KR101740116B1 - 신규 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 포함하는 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 제공한다.
본 발명에 따른 신규 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체는 피부염 예방 및 치료에 있어서, 피부 염증 자극에 따라 증가하는 케모카인의 생성을 억제하고 다양한 염증 매개체의 발현을 조절하는 전사인자들의 활성을 억제하여 피부염 예방 및 치료제 내지 아토피 개선 화장품 소재로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 신규 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체는 피부염 예방 및 치료에 있어서, 피부 염증 자극에 따라 증가하는 케모카인의 생성을 억제하고 다양한 염증 매개체의 발현을 조절하는 전사인자들의 활성을 억제하여 피부염 예방 및 치료제 내지 아토피 개선 화장품 소재로 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체 및 이를 포함하는 피부염 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
아토피(atopy)란 그리스어인‘a-topos’가 어원으로‘특이한’,‘이상한',‘비정상적인 반응’등의 뜻을 가진다. 말 그대로 다양한 원인이 복잡하게 뒤엉켜 발병하고 완화와 재발을 반복한다.
아토피 질환에는 알레르기 천식, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 아토피 피부염 등이 있으며 이들 질환은 단독 또는 여러 질환이 동시에 나타날 수 있다.
현재까지 알려진 아토피 질환의 발병 원인은 정확히 밝혀져 있지 않지만 보편적으로 유전적, 면역학적 요인이 관여하는 것으로 추정되며, 기타 환경적, 정신적 요인 등이 악화 요인으로 작용한다는 것이 전문가들의 보편적인 견해이다.
아토피 피부염은 영아와 소아에서 가장 흔한 피부 질환 중 하나이며 생후 6개월 동안에 45 %, 생후 12개월 이전에 60 %, 5세 이전에 적어도 85 %의 비율로 시작된다. 보통 어릴 때 잠시 앓는 병이라고 알려져 있으나 환자의 50 %는 두 돌 이내에 그 증상이 없어지지만, 25 %는 청소년기까지 지속되며, 나머지 25 %는 성인이 되어도 없어지지 않고 계속된다.
아토피 피부염의 주증상은 가려움인데, 가려워서 긁게 되면 습진성 병변으로 발전하고 이러한 병변이 진행되면서 다시 더 심한 소양증이 유발되는 일련의 악순환이 반복되게 된다.
현재 피부면역 질환 치료에 사용되는 제제로는 스테로이드제, 항히스타민제, 면역조절제 등이 사용되고 있으며 그 중 스테로이드계 약품이 소염 효과 및 면역 억제 효과가 가장 우수한 것으로 알려져 있다. 그러나 스테로이드제를 장기간 사용하면 바른 부위의 피부에서 털이 나고 피부가 위축되며, 피부 색소가 적어지고 피부가 얇아지는 등의 부작용을 일으키는 것으로 보고되고 있다.
일례로 현재 아토피 피부염에 가장 널리 사용되는 치료제는 스테로이드제로 알려진 덱사메타손(Dexamethasone)이 있으나, 이는 단기 치료에는 효과적일 뿐, 1년 이상 장기 치료시에는 안정성과 그 효능이 성립되지 않고 피부가 얇아지거나, 피부위축, 상흔, 피부변색 등의 부작용이 발생되는 사례가 보고되는 등 문제점이 나타내고 있다.
이에 따라 화학 약품의 부작용을 최소화하면서도 급증하고 있는 아토피 피부염을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있는 우수한 효능을 가지는 새로운 약물에 대한 연구가 필요한 실정이다.
본 발명은 신규 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 제공하고자 한다.
본 발명은 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 포함하는 피부염 예방 및 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 포함하는 아토피 피부 개선 또는 완화용 화장료 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 피부염 예방 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 피부염, 특히 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 용도를 제공하고자 한다.
본 발명자는 피부염, 특히 아토피 피부염을 치료 또는 개선할 수 있는 물질을 찾기 위해 노력한 결과, 사포닌계 유도체 중에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체, 특히 신규한 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체인 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈가 피부염 및 아토피 피부염의 증상을 현저히 개선하고 치료하는 효능을 가지는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 포함하는 피부염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1]
상기 화학식에서 R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소 또는 하이드록시이며 R5는 수소 또는 CH2OH이다.
보다 바람직하게 R1 내지 R5는 하기의 표 1과 같은 구조를 가질 수 있다.
[표 1]
예를 들어, 상기 표 1에서 R1은 OH, R2는 OH, R3은 OH, R4는 H 및 R5는 CH2OH인 경우, 상기 글리코시드는 글루코즈이다.
표 1에서 R1은 OH, R2는 OH, R3은 H, R4는 OH 및 R5는 CH2OH인 경우, 상기 글리코시드는 갈락토즈이다.
표 1에서 R1은 OH, R2는 OH, R3은 OH, R4는 H 및 R5는 H인 경우, 상기 글리코시드는 자일로즈이다.
표 1에서 R1은 NH2, R2는 OH, R3은 OH, R4는 H 및 R5는 CH2OH인 경우, 상기 글리코시드는 글루코사민이다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 비대칭탄소를 포함할 수 있다. 이와 같은 경우, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라 이의 광학 이성질체까지 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 모습으로써, 상기 화학식 1의 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체는 하기 화학식 2로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
상기 화학식 2에서 R1 내지 R5는 하기 표 2와 같다.
[표 2]
예를 들어, 상기 표 2에서 R1은 OH, R2는 OH, R3은 OH, R4는 H 및 R5는 CH2OH인 경우, 상기 글리코시드는 글루코즈이다.
표 2에서 R1은 OH, R2는 OH, R3은 H, R4는 OH 및 R5는 CH2OH인 경우, 상기 글리코시드는 갈락토즈이다.
표 2에서 R1은 OH, R2는 OH, R3은 OH, R4는 H 및 R5는 H인 경우, 상기 글리코시드는 자일로즈이다.
표 2에서 R1은 NH2, R2는 OH, R3은 OH, R4는 H 및 R5는 CH2OH인 경우, 상기 글리코시드는 글루코사민이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 모습으로써, 상기 화학식 1로 표시되는 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체는 각각 하기 화학식 3 내지 5에 따른 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈, 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈 또는 5,6-다이하이드로에르고스테롤 자일로즈이다.
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
본 발명은 상기 화학식 1 내지 화학식 5 화합물의 약학 또는 생리학적으로 허용되는 모든 염 형태를 포함한다. 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산, 만델산, 뮤크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 숙신산, 타르타르산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민 염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산으로서 염산, 유기산으로서 메탄술폰산일 수 있다.
상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체 중 알려진 화합물에 대해서는 당업계에 공지된 방법에 따라 화학적으로 합성할 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체는 에르고스테롤을 DIBAL로 선택적 환원 반응을 수행하여 5,6-다이하이드로에르고스테롤을 합성하고 합성된 5,6-다이하이드로에르고스테롤을 글리코실 할라이드(glycosyl halide), 글리코실 설파이드(glycosyl sulfide) 또는 글리코실 트라이클로로아세트이미데이트(glycosyl trichloroacetimidate)로 글리코실화 반응을 수행하여 합성한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1 내지 5의 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체는 피부 염증 자극에 따라 증가하는 케모카인의 생성을 억제하고 다양한 염증 매개체의 발현을 조절하는 전사인자들의 활성을 억제함으로써 피부염 치료에 현저한 효과를 보인다. 본 발명의 피부염은 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 지루성 피부염을 포함하며 바람직하게 아토피 피부염이다.
본 발명에서, 의약 조성물은 연고, 겔, 크림, 패취 및 분무제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형일 수 있다. 또한, 상기 의약 조성물은 경구용 제제 또는 주사용 제제일 수 있다. 상기 경구용 제제는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸, 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제이고, 상기 주사용 제제는 멸균 주사제 형태의 제형일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 제제화할 수 있으며, 제제화에 관한 내용은 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA의 문헌을 참조할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 의약 발명 부분에 속하는 통상의 기술자에게 의약 조성물 제조시 통상적으로 사용되는 것을 의미한다. 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등이 있다. 또한, 약학적으로 허용되는 담체는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 경구용 고형 제제는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등은 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함할 수 있다. 경구용 액상 제제는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다. 비경구용 제제는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함한다. 그러나, 상기 열거된 약제학적으로 허용되는 담체 등으로 본 발명이 한정되는 것은 아니며, 이들은 단지 예시에 불과하다.
상기 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 경우에 따라 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체는 1일 0.01 mg/kg 내지 10mg/kg으로, 바람직하게는 2.5 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여되거나 피부 등에 도포될 수 있으며, 상기 투여 내지 도포는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 또한, 상기 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 0.0001 내지 80 중량%로 포함할 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 정맥, 근육, 또는 피하 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 약제학적 조성물은 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체 이외에 피부염의 개선, 완화, 치료 또는 예방을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
또한 본 발명의 약제학적 조성물은 피부염의 개선, 완화, 치료 또는 예방을 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명은 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 포함하는 아토피 피부 개선 또는 완화용 화장료 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에서, 상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스, 메이크업 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스 및 바디 세정제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형일 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 유도체를 사용하여 통상의 화장료 제조방법에 따라, 다양한 형태로 제조될 수 있으며, 화장료 조성물 분야에서 통상적으로 사용되는 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료, 및 향료와 같은 통상적인 보조제를 포함할 수 있다.
또한, 화장료 조성물이 상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 유도체를 함유하는 향장 제품, 샴푸, 헤어로션, 헤어크림, 헤어 젤 등의 형태로 제조될 경우, 통상의 클렌징액, 수렴액 및 보습액으로 희석하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물은 상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 유도체를 조성물 총 중량을 기준으로 0.001% 내지 20 중량% 함유할 수 있다.
본 발명은 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 피부염 예방 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 피부염의 예방 또는 치료에 유효한 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 양을 나타낸다.
본 발명의 피부염의 예방 또는 치료 방법, 특히 아토피 피부염의 예방 또는 치료 방법은 상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 투여(피부에 도포를 포함함)함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 바람직하게 1일 0.01 mg/kg 내지 10mg/kg으로, 보다 바람직하게는 2.5 mg/kg 내지 5 mg/kg의 용량으로 투여되거나 피부 등에 도포될 수 있으며, 상기 투여 내지 도포는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다. 그러나, 이의 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이며, 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다.
또한, 본 발명의 피부염의 예방 또는 치료 방법은 상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 피부염, 특히 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약제 제조를 위한 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체는 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명은 신규한 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체로 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈를 제공한다. 본 발명에 따른 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈는 하기 화학식 4의 구조를 가진다.
[화학식 4]
상기 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈는 에르고스테롤을 DIBAL(Diisobutylaluminium hydride)로 선택적 환원 반응을 수행하여 5,6-다이하이드로에르고스테롤을 합성하고 합성된 5,6-다이하이드로에르고스테롤을 글리코실 할라이드(glycosyl halide), 글리코실 설파이드(glycosyl sulfide) 또는 글리코실 트라이클로로아세트이미데이트(glycosyl trichloroacetimidate)로 글리코실화 반응을 수행하여 합성한다.
일 구체예에 따르면, 5,6-다이하이드로에르고스테롤과 2,3,4,6-테트라-O-벤조일-β-D-갈락토피라노실 트라이클로로아세트이미데이트를 메틸렌클로라이드 하에 반응후, Cu(OTf)2를 추가로 처리하고 트라이에틸아민을 넣고 중화시켜, 2,3,4,6-테트라벤조일 갈락토피라노실 다이하이드로에르고스테롤을 제조한다. 제조된 2,3,4,6-테트라벤조일 갈락토피라노실 다이하이드로에르고스테롤을 메틸렌클로라이드와 메탄올에 녹인 뒤 NaOMe 넣고 반응후, Dowex Mac-3를 넣어서 중화시킨 뒤 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물을 얻는다.
본 발명의 신규 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체는 피부염 예방 및 치료에 있어서, 피부 염증 자극에 따라 증가하는 케모카인의 생성을 억제하고 다양한 염증 매개체의 발현을 조절하는 전사인자들의 활성을 억제하여 피부염 예방 및 치료제 내지 아토피 개선 화장품 소재로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 각질형성세포주인 HaCaT 세포에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 세포 독성을 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 2는 각질형성세포주인 HaCaT 세포에서 미치는 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체가 TNF-α, IFN-γ에 따른 CCL17 및 CCL22의 발현을 억제하는 것을 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체가 CCL17 및 CCL22 발현의 주요 전사인자들인 NF-κB 와 STAT1의 활성화를 억제하는 효과를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 4는 아토피 피부염 마우스 모델에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체 처리에 따른 외관 피부병변 및 면역세포 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 5는 아토피 피부염 마우스 모델에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체 처리에 따른 표피두께 및 비만세포 수 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 아토피 피부염 마우스 모델에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체 처리에 따른 IgE 및 히스타민 농도 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 2는 각질형성세포주인 HaCaT 세포에서 미치는 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체가 TNF-α, IFN-γ에 따른 CCL17 및 CCL22의 발현을 억제하는 것을 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 3은 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체가 CCL17 및 CCL22 발현의 주요 전사인자들인 NF-κB 와 STAT1의 활성화를 억제하는 효과를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 4는 아토피 피부염 마우스 모델에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체 처리에 따른 외관 피부병변 및 면역세포 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 5는 아토피 피부염 마우스 모델에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체 처리에 따른 표피두께 및 비만세포 수 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
도 6은 아토피 피부염 마우스 모델에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체 처리에 따른 IgE 및 히스타민 농도 변화를 확인한 결과를 나타내는 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 5,6-다이하이드로에르고스테롤의 제조
에르고스테롤 (0.75 g)과 톨루엔 (10 ml), 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드 (1M in toluene, 8ml)를 밀봉관에 넣고 140 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 소량의 메탄올을 넣은 뒤 용액을 빠르게 3M HCl 수용액에 넣고 메틸렌클로라이드로 추출하였다. 추출된 유기층은 NaCl 수용액으로 3번 씻어준 뒤 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 여과액은 감압농축 시킨 뒤 컬럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 96%의 수득률로 생성물을 얻을 수 있었다.
수소 NMR 피크는 하기에 제시한 바와 같다.
1 H NMR (300MHz, CDCl3): δ0.55-2.02 (m, 42H), δ3.60 (brs, 1H), δ5.17-5.20 (m, 3H)
<실시예 2> 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈의 제조
(1) 2,3,4,6-테트라벤조일 글루코피라노실 다이하이드로에르고스테롤의 제조
5,6-다이하이드로에르고스테롤 (0.5 g)과 2,3,4,6-테트라-O-벤조일-a-D-글루코피라노실 트라이클로로아세트이미데이트 (1.21 g)를 메틸렌클로라이드 (27 ml)에 녹인 뒤 4 Å몰레큘러시브를 넣고 -20℃에서 30분간 교반하였다. Cu(OTf)2 (49 mg)를 넣고 -20℃에서 하루 동안 교반하였다. 트라이에틸아민을 넣고 30분간 충분히 중화시킨 후 셀라이트 여과하여 여과액을 감압농축시켰다. 농축액을 컬럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 68% 수득률로 생성물을 얻을 수 있었다.
수소 NMR 피크는 하기에 제시한 바와 같다.
1 H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.51-1.86 (42H, dihydroergosterol peaks), δ3.59 (brs, 1H), δ4.14-4.20 (m, 1H), δ4.52 (dd, 1H, J=5.9, 12.1 Hz), δ4.61 (dd, 1H, J=3.3, 11.9 Hz), δ4.95 (d, 1H, J=7.9 Hz), δ5.09 (brs, 1H), δ5.18 (t, 1H, J=6.3 Hz), δ5.47-5.53 (m, 1H), δ5.63 (t, 1H, J=9.7 Hz), δ5.90 (t, 1H, J=9.7 Hz), δ7.29-7.57 (m, 12H), δ7.82-8.03 (m, 8H)
(2) 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈의 제조
2,3,4,6-테트라벤조일 글루코즈피라노실 다이하이드로에르고스테롤 (0.7 g)을 메틸렌클로라이드 (7.0 ml)와 메탄올 (7.0 ml)에 녹인 뒤 0.5M NaOMe (8.6 ml)를 넣고 실온에서 하루 동안 교반하였다. Dowex Mac-3를 넣어서 중화시킨 뒤 여과하여 여과액을 감압농축 하였다. 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물을 89%의 수율로 얻었다.
녹는 점, 수소 NMR 및 탄소 NMR 피크는 하기에 제시한 바와 같다.
녹는점: 257-270℃
1 H NMR (300MHz, Pyridine-d5): δ 0.59 (s, 3H), δ0.74 (s, 3H), δ0.89 (d, 6H, J=6.8 Hz), δ0.99 (d, 4H, J=6.8 Hz), δ1.08 (d, 3H, J=6.6 Hz), δ1.15-1.28 (m, 4H), δ1.35-1.62 (m, 8H), δ1.66-1.73 (m, 4H), δ1.73-1.83 (m, 2H), δ1.86-1.95 (m, 2H), δ1.99-2.06 (m, 3H), δ3.95-4.08 (m, 3H), δ4.24-4.34 (m, 2H), δ4.41-4.44 (m, 1H), δ4.60 (d, 1H, J=11.5 Hz), δ4.86 (brs, -OH peak), δ5.04 (d, 1H, J=7.7 Hz), δ5.19 (brs, 1H), δ5.26-5.29 (m, 1H)
13 C NMR (300MHz, Pyridine-d5): δ12.27, 13.06, 17.84, 19.83, 20.14, 21.37, 21.73, 23.27, 28.53, 30.02, 33.33, 34.53, 34.72, 37.31, 39.60, 40.15, 40.85, 43.06, 43.46, 49.56, 55.28, 56.05, 62.90, 71.75, 75.38, 77.04, 78.54, 78.67, 79.80, 102.24, 117.86, 132.06, 136.18, 139.54
<실시예 3> 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈의 제조
(1) 2,3,4,6-테트라벤조일 갈락토피라노실 다이하이드로에르고스테롤의 제조
5,6-다이하이드로에르고스테롤 (1.0 g)과 2,3,4,6-테트라-O-벤조일-β-D-갈락토피라노실 트라이클로로아세트이미데이트 (2.23 g)를 메틸렌클로라이드 (36 ml)에 녹인 뒤 4Å몰레큘러시브를 넣고 -20℃에서 30분간 교반하였다. Cu(OTf)2 (90 mg)을 넣고 -20℃에서 4시간동안 교반하였다. 트라이에틸아민을 넣고 30분간 충분히 중화시킨 후 셀라이트 여과하여 여과액을 감압농축시켰다. 농축액을 컬럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 74% 수득률로 생성물을 얻을 수 있었다.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.52-2.33 (42H, dihydroergosterol peaks), 3.67 (brs, 1H), 4.31-4.36 (m, 1H), 4.41-4.47 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 1H), 4.93 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 5.10-5.21 (m, 2H), 5.60 (dd, 1H, J = 3.2, 10.4 Hz), 5.75-5.81 (m, 1H), 5.99 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.35-7.63 (m, 10H), 7.79 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.96 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 8.11 (d, 2H, J = 7.3Hz)
(2) 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈의 제조
2,3,4,6-테트라벤조일 갈락토피라노실 다이하이드로에르고스테롤 (0.2 g)을 메틸렌클로라이드 (2.0 ml)와 메탄올 (2.0 ml)에 녹인 뒤 0.5M NaOMe (2.5 ml)를 넣고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. Dowex Mac-3를 넣어서 중화시킨 뒤 여과하여 여과액을 감압농축 하였다. 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물을 87%의 수율로 얻었다.
녹는 점, 수소 NMR 및 탄소 NMR 피크는 하기에 제시한 바와 같다.
녹는점: 267-269℃
1 H NMR (300 MHz, Pyridine-d5) δ0.59 (s, 3H), 0.73 (s, 3H), 0.83 (dd, 1H, J = 2.9, 7.0 Hz), 0.89 (dd, 6H, J = 1.9, 6.7 Hz), 0.99 (d, 4H, J = 6.8 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.18-1.30 (m, 4H), 1.34-1.62 (m, 9H), 1.68-1.72 (m, 4H), 1.77-1.86 (m, 1H), 1.88-1.94 (m, 1H), 1.98-2.12 (m, 3H), 4.01 (br s, 1H), 4.14 (t, 1H, J = 5.9 Hz), 4.24 (dd, 1H, J = 3.0, 9.4 Hz), 4.47-4.52 (m, 3H), 4.62 (d,1H, J = 2.4 Hz), 4.81 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.18 (brs, 1H), 5.27 (t, 1H, J = 5.8 Hz).
13 C NMR (75MHz, Pyridine-d5) δ12.27, 13.05, 17.83, 19.82, 20.14, 21.36, 21.73, 23.27, 28.52, 30.02, 33.33, 34.52, 34.75, 37.33, 39.61, 40.17, 40.84, 43.06, 43.47, 49.59, 55.28, 56.07, 62.62, 70.39, 72.73, 75.46, 76.93, 76.99, 102.86, 117.86, 132.06, 136.19, 139.55.
<실시예 4> 5,6-다이하이드로에르고스테롤 자일로즈의 제조
(1) 2,3,4-트라이벤조일 자일로피라노실 다이하이드로에르고스테롤의 제조
5,6-다이하이드로에르고스테롤 (0.3 g)과 2,3,4-트라이-O-벤조일-β-D-자일로피라노실 트라이클로로아세트이미데이트 (0.5 g)를 메틸렌클로라이드 (36 ml)에 녹인 뒤 4 Å몰레큘러시브를 넣고 -20℃에서 30분간 교반하였다. Cu(OTf)2 (90 mg)을 넣고 -20℃에서 10시간 30분동안 교반하였다. 트라이에틸아민을 넣고 30분간 충분히 중화시킨 후 셀라이트 여과하여 여과액을 감압농축시켰다. 농축액을 컬럼크로마토그래피를 통하여 정제하여 65% 수득률로 생성물을 얻을 수 있었다.
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.62-2.15 (42H, dihydroergosterol peaks), 3.65-3.71 (m, 2H), 4.44 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 4.96 (brs, 1H), 5.26-5.35 (m, 2H), 5.75 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.33-7.40 (m, 6H), 7.49-7.53 (m, 3H), 7.98-8.05 (m, 6H).
(2) 5,6-다이하이드로에르고스테롤 자일로즈의 제조
2,3,4-트라이벤조일 자일로피라노실 다이하이드로에르고스테롤 (0.7 g)을 메틸렌클로라이드 (12 ml)와 메탄올 (6 ml)에 녹인 뒤 0.5M NaOMe (6.6 ml)를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. Dowex Mac-3를 넣어서 중화시킨 뒤 여과하여 여과액을 감압농축 하였다. 컬럼크로마토그래피로 정제하여 생성물을 86%의 수율로 얻었다.
녹는 점, 수소 NMR 및 탄소 NMR 피크는 하기에 제시한 바와 같다.
녹는점: 220-224℃
1 H NMR (300 MHz, Pyridine-d5) δ 0.59 (s, 3H), 0.75 (s, 3H), 0.89 (dd, 6H, J = 2.2, 6.8 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.08 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 1.19-1.53 (m, 11H), 1.62-1.79 (m, 8H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 1H), 3.80 (t, 1H, J = 10.2Hz), 3.97 (brs, 1H), 4.09 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 4.24-4.37 (m, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 4.95 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 5.19 (brs, 1H), 5.26 (t, 1H, J = 7.5 Hz).
13 C NMR (75 MHz, Pyridine-d5) δ 12.28, 13.06, 17.83, 19.83, 20.14, 21.37, 21.75, 23.27, 28.54, 30.03, 30.17, 33.33, 34.56, 34.81, 37.41, 39.59, 40.31, 40.86, 43.05, 43.47, 49.56, 55.28, 56.06, 67.22, 71.26, 75.16, 77.36, 78.61, 103.20, 117.85, 132.06, 136.19, 139.59.
<실시예 5> 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 세포 독성 확인
인간의 피부 각질세포주인 HaCaT 세포에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈(DHE-Glc) 및 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈 (DHE-Gal)의 세포 독성 여부를 확인하였다.
2.0×104 개의 세포를 96-웰 마이크로플레이트에 옮기고, 10%(v/v)의 FBS가 포함된 DMEM에서 12시간 동안 배양하였다. 배양된 세포에 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈 또는 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈 (10, 20, 50, 100 ㎍/ml)를 처리하고 24시간 동안 더 배양하였다. 배양된 세포에 1mg/ml 농도의 MTT가 포함된 배지를 넣어 준 후 1시간 반응시키고 570nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 MTT assay를 통해 확인하였다.
그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타낸 바와 같이 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈(DHE-Glc) 또는 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈 (DHE-Gal)의 농도가 0-100 ㎍/ml 일 때 HaCaT 세포의 생육에 별다른 영향을 주지 못함을 확인하였다.
<실시예 6> 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 CCL-17 및 CCL-22 발현 증가 억제 효과 확인
HaCaT 세포에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈(DHE-Glc) 및 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈 (DHE-Gal) 처리에 따라 염증 유도 분자로 알려져 있는 TNF-α 및/또는 IFN-γ 에 의해 유도되는 CCL-17 및 CCL-22의 발현 감소 효과를 확인하였다.
1X106 개의 HaCaT 세포를 6-웰 마이크로 플레이트에 옮기고 10%(v/v)의 FBS가 포함된 DMEM에서 12시간 동안 배양하고 PBS로 세척한 후 serum free media 2ml에 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈(DHE-Glc) 또는 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈 (DHE-Gal)를 각각 2.5, 5, 10, 20 ㎍/ml 농도로 1시간 처리하였다. 그 후, 염증 유도 분자인 TNF-α, IFN-γ, 또는 TNF-α 및 IFN-γ를 처리한 다음 18시간동안 더 배양하였다.
RNA 수준에서 CCL-17 및 CCL-22의 발현 변화를 확인하기 위하여 Trizol reagent kit(Invitrogen, Gaithersburg, MD)를 이용하여 제조사의 매뉴얼에 따라 RNA를 분리하였다. 분리된 RNA를 주형으로 역전사를 수행하여 cDNA를 수득하였다. cDNA는 2ug에 역전사 완충용액(5mM MgCl 2,1mM dNTP, 2.5U/ul reverse transcriptase, 및 2.5uM oligo(dT) 15asa primer (omniscript RTkit,Qiagen), 0.5 units의 RNase 억제제, 2.5 uM 올리고(dT)(oligo(dT)) 및 2.5 units 의 역전사 효소를 첨가하여 37 ℃에서 반응하여 cDNA를 수득 하였다.
수득한 cDNA를 정량하기 위하여, 하기 표 3의 프라이머를 이용하여 PCT을 수행하고 증폭된 DNA는 1% agarose gel에 의해 확인하였다.
또한 단백질 수준에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈(DHE-Glc) 및 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈 (DHE-Gal)의 효과를 알아보기 위하여, 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈(DHE-Glc) 또는 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈 (DHE-Gal)을 각각 2.5, 5, 10, 20 ㎍/ml 농도로 1시간 처리한 다음, 염증유도 관련 분자인 TNF-α, IFN-γ, 또는 TNF-α 및 IFN-γ를 처리한 후 18시간 동안 배양하였다. 배지에 존재하는 CCL-17, CCL-22에 대한 단백질 양은 ELISA 키트(R&D Systems, Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 확인하였다. 96 웰 플레이트에 2 ㎍/ml 포획 항체 (항-CCL17 항체,항-CCL22 항체) 50 ul 씩을 넣어 2 시간 동안 코팅한 후, 1 % BSA가 포함된 PBS로 1시간 동안 블록킹(blocking) 하였다. 이어서, 회수된 시료를 각각의 웰에 100 ul씩 넣어준 후 2시간 동안 반응시켰다. PBS-T로 3회 세척하고 각 웰에 100 ng/well 의 detector 항체 (항-CCL17 항체, 항-CCL22 항체) 50 ul를 넣고 2시간 동안 반응시켰다. PBS-T로 3회 세척하고 HRP가 접합된 항체를 1:200으로 희석하여 50 ul씩 넣은 다음 30분 동안 반응시켰다. PBS-T로 충분히 세척한 후에 기질액 (TMB)을 첨가하고 450nm에서 흡광도를 측정하였다.
상기 실험 결과를 도 2에 나타내었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈(DHE-Glc) 또는 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈 (DHE-Gal) 처리에 따라 농도 의존적으로 CCL-17 및 CCL-22의 RNA와 단백질 수준이 감소하는 것을 확인하였다.
<실시예 7> 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 염증 반응 조절인자 발현 억제 효과 확인
NF-κB(nuclear factor kappa B)와 STAT1(Signal transducer and activator of transcription 1)은 TNF-α 및/또는 IFN-γ에 의한 CCL-17 및 CCL-22 발현 증가에 있어서 중요한 조절인자(regulator)인 바(J.E. Darnell Jr, et al., Science, 264:1415-1421, 1994; A. Dhar, et al., Mol. Cell. Biochem., 234-235:185-193, 2002), 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈(DHE-Glc) 및 5,6-다이하이드로에르고스테롤 갈락토즈 (DHE-Gal) 처리에 따른 NF-κB 및 STAT1의 발현 변화를 확인하였다.
1X106 개의 HaCaT 세포를 6-웰 마이크로 플레이트에 옮기고 10%(v/v)의 FBS가 포함된 DMEM에서 12시간 동안 배양하고 PBS로 세척한 후 serum free media 2 ml에 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈(DHE-Glc)를 2.5, 5, 10, 20 ㎍/ml 농도로 1시간 처리하였다. 다음으로 TNF-α (10 ng/ml), IFN-γ (10ng/ml), 또는 TNF-α (10 ng/ml) 및 IFN-γ (10 ng/ml)를 처리한 다음 15, 30 그리고 60분 동안 배양하였다. 배양된 세포에 세포 용해 완충용액 (150 ml NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM PASF, 1 ug/ml leupeptin, 1 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 1 % NP-40, 0.25 % Sodium deoxycholate) 40 ul를 처리하고, 4 ℃에서 30분간 방치하였다. 13000 rpm으로 4 ℃에서 10분간 원심 분리한 후 상층액으로 10% SDS-PAGE를 수행하였다. 이어 rabbit-anti-phosphor-p65 항체, rabbit-anti-IκBa 항체, rabbit-anti-phosphor-STAT1 항체, rabbit-anti-STAT1 항체, rabbit-anti-actin 항체를 이용하여 웨스턴 블랏을 수행하였다.
그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3 (1시간 처리 시료)에 나타낸 바와 같이 TNF-α 에 의해 자극된 세포는 p65의 인산화(phosphorylation)와 IkB의 분해(degradation)가 증가되었고 IFN-γ 에 의해 자극된 세포는 STAT1의 인산화가 증가되었으나, 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈 처리에 따라 농도 의존적으로 p65 인산화와 IkB 분해가 감소되었고 STAT1의 인산화가 감소하는 것을 확인하였다.
<실시예 8> 아토피 동물모델에서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 치료 효과 확인
5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 아토피 개선 효능을 확인하기 위해, 마우스에서 아토피를 유발하고 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체의 효과 확인 실험을 수행하였다.
Balb/c 마우스에 아토피를 유도하였다. 등부위를 제모 후 300 ul의 1% DNCB를 등 부위에 도포하여 면역 반응을 부스팅 시킨 후 1주일 후 다시 300 ul의 0.1% DNCB를 주 3회씩 처리를 하였다. 3 주간 아토피를 유도한 후 혈청에서 IgE 수준을 확인한 후 총 5가지의 그룹으로 쥐를 나누었다. 개선 효능을 확인하기 위해 매일 3 주간 인덕션을 병행하면서 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈 50ug 또는 100ug을 포함한 크림을 각 등부위에 처리하였고, 대조군으로는 동일한 양의 크림만을 처리하였다. 마지막 3주간의 처리 후 쥐를 희생하여 아토피 유발 부위인 등 두께 변화, 귀의 병리학적 변화 등을 살펴보았다.
8.1. 외관상 효과 확인
5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈 처리에 따른 효능을 확인하기 위해 외관상 변화를 확인하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4의 (A)에 나타낸 바와 같이, 아토피를 총 6주간 유도한 대조군 그룹에서 아토피 병변이 크게 증가하여 피부 두께가 상당히 증가되고 각질이 건조되고 세포 괴사로 인해 딱지가 많이 형성된 것을 확인하였다. 반면 다이하드로에르고스테롤 글루코즈를 처리하였을 때 눈으로 보이는 모든 증상이 대조군에 비해 크게 완화되어 건강한 상태임을 확인하였다. 또한, 도 4의 (B)에 나타낸 바와 같이, DNCB에 의해 비장과 림프절에서 세포들의 크게 증가하였으나, 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈 처리에 따라 그 정도가 크게 감소된 것을 확인하였다.
8.2. 표피층 두께 및 비만세포의 수 변화 확인
환부의 중앙부에서 피부조직을 1 cm x 1 cm 크기로 채취하여, 10% 포름알데하이드 용액에 고정한 다음, 파라핀으로 포매하고 4 ㎛의 절편을 제작하였다. 피부 표피의 두께 변화는 H&E 염색을 통해서 확인하였다. H&E 염색에서 처리되는 hematoxylin은 핵을 염색하여 짙은 파란 또는 보라색을 나타내며 eosin은 세포질을 염색하여 붉은 자주빛을 나타낸다. 이를 위해 각 그룹의 쥐의 등에 환부를 잘라 파라핀으로 고정한 후 단면을 잘라 염색을 실시하였다.
비만세포의 수는 마우스 환부 중앙부의 피부 조직을 0.5 cm x 1 cm의 크기로 채취하여 IHC zinc fixative formalin-free 용액에 고정하였다. 피부 조직으로 파라핀으로 포매한 후 4 um의 두께로 연속 절편을 만들고 각 절편을 폴리-L-라이신(poly-L-lysine)으로 코팅된 슬라이드에 부착시켰다. 파라핀 제거와 수화과정을 거친 뒤 톨루이딘 블루(toluidine blue)로 염색한 다음 광학현미경을 이용하여 200배로 확대하고 3 시야를 선택하여 비만세포의 수를 측정하였다.
그 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5의 (A)에서 확인되는 바와 같이, 각 시험 그룹들의 피부를 비교해 보면 대조군과 대비할 때 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈를 처리한 그룹에서 전체적으로 짙은 파란색 또는 보라색으로 염색된 면역세포의 수가 크게 감소된 것을 확인하였다. 또한, 도 5의 (B)에서 확인되는 바와 같이 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈 처리에 따라 대조군에 비해 비만세포의 수가 감소하는 것을 확인하였다.
8.3. 혈청
IgE
및 히스티딘 변화 확인
혈청 IgE 및 히스티틴 농도는 각 군의 마우스의 심장에서 채혈하여, ELISA(Enzyme-linked immunosorbent assay)법으로 측정하였으며 자세하게는 IgE 및 히스타민 항체가 코팅 되어진 플레이트에 체취한 혈액을 각각 1/250, 1/10 으로 희석하여 2시간 반응한 다음 HRP가 달려있는 2차 항체를 넣어주고 1시간 반응한 다음 450 nm에서 흡광도를 측정하여 회귀곡선을 사용하여 정량화 했으며 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도 6에 나타낸 바와 같이, DNCB를 처리한 대조군에서 IgE와 히스티딘의 농도가 크게 증가하였으나 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈 처리에 따라 농도 의존적으로 IgE와 히스티딘의 농도가 감소하는 것을 확인하였다.
상기에서 얻어진 모든 측정치는 평균±표준편차로 산출하였으며, 통계적 유의성 검정은 분산분석법(ANOVA)을 이용하였다. 유의수준은 5% 이하로 하였다.
<110> University-Industry Cooperation Group of Kyung Hee University
<120> Novel Composition comprising 5,6-dihydroergosterol glycoside
derivatives
<130> P14-017-REA-KHU
<150> 10-2014-0041275
<151> 2014-04-07
<160> 6
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Foward primer of CCL-17
<400> 1
cttctctgca gcacatcc 18
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer of CCL-17
<400> 2
aagacctctc aaggctttg 19
<210> 3
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Forward primer of CCL-22
<400> 3
aggacagagc atggctcgcc tacaga 26
<210> 4
<211> 26
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer of CCL-22
<400> 4
taatggcagg gaggtagggc tcctga 26
<210> 5
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Foward primer of b-actin
<400> 5
gcgggaaatc gtgcgtgaca tt 22
<210> 6
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Reverse primer of b-actin
<400> 6
gatggagttg aaggtagttt cgtg 24
Claims (10)
- 삭제
- 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈를 유효성분으로 포함하는 아토피 피부염 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 연고, 겔, 크림, 패취 및 분무제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 제형인 약제학적 조성물.
- 5,6-다이하이드로에르고스테롤 글루코즈를 유효성분으로 포함하는 아토피 피부 개선 또는 완화용 화장료 조성물:
- 삭제
- 삭제
- 제7항에 있어서, 상기 화장료 조성물은 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 아이크림, 아이에센스, 클렌징크림, 클렌징폼, 클렌징워터, 팩, 파우더, 바디로션, 바디크림, 바디오일, 바디에센스, 메이크업 베이스, 파운데이션, 염모제, 샴푸, 린스 및 바디 세정제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형인 아토피 피부 개선 또는 완화용 화장료 조성물.
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| KR101900594B1 (ko) * | 2017-01-23 | 2018-09-19 | 경희대학교 산학협력단 | 신규한 에르고스텐올 글리코시드 유도체 |
| KR101901410B1 (ko) | 2017-03-22 | 2018-11-05 | 나천수 | 5,6-디하이드로에르고스테롤 글리코시드 유도체를 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (2)
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-
2015
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Biochemical and Biophysical Research Communications, 2012, 427, 236-241. |
| 대한 화학회 제108회 총회 및 학술발표회 2011. 09. |
Also Published As
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