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KR101714107B1 - 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 - Google Patents

단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 Download PDF

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KR101714107B1
KR101714107B1 KR1020127007838A KR20127007838A KR101714107B1 KR 101714107 B1 KR101714107 B1 KR 101714107B1 KR 1020127007838 A KR1020127007838 A KR 1020127007838A KR 20127007838 A KR20127007838 A KR 20127007838A KR 101714107 B1 KR101714107 B1 KR 101714107B1
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ylcarbamate
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ylamino
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아브란 큐. 코스탈스
쉔린 후앙
제프 진 (시안밍)
주오셩 리우
사비나 페키
다니엘 푼
존 텔류
충 장
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물을 제공한다. 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그의 제약 조성물은 B-Raf-관련 질환의 치료에 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112012024324035-pct00375

<화학식 II>
Figure 112012024324035-pct00376

상기 식에서, R1, R1b, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7은 본원에 정의되어 있다.

Description

단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 {COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은, 그 전체 내용이 본원에 참조로 포함되는, 2009년 8월 28일에 출원된 미국 가출원 제61/238,083호 및 2010년 3월 11일에 출원된 미국 가출원 제61/313,061호에 대하여 35 U.S.C. §119(e) 하에 우선권의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 신규 부류의 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 비정상적이거나 탈조절된 키나제 활성과 관련된 질환 또는 장애, 특히 B-Raf의 비정상적 활성화를 수반하는 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하기 위한 이러한 화합물의 사용 방법을 제공한다.
단백질 키나제는 매우 다양한 세포 과정의 조절 및 세포 기능에 대한 제어 유지에 있어 중추적인 역할을 하는 단백질의 거대 패밀리를 나타낸다. 이들 키나제의 부분적이고 비제한적인 목록은 수용체 티로신 키나제, 예컨대 혈소판-유래 성장 인자 수용체 키나제 (PDGF-R), 신경 성장 인자 수용체, trkB, Met, 및 섬유모세포 성장 인자 수용체인 FGFR3; 비-수용체 티로신 키나제, 예컨대 Abl 및 융합 키나제 BCR-Abl, Lck, Csk, Fes, Bmx 및 c-src; 및 세린/트레오닌 키나제, 예컨대 B-Raf, sgk, MAP 키나제 (예를 들어, MKK4, MKK6 등), 및 SAPK2α, SAPK2β 및 SAPK3을 포함한다. 키나제의 이상 활성은 양성 및 악성 증식성 장애뿐만 아니라 면역계 및 신경계의 부적절한 활성화에 기인한 질환을 비롯한 수많은 질환 상태에서 관찰되어 왔다.
Raf 키나제 활성을 갖는 것으로 나타난 하기 화학식 I 및 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 본원에 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112012024324035-pct00001
<화학식 II>
Figure 112012024324035-pct00002
상기 식에서,
R1은
(i) H,
(ii) 시아노로 임의로 치환된 (C3-C6)시클로알킬,
(iii) 시아노, -C(O)NH2 또는 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는
(iv) -X1NHC(O)OR1a 또는 -X1NHC(O)NHR1a (여기서, X1은 할로, (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 치환된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이고, R1a는 H, (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬임)
이고;
R1b는 H 또는 메틸이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R3은 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로치환된(C1-C4)알콕시 또는 할로치환된(C1-C4)알킬이고;
R4는 할로겐, H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C8)분지형 알킬, 할로치환된(C1-C6)알킬, 할로치환된(C3-C8)분지형 알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬렌 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로, CH3 또는 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R6은 H, (C1-C4)알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 1-메틸-(C3-C6)시클로알킬, 1-(할로치환된 메틸)-(C3-C6)시클로알킬, -(C3-C8)분지형 알킬, 할로치환된(C1-C6)알킬, 할로치환된(C3-C8)분지형 알킬 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R7은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 1-메틸-(C3-C6)시클로알킬, (C3-C8)분지형 알킬 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 한 특정한 실시양태에서,
R1은
(i) 시아노, -C(O)NH2 또는 히드록시로 임의로 치환된 (C1-C3)알킬, 또는
(ii) -X1NHC(O)OR1a (여기서, X1은 할로, (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이고, R1a는 H, (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬임)
이고;
R2는 H 또는 할로겐이고;
R3은 H, 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬, 할로치환된(C1-C4)알콕시 또는 할로치환된(C1-C4)알킬이고;
R4는 할로겐, H 또는 (C1-C4)알킬이고;
R5는 (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C8)분지형 알킬, 할로치환된(C1-C6)알킬 또는 할로치환된(C3-C8)분지형 알킬이고;
R6은 H, (C1-C4)알킬 또는 할로겐이고;
R7은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 1-메틸-(C3-C6)시클로알킬, 1-(할로치환된 메틸)-(C3-C6)시클로알킬, (C3-C8)분지형 알킬, 할로치환된(C1-C6)알킬 또는 할로치환된(C3-C8)분지형 알킬 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되고, 바람직하게는 R7은 H, (C1-C6)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 1-메틸-(C3-C6)시클로알킬 또는 페닐이고, 여기서 상기 페닐은 할로겐, (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
한 바람직한 실시양태에서, R1이 -X1NHC(O)OR1a이고, 여기서 X1이 (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이고, R1a가 (C1-C2)알킬 또는 할로치환된(C1-C2)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3이 H, 할로겐, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬, 할로치환된(C1-C2)알콕시 또는 할로치환된(C1-C2)알킬이고; R4가 H 또는 메틸이고; R5가 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C5)분지형 알킬, 할로치환된(C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C3-C6)분지형 알킬이고; R6이 H, (C1-C2)알킬 또는 할로겐이고; R7이 (C3-C6)시클로알킬, 1-메틸-(C3-C6)시클로알킬 또는 (C3-C6)분지형 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1이 -X1NHC(O)OR1a이고, 여기서 X1이 (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이고, R1a가 (C1-C2)알킬 또는 할로치환된(C1-C2)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3이 H, 할로겐, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬, 할로치환된(C1-C2)알콕시 또는 할로치환된(C1-C2)알킬이고; R4가 H 또는 메틸이고; R5가 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C5)분지형 알킬, 할로치환된(C1-C4)알킬, 할로치환된(C3-C6)분지형 알킬, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬렌 또는 페닐 (Cl, F, CH3 또는 CF3으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨)이고; R6이 H, (C1-C2)알킬 또는 할로겐이고; R7이 (C3-C6)시클로알킬, 1-메틸-(C3-C6)시클로알킬 또는 (C3-C6)분지형 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1이 -X1NHC(O)OR1a이고, 여기서 X1이 (C1-C2)알킬로 치환된 (C1-C2)알킬렌이고, R1a가 (C1-C2)알킬이고; R2가 H이고; R3이 H, Cl, F, 메톡시, 메틸 또는 디플루오로메톡시이고; R4가 H이고; R5가 메틸, 시클로프로필, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필이고; R6이 H, 메틸, F 또는 Cl이고; R7이 t-부틸, 시클로프로필 또는 1-트리플루오로메틸시클로프로필인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1이 -X1NHC(O)OR1a이고, 여기서 X1이 (C1-C4)알킬 또는 할로치환된(C1-C4)알킬로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 임의로 치환된 (C1-C4)알킬렌이고, R1a가 (C1-C2)알킬 또는 할로치환된(C1-C2)알킬이고; R2가 H 또는 F이고; R3이 H, 할로겐, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬, 할로치환된(C1-C2)알콕시 또는 할로치환된(C1-C2)알킬이고; R4가 H 또는 메틸이고; R5가 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C5)분지형 알킬, 할로치환된(C1-C4)알킬, 할로치환된(C3-C6)분지형 알킬 또는 페닐 (F, CH3 또는 CF3으로 치환됨)이고; R6이 H, (C1-C2)알킬 또는 할로겐이고; R7이 (C3-C6)시클로알킬, 1-메틸-(C3-C6)시클로알킬 또는 (C3-C6)분지형 알킬인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R1이 -X1NHC(O)OR1a이고, 여기서 X1이 (C1-C2)알킬로 치환된 (C1-C2)알킬렌이고, R1a가 (C1-C2)알킬이고; R2가 H이고; R3이 H, Cl, F, 메톡시, 메틸 또는 디플루오로메톡시이고; R4가 H이고; R5가 메틸, 시클로프로필, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필이고; R6이 H, 메틸, F 또는 Cl이고; R7이 t-부틸, 시클로프로필 또는 1-메틸시클로프로필인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
바람직한 실시양태에서, R2가 H 또는 F이고; R3이 H, 할로겐, (C1-C2)알콕시, (C1-C2)알킬, 할로치환된(C1-C2)알콕시 또는 할로치환된(C1-C2)알킬이고; R4가 H 또는 메틸이고; R5가 (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, (C3-C5)분지형 알킬, 할로치환된(C1-C4)알킬, 할로치환된(C3-C6)분지형 알킬 또는 (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬렌이고; R6이 H, (C1-C2)알킬 또는 할로겐이고; R7이 (C3-C6)시클로알킬, 1-메틸-(C3-C6)시클로알킬 또는 (C3-C6)분지형 알킬인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, R2가 H이고; R3이 H, Cl, F, 메톡시, 메틸 또는 디플루오로메톡시이고; R4가 H이고; R5가 메틸, 시클로프로필, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, 트리플루오로메틸 또는 3,3,3-트리플루오로프로필이고; R6이 H, 메틸, F 또는 Cl이고; R7이 t-부틸, 시클로프로필 또는 1-메틸시클로프로필인 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
한 바람직한 실시양태에서, R1이 하기 화학식 1a를 갖는 것인 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다.
<화학식 1a>
Figure 112012024324035-pct00003
화학식 I의 특정한 화합물은, (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (R)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-5-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2,5-디클로로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; 메틸 (2S)-1-(4-(2-시클로프로필-4-(2,5-디플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; 및 (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특히, (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 I의 다른 특정한 화합물은, (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-3-(시클로프로판술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-3-(에틸술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로프로필술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-3-(시클로프로필메틸술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(에틸술폰아미도)-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(시클로프로판술폰아미도)-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(5-(2-플루오로-5-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(4-플루오로페닐술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; 및 (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(3-플루오로페닐술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
화학식 II의 특정한 화합물은 N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드; N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드; 및 N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드; 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 B-Raf의 활성을 억제하며, 따라서 B-Raf-관련 질환의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다. 제약 조성물은 추가의 치료제를 추가로 포함할 수 있고, 여기서 추가의 치료제는 항암 화합물, 진통제, 항구토제, 항우울제 및 항염증제로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 제약 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, Raf 키나제에 의해 매개되는 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 희석제, 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, Raf 키나제에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 매개되는 Raf 키나제는 돌연변이 b-Raf 키나제, 보다 바람직하게는 돌연변이 b-Raf(V600E) 키나제이다.
상기 방법은 추가의 치료제를 투여하는 것을 포함할 수 있다. 바람직한 추가의 작용제는 항암 약물, 통증약, 항구토제, 항우울제 또는 항염증제를 포함하고, 보다 바람직하게는 추가의 치료제는 상이한 Raf 키나제 억제제, 또는 MEK, mTOR, PI3K, CDK9, PAK, 단백질 키나제 C, MAP 키나제, MAPK 키나제 또는 ERK의 억제제이다.
정의
기로서의, 또는 다른 기, 예를 들어 할로-치환된-알킬 및 알콕시의 구조 요소로서의 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. C1 -4-알콕시는 메톡시, 에톡시 등을 포함한다. "할로치환된 알킬"은 임의의 수소가 할로겐으로 치환될 수 있는 알킬 기 (분지형 또는 비분지형)를 지칭한다. 할로치환된-(C1-C4)알킬의 대표적인 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다. 유사하게, 히드록시-치환된-(C1-C6)알킬은 임의의 수소가 히드록실로 치환될 수 있는 알킬 기 (분지형 또는 비분지형)를 의미한다. 예를 들어, 히드록시-치환된-(C1-C6)알킬은 2-히드록시에틸 등을 포함한다. 유사하게, 시아노-치환된-(C1-C6)알킬은 임의의 수소가 시아노로 치환될 수 있는 알킬 기 (분지형 또는 비분지형)를 의미한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 방향족 고리 어셈블리를 의미한다. 예를 들어, 아릴은 페닐 또는 나프틸, 바람직하게는 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
"헤테로아릴"은 고리원 중 1개 이상이 헤테로원자인, 상기 정의된 바와 같은 아릴이다. 예를 들어, (C1-C10)헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 벤조[1,3]디옥솔, 이미다졸릴, 벤조-이미다졸릴, 피리미디닐, 푸라닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 티에닐 등을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 개수의 고리 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 의미한다. 예를 들어, (C3-C10)시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 및 시클로데실을 포함한다. 바람직한 시클로알킬은 시클로프로필이다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 탄소 중 1개 이상이 -O-, -N=, -NR- (여기서, R은 수소, (C1-C4)알킬 또는 질소 보호기 (-NPg)임), -C(O)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로부터 선택된 모이어티에 의해 대체된 것인 시클로알킬을 의미한다. (C3-C8)헤테로시클로알킬의 대표적인 예는 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피페리디닐, 1,4-디옥산, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리노, 이미다졸리딘-2-온, 테트라히드로푸란, 피페라지닐, 1,3,5-트리티아닐, 피롤리디닐, 피롤리디닐-2-온, 피페리디논, 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일 등을 포함한다.
"할로겐" (또는 할로)은 클로로, 플루오로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.
"치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 그의 부수적인 증상을 완화 또는 경감시키는 방법을 지칭한다.
용어 "본 발명의 화합물"은 (달리 구체적으로 확인되지 않는 한) 화학식 I 또는 II의 화합물, 그의 전구약물, 상기 화합물 및/또는 전구약물의 제약상 허용되는 염, 및 상기 화합물, 염 및/또는 전구약물의 수화물 또는 용매화물, 뿐만 아니라 모든 입체이성질체 (부분입체이성질체 및 거울상이성질체 포함), 호변이성질체 및 동위원소로 표지된 화합물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은, 특히 본원에 포함된 설명에 비추어 볼 때 화학업계에 널리 공지되어 있는 것과 유사한 방법을 포함하는 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 상업적 공급원, 예컨대 알드리치 케미칼스(Aldrich Chemicals; 위스콘신주 밀워키)로부터 입수가능하거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법을 이용하여 용이하게 제조된다 (예를 들어, 문헌 [Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.)] 또는 [Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin] (부록 포함) (또한 바일스타인(Beilstein) 온라인 데이터베이스를 통해 이용가능함)에 일반적으로 기재된 방법에 의해 제조됨).
예시적 목적을 위해, 하기 도시된 반응식은 본 발명의 화합물뿐만 아니라 핵심 중간체를 합성하기 위한 잠재적 경로를 제공한다. 개개의 반응 단계의 보다 상세한 설명에 대해서는 하기 실시예 섹션을 참조한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 알 것이다. 구체적인 출발 물질 및 시약이 반응식에 도시되고 하기 논의되어 있을지라도, 다른 출발 물질 및 시약으로 용이하게 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 추가로, 하기 기재된 방법에 의해 제조된 수많은 화합물은, 당업자에게 널리 공지된 통상의 화학을 이용하여, 본 개시내용에 비추어 추가로 변형될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 I에 약술된 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
<반응식 I>
Figure 112012024324035-pct00004
디브로모 이미다졸 중간체 (1a)는, 바람직한 알데히드 (R7C(O)H)를 수산화암모늄의 존재 하에 약 0℃ 내지 약 5℃의 온도에서 글리옥살과 함께 응축시켜 C-2 치환된 이미다졸을 수득하고 (예를 들어, 문헌 [J Med Chem, (1979), 22, 687] 참조), 이어서 브로민화시킴으로써 제조할 수 있다. NaH를 사용하여 탈양성자화시키고, 아미노-보호기 (예를 들어, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드 (SEMCl))를 첨가하여 보호된 디브로모 이미다졸 (1b)를 공급할 것이다. 당업자는 다른 질소 보호기가 SEM 보호기 대신에 사용될 수 있다는 것을 알 것이다. 직접 리튬화를 수행하고, 이어서 2-클로로피리미딘에 첨가하고, 후속적으로 산화시켜 5-(2-클로로-4-피리미디닐)-4-브로모이미다졸 (1c)를 제공할 수 있다. 문헌 [Organic Letters 2005, 7, 4133]을 참조한다. 바람직한 아민 (R1NH)으로 단순 SnAr 치환시켜 치환된 피리미딘 (1d)를 수득할 수 있다. SEM 탈보호시켜 (예를 들어, 양성자성 용매 (예컨대, 에탄올) 중 HCl 등) 중간체 (1e)를 수득하고, 후속적으로 바람직한 술폰아닐리드 보로네이트 에스테르 또는 산 (1f)과 스즈끼(Suzuki) 교차-커플링시켜 중간체 (1g)를 제공할 것이다. 최종 교차-커플링은 일반적으로, 보로네이트 에스테르 또는 산이 상응하는 스탄난으로 대체되는 상응하는 스틸(Stille) 반응으로 대체될 수 있다. 이어서, 바람직한 술포닐 클로라이드를 염기 (예를 들어, 피리딘)의 존재 하에 중간체 (1g)의 1급 아민 기에 첨가하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 I 또는 II의 화합물은 또한 하기 반응식 II에 약술된 절차에 의해 제조될 수 있다.
<반응식 II>
Figure 112012024324035-pct00005
반응식 I로부터 교차-커플링과 탈보호의 순서를 역전시켜 삼치환된 이미다졸 (1g)를 수득할 것이다. 이미다졸 보호의 제거는 또한 합성 순서의 맨 뒤로 유보할 수 있다. 피리딘의 존재 하에 감소된 온도에서 바람직한 술포닐 클로라이드 (R5SO2Cl)로 처리하여 화학식 I의 화합물을 제조한다.
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 대안적 경로는 하기 반응식 III에 약술되어 있다.
<반응식 III>
Figure 112012024324035-pct00006
반응식 I에 기재된 경로의 변형법으로, 브로모이미다졸 중간체 (1c)를 적절한 보로네이트 에스테르 또는 (1f)와 교차-커플링시켜 3-(5-(2-클로로피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)아닐린 (3a)를 제공할 수 있다. 바람직한 술포닐 클로라이드로 처리하여 상응하는 술폰아닐리드 (3b)를 공급할 것이다. 바람직한 아민 (R1NH)을 사용하여 단순 SnAr 치환시킴으로써 치환된 피리미딘 (3c)를 수득할 수 있고, 이미다졸을 탈보호시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 것이다.
반응식 I의 또 다른 변형법은 하기 반응식 IV에 도시되어 있다.
<반응식 IV>
Figure 112012024324035-pct00007
반응식 I로부터의 보호된 브로모이미다졸 (1d) 또는 상응하는 보호되지 않은 이미다졸 (1e)를 술폰아미드 보로네이트 에스테르 (4a)에 교차-커플링시켜 상응하는 치환된 이미다졸 (4b)를 공급하거나 또는 직접적으로 화학식 I의 화합물을 공급할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 합성에서 반응식 I에 기재된 경로로부터 유추한 경로가 하기 반응식 V에 요약되어 있다.
<반응식 V>
Figure 112012024324035-pct00008
트리브로모이미다졸을 반응식 I에 기재된 바와 같이 보호시켜 중간체 (5a)를 제조할 수 있다. 임의로 치환된 페닐 보론산 또는 에스테르와 선택적 C-2 스즈끼 교차-커플링시켜 공통 중간체 (1a)를 제공할 수 있고, 이어서 이를 반응식 I에 약술된 바와 같이 화학식 I의 화합물로 만들 수 있다. 문헌 [Tetrahedron Letters, 1998, 39, 5171]을 참조한다.
당업자는 본 발명의 화합물이 하기 실시예 섹션에 기재된 것들과 유사한 절차를 이용하여 제조될 수 있다는 것을 알 것이다.
본 발명의 화합물 (중간체 포함)은 그 자체로, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 및/또는 수화물 형태로 단리 및 이용될 수 있다. 수많은 중간체 및 화학식 I로 표시된 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염은 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 브로민화수소산 또는 아이오딘화수소산, 질산, 황산, 인산; 유기 산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, , 프로피온산 및 부티르산, 지방족 히드록시 산, 예컨대 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 디카르복실산, 예컨대 말레산 또는 숙신산, 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산, 방향족 히드록시 산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산, 및 술폰산, 예컨대 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산의 염을 포함한다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I 또는 II의 화합물로부터 제조될 수 있다.
산성인 기 (예를 들어, 카르복실 기)를 함유하는 본 발명의 화합물은 또한 염기, 특히 당업계에 널리 공지된 것과 같은 제약상 허용되는 염기와의 염을 형성할 수 있고; 적합한 이러한 염은 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘과의 염을 포함한다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다.
비대칭 탄소 원자를 함유하는 이들 화합물의 경우에, 화합물은 개개의 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로 존재한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명은 개개의 광학 활성 R 및 S 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예를 들어 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다. 또한, 본 발명은 모든 기하 이성질체 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물이 이중 결합 또는 융합된 고리를 포함하는 경우에, 시스- 및 트랜스-형태 둘 다, 뿐만 아니라 혼합물이 본 발명의 범주 내에 포함된다.
부분입체이성질체 혼합물은 이들의 개개의 부분입체이성질체들의 물리 화학적 차이를 기초로 하여 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 개개의 부분입체이성질체들로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물 (예를 들어, 키랄 보조제, 예컨대 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher) 산 클로라이드)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개개의 부분입체이성질체들을 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환 (예를 들어, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물 중 일부는 회전장애이성질체 (예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 발명의 일부로 고려된다. 거울상이성질체는 또한 시판되는 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼을 사용하여 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물은 비용매화 형태뿐만 아니라, 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과의 용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명이 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 목적을 위해, 용매화물 (수화물 포함)은 제약 조성물, 예를 들어 용매인 부형제와 조합된 화학식 I 또는 II의 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)로 간주된다. 화합물 그 자체, 그의 제약 염, 또는 상기 화합물 또는 염의 용매화물/수화물은 무정형 또는 결정질 형태 (예를 들어, 다형체)로 존재할 수 있다.
본 발명의 중간체 및 화합물이 상이한 호변이성질체 형태로 존재하는 것이 또한 가능하고, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변이성질체 (또한, 양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 양성자 호변이성질체의 구체적 예는 양성자가 2개의 고리 질소 사이에서 이동할 수 있는 이미다졸 모이어티이다. 원자가 호변이성질체는 일부 결합 전자의 재구성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 발명은, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와는 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체되는, 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지된 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 플루오린의 동위원소, 예컨대 18F, 아이오딘의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더욱 양호한 대사 안정성, 예를 들어 생체내 반감기의 증가 또는 투여량 요건의 감소로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서는 바람직할 수 있다.
동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상의 기술에 의해 또는 첨부된 실시예 및 제조예 섹션에 기재된 것과 유사한 방법에 의해, 앞서 사용된 표지되지 않은 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 암 세포의 성장을 억제하는 데 있어 시험관내 및/또는 생체내에서 유용하다. 결과적으로, 본 발명의 화합물 (조성물 및 그에 이용된 방법 포함)은 본원에 기재된 치료 용도를 위한 의약의 제조에 사용될 수 있다. 화합물은 단독으로, 또는 제약상 허용되는 담체, 용매 (물 포함) 또는 부형제와 함께 조성물로 사용될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는, 예를 들어 가공제 및 약물 전달 개질제 및 증진제, 예컨대 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 모노사카라이드, 디사카라이드, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트로스, 히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 폴리비닐피롤리디논, 저융점 왁스, 이온 교환 수지 등, 뿐만 아니라 이들의 임의의 2종 이상의 조합물을 포함한다. 다른 적합한 제약상 허용되는 부형제가 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences," Mack Pub. Co., New Jersey (1991)]에 기재되어 있고, 이는 본원에 참조로 포함된다. 제약 조성물은 화합물의 결정질 매트릭스 내로의 용매 (물 포함)의 혼입을 포함한다 (또한 용매화물 및 수화물로 지칭됨).
본 발명의 화합물은 키나제의 활성을 조절하며, 그로 인하여, 키나제가 질환의 병리상태 및/또는 증상의 원인이 되는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 억제되고, 본원에 기재된 방법이 유용한 키나제의 예는 B-Raf를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
Ras-Raf-MEK-ERK 신호전달 경로는 세포 표면 수용체로부터 핵으로 신호를 전송하며, 세포 증식 및 생존에 필수적이다. 인간 암의 10-20％가 종양원성 Ras 돌연변이를 보유하고, 수많은 인간 암이 활성화된 성장 인자 수용체를 갖기 때문에, 상기 경로는 개입을 위한 이상적인 표적이다.
세린/트레오닌 키나제의 Raf 패밀리는 3개의 구성원: C-Raf (또는 Raf-1), B-Raf 및 A-Raf을 포함한다. 수많은 신호전달 경로에서 Raf의 필수적인 역할 및 위치 둘 다는 포유동물 세포에서 탈조절 및 우성 억제 Raf 돌연변이체를 이용한 연구로부터, 뿐만 아니라 모델 유기체에 생화학적 및 유전학적 기술을 사용하는 연구로부터 입증되었다. 과거에, 항-종양 약물 표적이 되는 Raf에 대한 초점은 Ras의 하류 이펙터로서의 그의 기능에 집중되었다. 그러나, 최근의 발견은 Raf가 종양원성 Ras 대립유전자가 전혀 요구되지 않는 특정 종양의 형성에서 두드러지는 역할을 가질 수 있음을 시사한다. 특히, B-Raf 대립유전자의 활성화는 흑색종의 약 70％, 유두상 갑상선 암종의 40％, 난소 저-등급 암종의 30％, 및 결장직장암의 10％에서 확인되었다. 대부분의 B-Raf 돌연변이는 키나제 도메인 내에서, 80％를 차지하는 단일 치환 (V599E)으로 발견된다. 돌연변이된 B-Raf 단백질은 MEK를 향한 상승된 키나제 활성을 통해 또는 C-Raf의 활성화를 통해 Raf-MEK-ERK 경로를 활성화한다.
따라서, B-Raf에 대한 키나제 억제제의 개발은 수많은 유형의 인간 암, 특히 전이성 흑색종, 고형 종양, 뇌 종양, 예컨대 다형성 교모세포종 (GBM), 급성 골수성 백혈병 (AML), 유두상 갑상선 암종, 난소 저-등급 암종 및 결장직장암의 치료를 위한 새로운 치료 기회를 제공한다. 여러 Raf 키나제 억제제는 시험관내 및/또는 생체내 검정에서 종양 세포 증식을 억제하는 데 있어 효능을 나타내는 것으로 기재되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 제6,391,636호; 제6,358,932호; 제6,037,136호; 제5,717,100호; 제6,458,813호; 제6,204,467호; 및 제6,268,391호 참조). 다른 특허 및 특허 출원은 백혈병을 치료하기 위한 Raf 키나제 억제제의 용도 (예를 들어, 미국 특허 제6,268,391호; 제6,204,467호; 제6,756,410호; 및 제6,281,193호; 및 폐기된 미국 특허 출원 제20020137774호 및 제20010006975호 참조), 또는 유방암을 치료하기 위한 Raf 키나제 억제제의 용도 (예를 들어, 미국 특허 제6,358,932호; 제5,717,100호; 제6,458,813호; 제6,268,391호; 제6,204,467호; 및 제6,911,446호 참조)를 제시한다.
본 발명의 화합물은 이들 암 세포에서 신호 캐스케이드를 차단하고 궁극적으로 세포의 정지 및/또는 사멸을 유도함으로써 B-Raf 키나제가 관여하는 세포 과정을 억제한다.
전술한 바에 따라, 본 발명은 또한, 상기 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 것의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량 (하기 "투여 및 제약 조성물" 참조)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 상기 기재된 질환 또는 장애 중 임의의 것을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 상기 용도 중 임의의 것을 위해, 필요한 투여량은 투여 방식, 치료할 특정 상태 및 목적하는 효과에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 임의의 일반적이고 허용되는 방식을 통해 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 함께 치료 유효량으로 투여될 것이다. 치료 유효량은 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적 건강, 사용한 화합물의 효능 및 기타의 요인에 따라 폭넓게 달라질 수 있다. 일반적으로, 전신적으로 체중 1 kg 당 약 0.03 내지 2.5 mg의 1일 투여량으로 만족스러운 결과가 얻어지도록 제시된다. 보다 큰 포유동물, 예컨대 인간에서 제시되는 1일 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위이며, 이는 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 용량으로 또는 지연 형태로 편리하게 투여된다. 경구 투여용으로 적합한 단위 투여 형태는 약 1 내지 50 mg의 활성 성분을 포함한다.
제약 제제는 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물 또는 안정화된 형태의 화합물 (예를 들어, 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합화제와의 복합체))을 상기 기재된 부형제 중 하나 이상의 존재 하에 적합한 용매에 용해시킨다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 제약 투여 형태로 제제화하여, 용이하게 제어가능한 투여량의 약물을 제공하고, 환자에게 우아하고 용이하게 취급가능한 생성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 임의의 통상의 경로로, 구체적으로는 경장으로, 예를 들어 경구로 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로), 또는 비경구로 (예를 들어, 주사가능한 용액 또는 현탁액의 형태로), 국소적으로 (예를 들어, 로션, 겔, 연고 또는 크림의 형태로, 또는 비강 또는 좌제 형태로) 투여될 수 있다. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물은 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의한 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 조성물은 활성 성분을 a) 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜; 또한 정제의 경우에는 c) 결합제, 예를 들어 규산알루미늄마그네슘, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈; 원하는 경우에는 d) 붕해제, 예를 들어 전분, 아가, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 또는 발포성 혼합물; 및/또는 e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제와 함께 포함하는 정제 또는 젤라틴 캡슐일 수 있다. 경구 제제는 또한 활성 성분을 20-60％ 유드라짓(Eudragit) EPO, 히드록시프로필 셀룰로스 EF, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 콜리돈(Kollidon) VA64, 및 5％ 이하의 플루로닉 F68, 크레모포르(Cremophor) EL 또는 겔루시레(Gelucire) 44/14와 함께 포함할 수 있다. 주사가능한 조성물은 수성 등장성 용액 또는 현탁액일 수 있고, 좌제는 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 조성물은 멸균되고/되거나, 보조제, 예컨대 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 추가로, 이들은 또한 다른 치료상 유익한 물질을 함유할 수 있다. 경피 적용에 적합한 제제는 유효량의 본 발명의 화합물을 담체와 함께 포함한다. 담체는 숙주의 피부를 통과하는 것을 돕기 위하여 흡수가능한 약리학상 허용되는 용매를 포함할 수 있다. 예를 들어, 경피 장치는 백킹 부재, 임의로 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장소, 임의로 장기간에 걸쳐 제어된 예정 속도로 숙주의 피부에 화합물을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 장치가 피부에 부착되도록 하는 수단을 포함하는 붕대 형태이다. 또한, 매트릭스 경피 제제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 피부 및 눈으로의 국소 적용에 적합한 제제는, 바람직하게는 당업계에 널리 공지된 수용액, 연고, 크림 또는 겔이다. 이들은 가용화제, 안정화제, 장성 증강제, 완충제 및 보존제를 함유할 수 있다.
일부 요법에서, 하나 이상의 치료제와 조합하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것 (제약 조합물)이 유리할 수 있다. 예를 들어, 상승작용 효과는 다른 항-종양제 또는 항-증식제, 예를 들어 유사분열 억제제, 알킬화제, 항-대사물질, 삽입성 항생제, 성장 인자 억제제 (예를 들어, 트라스투주맙, 파니투무맙, 세툭시맙, 게피티닙, 에를로티닙, 라파니팁, 소라페닙 등), 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 조절제, 항체, 세포독성제, 항-호르몬제, 항-안드로겐제, 항-혈관신생제, 키나제 억제제, 범 키나제 억제제 또는 성장 인자 억제제와 함께 발생할 수 있다. 적합한 치료제는 에를로티닙, 도세탁셀, 겜시타빈, 시스플라틴, 카르보플라틴, 파클리탁셀, 베바시주맙, 트라스투주맙, 페르투주맙, 테모졸로미드, 탁소시펜, 독소루비신, 라파마이신 및 라파트닙을 포함한다. 다른 적합한 치료제는 의사 처방 참고집에 열거되어 있다.
조합 요법을 위한 바람직한 치료제는,
MEK 억제제 (예를 들어, 소라페닙, AZD6244 (WO 03/077914의 실시예 10), 2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드, 4-(4-브로모-2-플루오로페닐아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리다진-3-카르복스아미드, PD-0325901 (액손 메드켐(Axon Medchem)으로부터 입수가능한 N-[(2-R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드), PD-184352 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 2-(2-클로로-4-아이오도페닐)아미노-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로벤즈아미드), PD-0325901 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 N-[((R)-2,3-디히드록시프로필)옥시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]벤즈아미드), SL-327 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 α-[아미노[(4-아미노페닐)티오]메틸렌]-2-(트리플루오로메틸)벤젠아세토니트릴), XL-518 (엑셀릭시스(Exelixis)), AR-119 (아르데아 바이오사이언시스(Ardea Biosciences), 밸리언트 파마슈티칼스(Valeant Pharmaceuticls)), AS-701173 (머크 세로노(Merck Serono)), AS-701255 (머크 세로노), 360770-54-3 (와이어쓰(Wyeth)), RDEA119 ((S)-N-(3,4-디플루오로-2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-6-메톡시페닐)-1-(2,3-디히드록시프로필)시클로프로판-1-술폰아미드)):
mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신 (시롤리무스), 토리셀(TORISEL)™ (템시롤리무스), RAD001 (에베롤리무스), AP23573 (데포로리무스), OSI-027 (OSI 파마슈티칼스(OSI Pharmaceuticals)), WO 06/090167; WO 06/090169; WO 07/080382, WO 07/060404; 및 WO 08/023161에 기재된 화합물): 및
PI3K 억제제 (예를 들어, 워트만닌, WO 06/044453에 기재된 17-히드록시워트만닌 유사체, 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노-[3,2-d]피리미딘-4-일)모르폴린, (S)-1-(4-((2-(2-아미노피리미딘-5-일)-7-메틸-4-모르폴리노티에노[3,2-d]피리미딘-6-일)메틸)피페라진-1-일)-2-히드록시프로판-1-온, 4-(2-(1H-인다졸-4-일)-6-((4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)메틸)티에노-[2,3-d]피리미딘-4-일)모르폴린, LY294002 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 2-(4-모르폴리닐)-8-페닐-4H-1-벤조피란-4-온), PI 103 히드로클로라이드 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 3-[4-(4-모르폴리닐피리도[3',2':4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-2-일]페놀 히드로클로라이드), PIK 75 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 N'-[(1E)-(6-브로모이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)메틸렌]-N,2-디메틸-5-니트로벤젠술포노-히드라지드 히드로클로라이드), PIK 90 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 N-(7,8-디메톡시-2,3-디히드로-이미다조[1,2-c]퀴나졸린-5-일)-니코틴아미드), GDC-0941 비스메실레이트 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 -(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄술포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 비스메실레이트), BEZ235 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 2-메틸-2-[4-(3-메틸-2-옥소-8-퀴놀린-3-일-2,3-디히드로-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일)-페닐]-프로피오니트릴), AS-252424 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 5-[1-[5-(4-플루오로-2-히드록시-페닐)-푸란-2-일]-메트-(Z)-일리덴]-티아졸리딘-2,4-디온), 및 TGX-221 (액손 메드켐으로부터 입수가능한 7-메틸-2-(4-모르폴리닐)-9-[1-(페닐아미노)에틸]-4H-피리도-[1,2-a]피리미딘-4-온), XL-765, 및 XL-147
을 포함한다.
본 발명의 화합물이 다른 치료제와 함께 투여되는 경우, 공동-투여되는 화합물의 투여량은 물론 사용된 공동-약물의 유형, 사용된 특정 약물, 치료할 상태 등에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물과 하나 이상의 추가의 제약 작용제의 조합물은, 바람직하게는 제약 조성물 형태로, 이러한 치료가 필요한 대상체에게 투여된다. 본 발명의 조합 측면에서, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 제약 작용제 (상기 기재됨)는 개별적으로, 또는 둘 다를 포함하는 제약 조성물로 투여될 수 있다. 상기 투여는 경구로 이루어지는 것이 일반적으로 바람직하다. 그러나, 치료할 대상체가 삼킬 수 없거나 또는 경구 투여가 달리 유해하거나 바람직하지 않은 경우에는, 비경구 또는 경피 투여가 적절할 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 제약 작용제의 조합물이 함께 투여되는 경우에, 이러한 투여는 때 맞추어 순차적으로, 또는 일반적으로 바람직한 동시 방법으로 동시에 이루어질 수 있다. 순차적 투여의 경우에, 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제는 임의의 순서로 투여될 수 있다. 상기 투여는 경구로 이루어지는 것이 일반적으로 바람직하다. 상기 투여는 경구로 동시에 이루어지는 것이 특히 바람직하다. 본 발명의 화합물 및 추가의 제약 작용제가 순차적으로 투여되는 경우에, 각각의 투여는 동일한 방법에 의한 것이거나 또는 다양한 방법에 의한 것일 수 있다.
적용될 제약 조성물 (또는 제제)은 약물 투여에 이용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 용품은 적절한 형태의 제약 제제가 안에 들어 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 병 (플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 부주의하게 접근하는 것을 방지하기 위해 임의의 변경이 불가능한 조립물을 포함할 수도 있다. 추가로, 용기에는 용기의 내용물을 기재한 라벨이 부착되어 있다. 라벨은 또한 적절한 경고문을 포함할 수도 있다. 본 발명은 또한 a) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본원에 개시된 바와 같은 본 발명의 화합물인 제1 작용제 및 b) 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 제약 조합물, 예를 들어 키트를 제공한다. 키트는 그의 투여에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
본원에 사용되 용어 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등은 단일 환자에 대한 선택된 치료제의 투여를 포함하도록 의도되며, 작용제를 반드시 동일한 투여 경로로 또는 동시에 투여하는 것은 아닌 치료 요법을 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "제약 조합물"은 하나 초과의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 생성물을 의미하며, 활성 성분들의 고정 및 비-고정 조합물 둘 다를 포함한다. 용어 "고정 조합물"은 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제가 단일 개체 또는 투여량의 형태로 동시에 환자에게 둘 다 투여되는 것을 의미한다. 용어 "비-고정 조합물"은 활성 성분, 예컨대 화학식 I의 화합물 및 공동-작용제가 별도의 개체로서 동시에, 함께, 또는 구체적 시간 제한 없이 순차적으로 환자에게 둘 다 투여되는 것을 의미하며, 이러한 투여는 환자 체내에서 두 화합물의 치료적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 요법, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에도 적용된다.
실시예
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 설명하는 하기 중간체 및 실시예에 의해 추가로 예시되나, 이에 제한되지는 않는다.
정제용 분리는 레디셉(RediSep)® 정상-상 실리카 플래쉬 칼럼 (4 g 내지 120 g, 35-70 마이크로미터 입자 크기; 텔레다인 이스코 인크.(Teledyne Isco Inc.))과 조합된 콤비플래쉬(CombiFlash)® Rf 시스템 (텔레다인 이스코 인크.; 네브라스카주 링컨)을 사용하거나, 또는 실리카 겔 (230-400 메쉬) 충전재를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의하거나, 또는 워터스(Waters) 2767 샘플 매니저(Sample Manager), C-18 역상 칼럼 (30x50 mm), 유량 75 mL/분을 이용하는 HPLC에 의해 수행하였다. 콤비플래쉬® 시스템 및 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 사용된 전형적인 용매는 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트, 헥산, 아세톤, 수성 암모니아 (또는 수산화암모늄) 및 트리에틸 아민이었다. 역상 HPLC에 사용된 전형적인 용매는 다양한 농도의 아세토니트릴과 물 (0.1％ 트리플루오로아세트산 (TFA) 함유)이었다.
마이크로웨이브 반응은 크리에이터(Creator) 또는 이니시에이터(Initiator) 마이크로웨이브 시스템 (바이오타지(Biotage), 버지니아주 샤를로테스빌)에서 수행하였다.
상응하는 의미를 갖는 하기 두문자어가 하기 실험 섹션에 사용된다.
DEAD - 디에틸 아조디카르복실레이트 DIEA - 디이소프로필에틸 아민
THF - 테트라히드로푸란 Et2O - 디에틸 에테르
DMF - 디메틸포름아미드 NMP - N-메틸피롤리디논
DME - 1,1-디메톡시에탄 DPPA - 디페닐 포스포르아지드
EtOAc - 에틸 아세테이트 TFA - 트리플루오로아세트산
NBS - N-브로모숙신이미드 dba - 디벤질리덴아세톤
dppf - 비스(디페닐포스피노)페로센 PPTS - 피리디늄 p-톨루엔술포네이트
핵심 출발 물질 및 중간체의 제조
출발 물질 (S)-tert-부틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (SM-1)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00009
단계 1. (S)-tert-부틸 1-(1,3-디옥스이소인돌린-2-일)프로판-2-일카르바메이트의 제조:
건조 THF (420 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트 (7.4 g, 42.2 mmol)의 교반 용액에 프탈이미드 (6.83 g, 46.4 mmol) 및 PPh3 (12.18 g, 46.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, DEAD (7.3 mL, 46.4 mmol)를 교반 용액에 실온에서 적가하고, 3시간 동안 유지하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 30-70％ EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(1,3-디옥스이소인돌린-2-일)프로판-2-일카르바메이트 12.5 g을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00010
단계 2. (S)-tert-부틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (SM-1)의 제조:
히드라진 1수화물 (20 mL, 642.7 mmol)을 건조 메탄올 (150 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(1,3-디옥스이소인돌린-2-일)프로판-2-일카르바메이트 (12.5 g, 41.1 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃로 1시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (300 mL) 중에 현탁시키고, 여과하고, 필터 케이크를 디에틸 에테르로 완전히 세척하였다. 합한 여과물을 여과하고, 농축시켜 (S)-tert-부틸-1-아미노프로판-2-일카르바메이트 6.3 g을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00011
출발 물질 (S)-tert-부틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (SM-2)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00012
(R)-tert-부틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트를 (R)-tert-부틸 1-히드록시프로판-2-일카르바메이트를 출발 물질로서 사용하여 상기와 유사한 방식으로 제조하였다.
출발 물질 3-아미노-2-메틸프로판니트릴 (SM-3)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00013
US 특허 번호 2,659,739에 기재된 절차에 따라, 200 mL 강철 용기를 32％ 수성 암모니아 용액 (81 mL) 및 메타크릴로니트릴 (18 g, 23 mL, 270 mmol)로 충전하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 교반하면서 135℃로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 반응 혼합물을 감압 (84-85℃, 24 mbar) 하에 증류하여 3-아미노-2-메틸프로판니트릴 12.4 g (147 mmol, 53％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00014
출발 물질 3-아미노-2-메틸프로판니트릴 (SM-4)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00015
단계 1. 1-(히드록시메틸)시클로프로판카르보니트릴의 제조:
WO 2009/024550에 보고된 절차에 따라, DME (80 mL) 및 메탄올 (8 mL) 중 에틸 1-시아노시클로프로판카르복실레이트 (4.0 g, 28.7 mmol)의 용액을 NaBH4 (8.7 g, 230 mmol)로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 기체 발생을 조절하면서 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 ml)으로 켄칭한 다음, 9:1 DCM-MeOH (3 X 50 ml)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 1-(히드록시-메틸)-시클로프로판카르보니트릴 (2.34 g, 24.1 mmol, 84％)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012024324035-pct00016
단계 2. 1-((1,3-디옥소이소인돌린-2 일)메틸)시클로프로판카르보니트릴의 제조:
THF (550 mL) 중 1-(히드록시메틸)-시클로프로판카르보니트릴 (5.52 g, 56.8 mmol), 프탈이미드 (9.20 g, 62.5 mmol) 및 트리페닐포스핀 (16.4 g, 62.5 mmol)의 용액을 DEAD (9.90 mL, 62.5 mmol)로 처리하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 고체를 디에틸 에테르 (150 mL) 중에서 연화처리하고, 여과에 의해 수집하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0-20％ EtOAc)로 정제하여 1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)-시클로프로판카르보니트릴 (8.8 g, 38.8 mmol, 68％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00017
단계 3. 1-(아미노메틸)시클로프로판카르보니트릴 (SM-4)의 제조:
MeOH (150 mL) 중 1-((1,3-디옥소이소인돌린-2-일)메틸)시클로프로판카르보니트릴 (8.78 g, 38.8 mmol), 히드라진 1수화물 (9.5 ml, 190 mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다 (가열 30분 후 침전 발생). 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 Et2O (150 mL)를 사용하여 초음파처리하였다. 생성된 현탁액을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 1-(아미노메틸)-시클로프로판카르보니트릴 (3.6 g, 36.3 mmol, 93％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00018
출발 물질 5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-5)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00019
단계 1: 3-브로모-5-클로로-2-플루오로벤조산의 제조:
0℃에서 아르곤 하에 건조 THF (15 mL) 중 디이소프로필아민 (2.4 mL, 17.2 mmol)의 냉각된 용액에 n-부틸리튬 (7.5 mL, 펜탄 중 2.0 M, 15.0 mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 용액을 -78℃로 냉각시키고, 건조 THF (15 mL) 중 2-브로모-4-클로로-1-플루오로벤젠 (3 g, 14.3 mmol)의 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 후, -78℃에서 상기 용액을 캐뉼라를 통해 10분에 걸쳐 고체 이산화탄소 및 THF (30 mL)의 혼합물로 옮겼다. 45분 후, 냉각조를 제거하고, 용액을 실온으로 가온하면서 과량의 이산화탄소를 배기되도록 하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 0.5 M HCl 용액 (60 mL)으로 켄칭하였다. 농축시킨 후, 나머지 수성 상을 수성 0.5 M NaOH 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 세척하였다. 이어서, 수성 상을 수성 1.0 M HCl 용액을 사용하여 산성화시키고, 클로로포름 (2 X 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜, 주로 목적 이성질체를 갖는 위치이성질체의 혼합물로서의 반결정질 고체 3.34 g을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00020
단계 2: tert-부틸 3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐-카르바메이트의 제조:
1:1 건조 t-부탄올 및 톨루엔 (35 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-플루오로벤조산 (3.34 g, 13.2 mmol), DIEA (2.04 g, 15.8 mmol) 및 디페닐 포스포르아지드 (DPPA, 4.53 g, 16.5 mmol)의 혼합물을 가열 환류시키고 23시간 동안 환류 하에 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, CHCl3 (75 mL)과 물 (75 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 유성 잔류물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-5％ EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐카르바메이트 (2.45 g, 7.5 mmol, 57％)를 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00021
단계 3. 3-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린의 제조:
tert-부틸 3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐카르바메이트 (1.0 g, 3.1 mmol)를 디옥산 중 4.0 M HCl (10 mL)로 처리하고, 생성된 반응물을 실온에서 4시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc (200 mL)와 포화 수성 NaHCO3 용액 (75 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 부분을 염수 (75 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 3-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
Figure 112012024324035-pct00022
단계 4. 5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-5)의 제조:
건조 디옥산 (11 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린 (0.69 g, 3.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.94 g, 3.7 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.91 g, 9.2 mmol)의 혼합물을 N2로 폭기하였다. 이어서, 디클로로 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 (0.23 g, 0.31 mmol)을 첨가하고, 반응 바이알을 밀봉하였다. 혼합물을 오일조를 사용하여 105℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 원심분리하고, 목적 화합물 5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린을 함유하는 상청액을 경사분리하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012024324035-pct00023
N-(5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-6)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00024
단계 1. N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조:
빙수조에서 냉각시킨, 피리딘 (2.5 mL) 중 3-브로모-5-클로로-2-플루오로아닐린 (SM-5, 단계 3, 0.52 g, 2.3 mmol)의 용액에 프로판-1-술포닐 클로라이드 (0.3 mL, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 4시간 후, 용액을 농축시키고, EtOAc (75 mL)와 수성 0.1 M HCl 용액 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리한 다음, 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 N-(3-브로모-5-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 778 mg을 황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
Figure 112012024324035-pct00025
단계 2. N-(5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-6)의 제조:
상기 물질을 SM-5, 단계 4를 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00026
출발 2,5-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-7)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00027
단계 1. 3-브로모-2,5-디플루오로아닐린의 제조:
톨루엔 (15 mL) 중 1,3-디브로모-2,5-디플루오로벤젠 (4 g, 14.7 mmol), 벤조페논 이민 (2.6 mL, 15.5 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (2.1 g, 22.1 mmol), (S)-BINAP (1.4 g, 2.2 mmol)의 혼합물을 아르곤으로 폭기하고, Pd2(dba)3 (0.67 g, 0.74 mmol)으로 충전하였다. 이어서, 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 100℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 Et2O로 희석하고, 팔라듐 스캐빈저 (실리아본드(Siliabond) DMT)와 함께 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과하고, 수집된 여과물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 생성된 층을 분리하였다. 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 적갈색 고체를 수득하였다. 고체를 THF (40 mL) 중에 용해시키고, 수성 6.0 N HCl 용액 (25 ml, 150 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 물과 Et2O 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 수성 1.0 M NaOH 용액을 사용하여 9의 pH로 만들었다. 염기성 수성 층을 디에틸 에테르 (3 X 30 mL)로 추출하고, 합한 디에틸 에테르 층을 수성 1.0 M NaOH 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-10％ EtOAc)로 정제하여 3-브로모-2,5-디플루오로아닐린 (1.7 g, 8.2 mmol, 56％, 미량의 벤조페논)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00028
단계 2. 2,5-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조:
1,4 디옥산 (1.0 ml) 중 3-브로모-2,5-디플루오로아닐린 (2.0 g, 9.4 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (2.86 g, 11.25 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.184 g, 0.656 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.380 g, 14.06 mmol)의 용액에 Pd2(dba)3 (0.26 g, 0.28 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 120℃로 30분 동안 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 반응물을 EtOAc로 희석하고, 팔라듐 스캐빈저 (실리사이클(Silicycle) DMT)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시키고, 여과하고, 스트리핑하여 2,5-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (2.4 g, 9.4 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00029
출발 물질 2-클로로-5-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-8)의 제조
Figure 112012024324035-pct00030
단계 1. 3-브로모-2-클로로-5-플루오로아닐린의 제조:
밀봉가능한 유리 튜브에 1,3-디브로모-2-클로로-5-플루오로벤젠 (12.52 g, 43.4 mmol), 벤조페논 이민 (8.26 g, 45.6 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (6.26 g, 65.1 mmol) 및 톨루엔 (100 mL)을 충전하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 완전히 폭기하고, 이어서 Pd2(dba)3 (0.398 g, 0.434 mmol) 및 (S)-BINAP (0.81 g, 1.3 mmol)를 첨가하고, 이어서 또 한번 아르곤으로 폭기하였다. 반응 튜브를 밀봉하고, 오일조에서 85℃로 가열하고, 밤새 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (20 mL)로 켄칭하였다. 생성된 층을 분배시키고, 분리하였다. 유기 상을 농축시켰고, 이는 모노- 및 비스-아미노화된 생성물의 혼합물 (220 nm에서 HPLC 면적에 의해 약 4:1)인 것으로 검정되었다. 잔류물을 THF (70 mL) 중에 용해시키고, 실온에서 수성 3.0 M HCl (20 mL)로 1시간 동안 처리하고, 포화 수성 Na2CO3 용액 (40 mL)으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 분배되도록 하고, 층을 분리하였다. 유기 부분을 분리하고, 염수로 세척하고, 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-15％ EtOAc)에 의해 정제하여 3-브로모-2-클로로-5-플루오로아닐린을 담황색 고체 (6.82 g, 30.4 mmol)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00031
단계 2. 2-클로로-5-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-8)의 제조:
유리 압력 바이알에 1,4-디옥산 (170 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-플루오로아닐린 (10.22 g, 45.5 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (13.9 g, 54.6 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.89 g, 3.2 mmol), 아세트산칼륨 (6.70 g, 68.3 mmol) 및 Pd(dba)2 (1.31 g, 2.3 mmol)를 첨가하여 적색 현탁액을 수득하였으며, 이를 질소로 폭기한 다음, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 120℃로 5시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 실리아본드 DMT (10 g, 실리사이클로부터)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 실리카 겔 커버를 갖는 중성 알루미나를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 완전히 세척하였다. 합한 여과물을 물을 사용하여 분배시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 황색 오일로 농축시켰다. 헵탄을 첨가하고, 혼합물을 간단히 초음파처리하여 현탁액을 수득하였고, 이를 농축시켜 2-클로로-5-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (14.64 g, 35.0 mmol, 65％ 순도 (1H NMR에 의함))을 오렌지색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 특징규명을 위해 정제된 샘플 (SiO2, 헵탄 중 0-50％ EtOAc)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00032
출발 물질 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-9)의 제조
Figure 112012024324035-pct00033
단계 1. 1-브로모-2-클로로-3-니트로벤젠의 제조:
N2 하에 실온에서 교반 막대 및 오븐 건조된 응축기가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 2-클로로-3-니트로벤조산 (6.0 g, 29.8 mmol), 산화제2수은 (적색) (9.67 g, 44.7 mmol) 및 사염화탄소 (200 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150W A형 실용 전구로부터 조사하여 30분 동안 90℃로 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대략 60℃로 냉각시키고, 브로민 (2.30 mL, 44.7 mmol)을 시린지를 통해 적가하고, 질소 유입구를 Ar 벌룬으로 대체하였다. 반응 혼합물을 일정한 전구로부터의 조사 하에 4시간 동안 90℃로 다시 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 NaHCO3 용액 및 DCM으로 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 상을 정치하여 분배한 다음, 분리하였다. 수성 부분을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1-브로모-2-클로로-3-니트로벤젠 7.04 g을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00034
단계 2. 3-브로모-2-클로로아닐린의 제조:
MeOH (127 ml) 중 1-브로모-2-클로로-3-니트로벤젠 (3.0 g, 12.7 mmol)의 용액에 Zn 분진 (8.30 g, 127 mmol)에 이어서 NH4Cl (6.79 g, 127 mmol)을 첨가하였고, 이는 상당한 발열을 초래하였다. 불균질 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 회백색 고체로 농축시켰다. 상기 고체에 EtOAc를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 진공 하에 농축시켜 3-브로모-2-클로로아닐린 2.17 g (10.5 mmol, 79％)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00035
단계 3. 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-9)의 제조:
유리 압력 용기에 1,4-디옥산 (75 mL) 중 3-브로모-2-클로로아닐린 (3.08 g, 14.9 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (4.55 g, 17.9 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (0.29 g, 1.04 mmol), 아세트산칼륨 (2.2 g, 22.4 mmol) 및 Pd2dba3 (0.41 g, 0.45 mmol)을 첨가하여 적색 현탁액을 수득하였으며, 이를 질소로 폭기한 다음, 반응 용기를 밀봉하였다. 반응물을 오일조에서 120℃로 2시간 동안 가열하였다.
분취액의 LCMS는 완전한 전환을 나타내었으며, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 실리아본드 DMT (4 g, 실리사이클로부터)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, SiO2를 사용하여 적층된 중성 알루미나의 플러그를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 완전히 세척하고, 합한 여과물을 물을 사용하여 분배시켰다. 상을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물 (2 X), 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (1.6 g)을 암황색 결정질 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012024324035-pct00036
출발 물질 N-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-10)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00037
단계 1. N-(3-브로모-2-클로로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조:
상기 물질을 SM-6, 단계 1을 위해 이용된 절차에 따라 3-브로모-2-클로로 아닐린 (SM-9, 단계 2)으로부터 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄 중 0-60％ EtOAc)로 정제하여 N-(3-브로모-2-클로로페닐)프로판-1-술폰아미드 (51％)를 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00038
단계 2. N-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-10)의 제조
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 이전 단계로부터의 생성물을 사용하여 제조하였다 (88％).
Figure 112012024324035-pct00039
2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-11)의 제조
Figure 112012024324035-pct00040
단계 1. 3-브로모-2-플루오로아닐린의 제조
상기 물질을 SM-9, 단계 2를 위해 이용된 절차에 따라 1-브로모-2-플루오로-3-니트로벤젠으로부터 제조하였다 (94％).
Figure 112012024324035-pct00041
단계 2. 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-11)의 제조:
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00042
출발 물질 N-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-12)의 제조
Figure 112012024324035-pct00043
단계 1: N-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조
상기 물질을 SM-6, 단계 1을 위해 이용된 절차에 따라 3-브로모-2-플루오로아닐린 (SM-11, 단계 1)으로부터 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-50％ EtOAc)로 정제하여 N-(3-브로모-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (56％)를 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00044
단계 2. N-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-12)의 제조:
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였으며, 후속 단계에 추가의 특징규명 및 정제 없이 사용하였다.
출발 물질 3,3,3-트리플루오로-N-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-13)의 제조
Figure 112012024324035-pct00045
단계 1. N-(3-브로모-2-플루오로페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-술폰아미드의 제조:
상기 물질을 SM-6, 단계 1을 위해 이용된 절차에 따라 3-브로모-2-플루오로아닐린 (SM-11, 단계 1)으로부터 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00046
단계 2. 3,3,3-트리플루오로-N-(2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-13)의 제조:
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00047
N-(2,6-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-14)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00048
단계 1. 브로모-2,6-디플루오로벤조산의 제조:
실온에서 아르곤 하에 오븐 건조된 2구 둥근 바닥 플라스크에 디이소프로필아민 (8.1 mL, 57.0 mmol) 및 THF (260 mL)를 첨가하였다. 용액을 드라이 아이스-아세톤 조에서 -70℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬 (시클로헥산 중 2.0 M, 25.9 mL, 51.8 mmol)을 시린지를 통해 적가하고, 생성된 반응물을 0℃로 잠시 가온한 다음, -70℃로 다시 냉각시켰다. 상기 차가운 용액에 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠 (5.9 mL, 52.0 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 -70℃에서 1시간 동안 유지하였다. 이산화탄소 (5-9 g 조각, 건조 THF로 사전에 헹굼)를 용액에 첨가하였다. Ar 벌룬을 제거하고, 버블러로 대체하여 배기되도록 하였다. 이어서, 생성된 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 pH-7-8까지 켄칭하였다. 수성 혼합물을 EtOAc로 세척하고, 수성 6N HCl 용액을 사용하여 pH-2-3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-브로모-2,6-디플루오로벤조산 10.9 g (89％)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00049
단계 2. tert-부틸 3-브로모-2,6-디플루오로페닐카르바메이트의 제조.
응축기가 구비된, 질소 하에 3-브로모-2,6-디플루오로벤조산 (5 g, 21.1 mmol)을 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (35 mL) 및 t-BuOH (35 mL)를 첨가하였다. 상기 용액에 DIEA (4.4 ml, 25.3 mmol) 및 DPPA (5.7 mL, 26.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 111℃로 48시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물을 사용하여 현탁시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 상에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄 중 0-100％ EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-브로모-2,6-디플루오로페닐카르바메이트 3.49 g (54％)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00050
단계 3. 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린의 제조.
tert-부틸 3-브로모-2,6-디플루오로페닐카르바메이트 (1 g, 3.3 mmol)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크에 DCM (3 mL) 및 TFA (3 mL)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 실리카 상에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄 중 0-50％ EtOAc)로 정제하여 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린 425 mg (63％)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00051
단계 4. N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 제조.
건조 피리딘 (2.0 mL) 중 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린 (425 mg, 2.04 mmol)의 용액에 1-프로판술포닐 클로라이드 (275 μL, 2.45 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응물을 실온에서 밤새 유지하였다. 반응물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 부분을 10％ 수성 시트르산 용액, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 3-브로모-2,6-디플루오로아닐린 및 N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드의 2:1 혼합물로서의 갈색 점성 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다: N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드
Figure 112012024324035-pct00052
단계 5. N-(2,6-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-14)의 제조.
3-브로모-2,6-디플루오로아닐린 및 N-(3-브로모-2,6-디플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (560 mg, 2.69 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (10 mL) 중 비스(피나콜레이토)디보론 (820 mg, 3.23 mmol), 트리시클로헥실포스핀 (52.8 mg, 0.188 mmol), 아세트산칼륨 (396 mg, 4.04 mmol) 및 Pd2dba3 (74.0 mg, 0.081 mmol)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 오일조에서 120℃로 2시간 동안 가열하자, LCMS가 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물 (2 X), 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 보로네이트 에스테르의 혼합물로서의 암갈색 오일을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다: N-(2,6-디플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드
Figure 112012024324035-pct00053
3-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-15)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00054
단계 1. 5-브로모-3-메톡시-2-메틸아닐린의 제조.
상기 물질을 SM-9, 단계 2를 위해 이용된 절차에 따라 5-브로모-1-메톡시-2-메틸-3-니트로벤젠으로부터 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00055
단계 2. 3-메톡시-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-15)의 제조:
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00056
5-클로로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-16)의 제조
Figure 112012024324035-pct00057
단계 1. 3-브로모-5-클로로-2-메틸아닐린의 제조.
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 1-브로모-5-클로로-2-메틸-3-니트로벤젠으로부터 제조하였다 (96％).
Figure 112012024324035-pct00058
단계 2. 5-클로로-2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-16)의 제조:
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00059
출발 물질 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-17)의 제조
Figure 112012024324035-pct00060
상기 물질을 SM-9, 단계 3에 대해 이용된 것과 유사한 절차에 따라 3-브로모-5-클로로아닐린으로부터 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (레디셉 시아노(Cyano)®, 텔레다인 이스코, 헥산 중 0-50％ EtOAc)에 의해 정제하여 3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (48％)을 연한 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00061
3-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-18)의 제조
Figure 112012024324035-pct00062
단계 1. 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-니트로벤젠의 제조
DMF (14 mL) 중 3-브로모-5-니트로페놀 (3.1 g, 14.4 mmol) 및 분말 수산화나트륨 (0.63 g, 15.8 mmol)의 용액에, 나트륨 클로로디플루오로아세테이트 (4.4 g, 28.7 mmol)를 5개 부분으로 나누어 0.5시간마다 55℃로 가온된 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 55℃에서 1일 동안 유지한 다음, 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배시키고, 층을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc (2 X 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 수성 1.0 M NaOH 용액 (3 X 25 mL), 물 (3 X 25 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-50％ EtOAc)에 의해 정제하여 1-브로모-3-(디플루오로메톡시)-5-니트로벤젠 (160 mg, 0.6 mmol)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00063
단계 2. 3-브로모-5-(디플루오로메톡시)아닐린의 합성
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-30％ EtOAc)에 의해 정제하여 3-브로모-5-(디플루오로메톡시)아닐린을 밝은 갈색 오일 (41％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00064
단계 3. 3-(디플루오로메톡시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-18)의 합성:
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00065
출발 물질 N-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-술폰아미드 (SM-19)의 제조
Figure 112012024324035-pct00066
단계 1. N-(3-브로모-5-메틸페닐)프로판-2-술폰아미드의 제조
DCM (5 mL) 중 3-브로모-5-메틸아닐린 (500 mg, 2.2 mmol)의 용액에, 이소프로필술포닐클로라이드 (0.3 mL, 2.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 피리딘 (0.45 mL, 5.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 25시간 동안 교반하였으며, 이 때 이것을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 실리카 상에 흡수시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-30％ EtOAc)로 정제하여 N-(3-브로모-5-메틸페닐)프로판-2-술폰아미드 (558 mg, 1.9 mmol, 85％)를 복숭아색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00067
단계 2. N-(3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-술폰아미드의 제조
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하고, 후속 단계에 그대로 사용하였다.
2,5-디클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-20)의 제조
Figure 112012024324035-pct00068
단계 1. 2,5-디클로로-3-니트로벤조산의 제조:
0℃에서 H2SO4 (16 mL) 중 2,5-디클로로벤조산 (3 g, 15.7 mmol)의 용액에 발연 질산 (1.4 mL, 31.4 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 20분에 걸쳐 서서히 가온되도록 하였다. 반응물을 빙수로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 2,5-디클로로-3-니트로벤조산 3.54 g (48％)을 수득하였으며, 이는 3,6-디클로로-2-니트로벤조산 (40％)으로 오염되어 있었다.
Figure 112012024324035-pct00069
단계 2. 1-브로모-2,5-디클로로-3-니트로벤젠의 제조:
질소 하에 실온에서 교반 막대 및 응축기가 구비된 오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 2,5-디클로로-3-니트로벤조산 (3,6-디클로로-2-니트로벤조산과의 혼합물로서 3.54 g, 15.00 mmol), 산화제2수은 (적색) (4.87 g, 22.50 mmol) 및 사염화탄소 (100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150W A형 실용 전구로부터 조사하여 90℃로 30분 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 대략 60℃로 냉각시키고, 브로민 (1.2 mL, 22.5 mmol)을 시린지를 통해 적가하였다. 질소 분위기를 아르곤 벌룬으로 대체하고, 반응 혼합물을 일정한 광 조사를 이용하여 90℃로 4시간 동안 다시 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 2시간 동안 교반하고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 희석하였다. 두 상을 분리하고, 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기물을 합하고, 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 연황색 결정질 고체로 농축시키고, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-15％ EtOAc)에 의해 정제하여 1-브로모-2,5-디클로로-3-니트로벤젠 1.83 g (29％)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00070
단계 3. 3-브로모-2,5-디클로로아닐린의 제조:
상기 물질을 SM-9, 단계 2를 위해 이용된 절차에 따라 1-브로모-2,5-디클로로-3-니트로벤젠을 사용하여 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-30％ EtOAc)로 정제하여 3-브로모-2,5-디클로로아닐린 (24％)을 수득하였다.
단계 4. 2,5-디클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-20)의 제조:
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00072
2-클로로-5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-21)의 제조
Figure 112012024324035-pct00073
단계 1. 3-브로모-2-클로로-5-메틸아닐린의 제조:
톨루엔 중 1,3-디브로모-2-클로로-5-메틸벤젠 (5 g, 17.6 mmol), 벤조페논 이민 (3.1 mL, 18.5 mmol), 나트륨 tert-부톡시드 (2.53 g, 26.4 mmol)의 아르곤 폭기한 용액에 (S)-BINAP (1.6 g, 2.6 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.81 g, 0.88 mmol)을 첨가하고, 반응물을 오일조에서 가열하였다. 온도가 60℃에 도달하였을 때, 용매의 환류와 함께 발열을 기록하였다. 가열을 유지하였고, 반응은 1.5시간 후에 완결되었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, Et2O로 희석하고, 실리아본드 DMT (Pd 스캐빈저)와 함께 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 점착성 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 THF (60 mL) 중에 용해시키고, 수성 6.0 M HCl 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, Et2O를 사용하여 분배시키고, 1M NaOH를 수성 층이 pH 9일 때까지 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-20％ EtOAc)로 정제하여 3-브로모-2-클로로-5-메틸아닐린 (1.7 g)을 오염물로서의 소량의 벤조페논과 함께 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00074
단계 2. 2-클로로-5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 제조:
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00075
출발 물질 2-플루오로-5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-22)의 제조
Figure 112012024324035-pct00076
단계 1. 3-브로모-2-플루오로-5-메틸벤조산의 제조:
-10℃에서 THF (20 mL) 중 디이소프로필아민 (1.8 mL, 12.7 mmol)의 용액에 n-BuLi (0.68 g, 10.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반한 다음, -78℃로 냉각시켰다. THF (10 mL) 중 2-브로모-1-플루오로-4-메틸벤젠 (2.0 g, 10.6 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하고, 그 후에 과량의 고체 이산화탄소 (4.76 g, 106 mmol)를 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 압력 방출을 허용하면서 실온으로 가온되도록 하고, 물로 켄칭하였다. 생성된 층을 분리하고, 수성 부분을 Et2O로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 수성 6.0 M HCl 용액을 사용하여 산성화시키고, 생성된 백색 침전물을 Et2O로 추출하였다. 합한 유기 부분을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 하에 농축시켜 3-브로모-2-플루오로-5-메틸벤조산 (2.1 g, 9.0 mmol, 85％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00077
단계 2. tert-부틸 3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐카르바메이트의 제조:
톨루엔 (30 mL) 및 t-BuOH (15 mL) 중 3-브로모-2-플루오로-5-메틸벤조산 (2.1 g, 9.01 mmol)의 용액에, DIEA (1.9 mL, 10.8 mmol) 및 DPPA (2.4 mL, 11.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃로 가열하고, 120℃에서 24시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. 오일을 디에틸 에테르와 물 사이에 분배시키고, 생성된 층을 분리하였다. 디에틸 에테르 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-5％ EtOAc)로 정제하여 tert-부틸 3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐카르바메이트 (985 mg, 3.2 mmol, 36％)를 투명한 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00078
단계 3. 3-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린
이소프로필 알콜 (10 mL) 중 tert-부틸 3-브로모-2-플루오로-5-메틸페닐카르바메이트 (985 mg, 3.24 mmol)의 용액에 진한 수성 HCl (약 12 M, 2.6 mL, 32.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 2시간 동안 가온하고, 실온으로 냉각되도록 한 다음, 진공 하에 농축시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 물 중에 용해시키고, 생성된 수용액을 수성 1.0 M NaOH 용액을 사용하여 중화시키고, Et2O로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켜 3-브로모-2-플루오로-5-메틸아닐린 (594 mg, 2.91 mmol, 90％)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
Figure 112012024324035-pct00079
단계 4. 2-플루오로-5-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-22)의 제조:
상기 물질을 SM-9, 단계 3을 위해 이용된 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00080
출발 물질 2-클로로-4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-20)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00081
단계 1. 2-(2-브로모-3-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠)의 제조:
2-브로모-1-클로로-3-플루오로벤젠 (3.4 g, 16.2 mmol)을 진한 황산 (10 mL) 중에 분산시킨 다음, NaNO3 (1.52 g, 17.9 mmol)을 0℃에서 교반하면서 조금씩 혼합물에 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수 (60 mL)에 붓고, 밤새 정치하였다. 생성된 침전된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, EtOAc 중에 용해시켰다. 유기 용액을 포화 수성 Na2CO3 용액, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 고체 잔류물 3.8 g (두 위치이성질체의 1:7 혼합물 (주로 목적 위치이성질체임))을 수득하였다. 고체를 HOAc (15 mL) 중에 용해시키고, 5℃로 냉각시키고, 철 분말 (2.7 g, 48 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, EtOAc 중에 희석한 다음, 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 수성 12N NaOH 용액을 사용하여 알칼리성 (pH 약 12)으로 만들고, 생성된 젤라틴성 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 정치하여 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc (2 X)로 추출하고, 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-70％ EtOAc)로 정제하여 목적 3-브로모-2-클로로-4-플루오로아닐린 (2.2 g, 9.0 mmol, 56％)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00082
단계 2. 4 (2-클로로-4-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-23)의 제조:
상기 화합물을 출발 물질 SM-9, 단계 3에서와 동일한 절차를 이용하여 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00083
중간체 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-1a)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00084
단계 1. 2-시클로프로필-1H-이미다졸의 제조:
물 (200 mL) 중 글리옥살 (물 중 40％) (86 mL, 749 mmol)을 메탄올 (100 mL) 중 시클로프로판카르브알데히드 (50.0 mL, 713 mmol)의 냉각된 용액 (5℃)에 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 수산화암모늄 (28％ 수성, 397 mL, 2900 mmol)을 0-5℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 밤새 가온되도록 하였다. 염수 (200 mL)를 반응물에 첨가하고, EtOAc (4 X 400 mL, 4 X 600 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 2-시클로프로필-1H-이미다졸을 베이지색 고체 (70.1 g, 648 mmol, 91％)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00085
단계 2. 4,5-디브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸의 제조:
브로민 (61 mL, 1190 mmol)을 DMF (360 mL) 중 2-시클로프로필-1H-이미다졸 (70.5 g, 652 mmol) 및 KHCO3 (118 g, 1179 mmol)의 냉각된 혼합물에 0℃에서 2시간에 걸쳐 적가하였다. 추가의 KHCO3 (20 g, 200 mmol)을 첨가하고, 반응물을 0℃에서 추가로 45분 동안 교반하였다. 물 (1.5 L)을 45분에 걸쳐 적가하고, 생성된 오렌지색 슬러리를 차갑게 여과하였다. 고체를 물 (4 X 150 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 24시간 동안 50℃에서 건조시켜 4,5-디브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸을 황갈색 고체 (122 g, 459 mmol, 70％)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00086
단계 3. 4,5-디브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸의 제조:
THF (150 mL) 중 4,5-디브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸 (60 g, 226 mmol)의 용액을 건조 THF (150 mL) 중 수소화나트륨 (95％, 6.3 g, 250 mmol)의 교반 혼합물에 0℃에서 질소 하에 50분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸클로라이드 (SEMCl, 40 mL, 38 g, 226 mmol)를 0℃에서 50분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (20 mL)로 천천히 켄칭하고, EtOAc (500 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (2 X 750 mL)로 세척하고, 합한 수성 부분을 EtOAc (200 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 (1L)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헵탄 (200 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 실리카 겔의 패드에 통과시키고 (헵탄 (4 X 500 mL) 및 EtOAc-헵탄 (1:4, 2X 250 mL)으로 용리함), 농축 후에 4,5-디브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (79 g, 199 mmol, 88％)을 연황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00087
단계 4. 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로-4,5-디히드로피리미딘의 제조:
부틸리튬 (펜탄 중 2.0 M, 31 mL, 62 mmol)을 THF (175 mL) 중 4,5-디브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (23.4 g, 59.1 mmol)의 용액에 -78℃에서 40분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 그 후, 반응물의 분취액을 물로 켄칭하고, 완전한 리튬화를 LCMS에 의해 확인하였다. THF (20 mL) 중 2-클로로피리미딘 (8.12 g, 70.9 mmol)의 용액을 적가하고, 30분 동안 교반하였다. LCMS 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 0℃로 가온되도록 하고, 물 (500 mL)과 EtOAc (500 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 부분을 물-염수 (500 mL) 및 염수 (500 mL)로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 황색 오일로 농축시켰다.
조 잔류물을 EtOAc-헥산 (1:5, 50 mL) 및 헵탄 (50 mL)의 혼합물 중에 현탁시킨 다음, 2분 동안 초음파처리하였다. 생성된 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 침강되도록 하였다. 수집된 고체를 차가운 EtOAc-헵탄 (1:5, 50 mL)으로 세척하여 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로-4,5-디히드로피리미딘 19.6 g을 백색 고체로서 수득하였다. 합한 여과물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 20-70％ EtOAc)에 의해 정제하여 추가의 생성물 2.05 g (21.65 g, 50.1 mmol, 85％)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00088
단계 5. 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘의 제조:
EtOAc (240 mL) 중 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로-4,5-디히드로피리미딘 (21.65 g, 50.1 mmol) 및 이산화망가니즈 (43.6 g, 501 mmol)를 환류 하에 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (헵탄 중 10-40％ EtOAc)에 의해 정제하여 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘을 황색 오일 (17.8 g, 41.4 mmol, 83％)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00089
단계 6. (S)-tert-부틸-1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-1a)의 제조:
NMP (8 mL) 중 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (5.50 g, 12.8 mmol), (S)-tert-부틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (SM-1, 2.68 g, 15.4 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.68 mL, 15.4 mmol) 및 탄산나트륨 (2.71 g, 25.6 mmol)의 혼합물을 110℃ 오일조를 사용하여 3.5시간 동안 가열하였고, 분취액의 LCMS 분석은 목적 생성물과 함께 반응 완료를 나타내었다. 반응물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, EtOAc (20 mL)와 물 (60 mL) 사이에 분배시켰다. EtOAc 층을 물 (60 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 담황색 발포체 (6.89 g, 12.1 mmol)로 농축시켰다. 소량의 물질을 추가로 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하였다.
Figure 112012024324035-pct00090
중간체 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-1b)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00091
단계 1. (S)-N1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민, 염화수소 염의 제조:
MeOH (60 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (15.5 g, 27.3 mmol)의 용액을 수성 진한 HCl (37％, 10 mL, 122 mmol)로 60℃에서 3.5시간 동안 처리하였다. 분취액의 LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 (S)-N1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민을 HCl 염 (13.3 g)으로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00092
단계 2. (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-1b)의 합성:
1 : 1 THF-물 (200 mL) 중 (S)-N1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민 (13.3 g, 27.3 mmol, 이론적 수율을 가정함)의 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 고체 NaHCO3 (20.6 g, 245 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 메틸 클로로포르메이트 (3.74 mL, 27.3 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 분취액의 LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 물 (300 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 EtOAc (3 X 500 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 염수 (2 X 1 L)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 EtOAc (7 mL) 및 에틸 에테르 (25 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 생성된 현탁액을 0℃에서 침강되도록 하였다. 고체를 수집하고, 차가운 Et2O (20 mL)로 세척하여 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (9.56 g, 24.1 mmol, 89％)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00093
중간체 3-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴 (I-1c)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00094
건조 NMP (4 mL) 중 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (I-1a, 단계 5, 3.50 g, 8.14 mmol), 3-아미노프로피오니트릴 (1.79 mL, 24.4 mmol), 디이소프로필에틸아민 (2.84 ml, 16.3 mmol) 및 Na2CO3 (1.73 g, 16.3 mmol)의 혼합물을 90℃에서 8시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, EtOAc (100 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 부분을 물 (100 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 ml), 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-50％ EtOAc)에 의해 정제하여 3-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판니트릴을 연황색 발포체 (2.91 g, 6.28 mmol)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00095
중간체 3-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)-2-메틸프로판니트릴 (I-1d)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00096
NMP (10 mL) 중 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (2.5 g, 5.8 mmol), DIEA (2.0 mL, 11.6 mmol) 및 3-아미노-2-메틸프로판니트릴 (1.49 g, 17.7 mmol)의 용액을 Na2CO3 (1.23 g, 11.6 mmol)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (75 mL)와 물 (100 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 부분을 포화 수성 NaHCO3 용액 (100 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 갈색 잔류물로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (0-50％ EtOAc-헵탄)로 정제하여 3-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)-2-메틸프로판니트릴 (2.79 g, 5.8 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00097
중간체 1-((4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)메틸)시클로프로판카르보니트릴 (I-1e)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00098
1-(아미노메틸)시클로프로판카르보니트릴 (0.67 g, 7.0 mmol), 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (2.01 g, 4.7 mmol), DIEA (1.64 ml, 9.35 mmol), Na2CO3 (0.99 g, 9.4 mmol) 및 NMP (2 mL)의 혼합물을 110℃에서 25시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc (10 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 부분을 순차적으로 물 (20 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헵탄 (0-50％) 구배로 용리하여 정제함으로써 1-((4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)메틸)시클로프로판카르보니트릴 (1.50 g, 3.06 mmol, 66％)을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00099
중간체 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 (I-1g)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00100
4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (1 g, 2.4 mmol)을 1,4-디옥산 (8 mL) 중 수성 28％ NH4OH 용액 (8 mL)과 합하고, 생성된 혼합물을 2개의 반응 바이알 사이에 균등하게 분할하였다. 각각을 마이크로웨이브 반응기에서 40분 동안 130℃에서 조사하였다. TLC 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 합한 반응물을 물 (100 mL)로 희석하고, 이어서 EtOAc (100 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 구배 (0 → 60％)를 이용하여 정제함으로써 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-아민 0.87 g (2.1 mmol, 91％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00101
중간체 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (I-1h)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00102
단계 1. 4-(2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘의 제조:
MeOH (20 mL) 중 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 및 포름산암모늄 (12.12 g, 192 mmol)의 용액을 아르곤으로 5분 동안 폭기하였다. Pd/C (200 mg, 4.80 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 분취액의 LCMS 분석은 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc로 완전히 세척하였다. 합한 여과물을 농축시키고, 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 구배 (0-100％)를 사용하여 정제함으로써 4-(2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘 (1.36 g, 4.30 mmol, 89％ 수율)을 담황색 점착성 오일로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00103
단계 2. 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘 (I-1h)의 제조:
브로민을 0℃에서 DCM 중 4-(2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘 (1.36 g, 4.30 mmol)의 냉각된 용액에 첨가하고, 이어서 포화 수성 Na2CO3 용액 (16 mL, 4.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS 분석에 의해 반응이 완결된 것으로 판단한 후, 반응 혼합물을 정치하여 분배시켰다. 생성된 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (2 X)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 EtOAc-헥산 구배 (20-80％)를 사용하여 정제함으로써 4-(5-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘 (1.07 g, 2.71 mmol, 63％)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00104
중간체 3-(5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로아닐린 (I-1i)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00105
교반 막대가 구비된 마이크로웨이브 바이알에 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (I-1a, 단계 5, 0.55 g, 1.3 mmol), 2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (0.61 g, 2.6 mmol), 2.0 M 수성 탄산나트륨 용액 (3.2 mL, 6.4 mmol) 및 DME (6.4 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 폭기하고, 이어서 PdCl2(dppf)·DCM 부가물 (0.052 g, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 120℃에서 조사하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에 흡착시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-100％ EtOAc)로 정제하여 3-(5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로아닐린 (223 mg, 0.48 mmol, 38％)을 점성 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00106
중간체 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-2a)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00107
단계 1. 2-tert-부틸이미다졸의 제조:
물 (180 mL) 중 글리옥살 (물 중 40％, 16.4 g, 113.4 mmol)의 용액을 트리메틸아세트알데히드 (12.4 ml, 112.6 mmol)에 첨가하고, 생성된 용액을 얼음/물 조에서 10℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 수산화암모늄 용액 (물 중 28％, 56 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 12.1 g을 백색 결정질 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00108
단계 2. 4,5-디브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸의 제조:
브로민 (8.4 g, 52.42 mmol)을 건조 DMF (25 mL) 중 2-t-부틸이미다졸 (2.6 g, 20.97 mmol) 및 중탄산칼륨 (5.4 g, 52.42 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 소결 깔때기를 통해 여과하였다. 수집된 여과물을 빙조에서 냉각시키고, 교반하면서 냉수 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 냉수 (3 X)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4,5-디브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸 2.79 g을 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00109
단계 3. 4,5-디브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸의 제조
0℃에서 건조 THF (10 mL) 중 2-t-부틸-4,5-디브로모이미다졸 (1.4 g, 5.0 mmol; 실시예 5, 단계 2)의 냉각된 용액에 수소화나트륨 (95％, 0.15 g, 6.0 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 재냉각시키고, SEM-클로라이드 (0.97 ml, 5.5 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 빙조가 끝나도록 하면서 밤새 교반하고, 물 (30 mL) 및 EtOAc (50 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 층을 분배시키고, 분리하였다. 유기 부분을 염수에 이어서 물로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 나머지 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-10％ EtOAc)에 의해 정제하여 4,5-디브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 2.1 g을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00110
단계 4. 4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘의 제조
n-BuLi (헥산 중 1.5 M, 40 mL, 60 mmol)를 무수 THF (250 mL) 중 4,5-디브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (23.6 g, 57.2 mmol)의 냉각된 용액에 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 30분 후, 무수 THF (2 mL) 중 2-클로로피리미딘 (7.21 g, 63.0 mmol)의 용액을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 실온으로 가온되도록 하였다. 혼합물을 EtOAc를 사용하여 분배시키고, 층을 분리하였다. 수성 부분을 EtOAc (3 X)로 추출하고, 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, MnO2 (5.2 g, 60 mmol)로 처리하고, 환류 하에 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc로 완전히 세척하고, 합한 여과물을 농축시켰다. 나머지 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-10％ EtOAc)에 의해 정제하여 4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 10 g (37％)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00111
단계 5. (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-2a)의 제조:
건조 아세토니트릴 중 4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (2.0 g, 4.5 mmol), (S)-tert-부틸-1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (SM-1, 1.0 g, 5.8 mmol) 및 디이소프로필에틸 아민 (2.4 mL, 13.5 mmol)의 혼합물을 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가분의 (S)-tert-부틸-1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (145 mg, 0.8 mmol, SM-1)를 첨가하고, 반응물을 85℃에서 5시간 동안 유지하였다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 반응물을 EtOAc (40 mL)로 희석하고, 물 (2 X 15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 (S)-tert-부틸 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 2.6 g을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
Figure 112012024324035-pct00112
중간체 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-2b)의 제조
Figure 112012024324035-pct00113
MeOH (17 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (2.66 g, 3.94 mmol, 실시예 7, 단계 1)의 용액에 수성 진한 HCl (1.97 mL, 23.65 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 진공 하에 농축시켜 조 잔류물 2.28 g을 수득하였다. 이어서, 상기 물질을 1:1 THF-물 (100 mL) 중에 현탁시키고, 이어서 NaHCO3 (1.66 g, 19.70 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트 (THF 중 1.0 M, 4.33 mL, 4.33 mmol)를 적가하였다. 50분 후, 추가분의 메틸 클로로포르메이트 (THF 중 1.0 M, 4.33 mL, 4.33 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 45분 동안 유지하였다. 반응물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, 생성된 층을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc (2 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기 부분을 염수 (2 x 400 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1:4 EtOAc-헥산 (10 mL)으로 연화처리하고, 에테르로 세척하여 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-tert-부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 958 mg을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00114
중간체 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-3a)의 제조
Figure 112012024324035-pct00115
단계 1. 2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸의 제조:
피리디늄 클로로크로메이트 (PCC, 28.95 g, 134.0 mmol)를 THF (90 mL) 중 (1-메틸시클로프로필)메탄올 (9.62 g, 112.0 mmol)에 첨가하였다. 농후한 흑색 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 THF (15 mL)로 세척하였다. 메탄올, 글리옥살 및 수산화암모늄을 여과물에 순차적으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 남은 것이 고체를 함유하는 수층일 때까지 반응 혼합물을 농축시켰다. 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 황갈색 고체를 공기 건조시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 생성물을 밝은 갈색 고체 (3.74 g)로서 수득하였다. 수성 여과물을 EtOAc (3 X 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 추가의 생성물을 갈색 고체 (2.92 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012024324035-pct00116
단계 2. 4,5-디브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸의 제조:
실온에서 THF (100 mL) 중 2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸 (6.66 g, 54.5 mmol) 및 탄산칼륨 (18.83 g, 136.0 mmol)의 혼합물에 NBS (19.40 g, 109 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 따뜻해졌으므로, 첨가 동안 드라이 아이스-아세톤 조를 이용하여 반응물을 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 50％ Na2S2O3 용액 (2 X), 물, 염수로 순차적으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 밝은 황갈색 고체로 농축시켰다. 조 물질을 EtOAc 중에 용해시키고 실리카 겔의 패드를 통해 여과하여 정제하였다. 에틸 아세테이트 분획을 농축시키고, Et2O로 연화처리하여 추가로 정제함으로써 4,5-디브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸을 백색 고체 (10.44 g)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00117
단계 3. 4,5-디브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸의 제조:
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 N2로 퍼징하고, NaH (95％, 0.33 g, 13.1 mmol)로 충전하였다. THF (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 5분 후, THF (20 mL) 중 4,5-디브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸 (3.0 g, 10.7 mmol)의 용액을 첨가 깔때기로부터 5분에 걸쳐 적가하였다. 밝은 황갈색 용액을 0℃에서 25분 동안 교반한 다음, SEMCl (2.1 mL, 11.8 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 2시간 동안 교반한 후, LCMS는 90％ 전환율을 나타내었다. 또 다른 SEMCl (0.3 mL, 1.7 mmol) 0.3 mL를 첨가하였다. LCMS는 반응이 진행되지 않았음을 나타내었고; 추가의 NaH (95％, 51 mg, 2.0 mmol)를 첨가하였다 (부수적인 기체 발생이 있음). 15분 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (1 mL)로 켄칭하였다. 헵탄 (250 mL)을 첨가하고, 유기 층을 물 (200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 헵탄 (100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 물질 4.46 g을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄 중 0-25％ EtOAc)에 의해 정제하여 생성물 (3.45 g)을 담황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00118
단계 4. 4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘의 제조:
-78℃에서 질소 하에 THF (50 mL) 중 4,5-디브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (3.45 g, 6.7 mmol)의 용액에 n-BuLi (펜탄 중 2.0 M, 4.5 mL, 9.0 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 10분 후, LCMS는 완전한 리튬화를 나타내었다. THF (20 mL) 중 2-클로로피리미딘 (1.07 g, 9.3 mmol)의 용액을 첨가 깔때기로부터 1분에 걸쳐 신속하게 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 온도를 -40℃ 내지 -35℃로 유지하면서, 반응물을 첨가 깔때기로부터 1:1 물-THF 용액 (50 mL)으로 천천히 켄칭하였다. 15분 동안 교반한 후, THF (100 mL) 중 DDQ (2.31 g, 10.2 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 빙수 냉각 하에 15분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 2.0 N NaOH 용액 (50 mL)을 첨가하고, 이어서 1:1 물-THF 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc를 사용하여 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (2 X), 염수 (2 X)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 갈색 오일 (5.2 g)을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-100％ EtOAc)에 의해 정제하여 4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (2.55 g, 약 80％ 순도 (LCMS에 의함))을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00119
단계 5. (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트의 제조
건조 ACN (10 mL) 중 4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)-에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (2.55 g, 5.75 mmol), (S)-tert-부틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (1.95 g, 11.2 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (3.3 mL, 18.6 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온에서 2일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 (2 X), 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 황색 오일 (4.68 g)을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-60％ EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (2.46 g, 5.5 mmol)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00120
단계 6. (S)-N1-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민의 제조
진한 HCl (1.3 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (2.46 g, 4.23 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 단지 30％의 전환율을 나타내었고; 이어서 반응물을 60℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었고, 반응 혼합물을 황색 고체로 농축시켜 조 (S)-N1-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민 (2.02 g)을 HCl 염으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012024324035-pct00121
단계 7. (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-3a)의 제조:
THF-물 (1:1, 60 mL) 중 (S)-N1-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민 (2.02 g, 5.8 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 고체 NaHCO3 (2.5 g, 30 mmol)을 첨가하였다 (부수적인 발포가 있음). 5분 후, 메틸 클로로포르메이트의 THF 용액 (0.35 mL, 0.44 g, 4.60 mmol, 새로이 제조한 1.0 M 용액)을 혼합물에 적가하였다. 20분 후, LCMS는 단지 약 70％의 전환율을 나타내었다. 추가의 메틸클로로포르메이트 용액 (THF 중 0.3 M, 5 mL, 1.5 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각조가 끝나도록 하면서, 반응을 밤새 유지하였다. LCMS는 약 90％ 전환율을 나타내었고, 추가의 메틸클로로포르메이트 용액 (THF 중 0.3 M, 5 mL, 1.5 mmol)을 0℃에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트를 황색 고체 (1.65 g)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00122
중간체 3-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴 (I-3b)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00123
단계 1. 3-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴의 제조:
고체 Na2CO3 (1.11 g, 10.5 mmol)을 NMP (3 mL) 중 4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (I-3a, 단계 4, 2.33 g, 5.2 mmol), DIEA (1.8 mL, 10.5 mmol) 및 3-아미노프로피오니트릴 (1.2 mL, 15.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 90℃로 가열하였다. 5시간 후, LCMS가 완전한 반응을 나타내었고, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. EtOAc (75 mL)를 첨가하고, 유기 상을 물 (100 mL), 묽은 수성 NaHCO3 용액 (100 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-50％ EtOAc)에 의해 정제하여 3-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴 (2.47 g, 5.2 mmol, 99％ 수율)을 발포성 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00124
단계 2. 3-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴 (I-3b)의 제조:
3-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴 (2.46 g, 5.2 mmol)을 함유하는 200 mL 둥근 바닥 플라스크에 2-프로판올 (10 mL) 및 PPTS (1.94 g, 7.7 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 오일조에서 3시간 동안 90℃로 가열하였고, LCMS는 90％의 전환율을 나타내었다. 추가의 피리딘 (100 μL)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 추가로 5시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로, 황색 검으로 냉각되도록 하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 pH 7로 조정하고, EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하였다. EtOAc를 합하고, 포화 NaHCO3 (1 x 100 mL), 염수 (1 X 100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 점착성 황색 고체를 수득하였다. 잔류물을 EtOAc-Et2O (1 mL, 10 mL)로 연화처리하여 3-(4-(4-브로모-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴 (1.50 g, 4.10 mmol, 95％ 순도 (LCMS에 의함))을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00125
중간체 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-4a)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00126
단계 1. 2-시클로부틸-1H-이미다졸의 제조
피리디늄 클로로크로메이트 (PCC, 28.3 g, 131.0 mmol)를 THF (90 mL) 중 시클로부탄메탄올 (10.3 mL, 109.0 mmol)에 첨가하였다. 농후한 흑색 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 패드를 THF (15 mL)로 세척하였다. MeOH, 글리옥살 및 수산화암모늄을 여과물에 순차적으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 남은 것이 고체를 함유하는 수층일 때까지 반응 혼합물을 농축시켰다. 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하였다. 황갈색 고체를 공기 건조시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 생성물을 밝은 갈색 고체 (7.15 g)로서 수득하였다. 수성 여과물을 EtOAc (3 X 500 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 추가의 생성물을 갈색 고체 (2.85 g)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012024324035-pct00127
단계 2. 4,5-디브로모-2-시클로부틸-1H-이미다졸의 제조
실온에서 THF (150 mL) 중 2-시클로부틸-1H-이미다졸 (10.0 g, 82.0 mmol) 및 K2CO3 (28.32 g, 205.0 mmol)의 혼합물에 NBS (29.14 g, 164 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물이 따뜻해졌으므로, 첨가 동안 드라이 아이스/아세톤 조를 이용하여 반응물을 냉각시켰다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 수성 50％ Na2S2O3 용액 (2 X), 물, 염수로 순차적으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 암갈색 고체로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 4,5-디브로모-2-시클로부틸-1H-이미다졸을 백색 고체 (1.76 g, 약 40 순도)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00128
단계 3. 4,5-디브로모-2-시클로부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸의 제조:
250 mL 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, NaH (95％, 0.2 g, 8.3 mmol)로 충전하였다. THF (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 5분 후, THF (20 mL) 중 4,5-디브로모-2-시클로부틸-1H-이미다졸 (1.76 g, 6.29 mmol, 약 40％ 순도)의 용액을 첨가 깔때기로부터 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 0℃에서 35분 동안 교반한 다음, SEMCl (1.8 mL, 10.2 mmol)을 2분에 걸쳐 적가하였다. 5분 후, 빙조를 제거하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 이어서, 반응물을 물 (1.5 mL)로 조심스럽게 켄칭하였다. 헵탄 (250 mL)을 첨가하고, 유기 층을 물 (200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 헵탄 (100 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 조 물질 2.14 g을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2; 헵탄 중 EtOAc)에 의해 정제하여 4,5-디브로모-2-시클로부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (0.43 g)을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00129
단계 4. 4-(4-브로모-2-시클로부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘의 제조
-78℃에서 질소 하에 THF (5 mL) 중 4,5-디브로모-2-시클로부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (0.43 g, 1.0 mmol)의 용액에 n-BuLi (펜탄 중 2.0 M, 0.68 mL, 1.36 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 40분 후, THF (5 mL) 중 2-클로로피리미딘 (0.17 g, 1.47 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였고, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 온도를 -40℃ 내지 -35℃로 유지하면서, 반응물을 첨가 깔때기로부터 1:1 물-THF 용액 (50 mL)으로 천천히 켄칭하였다. 15분 동안 교반한 후, THF (20 mL) 중 DDQ (0.36 g, 1.61 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고, 혼합물을 빙수 냉각 하에 15분 동안 교반하였다. 이어서, 수성 2.0 N NaOH 용액 (12 mL)을 첨가하고, 이어서 1:1 물-THF 용액 (12 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc를 사용하여 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 (2 X), 염수 (2 X)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 갈색 오일 (0.45 g)을 4-(4-브로모-2-시클로부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘으로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
Figure 112012024324035-pct00130
단계 5. (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트의 제조
건조 ACN (5 mL) 중 4-(4-브로모-2-시클로부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (0.45 g, 1.01 mmol), (S)-tert-부틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (0.41 g, 2.35 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (0.55 mL, 3.15 mmol)의 혼합물을 80℃에서 36시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, EtOAc로 희석하고, 물 (2 X), 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 황색 오일 (4.68 g)을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 0-60％ EtOAc)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (0.27 g, 5.5 mmol)를 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00131
단계 6. (S)-N1-(4-(4-브로모-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민의 제조
진한 HCl (0.14 mL) 및 MeOH (4 mL) 중 ((S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로부틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (0.27 g, 0.47 mmol)의 혼합물을 80℃로 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 황색 고체로 농축시켜 조 (S)-N1-(4-(4-브로모-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민 (0.25 g)을 HCl 염으로서 수득하였고, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012024324035-pct00132
단계 7. (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-4a)의 제조:
THF-물 (1:1, 8 mL) 중 (S)-N1-(4-(4-브로모-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민 (0.25 g, 0.72 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 고체 NaHCO3 (0.10 g, 1.2 mmol)을 첨가하였다 (부수적인 발포가 있음). 5분 후, 메틸 클로로포르메이트의 THF 용액 (THF 중 0.1 M, 4.3 mL, 0.43 mmol)을 혼합물에 적가하고, 냉각조가 끝나도록 하면서 반응을 밤새 유지하였다. LCMS는 반응이 완료되지 않았음을 나타내었고, 추가의 메틸 클로로포르메이트 용액 및 NaHCO3을 첨가하였다. LCMS에 의해 반응이 완결된 것으로 간주한 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트를 황색 고체 (0.19 g)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00133
중간체 (S)-메틸 1-(2-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-5a)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00134
단계 1. 2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸의 제조
건조된 500 mL 둥근 바닥 플라스크를 2,4,5-트리브로모이미다졸 (20.0 g, 65.6 mmol) 및 무수 DMF (100 mL)로 충전하고, 생성된 용액을 0℃로 냉각시켰다. 상기 차가운 용액에, 기체 발생을 제어하고 내부 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 NaH (미네랄 오일 중 60％, 2.80 g, 70.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 첨가한 후, 냉각조를 제거하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 다시 냉각시키고, SEMCl (12.2 mL, 69.5 mmol)을 시린지 펌프를 통해 30분에 걸쳐 반응물에 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 추가로 30분 동안 교반하고, 실온에서 추가로 30분 동안 교반하였다. LCMS에 의해 반응이 완료된 것으로 간주하고, 혼합물을 EtOAc (150 mL)와 물 (300 mL) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 상을 순차적으로 묽은 수성 NaCl (5％ w/w) 2회에 이어서 염수 (100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 담황색 고체를 수득하였다. 조 물질을 뜨거운 석유 에테르 (30 mL)로부터 재결정화시키고, 0℃에서 고체를 모액으로부터 수확하였다. 생성물을 차가운 석유 에테르 (30 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (26.3 g, 92％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00135
단계 2. 4,5-디브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸의 제조:
200 mL 둥근 바닥 플라스크에서, DME (70 mL) 중 2,4,5-트리브로모-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (10.2 g, 23.45 mmol), 4-(트리플루오로메틸)-페닐보론산 (5.43 g, 28.6 mmol) 및 수성 2.0 M Na2CO3 용액 (20 mL, 40 mmol)은 무색 용액을 제공하였다. 용액을 Ar (3 X)로 폭기하고, Pd(PPh3)4 (400 mg, 0.646 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 Ar (3 X)로 다시 폭기하였다. 반응물을 95℃로 가열하고 95℃에서 16시간 동안 유지하였다. 분취액의 LCMS 분석은 70％의 전환율을 나타내었다. 추가의 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산 (2 g, 10.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 Ar (3 X)로 폭기하였다. 반응물을 95℃에서 Ar 하에 추가로 24시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 거의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 반응 혼합물을 정치하여 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2 X 20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-50％ EtOAc)에 의해 정제하여 4,5-디브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 9.87 g을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00136
단계 3. 4-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘의 제조:
건조 THF (10 mL) 중 4,5-디브로모-2-(4- (트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸 (1.0 g, 2.0 mmol)의 용액을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (1.0 mL, 헥산 중 2.5 M, 2.5 mmol)를 적가한 후, 반응물을 추가로 45분 동안 -70℃ 미만으로 유지하였다. 건조 THF (2 mL) 중 2-클로로피리미딘 (0.29 g, 2.5 mmol)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 첨가한 후, 반응물을 25분에 걸쳐 -40℃로 가온되도록 하고, -40℃에서 20분 동안 유지하였다. 이어서, 반응물을 염수-얼음 조에서 -5℃로 가온하고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 추가로 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헥산 중 0-20％ EtOAc)로 정제하여 6-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로-1,6-디히드로피리미딘 1.1 g (2.05 mmol, 82％)을 수득하였다. EtOAc (20 mL) 중 6-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로-1,6-디히드로피리미딘 (410 mg, 0.8 mmol)의 용액을 MnO2 (920 mg, 10.6 mmol)로 처리하고, 생성된 반응 혼합물을 가열 환류시키고 환류 하에 18시간 동안 유지하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 한 다음, 셀라이트를 통해 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (2 X 20 mL)로 세척하고, 합한 여과물을 농축시켜 4-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 400 mg (0.75 mmol, 98％)을 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00137
단계 3. (S)-tert-부틸 1-(2-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)프로판-2-일카르바메이트의 제조:
건조 NMP (10 mL) 중 4-(4-브로모-2-(4-트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (4.1 g, 7.7 mmol)의 용액을 (S)-tert-부틸-1-아미노프로판-2-일카르바메이트 (1.9 g, 11.0 mmol)에 이어서 Na2CO3 (0.82 g, 7.7 mmol)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 4시간 동안 가열하자, 반응은 LCMS에 의해 완료된 것으로 간주되었고, 이를 실온으로 냉각되도록 하였다. 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 원심분리에 의해 압축시켰다. 여과물을 경사분리하고, 나머지 고체를 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 4.6 g (6.9 mmol, 90％)을 (S)-tert-부틸 1-(2-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)프로판-2-일카르바메이트로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
Figure 112012024324035-pct00138
단계 4. (S)-N1-(4-(4-브로모-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민의 제조:
진한 HCl (0.24 mL) 및 MeOH (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(2-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (0.14 g, 0.21 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 황색 고체로 농축시켜 조 (S)-N1-(2-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일)프로판-1,2-디아민 (0.12 g)을 HCl 염으로서 수득하였으며, 이를 후속 단계에 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012024324035-pct00139
단계 5. (S)-메틸 1-(2-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-5a)의 제조:
THF (6 mL) 및 물 (4 mL) 중 (S)-N1-(4-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1,2-디아민 (0.12 g, 0.27 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, NaHCO3 (0.12 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 5분 후, 메틸 클로로포르메이트의 용액 (THF 중 0.12 M, 2 mL, 2.4 mmol)을 반응 혼합물에 적가하였다. 2시간에 걸쳐, 반응물을 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 (S)-메틸 1-(2-(4-브로모-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)프로판-2-일카르바메이트를 황색 고체 (0.10 g)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00140
중간체 (S)-메틸 1-(2-(4-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-6a)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00141
(S)-메틸 1-(2-(4-브로모-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-4-일아미노)프로판-2-일카르바메이트를 상기 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112012024324035-pct00142
실시예 1
(S)-메틸 1-(4-(4-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트, 염화수소 염 (1A)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00143
DME (15 mL) 중 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-1b, 0.59 g, 1.5 mmol)의 용액에, 5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린의 용액 (SM-5, 약 12 mL, 디옥산 중 0.25 M 용액; 3.0 mmol) 및 수성 Na2CO3 용액 (6 mL, 2.0 M, 12.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소로 폭기하고, Pd(PPh3)4 (87 mg, 0.075 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 120℃에서 약 20분 동안 마이크로웨이브 조사에 적용시켰다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 정치하여 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 부분을 농축시키고, EtOAc (150 mL) 중에 용해시키고, 물 (50 mL)로 세척하고, 이어서 수성 0.01 M HCl 용액 (2 X 100 mL) 및 수성 0.02 M HCl 용액 (2 X 100 mL)으로 추출하였다. 합한 산성 수성 부분을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc (2 X 225 mL)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 (S)-메틸 1-(4-(4-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (530 mg)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
Figure 112012024324035-pct00144
0-5℃에서 건조 피리딘 (1.2 mL) 중 (S)-메틸 1-(4-(4-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (530 mg, 1.2 mmol)의 냉각된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (71 μL, 0.92 mmol)를 천천히 첨가하였다. 2.5시간 후, 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온되도록 하고, 그 후에 반응물을 EtOAc (100 mL)와 물 (75 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 EtOAc (20 mL)로 역추출하였다. 이어서, 합한 유기물을 0.05 M NaOH (2 X 75 mL)로 추출하고, 합한 염기성 수성 추출물을 수성 0.1 M HCl 용액으로 중화시키고, EtOAc (2 X 125 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 갈색 잔류물을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 진공 하에 농축시켰다. 나머지 산성 수용액을 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고, EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 이어서, 생성된 고체를 ACN과 물의 용액 중에 용해시키고, 1 당량의 1.0 N 수성 HCl 용액으로 처리하였다. 동결건조시켜 (S)-메틸 1-(4-(4-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)-페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트를 HCl 염 (1A)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00145
하기 열거된 화합물을, 실시예 1A의 제조에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하고, 그의 유리 염기 또는 염 형태 (일반적으로, 트리플루오로아세테이트 또는 염화수소 염)로 단리하였다.
(S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-5-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1B):
Figure 112012024324035-pct00146
Figure 112012024324035-pct00147
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-클로로-5-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1C):
Figure 112012024324035-pct00148
Figure 112012024324035-pct00149
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-클로로-5-(트리플루오로에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1D):
Figure 112012024324035-pct00150
Figure 112012024324035-pct00151
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-클로로-5-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1E):
Figure 112012024324035-pct00152
Figure 112012024324035-pct00153
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-클로로-5-(시클로프로판술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1F):
Figure 112012024324035-pct00154
Figure 112012024324035-pct00155
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-클로로-5-(2-메틸프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1G):
Figure 112012024324035-pct00156
Figure 112012024324035-pct00157
메틸 (2S)-1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-클로로-5-(1-메틸프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1H):
Figure 112012024324035-pct00158
Figure 112012024324035-pct00159
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-클로로-5-(에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1I):
Figure 112012024324035-pct00160
Figure 112012024324035-pct00161
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-클로로-5-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1J):
Figure 112012024324035-pct00162
Figure 112012024324035-pct00163
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-메톡시-4-메틸-5-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1K):
Figure 112012024324035-pct00164
Figure 112012024324035-pct00165
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-(시클로프로판술폰아미도)-5-메톡시-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1L):
Figure 112012024324035-pct00166
Figure 112012024324035-pct00167
(S)-메틸 1-(4-(4-(3-클로로-5-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1M):
Figure 112012024324035-pct00168
Figure 112012024324035-pct00169
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(5-클로로-3-(시클로프로판술폰아미도)-2-메틸페닐) -1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1N):
Figure 112012024324035-pct00170
Figure 112012024324035-pct00171
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(5-클로로-2-메틸-3-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1O):
Figure 112012024324035-pct00172
Figure 112012024324035-pct00173
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-5-(3-(디플루오로메톡시)-5-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1P):
Figure 112012024324035-pct00174
Figure 112012024324035-pct00175
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-메틸-5-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1Q):
Figure 112012024324035-pct00176
Figure 112012024324035-pct00177
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1R):
Figure 112012024324035-pct00178
Figure 112012024324035-pct00179
(S)-메틸 1-(4-(4-(3-클로로-5-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1S):
Figure 112012024324035-pct00180
Figure 112012024324035-pct00181
(S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1T):
Figure 112012024324035-pct00182
Figure 112012024324035-pct00183
(S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1U):
Figure 112012024324035-pct00184
Figure 112012024324035-pct00185
메틸 (2S)-1-(4-(2-시클로프로필-4-(2,5-디플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1V):
Figure 112012024324035-pct00186
Figure 112012024324035-pct00187
(S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1W):
Figure 112012024324035-pct00188
Figure 112012024324035-pct00189
(S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2,5-디클로로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1X):
Figure 112012024324035-pct00190
Figure 112012024324035-pct00191
(S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-3-(시클로프로판술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1Y):
Figure 112012024324035-pct00192
Figure 112012024324035-pct00193
(S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-3-(에틸술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1Z):
Figure 112012024324035-pct00194
Figure 112012024324035-pct00195
(S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로프로필술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AA):
Figure 112012024324035-pct00196
Figure 112012024324035-pct00197
(S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AB):
Figure 112012024324035-pct00198
Figure 112012024324035-pct00199
(S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-3-(시클로프로필메틸술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AC):
Figure 112012024324035-pct00200
Figure 112012024324035-pct00201
(S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(에틸술폰아미도)-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AD):
Figure 112012024324035-pct00202
Figure 112012024324035-pct00203
(S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(시클로프로판술폰아미도)-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AE):
Figure 112012024324035-pct00204
Figure 112012024324035-pct00205
메틸 (2S)-1-(4-(4-(2-클로로-6-플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AF):
Figure 112012024324035-pct00206
Figure 112012024324035-pct00207
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AG):
Figure 112012024324035-pct00208
Figure 112012024324035-pct00209
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2-클로로-5-플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AH):
Figure 112012024324035-pct00210
Figure 112012024324035-pct00211
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AI):
Figure 112012024324035-pct00212
Figure 112012024324035-pct00213
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(5-클로로-3-(에틸술폰아미도)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AJ):
Figure 112012024324035-pct00214
Figure 112012024324035-pct00215
N-(2-클로로-3-(5-(2-(2-시아노프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드 (1AK):
Figure 112012024324035-pct00216
Figure 112012024324035-pct00217
(S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AL):
Figure 112012024324035-pct00218
Figure 112012024324035-pct00219
(S)-메틸 1-(4-(5-(2-플루오로-5-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AM):
Figure 112012024324035-pct00220
Figure 112012024324035-pct00221
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(2-(프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1AN):
Figure 112012024324035-pct00222
Figure 112012024324035-pct00223
(S)-메틸 1-(4-(5-(2-클로로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AO):
Figure 112012024324035-pct00224
Figure 112012024324035-pct00225
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(2-(프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1AP):
Figure 112012024324035-pct00226
Figure 112012024324035-pct00227
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(2-(에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1AQ):
Figure 112012024324035-pct00228
Figure 112012024324035-pct00229
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(2-(이소부틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1AR):
Figure 112012024324035-pct00230
Figure 112012024324035-pct00231
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(2-(에틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1AS):
Figure 112012024324035-pct00232
Figure 112012024324035-pct00233
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1AT):
Figure 112012024324035-pct00234
Figure 112012024324035-pct00235
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(2-(이소프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1AU):
Figure 112012024324035-pct00236
Figure 112012024324035-pct00237
(R)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AV):
Figure 112012024324035-pct00238
Figure 112012024324035-pct00239
(S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(4-플루오로페닐술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AW):
Figure 112012024324035-pct00240
Figure 112012024324035-pct00241
(S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(3-플루오로페닐술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1AX):
Figure 112012024324035-pct00242
Figure 112012024324035-pct00243
N-(2-클로로-3-(5-(2-(2-시아노에틸아미노)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1AY):
Figure 112012024324035-pct00244
Figure 112012024324035-pct00245
메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)-5-메틸페닐)메탄술폰아미드 (1AZ):
Figure 112012024324035-pct00246
Figure 112012024324035-pct00247
N-(3-(5-(2-(2-시아노에틸아미노)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로-5-메틸페닐)메탄술폰아미드 (1BA):
Figure 112012024324035-pct00248
Figure 112012024324035-pct00249
N-(5-클로로-3-(5-(2-(2-시아노에틸아미노)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1BB):
Figure 112012024324035-pct00250
Figure 112012024324035-pct00251
N-(2-클로로-3-(5-(2-(2-시아노에틸아미노)피리미딘-4-일)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드 (1BC):
Figure 112012024324035-pct00252
Figure 112012024324035-pct00253
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-5-클로로-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1BD):
Figure 112012024324035-pct00254
Figure 112012024324035-pct00255
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-5-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (1BE)
Figure 112012024324035-pct00256
Figure 112012024324035-pct00257
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-5-클로로-2-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (1BF):
Figure 112012024324035-pct00258
Figure 112012024324035-pct00259
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-5-클로로-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1BG):
Figure 112012024324035-pct00260
Figure 112012024324035-pct00261
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-5-클로로-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1BH):
Figure 112012024324035-pct00262
Figure 112012024324035-pct00263
(S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(2,6-디플루오로페닐술폰아미도)-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1BI):
Figure 112012024324035-pct00264
Figure 112012024324035-pct00265
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1BJ):
Figure 112012024324035-pct00266
Figure 112012024324035-pct00267
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로페닐)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (1BK):
Figure 112012024324035-pct00268
Figure 112012024324035-pct00269
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로페닐)메탄술폰아미드 (1BL):
Figure 112012024324035-pct00270
Figure 112012024324035-pct00271
(S)-메틸 1-(4-(4-(5-클로로-3-(3,5-디플루오로페닐술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1BM):
Figure 112012024324035-pct00272
Figure 112012024324035-pct00273
(S)-메틸 1-(4-(4-(5-클로로-2-플루오로-3-(4-(트리플루오로메틸)페닐술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1BN):
Figure 112012024324035-pct00274
Figure 112012024324035-pct00275
(S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1BO):
Figure 112012024324035-pct00276
Figure 112012024324035-pct00277
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-tert-부틸-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로-5-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (1BP):
Figure 112012024324035-pct00278
Figure 112012024324035-pct00279
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1BQ):
Figure 112012024324035-pct00280
Figure 112012024324035-pct00281
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로-5-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (1BR):
Figure 112012024324035-pct00282
Figure 112012024324035-pct00283
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1BS):
Figure 112012024324035-pct00284
Figure 112012024324035-pct00285
(S)-메틸 1-(4-(4-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1BT):
Figure 112012024324035-pct00286
Figure 112012024324035-pct00287
(S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1BU):
Figure 112012024324035-pct00288
Figure 112012024324035-pct00289
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (1BV):
Figure 112012024324035-pct00290
Figure 112012024324035-pct00291
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (1BW):
Figure 112012024324035-pct00292
Figure 112012024324035-pct00293
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (1BX):
Figure 112012024324035-pct00294
Figure 112012024324035-pct00295
(S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1BY):
Figure 112012024324035-pct00296
Figure 112012024324035-pct00297
(S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (1BZ):
Figure 112012024324035-pct00298
Figure 112012024324035-pct00299
실시예 2
N-(5-클로로-3-(5-(2-(2-시아노에틸아미노)피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드, 유리 염기 및 염화수소 염 (2A-1 및 2A-2)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00300
2개의 개별 반응 바이알을 각각 3-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴 (I-1c, 약 200 mg, 0.43 mmol), 5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (디옥산 중 0.2 M, 8 mL, 1.6 mmol), DME (8 mL) 및 수성 2.0 M Na2CO3 용액 (2.3 mL, 4.6 mmol)으로 충전하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 폭기하고, Pd(PPh3)4를 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 20분 동안 120℃에서 조사하였다. LCMS는 거의 완전한 전환을 나타내었다. 추가의 5-클로로-2-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (디옥산 중 0.2 M, 8 mL, 1.6 mmol)을 첨가하고, 반응물을 120℃에서 7분 동안 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 이를 정치하여 분배시켰다. 층을 분리하고, 두 반응물의 유기 부분을 합하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (200 mL)와 물 (20 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 부분을 수성 0.1 N HCl 용액 (40 mL), 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 3-(4-(4-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴을 조 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
Figure 112012024324035-pct00301
EtOH (10 mL) 중 3-(4-(4-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴 (0.58 g, 1.1 mmol)의 용액에 진한 HCl (1 mL)을 첨가하였다. 생성된 반응물을 실온에서 9시간 동안 유지한 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 물 (60 mL)과 EtOAc (250 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 부분을 고체 NaHCO3으로 중화시킨 다음, EtOAc (200, 100 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 부분을 0.1 M 수성 HCl 용액 (2 X 100 mL)으로 추출하였다. 합한 산성 수성 추출물을 고체 NaHCO3으로 중화시키고, EtOAc (2 X 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시킨 다음, 농축시켜 3-(4-(4-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴 (328 mg)을 호박색 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
Figure 112012024324035-pct00302
건조 피리딘 (1 mL) 중 3-(4-(4-(3-아미노-5-클로로-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판니트릴 (328 mg, 0.82 mmol)의 빙조 냉각된 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (100 μL, 1.3 mmol)를 천천히 첨가하였다. 냉각조가 끝나도록 한 지 6시간 후, 반응물을 EtOAc (60 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc (40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 적색빛 갈색 잔류물 430 mg을 수득하였으며, 이를 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 진공 하에 농축시키고, 나머지 수용액을 수성 2.0 M NaOH 용액으로 중화시키고, EtOAc (3 X 75 mL)로 추출하였다. 이어서, 합한 유기 상을 농축시키고, DCM (150 mL) 중에 용해시키고, 수성 0.1 M NaOH 용액 (2 X 125 mL)으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 수성 1.0 M HCl 용액으로 중화시킨 다음, DCM (3 X 75 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 유리 염기 (2A-1)을 1 당량의 HCl을 함유하는 아세토니트릴-물 (7 mL) 중에 용해시킴으로써 상응하는 염화수소 염으로 전환시키고, 동결건조시켜 표제 화합물 134 mg을 히드로클로라이드 염 (2A-2)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00303
하기 열거된 화합물을, 실시예 2A의 제조에 대해 상기 기재된 것과 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하고, 그의 유리 염기 또는 염 형태 (일반적으로, 트리플루오로아세테이트 또는 염화수소 염)로 단리하였다.
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-(시클로프로판술폰아미도)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (2B):
Figure 112012024324035-pct00304
Figure 112012024324035-pct00305
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (2C):
Figure 112012024324035-pct00306
Figure 112012024324035-pct00307
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2-플루오로-3-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (2D):
Figure 112012024324035-pct00308
Figure 112012024324035-pct00309
N-(3-(5-(2-(2-시아노에틸아미노)피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (2E):
Figure 112012024324035-pct00310
Figure 112012024324035-pct00311
메틸 (2S)-1-(4-(4-(2-클로로-6-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (2F):
Figure 112012024324035-pct00312
Figure 112012024324035-pct00313
N-(2-클로로-3-(5-(2-((1-시아노시클로프로필)메틸아미노)피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)페닐)메탄술폰아미드 (2G):
Figure 112012024324035-pct00314
Figure 112012024324035-pct00315
N-(3-(5-(2-아미노피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로페닐)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (2H):
Figure 112012024324035-pct00316
Figure 112012024324035-pct00317
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 (2I):
Figure 112012024324035-pct00318
Figure 112012024324035-pct00319
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (2J):
Figure 112012024324035-pct00320
Figure 112012024324035-pct00321
N-(2-클로로-3-(2-시클로프로필-5-(피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-5-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (2K):
Figure 112012024324035-pct00322
Figure 112012024324035-pct00323
실시예 3
N-(3-(2-시클로프로필-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드, 유리 염기 (3A-1) 및 염화수소 염 (3A-2)의 제조
Figure 112012024324035-pct00324
건조 NMP (2 mL) 중 3-(5-(2-클로로피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로아닐린 (I-1i, 81 mg, 0.15 mmol)의 용액에 메틸아민 용액 (THF 중 2.0 M, 0.38 ml, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 밀봉하고, 80℃로 가열하고 80℃에서 3시간 동안 유지하였다. LCMS는 어떠한 전환도 나타내지 않았다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 또 다른 메틸아민의 용액을 첨가하고 (MeOH 중 2.0 M), 생성된 반응물을 80℃로 가열하고 80℃에서 2시간 동안 유지하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 포화 수성 NH4Cl 용액으로 희석하고, EtOAc (2 X)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 N-(3-(2-시클로프로필-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (78 mg, 0.143 mmol, 95％)를 황색 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음으로 넘겼다.
Figure 112012024324035-pct00325
EtOH (2 mL) 중 N-(3-(2-시클로프로필-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (78 mg, 0.14 mmol)의 용액을 수성 6.0 N HCl 용액으로 처리하고, 생성된 반응물을 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS가 완전한 반응을 나타내었고, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 휘발물을 진공 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 중화시키고 (pH = 6), DCM (2 X)으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 유리 염기 (3A-1)을 ACN 중에 용해시키고, 수성 1.0 N HCl 용액으로 처리하고, 동결시키고, 동결건조시켜 N-(3-(2-시클로프로필-5-(2-(메틸아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드 (23 mg)를 HCl 염 (3A-2)로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00326
하기 화합물을 상기 실시예 3A의 제조와 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다.
(S)-N-(3-(2-시클로프로필-5-(2-(2-히드록시프로필아미노)피리미딘-4-일)-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로페닐)메탄술폰아미드, 염화수소 염 (3B):
Figure 112012024324035-pct00327
Figure 112012024324035-pct00328
실시예 4
메틸 (2S)-1-(4-(2-시클로프로필-4-(2,5-디플루오로-3-(메틸술폰아미도)-페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트, 유리 염기 (4A-1), 히드로클로라이드 염 (4A-2) 및 트리플루오로아세테이트 염 (4A-3)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00329
DME (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-1a, 256 mg, 0.45 mmol), N-(2-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-1-술폰아미드 (SM-10, 292 mg, 0.81 mmol), 수성 2.0 M Na2CO3 용액의 혼합물에 PdCl2(dppf)·DCM을 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 10분 동안 120℃에서 조사하였다. LCMS가 완전한 전환을 나타내었고, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2 X)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켜 암적색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 중 50-100％ EtOAc)로 정제하여 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (4A-1: 116 mg, 0.14 mmol)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00330
EtOH (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (116 mg, 0.14 mmol)의 용액을 수성 6.0 N HCl 용액 (0.8 mL, 4.8 mmol)으로 처리하고, 생성된 반응물을 30분 동안 60℃로 가열한 다음, 실온에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 휘발물을 진공 하에 제거하였다. 고진공 하에 추가로 건조시켜 (S)-N-(3-(5-(2-(2-아미노프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로페닐)프로판-1-술폰아미드 (80 mg, 0.15 mmol)를 HCl 염 (4A-2)로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure 112012024324035-pct00331
0℃에서 THF-물 (1:1, 2 mL) 중 (S)-N-(3-(5-(2-(2-아미노프로필아미노)피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-클로로페닐)프로판-1-술폰아미드의 혼합물에 고체 NaHCO3 (137 mg, 1.6 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 메틸 클로로포르메이트 (14 μL, 0.18 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (2 X)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 동결건조시켜 (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (19.9 mg)를 TFA 염 (4A-3)으로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00332
하기 열거된 화합물을, 실시예 4A의 제조와 유사한 절차를 이용하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하고, 그의 유리 염기 또는 염 형태 (일반적으로, 트리플루오로아세테이트 또는 염화수소 염)로 단리하였다.
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (4B):
Figure 112012024324035-pct00333
Figure 112012024324035-pct00334
(S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (4C):
Figure 112012024324035-pct00335
Figure 112012024324035-pct00336
(S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(3-메틸-5-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (4D):
Figure 112012024324035-pct00337
Figure 112012024324035-pct00338
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (4E):
Figure 112012024324035-pct00339
Figure 112012024324035-pct00340
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-5-(5-클로로-2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (4F):
Figure 112012024324035-pct00341
Figure 112012024324035-pct00342
N-(3-(5-(2-(2-시아노에틸아미노)피리미딘-4-일)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)-2-플루오로페닐)프로판-1-술폰아미드 (4G):
Figure 112012024324035-pct00343
Figure 112012024324035-pct00344
3-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판아미드 (4H):
Figure 112012024324035-pct00345
Figure 112012024324035-pct00346
(S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2,4-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (4I)
Figure 112012024324035-pct00347
Figure 112012024324035-pct00348
(S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (4J):
Figure 112012024324035-pct00349
Figure 112012024324035-pct00350
(S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (4K):
Figure 112012024324035-pct00351
Figure 112012024324035-pct00352
실시예 5
(S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (5A)의 제조:
Figure 112012024324035-pct00353
유리 용기를 (S)-메틸 1-(4-(5-브로모-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (I-1b, 9.0 g, 22.7 mmol), 고체 무수 Na2CO3 (9.65 g, 91 mmol), 2-클로로-5-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린 (SM-8, 16.65 g, 65％ (1H NMR 검정에 의함), 39.8 mmol), DME (60 ml) 및 물 (30 mL)로 충전하였다. 생성된 혼합물을 아르곤으로 10분 동안 완전히 폭기하고, 이어서 Pd(PPh3)4 (2.63 g, 2.28 mmol)를 첨가하고, 또 다른 아르곤 폭기를 5분 동안 반복하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 오일조에서 17시간 동안 105℃에서 가열하였다. LCMS가 완전한 전환을 나타내고, 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (60 ml)와 물 (50 ml) 사이에 분배시키고, 층을 분리하였다. 유기 부분을 염수 (60 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 밝은 갈색 오일로 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그래피 (SiO2, DCM 중 0-5％ MeOH)로 정제하여 (S)-메틸 1-(4-(5-(3-아미노-2-클로로-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (9.71 g, 21.1 mmol, 93％)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00354
0℃에서 건조 피리딘 (40 mL) 중 (S)-메틸 1-(4-(5-(3-아미노-2-클로로-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (8.36 g, 18.2 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (5.6 mL, 72.7 mmol)를 첨가하고, 이어서 냉각조를 제거하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS가 술포닐화된 생성물로의 완전한 전환을 나타내었고, 반응물을 0℃에서 물 (2.5 mL)로 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 추가로 15분 동안 교반한 다음, 50℃ 오일조에서 20분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각되도록 한 후, 휘발성 성분을 진공 하에 회전 증발기에 의해 제거한 다음, 고진공 하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 DME (100 mL)로 희석하고, 이어서 포화 수성 Na2CO3 용액 (75 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 정치하여 분배시켰다. 층을 분리하고, 유기 부분을 소결 깔때기를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 완전히 헹구었다. 합한 여과물을 소결 깔때기를 통해 다시 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 수성 NaOH (0.20 M, 150 ml) 중에 용해시키고, 용액을 EtOAc (75, 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 부분을 수성 0.2 N NaOH 용액 (50, 25 mL)으로 역추출하였다. 합한 염기성 수성 상을 수성 3.0 M HCl 용액 (15 mL)을 사용하여 pH 5-6으로 산성화시키고, 우윳빛 생성물 현탁액을 EtOAc (150 mL)로 추출하였다. 유기 부분을 0.1M 인산나트륨 완충제 (pH 7, 50 ml)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 담황색 발포체 (9.2 g)로 농축시키고, 이를 DCM (120 mL) 중에 용해시키고, 팔라듐 스캐빈저 (5.0 g, 실리아본드 DMT, 로딩 0.57 mmol/g, 실리사이클, 카탈로그 번호 R79030B)로 밤새 처리하였다. 30℃에서 DCM (120 mL) 및 메탄올 (12 mL)로 추가로 희석하고, 이어서 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시켜 담황색 잔류물 (8.2 g)을 수득하였다. 에탄올 (90 mL)로부터 결정화시키고, 이어서 건조 피스톨 (P2O5, 100℃)에서 고진공 하에 건조시켜 (S)-메틸 1-(4-(5-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (5A, 7.5 g, 13.9 mmol, 76％)를 백색 미분체로서 수득하였다.
Figure 112012024324035-pct00355
대안적으로, (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (5A)는 또한 하기 절차를 이용하여 제조할 수 있다.
기계식 교반기, 온도계, 환류 응축기, 가열 맨틀 및 질소 유입/유출구가 구비된 1-리터, 3구 둥근 바닥 플라스크를 톨루엔 450 mL로 충전하였다. 용매를 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 용매를 질소 하에 실온으로 냉각시켜, 반응에 사용하였다. 기계식 교반기, 온도계, 환류 응축기, 가열 맨틀 및 질소 유입/유출구가 구비된 또 다른 1-리터, 3구 둥근 바닥 플라스크를 나트륨 tert-부톡시드 (25 g), 1,3-디브로모-2-클로로-5-플루오로벤젠 (50 g), 탈기된 톨루엔 400 mL 및 벤조페논 이민 (33 g)으로 충전하였다. 혼합물을 22 내지 25℃에서 10분 동안 교반하였다. 진공/질소-충전 사이클을 3회 수행하였다. 혼합물에 22 내지 25℃에서 라세미 BINAP (3.8 g) 및 Pd2dba3 (1.9 g)을 첨가하였다. 혼합물을 83 내지 87℃의 내부 온도로 1시간에 걸쳐 가열하였다. (배치 온도가 80℃에 도달하면, 배기구를 닫음). 혼합물을 83 내지 87℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 22 내지 25℃로 냉각시키고, 물 400 mL를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하였다. 수성 층을 톨루엔 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 200 mL로 세척하였다.
상기 용액 (약 600 mL)을 기계식 교반기, 온도계, 환류 응축기, 가열 맨틀 및 질소 유입/유출구가 구비된 2-리터, 3구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 용액에 6N 수성 염산 200 mL를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 57 내지 63℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 22 내지 25℃로 냉각시켰다. 혼합물을 진공 하에 <500 mL의 최종 부피로 증류하였다. 2상 용액에 헵탄 1,000 mL를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 0 내지 5℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 암색 이중층 슬러리를 폴리프로필렌 여과지를 통해 흡인을 이용하여 여과하였다. 필터 케이크를 헵탄 2 x 50 mL로 세척하였다. 고체를 오븐에서 진공 하에 50℃에서 5시간 동안 건조시켜 3-브로모-2-클로로-5-플루오로아닐린의 조 염화수소 염 33.8 g을 수득하였다.
상기 고체를 톨루엔 200 mL 및 20％ (w/w) 탄산나트륨 용액 100 g을 함유하는 1-L, 3구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 22 내지 25℃에서 30분 동안, 또는 모든 고체가 용해될 때까지 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 분리 층으로 세척하였다. 유기 층을 20％ (w/w) 염화나트륨 용액 50 g으로 세척하였다. 용액을 진공 하에 약 75 mL의 최종 부피로 증류한 다음, 이것을 22 내지 25℃에서 유지하였다. 이어서, 용액을 헵탄 90 mL로 희석하고, 실리카 겔 100 g의 층 (60 내지 230 메쉬)을 통해 여과하였다. 실리카 겔 패드 층을 벗어난 생성물을 약한 진공 압력을 적용하여 톨루엔/헵탄 (v/v, 1/3)의 용액 1.1 L로 세척하였다. 여과된 용액을 약 70 mL의 최종 부피로 증류하고, 헵탄 250 mL로 희석하였다. 내부 온도를 27℃ 미만으로 유지하면서, 6N 수성 염산 (60 mL)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 백색 슬러리를 20 내지 25℃에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 배치를 30분에 걸쳐 0 내지 5℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 슬러리를 폴리프로필렌 여과지를 통해 흡인을 이용하여 여과하고, 여과된 고체를 헵탄 80 mL로 세척하였다. 고체를 오븐에서 진공 하에 50℃에서 일정한 중량으로 건조시켜 (18시간) 3-브로모-2-클로로-5-플루오로아닐린 26 g (57％)을 염화수소 염 (백색 고체 (HPLC 순도 > 98％))으로서 수득하였다.
250 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에서 3-브로모-2-클로로-5-플루오로아닐린 염화수소 (5.0 g, 19.163 mmol), PiN2B2 (6.81 g, 26.818 mmol), P(C6H11)3 (0.536 g, 1.912 mmol), 아세트산칼륨 (5.632 g, 57.411 mmol) 및 톨루엔 110 mL의 혼합물을 가열 환류시켰다. 용매 약 10 mL를 대기압에서 증류하였다. 혼합물을 대략 60℃로 냉각시키고, 이어서 Pd2(dba)3 (0.877 g 0.958 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물의 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 가열을 중지하고, 반응 혼합물을 20-22℃로 냉각시켰다. 혼합물을 셀라이트 및 염기성 알루미나의 패드를 통해 여과하였다. 흑색 케이크를 톨루엔 100 mL로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
오버헤드 교반기, 열전대, 응축기, 가열 맨틀 및 질소 유입/유출구를 구비한 1 리터 둥근 바닥 4구 플라스크에 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘 (50 g, 0.116 mol), (S)-메틸 1-아미노프로판-2-일카르바메이트 염화수소 염 (25.5 g, 0.1512 mol), Na2CO3 (49.3 g, 0.4653 mol) 및 DMSO 400 mL를 넣었다. 혼합물을 90℃에서 교반 및 가열하였다. 16시간 후, 4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)-메틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-클로로피리미딘의 소멸 (HPLC에 의함)에 의해 나타난 바와 같이 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각시킨 다음, 물 (1.5 L) 및 MTBE (500 mL)의 혼합물에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 (45분) 교반하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 MTBE (500 mL)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 10％ 시트르산 용액 (250 mL)으로 1회 및 물 (250 mL)로 1회에 이어서 염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기 상에서 감압 하에 오일 (66 g)로 농축시켰다. 생성물 ((S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트)은 일부 잔류 용매를 함유하였고, 이를 후속 단계에 그대로 사용하였다.
소형 자기 교반기가 구비된 100-mL, 3구 둥근 바닥 플라스크를 (S)-메틸 1-(4-(4-브로모-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (5.746 g, 10.934 mmol), 3-브로모-2-클로로-N-(디페닐메틸렌)-5-플루오로아닐린 (4.15 g, 15.322 mmol), Na2CO3 (3.48 g, 32.83 mmol), 탈기된 DME (57 mL) 및 탈기된 물 (5.7 mL)로 충전하였다. 질소 기체를 2-3분 동안 혼합물을 통해 버블링하고, 이어서 Pd(PPh3)4 (1.265 g, 1.095 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 82℃에서 가열하였다. 22시간 후에 반응 혼합물의 HPLC는 완결되었음을 나타내었다.
반응 혼합물을 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (50 mL)과 함께 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 유기 층을 분리하여 남겨두었다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 1회 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (50 mL)로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 증발시켜 조 (S)-메틸 1-(4-(4-(3-아미노-2-클로로-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (PPh3O, 촉매, 용매 및 다른 불순물 함유) 15.349 (26.01 mmol, 237.61％)를 암갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 가수분해 단계에 그대로 사용하였다.
100 mL, 3구 둥근 바닥 플라스크에서 조 (S)-메틸 1-(4-(4-(3-아미노-2-클로로-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (15.349 g), p-톨루엔술폰산 (3.64 g, 21.132 mmol) 및 메탄올 (70 mL)의 혼합물을 환류 하에 1시간 동안 가열하였다. HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 2N HCl (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (75 mL)와 함께 교반하였다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 2N HCl (40 mL)로 1회 추출하였다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 1회 추출한 다음, 수성 NaOH (4 N)로 중화시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 2x50 mL로 추출하였다. 유기 층을 물 (40 mL)로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 조 (S)-메틸 1-(4-(4-(3-아미노-2-클로로-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 5.136 g (11.190 mmol)을 갈색 오일로서 수득하였다.
3구 100 mL 둥근 바닥 플라스크를 조 (S)-메틸 1-(4-(4-(3-아미노-2-클로로-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (5.136 g), THF (50 mL) 및 트리에틸아민 (6.21 mL, 44.63 mmol)으로 충전하였다. 용액을 0-5℃로 냉각시키고, MeSO2Cl (3.836 g, 33.508 mmol)을 배치 온도를 < 5℃로 유지하면서 천천히 첨가하였다 (고도로 발열성임). 3시간 후에 반응 혼합물의 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 50％ 수성 NaOH (20 mL)를 0-5℃에서 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 첨가는 발열성이었다. 배치 온도는 수 분 이내에 대략 2℃에서 19℃로 상승하였다. 혼합물을 19℃에서 교반하였다. 16시간 후에 반응 혼합물의 HPLC는 반응의 완결을 나타내었다. 반응 혼합물을 진공 하에 22-25℃에서 증발시켜 THF를 제거하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 혼합물을 TBME 2x75 mL로 추출하였다. 수성 상에 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하였다. 이어서, 수성 상의 pH를 3N HCl 용액을 천천히 첨가하여 5.75-6.0으로 조정하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 물 (2x50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 담황색 발포성 고체 (3.42 g, 6.357 mmol)를 수득하였다. 조 생성물 (3.42 g)에 이소프로판올 (35 mL)을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 10분 동안 가열하였다. 현탁액을 20-22℃로 냉각시킨 다음, 0-5℃로 냉각시켰다. 혼합물을 0-5℃에서 30분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 케이크를 빙냉 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 목적 생성물 (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트 (5A) 2.516 g (4.676 mmol, HPLC 순도 > 98％)을 수득하였다.
약리학적 데이터
본 발명의 화합물에 대한 유용성은 하기 검정 중 하나 이상에서 관측된 데이터에 의해 지지된다.
Raf/Mek 증폭된 발광 근접 동질 검정
(알파 스크린(Alpha Screen))
완충제
검정 완충제: 50 mM 트리스, pH 7.5, 15 mM MgCl2, 0.01％ 소 혈청 알부민 (BSA), 1 mM 디티오트레이톨 (DTT)
정지 완충제: 60 mM 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 0.01％ 트윈(Tween)® 20
비드 완충제: 50 mM 트리스, pH 7.5, 0.01％ 트윈® 20
물질
b-Raf(V600E) (활성)
비오티닐화 Mek (키나제 무효화)
알파 스크린 검출 키트 (퍼킨엘머(PerkinElmer)™로부터 입수가능함, #6760617R)
항 포스포-MEK1/2 (셀 시그널링 테크놀로지, 인크.로부터 입수가능함, #9121)
384 웰 검정 플레이트 (백색 그라이너(Greiner)® 플레이트, #781207)
검정 조건
b-Raf(V600E) 대략 4 pM
c-Raf 대략 4 nM
비오티닐화 Mek (키나제 무효화) 대략 10 nM
ATP 10 μM
화합물과 실온에서 60분 동안의 예비-인큐베이션 시간
실온에서 1 또는 3시간의 반응 시간
검정 프로토콜
Raf 및 비오티닐화 Mek (키나제 무효화)를 2X 최종 농도로 검정 완충제 (50 mM 트리스 (pH 7.5), 15 mM MgCl2, 0.01％ BSA 및 1 mM DTT) 중에서 합하고, 100％ DMSO 중에 희석된 40X의 raf 키나제 억제제 시험 화합물 0.5 μl를 함유하는 검정 플레이트 (그라이너 백색 384 웰 검정 플레이트 #781207)에 웰당 10 μl로 분배하였다. 플레이트를 60분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
검정 완충제 중에 희석된 2X ATP를 웰 당 10 μL로 첨가하여 Raf 키나제 활성 반응을 개시하였다. 3시간 (bRaf(V600E)) 또는 1시간 (c-Raf) 후, 10 μL의 정지 시약 (60 mM EDTA)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 토끼 항-p-MEK (셀 시그널링, #9121) 항체 및 알파 스크린 IgG (프로테인A(ProteinA)) 검출 키트 (퍼킨엘머 #6760617R)를 사용하여, 비드 완충제 (50 mM 트리스 (pH 7.5), 0.01％ 트윈20) 중 항체 (1:2000 희석) 및 검출 비드 (두 비드 모두의 1:2000 희석)의 혼합물 30 μL를 웰에 첨가함으로써 인산화된 생성물을 측정하였다. 검출 비드를 빛으로부터 보호하기 위해, 암실 조건 하에 첨가를 수행하였다. 플레이트의 상부에 덮개를 덮고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한 다음, 퍼킨엘머 엔비전(Envision) 기기 상에서 발광을 판독하였다. 50％ 억제를 위한 각각의 화합물의 농도 (IC50)를 XL 피트(XL Fit) 데이터 분석 소프트웨어를 이용하여 비-선형 회귀에 의해 계산하였다.
Raf/Mek 증폭된 발광 근접 동질 검정에서의 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 돌연변이 b-Raf(V600E) IC50 데이터를 하기 표 I에 나타내었다. 각각의 화합물을 하기 표에 나타낸 그의 유리 염기 또는 염 형태로 시험하였다.
<표 1>
Figure 112012024324035-pct00356
Figure 112012024324035-pct00357
Figure 112012024324035-pct00358
Figure 112012024324035-pct00359
Figure 112012024324035-pct00360
Figure 112012024324035-pct00361
Figure 112012024324035-pct00362
Figure 112012024324035-pct00363
Figure 112012024324035-pct00364
Figure 112012024324035-pct00365
Figure 112012024324035-pct00366
Figure 112012024324035-pct00367
Figure 112012024324035-pct00368
Figure 112012024324035-pct00369
Figure 112012024324035-pct00370
A375 세포 증식 검정
A375는 B-Raf V600E 돌연변이를 보유하는 흑색종 세포주이다. 루시페라제를 발현하도록 조작된 A375-luc 세포를 384-웰 백색 투명 바닥 플레이트에, 10％ FBS를 함유하는 DMEM 중 1,500 개 세포/50 μL/웰로 플레이팅하였다. 적절한 농도로 100％ DMSO 중에 용해된 시험 화합물을 로봇식 핀 도구 (100 nL)에 의해 세포로 옮겼다. 세포를 25℃에서 2일 동안 인큐베이션한 다음, 브라이트글로(BrightGlo)™ 25 μL를 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 발광에 의해 판독하였다. 50％ 억제를 위한 각각의 화합물의 농도 (IC50)를 XL 피트 데이터 분석 소프트웨어를 이용하여 비-선형 회귀에 의해 계산하였다.
야생형 및 V600E B-Raf.
본원에 기재된 실시예 및 실시양태는 단지 예시적 목적을 위한 것으로, 그러한 관점에서 다양한 변형 또는 변화가 당업자에게 제안될 것이며, 이는 본 출원의 취지 및 범위와 첨부된 특허청구범위의 범주 내에 포함됨을 이해한다. 본원에 인용된 모든 문헌, 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 참조로 포함된다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016081448062-pct00377

    상기 식에서,
    R1은 -X1NHC(O)OR1a (여기서, X1은 (C1-C2)알킬로 치환된 (C1-C2)알킬렌이고; R1a는 (C1-C2)알킬임)이고;
    R1b는 H 또는 메틸이고;
    R2는 H이고;
    R3은 Cl, F 또는 메톡시이고;
    R4는 H이고;
    R5는 메틸, 시클로프로필, 에틸, 프로필, 이소프로필, sec-부틸 또는 이소부틸이고;
    R6은 H, Cl 또는 F이고;
    R7은 t-부틸, 시클로프로필 또는 1-메틸시클로프로필이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R5가 메틸인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3은 Cl 또는 F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R6은 Cl 또는 F인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 하기 화학식 1a를 갖는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 1a>
    Figure 112016081448062-pct00378
    .
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I의 화합물인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016081448062-pct00379
  7. 제1항에 있어서,
    (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (R)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2,5-디클로로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; 및
    메틸 (2S)-1-(4-(2-시클로프로필-4-(2,5-디플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-3-(시클로프로판술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-3-(에틸술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-3-(시클로프로필메틸술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(에틸술폰아미도)-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(시클로프로판술폰아미도)-5-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; 및
    (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제약 유효량의 제1항, 제2항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 암이 폐 암종, 췌장 암종, 방광 암종, 결장 암종, 골수 장애, 전립선암, 갑상선암, 흑색종 및 선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 추가의 치료제를 더 포함하는 제약 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 추가의 치료제가 항암 약물, 통증약, 항구토제, 항우울제 또는 항염증제인 제약 조성물.
  13. (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-5-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-5-(3-(디플루오로메톡시)-5-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-메틸-5-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로프로필술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-메틸-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-3-(시클로프로필메틸술폰아미도)-2-플루오로페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    메틸 (2S)-1-(4-(4-(2-클로로-6-플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(5-(2-클로로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-(1-메틸시클로프로필)-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(5-(5-클로로-2-플루오로-3-(3-플루오로페닐술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-4-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-5-메틸-3-(2,2,2-트리플루오로에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(4-(5-클로로-2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(4-(2-클로로-5-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로부틸-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(3-(시클로프로판술폰아미도)-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2-플루오로-3-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    메틸 (2S)-1-(4-(4-(2-클로로-6-플루오로-3-(메틸술폰아미도)페닐)-2-시클로프로필-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    메틸 (2S)-1-(4-(2-시클로프로필-4-(2,5-디플루오로-3-(메틸술폰아미도)-페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(2-플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(3-메틸-5-(1-메틸에틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2-플루오로-3-(3,3,3-트리플루오로프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-tert-부틸-4-(2,4-디플루오로-3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트;
    (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(3-(프로필술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트; 및
    (S)-메틸 1-(4-(2-시클로프로필-4-(3-(메틸술폰아미도)페닐)-1H-이미다졸-5-일)피리미딘-2-일아미노)프로판-2-일카르바메이트
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR077975A1 (es) * 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
CA2789696C (en) 2010-02-25 2017-11-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US9498471B2 (en) 2011-10-20 2016-11-22 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 inhibitors to reduce cartilage degradation
WO2013070996A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Novartis Ag Method of treating a proliferative disease
AU2012340759C1 (en) 2011-11-23 2019-11-28 Array Biopharma Inc. Pharmaceutical formulations
US9408885B2 (en) 2011-12-01 2016-08-09 Vib Vzw Combinations of therapeutic agents for treating melanoma
US20150232452A1 (en) * 2012-09-19 2015-08-20 Ruga Corporation Novel raf kinase inhibitors
US9242969B2 (en) 2013-03-14 2016-01-26 Novartis Ag Biaryl amide compounds as kinase inhibitors
BR112015028845A2 (pt) * 2013-05-30 2017-07-25 Plexxikon Inc compostos para a modulação da quinase e indicações da mesma
EP3013815B1 (en) 2013-06-25 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Carbazole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
TWI648272B (zh) 2013-06-25 2019-01-21 美商必治妥美雅史谷比公司 經取代之四氫咔唑及咔唑甲醯胺化合物
KR20160067841A (ko) * 2013-08-28 2016-06-14 메디베이션 테크놀로지즈, 인크. 헤테로사이클릭 화합물 및 사용 방법
GB2517988A (en) * 2013-09-09 2015-03-11 Redx Pharma Ltd Compounds
UY36294A (es) 2014-09-12 2016-04-29 Novartis Ag Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa
AU2015333689A1 (en) 2014-10-14 2017-05-25 The Regents Of The University Of California Use of CDK9 and BRD4 inhibitors to inhibit inflammation
CN104402920B (zh) * 2014-11-27 2018-04-03 河南科技学院 一种合成2‑卤代‑3‑频那醇硼酸酯‑5‑氯苯胺的方法
ES2974991T3 (es) 2016-09-19 2024-07-02 Novartis Ag Combinaciones terapéuticas que comprenden un inhibidor de RAF y un inhibidor de ERK
WO2018146253A1 (en) 2017-02-10 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of cancers associated with activation of the mapk pathway
JP7309614B2 (ja) 2017-05-02 2023-07-18 ノバルティス アーゲー 組み合わせ療法
WO2019133810A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Tract Pharmaceuticals, Inc. Stem cell culture systems for columnar epithelial stem cells, and uses related thereto
WO2020124397A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Inventisbio Shanghai Ltd. C-terminal src kinase inhibitors
ES3025633T3 (en) 2019-05-13 2025-06-09 Novartis Ag New crystalline forms of n-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-6-morpholinopyridin-4-yl)-4-methvlphenyl)-2(trifluoromethyl)isonicotinamide as raf inhibitors for the treatment of cancer
EP4196228A1 (en) * 2020-08-13 2023-06-21 Albert Einstein College of Medicine N-cyclyl-sulfonamides useful for inhibiting raf
EP4499634A1 (en) 2022-03-28 2025-02-05 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamido derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
EP4536363A1 (en) 2022-06-08 2025-04-16 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors
WO2025072462A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Nikang Therapeutics, Inc. Sulfonamide derivatives as cyclin-dependent kinase 2 inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2659739A (en) 1950-04-14 1953-11-17 Eastman Kodak Co 1-hydroxy-4-beta-cyanopropylamino-anthraquinone and process for preparing same
US6391636B1 (en) 1994-05-31 2002-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense oligonucleotide modulation of raf gene expression
US6358932B1 (en) 1994-05-31 2002-03-19 Isis Pharmaceticals, Inc. Antisense oligonucleotide inhibition of raf gene expression
US6037136A (en) 1994-10-24 2000-03-14 Cold Spring Harbor Laboratory Interactions between RaF proto-oncogenes and CDC25 phosphatases, and uses related thereto
US5717100A (en) 1995-10-06 1998-02-10 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having anti-cancer and cytokine inhibitory activity
GB2306108A (en) * 1995-10-13 1997-04-30 Merck & Co Inc Treatment of Raf-mediated cancers with imidazole derivatives
WO1997044058A1 (en) 1996-05-23 1997-11-27 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Compounds that inhibit the binding of raf-1 or 14-3-3 proteins to the beta chain of il-2 receptor, and pharmaceutical compositions containing same
AR012634A1 (es) 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6187799B1 (en) 1997-05-23 2001-02-13 Onyx Pharmaceuticals Inhibition of raf kinase activity using aryl ureas
GB9716557D0 (en) 1997-08-06 1997-10-08 Glaxo Group Ltd Benzylidene-1,3-dihydro-indol-2-one derivatives having anti-cancer activity
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6204467B1 (en) 1998-03-24 2001-03-20 Ford Global Technologies, Inc. Method and apparatus for resistive welding
ME00275B (me) 1999-01-13 2011-02-10 Bayer Corp ω-KARBOKSIARIL SUPSTITUISANI DIFENIL KARBAMIDI KAO INHIBITORI RAF KINAZE
WO2002018654A1 (en) 2000-08-30 2002-03-07 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Induction of ldl receptor expression by extracellular-signal regulated kinase, erk-1/2
PL401637A1 (pl) 2002-03-13 2013-05-27 Array Biopharma Inc. N3 alkilowane pochodne benzimidazolu jako inhibitory MEK
US6644516B1 (en) 2002-11-06 2003-11-11 Continental Afa Dispensing Company Foaming liquid dispenser
AU2006217744A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited 2,4-diamino-pyridopyrimidine derivatives and their use as MTOR inhibitors
AU2006217742A1 (en) 2005-02-25 2006-08-31 Kudos Pharmaceuticals Limited Hydrazinomethyl, HYDR zonomethyl and 5-membered heterocylic compounds which act as MTOR inhibitors and their use as anti cancer agents
CA2628920C (en) 2005-11-22 2015-12-29 Kudos Pharmaceuticals Limited Pyrido-,pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
JP2009523161A (ja) 2006-01-11 2009-06-18 アストラゼネカ アクチボラグ モルホリノピリミジン誘導体と療法におけるその使用
CA2659851C (en) 2006-08-23 2014-02-25 Kudos Pharmaceuticals Limited 2-methylmorpholine pyrido-, pyrazo- and pyrimido-pyrimidine derivatives as mtor inhibitors
TW200922582A (en) 2007-08-20 2009-06-01 Organon Nv N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
BRPI0908906A2 (pt) * 2008-03-21 2019-09-24 Novartis Ag compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
UA103319C2 (en) * 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
EA019722B1 (ru) * 2008-07-24 2014-05-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WOLIN R L et al., Bioorganic and Medicinal Chemstry Letters Vol.18, No.9, 2008, pp.2825-2829*

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