KR101728443B1 - 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체를 고수율, 고순도로 제조하는 방법을 제공한다. 벤질할라이드 유도체를 2-아미노니코틴산 유도체와 소정의 염기 존재 하의 극성 용매 중에서 반응시킴으로써, 고수율, 고순도의 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체를 얻을 수 있다.
Description
본 발명은 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법에 관한 것이다. 상세하게는, 본 발명은 농업용 살균제의 유효 성분으로 유용한 화합물인 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체를 고수율, 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
2-아미노니코틴산에스테르 유도체를 제조하는 방법으로는, 2-아미노니코틴산 유도체를, 할로겐화제를 이용하여 산 클로라이드화하여, 벤질알콜 유도체와 염기 존재 하의 유기 용매 중에서 반응시키는 방법이나, 2-아미노니코틴산 유도체와 벤질알콜 유도체를 유기 용매 중에서 축합제를 이용하여 반응시키는 방법 등이 알려져 있다.
종래의 기술에서는, 수율이 낮고, 미반응 원료인 2-아미노니코틴산 유도체가 남는 등의 원인으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 등의 정제를 반드시 해야만 했다. 따라서, 목적물을 고수율, 고순도로 얻을 수 있는 공업적 제조법의 개발이 요구되고 있었다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 연구 검토한 결과, 2-아미노니코틴산 유도체를 산 클로라이드화하면 반응 용액이 다갈색이 되고, 목적 반응이 진행되기 어려우며, 부생성물이 많아지는 것을 알 수 있었다. 또한, 축합제를 이용한 반응에서도 완결되지 않음이 판명되었다. 따라서, 종래의 기술에서는, 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조에는 정제 공정이 필요하고, 수율도 낮았다.
그런 점에서, 벤질할라이드 유도체를 2-아미노니코틴산 유도체와 소정의 염기 존재 하의 극성 용매 중에서 반응시킴으로써, 고수율, 고순도의 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체를 얻을 수 있음을 발견하고, 본 발명에 이르렀다.
즉, 본 발명의 일 양태에 있어서,
하기 식 [I]:
(식 중, R1은 수소 원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1~C4의 알킬기 또는 C1~C4의 알콕시기를 나타내고, A는 질소 원자 또는 메틴기(CH)를 나타내고, Y는 산소 원자, 메틸렌기(CH2) 또는 메틸렌옥시기(OCH2)를 나타낸다.)
로 표시되는 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법으로서,
(a) 하기 식 [II]:
(식 중, R1은 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같다.)
로 표시되는 2-아미노니코틴산 유도체를, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 탄산염과 반응시켜, 하기 식 [III]:
(식 중, R1은 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같고, M은 알칼리 금속을 나타낸다.)
로 표시되는 화합물을 얻는 것, 및
(b) 상기 (a)에서 얻어진 상기 식 [III]으로 표시되는 화합물을, 하기 식 [IV]:
(식 중, R2, A 및 Y는 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 표시되는 벤질할라이드 유도체와 극성 용매 중에서 반응시켜, 상기 식 [I]으로 표시되는 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체를 제조하는 것을 포함하는, 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본 발명의 다른 일 양태로서, 하기 식 [I]:
(식 중, R1은 수소 원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1~C4의 알킬기 또는 C1~C4의 알콕시기를 나타내고, A는 질소 원자 또는 메틴기(CH)를 나타내고, Y는 산소 원자, 메틸렌기(CH2) 또는 메틸렌옥시기(OCH2)를 나타낸다.)
로 표시되는 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법으로서,
(a) 하기 식 [II]:
(식 중, R1은 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같다.)
로 표시되는 2-아미노니코틴산 유도체를, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 탄산염과 반응시켜, 하기 식 [III]:
(식 중, R1은 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같고, M은 알칼리 금속을 나타낸다.)
로 표시되는 화합물을 얻는 것,
(b) 하기 식 [V]:
(식 중, R2, A 및 Y는 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같다.)
로 표시되는 벤질알콜 유도체를 할로겐화제와 반응시켜, 하기 식 [IV]:
(식 중, R2, A 및 Y는 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 표시되는 벤질할라이드 유도체를 얻는 것, 및
(c) 상기 (b)에서 얻어진 상기 식[IV]로 표시되는 벤질할라이드 유도체를 단리하지 않고, 상기 (a)에서 얻어진 상기 식 [III]로 표시되는 화합물과 극성 용매 중에서 반응시켜, 상기 식 [I]으로 표시되는 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체를 제조하는 것을 포함하는, 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법이 제공된다.
본 발명의 제조 방법에 따르면, 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체를 종래보다도 고수율, 고순도로 얻을 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
상기 식 [I], [II], [III], [IV] 및 [V]에 있어서, R1 및 R2로 나타내어지는 C1~C4의 알킬기로는 예를 들면, 메틸기나, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등을 들 수 있고, R2로 나타내어지는 할로겐 원자로는 예를 들면, 불소 원자나, 염소 원자, 취소 원자, 요소 원자를 들 수 있고, R2로 나타내어지는 C1~C4의 알콕시기로는 예를 들면, 메톡시기나, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, tert-부톡시기를 들 수 있으며, M으로 나타내어지는 알칼리 금속으로는 예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘 등을 들 수 있다.
본 발명의 제조방법의 일 양태에서는, 상기 식 [II]의 화합물을, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴 또는 디메틸술폭사이드 등의 극성 용매 중에 가하고, 또한, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 염기를, 상기 식 [II]의 화합물에 대하여 1.0배몰~3.0배몰, 바람직하게는 1.5배몰~2.0배몰의 당해 극성 용매 중에 가하여, 0~60℃에서 5분간~2시간, 바람직하게는 30~50℃에서 10분~30분간 교반하여, 상기 식 [III]의 화합물의 현탁액(이하, 현탁액 1이라 한다)을 얻는 공정을 포함할 수 있다. 한편, 상기 식 [V]의 화합물을, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴 또는 디메틸술폭사이드 등의 극성 용매 중에 가하고, 염화티오닐, 브롬화티오닐 또는 옥시염화인 등의 할로겐화제를, 상기 식 [V]의 화합물에 대하여 1.0배몰~1.5배몰, 바람직하게는 1.0배몰~1.1배몰 당해 극성 용매 중에 가하여, -5~30℃에서 5분간~1시간, 바람직하게는 0~10℃에서 20분~40분간 반응시킴으로써 상기 식 [IV]의 용액을 얻는 공정을 포함할 수 있다. 그 얻어진 용액을, 현탁액 1에 적하하고, 0~100℃에서 1~20시간, 바람직하게는 60~80℃에서 2~16시간 가열 교반하여 반응시켜, 상기 식 [I]의 화합물을 제조하는 공정을 포함할 수 있다. 반응 후, 반응액을 감압 증류함으로써 유기 용매를 50~95% 증류 제거하고, 반응 용액 중에 얼음물을 부어, 5~30분간, 바람직하게는 10~20분간 교반하여, 석출한 결정을 여과하여 얻을 수 있다. 여과하여 얻은 결정을 물로 세척한 후, 건조함으로써, 매우 용이하게 목적 화합물인 상기 식 [I]의 화합물을 고수율, 고순도로 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법의 다른 일 양태에서는, 상기 식 [II]의 화합물을, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴 또는 디메틸술폭사이드 등의 극성 용매 중에 가하고, 또한, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등의 염기를, 상기 식 [II]의 화합물에 대하여 1.0배몰~3.0배몰, 바람직하게는 1.5배몰~2.0배몰의 당해 극성 용매 중에 가하여, 0~60℃에서 5분간~2시간, 바람직하게는 30~50℃에서 10분~30분간 교반하여 얻어진 현탁액에, 상기 식 [IV]의 화합물을 적하하고, 0~100℃에서 1~20시간, 바람직하게는 60~80℃에서 2~16시간 가열 교반하여 반응시켜, 상기 식 [I]의 화합물을 제조하는 공정을 포함할 수 있다. 반응 후, 반응액을 감압 증류함으로써 유기 용매를 50~95% 증류 제거하고, 반응 용액 중에 얼음물을 부어, 5~30분간, 바람직하게는 10~20분간 교반하여, 석출한 결정을 여과하여 얻을 수 있다. 여과하여 얻은 결정을 물로 세척한 후, 건조함으로써, 매우 용이하게 목적 화합물인 상기 식 [I]의 화합물을 고수율, 고순도로 얻을 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 식 [II]의 화합물과 반응하는 알칼리 금속 수소화물로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화세슘을 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 식 [II]의 화합물과 반응하는 알칼리 금속 탄산염으로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘을 들 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 식 [II]의 화합물과 반응하는 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 탄산염은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 상기 식 [II]의 화합물에 대하여 1.0배몰~3.0배몰, 바람직하게는 1.5배몰~2.0배몰 사용된다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 식 [II]의 화합물과 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 탄산염의 반응은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴 또는 디메틸술폭사이드 등의 극성 용매 중에서, 예를 들면 0~60℃에서 5분간~2시간, 바람직하게는 30~50℃에서 10분~30분간 교반함으로써 수행된다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 식 [III]의 화합물과 상기 식 [IV]의 화합물의 반응은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 상기 식 [IV]의 화합물의 용액을 상기 식 [III]의 화합물의 현탁액에 적하하여, 예를 들면 0~100℃에서 1~20시간, 바람직하게는 60~80℃에서 2~16시간 가열 교반함으로써 수행된다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 식 [V]의 화합물과 반응하는 할로겐화제로는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 염화티오닐, 브롬화티오닐 또는 옥시염화인이 이용되고, 상기 식 [V]의 화합물에 대하여, 예를 들면 1.0배몰~1.5배몰, 바람직하게는 1.0배몰~1.1배몰 사용된다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 식 [V]의 화합물과 할로겐화제의 반응은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 1, 3-디메틸-2-이미다졸리디논, 아세토니트릴 또는 디메틸술폭사이드 등의 극성 용매 중에서, 예를 들면 -5~30℃에서 5분간~1시간, 바람직하게는 0~10℃에서 20분~40분간 반응시킴으로써 수행된다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 식 [V]의 화합물과 할로겐화제의 반응에 의해 제조되는 상기 식 [IV]의 화합물은 단리하지 않고, 상기 식 [III]의 화합물과 반응할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 상기 식 [II]의 화합물과 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 탄산염의 반응에서 이용되는 극성 용매와, 상기 식 [V]의 화합물과 할로겐화제의 반응에서 이용되는 극성 용매는 서로 동일해도 서로 달라도 무방하지만, 동일한 것이 바람직하다.
본 발명의 제조 방법에서 사용되는 상기 식 [II]로 표시되는 니코틴산 유도체는, 예를 들면 일본 특허공개 2010-083861호 공보에 기재된 방법에 준하여 공지 화합물로부터 바로 합성할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 사용되는 상기 식 [V]로 표시되는 알콜 유도체는, 예를 들면 Journal of Medicinal Chemistry, 43권, 1826페이지(2000)에 기재된 방법에 준하여 공지 화합물로부터 바로 합성할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에서 제조되는 상기 식 [I]의 화합물은 농업용 살균제로서 유용하다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하겠지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 한정되는 것이 아니다.
(실시예 1)
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
4-페녹시벤질알콜(4.00g)을 N, N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 5℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화티오닐(1.45mL)을 적하한 후, 30분간 교반하여 용액(I)으로 하였다.
2-아미노-6-메틸니코틴산(3.04g)을 N, N-디메틸포름아미드(60mL)에 현탁하고, 탄산칼륨(5.53g)을 가하여 40℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 용액(I)을 적하하고, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 N, N-디메틸포름아미드(40mL, 57%)를 증류 제거하였다. 잔사에 얼음물(100mL)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 건조하여 목적물(표 1에 기재된 화합물 2) 6.41g(수율 96%)을 얻었다. 액체 크로마토그래피로 순도 분석을 실시한 결과 99.6%로 고순도였다. 융점은 122~124℃였다.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)
(실시예 2)
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
4-페녹시벤질알콜(4.00g)을 아세토니트릴(10mL)에 용해하고, 5℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화티오닐(1.45mL)을 적하한 후, 30분간 교반하여 용액(I)으로 하였다.
2-아미노-6-메틸니코틴산(3.04g)을 아세토니트릴(50mL)에 현탁하고, 탄산칼륨(5.53g)을 가하여 40℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 용액(I)을 적하하고, 16시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사에 얼음물(200mL)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 건조하여 목적물(표 1에 기재된 화합물 2) 6.05g(수율 91%)을 얻었다. 액체 크로마토그래피로 순도 분석을 실시한 결과 98.9%로 고순도였다. 융점은 122~124℃였다.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)
(실시예 3)
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
2-아미노-6-메틸니코틴산(3.04g)을 N, N-디메틸포름아미드(60mL)에 현탁하고, 탄산칼륨(5.53g)을 가하여 40℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 4-페녹시벤질클로라이드(4.37g)를 적하하고, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 N, N-디메틸포름아미드(35mL, 58%)를 증류 제거하였다. 잔사에 얼음물(100mL)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 건조하여 목적물(표 1에 기재된 화합물 2) 6.42g(수율 96%)을 얻었다. 액체 크로마토그래피로 순도 분석을 실시한 결과 99.7%로 고순도였다. 융점은 122~124℃였다.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.38 (3H,s), 5.25 (2H,s), 6.06-6.72 (2H.br), 6.44 (1H,d), 6.99-7.04 (4H,m), 7.12 (1H,t), 7.31-7.41 (4H,m), 8.04 (1H,d)
(참고예 1)
실시예 3에서 이용한 4-페녹시벤질클로라이드는 이하의 방법으로 합성하였다.
4-페녹시벤질클로라이드의 합성
4-페녹시벤질알콜(20.0g)을 톨루엔(100mL)에 용해하고, 실온에서 염화티오닐(13.1g)을 30분간 적하하였다. 2시간 후, 반응액을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 증류하여, 목적물 16.7g(수율 76%)을 얻었다. 비점은 137℃/3mmHg였다.
(실시예 4)
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-(4-메틸페녹시)벤질의 합성
4-(4-메틸페녹시)벤질알콜(4.26g)을 N, N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 5℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화티오닐(1.45mL)을 적하한 후, 30분간 교반하여 용액(I)으로 하였다.
2-아미노-6-메틸니코틴산(3.04g)을 N, N-디메틸포름아미드(60mL)에 현탁하고, 탄산칼륨(5.53g)을 가하여 40℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 용액(I)을 적하하고, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 N, N-디메틸포름아미드(45mL, 64%)를 증류 제거하였다. 잔사에 얼음물(100mL)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 건조하여 목적물(표 1에 기재된 화합물 4) 6.42g(수율 92%)을 얻었다. 액체 크로마토그래피로 순도 분석을 실시한 결과 99.1%로 고순도였다. 융점은 94~96℃였다.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.33 (3H,s), 2.40 (3H,s), 5.27 (2H,s), 6.08-6.82 (2H,br), 6.44 (1H,d), 6.90-7.00 (5H,m), 7.14 (2H,d), 7.37 (2H,d), 8.02 (1H,d)
(실시예 5)
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시메틸벤질의 합성
4-페닐메틸벤질알콜(3.96g)을 N, N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 5℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화티오닐(1.45mL)을 적하한 후, 30분간 교반하여 용액(I)으로 하였다.
2-아미노-6-메틸니코틴산(3.04g)을 N, N-디메틸포름아미드(60mL)에 현탁하고, 탄산칼륨(5.53g)을 가하여 40℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 용액(I)을 적하하고, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 N, N-디메틸포름아미드(40mL, 57%)를 증류 제거하였다. 잔사에 얼음물(100mL)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 건조하여 목적물(표 1에 기재된 화합물 8) 6.08g(수율 91%)을 얻었다. 액체 크로마토그래피로 순도 분석을 실시한 결과 98.3%로 고순도였다. 융점은 106~108℃였다.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.40 (3H,s), 3.99 (2H,s), 5.25 (2H,s), 6.10-6.74 (2H,br), 6.43 (1H,d), 7.16-7.22 (4H,m), 7.24-7.34 (5H,m), 8.02 (1H,d)
(실시예 6)
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-(2-피리딜옥시)벤질의 합성
4-(2-피리딜옥시)벤질알콜(4.02g)을 N, N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해하고, 5℃로 냉각하였다. 이 용액에 염화티오닐(1.45mL)을 적하한 후, 30분간 교반하여 용액(I)으로 하였다.
2-아미노-6-메틸니코틴산(3.04g)을 N, N-디메틸포름아미드(60mL)에 현탁하고, 탄산칼륨(5.53g)을 가하여 40℃에서 30분간 교반하였다. 얻어진 현탁액에 용액(I)을 적하하고, 80℃에서 2시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 감압 하에 N, N-디메틸포름아미드(50mL, 71%)를 증류 제거하였다. 잔사에 얼음물(100mL)을 가하여 실온에서 10분간 교반하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 건조하여 목적물(표 1에 기재된 화합물 6) 6.13g(수율 91%)을 얻었다. 액체 크로마토그래피로 순도 분석을 실시한 결과 98.5%로 고순도였다. 융점은 120~121℃였다.
1H-NMR (CDCl3) δppm: 2.40 (3H,s), 5.31 (2H,s), 6.10-6.91 (2H,br), 6.46 (1H,d), 6.89 (1H,d), 7.00 (1H,t), 7.16 (2H,d), 7.43 (2H,d), 7.67-7.72 (1H,t), 8.03 (1H,d), 8.20 (1H,d)
(비교예 1)
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
2-아미노-6-메틸니코틴산(3.04g)과 염화티오닐(15mL)을 85℃에서 1시간 가열 교반하였다. 목적의 산 클로라이드가 일부 분해되어 반응액이 갈색이 되었다. 반응액으로부터 과잉량의 염화티오닐을 증류 제거하여, 실온까지 냉각하고, 테트라하이드로푸란(30mL), 4-페녹시벤질알콜(4.00g) 및 트리에틸아민(6.06g)을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 물(80mL)을 가하여 불용물을 여과하고, 여과액을 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여, 목적물 1.23g(수율 18%)을 얻었다. 융점은 122~124%였다.
(비교예 2)
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
2-아미노-6-메틸니코틴산(3.04g)을 염화메틸렌(100mL)에 현탁하고, 5℃로 냉각하였다. 이 현탁액에 염화옥살릴(2.58mL)과 N, N-디메틸포름아미드(몇 방울)를 가하고, 2시간 교반하여 용액(I)으로 하였다. 4-페녹시벤질알콜(4.00g)을 염화메틸렌(100mL)에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘(3.36g)을 가하여 5℃로 냉각하고, 용액(I)을 적하하여 1시간 교반하였다. 반응액에 물(200mL)을 가하여 분액하고, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸=2:1)로 정제하여, 목적물 2.47g(수율 37%)을 얻었다. 융점은 122~124%였다.
(비교예 3)
2-아미노-6-메틸니코틴산-4-페녹시벤질의 합성
2-아미노-6-메틸니코틴산(3.04g)을 1, 2-디클로로에탄(50mL)에 현탁하고, 4-페녹시벤질알콜(4.00g), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(4.60g) 및 4-디메틸아미노피리딘(2.92g)을 가하여, 70℃에서 12시간 가열 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각하고, 1, 2-디클로로에탄(100mL)와 물(150mL)을 가하여 분액하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:초산에틸의 구배)로 정제하여, 목적물 3.87g(수율 58%)을 얻었다. 융점은 121~123%였다.
이하에 실시예 1과 동일한 방법으로 제조된 본 발명의 화합물을 기재한다.
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제조방법은 농업용 살균제인 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 공업적 가치가 높은 제조법이다.
Claims (2)
- 하기 식 [I]:
[화학식 1]
(식 중, R1은 수소 원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1~C4의 알킬기 또는 C1~C4의 알콕시기를 나타내고, A는 질소 원자 또는 메틴기(CH)를 나타내고, Y는 산소 원자, 메틸렌기(CH2) 또는 메틸렌옥시기(OCH2)를 나타낸다.)
로 표시되는 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법으로서,
(a) 하기 식 [II]:
[화학식 2]
(식 중, R1은 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같다.)
로 표시되는 2-아미노니코틴산 유도체를, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 탄산염과 반응시켜, 하기 식 [III]:
[화학식 3]
(식 중, R1은 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같고, M은 알칼리 금속을 나타낸다.)
로 표시되는 화합물을 얻는 것, 및
(b) 상기 (a)에서 얻어진 상기 식 [III]으로 표시되는 화합물을, 하기 식 [IV]:
[화학식 4]
(식 중, R2, A 및 Y는 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 표시되는 벤질할라이드 유도체와 극성 용매 중에서 반응시켜, 상기 식 [I]으로 표시되는 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체를 제조하는 것을 포함하는, 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법. - 하기 식 [I]:
[화학식 5]
(식 중, R1은 수소 원자 또는 C1~C4의 알킬기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자, C1~C4의 알킬기 또는 C1~C4의 알콕시기를 나타내고, A는 질소 원자 또는 메틴기(CH)를 나타내고, Y는 산소 원자, 메틸렌기(CH2) 또는 메틸렌옥시기(OCH2)를 나타낸다.)
로 표시되는 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법으로서,
(a) 하기 식 [II]:
[화학식 6]
(식 중, R1은 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같다.)
로 표시되는 2-아미노니코틴산 유도체를, 알칼리 금속 수소화물 또는 알칼리 금속 탄산염과 반응시켜, 하기 식 [III]:
[화학식 7]
(식 중, R1은 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같고, M은 알칼리 금속을 나타낸다.)
로 표시되는 화합물을 얻는 것,
(b) 하기 식 [V]:
[화학식 8]
(식 중, R2, A 및 Y는 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같다.)
로 표시되는 벤질알콜 유도체를 할로겐화제와 반응시켜, 하기 식 [IV]:
[화학식 9]
(식 중, R2, A 및 Y는 상기 식 [I]에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타낸다.)
로 표시되는 벤질할라이드 유도체를 얻는 것, 및
(c) 상기 (b)에서 얻어진 상기 식[IV]로 표시되는 벤질할라이드 유도체를 단리하지 않고, 상기 (a)에서 얻어진 상기 식 [III]로 표시되는 화합물과 극성 용매 중에서 반응시켜, 상기 식 [I]으로 표시되는 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체를 제조하는 것을 포함하는, 2-아미노니코틴산벤질에스테르 유도체의 제조 방법.
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