이러한 R3 그룹은 본원에 기재되고 특히 표 3에 나타낸 것을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이러한 현상은 아래 실시예 24 내지 27에 상세하게 기재된 프로토콜을 사용하여 질량 분광분석 실험을 수행함으로써 측정하였다. 이러한 실험의 결과가 도 1 내지 14에 도시되어 있으며, 이것은 제공된 화합물이 HCV 프로테아제의 Cys159를 공유결합적으로 변형시킨다는 것을 보여준다. 실제로, 이러한 실험은 제공된 화합물이 HCV C159S 변이체를 공유결합적으로 변형시키지 않음을 보여줌으로써 Cys159가 공유결합적으로 변형되는 잔기임을 입증한다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 Cys159에서 억제제에 공유결합된 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이를 포함하는 접합체를 제공한다. 몇몇 양태에서, 억제제는 링커 잔기를 통해 공유결합된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 Cys159-링커-억제제 잔기의 접합체를 제공한다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 "링커" 그룹이 본원에 기재된 바와 같은 -L-Y 탄두 그룹에 상응함을 인지할 것이다. 따라서, 특정 양태에서, 링커 그룹은 -L-Y에 대해 정의되고 위에 정의되며 본원에서 종류 및 하위종류에 기재되어 있다. 그러나, 링커 그룹은 2가이므로, 상응하는 -L-Y 그룹 또한 탄두와 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이의 Cys159와의 반응으로부터 야기되는 2가인 것으로 의도되는 것으로 인지될 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "억제제 잔기"는 HCV 프로테아제의 활성 부위에 결합하는 골격 그룹을 나타낸다. 이러한 골격 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 예를 들면, 미국 특허 제2006258868호, 미국 특허 제6642204호, 미국 특허 제7091184호, 미국 특허 제6642204호, 미국 특허 제7091184호, 미국 특허 제2006205638호, 미국 특허 제7189844호, 미국 특허 제2005267151호, 미국 특허 제7148347호, 국제 공개공보 제WO 2007009227호, 미국 특허 제2007243166호, 미국 특허 제20070224167호, 미국 특허 제2006287248호, 미국 특허 제2006046956호, 미국 특허 제7253160호, 국제 공개공보 제WO 2006122188호, 미국 특허 제2005143316호, 미국 특허 제7135462호, 미국 특허 제7132504호, 미국 특허 제6878722호, 미국 특허 제7041698호, 미국 특허 제6869964호, 미국 특허 제6995174호, 미국 특허 제6872805호, 미국 특허 제2007099825호, 미국 특허 제6867185호, 미국 특허 제2007010455호, 미국 특허 제2006199773호, 미국 특허 제7208600호, 미국 특허 제7273885호, 미국 특허 제7273851호, 미국 특허 제2007072809호, 미국 특허 제2006122123호 및 미국 특허 제20050267018호에 기재된 것들을 포함한다.
특정 양태에서, 억제제 잔기는 화학식 A의 화합물이다.
화학식 A
Figure 112010045699165-pct00157
위의 화학식 A에서, 각각의 R1, R1', R2, R4, Rx, Rx', R4 및 Ry 그룹은 위의 화학식 I에 대해 정의되고 본원에서 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 화학식
Figure 112010045699165-pct00158
의 접합체를 제공하며, 여기서, 접합체의 각각의 R1, R1', R2, R4, Rw, Rx, Rx', R4 및 Ry 그룹은 위의 화학식 I에 대해 정의되고 본원에서 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
몇몇 양태에서, R3은 -L-Y 잔기가 시스테인 잔기에 공유결합하여 효소를 비가역적으로 억제할 수 있음을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 시스테인 잔기는 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이의 Cys16이며, 여기서, 제공된 잔기 번호매김은 Uniprot(code Q91RS4)에 따른다.
또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 Cys16에서 억제제에 공유결합된 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이를 포함하는 접합체를 제공한다. 몇몇 양태에서, 억제제는 링커 잔기를 통해 공유결합된다.
특정 양태에서, 본 발명은 화학식 Cys16-링커-억제제 잔기의 접합체를 제공한다. 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 "링커" 그룹이 본원에 기재된 바와 같은 -L-Y 탄두 그룹에 상응함을 인지할 것이다. 따라서, 특정 양태에서, 링커 그룹은 -L-Y에 대해 정의되고 위에 정의되며 본원에서 종류 및 하위종류에 기재되어 있다. 그러나, 링커 그룹은 2가이므로, 상응하는 -L-Y 그룹 또한 탄두와 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이의 Cys16과의 반응으로부터 야기되는 2가인 것으로 의도되는 것으로 인지될 것이다.
특정 양태에서, 억제제 잔기는 화학식 A-1의 화합물이다.
화학식 A-1
Figure 112010045699165-pct00159
위의 화학식 A-1에서, 각각의 R1, R1', R2, R4, Rx, Rx', R4 및 Ry 그룹은 위의 화학식 I에 대해 정의되고 본원에서 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다. 따라서, 특정 양태에서, 본 발명은 화학식
Figure 112010045699165-pct00160
의 접합체를 제공하며, 여기서, 접합체의 각각의 R1, R1', R2, R4, Rw, Rx, Rx', R4 및 Ry 그룹은 위의 화학식 I에 대해 정의되고 본원에서 종류 및 하위종류에 기재된 바와 같다.
당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 본 발명의 특정 화합물이 가역적 억제제임을 인지할 것이다. 특정 양태에서, 이러한 화합물은 분석 비교측정용 화합물(assay comparator compound)로서 유용하다. 몇몇 양태에서, 이러한 가역적 화합물은 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이의 억제제로서 유용하며, 따라서, 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 몇몇 양태에서, 제공된 화합물은 제공된 비가역적 억제제의 가역적 대응물이다. 예를 들면, 화합물 IR-3(아래)은 화합물 I-3의 가역적 기준 유사체이다.
본 발명의 화합물을 제공하는 일반적인 방법
특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 아래 제시된 반응식 1에 따라 제조한다.
[반응식 1]
Figure 112010045699165-pct00161
하나의 측면에서, 본 발명은 위의 반응식 1에 나타낸 단계들에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 여기서, 각각의 변수들은 본원에 정의되고 기재된 바와 같고, 각각의 PG는 적합한 보호 그룹이다. 단계 S-1에서, 화학식 A의 N-보호된(예를 들면, Boc) 프롤린 유도체를 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 화학식 B의 알파-아미노에스테르와 축합시켜 화학식 C의 디펩타이드를 수득한다. 적합한 펩타이드 커플링 조건은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 PCT 공개공보 제WO2002094822호(제US6825347호)에 상세하게 기재된 것을 포함한다. 달리 나타내지 않는 한, 상기 조건은 본 출원 전반에 걸쳐 적합한 펩타이드 커플링 조건으로서 간주된다.
단계 S-2에서, 에스테르 그룹을 적합한 염기로 가수분해한 다음 중화시켜 화학식 D의 디펩타이드를 수득한다. 적합한 염기는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 수산화물 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 염기는 수산화리튬이다.
단계 S-3에서, 화학식 D의 디펩타이드를 적합한 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 화학식 E의 설폰아미드와 커플링시켜 화학식 F의 아실설폰아미드를 수득한다.
단계 S-4에서, 화학식 F의 디펩타이드로부터 보호 그룹을 분해하여(예를 들면, Boc 제거) 화학식 G의 아민을 수득한다. 특정 양태에서, Boc 그룹의 분해는 화학식 F의 화합물을 할로겐화 탄화수소 용매 속에서 무기 또는 유기 산과 접촉시킴으로써 달성된다. 몇몇 양태에서, 산은 트리플루오로아세트산이고, 용매는 디클로로메탄이다.
단계 S-5에서, 화학식 G의 아민을 적합한 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 화학식 H의 카복실산과 커플링시켜 화학식 I-0의 중간체 화합물을 수득한다.
화학식 I-0의 중간체 화합물을 본원에 예로서 기재된 단계들에서 화학식 I의 화합물로 전환시킨다.
위에 일반적으로 정의된 바와 같이, 화학식 A, C, D 및 F의 PG 그룹은 적합한 아미노 보호 그룹이다. 적합한 아미노 보호 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다. 보호된 아민은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있고, 문헌[참조; Greene (1999)]에 상세하게 기재된 것을 포함한다. 적합한 모노-보호된 아민은 아르알킬아민, 카바메이트, 알릴 아민, 아미드 등을 추가로 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 적합한 모노-보호된 아미노 잔기의 예는 t-부틸옥시카보닐아미노(-NHBOC), 에틸옥시카보닐아미노, 메틸옥시카보닐아미노, 트리클로로에틸옥시카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노(-NHAlloc), 벤질옥소카보닐아미노(-NHCBZ), 알릴아미노, 벤질아미노(-NHBn), 플루오레닐메틸카보닐(-NHFmoc), 포름아미도, 아세트아미도, 클로로아세트아미도, 디클로로아세트아미도, 트리클로로아세트아미도, 페닐아세트아미도, 트리플루오로아세트아미도, 벤즈아미도, t-부틸디페닐실릴 등을 포함한다. 적합한 디-보호된 아민은 모노-보호된 아민으로서 위에 기재된 바로부터 독립적으로 선택된 두 개의 치환체로 치환된 아민을 포함하고, 사이클릭 이미드, 예를 들면, 프탈이미드, 말레이미드, 석신이미드 등을 추가로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 아래에 제시된 반응식 2에 따라 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112010045699165-pct00162
하나의 측면에서, 본 발명은 상기 반응식 2에 제시된 단계들에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 단계 S-6에서, 화학식 C의 디펩타이드로부터의 Boc 그룹의 제거를 산-촉매된 조건하에서 달성하여 화학식 J의 디펩타이드 에스테르를 수득한다.
단계 S-7에서, 화학식 J의 디펩타이드 에스테르를 적합한 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 화학식 H의 관능화된 아미노산과 축합시켜 화학식 K의 트리펩타이드 에스테르를 수득하고, 이를 추가로 본원에 예로서 기재되어 있는 단계들에서 화학식 L의 트리펩타이드 에스테르로 전환시킨다.
단계 S-8에서, 화학식 L의 화합물의 에스테르 그룹을 적합한 염기로 가수분해한 다음 중화시켜 화학식 M의 트리펩타이드를 수득한다. 적합한 염기는 알칼리 금속, 알칼리 토금속 수산화물 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 몇몇 양태에서, 염기는 수산화리튬이다.
단계 S-9에서, 화학식 M의 트리펩타이드를 적합한 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 화학식 E의 설폰아미드와 축합시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다.
화학식 C, H 및 K의 PG 그룹은 상기한 바와 같은 적합한 아미노 보호 그룹이다.
4. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이를 측정 가능하게 억제시키는데 효과적이도록 하는 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물 중의 화합물의 양은 생물학적 샘플 또는 환자에서 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이를 측정 가능하게 억제시키는데 효과적이도록 하는 양이다. 특정 양태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여용으로 제형화된다.
본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 성분, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 성분, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블럭 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지(wool fat)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수용자에게 투여시 본 발명의 화합물 또는 억제 활성 대사산물 또는 이의 잔사를 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "억제 활성 대사산물 또는 이의 잔사"는 대사산물 또는 이의 잔사가 또한 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이의 억제제임을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 비강, 구강, 질내 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 동맥내, 활막내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 기술분야에 공지된 기법에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서, 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한 블렌드 고정유가 사용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버젼의 것과 같이, 주사용 제제에서 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로즈, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함한 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제형화에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. 통상적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예를 들면, 트윈(Tweens), 스팬(Spans) 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 다른 투여 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 기타의 유화제 또는 생체이용효율 증진제가 또한 제형화 목적으로 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 본 발명의 조성물은 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경구 허용되는 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 필요한 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 경우에 따라, 특정 감미제, 풍미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
또는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 부위 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이러한 각각의 부위 또는 기관에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소 적용은 직장 좌제 제형화(상기 참조) 또는 적합한 적합한 관장제 제형화로 수행할 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 또는, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁되거나 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션제 또는 크림제로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
안과 용도를 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 미분된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 벤질알코늄 클로라이드과 같은 방부제를 갖거나 갖지 않는 등장성의 pH 조절된 멸균 염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 또는, 안과 용도를 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 바셀린과 같은 연고제로서 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술 분야에 널리 공지된 기법에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용효율을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 다른 통상의 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액으로서 제조할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 음식의 존재 또는 부재하에서 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식의 부재하에서 투여된다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식의 존재하에서 투여된다.
단일 투여 형태로 조성물을 제조하기 위해 담체 물질과 배합할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 경로에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01 내지 100mg/체중 kg/일의 투여량의 억제제가 이들 조성물을 제공받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
또한, 특정 환자를 위한 특수한 투여 및 치료 요법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함한 각종 인자에 따라 좌우될 것임을 이해해야 한다. 조성물 중의 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중의 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 HCV 프로테아제 활성 및/또는 이의 돌연변이의 활성을 억제하는데 유용하다. 따라서, 제공된 화합물은 C형 간염을 포함한 비-A형, 비-B형 간염을 치료하는데 유용하다.
HCV는 숙주내에서 변이체의 다형체 무리를 형성하는 매우 가변성인 바이러스이다. 전세계에, 6개의 상이한 유전자형이 현재 정의되었다(문헌 참조; Simmonds et ai, Hepatology, Vol. 42, No. 4, 2005). 이러한 유전자형은 보다 밀접하게 관련되고 유전학적으로 다른 서브타입으로 더욱 분류된다. 컨센서스 서열(consensus sequence)로서 공지된 비교 서열 일부가 아래 표 3a에 나타내어져 있다. HCV 유전자형 및 서브타입은 세계의 다른 부분에서 상이하게 분류되며, 특정 지역에서는 특정 유전자형이 우세하다. 유전자형 1-3은 전세계 전반에 걸쳐 널리 분포되어 있다. 서브타입 1a는 북미, 남미, 유럽 및 오스트레일리아에서 우세하다. 서브타입 1b는 북미 및 유럽에서 흔하며, 아시아 일부에서도 발견된다. 유전자형 2는 선진국에서 존재하지만, 유전자형 1보다는 덜 흔하다(http://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/genotype_FS.pdf). 다른 유전자형은 ex-US 환자군에서 우세하며, 이에 따라 중요한 표적이 된다.
특히, 유전자형 1b에서 아미노산 위치 159에 위치하는 시스테인은 지금까지 서열화된 HCV NS3의 모든 유전자형 및 서브타입에서 보존되지만, 아미노산 위치는 다른 유전자형 및 서브타입에서 상이할 수 있다. 이러한 시스테인 잔기를 비가역적 억제제로 표적화하는 것은 다중 HCV 유전자형에 대해 효과적인 제제의 개발을 가능케 한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 하나 이상의 HCV 프로테아제 유전자형 또는 이의 변이체의 비가역적 억제제를 제공한다. R3으로서 나타내어진 탄두 그룹을 포함하는 이러한 화합물은 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I, I-a, I-b, I-c-1, I-c-2, I-c-3, I-c-4, I-c-5, I-c-6, I-d, I-e, I-f, I-g, I-h, II-a, II-b, III-a, III-b, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, V-a, V-b, V-c, V-d, VI-a, VI-b, VII-a, VII-b, VIII-a 및 VIII-b의 화합물을 포함한다. 몇몇 양태에서, R3은 -L-Y 잔기가 시스테인 잔기에 공유결합하여 효소를 비가역적으로 억제시킬 수 있음을 특징으로 한다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 이러한 R3 그룹, 즉, 탄두 그룹은 하나 이상의 HCV 프로테아제 유전자형 또는 이의 변이체의 결합 도메인에서 주 시스테인 잔기에 공유결합하는데 특히 적합한 것으로 믿어진다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물에 의해 억제되는 하나 이상의 유전자형은 1a, 1b, 2a 및 3a를 포함한다. 특정 양태에서, 하나 이상의 이러한 변이체는 A156T, A156S, D168V, D168A 및 R155K를 포함한다.
당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 HCV 프로테아제 유전자형 및 이의 변이체가 결합 도메인 근처에 하나 이상의 시스테인 잔기를 가짐을 인지할 것이다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 관심 시스테인의 탄두 그룹의 근접이 탄두 그룹에 의한 해당 시스테인의 공유결합적 변형을 촉진시키는 것으로 믿어진다. 몇몇 양태에서, 관심 시스테인 잔기는 HCV 프로테아제 서브타입 1b 또는 이의 변이체의 Cys159이고, 여기서, 제공된 잔기 번호매김은 Uniprot(code Q91RS4)에 따른다. 본 발명의 비가역적 억제제에 의한 공유결합적 변형에 적합한 다른 HCV 프로테아제 유전자형 및 서브타입의 시스테인 잔기는 아래 표 3a에 요약된 것들을 포함하며, 여기서, 밑줄친 굵은 " C "는 HCV 프로테아제 서브타입 1b의 Cys159와 동일한 위치에서 보존된 시스테인 잔기를 나타낸다.
[표 3a]
Figure 112010045699165-pct00163
Figure 112010045699165-pct00164
약물 내성이 표적 치료요법을 위한 상당한 도전으로서 대두되고 있다. 예를 들면, 약물 내성이 개발 단계에 있는 HCV 프로테아제 억제제에 대해 보고된 바 있다. 이러한 화합물은 각각 베링거 인겔하임(Boehringer Ingelheim) 및 버텍스 파마슈티칼스(Vertex Pharmaceuticals)에 의해 개발된 BILN 2061 및 VX-950을 포함한다. BILN 2061 및 VX-950의 구조가 아래에 나타내어져 있다.
Figure 112010045699165-pct00165
사실상, "C형 간염 바이러스 세린 프로테아제의 시험관내 내성 연구"라는 제목으로 버텍스 파마슈티칼스에 의해 공개된 최근의 논문은 VX-950 및 BILN 2061에서 관찰된 돌연변이체 내성의 문제를 정면으로 다루고 있다[문헌 참조; Lin et ah, The Journal of Biological Chemistry, Vol. 279, No. 17, Issue of April 23, pp. 17508-17514, 2004]. 이 논문은 "HCV 효소의 소분자 억제제를 포함한 장래의 C형 간염 치료법은, 최근 HIV 치료의 경우에서와 같이, 다중약물 병용(multidrug combination)을 필요로 한다"고 결론짓고 있다(마지막 단락 제17513면 참조).
특정 항바이러스 약물에 대한 내성은 다수의 레트로바이러스 또는 RNA 바이러스에 대한 치료법의 효능을 제한하는 주요 인자이다. 이러한 바이러스들의 변이-유발성(error-prone nature)은 임상 시험 중인 최근 이용 가능한 약물 또는 약물들에 대해 내성을 제공하는 돌연변이를 발생시킬 수 있다. 내성 문제는 HCV 환자를 치료하기 위한 신규한 HCV-특이적 억제제의 약물 개발에 있어서 직면하는 중대한 장애물이다.
두 개의 HCV NS3-4A 프로테아제 억제제, VX-950 및 BILN 2061를 사용한 최근의 시험관내 내성 연구 결과, 억제제에 대해 선택된 내성 돌연변이가 억제제 자체에 대한 감수성에 있어서의 상당한 감소를 야기하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, BILN 2061에 대한 주요 내성 돌연변이는 VX-950에 대해 충분히 감수성이 있었고, VX-950에 대한 주요 내성 돌연변이는 BILN 2061에 대해 여전히 민감하였다(문헌 참조; Lin et al, Jour. Biol. Chem. 279(17): 17508-14, 2004).
놀랍게도, 제공된 화합물이 A156T, A156S, D168V, D168A 및 R155K를 포함한 적어도 5개의 HCV 프로테아제 돌연변이체를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 이것은 단지 두 개의 돌연변이체 각각을 억제시키는 다른 공지된 HCV 프로테아제 억제제(예를 들면, VX-950 및 BILN 2061)와는 반대되는 입장을 취한다. 사실상, 선행 기술에 기재된 약물중 어떠한 것도 모든 공지된 HCV 프로테아제 돌연변이체의 효과적인 억제제인 것으로 보이지 않았다. 예를 들면, 아래 표 4a 및 4b에 나타낸 바와 같이, BILN 2061 및 VX-950 데이터는 린 등(Lin et al.) 및 그밖에 HCV 문헌에 의해 보고된 바와 같고, 화합물 I-3에 대한 데이터는 아래 실시예에 기재된 방법에 따라 수득하였다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 HCV 프로테아제의 약물 내성 형태의 효과적인 억제제일 수 있는 것으로 믿어진다. 표 4b가 4개의 기준 HCV 변이체(A156T, A156S, D168V 및 D168A)에 대한 화합물 I-3 활성을 나타내기는 하지만, 다음의 예는 이러한 변이체 뿐만 아니라 제5 (R155K) 변이체에 대해 활성인 다른 제공된 본 발명의 화합물을 기재한다.
[표 4a]
Figure 112010045699165-pct00166
[표 4b]
Figure 112010045699165-pct00167
특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 R3 잔기가 대신에 비-탄두 그룹, 예를 들면, 직쇄 알킬(예를 들면, 치환되지 않은 알킬), 측쇄 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐인 상응하는 화학식 I의 화합물과 비교하여, HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이를 억제하는데 있어서 보다 효과적인 것으로 믿어진다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 R3 잔기가 대신에 비-탄두 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸(예를 들면, t-부틸), 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알케닐(예를 들면, C1-8 알케닐), 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 상응하는 화학식 I의 화합물과 비교하여, HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이를 억제하는데 보다 효과적일 수 있다.
상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 R3 잔기가 대신에 비-탄두 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸(예를 들면, t-부틸), 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알케닐(예를 들면, C1-8 알케닐), 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 상응하는 화학식 I의 화합물보다 HCV 프로테아제 또는 돌연변이, 예를 들면, A156T, A156S, D168V, D168A, 또는 본원에 기재된 것들과 같은 다른 돌연변이에서 IC50에 대해 보다 효능이 있을 수 있다. 화학식 I의 R3 잔기가 대신에 비-탄두 잔기인 상응하는 화학식 I의 화합물과 비교하여, 화학식 I의 화합물의 이러한 비교 효능은 아래 실시예 부분에 상세하게 기재된 것과 같은 표준 시간-의존적 분석 방법으로 측정할 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 R3 잔기가 대신에 비-탄두 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸(예를 들면, t-부틸), 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알케닐(예를 들면, C1-8 알케닐), 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 상응하는 화학식 I의 화합물보다 측정 가능하게 더 효능이 있다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 R3 잔기가 대신에 비-탄두 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸(예를 들면, t-부틸), 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알케닐(예를 들면, C1-8 알케닐), 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 상응하는 화학식 I의 화합물보다 측정 가능하게 더 효능이 있으며, 여기서, 이러한 효능은 약 1분, 약 2분, 약 5분, 약 10분, 약 20분, 약 30분, 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 16시간, 약 24시간 또는 약 48시간 후에 관찰된다. 몇몇 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 R3 잔기가 대신에 비-탄두 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸(예를 들면, t-부틸), 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알케닐(예를 들면, C1-8 알케닐), 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 상응하는 화학식 I의 화합물보다 약 1.5배, 약 2배, 약 5배, 약 10배, 약 20배, 약 25배, 약 50배, 약 100배 또는 심지어 약 1000배 더 효능이 있다.
본원에서 사용되는 용어 "임상 약물 내성"은 약물 표적에서의 돌연변이의 결과로서의 약물 치료에 대한 약물 표적의 감수성의 손실을 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "내성"은 표적 단백질에서의 억제제의 억제 효과를 감소시키거나 파괴하는, 표적 단백질을 암호화하는 야생형 핵산 서열 및/또는 표적의 단백질 서열에 있어서의 변화를 나타낸다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고 본원에 기재된 방법에 대해 유용한 프로테아제의 예는 NS3, NS3ㆍ4A 또는 이의 돌연변이를 포함한다.
NS3, NS3ㆍ4A 또는 이의 돌연변이의 억제제로서 본 발명에서 사용되는 화합물의 활성은 시험관내에서, 생체내에서 또는 세포주에서 분석할 수 있다. 시험관내 분석은 세린 프로테아제 활성 및/또는 후속적인 작용 서열, 또는 활성화된 NS3, NS3ㆍ4A 또는 이의 돌연변이의 ATPase 활성의 억제를 측정하는 분석을 포함한다. 대안적인 시험관내 분석은 NS3 또는 NS3ㆍ4A에 결합하는 억제제의 능력을 정량한다. 억제제 결합도는, 결합 전에 억제제를 방사표지하고, 억제제/NS3 또는 억제제/NS3ㆍ4A 복합체를 분리하고, 결합된 방사표지의 양을 측정함으로써 측정할 수 있다. 또는, 억제제 결합도는 신규한 억제제를 공지된 방사표지에 결합된 NS3 또는 NS3ㆍ4A와 항온처리하는 경쟁 시험을 수행함으로써 측정할 수 있다. NS3, NS3ㆍ4A 또는 이의 돌연변이의 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물을 분석하기 위한 상세한 조건은 아래 실시예에 기재되어 있다.
세린 프로테아제는 단백질 중의 펩타이드 결합을 분해하는 큰 계열의 단백질분해 효소이다. 세린 프로테아제 계열은 소화 효소 키모트립신, 트립신 및 엘라스타제, 및 혈액 응고에 관여하는 프로테아제를 포함한다. 세린 프로테아제는 함께 세린을 활성화하여 효소 기질과 공유 결합을 형성하는 기능을 함으로써 펩타이드 결합을 가수분해시키는, 세린, 아스파르트산 및 히스티딘을 포함하는 특징적인 "촉매적 3원소(catalytic triad)"를 갖는다. 앞서 명시한 바 이외에, 세린 프로테아제는 면역 및 염증을 포함하는 각종 작용에 관여한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상의 개시를 역전, 경감, 지연시키거나 이의 진행을 억제시킴을 나타낸다. 몇몇 양태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발병한 후 투여될 수 있다. 또 다른 양태에서, 치료제는 증상의 부재시에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료제는 증상의 개시 전에(예를 들면, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전학적 또는 다른 감수성 인자에 비추어) 감수성이 있는 개인에게 투여될 수 있다. 치료제는, 예를 들면, 재발을 방지하거나 지연시키기 위해 증상이 치유된 후에도 계속할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르는 화합물 및 조성물은 암, 자가면역 장애, 신경퇴행성 또는 신경 장애, 정신분열증, 뼈-관련 장애, 간질환 또는 심장 장애를 치료하거나 중증도를 감소시키는데 효과적인 양 및 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 정확한 필요량은 대상체의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 모드 등에 따라 대상체마다 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위한 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에서 사용되는 표현 "투여 단위 형태(dosage unit form)"는 치료되는 환자에 적합한 제제의 물리적 이산 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 정상적인 의학적 판단 범위내에서 담당의에 의해 결정됨을 이해할 것이다. 특정 환자 또는 기관을 위한 특수한 유효 용량 수준은 치료되는 질환 및 질환의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 사용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료의 지속 시간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에 널리 공지된 인자를 포함하는 각종 인자들에 따라 좌우될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 치료되는 감염의 중증도에 따라, 사람 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복강내, 국소(산제, 연구제 또는 점적제로서), 구강, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여할 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 1일 대상체 체중 kg당 약 0.01mg 내지 약 50mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 25mg의 투여량 수준으로 1일 1회 이상 경구 또는 비경구 투여하여 목적하는 치료 효과를 수득할 수 있다.
몇몇 양태에서, 제공된 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여한다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, HCV NS3 프로테아제의 비가역적 억제제의 작용의 연장된 지속시간은 HCV NS3 프로테아제와 관련된 질환의 치료를 위해 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여시 특히 유리한 것으로 믿어진다. 특정 양태에서, 제공된 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 적어도 1일 1회 투여된다. 또 다른 양태에서, 제공된 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여된다.
화학식 I의 화합물은, 예를 들면, 일반적으로, 화학식 I의 R3 잔기가 대신에 비-탄두 잔기, 예를 들면, 직쇄 알킬(예를 들면, 치환되지 않은 알킬), 측쇄 알킬, 사이클로알킬 또는 알케닐인 상응하는 화학식 I의 화합물과 비교하여, 환자에게 투여될 때 연장된 작용 지속시간을 제공한다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은, 화학식 I의 R3 잔기가 대신에 비-탄두 잔기, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸(예를 들면, t-부틸), 치환되지 않은 직쇄 또는 측쇄 알케닐(예를 들면, C1-8 알케닐), 사이클로헥실 또는 사이클로펜틸인 상응하는 화학식 I의 화합물과 비교하여, 환자에게 투여될 때 연장된 작용 지속시간을 제공할 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽제 및 엘릭서제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당해 기술분야에 통상적으로 사용되는 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(특히, 면실유, 낙화생유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 호마유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제, 현탁제, 감미제, 방향제 및 향미제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술분야에 따라 제형화할 수 있다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멸젼, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함한 블렌드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들면, 세균-보유 필터를 통해 여과시킴으로써 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타의 멸균 주사 가능한 매질에 용해하거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 종종 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정형 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이때 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 좌우되며, 용해 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있다. 또는, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포트 형태는 폴리락티드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 중합체에 대한 화합물의 비 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포트 주사 가능한 제형 또한 화합물을 체조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 포획시켜 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이어서 직장 또는 질강에서 용융하여 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 인산칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예로 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토니트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들면, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용제피 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 기타의 피막과 같은 피막 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있으며, 또한 유일하게 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 앞서 주지한 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제의 고체 투여 형태는 장용제피, 방출 제어 피막 및 약제학적 제형화 분야에서 널리 공지된 다른 피막과 같은 피막 및 쉘을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 고형 투여 형태에서, 활성 화합물은 하나 이상의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 통상의 실시에서와 같이 불활성 희석제 이외의 추가의 물질, 예로 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 및 미세결정성 셀룰로즈를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 또한 유일하게 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서 임의로 지연 방식으로 활성 성분(들)을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고제, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 산제, 용제, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건 하에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요한 경우 방부제 또는 완충제와 혼합된다. 또한, 안과용 제형, 귀점액 및 안점액이 본 발명의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 체내에 제어 전달하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여 형태는 화합물을 적합한 매질에 용해 또는 분배시켜 제조된다. 또한, 흡수 촉진제를 사용하여 피부를 통한 화합물의 유입을 증가시킬 수 있다. 속도는 속도 조절 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 조절할 수 있다.
하나의 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플에서 세린 프로테아제 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플에서 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플에서 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이 활성을 비가역적으로 억제시키는 방법에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "생물학적 샘플"은 세포 배양액 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득된 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 뇨, 변, 정액, 눈물 또는 기타의 체액 또는 이의 추출물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
생물학적 샘플에서 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이 활성의 억제는 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 각종 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는수혈, 기관-이식, 생물학적 표본 저장 및 생물학적 분석을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 양태는 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이 활성을 억제시키는 방법에 관한 것이다. 특정 양태에 따르면, 본 발명은 환자에게 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 환자에서 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이 활성을 비가역적으로 억제시키는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이에 의해 매개되는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 본 발명에 따르는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 투여하는 단계를 포함하여, 상기 환자에서 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이에 의해 매개되는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 질환은 본원에 상세하게 기재되어 있다.
치료되는 특정 상태 또는 질환에 따라, 이러한 상태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제가 본 발명의 화합물 및 조성물과 조합하여 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 특정 질환 또는 상태를 치료하는데 통상적으로 투여되는 추가의 치료제는 "치료되는 질환 또는 상태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
특정 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 조성물은 HCV 프로테아제 또는 이의 변이체의 또 다른 억제제와 조합하여 투여된다. 몇몇 양태에서, 제공된 화합물 또는 이의 조성물은 또 다른 항바이러스제와 조합하여 투여된다. 이러한 항바이러스제는 면역조절제, 예를 들면, α-, β- 및 γ-인터페론, 페길화 유도체화된 인터페론-α 화합물 및 티모신; 기타의 항바이러스제, 예를 들면, 리바비린, 아만타딘 및 텔비부딘; C형 간염 프로테아제의 기타의 억제제(NS2-NS3 억제제 및 NS3-NS4A 억제제, 예를 들면, BILN 2061 및 VX-950); 헬리카제 및 폴리머라제 억제제를 포함하여, HCV 생활사에서의 다른 표적의 억제제; 내부 리보솜 진입의 억제제; 광역-스펙트럼 바이러스 억제제, 예를 들면, IMPDH 억제제(예를 들면, 미코페놀산 및 이의 유도체); 또는 상기한 것들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
특정 양태에서, 2개 이상의 항바이러스제의 배합물이 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 3개 이상의 항바이러스제의 배합물이 투여될 수 있다. 몇몇 양태에서, 항바이러스제는 리바비린 또는 인터페론으로부터 선택된다. 또 다른 양태에서, 항바이러스제는 α-인터페론이다.
본 발명의 억제제와 또한 조합될 수 있는 제제의 또 다른 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 알츠하이머 질환용 치료제, 예를 들면, 아리셉트(Aricept)R 및 엑셀론(Excelon)R; HIV용 치료제, 예를 들면, 리토나비르; 파킨슨 질환용 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골리드, 트리헥세펜딜 및 아만타딘; 다발성 골수종(Multiple Sclerosis; MS) 치료용 제제, 예를 들면, 베타 인터페론(e.g., 아보넥스® 및 레비프®), 코팍손® 및 미톡산트론; 천식용 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 싱글레어(Singulair)®; 정신분열증 치료용 제제, 예를 들면, 지프렉사, 리스퍼달, 세로켈 및 할로페리돌; 소염제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설프아잘라진; 면역조절 및 면역억제 제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 살프아잘라진; 신경영양 인자(neurotrophic factor), 예를 들면, 아세틸콜린에스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항-파킨슨제; 심혈관 질환 치료용 제제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병제 및 성장 인자; 약물동력학을 연장 또는 개선시키는 제제, 예를 들면, 시토크롬 P450 억제제(즉, 대사적 분해의 억제제) 및 CYP3A4 억제제(예를 들면, 케토케노졸 및 리토나비르) 및 면역결핍 장애 치료용 제제, 예를 들면, 감마 글로불린.
특정 양태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 모노클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 조합하여 투여된다.
이러한 추가의 제제들은 다중 투여 요법의 일부로서, 본 발명의 화합물-함유 조성물과는 별도로 투여될 수 있다. 또는, 이들 제제는 단일 조성물로 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우, 두 개의 활성제는 동시에, 연속해서 또는 서로 일정 시간내에, 통상적으로 서로 5시간 내에 제공될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어들은 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 연속 투여를 나타낸다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 별도의 단위 투여 형태에서 또는 함께 단일 단위 투여 형태에서 동시에 또는 연속해서 또 다른 치료제와 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 추가의 치료제 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
담체 물질과 배합하여 단일 투여 형태를 생성할 수 있는 (상기한 바와 같은 추가의 치료제를 포함하는 조성물 중의) 본 발명의 화합물 및 추가의 치료제 둘 다의 양은 치료되는 숙주 및 특정 치료 모드에 따라 다를 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 0.01 내지 100mg/체중 kg/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가의 치료제를 포함하는 이러한 조성물에서, 추가의 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 이러한 치료제만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 것보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 0.01 내지 100mg/체중 kg/일의 추가의 치료제의 투여량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가의 치료제의 양은 유일한 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물에서 통상적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 본 발명의 기재된 조성물 중의 추가의 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물에 통상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%에 이를 것이다.
실시예
아래 실시예에 나타낸 바와 같이, 특정의 예시적인 양태에서, 화합물은 하기의 일반적인 과정에 따라 제조한다. 일반적인 방법이 특정의 본 발명의 화합물의 합성을 나타내고 있지만, 다음의 일반적인 방법, 및 당해 기술분야의 통상의 숙련가들에게 공지된 다른 방법들이 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물 및 이들 화합물 각각의 하위종류 및 화학종에 적용될 수 있음을 인지할 것이다.
아래 실시예에서 사용되는 화합물 번호는 위의 표 3에 기재된 화합물 번호에 상응한다.
R3이 2급 아미드 그룹을 함유하는 화합물을 제조하는 일반적인 방법 A
[반응식 3]
Figure 112010045699165-pct00168
위의 반응식 3에 도시된 바와 같이, Boc-프롤린 유도체 N을 적합한 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 알파-아미노산 유도체 O와 축합시켜 디펩타이드 에스테르 P를 수득하였다. 에스테르 P를 수성 수산화리튬으로 가수분해한 다음 산성화시켜 산 Q을 수득하였다. Q를 설폰아미드 R과 축합시켜 아실 설폰아미드 S를 수득하였다. S로부터의 Boc의 산-촉매된 제거에 의해 중간체 T를 수득하였다. T를 적합한 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 Boc/Fmoc-보호된 아미노산 U와 축합시켜 중간체 V를 수득하였다. 피페리딘을 사용한 V로부터의 Fmoc 보호 그룹의 선택적 제거에 의해 아민 W를 수득하고, 이를 산 클로라이드로 아실화하여 화합물 I-3, I-4, I-7, I-8 및 I-11(및 본원의 추가의 실시예에 제공된 다른 화합물들)을 수득하였다. 당해 방법이 일반적으로 이들 화합물의 합성을 기재하고 있지만, 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 당해 방법이 다른 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
R3이 3급 아미드 그룹을 함유하는 화합물을 제조하는 일반적인 방법 B
[반응식 4]
Figure 112010045699165-pct00169
상기 반응식 4에 도시된 바와 같이, 일반적인 방법 A로부터의 중간체 T를 적합한 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 N-Boc-O-TBS-호모세린 X와 축합시켜 트리펩타이드 Y를 수득하였다. Y의 플루오라이드-촉매된 탈실릴화에 의해 알콜을 수득하고, 이를 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin periodinane)을 사용하여 산화시켜 알데히드 AA를 수득하였다. AA를 트리아세톡시보로하이드라이드 및 메틸 아민으로 환원적 아민화하여 메틸아민 BB를 수득하였다. BB를 아실화하여 화합물 I-9 및 I-12(및 본원의 추가의 실시예에 제공된 다른 화합물들)를 수득하였다. 당해 방법이 일반적으로 이들 화합물의 합성을 기재하고 있지만, 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 당해 방법이 다른 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
R3이 에폭사이드를 함유하는 화합물을 제조하는 일반적인 방법 C
[반응식 5]
Figure 112010045699165-pct00170
상기 반응식 5에 도시된 바와 같이, 일반적인 방법 B의 알데히드 중간체 AA를 디메틸 설폭소늄 메틸리드와 반응시켜 에폭사이드 I-6을 수득하였다. 당해 방법이 일반적으로 이들 화합물의 합성을 기재하고 있지만, 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 당해 방법이 다른 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다.
R3이 2-엔아미드를 함유하는 화합물을 제조하는 일반적인 방법 D
[반응식 6]
Figure 112010045699165-pct00171
상기 반응식 6에 도시된 바와 같이, 일반적인 방법 A의 중간체 P의 Boc 그룹을 염산을 사용하여 제거하여 아민 CC을 수득하였다. 중간체 CC를 적합한 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 N-Boc-3-(Fmoc)아미노-L-알라닌과 축합시켜 트리펩타이드 중간체 DD를 수득하였다. 피페리딘을 사용하여 DD로부터 Fmoc 보호 그룹을 선택적으로 제거하여 아민 EE을 수득하였다. EE를 산 클로라이드를 사용하여 아실화시켜 아미드 FF-1 또는 FF-2를 수득하였다. FF-1 또는 FF-2를 수산화리튬으로 가수분해한 다음 산성화시켜 산 GG-1 또는 GG-2를 수득하였다. 적합한 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 산 GG-1 또는 GG-2를 벤젠 설폰아미드와 커플링시켜 I-2 및 I-5를 수득하였다. 당해 방법이 일반적으로 이들 화합물의 합성을 기재하고 있지만, 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 당해 방법이 다른 화학식 I의 화합물을 합성하는데 사용될 수 있음을 인지할 것이다. 아실화 및 설폰아미드 커플링의 단계는 R2 그룹을 부착한 후 R3 그룹을 부착하도록 역전시킬 수 있음을 인지할 것이다.
특정 보호 그룹, 예를 들면, Boc 및 TBS이 상기 반응식에 도시되어 있지만, 당해 기술분야의 통상의 숙련가들은 다른 아민 및 하이드록실 보호 그룹이 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용하기 위해 수정할 수 있음을 인지할 것이다. 따라서, 각종 아민 하이드록실 보호 그룹이 고려된다. 이러한 보호 그룹은 당해 기술분야에 널리 공지되어 있으며, 전문이 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것을 포함한다.
실시예 1
Figure 112010045699165-pct00172
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(2-프로페노일)아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-3): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
중간체 1
Figure 112010045699165-pct00173
에틸-1-[[[(2S,4R)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피롤리디닐]카보닐]아미노]-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실레이트: DCM 100ml 중의 (1R,2S)-1-아미노-2-비닐사이클로프로판 카복실산 에틸 에스테르 톨루엔설폰산(2.29g, 7.0mmol) 및 N-Boc (2S,4R)-(2-페닐-7-메톡시 퀴놀린-4-옥소)프롤린(3.4g, 7.3mmol)의 용액에 교반하에 HATU(3.44g, 9.05mmol)를 가한 다음 DIEA(3.81ml, 21.9mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질을 완전히 소모한 후, 반응 혼합물을 염수로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)하였다. 표제 화합물 3.45g을 수득하였다: Rf 0.3 (EtOAc:헥산 = 2:1); MS m/z: 602.36 (M+H+).
중간체 2
Figure 112010045699165-pct00174
1-[[[(2S,4R)-1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피롤리디닐]카보닐]아미노]-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실산: THF/H2O/MeOH(9:5:1.5) 140ml 중의 중간체 1의 생성물(1.70g, 2.83mmol)의 용액에 수산화리튬 일수화물(0.95g, 22.6mmol)을 가하였다. 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1.0N HCl로 중화시켰다. 유기 용매를 진공하에 증발시키고, 남은 수성 상을 1.0N HCl을 사용하여 약 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 표제 화합물 1.6g을 수득하였다: Rf 0.2 (EtOAc:MeOH = 10: 1); MS m/z: 574.36 (M+H+).
중간체 3
Figure 112010045699165-pct00175
N-(1,1-디메틸에톡시)카보닐)-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: DMF 20ml 중의 중간체 2의 생성물(1.24g, 2.16mmol)의 용액에 HATU(0.98g, 2.58mmol) 및 DIEA(1.43ml, 8.24mmol)를 가하고, DMF 15ml 중의 벤젠설폰아미드(1.30g, 8.24mmol), DMAP(1.0g, 8.24mmol) 및 DBU(1.29g, 8.4mmol)의 용액을 가하기 전에 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 추가로 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 수성 NaOAc 완충액(약 pH 5, 2x10ml), NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 용매를 제거한 후, 1회 분획의 DCM을 가하여 순수한 생성물을 침전시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 헥산/EtOAc(1:1~1:2)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 총 0.76g의 표제 화합물을 수득하였다: Rf 0.3 (EtOAc:헥산 = 3:1), MS m/z: 713.45 (M+H+), 735.36 (M+Na+).
중간체 4
Figure 112010045699165-pct00176
(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: DCM 30ml 중의 중간체 3으로부터의 생성물의 용액에 TFA 15ml를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 20-ml 분획의 DCM을 부은 다음 건조될 때까지 증발시켰다. DCM을 첨가한 다음 증발시키는 이러한 공정을 4회 반복하였다. 톨루엔(20ml)을 가한 다음 건조될 때까지 증발시켜 제거하였다. 이러한 사이클을 2회 반복하여, 표제 화합물의 TFA 염으로서 백색 분말 0.9g으로 고화되는 잔류물을 수득하였다. TFA 염의 소량의 샘플을 NaHCO3으로 중화시켜 표제 화합물을 수득하였다: Rf 0.4 (DCM:MeOH = 10:1); MS m/z: 613.65 (M+H+).
중간체 5
Figure 112010045699165-pct00177
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: DMF 3.0ml 중의 중간체 4로부터의 생성물(0.15g, 0.178mmol) 및 N-Boc-3-(Fmoc)아미노-1-알라닌(0.107g, 0.25mmol)의 용액에 HATU(85.1mg, 0.224mmol) 및 NMM(90.5mg, 0.895mmol)을 실온에서 교반하에 가하였다. TLC 분석 결과, 1시간 후 커플링 반응이 완료된 것으로 나타났다. 20-ml 분획의 EtOAc를 붓고, 혼합물을 완충액(약 pH 4, AcONa/AcOH), NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 오일 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)하였다. 총 0.12g의 표제 화합물을 수득하였다: Rf 0.4 (EtOAc:헥산 = 1:1); MS m/z: 1021.56 (M+H+).
중간체 6
Figure 112010045699165-pct00178
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-아미노-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: 12% 피페리딘을 갖는 DMF 1ml 중의 중간체 5의 생성물(0.108mmol) 110mg의 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 고진공하에 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에테르(4:1)로 연마하여 표제 화합물 70mg을 수득하였다: Rf 0.25 (EtOAc:MeOH = 10:1); MS m/z: 798.9 (M+H+).
화합물 (I-3)
Figure 112010045699165-pct00179
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(2-프로페노일)아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: 아크릴로일 클로라이드(11uL, 0.132mmol)를 0℃에서 트리에틸아민 3당량을 함유하는 DCM 3ml 중의 중간체 6의 생성물 69mg의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1,5시간 동안 교반한 다음 DCM 10ml로 희석시켰다. 생성된 용액을 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 먼저 헥산/EtOAc(1:3 ~ 1:5)로 용출시킨 다음 DCM-메탄올(50:1 ~ 25:1)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 총 36mg의 표제 화합물을 수득하였다: Rf 0.25 (DCM:MeOH = 25:1); MS m/z: 892.55 (M+H+).
유사한 방식으로 중간체 6의 생성물을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다:
2-클로로설페닐벤조일 클로라이드는 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-(벤조이소티아졸린-3-온-2-일)-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드 (I-10)를 제공하였다: Rf 0.3 (EtOAc:헥산 = 5:1); MS m/z: 933.55 (M+H+), 955.55 (M+Na+).
1-시아노사이클로프로필카보닐클로라이드는 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(l-시아노-사이클로프로필카복실)아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-11)를 제공하였다: 0.15 (EtOAc:헥산 = 5:1); MS m/z: 892.55 (M+H+).
프로피오닐 클로라이드는 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(프로피오닐)아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(IR-3)를 제공하였다: Rf 0.35 (EtOAc:헥산 = 5:1); MS m/z: 855.45 (M+H+), 877.36 (M+Na+).
클로로아세틸 클로라이드는 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(클로로아세틸)아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-7)를 제공하였다: Rf 0.3 (EtOAc:헥산 = 3:1); MS m/z: 875.45 (M+H+).
R-클로로프로피오닐 클로라이드는 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[R-(클로로프로피오닐)아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-13)를 제공하였다: Rf 0.5 (EtOAc/헥산 = 2/1), M/Z 889.55 (M+H+).
(S)-2-클로로프로파노일 클로라이드는 3급-부틸 (S)-3-((S)-2-클로로프로판아미도)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-21)를 제공하였다: M/Z 889.45 (M+H+).
(R)-2-브로모프로파노일 클로라이드는 3급-부틸 (S)-3-(2-브로모프로판아미도)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-22)를 제공하였다: M/Z 934.70 (M+H+).
2-클로로-2-페닐아세틸 클로라이드는 3급-부틸 (S)-3-(2-클로로-2-페닐아세트아미도)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-23)를 제공하였다: M/Z 952.3 (M+H+).
3급-부틸-(S)-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-35)는 중간체 3 단계에서 벤젠설폰아미드를 사이클로프로필설폰아미드로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 과정에 따라 제조하였다. M/Z 817.30 (M+H+).
(1R,2S)-1-((2S,4R)-1-((S)-3-아크릴아미도-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로파노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미도)-2-비닐사이클로프로판카복실산(I-41)은 설폰아미드 대신에 에스테르를 사용한 다음 마지막 단계에서 에스테르를 카복실산으로 되도록 LiOH 가수분해함으로써 실시예 1에 기재된 과정에 따라 제조하였다. M/Z 714.30 (M+H+).
t-부틸-(S)-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(4-에티닐페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-61)는 중간체 3의 합성시 4-에티닐벤젠설폰아미드를 사용함으로써 실시예 1에 기재된 과정에 따라 제조하였다: Rf 0.58 (EtOAc/ MeOH 10:1); MS m/z: 877.3 (M+H+).
실시예 2
Figure 112010045699165-pct00180
(2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-4-(클로로아세틸)아미노-부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-4): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다:
중간체 7
Figure 112010045699165-pct00181
(2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-4-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노-부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: DMF 3.0ml 중의 중간체 4의 생성물(0.15g, 0.178mmol) 및 (2S)-2-Boc-아미노]-4-Fmoc-아미노부탄산(0.107g, 0.25mmol)의 용액에 HATU(85.1mg, 0.224mmol) 및 NMM(90.5mg, 0.895mmol)을 실온에서 교반하에 가하였다. 1시간 후, TLC 분석 결과 반응이 완료된 것으로 나타났다. 20-ml 분획의 EtOAc를 붓고, 혼합물을 완충액(약 pH 4, AcONa/AcOH), NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리액: EtOAc/헥산)하여 표제 화합물 0.12g을 수득하였다: Rf 0.35 (EtOAc:헥산 = 2:1); MS m/z: 1035.45 (M+H+).
중간체 8
Figure 112010045699165-pct00182
(2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-4-아미노부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: 중간체 7의 생성물 110mg의 용액을 12% 피페리딘을 갖는 DMF 1ml의 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 고진공하에 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 헥산/에테르(4:1)로 연마하여 표제 화합물 70mg을 수득하였다: Rf 0.55 (DCM/MeOH = 25:1); MS m/z: 813.66 (M+H+).
화합물 I-4
Figure 112010045699165-pct00183
(2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-4-(클로로아세틸)아미노-부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: O℃에서 트리에틸아민(70ul, 0.5mmol)의 존재하에 메틸렌 클로라이드 3ml 중의 중간체 8로부터의 생성물(60mg, 0.074mmol)의 용액에 교반하에 클로로아세틸 클로라이드(15uL, 0.18mmol, 3.0eq)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 10ml로 희석시키고, 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 실리카겔(용리액: 헥산/EtOAc(1:3~1:5) 및 DCM/MeOH(50:1~25:1)) 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 표제 화합물 27mg: Rf 0.45 (DCM/MeOH = 50:1), MS m/z: 889.55 (M+H+).
유사한 방식으로 중간체 8로부터의 생성물을 아크로일 클로라이드와 축합시켜 (2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-4-(2-프로페노일)아미노-부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-8)를 수득하였다: Rf 0.65 (EtOAc:MeOH = 10:1); MS m/z: 867.55 (M+H+), 889.45 (M+Na+).
rac-2-클로로프로피오닐 클로라이드는 (2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐] 아미노]-4-(R,S-클로로프로피오닐)아미노-부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-1)를 제공하였다: Rf 0.6 (EtOAc/MeOH = 10/1), M/Z 903.64 (M+H+); 925.55 (M+Na+).
2-브로모프로파노일 클로라이드는 화합물 I-20을 제공하였다: M/Z 949.36 (M+H+).
실시예 3
Figure 112010045699165-pct00184
(2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-4-(2-프로페노일)메틸아미노-부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-12): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다:
중간체 9
Figure 112010045699165-pct00185
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-1-호모세리닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: DMF 10ml 중의 중간체 4의 생성물(0.20g, 0.326mmol) 및 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-O-[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-1-호모세린(0.152g, 0.457mmol)의 용액에 교반하에 HATU(0.155g, 0.408mmol)에 이어 NMM(0.175ml, 1.63mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 3회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 EtOAc/헥산 = 1:2를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.21g을 수득하였다: Rf 0.30 (EtOAc/헥산 = 1:1); MS m/z: 928.64 (M + H+), 950.55 (M + Na+).
중간체 10
Figure 112010045699165-pct00186
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1-호모세리닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: TBAF(THF 중의 TBAF 1.0M 0.4ml) 및 THF 4ml 중의 중간체 9로부터의 생성물(189mg, 0.2mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 진공에서 증발시켜 THF를 제거하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시켰다. 이 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피(EtOAc/헥산 = 5:1)로 정제하여 표제 화합물 150mg을 수득하였다: Rf 0.30 (EtOAc/헥산 = 5:1); MS m/z: 814.36 (M + H+), 836.27 (M + Na+).
중간체 11
Figure 112010045699165-pct00187
(2S)-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-4-옥소부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: DCM 8ml 중의 중간체 10으로부터의 생성물(100mg, 0.123mmol)의 용액에 빙수욕에서 데스-마틴 페리오디난(62.8mg, 0.148mmol)을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 처리하고 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 = 2:1로 정제용 크로마토그래피 컬럼에 직접 도입하여 표제 화합물 66.7mg을 수득하였다: Rf 0.30 (EtOAc/헥산 = 2:1); MS m/z: 812.45 (M + H+).
중간체 12
Figure 112010045699165-pct00188
(2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-4-메틸아미노부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드: 혼합 용매(MeOH 6ml/CHCl3 3ml) 중의 메틸 아민(87.6㎕, 1.01mmol)의 용액에 중간체 11로부터의 생성물(82.3mg, 0.101mmol)을 가한 다음 테트라메틸암모늄 트리아세톡시보로하이드라이드(66.4mg, 0.253mmol)를 교반하면서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 증발시켜 용매를 제거하고 EtOAc(3 x 20ml)로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 2회 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 EtOAc/헥산 = 5:1을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 59mg을 수득하였다: Rf 0.20 (EtOAc/헥산 = 5:1); MS m/z: 827.55 (M + H+), 849.45 (M + Na+).
화합물 I-12
Figure 112010045699165-pct00189
(2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-4-(2-프로페노일)메틸아미노-부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-12): 디클로로메탄 4ml 중의 중간체 12로부터의 생성물(67.8mg, 0.082mmol) 및 트리에틸아민(46㎕, 0.328mmol)의 용액에 0℃에서 아크릴로일 클로라이드(7.4㎕, 0.090mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc/헥산 = 5:1을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15mg을 수득하였다: Rf 0.65 (EtOAc/MeOH = 10:1); MS m/z: 881.55 (M + H+), 903.55 (M + Na+).
유사한 방식으로 중간체 12의 생성물을 클로로아세틸 클로라이드와 축합시켜 (2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-4-(클로로아세틸)메틸아미노-부타노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-9)를 수득하였다: Rf 0.35 (EtOAc/헥산 = 5:1); MS m/z: 903.55 (M + H+).
실시예 4
Figure 112010045699165-pct00190
(2S)-2-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-옥시란프로파노일-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-6): DMSO 중의 중간체 11로부터의 생성물(26.8mg, 0.033mmol)의 용액을 실온에서 질소하에 트리메틸 설폭소늄 요오다이드(Me3SOI, 21.8mg, 0.099mmol) 및 KOt-Bu(11.1mg, 0.099mmol)의 무수 혼합물에 한번에 모두 가하였다. 생성된 투명 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 EtOAc/헥산 = 2:1을 사용하여 TLC 플레이트 상에서 정제하여 표제 화합물 4.5mg을 수득하였다: Rf 0.36 (EtOAc/헥산 = 2:1); MS m/z: 808.45 (M + H+- H2O).
실시예 5
Figure 112010045699165-pct00191
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(4-디메틸아미노-2-부테노일)아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-5): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다:
중간체 13
Figure 112010045699165-pct00192
에틸-1-[[[(2S,4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-2-피롤리디닐]카보닐]아미노]-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실레이트 디하이드로클로라이드: 중간체 1로부터의 생성물(8.68mmol) 5.22g을 디옥산 중의 4N HCl 190ml에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 반고체 생성물(5.0g)을 수득하고, 이를 헥산을 첨가하여 고화시켜 표제 화합물 4.3g을 수득하였다.
중간체 14
Figure 112010045699165-pct00193
에틸-N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실레이트: DMF 1.47ml 중의 중간체 13으로부터의 생성물(0.1145g, 0.2mmol) 및 (2S)-2-Boc-아미노]-4-Fmoc-아미노부탄산(0.119g, 0.28mmol)의 용액에 HATU(0.095g, 0.25mmol)를 가하였다. NMM(0.1086ml, 0.68mmol)을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 30ml로 희석시키고, 5% NaHCO3 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 2:1)로 정제하여 표제 화합물 0.143g을 수득하였다: Rf 0.30 (EtOAc:헥산 = 1:1). MS m/z: 910.55 (M+H+).
중간체 15
Figure 112010045699165-pct00194
에틸 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-아미노-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실레이트: DMF 4.5ml 중의 중간체 14로부터의 생성물(0.429g, 0.47mmol)의 용액에 교반하에 피페리딘 0.5ml를 가하였다. 실온에서 30분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 물 30ml에 붓고, EtOAc(3 x 30ml)로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(EtOAc: MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물 0.15g을 수득하였다: Rf 0.20 (EtOAc:MeOH = 10:1); MS m/z: 688.45 (M+H+), 710.45 (M+Na+).
중간체 16
Figure 112010045699165-pct00195
에틸 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-(4-디메틸아미노-2-부테노일)아미노-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실레이트: DCM 5ml 중의 중간체 15의 생성물(100mg, 0.145mmol) 및 4-디메틸아미노2-부텐산(24.1mg, 0.145mmol)의 용액에 HATU(68.6mg, 0.18mmol)에 이어 DIEA(75.8㎕, 0.436mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 2회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc: MeOH = 1:1을 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.10g을 수득하였다: Rf 0.25 (EtOAc:MeOH = 10:1) MS m/z: 799.45 (M+H+).
크로토닐 클로라이드를 사용하여 에틸 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-(2-부테노일)아미노-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실레이트를 유사하게 제조하였다: Rf 0.30 (EtOAc:헥산 = 3:1). MS m/z: 756.45 (M+H+).
중간체 17
Figure 112010045699165-pct00196
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-(4-디메틸아미노-2-부테노일)아미노-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실산: THF/H2O/MeOH(9:5:1.5) 10ml 중의 중간체 16의 생성물(100mg, 0.125mmol)의 용액에 LiOHㆍH2O(42mg, 1.0mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 아세트산으로 중화시켰다. 유기 용매를 진공하에 증발시키고, 남은 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 표제 화합물 77.1mg을 수득하였다: MS m/z: 771.45 (M+H+), 793.45 (M+Na+).
에틸 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-(2-부테노일)아미노-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실레이트를 출발 물질로 하여 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-(2-부테노일)아미노-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실산을 유사하게 제조하였다: m/z: 728.2 (M+H+), 750.2 (M+Na+).
화합물 I-5
Figure 112010045699165-pct00197
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(4-디메틸아미노-2-부테노일)아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-5): 무수 DMF 2ml 중의 중간체 17로부터의 생성물(77.1mg, 0.10mmol), HATU(47.5mg, 0.125mmol), DIPEA(69.5㎕, 0.4mmol)의 용액을 1시간 15분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 용액에 무수 DMF 2ml 중의 벤젠설폰아미드(62.9mg, 0.4mmol), DMAP(56.2mg, 0.413mmol) 및 DBU(61.6㎕, 0.413mmol)의 용액을 가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 EtOAc(45ml)로 희석시키고, 수성 아세트산나트륨 완충액(약 pH 4, 2x15ml), 5% 수성 중탄산나트륨(15ml) 및 염수(20ml)로 연속해서 세척하였다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 잔류물을 분취용 TLC 플레이트(EtOAc:MeOH=1:1) 상에서 정제하여 표제 화합물 15mg을 수득하였다: Rf 0.40 (EtOAc:MeOH = 1:1); MS m/z: 910.55 (M+H+).
N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-(2-부테노일)아미노-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-(1R,2S)-사이클로프로판카복실산으로부터 N-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-3-[(2-부테노일)아미노]-1-알라닐-(4R)-4-[(7-메톡시-2-페닐-4-퀴놀리닐)옥시]-1-프롤릴-1-아미노-2-에테닐-N-(페닐설포닐)-(1R,2S)-사이클로프로판카복스아미드(I-2)를 유사하게 제조하였다: Rf 0.35 (EtOAc:헥산 = 5:1); MS m/z: 867.55 (M+H+).
실시예 6
Figure 112010045699165-pct00198
Boc-프롤린 메틸 에스테르를 카보닐 디이미다졸(CDI)과 축합시켜 중간체 이미다졸 카바메이트를 형성한 다음 4-플루오로이소인돌린에 노출시켰다. 메틸 에스테르를 수산화리튬에 의해 가수분해하고, 생성된 유리 카복실레이트를 HATU를 사용하여 2-비닐-1-아미노사이클로프로판카복실산 에틸 에스테르에 커플링시켰다. 생성된 디펩타이드 상의 Boc 보호 그룹을 트리플루오로아세트산(TFA)을 사용하여 제거하고, 생성된 아민을 보호된 아릴-오르니틴으로 아실화하였다. 루테늄-촉매된 폐환 복분해(ring-closing metathesis; RCM)를 사용하여 마크로사이클릭을 형성하고, C-말단 에스테르를 수산화리튬(LiOH)으로 가수분해시켰다. 이러한 유리 산을 HATU를 사용하여 사이클로프로판설폰아미드에 커플링시키고, 오르니틴 측쇄 상의 Fmoc 보호 그룹을 N-메틸모르폴린을 사용하여 제거하고, 유리 아민을 아크릴로일 클로라이드로 아실화시켜 최종 생성물인 화합물 I-18을 생성하였다. 상기한 보호된 알릴-오르니틴은 카테콜-보란을 사용한 적절하게 보호된 글루탐산의 선택적 환원, 생성된 알콜의 알데히드로의 산화, 환원적 아민화를 통한 알릴아민의 도입, Fmoc-클로라이드를 사용한 측쇄 아민의 보호 및 최종적으로 수산화리튬을 사용한 에스테르의 가수분해에 의해 처리하여 필요한 중간체를 수득할 수 있다.
상기 반응식에 기재된 과정을 사용하여, 다음의 화합물을 제조할 수 있다:
화합물 I-19
Figure 112010045699165-pct00199
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-11-아크릴로일-9-(3급-부톡시카보닐아미노)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[n]피롤로[2,1-c][1,4,8]트리아자사이클로펜타데신-5-일-4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트
화합물 I-16
Figure 112010045699165-pct00200
(1aR,3aS,5R,9S,16aS,Z)-9-(3급-부톡시카보닐아미노)-1a-(사이클로프로필설포닐카바모일)-11-(N-메틸아크릴아미도)-3,8-디옥소-1,1a,2,3,3a,4,5,6,8,9,10,11,12,13,14,16a-헥사데카하이드로사이클로프로파[e]피롤로[1,2-a][1,4]디아자사이클로펜타데신-5-일-4-플루오로이소인돌린-2-카복실레이트
실시예 7
Figure 112010045699165-pct00201
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-3-(N-메틸아크릴아미도)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-52): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
중간체 7-1
Figure 112010045699165-pct00202
(2S,4R)-3급-부틸-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트: 중간체 7-1은 벤젠설폰아미드 대신에 사이클로프로필설폰아미드를 사용하여 중간체 3에 대해 기재된 과정에 따라 중간체 2(실시예 1)로부터 제조하였다. Rf 0.3 (EtOAc:헥산 = 3:1), MS m/z: 677.2 (M+H+).
중간체 7-2
Figure 112010045699165-pct00203
(2S,4R)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드: 중간체 7-1로부터의 생성물(0.8g, 1.18mmol)을 디옥산 중의 4N HCl 5ml에 용해시키고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 20-ml 분획의 DCM을 부은 다음 건조될 때까지 증발시켰다. DCM을 첨가한 다음 증발시키는 이러한 공정을 3회 반복하여 화합물 6을 이의 HCl 염으로서 수득하였다. MS m/z: 577.2 (M+H+).
중간체 7-3
Figure 112010045699165-pct00204
(S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(2-니트로페닐설폰아미도)프로판산: CH2Cl2 50ml 중의 (S)-3-아미노-2-(3급-부톡시카보닐아미노)프로판산(2.04g, 10mmol), TEA(4.5ml, 30mmol)의 용액에 실온에서 니트로벤젠설포닐 클로라이드(2.9g, 13.0mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거한 다음 EtOAc 100ml를 가하였다. 유기 층을 1N HCl(pH 3으로 되도록), 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 조 중간체 7-3(4.0g)을 수득하였다.
중간체 7-4
Figure 112010045699165-pct00205
(S)-메틸-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(N-메틸-2-니트로페닐설폰아미도)프로파노에이트: 조 중간체 7-3(2.0g), K2CO3(1.5g, 4당량)를 DMF 10ml에 용해시켰다. MeI(0.8ml, 4당량)를 실온에서 반응물에 가하였다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. DMF를 진공하에 거의 제거하고, EtOAc 100ml를 가하고, 혼합물을 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 짧은 실리카겔 컬럼(용리액: EtOAc/헥산)에 적용하여 중간체 7-4 1.62g을 생성하였다. MS m/z: 439.9 (M+Na+).
중간체 7-5
Figure 112010045699165-pct00206
(S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-3-(N-메틸-2-니트로페닐설폰아미도)프로판산: THF/MeOH(1:1) 10mL 중의 중간체 7-4(1.6g, 3.8mmol)의 용액에 1N LiOH 수용액(5.8mL, 5.8mmol)을 가하였다. 실온에서 10시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1.0N HCl로 중화시켰다. 유기 용매를 진공하에 증발시키고, 남은 수성 상을 1.0N HCl을 사용하여 약 pH 3으로 되도록 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 중간체 7-5 1.5g을 수득하였다. MS m/z: 402.0 (M-1, 네거티브 모드).
중간체 7-6
Figure 112010045699165-pct00207
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-3-(N-메틸-2-니트로페닐설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일카바메이트: 무수 아세토니트릴 5.0mL 중의 중간체 7-2(0.27g, 0.44mmol) 및 중간체 7-5(0.24g, 0.58mmol)의 용액에 HATU(0.22g, 0.58mmol) 및 DIEA(0.23mL, 1.3mmol)를 실온에서 교반하에 가하였다. TLC 및 LC-MS 분석 결과, 1시간 후 커플링 반응이 완료된 것으로 나타났다. 20-ml 분획의 EtOAc를 붓고, 혼합물을 완충액(약 pH 4, AcONa/AcOH), NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔(용리액: EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하였다. 총 0.35g의 중간체 7-6이 수득되었다: Rf 0.4 (EtOAc:헥산 = 1:1); MS m/z: 962.2 (M+H+).
중간체 7-7
Figure 112010045699165-pct00208
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-3-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트: DMF 5mL 중의 중간체 7-6(0.35g, 0.36mmol)의 용액에 페닐티올(80mg, 0.72mmol) 및 K2CO3(0.20g, 1.0mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. EtOAc 30mL를 가하고, 혼합물을 물 및 염수 및 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔(용리액: EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 중간체 7-7 0.2g을 생성하였다. MS m/z: 777.2 (M+H+).
화합물 I-52
Figure 112010045699165-pct00209
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-3-(N-메틸아크릴아미도)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-52): 아크릴로일 클로라이드(18uL, 0.207mmol)를 0℃에서 트리에틸아민 3당량을 함유하는 DCM 3mL 중의 중간체 7-7로부터의 생성물 108mg의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 DCM 10mL로 희석시켰다. 생성된 용액을 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 먼저 헥산/EtOAc(1:3 ~ 1:5)으로 용출시킨 다음 DCM-메탄올(50:1 ~ 25:1)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 총 100mg의 표제 화합물을 수득하였다: Rf 0.25 (DCM:MeOH = 25:1); MS m/z: 831.3 (M+H+).
t-부틸-(S)-N-에틸-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-78): 유사한 방식으로, 화합물 I-78을 중간체 7-4에 대한 단계에서 에틸 요오다이드를 사용하여 제조하였다. MS m/z: 845.3 (M+H+).
t-부틸-(S)-N-2-프로페닐-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-79): 화합물 I-79는 중간체 7-4에 대한 단계에서 알릴 브로마이드를 사용하여 제조하였다. MS m/z: 857.3 (M+H+).
t-부틸-(S)-3-(2-옥소피롤-3-에닐)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-80): 화합물 I-80은 루테늄-촉매된 폐환 복분해를 사용하여 화합물 I-79로부터 제조하였다. MS m/z: 829.3 (M+H+).
t-부틸-(S)-N-메틸-4-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일카바메이트(I-82): 화합물 I-82는 (S)-3-아미노-2-boc-아미노프로판산 대신에 중간체 7-3에 대한 단계에서 (2S)-2-boc-아미노-4-아미노부탄산을 사용하여 제조하였다. Rf 0.35 (EtOAc/ MeOH 10:1); MS m/z: 845.30 (M+H+).
실시예 8
Figure 112010045699165-pct00210
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-3-(N-메틸아크릴아미도)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-28): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
중간체 8-1
Figure 112010045699165-pct00211
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-3-(메틸아미노)-1-옥소프로판-2-일카바메이트: 중간체 8-1은 중간체 7-2 대신에 실시예 1로부터의 중간체 4를 사용하여 실시예 7에 기재된 바와 같이 중간체 7-7에 대한 과정에 따라 제조하였다. MS m/z: 813.3 (M+H+).
화합물 I-28
Figure 112010045699165-pct00212
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-3-(N-메틸아크릴아미도)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-28): 아크릴로일 클로라이드(1.2당량)를 0℃에서 트리에틸아민 3당량을 함유하는 DCM 3mL 중의 중간체 8-1로부터의 생성물 100mg의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 DCM 10mL로 희석시켰다. 생성된 용액을 염수로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하고, 이를 먼저 헥산/EtOAc(1:3 ~ 1:5)로 용출시킨 다음 DCM-메탄올(50:1 ~ 25:1)로 용출시켜 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 총 80mg의 표제 화합물을 수득하였다: Rf 0.25 (DCM:MeOH = 25:1); MS m/z: 867.2 (M+H+).
유사한 방식으로 중간체 8-1의 생성물을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다:
클로로아세틸 클로라이드는 3급-부틸-(S)-3-(2-클로로-N-메틸아세트아미도)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-29)를 제공하였다: MS m/z: 890.30 (M+H+);
(E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드는 3급-부틸-(S)-3-((E)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-엔아미도)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-30)를 제공하였다: M/Z 924.3 (M+H+);
메타크릴로일 클로라이드는 3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-3-(N-메틸메타크릴아미도)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-32)를 제공하였다: MS m/z: 881.3 (M+H+);
2-클로로-2-페닐아세틸 클로라이드는 3급-부틸-(2S)-3-(2-클로로-N-메틸-2-페닐아세트아미도)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-l-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-33)를 제공하였다: MS m/z: 965.20 (M+H+);
부트-2-이노일 클로라이드는 3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-3-(N-메틸부트-2-인아미도)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-51)를 제공하였다: MS m/z: 879.30 (M+H+);
2-(트리플루오로메틸) 아크릴로일 클로라이드는 3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-3-(N-메틸-2-(트리플루오로메틸)아크릴아미도)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-53)를 제공하였다: MS m/z: 935.30 (M+H+).
실시예 9
Figure 112010045699165-pct00213
(2S,4R)-1-(2-아크릴아미도아세틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드 (I-27): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
중간체 9-1
Figure 112010045699165-pct00214
(2S,4R)-1-(2-t-부톡시카보닐아미노아세틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드: 아세토니트릴 3.0mL 중의 실시예 1로부터의 중간체 4의 생성물(0.10g, 0.15mmol) 및 N-Boc-글리신(0.035g, 0.20mmol)의 용액에 HATU(85.1mg, 0.22mmol) 및 DIEA(0.09mL, 0.5mmol)를 실온에서 교반하에 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 TLC 분석 결과, 커플링 반응이 완료된 것으로 나타났다. 20-mL의 EtOAc를 붓고, 혼합물을 완충액(약 pH 4, AcONa/AcOH), NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 실리카겔(용리액: EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하였다. 총 0.11g의 표제 화합물을 수득하였다: Rf 0.2 (EtOAc:헥산 = 2:1); MS m/z: 770.3 (M+H+).
중간체 9-2
Figure 112010045699165-pct00215
(2S,4R)-1-(2-아미노아세틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드: 중간체 9-1로부터의 생성물(0.11g, 0.13mmol)을 디옥산 중의 4N HCl 2mL에 용해시키고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 3-mL 분획의 DCM을 부은 다음 건조될 때까지 증발시켰다. DCM을 첨가한 다음 증발시키는 이러한 공정을 3회 반복하여 표제 화합물 중간체 9-2를 이의 HCl 염(0.10g)으로서 수득하였다. MS m/z: 670.2 (M+H+ ).
화합물 I-27
Figure 112010045699165-pct00216
(2S,4R)-1-(2-아크릴아미도아세틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드(I-27): 표제 화합물을 중간체 9-1에 대해 기재된 커플링 반응에 따라 HATU를 사용하여 중간체 9-2 및 아크릴산을 커플링시켜 제조하였다. 총 0.10g의 표제 화합물을 수득하였다, 87%: Rf 0.5 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 724.3 (M+H+).
실시예 9에 기재된 과정에 따라, 다음의 화합물을 유사하게 제조하였다:
화합물 I-34
Figure 112010045699165-pct00217
(2S,4R)-1-((S)-2-아크릴아미도프로파노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드(I-34): Rf 0.4 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 738.20 (M+H+).
화합물 I-43
Figure 112010045699165-pct00218
(2S,4R)-1-(2-부트-2-인아미도아세틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드(I-43): Rf 0.4 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 736.2 (M+H+).
화합물 I-44
Figure 112010045699165-pct00219
(2S,4R)-1-(2-메타크릴아미도아세틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드(I-44): Rf 0.45 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 738.3 (M+H+).
화합물 I-45
Figure 112010045699165-pct00220
(2S,4R)-1-(2-((S,R)-2-클로로-2-페닐아세트아미도)아세틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-1-카복스아미드(I-45): Rf 0.55 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 822.3 (M+H+).
화합물 I-46
Figure 112010045699165-pct00221
(2S,4R)-1-((R)-2-아크릴아미도프로파노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드(I-46): Rf 0.4 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 738.2 (M+H+).
화합물 I-47
Figure 112010045699165-pct00222
(2S,4R)-1-(2-(E)-부트-2-엔아미도아세틸)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드(I-47): Rf 0.45 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 738.3 (M+H+).
화합물 I-24
Figure 112010045699165-pct00223
3급-부틸-4-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일카바메이트(I-24): Rf 0.20 (DCM 중의 10% MeOH); MS m/z: 839.3 (M+H+).
화합물 I-25
Figure 112010045699165-pct00224
3급-부틸-1-(2-클로로아세틸)-4-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일카바메이트(I-25): Rf 0.50 (EtOAc 중의 10% MeOH); MS m/z: 915.3 (M+H+).
화합물 I-26
Figure 112010045699165-pct00225
3급-부틸-1-아크릴로일-4-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카보닐)피페리딘-4-일카바메이트(I-26): Rf 0.40 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 893.4 (M+H+).
화합물 I-59
Figure 112010045699165-pct00226
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-59): Rf 0.40 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 923.3 (M+H+).
화합물 I-63
Figure 112010045699165-pct00227
(2S,4R)-1-(2-플루오로-4-니트로벤즈아미도아세틸)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드(I-63): Rf 0.61 (EtOAc/ MeOH 10:1); MS m/z: 837.3 (M+H+).
화합물 IR-27
Figure 112010045699165-pct00228
비닐 설포닐 클로라이드와 반응시킴으로써, 다음의 구조를 제조할 수 있다: (2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-1-(2-프로피온아미도아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드(IR-27): MS m/z: 726.30 (M+H+).
실시예 10
화합물 I-39
Figure 112010045699165-pct00229
(2S,4R)-1-(2-아크릴아미도아세틸)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드(I-39): 표제 화합물을 제1 단계에서 중간체 4 대신에 중간체 7-2를 사용함으로써 실시예 9에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
MS m/z: 687.8 (M+H+).
화합물 I-R
Figure 112010045699165-pct00230
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카바메이트(I-R): 표제 화합물을 제1 단계에서 중간체 4 대신에 중간체 7-2를 사용하고 Boc-글리신 대신에 Boc-L-발린을 사용함으로써 실시예 9에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다.
MS m/z: 776.3 (M+H+).
실시예 10에 기재된 과정에 따라, 다음의 화합물을 유사하게 제조하였다:
화합물 I-37
Figure 112010045699165-pct00231
(2S,4R)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-1-(2-(N-메틸아크릴아미도)아세틸)피롤리딘-2-카복스아미드(I-37): MS m/z: 702.0 (M+H+).
화합물 I-38
Figure 112010045699165-pct00232
3급-부틸-2-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸카바메이트(I-38): MS m/z: 733.9 (M+H+).
화합물 I-48
Figure 112010045699165-pct00233
(2S,4R)-1-(2-부트-2-인아미도아세틸)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드(I-48): Rf 0.4 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 700.20 (M+H+).
화합물 I-49
Figure 112010045699165-pct00234
(2S,4R)-1-아크릴로일-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드(I-49): MS m/z: 631.0 (M+H+).
화합물 I-54
Figure 112010045699165-pct00235
(2S,4R)-1-((R)-2-아크릴아미도프로파노일)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드(I-54): Rf 0.66 (DCM 중의 10% MeOH); MS m/z: 702.30 (M+H+).
화합물 I-56
Figure 112010045699165-pct00236
(2S,4R)-1-((R)-2-아크릴아미도-3-메틸부타노일)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드(I-56): Rf 0.61 (DCM 중의 10% MeOH); MS m/z: 730.30 (M+H+).
화합물 I-57
Figure 112010045699165-pct00237
(2S,4R)-1-(2-(E)-부트-2-엔아미도아세틸)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드(I-57): Rf 0.6 (DCM 중의 10% MeOH); MS m/z: 702.2 (M+H+).
화합물 I-60
Figure 112010045699165-pct00238
(2S,4R)-1-((S)-2-아크릴아미도-3-메틸부타노일)-N-((1R,2S)-1-(페닐릴설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드(I-60): Rf 0.45 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 766.3 (M+H+).
화합물 I-65
Figure 112010045699165-pct00239
(2S,4R)-1-((R)-2-아크릴아미도-3,3-디메틸부타노일)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드(I-65): MS m/z: 744.30 (M+H+).
화합물 I-66
Figure 112010045699165-pct00240
(2S,4R)-1-((R)-2-아크릴아미도-페닐아세틸)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드(I-66): MS m/z: 764.30 (M+H+).
화합물 I-67
Figure 112010045699165-pct00241
t-부틸-(2S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-5-((2R,3S)-2-메틸-4-옥소옥세탄-3-일아미노)-1,5-디옥소펜탄-2-일카바메이트(I-67): MS m/z: 889.2 (M+H+).
화합물 I-69
Figure 112010045699165-pct00242
t-부틸-(2S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-5-((3S)-2-옥소옥세탄-3-일아미노)-1,5-디옥소펜탄-2-일카바메이트(I-69): MS m/z: 875.3 (M+H+).
화합물 I-70
Figure 112010045699165-pct00243
t-부틸-(2S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-5-(2-옥소아제티디닐)-1,5-디옥소펜탄-2-일카바메이트(I-70): MS m/z: 859.2 (M+H+).
실시예 11
화합물 I-31
Figure 112010045699165-pct00244
(2S,4R)-1-((S)-3-아크릴아미도-2-(6-(5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)헥산아미도)프로파노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드(I-31): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다:
중간체 11-1
Figure 112010045699165-pct00245
(2S,4R)-1-((S)-3-아크릴아미도-2-아미노프로파노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드: DCM 3mL 중의 실시예 1의 생성물(I-3)(30mg, 0.04mmol)의 용액에 TFA 0.5mL를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 5-mL 분획의 DCM을 부은 다음 건조될 때까지 증발시켰다. DCM을 첨가한 다음 증발시키는 이러한 공정을 4회 반복하였다. 톨루엔(4mL)을 가한 다음 건조될 때까지 증발시킴으로써 제거하여 표제 화합물을 수득하였다: MS m/z: 753.2 (M+H+).
화합물 I-31
Figure 112010045699165-pct00246
(2S,4R)-1-((S)-3-아크릴아미도-2-(6-(5-((3aS,4S,6aR)-2-옥소헥사하이드로-1H-티에노[3,4-d]이미다졸-4-일)펜탄아미도)헥산아미도)프로파노일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드(I-31): 표제 화합물을 실시예 9에서 중간체 9-1에 대해 기재된 단계에 따라 중간체 11-1을 비오티닐화 카복실산(
Figure 112010045699165-pct00247
)과 커플링시켜 제조하였다. MS m/z: 1092.4 (M+H+).
유사한 방식으로 중간체 11-1의 생성물을 사용하여 다음의 화합물을 제조하였다:
화합물 I-42
Figure 112010045699165-pct00248
N1-((S)-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(페닐설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일)-N1,N5-디메틸-N5-(프로프-2-이닐)글루타르아미드(I-42): Rf 0.45 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 918.3 (M+H+).
화합물 I-35(실시예 1)를 출발 물질로 하고, 상기한 TFA-boc 제거 과정을 따르며, 생성된 아민을 아실화하기 위해 클로로사이클로펜틸 포르메이트를 사용함으로써, 화합물 I-55를 수득하였다:
화합물 I-55
Figure 112010045699165-pct00249
사이클로펜틸-(S)-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-55): Rf 0.59 (EtOAc 중의 10% MeOH); MS m/z: 829.30 (M+H+).
화합물 I-52(실시예 7)를 출발 물질로 하고, 상기한 TFA-boc 제거 과정을 따르며, 생성된 아민을 아실화하기 위해 클로로사이클로펜틸 포르메이트를 사용함으로써, 화합물 I-72를 수득하였다:
화합물 I-72
Figure 112010045699165-pct00250
사이클로펜틸-(S)-N-메틸-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-72): Rf 0.40 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 843.3 (M+H+).
화합물 I-52(실시예 7)를 출발 물질로 하고, 상기한 TFA-boc 제거 과정을 따르며, 생성된 아민을 아실화하기 위해 피라진-2-카복실산 및 HATU를 사용함으로써, 화합물 I-58을 수득하였다:
화합물 I-58
Figure 112010045699165-pct00251
(S)-N-3-(N-메틸)아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소-2-프로필피라진카복스아미드(I-58): Rf 0.35 (DCM 중의 5% MeOH); MS m/z: 837.3 (M+H+).
화합물 I-52(실시예 7)를 출발 물질로 하고, 상기한 TFA-boc 제거 과정을 따르며, 생성된 아민을 아실화하기 위해 클로로프로파르길 포르메이트를 사용함으로써, 화합물 I-81을 수득하였다:
화합물 I-81
Figure 112010045699165-pct00252
프로프-2-이닐-(S)-N-메틸-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-81): MS m/z: 813.3 (M+H+).
화합물 I-82(실시예 7)를 출발 물질로 하고, 상기한 TFA-boc 제거 과정을 따르며, 생성된 아민을 아실화하기 위해 클로로사이클로펜틸 포르메이트를 사용함으로써, 화합물 I-85를 수득하였다:
화합물 I-85
Figure 112010045699165-pct00253
사이클로펜틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-(N-메틸아크릴아미도)-1-옥소부탄-2-일카바메이트(I-85): MS m/z: 857.5 (M+1).
실시예 12
화합물 I-50
Figure 112010045699165-pct00254
(E)-((2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-옥소부탄-2-일) 부트-2-에노에이트(I-50): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다:
중간체 12-1
Figure 112010045699165-pct00255
(2S,3R)-3-((E)-부트-2-에노일옥시)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)부탄산: DCM 10.0ml 중의 Boc-1-트레오닌(0.44g, 2.0mmol)의 용액에 실온에서 크로틸 클로라이드(0.32g, 3.0mmol)를 가한 다음 촉매량의 DMAP 및 TEA(1.0ml, 6mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 수성 NaHCO3 용액(10mL)을 가하여 반응물을 켄칭시켰다. 2시간 후, 1N HCl 수용액을 약 pH 3으로 되도록 서서히 가하였다. DCM 층을 수집하고, 수성 층을 DCM(2X 10mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다.
화합물 I-50
Figure 112010045699165-pct00256
(E)-((2R,3S)-3-(3급-부톡시카보닐아미노)-4-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-옥소부탄-2-일) 부트-2-에노에이트(I-50): 표제 화합물을 실시예 1에서 중간체 5에 대해 기재된 커플링 반응에 따라 HATU를 사용하여 실시예 7로부터의 중간체 7-2 및 중간체 12-1을 커플링시켜 제조하였다. 총 58mg의 표제 화합물을 약 40% 수율로 수득하였다. Rf 0.5 (EtOAc); MS m/z: 846.0 (M+H+).
유사하게, 화합물 I-64를 중간체 7-2(실시예 7)로부터 제조하였다:
화합물 I-64
Figure 112010045699165-pct00257
t-부틸-(2S,3R)-3-아크릴옥시-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소부탄-2-일카바메이트(I-64): MS m/z: 832.2 (M+H+).
실시예 13
화합물 I-68
Figure 112010045699165-pct00258
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-7-메틸-1,5-디옥소옥트-6-엔-2-일카바메이트(I-68): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다:
중간체 13-1
Figure 112010045699165-pct00259
(S)-2-(3급-부톡시카보닐아미노)-7-메틸-5-옥소옥트-6-엔산: 무수 THF 10.0ml 중의 N-Boc-피로글루탐산(0.23g, 1.0mmol)의 용액에 2-메틸프로프-1-에닐)마그네슘 브로마이드(THF 중의 0.5M, 5mL, 2.5mmol)을 -78℃에서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl(2.5ml) 수용액을 가하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. pH를 1N HCl에 의해 약 3으로 조절하였다. 이어서, THF를 진공하에 제거하고, 남은 수성 상을 DCM(3X20mL)으로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하여 조 생성물을 수득하였다.
화합물 I-68
Figure 112010045699165-pct00260
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-메톡시-2-페닐퀴놀린-4-일옥시)피롤리딘-1-일)-7-메틸-1,5-디옥소옥트-6-엔-2-일카바메이트(I-68): 표제 화합물을 실시예 1에서 중간체 5에 대해 기재된 커플링 반응에 따라 HATU를 사용하여 실시예 7로부터의 중간체 7-2 및 중간체 13-1을 커플링시켜 제조하였다. 총 70mg의 표제 화합물을 65% 수율로 수득하였다: Rf 0.5 (EtOAc); MS m/z: 844.2 (M+H+).
실시예 14
화합물 I-73
Figure 112010045699165-pct00261
3급-부틸-(S)-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-4-(7-브로모이소퀴놀린-1-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-73): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다:
중간체 14-1
Figure 112010045699165-pct00262
(2S,4R)-4-(7-브로모이소퀴놀린-1-일옥시)-1-(3,3-디메틸부타노일)피롤리딘-2-카복실산: 실온에서 DMSO(60mL) 중의 트랜스 4-하이드록시 L-BOC-프롤린(5g, 21.6mmol)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(7.3g, 65mmol)를 단일 분획으로 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 빙수욕(약 17℃)으로 냉각시키고, 7-브로모-1-클로로이소퀴놀린(5.24g, 21.6mol)을 2회 분획으로 가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다(LC-MS 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났으며, 보다 큰 규모로 수행한다면 연장된 반응 시간이 필요할 수 있다). 반응 혼합물을 HCl 45mmol을 함유하는 빙수 400mL에 부었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 중간체 14-1(약 8g)을 수득하였다. 1HNMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.32 (t, 1H, J = 0.8 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.92 (dd, 2H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 5.67 (br s, 1H), 4.40 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.77 (m, 1H), 3.65 (br d, 1H, J = 12 Hz), 3.33 (s, 3H, OMe), 2.65 (m, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.36 (s, 9H). LC/Ms: m/z 435 (M-1, ES-).
중간체 14-2
Figure 112010045699165-pct00263
3급-부틸-(1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바메이트: DMA(N,N-디메틸아세트아미드) 4mL 중의 (1R,2S)-1-BOC-아미노-2-비닐사이클로프로판 카복실산(2.2mmol) 500mg의 교반 용액에 카보닐 디이미다졸(CDI, 2.3mmol) 370mg을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 사이클로프로필설폰아미드 280mg(2.3mmol), 디이소프로필에틸아민 1mL 및 DBU 350uL를 가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, EtOAc 100mL를 사용하여 통상적으로 후처리하고, 1.0N 수성 HCl 10mL로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체 580mg을 수득하였다. 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.7 (br s, 1H), 5.61 (m, 1H), 5.33 (br dd, 2H, J = 9.6, 1.2 Hz), 5.18 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz), 2.92 (m, 1H) 2.14 (q, 1H, J = 8.0 Hz), 1.91dd, 1H, J = 8.4, 2.4 Hz), 1.55 (br s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.40 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.95-1.15 (m, 2H).
LC/MS: m/z 329.1, (M-1, ES-).
중간체 14-3
Figure 112010045699165-pct00264
(1R,2S)-1-아미노-N-(사이클로프로필설포닐)-2-비닐사이클로프로판카복스아미드: 무수 디클로로메탄 2mL 중의 앞서 수득한 중간체 14-2 580mg에 디옥산 중의 4.0M HCl 9mL를 가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 감압하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 중간체 14-3의 염 약 532mg을 수득하였다.
중간체 14-4
Figure 112010045699165-pct00265
(2S,4R)-3급-부틸-4-(7-브로모이소퀴놀린-1-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-카복실레이트: 표제 화합물을 실시예 1에서 중간체 5에 대해 기재된 커플링 반응에 따라 HATU를 사용하여 중간체 14-1 및 중간체 14-3을 커플링시켜 제조하였다. 총 435mg의 중간체 14-4를 생성하였다(약 67%). LC/MS: m/z 649.6 (ES+), m/z = 647.6 (ES-).
화합물 I-73
Figure 112010045699165-pct00266
3급-부틸-(S)-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-4-(7-브로모이소퀴놀린-1-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-73)는 실시예 1에서 화합물 I-3의 합성에 대해 기재된 과정에 따라 중간체 14-4로부터 제조하였다. 화합물을 용리액으로서 EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 93mg을 수득하였다. 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, 1, J = 5.6 Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.75 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 6.24 (br d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.92 (br s, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.65 (dd, 1H, J = 8.8, 3.2 Hz), 5.34 (d, 1H, J = 18.4 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 4.55-4.63 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 3.58 (dd, 1H, J = 13.2, 5.2 Hz), 3.47 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.97 (m, 1H, 2.60 (dd, 1H, J = 13.2, 6.8 Hz), 2.36 (m, 1H), 2.30 (q, 1H, J = 8.4 Hz), 1.89 (dd, 1H, J = 7.6, 5.2 Hz), 1.43 (dd, 1H, J = 4.8, 8.4 Hz), 1.10-1.30 (m, 13 H). LC/MS: m/z 787.2 (ES-).
유사한 방식으로 중간체 14-4의 생성물을 사용하여 다음의 화합물을 실시예 9에 기재된 과정에 따라 제조하였다:
화합물 I-74
Figure 112010045699165-pct00267
(2S,4R)-1-((R)-2-아크릴아미도프로파노일)-4-(7-브로모이소퀴놀린-1-일옥시)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)피롤리딘-2-카복스아미드: MS m/z: 674.0 (M+H+).
중간체 14-4 및 중간체 13-1의 생성물을 사용하여, 실시예 13에 기재된 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조하였다:
화합물 I-75
Figure 112010045699165-pct00268
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-4-(7-브로모이소퀴놀린-1-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-7-메틸-1,5-디옥소옥트-6-엔-2-일카바메이트: 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J = 0.8 Hz), 8.03 (d, 1, J = 6.0 Hz), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.33 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.20 (t, 1H, J = 1.2 Hz), 5.92 (br s, 1H), 5.70-5.80 (m, 1H), 5.34 (dd, 1H, J = 17.2, 1.6 Hz), 5.13 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.63 (m, 1H), 4.47 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 4.33 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 4.08-4.18 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 2H), 2.24-2.35 (m, 2H), 2.12 (s, 3H, Me), 2.00 (m, 1H), 1.90 (s+m, 4H, Me+1H),1.80 (m, 1H), 1.40-1.43 (m, 1H), 1.25 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.05-1.15 (m, 2 H).
LC/MS: m/z 814.2 (ES-).
중간체 14-4 및 중간체 7-5의 생성물을 사용하여, 실시예 7에 기재된 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조하였다:
화합물 I-84
Figure 112010045699165-pct00269
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-4-(7-브로모이소퀴놀린-1-일옥시)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)피롤리딘-1-일)-3-(N-메틸아크릴아미도)-1-옥소프로판-2-일카바메이트(I-84): LC/MS : m/z : 801.1, 803.2 (ES-).
중간체 14-1의 합성에서 7-브로모-1-클로로이소퀴놀린 대신에 출발 물질로 하고, 실시예 14에서의 커플링 단계에 따라, 화합물 I-97을 제조하였다:
화합물 I-97
Figure 112010045699165-pct00270
{1-(아크릴로일아미노-메틸)-2-[2-(1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(I-97) LC-MS: m/z = 711.2 (ES+), 709.2 (ES-).
중간체 14-1의 합성에서 7-브로모-1-클로로이소퀴놀린 대신에 1-클로로이소퀴놀린을 출발 물질로 하고, 실시예 7에서의 커플링 단계에 따라, 화합물 I-98을 제조하였다:
화합물 I-98
Figure 112010045699165-pct00271
{1-[(아크릴로일-메틸-아미노)-메틸]-2-[2-(1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(I-98) LC-MS: m/z = 723.2 (ES-).
중간체 14-1의 합성에서 7-브로모-1-클로로이소퀴놀린 대신에 1-클로로이소퀴놀린을 출발 물질로 하고, 실시예 13에서의 커플링 단계에 따라, 화합물 I-86을 제조하였다:
화합물 I-86
Figure 112010045699165-pct00272
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-1-일)-7-메틸-1,5-디옥소옥트-6-엔-2-일카바메이트(I-86): LC/MS : m/z : 736.3 (ES-).
중간체 14-4 및 중간체 13-1과 유사하게 제조된 적합한 산을 커플링시킴으로써, 실시예 13에 기재된 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조할 수 있다:
화합물 I-90
Figure 112010045699165-pct00273
중간체 14-4 및 중간체 13-1과 유사하게 제조된 적합한 산을 커플링시킴으로써, 실시예 13에 기재된 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조하였다:
화합물 I-91
Figure 112010045699165-pct00274
{1-[4-(7-브로모-이소퀴놀린-1-일옥시)-2-(1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸-4-옥소-헵트-5-에닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(I-91), LC-MS: m/z 838.0 (ES+, M+Na), 814.2 (ES-).
중간체 14-1의 합성에 대한 단계에서 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린을 출발 물질로 하여 상기한 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조할 수 있다:
화합물 I-93
Figure 112010045699165-pct00275
화합물 I-94
Figure 112010045699165-pct00276
중간체 14-1의 합성에 대한 단계에서 1-클로로-6-메톡시이소퀴놀린을 출발 물질로 하여 상기한 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조하였다:
화합물 I-92
Figure 112010045699165-pct00277
{1-(아크릴로일아미노-메틸)-2-[2-(1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(6-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(I-92), LC-MS: m/z = 741.2 (ES+).
화합물 I-95
Figure 112010045699165-pct00278
{1-[2-(1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(6-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-1-카보닐]-5-메틸-4-옥소-헵트-5-에닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(I-95), LC-MS: m/z = 768.2 (ES+).
화합물 I-96
Figure 112010045699165-pct00279
{1-[2-(1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(6-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-1-카보닐]-6-메틸-4-옥소-헵트-5-에닐}-카밤산 3급-부틸 에스테르(I-96), LC-MS: m/z = 768.2 (ES+).
화합물 I-99
Figure 112010045699165-pct00280
{1-[(아크릴로일-알릴-아미노)-메틸]-2-[2-(1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(6-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-1-일]-2-옥소-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(I-99), LC-MS: m/z = 779.3 (ES-)
화합물 I-100
Figure 112010045699165-pct00281
{2-[2-(1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(6-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-1-일]-1-메틸-2-옥소-에틸}-카밤산 3급-부틸 에스테르(I-100), LC-MS: m/z = 626.2 (ES+), 624.2 (ES-).
화합물 IR-100
Figure 112010045699165-pct00282
(2S,4R)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)-1-((R)-2-프로피온아미도프로파노일)피롤리딘-2-카복스아미드(IR-100), LC-MS: m/z = 628.2 (ES+), 626.2 (ES-).
화합물 I-101
Figure 112010045699165-pct00283
{l-[2-(1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필카바모일)-4-(6-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-1-카보닐]-2-메틸-프로필}-카밤산 3급-부틸 에스테르(I-101), LC-MS: m/z = 654.2 (ES+), 652.2 (ES-).
화합물 I-105
Figure 112010045699165-pct00284
(2S,4R)-1-((R)-2-아크릴아미도-4-메틸펜타노일)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드, MS m/z: 668.2 (M+H+).
화합물 I-106
Figure 112010045699165-pct00285
(2S,4R)-1-((R)-2-아크릴아미도-3-페닐프로파노일)-N-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필)-4-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-2-카복스아미드, MS m/z: 702.2 (M+H+).
화합물 I-129
Figure 112010045699165-pct00286
MS: m/e = 754.2 (M+1)
유사한 방식으로, 비오티닐화 화합물을 화합물 I-92를 출발 물질로 한 다음 de-Boc하고 화합물 I-31에서와 같이 커플링 반응시켜 제조하였다.
화합물 I-103
Figure 112010045699165-pct00287
1-{3-아크릴로일아미노-2-[5-(2-옥소-헥사하이드로-티에노[3,4-d]이미다졸-6-일)-펜타노일아미노]-프로피오닐}-4-(6-메톡시-이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-2-카복실산 (1-사이클로프로판설포닐아미노카보닐-2-비닐-사이클로프로필)-아미드 I-103, LC-MS: m/z = 867.3 (ES+), 865.2 (ES-).
화합물 I-104
Figure 112010045699165-pct00288
I-104, LC-MS: m/z = 1183.4 (ES+), 1181.4 (ES-).
(2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-(4-메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산을 출발 물질로 하여, 실시예 14에 기재된 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조하였다:
화합물 I-108
Figure 112010045699165-pct00289
3급-부틸-(S)-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(5-(4-메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트, MS m/z: 742.1 (M+H+).
(2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-(티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-2-카복실산을 출발 물질로 하여, 실시예 14에 기재된 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조하였다:
화합물 I-109
Figure 112010045699165-pct00290
3급-부틸-(S)-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(3-(티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트, MS m/z: 794.2 (M+H+).
(2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(5-(4-메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)피롤리딘-2-카복실산을 출발 물질로 하여, 실시예 14 및 실시예 13에 기재된 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조하였다:
화합물 I-107
Figure 112010045699165-pct00291
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(5-(4-메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-일)피롤리딘-1-일)-7-메틸-1,5-디옥소옥트-6-엔-2-일카바메이트, MS m/z: 769.1 (M+H+).
(2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(3-(티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-2-카복실산을 출발 물질로 하여, 실시예 14 및 실시예 13에 기재된 과정에 따라, 다음의 화합물을 제조하였다:
화합물 I-110
Figure 112010045699165-pct00292
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(3-(티오펜-2-일)퀴녹살린-2-일옥시)피롤리딘-1-일)-7-메틸-1,5-디옥소옥트-6-엔-2-일카바메이트, MS m/z: 821.2 (M+H+).
화합물 I-114
Figure 112010045699165-pct00293
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2R)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-에틸사이클로프로필카바모일)-4-(6-메톡시이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-1-일)-7-메틸-1,5-디옥소옥트-6-엔-2-일카바메이트. 유사한 방식으로, 포화된 중간체 14-2를 출발 물질로 하여 실시예 14에서 화합물 I-96에 대해 사용된 과정에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다. 포화된 중간체 14-2는 중간체 14-2의 팔라듐 촉매된 수소화 반응을 통해 제조할 수 있다.
실시예 15
화합물 I-76
Figure 112010045699165-pct00294
(S)-3급-부틸-3-(아크릴아미도메틸)-4-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-비닐이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노에이트(I-76): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다:
중간체 15-1
Figure 112010045699165-pct00295
(2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-(7-비닐이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-2-카복실산: 중간체 15-1은 스즈키 반응 조건하에서 중간체 14-1을 비닐 보론산으로 처리하여 제조하였다.
화합물 I-76
Figure 112010045699165-pct00296
(S)-3급-부틸-3-(아크릴아미도메틸)-4-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-비닐이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-1-일)-4-옥소부타노에이트(I-76): 표제 화합물을 실시예 14에 기재된 과정에 따라 중간체 15-1로부터 제조하였다. LC/MS: m/z 762.2 (M-1, ES-).
다음의 화합물은 비닐 보론산 대신에 2-티오펜 보론산을 사용하여 실시예 15에 따라 유사하게 제조하였다:
화합물 I-87
Figure 112010045699165-pct00297
3급-부틸-(S)-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-(티오펜-2-일)이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-1-일)-7-메틸-1,5-디옥소옥트-6-엔-2-일카바메이트. LC/MS: m/z 818.2 (ES-).
화합물 I-88
Figure 112010045699165-pct00298
사이클로펜틸-(S)-3-아크릴아미도-1-((2S,4R)-2-((1R,2S)-1-(사이클로프로필설포닐카바모일)-2-비닐사이클로프로필카바모일)-4-(7-(티오펜-2-일)이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-1-일)-1-옥소프로판-2-일카바메이트. LC/MS: m/z 805.2 (ES+).
실시예 16
화합물 I-77
Figure 112010045699165-pct00299
(1R,2S)-N-1-사이클로프로필설포닐카복스아미도-2-비닐사이클로프로필 (2R,4S,7S,14E)-7-아크릴아미도메틸-2H-16,18-에테노-2,5-메타노-11H-피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-일카복스아미드(I-77): 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다:
중간체 16-1
Figure 112010045699165-pct00300
메틸 (S)-2-아미노-3-(2-니트로페닐설폰아미도)프로파노에이트 하이드로클로라이드: 실온에서 MeOH 30mL 중의 중간체 7-3(실시예 7, 3.08mmol) 1.2g에 하이드로클로라이드 가스를 이것이 MeOH에 포화될 때까지 버블링시켰다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하고, 감압하에 건조될 때까지 농축시켜 중간체 16-1의 Me-에스테르 HCl 염을 정량적 수율로 수득하였다.
Figure 112010045699165-pct00301
중간체 16-2
Figure 112010045699165-pct00302
메틸-(S)-2-(4-펜테닐옥시카보닐아미노)-3-(2-니트로페닐설폰아미도)프로파노에이트: 포화 NaHCO3 수용액 20mL 및 THF 20mL 중의 중간체 16-1(상기 수득됨) 현탁액에 0.5M 펜트-4-에닐 카보노클로리데이트 톨루엔 용액 6.4mL를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음 약 pH 3으로 되도록 산성화시키고, EtOAc(40mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 황색을 띤 오일 890mg을 수득하였다.
Figure 112010045699165-pct00303
중간체 16-3
Figure 112010045699165-pct00304
(S)-2-(4-펜테닐옥시카보닐아미노)-3-(2-니트로페닐설폰아미도)프로판산: 혼합 용매(THF/MeOH 10mL/10mL) 중의 중간체 16-2 890mg의 혼합물에 수산화리튬 일수화물 900mg 및 물 10mL를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 약 pH 5로 되도록 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc(60mL x 2)로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 농축시킨 후, 담황색 고체 860mg을 수득하였다.
Figure 112010045699165-pct00305
중간체 16-4
Figure 112010045699165-pct00306
(2S,4R)-메틸-4-(7-브로모이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-2-카복실레이트 하이드로클로라이드: 실시예 15로부터의 중간체 15-1(약 15mmol)을 메탄올 및 디옥산 중의 4.0M HCl 20mL에 용해시키고, 밤새 교반을 계속하였다(LC-MS 결과, 약 70% 전환된 것으로 나타났다). 추가로 20mL의 디옥산 중의 4.0M HCl을 가하고, 또 다른 18시간 동안 반응을 계속하였다. 반응 혼합물을 농축시키고; 여과 후 담백색 고체 4.0g을 수득하였다(약 70%).
Figure 112010045699165-pct00307
중간체 16-5
Figure 112010045699165-pct00308
(2S,4R)-메틸-4-(7-브로모이소퀴놀린-1-일옥시)-1-((S)-3-(2-니트로페닐설폰아미도)-2-((펜트-4-엔일옥시)카보닐아미노)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트: 아세토니트릴 30mL 중의 중간체 16-4 812mg(2.1mmol) 및 중간체 16-3 860mg(2.14mmol)의 혼합물에 N,N-디이소프로필에틸 아민 2mL를 가한 다음 HATU(2.5mmol) 1.0g을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 통상적인 후처리 과정에 적용시키고, 생성물을 용리액(헵탄/EtOAc v/v 1:2)을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 16-5 1.18g(77%)을 수득하였다. LC/MS: m/z 733.9, 735.0 (ES+); 732.0, 734.0 (ES-)
중간체 16-6
Figure 112010045699165-pct00309
(2S,4R)-메틸-1-((S)-3-(2-니트로페닐설폰아미도)-2-((펜트-4-엔일옥시)카보닐아미노)프로파노일)-4-(7-비닐이소퀴놀린-1-일옥시)피롤리딘-2-카복실레이트: 중간체 16-5 1.10g(1.5mmol)의 톨루엔 용액을, 비닐 트리부틸주석 660㎕(2.25mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페니포스펜) 200mg을 가하기 전에, 30분 동안 질소 스트림으로 퍼징시켰다. 생성된 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 단컬럼을 통해 여과하고, EtOAc 50mL로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시키고, 잔류물을 용리액(헵탄/EtOAc v/v 1:2 내지 1:3)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 목적하는 생성물 약 520mg을 수득하였다. LC/MS: m/z 682.2 (ES+); 680.0 (ES-).
중간체 16-7
Figure 112010045699165-pct00310
메틸-(2R,4S,7S,14E)-7-(2-니트로벤젠설포닐)아미노메틸-2H-16,18-에테노-2,5-메타노-11H-피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-일카복실레이트: 무수 디클로로에탄 75mL 중의 중간체 16-6 350mg의 용액을, 그럽스 촉매(Grubbs catalyst) 75mg을 가하기 전에 30분 동안 질소 스트림으로 퍼징시켰다. 생성된 혼합물을 55℃에서 밤새 가열하고, 추가로 50mg의 그럽스 시약을 가하였다. 반응을 추가로 24시간 동안 계속한 다음 냉각시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 용리액(헵탄/EtOAc v/v 1:1 내지 1:3)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피하여 갈색 고체 310mg을 수득하였다.
중간체 16-8
Figure 112010045699165-pct00311
(2R,4S,7S,14E)-7-(2-니트로벤젠설포닐)아미노메틸-2H-16,18-에테노-2,5-메타노-11H-피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-일카복실산: 중간체 16-8은 중간체 16-3에 대해 기재된 과정에 따라 중간체 16-7로부터 제조하였다. LC/MS: m/z 640.2 (ES+); 638.0 (ES-).
중간체 16-9
Figure 112010045699165-pct00312
(1R,2S)-N-1-사이클로프로필설포닐카복스아미도-2-비닐사이클로프로필 (2R,4S,7S,14E)-7-(2-니트로벤젠설포닐)아미노메틸-2H-16,18-에테노-2,5-메타노-11H-피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-일카복스아미드: 중간체 16-9는 중간체 16-5에 대해 기재된 과정에 따라 중간체 16-8 및 중간체 14-3을 커플링시켜 제조하였다. (수율 = 123mg) LC/MS: m/z 852.1 (ES+); 850.2 (ES-).
화합물 I-77
Figure 112010045699165-pct00313
(1R,2S)-N-1-사이클로프로필설포닐카복스아미도-2-비닐사이클로프로필 (2R,4S,7S,14E)-7-아크릴아미도메틸-2H-16,18-에테노-2,5-메타노-11H-피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-일카복스아미드(I-77): DMF 1mL 중의 중간체 16-9 12mg의 용액에 티오페놀 40uL 및 탄산칼륨 50mg을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 EtOAc 10mL로 희석시켰다. 침전물을 여과 제거하고, 여액을 농축시키고, 진공에서 건조시켰다.
잔류물에 아세토니트릴 3mL, 아크릴산 20mg 및 N,N-디이소프로필에틸 아민 300uL를 가한 다음 HATU 100mg을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 통상적으로 후처리하고, 최종적으로 실리카겔(용리액 - EtOAc 중의 5% 메탄올) 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 I-77 9.5mg을 수득하였다.
Figure 112010045699165-pct00314
유사한 방식으로, 실시예 7의 과정을 조합하여, 다음의 화합물을 제조하였다:
화합물 I-83
Figure 112010045699165-pct00315
(1R,2S)-N-1-사이클로프로필설포닐카복스아미도-2-비닐사이클로프로필 (2R,4S,7S,14E)-7-(N-메틸아크릴아미도메틸-2H-16,18-에테노-2,5-메타노-11H-피리도[2,3-k][1,10,3,6]디옥사디아자사이클로노나데신-4-일카복스아미드(I-83): LC/MS: m/z 735.2 (ES+).
유사한 방식으로, 다음의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112010045699165-pct00316

실시예 17
화합물 I-102
Figure 112010045699165-pct00317
(I-102), 표제 화합물을 아래에 기재된 바와 같은 단계 및 중간체에 따라 제조하였다:
중간체 17-1
Figure 112010045699165-pct00318
4-(7-비닐-이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드. 중간체 17-1은 중간체 15-1을 HCl 포화 메탄올 속에서 밤새 교반하여 제조하였다. LC-MS: m/z = 299.2 (ES+).
중간체 17-2
Figure 112010045699165-pct00319
5-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 2-벤질 에스테르 1-펜트-4-에닐 에스테르(중간체 17-2). 0℃에서, 디클로로메탄 40mL 중의 5-옥소-피롤리딘-2-카복실산 벤질 에스테르 5.5g(25mmol), 트리에틸아민 4mL, N,N-디메틸아미노피리딘 3.3g(27mmol)의 교반 용액에 4-펜테닐-1-일 클로로포르메이트 4.1g(27.6mmol)을 가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 주말내내 교반하였다. 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 에틸 에테르 120mL에 용해시키고, 30mL의 1.0N 수성 HCl, 염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 헵탄/EtOAc(v/v 1/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 7.3g을 중간체 17-2(88%)로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 331.2 (ES+).
중간체 17-3
Figure 112010045699165-pct00320
5-옥소-피롤리딘-1,2-디카복실산 1-펜트-4-에닐 에스테르(중간체 17-3). 질소하에, 탈기된 디클로로메탄 20mL 중의 팔라듐 아세테이트(1.1mmol) 240mg의 교반 용액에 트리에틸아민 460uL(3.3mmol) 및 트리에틸실란 5.33mL(33mmol)를 가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후, 탈기된 디클로로메탄 25mL 중의 중간체 17-2 7.3g을 가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 통과시키고, 여액을 농축시키고, 용리액으로서 DCM/MeOH(v/v 9/1)를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 4.55g(85%)을 수득하였다. LC-MS: m/z = 240.1 (ES-).
중간체 17-4
Figure 112010045699165-pct00321
2-(5-메틸-3-옥소-헥스-4-에닐)-석신산 4-펜트-4-에닐 에스테르(중간체 17-4). 질소하에, -78℃에서 무수 THF 30mL 중의 중간체 17-3 1.0g(4.0mmol)의 교반 용액에 0.5M 2-메틸-1-프로페닐 마그네슘 브로마이드 THF 용액 24mL를 가하였다. 반응 혼합물을, 1.0N 수성 HCl 12mL를 가하기 전에 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 가온시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc 50mL로 추출하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기 층을 농축시키고, 중간체 17-4 1.02g을 수득하며, 이를 추가로 정제하지 않고 직접 사용할 수 있다(86% 수율). LC-MS: m/z = 298.1 (ES+), 296.2 (ES-).
중간체 17-5
Figure 112010045699165-pct00322
1-(7-메틸-5-옥소-2-펜트-4-엔일옥시카보닐아미노-옥트-6-에노일)-4-(7-비닐-이소퀴놀린-1-일옥시)-피롤리딘-2-카복실산 메틸 에스테르. 중간체 17-5는 실시예 15에 기재된 바와 유사하게 중간체 17-1 및 중간체 17-4의 커플링 반응을 통해 제조하였다. LC-MS: m/z = 578.2 (ES+).
중간체 17-6
Figure 112010045699165-pct00323
중간체 17-6은 중간체 16-7에 대해 기재된 바와 같은 올레핀 복분해를 통해 제조하였다. LC-MS: 572.2 (M+Na+, ES+).
중간체 17-7
Figure 112010045699165-pct00324
중간체 17-7. t-BuOH 6mL 및 THF 3mL 중의 중간체 17-6 420mg(0.76mmol)의 교반 혼합물에 1.0N LiOH 용액 8mL를 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1.0N HCl 용액을 사용하여 용액을 pH = 5로 되도록 산성화시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 60mL로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시켰다. 여과하고 농축시킨 후, 생성된 혼합물을 후속 단계에 직접 사용할 수 있다(330mg 검상 고체, 980%). LC-MS: m/z = 534.2 (ES-).
화합물 I-102
Figure 112010045699165-pct00325
(I-102). 표제 화합물은 중간체 16-5에 대해 기재된 과정에 따라 중간체 17-7 및 중간체 14-3을 커플링시켜 분홍 희색 고체 223mg(53%)을 수득함으로써 제조하였다. LC/MS: m/z 748.3 (ES+); 746.2 (ES-).
실시예 18
단일 쇄 HCV 프로테아제 (wt) 펩타이드 발현 및 정제
단일-쇄 단백질분해 도메인(NS4A21-32-GSGS-NS33-631)을 pET-14b(제조원; Novagen, Madison, WI)로 클로닝하고 DH1OB 세포(제조원; Invitrogen)로 형질전환시켰다. 생성된 플라스미드를 앞서 기재된 바와 같이(1, 2) 단백질 발현 및 정제를 위해 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) BL21(제조원; Novagen)에 이식하였다. 간단히, 배양액을 37℃에서 암피실린 100㎍/mL를 함유하는 LB 배지에서 600nm에서의 광학 밀도(OD600)가 1.0에 도달할 때까지 성장시키고, 이소프로필-β-D-티오갈락토피라노사이드(IPTG)를 1mM로 첨가하여 유도시켰다. 18℃에서 20시간 동안 추가로 항온처리한 후, 6,000xg에서 10분 동안 원심분리하여 세균을 수거하고, 50mM Na3PO4, pH 8.0, 300mM NaCl, 5mM 2-머캅토에탄올, 10% 글리세롤, 0.5% Igepal CA630, 및 1mM 페닐메틸설포닐 플루오라이드, 0.5㎍/mL 류펩틴, 펩스타틴 A 및 2mM 벤즈아미딘으로 이루어진 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 용리 완충액(lysis buffer)에 재현탁시켰다. 세포를 동결 및 해동에 의해 용리시킨 다음 초음파 처리하였다. 12,000xg에서 30분 동안 원심분리하여 세포 파쇄물(cell debris)을 제거하였다. 상청액을 0.45-㎛ 필터(제조원; Corning)를 통해 통과시켜 추가로 정화한 다음 NiSO4로 충전된 HiTrap 킬레이팅 컬럼(제조원; Amersham Pharmacia Biotech) 상에 부하시켰다. 결합된 단백질을 100-내지-500mM 선형 구배로 이미다졸 용액으로 용출시켰다. 선택된 분획을 Ni2+ 컬럼 크로마토그래피를 통해 흘려보내고, 10% 나트륨 도데실 설페이트(SDS)-폴리아크릴아미드 겔 상에서 분석하였다. 정제된 단백질을 12% SDS-PAGE 겔에서 전기영동에 의해 분해한 다음 니트로셀룰로즈 막으로 옮겼다. 단백질을 NS3에 대한 모노클로날 항체를 사용하여 웨스턴 블롯 분석(Western blot analysis)에 의해 분석하였다. 단백질을 제2 항체로서 호스라디쉬 퍼옥시다제-접합된 염소 항-마우스 항체(horseradish peroxidase-conjugated goat anti-mouse antibody, 제조원; Pierce)를 갖는 화학발광 키트(제조원; Roche)를 사용하여 시각화하였다. 단백질을 분취량으로 취하여 -80℃에서 저장하였다.
실시예 19
HCV 프로테아제 A156S, A156T, D168A, D168V 약물-내성 돌연변이체 및 C159S 변이체의 클로닝 및 발현
NS4A/NS3의 돌연변이 DNA 단편을 PCR에 의해 생성하고 pET 발현 벡터로 클로닝하였다. BL21 컴피턴트 세포(competent cell)로 형질전환시킨 후, 2시간 동안 IPTG로 발현을 유도하였다. His-표지된 융합 단백질을 친화력 컬럼에 이어 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
실시예 20
분석 완충액: 2% CHAPS, 5OmM Tris pH 7.5, 50% 글리세롤, 2uM M-2235(제조원; Bachem) 기질. 반응물 50ul에, 분석 완충액 49ul, HCV 세린 프로테아제(제조원; Bioenza) 1ul(1U)를 가하였다. 실온에서 20분 동안 항온처리하였다. 플레이트를 형광 마이크로-플레이트 판독기에서 350/460nm(여기/방출)에서 판독하거나 1분 간격으로 모니터링하여 동력학 곡선을 달성하였다.
효소는 1% DMSO 및 2% 메탄올에 내성이 있었다. 화합물을 시험하기 위한 실험에서, 순수한 DMSO 중의 화합물을 20% 메탄올(10% DMSO 및 20% 메탄올)로 10배 희석시켰다. 이러한 화합물 용액을 반응에 가하였다(최종 반응 용적의 10%를 초과하지 않음). 유기 용매의 최종 농도는 1% DMSO 및 2% 메탄올이었다.
실시예 21
추가의 분석 프로토콜
방법 A:
화합물을 HCV RNA 레플리콘을 사용하여 시험관내에서 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 평가하기 위해 분석하였다. 이러한 분석은 세포주 ET(luc-ubi-neo/ET)를 사용하는데, 이것은 안정한 루시퍼라제(Luc) 리포터 및 3개의 세포 배양-적응성 돌연변이(cell culture-adaptive mutation)를 갖는 HCV RNA 레플리콘을 함유하는 사람 Huh7 간암(hepatoma) 세포주이다. HCV RNA 수준은 바이러스 특이적 TaqMan RT-PCR로 직접 측정하였다:
Figure 112010045699165-pct00326
ET 세포주를 5% CO2 항온처리기에서 37℃에서 둘베코 변형 필수 배지(Dulbecco's modified essential media; DMEM), 10% 소 태아 혈청(FBS), 1% 페니실린-스트렙토마이신(pen-strep), 1% 글루타민, 250㎍/mL G418 속에서 성장시켰다. 모든 세포 배양 시약은 메디아테크(Mediatech, Manassas, VA)로부터 입수하였다. 세포를 트립신처리(1% 트립신:EDTA)하고, 세포 수(세포독성) 또는 항바이러스 활성 평가를 위한 백색 96-웰 분석 플레이트(제조원; Costar)에서 5 x 103 세포/웰로 플레이팅하였다. 약물을 각각 6개의 3배 농도로 가하고, DMEM, 5% FBS, 1% pen-strep, 1% 글루타민 속에서 분석을 수행하였다. 사람 인터페론 알파-2b(제조원; PBL Biolabs, New Brunswick, NJ)를 양성 대조 화합물로서 각각의 시험에 포함시켰다. 세포가 여전히 융합점 이하(subconfluent)인 경우 약물 첨가한지 72시간 후에 세포를 프로세싱하였다. Steady-Glo 루시퍼라제 분석 시스템(제조원; Promega, Madison, WI)을 사용하여 제조자의 지침에 따라 레플리콘-유도된 루시퍼라제 활성을 분석함으로써 항바이러스 활성을 측정하였다. 각 웰에서의 세포의 수를 CytoTox-1 시약(제조원; Promega)으로 측정하였다. 적용 가능한 EC50(바이러스 복제를 50%까지 억제시키는 유효 농도), EC90(바이러스 복제를 90%까지 억제시키는 유효 농도), IC50(세포 생존율을 50%까지 감소시키는 농도) 및 SI50(선택 지수)(selective index: EC50/IC50) 값을 계산함으로써 화합물 프로파일을 유도하였다. 선택된 화합물에 대한 IC50 값이 아래 표 5에 제시되어 있다.
방법 B: FRET 방법을 사용한 HCV 프로테아제 분석
정량적 형광 공명 에너지 전이(fluorescence resonance energy transfer; FRET)-기본 방법을 사용하여 HCV NS3/4A 프로테아제 억제제를 확인하였다. 분석은 HCV NS5A/5B 절단 분위로부터 유도된 합성 FRET 펩타이드 및 HCV 프로테아제를 사용하여 복합체의 분해 활성을 모니터링함으로써 프로테아제에 대한 화합물의 활성을 평가하였다. NS5A-5B 접합점(NH2-EDVVCCSMSYK-COOH)을 포함하는 합성 펩타이드를 각각 N- 및 C-말단에서 다브실(Dabcyl) 및 에단스(Edans)로 표지하였다(제조원; Invitrogen, Carlsbad, CA). 형광 측정을 사용하여 시험 화합물의 IC50 값을 추정하였다. 두 개의 형광체는 켄칭 쌍(quenching pair)을 형성하며, 온전한 펩타이드 내에서 FRET를 나타낸다. HCV NS3/4A 프로테이나제 복합체(100ng/mL)에 의한 FRET 펩타이드의 분해시, 형광을 회수하고 여기/방출 = 340/490nm에서 계속 모니터링할 수 있다.
실시예 22
야생형 및 돌연변이 NS3/4A 1b 효소에 대한 HCV 프로테아제 FRET 분석(IC50)
프로토콜은 문헌[참조; In Vitro Resistance Studies of HCV Serine Protease Inhibitors, 2004, JBC, vol. 279, No. 17, pp17508-17514]으로부터의 변형된 FRET-기본 분석(v_02)이다. 화합물의 고유 효능을 다음과 같이 HCV NS3/4A 1b 프로테아제 효소의 A156S, A156T, D168A 및 D168V 돌연변이에 대해 평가하였다:
바이오엔자(Bioenza, Mountain View, CA)로부터의 NS3/4A 프로테아제 효소의 1OX 스톡 및 아나스펙(Anaspec, San Jose, CA)으로부터의 1.13X 5-FAM/QXLTM520 FRET 펩타이드 기질을 50mM HEPES, pH 7.8, 100mM NaCl, 5mM DTT 및 20% 글리세롤 속에서 제조하였다. 각각의 효소 5㎕를 코닝 (#3573) 384-웰 블랙 비처리 미세역가 플레이트(제조원; Corning, NY)에서 25℃에서 30분 동안 0.5㎕ 용적의 50% DMSO 및 50% DMSO에서 제조한 연속 희석된 화합물과 함께 예비-항온처리하였다. FRET 기질 45㎕를 첨가하여 프로테아제 반응을 개시하고, 바이오텍(BioTek, Winooski, VT)으로부터의 시너지 플레이트 단독기(Synergy plate reader)에서 Quad4 단색화장치(monochromoter)를 통해 λex487/λem514에서 120분 동안 모니터링하였다. 각각의 분석의 종료시, 각각의 웰로부터의 진행 곡선을 선형 반응 동력학(linear reaction kinetics) 및 적합도 통계(fit statistics)(R2, 제곱의 절대치 합)에 대해 실험하였다. 각 반응으로부터의 초기 속도(0분 내지 30+분)를 상대적 형광 단위 대 시간(분)의 플롯의 기울기로부터 결정한 다음 억제제 농도에 대해 플롯팅하여 그라패드 소프트웨어(GraphPad Software, San Diego, CA)로부터의 그라패드 프리즘(GraphPad Prism)에서 log[억제제] 대 반응, 변수 기울기 모델로부터 IC50을 추정하였다.
표 5는 FRET 분석에서의 선택된 본 발명의 화합물의 활성을 보여준다. 화합물 번호는 표 3에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로 나타낸 활성을 갖는 화합물은 ≤10nM의 IC50을 제공하고; "B"로 나타낸 활성을 갖는 화합물은 >10nM 및 ≤1OOnM의 IC50을 제공하고; "C"로 나타낸 활성을 갖는 화합물은 >100nM 및 ≤1OOOnM의 IC50을 제공하고; "D"로 나타낸 활성을 갖는 화합물은 >1000nM 및 <10,OOOnM의 IC50을 제공하고; "E"로 나타낸 활성을 갖는 화합물은 ≥10,000nM의 IC50을 제공하였다.
Figure 112010045699165-pct00327
Figure 112010045699165-pct00328
Figure 112010045699165-pct00329
Figure 112010045699165-pct00330
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Figure 112010045699165-pct00332

실시예 23
WT 및 돌연변이 NS3/4A 1b 효소에 대한 HCV 프로테아제 FRET 분석(IC50_APP).
다음의 프로토콜을 사용하여 아래 표 6에 나타낸 바와 같은 "겉보기" IC50(IC50_APP) 값을 생성하였다. 특정 이론에 결부시키고자 하는 것은 아니지만, IC50_APP는, IC50 값과는 달리, 시간-의존적 억제도의 보다 유용한 표시를 제공할 수 있고, 이에 따라 결합 친화도를 보다 더 대표하는 것으로 믿어진다. 프로토콜은 다음과 같이 HCV NS3/4A 1b 프로테아제 효소의 야생형 및 C159S, A156S, A156T, D168A, D168V, R155K 돌연변이에 대한 화합물 효능, 순위(rank-order) 및 내성 프로파일을 평가하기 위해 개발된 변형된 FRET-기본 분석(v_03)이다: 바이오엔자(Mountain View, CA)로부터의 NS3/4A 프로테아제 효소의 1OX 스톡 및 아나스펙(San Jose, CA)으로부터의 1.13X 5-FAM/QXLTM520 FRET 펩타이드 기질을 50mM Tris-HCl, pH 7.5, 5mM DTT, 2% CHAPS 및 20% 글리세롤 속에서 제조하였다. 0.5㎕ 용적의 50% DMSO 및 50% DMSO에서 제조한 연속 희석된 화합물을 스포팅한 후, 각각의 효소 5㎕를 코닝 (#3575) 384-웰 블랙 미세역가 플레이트(제조원; Corning, NY)에 가하였다. 효소를 첨가하고 FRET 기질 45㎕를 첨가한 후 프로테아제 반응이 즉시 개시되며, 바이오텍(Winooski, VT)으로부터의 시너지 플레이트 단독기에서 λex485/λem520에서 60-90분 동안 모니터링하였다. 각 분석의 종료시, 각각의 웰로부터의 진행 곡선을 선형 반응 동력학 및 적합도 통계(R2, 95% 신뢰 구간, 제곱의 절대치 합)에 대해 실험하였다. 각 반응으로부터의 초기 속도(0분 내지 15+분)를 상대적 형광 단위 대 시간(분)의 플롯의 기울기로부터 결정한 다음 억제제 부재시 및 효소 대조군 부재시의 %로서 억제제 농도에 대해 플롯팅하여 그라패드 소프트웨어(San Diego, CA)로부터의 그라패드 프리즘에서 log[억제제] 대 반응, 변수 기울기 모델로부터 겉보기 IC50을 추정하였다.
표 6은 FRET 분석에서의 선택된 본 발명의 화합물의 활성을 보여준다. 화합물 번호는 표 3에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로 나타낸 활성을 갖는 화합물은 ≤10nM의 IC50을 제공하고; "B"로 나타낸 활성을 갖는 화합물은 >10nM 및 ≤100nM의 IC50을 제공하고; "C"로 나타낸 활성을 갖는 화합물은 >100nM 및 ≤1OOOnM의 IC50을 제공하고; "D"로 나타낸 활성을 갖는 화합물은 >1000nM 및 <10,000nM의 IC50을 제공하고; "E"로 나타낸 활성을 갖는 화합물은 ≥10,000nM의 IC50을 제공하였다.
Figure 112010045699165-pct00333
Figure 112010045699165-pct00334
Figure 112010045699165-pct00335
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실시예 24
시험 화합물의 존재하에서 HCV 야생형 또는 HCV 변이체 C159S의 질량 분석을 수행하였다. HCV 야생형(제조원; Bioenza CA) 100pmol을 단백질에 대해 시험 화합물을 10배에 가깝게 하여 1시간 및 3시간 동안 시험 화합물과 함께 항온처리하였다. 탈착 매트릭스로서 시나핀산(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 10mg/mL)을 사용하여 MALDI 표적에 직접 마이크로 C4 집 티핑(micro C4 Zip Tipping)하기 전에 1ul 분취량의 샘플(총 용적 4.24ul)을 0.1% TFA 10ul로 희석시켰다. 분석은 Shimadzu Biotech Axima TOF2(제조원; Shimadzu Instruments) MALDI-TOF(matrix-assisted-laser desorption/ionization Time-of-Flight) 질량 분석계에서 수행하였다. 동일한 과정을 단백질에 대해 (I-3)을 10배 과잉으로 하여 3시간 동안 HCV 프로테아제의 HCV C159S 돌연변이 100pmol에서 수행하였다.
온전한 HCV 단백질은 24465의 MH+에서 발생하고, 상응하는 시나핀산 (매트릭스) 부가물은 약 200Da 이상에서 발생하였다. (I-3) 화합물(MW 852Da)의 화학양론적 혼입(stochiometric incorporation)이 발생하여, 대략 850-860Da 이상인 새로운 질량 피크가 생성되었다(MH+ 25320-25329). (도 1) 이것은 (I-3)의 단일 분자의 혼입과 일치한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 10x 농도의 화합물에서 1시간 후에도 상당한 반응이 일어나며, 10x 농도에서 3시간 후에 거의 완전히 전환되었다. 효소의 C159S 변이체 형태는 화합물이 Cys 159를 변형시킨다는 것을 확인시키는 변형의 증거가 나타나지 않았다.
도 11에 도시된 바와 같이, 화합물 I-3을 이의 가역적 대응물인 화합물 IR-3과 비교하고 HCV 야생형을 갖는 시험 화합물과는 비교하지 않았다.
실시예 25
도 2, 3, 4 및 5에 도시된 바와 같이, 시험 화합물 I-3의 존재하에서 HCV 야생형 또는 HCV 돌연변이의 질량 분석을 수행하였다. HCV 돌연변이(A156S), (A156T), (D168A) 및 (D168V)를 단백질에 대해 (I-3)을 10배 가깝게 하여 1시간 및 3시간 동안 항온처리하였다. 탈착 매트릭스로서 시나핀산(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 10mg/mL)을 사용하여 MALDI 표적에 직접 마이크로 C4 집 티핑하기 전에 1ul 분취량의 샘플을 0.1% TFA 10ul로 희석시켰다.
HCV(A156S): 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 화합물이 없는 단백질과 비교하여, (I-3)과 함께 항온처리된 단백질은 상당히 반응하여 Mw 25,340에서 새로운 화학종을 생성하는데, 이것은 대략 855Da 중량으로서 853Da인 화합물 (I-3)의 중량과 양호하게 일치한다. 1시간 반응 대 3시간 반응으로부터의 전환에 있어서는 거의 변화가 없었다.
HCV(A156T): 도 3에 도시된 바와 같이, HCV(A156T) 돌연변이의 경우, 1시간의 반응 시간 후에도 거의 완전한 반응성이 관찰되었다. 다시, 대략 25,350에서의 새로운 종과 24,498에서의 미반응 돌연변이 사이의 질량 차이는 852Da으로서 양호한 일치를 나타낸다.
HCV(D168A): 도 4에 도시된 바와 같이, HCV(D168A) 돌연변이의 경우, 1시간의 반응 시간 후에도 거의 완전히 전환된다. 이 경우, 25,278에서의 새로운 종과 24,430에서의 미반응 돌연변이 사이의 질량 차이는 848Da으로서 I-3의 질량과 양호한 일치를 나타낸다.
HCV(D168V): 도 5에 도시된 바와 같이, HCV(D168V) 돌연변이의 경우, 3시간의 반응 시간 후에 완전히 전환된다. 다시, 새로운 종(25,305)과 미반응 돌연변이(24,450) 사이의 질량 차이는 화합물 I-3의 질량과 일치한다.
도 6, 7, 8, 9 및 10에 도시된 바와 같이, 시험 화합물 I-7, I-8, I-4, I-9 및 I-12의 존재하에서 HCV 야생형의 질량 분석을 수행하고, 각각의 화합물을 사용한 HCV의 공유결합적 변형로부터 예상되는 적합한 질량 스펙 변화를 관찰하였다.
실시예 26
다음의 프로토콜을 사용하여 시험 화합물 I-73 및 I-75의 존재하에서 HCV 야생형(유전자형 1b)의 질량 분석을 수행하였다: HCV NS3/4A 야생형(wt)을 단백질에 대해 시험 화합물을 10배에 가깝게 하여 1시간 동안 항온처리하였다. 탈착 매트릭스로서 시나핀산(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 10mg/mL)을 사용하여 MALDI 표적에 직접 마이크로 C4 집 티핑하기 전에 2ul 분취량의 샘플을 0.1% TFA 10ul로 희석시켰다. 온전한 단백질 질량 측정을 위해, 기기를 24,500의 펄스된 추출 세팅 및 표준물로서 아포미오글로빈을 사용하여 선형 모드로 셋팅하여 기기를 검량하였다.
도 13에 도시된 바와 같이, 1시간의 반응 후, 새로운 질량으로 거의 완전히 전환되었다. 25256Da의 첫번째 질량 피크는 789Da의 질량 증가를 보였으며, 이는 I-73의 질량(790Da)과 일치한다. 유사하게, 화합물 I-73의 경우, 공유결합적 변형이 D168A 돌연변이에서 관찰되었다.
도 14에 도시된 바와 같이, 1시간의 반응 후, 25282의 MH+에서 새로운 피크로 전환되었으며, 이것은 815Da 중량이며 I-75의 질량(817Da)과 일치한다. 1시간 이상 동안 수행하는 경우 D168A 돌연변이에 대해 화합물 I-75에서 또한 상당한 전환이 관찰되었다.
화합물 I-50을 유사한 방식으로 시험하였으며, 1시간의 반응 시간 후, HCV NS3/4A wt의 측정 가능한 공유결합적 변형이 관찰되었다.
실시예 27
다음의 프로토콜을 사용하여 시험 화합물 I-96의 존재하에서 HCV NS3/4A 유전자형 1a, 1b, 2a 및 3a의 질량 분석을 수행하였다: HCV NS3/4A를 단백질에 대해 시험 화합물을 10배에 가깝게 하여 3시간 동안 항온처리하였다. 탈착 매트릭스로서 시나핀산(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 10mg/mL)을 사용하여 MALDI 표적에 직접 마이크로 C4 집 티핑하기 전에 2ul 분취량의 샘플을 0.1% TFA 10ul로 희석시켰다. 온전한 단백질 질량 측정을 위해, 기기를 24,500의 펄스된 추출 세팅 및 표준물로서 아포미오글로빈을 사용하여 선형 모드로 셋팅하여 기기를 검량하였다. 3시간의 반응 후, 각각의 HCV NS3/4A 유전자형의 측정 가능한 공유결합적 변형이 관찰되었다.
화합물 I-27을 HCV NS3/4A wt(유전자형 1b)과 유사한 방식으로 시험하였으며, 3시간의 반응 시간 후, HCV NS3/4A wt의 거의 완전한 공유결합적 변형이 관찰되었다.
실시예 28
트립신 분해법(tryptic digest strategy)을 사용한 야생형 HCV 프로테아제의 Cys159의 변형
HCV를 트립신 분해(tryptic digestion) 전에 3시간 동안 시험 화합물 I-3과 항온처리하였다. 화합물 항온처리 후, 요오도아세트아미드를 알킬화제로서 사용하였다. 트립신 분해를 위해, 매트릭스로서 알파 시아노-4-하이드록시 신남산(0.1% TFA:아세토니트릴 50:50 중의 5mg/mL)을 사용하여 MALDI 표적에 직접 마이크로 C18 집 팁핑하기 전에 2ul 분취량(0.06ug/ul)을 0.1% TFA 10ul로 희석시켰다.
트립신 분해를 위해, 기기를 펄스된 추출 세팅(pulsed extraction setting)을 1800으로 하여 반사 모드로 셋팅하였다. 레이저 Biolabs Pep Mix 표준(1046.54, 1296.69, 1672.92, 2093.09, 2465.20)을 사용하여 검량을 수행하였다. CID/PSD 분석을 위해, 커서(cursor)를 사용하여 펩타이드를 선택하여 약 20% 더 높은 레이저 동력에서 발생하는 이온 게이트 타이밍(ion gate timing) 및 단편화(fragmentation)를 정하고, CID를 위한 충돌 가스(collision gas)로서 He를 사용하였다. 단편을 위한 검량은 CFR(Curved field Reflectron)을 위한 P14R 단편화 검량을 사용하여 수행하였다.
변형은 트립신 펩타이드 AAVCTR에서 나타났다. 변형된 펩타이드의 질량은 펩타이드(MH+ 620.32) + I-3(852.31)= 1472.63의 질량과 일치한다. 어떠한 다른 변형된 펩타이드도 다양한 분해물에서 관찰되지 않았다. 853.20에서의 화합물의 CID 분석 결과, 252에서 시그니처 단편(signature fragment)을 나타낸다(도 12 참조).
실시예 29
세포 배양액
Huh-luc/neo-ET, Huh7-Lunet는 레블리콘 게엠베하(ReBLikon Gmbh, Heidelberg, Germany)로부터 입수하였다. 세포를 2mM L-글루타민, 비필수 아미노산, 100U의 페니실린/ml, 100㎍의 스트렙토마이신/mL 및 10% 태아 소 혈청으로 보충된 둘베코 변형 이글 배지(DMEM; 제조원; Invitrogen)에서 성장시켰다. G418(제네티신; 제조원; Invitrogen)을 400ug//mL의 최종 농도로 가하였다. Huh7-Lunet를 G418의 부재하에서 성장시켰다.
실시예 30
돌연변이 작제물
아래 표 7에 기재된 프라이머 및 제조자의 지침에 따라 QuickChange II 부위-지시된 돌연변이유발 키트(Site-Directed Mutagenesis Kit)(제조원; Stratagene, La Jolla, CA)를 사용하여 pFK-I389-luc-ubi-neo-NS3-3'ET 플라스미드(제조원; ReBLikon Gmbh, Heidelberg, Germany)에서 부위-지시된 돌연변이유발을 수행함으로써 임상적으로 관련된 돌연변이를 함유하는 작제물을 생성하였다.
Figure 112010045699165-pct00344
실시예 31
시험관내 전사
HCV 양성 가닥의 시험관내 전사체는 문헌[참조; Lohmann V et al, J. Virol., 77:3007-3019, 2003]에 기재된 프로토콜을 사용하여 생성하였다. 양성-가닥 HCV RNA의 전사를 위해, 플라스미드 DNA(pFK I341 PI-Luc/NS3-3'/ET, 제조원; ReBLikon Gmbh(Heidelberg, Germany))를 AseI에 이어 Sca1으로 분해시켰다. 제한 분해(restriction digest) 후, DNA를 페놀 및 클로로포름으로 추출하고, 에탄올로 침전시키고, RNase-비함유 물로 용해시켰다. 시험관내 전사 반응물은 80mM HEPES(pH 7.5), 12mM MgCl2, 2mM 스퍼미딘, 40mM 디티오트레이톨, 3.125mM 농도의 각각의 뉴클레오사이드 트리포스페이트, 1U의 RNasin을 함유하였다. 5ug의 제한된 플라스미드 DNA 및 80U의 T7 RNA 폴리머라제(제조원; Promega)를 사용하였다. 37℃에서 2시간 후, 추가의 40U의 T7 폴리머라제를 가하고, 반응물을 또 다른 2시간 동안 항온처리하였다. 플라스미드 DNA 1ug당 1U의 RNase-비함유 DNase(제조원; Promega)를 가한 다음 37℃에서 30분 동안 항온처리하여 전사를 종료하였다. 산성 페놀 및 클로로포름으로 추출한 후, RNA를 이소프로판올로 침전시키고, RNase-비함유 물에 용해시켰다. 260nm에서의 광학 밀도(OD260)의 측정에 의해 농도를 결정하고, RNA 강도는 변성 아가로스 겔 전기영동에 의해 확인하였다.
실시예 32
HCV 전장 게놈의 형질감염 및 안정한 세포주의 선택
7x104 Huh7-Lunet 세포를 12웰 플레이트에 밤새 시딩하고, 그 다음날 1ug의 RNA/웰을 Mirus Tx(제조원; Madison, WI) 키트를 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염을 제조자의 지침에 따라 수행하고, 형질감염시킨지 24시간 후, 안정한 세포주를 확립하기 위해 세포를 루시퍼라제 분석에 적용하거나 G418(400ug/ml) 선택에 적용하였다.
실시예 33
프로테아제 자가-분해의 억제
Huh-7-Luc-Neo-ET 세포를 12웰 플레이트에서 1 x 105 세포/웰의 밀도로 레플리콘 분석 배지(5% FBS, 1X 비필수 아미노산 및 pen/strep으로 보충된 RPMI)에 플레이팅하였다. 8시간 후, 배지를 제거하고, 시험 화합물(화합물 당 5웰) 및 0.02% DMSO를 함유하는 1ml 배지로 교체하고, 세포를 밤새 항온처리기로 보냈다. 16시간 후, 각각의 화합물로부터의 1개의 웰 및 1개의 비처리 웰을 PBS로 세척한 다음 용리시키고, 30ul의 세포 추출 완충액(제조원; Biosource, Camarillo, CA) + 완전 프로테아제 억제제(제조원; Roche, Indianapolis, IN)로 스크래핑시켰다. 남은 웰을 PBS로 2회 세정한 다음 레플리콘 배지를 공급하고 항온처리기로 보냈다. 오래된 배지를 제거하고 이를 새로운 배지로 교체함으로써 1시간에 한번 세포를 세척하고, 용리시키고, 1차 수집 후 4시간, 12시간, 24시간 및 48시간째에 수집하였다.
세포 용리물을 SDS-Page(4-20%)에 의해 분리하고, Immobilon-P PVDF 막(제조원; Millipore Corporation, MA)으로 옮기고, 폴리클로날 항 NS3 항체(제조원; Bioenza,CA)로 블롯팅하였다. 블롯을 적외선 스캐너(제조원; Licor)에서 스캐닝하고, FL 밴드 및 분해 생성물을 스캐너가 제공된 Licor 소프트웨어를 사용하여 별도로 정량하였다. 분해 생성물을 각각의 샘플 중의 총 NS3의 %로서 계산한 다음 DMSO 대조군이 100% 활성을 반영하도록 DMSO 대조군에 대해 표준화하였다.
결과 및 고찰
프로테아제 활성이 억제되는 경우, 자가-분해가 없어지며, 검지 가능한 유일한 단백질 종은 완전효소(holoenzyme)이다. 레플리콘 세포를 NS3 억제제 화합물에 16시간 동안 연속 노출시킨 후, 자가-분해 생성물은 처리 샘플에서는 검지 불가능하였지만, 비처리 대조군 레플리콘 세포에서는 쉽게 검지 가능하였다. 레플리콘 세포를 16시간 동안 프로테아제 억제제에 노출시킴으로써, 연장된 작용 지속시간이 입증되며, 이때 화합물을 제거하고, 레플리콘 세포를 몇 시간 더 반복해서 세척하였다. 비가역적 공유결합 NS3 억제제는 48시간 이하 동안의 NS3 내부 자가-분해 활성의 지속적인 억제를 입증하는 반면, 가역적 화합물을 사용하는 경우에는 프로테아제 자가-분해 활성이 신속하게 회복되었다(도 17 및 도 18 참조).
구체적으로, 도 15 및 16은 24시간, 48시간 및 96시간에서 다양한 농도의 두 개의 HCV 프로테아제 억제제, 화합물 I-R 및 화합물 I-50의 존재하에서 레플리콘 분석을 사용한 루시퍼라제 활성을 나타낸다. 화합물 I-R은 비-공유결합 억제제인 반면 화합물 I-50은 비가역적 공유결합 억제제이다. 프로테아제에 대한 두 개의 화합물의 작용 메커니즘의 차이에도 불구하고, 레플리콘 분석 결과, 분석 판독의 간접적인 성질로 인해 유사한 결과를 나타낸다.
도 17은 NS3 프로테아제의 두 개의 비가역적인 공유결합 억제제(화합물 I-96 및 I-102)가 화합물을 제거한 후 자가-분해에 의해 측정되는 바와 같은 야생형 레플리콘 세포에서의 NS3 프로테아제 활성의 연장된 억제를 입증함을 나타낸다. 화합물을 레플리콘 세포와 함께 16시간 동안 항온처리한 다음 제거한다(0시간). 심지어 공유결합적 비가역적 NS3 억제제를 제거한지 48시간까지, NS3 자가-분해 활성이 적어도 50%까지 억제되는 반면, 가역적 약물인 VX-950은 약물 제거후 4시간 정도에서 활성의 거의 완전한 회복을 나타낸다.
도 18은 NS3 프로테아제의 또 다른 공유결합 억제제인 화합물 I-54가 화합물을 제거한지 24시간까지 자가-분해에 의해 측정되는 바와 같은 야생형 레플리콘 세포에서의 NS3 프로테아제 활성의 연장된 억제를 입증함을 나타낸다. 비가역적인 공유결합 억제제인 화합물 I-54는 화합물 제거 후 24시간까지 거의 완전한 억제를 입증하는 반면 가역적 약물인 VX-950은 약물 제거 후 4시간 정도에서 활성의 완전한 회복을 나타낸다.
도 19는 공유결합 프로테아제 억제제인 화합물 I-54가 NS3 프로테아제가 위치 155에서 아미노산을 아르기닌에서 리신으로 변화시킨 임상적으로 관찰된 돌연변이(R155K)를 함유하는 변형된 레플리콘 시스템에서 NS3 프로테아제 활성의 연장된 억제를 입증함을 나타낸다. 이러한 돌연변이는 프로테아제 억제제에 대한 임상적 약물 내성을 야기한다. 도 19는, 이러한 돌연변이시에도, 비가역적인 공유결합 약물은 화합물 제거 후 적어도 24시간 동안 돌연변이 프로테아제로부터 활성을 억제시킬 수 있음을 나타낸다.
실시예 34
루시퍼라제 분석
레플리콘-유도된 루시퍼라제 활성을 사용하여 화합물의 항바이러스 활성 및 세포독성을 평가하기 위해 화합물을 분석하였다. 이러한 분석은 세포주 ET(luc-ubi-neo/ET)를 사용하는데, 이것은 안정한 루시퍼라제(Luc) 리포터 및 세포 배양-적응성 돌연변이를 갖는 HCV RNA 레플리콘을 함유하는 사람 Huh7 간암 세포주이다. ET 세포주를 2mM L-글루타민, 비필수 아미노산, 100U의 페니실린/ml, 100㎍의 스트렙토마이신/mL 및 10% 태아 소 혈청으로 보충된 둘베코 변형 필수 배지(DMEM)에서 37℃에서 5% CO2 항온처리기 속에서 성장시켰다. G418(제네티신; 제조원; Invitrogen)을 400ug//mL의 최종 농도로 가하였다.
모든 세포 배양 시약은 인비트로겐(Invitrogen, Carlsbad)으로부터 입수하였다. 세포를 트립신처리(1% 트립신:EDTA)하고, 세포 수(세포독성) 또는 항바이러스 활성 평가를 위한 백색 96-웰 분석 플레이트(제조원; Costar)에서 5 x 103 세포/웰로 플레이팅하였다. 시험 화합물을 각각 6개의 3배 농도로 가하고, DMEM, 5% FBS, 1% pen-strep, 1% 글루타민, 1% 비필수 아미노산 속에서 분석을 수행하였다. 사람 인터페론 알파-2b(제조원; PBL Biolabs, New Brunswick, NJ)를 양성 대조 화합물로서 각각의 시험에 포함시켰다. 세포가 여전히 융합점 이하인 경우 시험 화합물을 첨가한지 72시간 후에 세포를 프로세싱하였다. Steady-Glo 루시퍼라제 분석 시스템(제조원; Promega, Madison, WI)을 사용하여 제조자의 지침에 따라 레플리콘-유도된 루시퍼라제 활성을 분석함으로써 항바이러스 활성을 측정하였다. 각 웰에서의 세포의 수를 세포 역가 블루 분석(Cell Titer Blue Assay)(제조원; Promega)으로 측정하였다. 적용 가능한 EC50(바이러스 복제를 50%까지 억제시키는 유효 농도), EC90(바이러스 복제를 90%까지 억제시키는 유효 농도), IC50(세포 생존율을 50%까지 감소시키는 농도) 및 SI50(선택 지수: EC50/IC50) 값을 계산함으로써 화합물 프로파일을 유도하였다.
본 발명자들이 본 발명의 다수의 양태를 기재하고 있지만, 기본적인 실시예를 변경하여 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 양태를 제공할 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예로서 나타낸 특정 양태에 의해서라기 보다는 첨부된 청구의 범위에 의해 정의되는 것으로 인지될 것이다.
<110> Avila Therapeutics, Inc. <120> HCV protease inhibitors and uses thereof <130> 2007878-0052 <150> US 61/016,110 <151> 2007-12-21 <150> US 61/016,473 <151> 2007-12-23 <150> US 61/060,371 <151> 2008-06-10 <150> US 61/098,668 <151> 2008-09-19 <160> 77 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 1 Gly His Ala Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 2 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 2 Gly His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 3 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 3 Gly His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 4 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 4 Gly His Ala Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 5 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 5 Gly His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg 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Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 19 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 19 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 20 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 20 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 21 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 21 Gly His Val Met Gly Ile Phe Ile Ala Val Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 22 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 22 Gly His Val Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 23 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 23 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 24 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 24 Gly His Ala Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 25 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 25 Gly His Ala Ala Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 26 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 26 Gly His Ala Ala Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 27 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 27 Gly His Ala Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 28 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 28 Gly His Ala Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Thr Val 20 <210> 29 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 29 Gly His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 30 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 30 Gly His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 31 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 31 Gly His Val Val Gly Val Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 32 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 32 Gly His Val Val Gly Val Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 33 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 33 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 34 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 34 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 35 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 35 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 36 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 36 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 37 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 37 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 38 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 38 Asp His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 39 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 39 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Ile 20 <210> 40 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 40 Gly His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Ile 20 <210> 41 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 41 Gly His Ala Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Ile 20 <210> 42 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 42 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 43 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 43 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Leu 20 <210> 44 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 44 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 45 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 45 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 46 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 46 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 47 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 47 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 48 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 48 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 49 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 49 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 50 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 50 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 51 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 51 Gly His Val Ala Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 52 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 52 Gly His Ala Val Gly Val Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 53 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 53 Gly His Ala Val Gly Val Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 54 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 54 Gly His Val Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 55 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 55 Gly His Val Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ser Leu 20 <210> 56 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 56 Gly His Ala Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Ile 20 <210> 57 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 57 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Ile 20 <210> 58 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 58 Gly His Ala Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Ile 20 <210> 59 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 59 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Ile 20 <210> 60 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 60 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Ile 20 <210> 61 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 61 Gly His Val Val Gly Leu Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Ile 20 <210> 62 <211> 20 <212> PRT <213> Hepatitis C virus <400> 62 Ser His Cys Val Gly Ile Phe Arg Ala Ala Val Cys Thr Arg Gly Val 1 5 10 15 Ala Lys Ala Val 20 <210> 63 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 63 acgcagaaag cgtctagcca t 21 <210> 64 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 64 tactcaccgg ttccgcaga 19 <210> 65 <211> 23 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <220> <221> misc_feature <222> (1)..(1) <223> 6-carboxyfluorescein <220> <221> misc_feature <222> (23)..(23) <223> Carboxytetramethylrhodamine <220> <221> modified_base <222> (23)..(23) <400> 65 cctggaggct gcacgacact cat 23 <210> 66 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 66 gctgtgggca tctttcggtc tgccgtgtgc acccgaggg 39 <210> 67 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 67 ccctcgggtg cacacggcag accgaaagat gcccacagc 39 <210> 68 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 68 gctgtgggca tctttcggac tgccgtgtgc acccgaggg 39 <210> 69 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 69 ccctcgggtg cacacggcag tccgaaagat gcccacagc 39 <210> 70 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 70 ggggttgcga aggcggtggc ctttgtaccc gtcgagtct 39 <210> 71 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 71 agactcgacg ggtacaaagg ccaccgcctt cgcaacccc 39 <210> 72 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 72 ggggttgcga aggcggtggt ctttgtaccc gtcgagtct 39 <210> 73 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 73 agactcgacg ggtacaaaga ccaccgcctt cgcaacccc 39 <210> 74 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 74 atctttcggg ctgccgtgag cacccgaggg gttgcgaag 39 <210> 75 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 75 cttcgcaacc cctcgggtgc tcacggcagc ccgaaagat 39 <210> 76 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 76 cacgctgtgg gcatctttaa ggctgccgtg tgcacccga 39 <210> 77 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic; designed from HCV protease NS3 <400> 77 tcgggtgcac acggcagcct taaagatgcc cacagcgtg 39

Claims (45)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 712016004561452-pct00345

    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R1'는 함께 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
    R2a는 -OH 또는 -NHSO2R2이고;
    R2는 C3-7 사이클로알킬 또는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹이고;
    R은 각각 독립적으로 수소 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이고,
    R3은 탄두 그룹(warhead group) -L-Y이고, -L-Y는 하기로부터 선택되며:
    (a) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O- 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나;
    (b) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -0-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나;
    (c) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-으로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -0-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나;
    (h) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 알킬리데닐 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위는 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체되고; Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나;
    (i) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L은 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고, Y는 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나;
    (k) L은 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 하나의 메틸렌 단위는 사이클로프로필렌으로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위는 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고; Y는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 지방족이거나;
    (l) L은 공유 결합이고, Y는
    (i) -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN 또는 -CH2NO2;
    (ii) 옥소, NO2 또는 CN으로 치환되고 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알케닐;
    (iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알키닐;
    (iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (viii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xi) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xv) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (xvii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다)으로부터 선택되거나;
    (m) L은 -C(O)-이고, Y는
    (i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬;
    (ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알케닐;
    (iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알키닐;
    (iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (viii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xi) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xv) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xvii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다)으로부터 선택되거나;
    (n) L은 -N(R)C(O)-이고, Y는
    (i) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 알킬;
    (ii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알케닐;
    (iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알키닐;
    (iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (viii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xi) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xv) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (xvii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다)으로부터 선택되거나;
    (o) L은 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고; Y는
    (i) -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN 또는 -CH2NO2;
    (ii) 옥소, NO2 또는 CN으로 치환되고 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알케닐;
    (iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알키닐;
    (iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (viii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xi) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xv) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (xvii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다)으로부터 선택되거나;
    (p) L은 공유 결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, 또는 -SO2NH-이고; Y는
    (i) -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN 또는 -CH2NO2;
    (ii) 옥소, NO2 또는 CN으로 치환되고 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알케닐;
    (iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알키닐;
    (iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (viii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xi) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xv) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환된다); 또는
    (xvii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다)으로부터 선택되거나;
    (q) -L-Y 이
    Figure 712016004561452-pct00436
    로부터 선택되거나;
    (r) L이 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L이 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)- 또는 -C(O)-로 대체되고; 및
    Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
    (s) L이 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L이 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -O-, -N(R)- -C(O)- -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고;
    Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되거나;
    (t) L이 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 하나의 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌으로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위가 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -O-, -N(R)- -C(O)-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고;
    Y가 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되고;
    Re는 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN; 알콕시, 설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 알케닐설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 아실 및 디아조늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 이탈 그룹; 또는 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서,
    Q는 2가 C2-6 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, SO2-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고;
    Z는 독립적으로 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 지방족이고;
    R1 과 R1'에 의해 형성된 환 및 R3은, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 12원 내지 18원 환을 형성하고, 여기서, 이에 의해 형성된 환은 탄두 그룹 -L-Y를 포함하며;
    Rw는 수소이고,
    Rx는 -T-Rz이고, 여기서,
    T는 공유 결합 또는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -C(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고;
    Rz는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹이고;
    Rx'는 수소이고,
    Ry는 수소이고,
    R4는 H, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR6, 또는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하고;
    R5는 C1-6 지방족 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹이고;
    R6은 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이고, 여기서,
    (i) 상기 정의된 R1, R1', 및 R3의 임의 조합에 의해 형성된 환, 또는 R4 및 Rx에 의해 형성된 환으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹, 또는 (ii) R, R1, R1', R2, R5, R6, 및 Rz에서 정의된 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹의 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자 상의 치환체는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4C(O)OR°, -(CH2)0-4OC(O)R°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4C(O)N(R°)2, 또는 -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°이고, 이때 R°는 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 이때, 상기 환은 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -O(할로R●), -CN, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, 또는 -(CH2)0-2N(R●)2로 치환되거나 치환되지 않고, 이때, R●는 각각 독립적으로 C1-4 지방족이고,
    (i) 상기 정의된 R1, R1', 및 R3의 임의 조합에 의해 형성된 환, 또는 R4 및 Rx에 의해 형성된 환으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹, 또는 (ii) R5 및 Rz에서 정의된 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹의 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자 상의 치환체는 독립적으로 -R+, -C(O)OR+, 또는 -C(O)R+이고, 이때 R+는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -OH로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 II-a 또는 II-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 II-a
    Figure 112015106570762-pct00347

    화학식 II-b
    Figure 112015106570762-pct00348

    위의 화학식 II-a 및 II-b에서,
    R1, R1', R2, R3, R4, Rx 및 Ry는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 III-a 또는 III-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 III-a
    Figure 712016004561452-pct00349

    화학식 III-b
    Figure 712016004561452-pct00350

    위의 화학식 III-a 및 III-b에서,
    R1, R1', R2, R3 및 Rx는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R4는 H, -NHC(O)OR6, 또는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하고, 여기서,
    R4 및 Rx에 의해 형성된 환의 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자 상의 치환체는 독립적으로 옥소, 할로겐, 또는 -(CH2)0-4R°이고, 이때 R°는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족이고,
    R4 및 Rx에 의해 형성된 환의 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자 상의 치환체는 독립적으로 -R+, -C(O)OR+, 또는 -C(O)R+이고, 이때 R+는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -OH로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이다.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 화학식 VIII-a 또는 VIII-b의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 VIII-a
    Figure 112015106570762-pct00360

    화학식 VIII-b
    Figure 112015106570762-pct00361

    위의 화학식 VIII-a 및 VIII-b에서,
    R1, R1', R2, R3, Rx 및 Rx'는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  9. 삭제
  10. 제1항에 있어서,
    L이 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L이 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)-, -C(O)O-, 사이클로프로필렌, -O-, -N(R)-, 또는 -C(O)-로 대체되고; 및
    Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되는, 화합물.
  11. 제10항에 있어서,
    L이 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L이 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1개의 추가의 메틸렌 단위가 임의로 -C(O)-로 대체되고;
    Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, L이 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L이 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -C(O)-로 대체되고, L의 1개의 추가의 메틸렌 단위가 임의로 -C(O)-로 대체되는, 화합물.
  13. 제11항에 있어서, L이 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L이 하나 이상의 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -OC(O)-로 대체되는, 화합물.
  14. 제10항에 있어서, L이 -NRC(O)CH=CH-, -NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NRC(O)CH=CHCH2O-, -NRSO2CH=CH-, -NRSO2CH=CHCH2-, -NRC(O)C(=CH2)CH2- 또는 -CH2NRC(O)CH=CH-이고, 여기서, L의 R 그룹이 H 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이고; Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이고, L의 R 그룹의 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자 상의 치환체는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4C(O)OR°, -(CH2)0-4OC(O)R°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4C(O)N(R°)2, 또는 -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°이고, 이때 R°는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, L이 -NHC(O)CH=CH-, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-, -NHC(O)CH=CHCH2O-, -NHSO2CH=CH-, -NHSO2CH=CHCH2-, -NHC(O)C(=CH2)CH2- 또는 -CH2NHC(O)CH=CH-인, 화합물.
  16. 제10항에 있어서, L이 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L이 하나 이상의 알킬리데닐 이중 결합을 갖고, L의 하나 이상의 메틸렌 단위가 -C(O)-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고, L의 1개의 추가의 메틸렌 단위가 임의로 -C(O)-로 대체되는, 화합물.
  17. 제1항에 있어서,
    L이 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L이 하나 이상의 삼중 결합을 갖고, L의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고;
    Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되는, 화합물.
  18. 제17항에 있어서, Y가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족인, 화합물.
  19. 제1항에 있어서, L이 -C≡C-, -C≡CCH2N(이소프로필)-, -NHC(O)C≡CCH2CH2-, -CH2-C≡C-CH2-, -C≡CCH2O-, -CH2C(O)C≡C-, -C(O)C≡C- 또는 -CH2OC(=O)C≡C-인, 화합물.
  20. 제1항에 있어서,
    L이 2가 C2-8 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 하나의 메틸렌 단위가 사이클로프로필렌으로 대체되고, L의 1개 또는 2개의 추가의 메틸렌 단위가 독립적으로 -NRC(O)-, -C(O)NR-, -N(R)SO2-, -SO2N(R)-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -OC(O)- 또는 -C(O)O-로 대체되고;
    Y가 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 지방족이거나, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환이고, 여기서, 상기 환이 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환되는, 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Y가 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 지방족인, 화합물.
  22. 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 I
    Figure 712016004561452-pct00432

    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R1'는 함께 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
    R2a는 -OH 또는 -NHSO2R2이고;
    R2는 C3-7 사이클로알킬, 또는 6원 내지 10원 아릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹이고;
    R은 각각 독립적으로 수소, 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이고,
    R3은 탄두 그룹 -L-Y이고, 여기서,
    L이 공유 결합, -C(O)-, -N(R)C(O)-, -CH2-, -NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -CH2NH-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)-, -SO2NH- 또는 2가 C1-8 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고;
    Y가 하기 (i) 내지 (xviii)로부터 선택되며:
    (i) -CH2F, -CH2Cl, -CH2CN 또는 -CH2NO2;
    (ii) 옥소, NO2 또는 CN으로 치환되고 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알케닐;
    (iii) 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환되거나 치환되지 않은 C2-6 알키닐;
    (iv) 산소 또는 질소로부터 선택된 하나의 헤테로원자를 갖는 포화 3원 또는 4원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 또는 2개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (v) 산소 또는 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 포화 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (vi)
    Figure 712016004561452-pct00363
    ,
    Figure 712016004561452-pct00364
    또는
    Figure 712016004561452-pct00365
    ;
    (vii) 포화 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (viii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 3원 내지 6원 모노사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (ix) 부분 불포화된 3원 내지 6원 카보사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (x)
    Figure 712016004561452-pct00366
    ;
    (xi) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 부분 불포화된 4원 내지 6원 헤테로사이클릭 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xii)
    Figure 712016004561452-pct00367
    Figure 712016004561452-pct00368
    Figure 712016004561452-pct00369
    또는
    Figure 712016004561452-pct00370
    ;
    (xiii) 0 내지 2개의 질소를 갖는 6원 방향족 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xiv)
    Figure 712016004561452-pct00371
    ;
    (xv) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 헤테로아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 3개의 Re 그룹으로 치환된다);
    (xvi)
    Figure 712016004561452-pct00372
    ;
    (xvii) 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 8원 내지 10원 바이사이클릭 포화, 부분 불포화 또는 아릴 환(여기서, 상기 환은 1 내지 4개의 Re 그룹으로 치환된다)이고; 또는,
    Figure 712016004561452-pct00437

    여기서
    Re가 각각 독립적으로 -Q-Z, 옥소, NO2, 할로겐, CN; 알콕시, 설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 알케닐설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 아실 및 디아조늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 이탈 그룹; 및 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 지방족으로부터 선택되고, 여기서,
    Q가 2가 C2-6 불포화된 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄이고, 여기서, Q의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위가 임의로 독립적으로 -N(R)-, -S-, -0-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -SO-, -SO2-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)SO2- 또는 -SO2N(R)-로 대체되고;
    Z가 수소이거나, 옥소, 할로겐, NO2 또는 CN으로 치환된 C1-6 지방족이고;
    R1 과 R1'에 의해 형성된 환 및 R3은, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 12원 내지 18원 환을 형성하고, 여기서, 이에 의해 형성된 환은 탄두 그룹 -L-Y를 포함하며;
    Rw는 수소이고,
    Rx는 -T-Rz이고, 여기서,
    T는 C1-6 2가 탄화수소 쇄이고, 여기서, T의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -C(O)-, 또는 -C(O)O-로 대체되고;
    Rz는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 7원 헤테로사이클릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹이고;
    Rx'는 수소이고,
    Ry는 수소이고,
    R4는 H, -NHC(O)R5, -NHC(O)OR6, 또는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 그룹이거나; R4 및 Rx는, 이들의 개재 원자들과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 2 내지 6개의 헤테로원자를 갖는 치환되거나 치환되지 않은 포화 또는 불포화 16원 내지 22원 환을 형성하거나;
    R5는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로아릴로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹이고;
    R6은 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이고, 여기서,
    (i) 상기 정의된 R1, R1', 및 R3의 임의 조합에 의해 형성된 환, 또는 R4 및 Rx에 의해 형성된 환으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹, 또는 (ii) R, R1, R1', R2, R5, R6, 및 Rz에서 정의된 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹의 치환되거나 치환되지 않은 탄소 원자 상의 치환체는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -(CH2)0-4R°, -(CH2)0-4C(O)OR°, -(CH2)0-4OC(O)R°, -(CH2)0-4N(R°)2, -(CH2)0-4OR°, -(CH2)0-4C(O)R°, -(CH2)0-4C(O)N(R°)2, 또는 -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°이고, 이때 R°는 각각 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 이때, 상기 환은 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -O(할로R●), -CN, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, 또는 -(CH2)0-2N(R●)2로 치환되거나 치환되지 않고, 이때, R●는 각각 독립적으로 C1-4 지방족이고,
    (i) 상기 정의된 R1, R1', 및 R3의 임의 조합에 의해 형성된 환, 또는 R4 및 Rx에 의해 형성된 환으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹, 또는 (ii) R5 및 Rz에서 정의된 치환되거나 치환되지 않은 그룹으로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 그룹의 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자 상의 치환체는 독립적으로 -R+, -C(O)OR+, 또는 -C(O)R+이고, 이때 R+는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -OH로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 지방족이다.
  23. 제22항에 있어서, L이 공유 결합, -CH2-, -NH-, -C(O)-, -CH2NH-, -NHCH2-, -NHC(O)-, -CH2NHC(O)-, -NHSO2-, -NHSO2CH2-, -NHC(O)CH2OC(O)- 또는 -SO2NH-인, 화합물.
  24. 제23항에 있어서, L이 공유 결합인, 화합물.
  25. 제1항 또는 제22항에 있어서, Y가
    Figure 712016004561452-pct00373

    Figure 712016004561452-pct00374

    Figure 712016004561452-pct00375

    Figure 712016004561452-pct00376

    로부터 선택되고, 여기서, Re가 각각 독립적으로 할로겐으로부터 선택되는, 화합물.
  26. 제1항에 있어서, R3이
    Figure 712016004561452-pct00377

    Figure 712016004561452-pct00378

    Figure 712016004561452-pct00379

    Figure 712016004561452-pct00438

    Figure 712016004561452-pct00439

    로부터 선택되고, 여기서, Re가 각각 독립적으로 알콕시, 설포닐옥시, 알킬설포닐옥시, 알케닐설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 아실 및 디아조늄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적합한 이탈 그룹, NO2, 할로겐, CN 또는 옥소인, 화합물.
  27. Figure 712016004561452-pct00440

    Figure 712016004561452-pct00441



    Figure 712016004561452-pct00442
    Figure 712016004561452-pct00443



    Figure 712016004561452-pct00444

    Figure 712016004561452-pct00445



    Figure 712016004561452-pct00446

    Figure 712016004561452-pct00447



    Figure 712016004561452-pct00448

    Figure 712016004561452-pct00449



    Figure 712016004561452-pct00450

    Figure 712016004561452-pct00451



    Figure 712016004561452-pct00452

    Figure 712016004561452-pct00453



    Figure 712016004561452-pct00454

    Figure 712016004561452-pct00455



    로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  28. 제1항 내지 제3항, 제8항, 제10항 내지 제24항, 제26항 및 제27항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 보조제, 담체 또는 비히클을 포함하는, C형 간염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 추가의 치료제를 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 추가의 치료제가 항바이러스제인, 약제학적 조성물.
  31. 생물학적 샘플을 제1항 내지 제3항, 제8항, 제10항 내지 제24항, 제26항 및 제27항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 이의 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여, 생물학적 샘플에서 HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이 활성을 억제시키는 방법.
  32. 제31항에 있어서, HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이 활성이 비가역적으로 억제되는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이 활성이 HCV 프로테아제 서브타입 1b의 Cys159와 동일한 위치에서 보존된 시스테인 잔기를 공유결합적으로 변형시킴으로써 비가역적으로 억제되는, 방법.
  34. 제32항에 있어서, HCV 프로테아제 또는 이의 돌연변이 활성이 Cys16을 공유결합적으로 변형시킴으로써 비가역적으로 억제되는, 방법.
  35. 제28항에 있어서, 1일 1회 투여되는 약제학적 조성물.
  36. 삭제
  37. 제28항에 있어서, HCV 프로테아제 서브타입 1b의 Cys159와 동일한 위치에서 보존된 시스테인 잔기를 공유결합적으로 변형시킴으로써 HCV 프로테아제를 비가역적으로 억제시키는, 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, HCV 프로테아제 유전자형 또는 서브타입이 1a, 1b, 1c, 2a, 2b, 2c, 2i, 2k, 3a, 3b, 3k, 4a, 4d, 4f, 5a, 6a, 6b, 6c, 6d, 6e, 6f, 6g, 6h, 6i, 6j, 6k, 6l, 6m, 6n, 6o, 6p, 6q, 6t 및 7a로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, HCV 프로테아제 유전자형 또는 서브타입이 1a, 1b, 2a 또는 3a인, 약제학적 조성물.
  40. 제28항에 있어서, HCV 프로테아제의 Cys16을 공유결합적으로 변형시킴으로써 HCV 프로테아제를 비가역적으로 억제시키는, 약제학적 조성물.
  41. 제1항의 화합물과 HCV 프로테아제를 반응시켜 형성된 접합체(conjugate).
  42. 제41항에 있어서, 치환체 R3과 HCV 프로테아제의 시스테인 설프히드릴 그룹 간의 공유결합을 통해 형성되며, 상기 시스테인은 HCV 프로테아제의 Cys16인, 접합체.
  43. 제41항에 있어서, 치환체 R3과 HCV 프로테아제의 시스테인 설프히드릴 그룹 간의 공유결합을 통해 형성되며, 상기 시스테인은 HCV 프로테아제의 Cys159와 동일한 위치에서 보존되는, 접합체.
  44. 삭제
  45. 삭제
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