KR101765557B1

KR101765557B1 - 생흡수성 전자 스텐트

Info

Publication number: KR101765557B1
Application number: KR1020150028500A
Authority: KR
Inventors: 김대형; 현택환; 최승홍; 손동희; 이종하; 이동준
Original assignee: 서울대학교산학협력단; 기초과학연구원
Priority date: 2015-02-27
Filing date: 2015-02-27
Publication date: 2017-08-23
Anticipated expiration: 2035-02-27
Also published as: KR20160105172A

Abstract

본 발명은 생흡수성 전자 스텐트에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 생흡수성 비휘발성 저항 기억 소자; 생흡수성 유속 센서; 생흡수성 온도 센서; 세륨 산화물 나노 입자를 함유하는 생분해성 제1 고분자 층; 및 근적외선의 조사에 의해 발열하여 약물 방출의 동력을 제공하는 금속 나노입자로 이루어진 코어와, 약물의 적재와 방출이 이루어지는 메조기공성 실리카 쉘을 포함하는 약물 방출 나노 구조체를 함유하는 생분해성 제2 고분자 층으로 이루어진 약물 전달층을 포함하는, 생흡수성 전자 스텐트에 대한 것이다.

Description

생흡수성 전자 스텐트{Bioresorbable Electronic Stent}

풍선 혈관성형술(balloon angioplasty)과 스텐트 설치 시술(stent placement procedure)은 광범위한 심혈관, 신경혈관 및 말초혈관 질병에 걸쳐 환자 간호에 도움을 준다.

매년 대략 600만명의 환자들이 동맥 폐색증, 내피 손상의 치료를 위해 경피적 관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention (PCI))을 받는다. 나금속(bare metal)을 사용하는 PCI가 혈류를 회복시키지만, 신생혈관내막 과증식증(neointimal hyperplasia) 및 평활근 세포가 상기 스텐트 주변에 축적될 수 있다는 중요한 한계가 존재한다. 이러한 한계는, 상기 스텐트 주변의 난류성 혈류 및 염증 반응의 복잡한 상호작용 때문에 발생하는 것으로 생각된다.

나금속 스텐트의 결점을 극복하기 위해, 각각 물리적으로 없어지거나 약물을 전달하는 생흡수성(bioresorbable stent) 및 약물-용출(drug-eluting) 스텐트를 포함하는, 스텐트 내 재협착(in-stent restenosis (ISR))을 경감시키는 몇 가지 방법이 보고되었다.

이러한 종래의 혈관내 이식물이 건강 위험을 최소화하며 매우 유용함에도 불구하고, 온보드 센서(onboard sensor), 데이터 저장 및 치료 작동(therapeutic actuation)이 없기 때문에, 진보된 치료제의 국소적 전달에 관한 혈류역학 및 능동 제어 상태에 대한 진단 피드백(diagnostic feedback)을 제공하지 못한다.

데이터 저장 모듈과 결부된 집적화된 전자장치를 통해 혈류 및 온도를 복합적으로 감지하는 생흡수성 전자 스텐트는, 근본적으로 새로운 온보드 기능성을 갖거나 비활성인 생흡수성 이식물을 나타낸다.

고성능의 유연하고 생흡수성인 전자장치는 팽창가능하고 생흡수성인 스텐트 위에 능동 전자장치를 집적하기 위한 독특한 해결책을 제공한다. 이 외에도, 기능화된 나노입자를 통한 진보된 치료제는, 제어 약물 방출 및 장기간 염증 억제를 통해 PCI를 더 향상시킬 수 있게 한다.

무기 나노입자는 이의 높은 표면-대-부피 비, 반응성 산소종(reactive oxygen species (ROS))의 제거, 및 광활성화 특성으로 인하여 치료 플랫폼(therapeutic platform)으로서 연구되고 있다.

본 발명자들은 생흡수성/생체비활성 나노재료 설계 및 이들과, 나노멤브레인-기반의 유연한 흐름/온도 센서 및 메모리 저장 장치, 항염증성 나노입자, 및 외부의 광학적 자극에 의해 활성화되는 약물-충전 코어/쉘 나노스피어(nanosphere)가 장착된 생흡수성 전자 스텐트(bioresorbable electronic stent (BES))와의 집적 방법을 발명하였다.

본 발명의 목적은 생흡수성 비휘발성 저항 기억 소자; 생흡수성 유속 센서; 생흡수성 온도 센서; 세륨 산화물 나노 입자를 함유하는 생분해성 제1 고분자 층; 및 근적외선의 조사에 의해 발열하여 약물 방출의 동력을 제공하는 금속 나노입자로 이루어진 코어와, 약물의 적재와 방출이 이루어지는 메조기공성 실리카 쉘을 포함하는 약물 방출 나노 구조체를 함유하는 생분해성 제2 고분자 층으로 이루어진 약물 전달층을 포함하는, 생흡수성 전자 스텐트를 제공하는 것이다.

전술한 본 발명의 목적은 생흡수성 비휘발성 저항 기억 소자; 생흡수성 유속 센서; 생흡수성 온도 센서; 세륨 산화물 나노 입자를 함유하는 생분해성 제1 고분자 층; 및 근적외선의 조사에 의해 발열하여 약물 방출의 동력을 제공하는 금속 나노입자로 이루어진 코어와, 약물의 적재와 방출이 이루어지는 메조기공성 실리카 쉘을 포함하는 약물 방출 나노 구조체를 함유하는 생분해성 제2 고분자 층으로 이루어진 약물 전달층을 포함하는, 생흡수성 전자 스텐트를 제공함으로써 달성될 수 있다.

본 발명의 하나의 실시 태양에 있어서, 상기 생흡수성 전자 스텐트의 내측면에 인접하여 생흡수성 유속 센서가 형성되고, 상기 생흡수성 유속 센서에 인접하여 제1 약물 전달층이 형성될 수 있다. 또한, 상기 생흡수성 전자 스텐트의 외측면에 인접하여 생흡수성 비휘발성 저항 기억 소자가 형성되고, 상기 저항 기억 소자에 인접하여 생흡수성 온도 센서가 형성되며, 상기 온도 센서에 인접하여 제2 약물 전달층이 형성되고, 상기 제2 약물 전달층에 인접하여 세륨 산화물 나노 입자를 함유하는 생분해성 제1 고분자 층이 형성될 수 있다.

본 발명의 생흡수성 전자 스텐트에 포함되는 생흡수성 비휘발성 저항 기억 소자는 생흡수성 물질로 가수분해될 수 있는 생체적합성 전극들과, 상기 전극 층들 사이에 위치하는 생흡수성 물질로 가수분해될 수 있는 저항 층을 포함할 수 있다.

상기 생흡수성 비휘발성 저항 소자에 있어서, 상기 전극은 마그네슘 또는 아연일 수 있고, 상기 전극 층의 두께는 10 nm 내지 500 nm인 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 실시 태양에서, 상기 전극은 마그네슘으로 제조될 수 있다. 이 경우에, 상기 마그네슘은 다음과 같은 가수분해 반응에 의해 분해되고, 생체 내에서 흡수된다.

Mg + 2H₂O → Mg(OH)₂ + H₂

본 발명의 또 다른 실시 태양에서, 상기 전극은 아연으로 제조될 수 있다. 이 경우에, 상기 아연은 다음과 같은 가수분해 반응에 의해 분해되고, 생체 내에서 흡수된다.

Zn + 2H₂O → Zn(OH)₂ + H₂

또한, 상기 생흡수성 비휘발성 저항 소자에 있어서, 상기 저항 층은 산화 마그네슘, 산화 아연 또는 산화 몰리브덴으로부터 선택될 수 있고, 상기 저항 층의 두께는 5 nm 내지 500 nm인 것이 바람직하다.

본 발명의 하나의 실시 태양에서, 상기 저항 층은 산화마그네슘으로 제조될 수 있고, 상기 산화마그네슘은 다음과 같은 가수분해 반응에 의해 생체 내에서 흡수가능한 물질이 된다.

MgO + H₂O → Mg(OH)₂

본 발명의 생흡수성 전자 스텐트에 포함되는 상기 생흡수성 유속 센서 또는 생흡수성 온도 센서는 생흡수성 물질로 가수분해될 수 있는 생체적합성 금속산화물층들과, 상기 금속산화물층들 사이에 위치하는 생흡수성 물질로 가수분해될 수 있는 금속층을 포함할 수 있다.

상기 생흡수성 유속 센서 또는 생흡수성 온도 센서에 사용되는 상기 금속산화물은 산화마그네슘, 산화아연 또는 산화몰리브데늄으로부터 선택될 수 있다. 더욱이, 금속산화물층의 두께는 10 nm 내지 1 mm일 수 있다.

본 발명의 하나의 실시 태양에서, 상기 금속산화물층은 산화마그네슘으로 제조될 수 있고, 상기 산화마그네슘은 다음과 같은 가수분해 반응에 의해 생체 내에서 흡수가능한 물질이 된다.

MgO + H₂O → Mg(OH)₂

또한, 상기 생흡수성 유속 센서 또는 생흡수성 온도 센서에 사용되는 상기 금속층은 마그네슘(Mg), 아연(Zn) 또는 철(Fe)일 수 있다. 상기 금속층의 두께는 10 nm 내지 1 mm일 수 있다.

본 발명의 하나의 실시 태양에서, 상기 전극은 마그네슘, 아연 또는 철로 제조될 수 있다. 이 경우에, 상기 마그네슘은 다음과 같은 가수분해 반응에 의해 분해되고, 생체 내에서 흡수된다.

Mg + 2H₂O → Mg(OH)₂ + H₂

상기 세륨 산화물 나노 입자를 함유하는 생분해성 제1 고분자 층에 있어서, 상기 세리아 나노입자의 크기는 1 nm 내지 100 nm일 수 있다. 상기 세리아 나노입자는 생체내의 반응성 산소종(ROS)를 제거할 수 있다.

상기 제1 고분자 물질은 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리글리세롤세바케이트(PGS)와 같은 생분해성 폴리에스터 및 이들의 공중합체와 같은 합성 고분자, 또는 실크 (Silk), 키토산(Chitosan), 녹말(Starch), 히알루론산(Hyaluronic acid), 젤라틴 (gelatin), 셀룰로오즈(Cellulose)와 같은 천연 고분자일 수 있다. 또한, 상기 고분자 물질층의 두께는 100 nm 내지 1 mm일 수 있다.

상기 약물 전달층에 있어서, 상기 금속 나노입자는 금 또는 은일 수 있다. 또한, 상기 금속 나노입자의 크기는 3 nm 내지 100 nm일 수 있다.

또한, 상기 약물 전달층에 있어서, 상기 메조기공성 실리카 쉘의 직경은 50 nm 내지 150 nm일 수 있다.

상기 약물 전달층에 있어서, 상기 나노 구조체에 적재된 약물이 평활근 세포 증식 억제제일 수 있다. 특히, 상기 나노 구조체에 적재된 약물은 라파마이신(rapamycin) 또는 팍리탁셀(paclitaxel)일 수 있다.

또한, 상기 약물 전달층에 있어서, 상기 실리카 쉘의 기공 직경은 2 nm 내지 6 nm일 수 있다.

상기 약물 전달층에 있어서, 상기 생흡수성 고분자 물질은 폴리락트산(PLA), 폴리글리콜산(PGA), 폴리글리세롤세바케이트(PGS)와 같은 생분해성 폴리에스터 및 이들의 공중합체와 같은 합성 고분자, 또는 실크 (Silk), 키토산(Chitosan), 녹말(Starch), 히알루론산(Hyaluronic acid), 젤라틴 (gelatin), 셀룰로오즈(Cellulose)와 같은 천연 고분자일 수 있다. 또한, 상기 고분자 물질층의 두께는 100 nm 내지 1 mm일 수 있다.

본 발명의 생흡수성 전자 스텐트는 촉매적 ROS 제거 및 온열치료기반의 약물 방출이 진보된 치료법에 사용될 수 있다. 첫째로, 세리아 나노입자가 PCI 시술 도중의 재관류에서 생성된 ROS를 제거하고 스텐트 내 혈전증을 일으키는 염증을 감소시키기 위해 사용된다. 둘째로, 약물-충전 금 나노로드(nanorod) 코어/메조기공성 실리카 나노입자 쉘(AuNR@MSN)이 근적외선(NIR) 레이저에 의해 광열적으로(photothermally) 활성화되고, 내장된 온도 센서로부터의 피드백을 통해 정밀하게 조절된다. 온열치료는 국소화된 약물 전달을 제어할 뿐만 아니라 열치료를 제공한다. 이러한 센서들 및 액추에이터들(actuators)이 생흡수성 스텐트 기판에 기계적, 광열적, 진단적 및 치료적 기능성을 제공한다.

도 1a는 본 발명의 생흡수성 전자 스텐트(BES)의 개략도(좌측), 평면도(상부 우측) 및 층 정보(하부 우측)를 보여 주고, 도 1b는 개의 총경동맥 내에 배치하는 동안에 풍선 카데터에 장착된 BES의 사진이며(삽입도는 상기 BES 상에 설치된 RRAM(resistive random access memory) 및 온도 센서의 사진), 도 1c는 풍산 카데터의 팽창 전(좌측) 및 후(우측)의 개의 총경동맥 내의 풍선 카데터와 BES에 대한 X-선 사진이고, 도 1d는 개의 총경동맥 내에 배치된 BES의 사진이며, 도 1e는 개의 총경동맥 내에 배치된 BES에 대한 용적연출 CT 사진이다.
도 2a는 본 발명의 스텐트의 전개도(좌측)와 이들의 가수분해 반응(우측)을 보여 주고, 도 2b는 8주령 BALB/c 마우스(각 나노입자 군에 대해 n=3, 5 mg Au/kg mouse weight 또는 2.5 mg Ce/kg mouse weight)에 주입된 세리아 나노입자, AuNR@MSN, 및 AuNR의 혈액 순환 데이터(혈장 내 이온 농도 v 시간)이며, 도 2c는 8주령 BALB/c 마우스(각 나노입자 군에 대해 n=6, 0.00625 mg Ce/mouse 또는 0.125 mg Au/mouse)에 주입된 세리아 나노입자, AuNR@MSN, 및 AuNR의 생체분포 프로파일이다.
도 3a는 Mg/MgO/Mg 구조체의 쌍극성 저항 메모리의 전류-전압(I-V) 특성이고, 도 3b는 상기 Mg/MgO/Mg 메모리 셀의 단면 TEM(투과전자현미경) 사진이며, 도 3c는 셋/리셋 전류의 메모리 셀의 크기에 대한 의존성을 보여 주고, 도 3d는 상기 셋/리셋 저항의 함수로서의 누적 확률(cumulative probability) 플롯이며, 도 3e는 상기 메모리의 보유 특성(retention characteristics)이고, 도 3f는 +0.2 V에서 측정된 메모리의 내구성 특성이며, 도 3g는 상기 메모리의 활성층(MgO)에서의 스트레인 분포에 대한 유한요소모델링(FEM) 결과이고, 도 3h는 혈류 감지에 대한 생체외 실험을 위한 개의 대동맥 내의 BES에 대한 사진이며, 도 3i는 흐름 센서의 세 개의 다른 전류에서 상기 흐름 센서의 퍼센트 저항 변화 대 유속에 대한 플롯이고, 도 3j는 (50 mA의 일정한 전류로 측정된) 유속 센서의 퍼센트 저항 변화의 플롯(상부)이다(이렇게 측정된 유속은 디지털 신호로 변환된 후 멀티레벨 셀(multi-level cell (MLC)) 작동을 통해 메모리 셀에 저장된다).
도 4a는 세리아 나노입자의 TEM 사진이고(삽입도는 고해상도 TEM에 의한 확대된 사진), 도 4b는 세리아 나노입자에 의한 ROS 제거 메커니즘에 대한 개략도이며, 도 4c는 여러 가지 세리아 농도를 갖는, 세리아 나노입자 함유 PLA 필름의 ROS 제거 활성에 대한 플롯이고, 도 4d는 시험관내에서 세리아를 함유하지 아니하거나(좌측) 함유하는 경우(우측)에서, 50 μM ROS 하에서 HUVEC(human umbilical vein endothelial cell)에 대한 형광 사진이며, 도 4e는 다양한 세리아 나노입자 농도를 갖는 HUVEC의 50 μM ROS 하에서의 세포 생존율이고, 도 4f는 시험관내에서 세리아를 함유하지 아니하거나(좌측) 함유하는 경우(우측)에서, 50 μM ROS 하에서의 마우스 심근 세포(HL-1)의 형광 사진이며, 도 4g는 50 μM ROS 하에서 다양한 세리아 나노입자 농도에 의한 HL-1의 세포 생존률이고, 도 4h는 세리아 나노입자를 포함하는 스텐트의 이식 부위 근처에서 매질 및 내피하층(좌측)과, 내피하층 및 내막(우측)의 MAC387(대식세포)에 대한 생체내 면역표지화(immunolabeling) 사진이며, 도 4i는 세리아 나노입자를 포함하지 아니하는 스텐트의 이식 부위 근처에서 매질 및 내피하층(좌측)과, 내피하층 및 내막(우측)의 MAC387(대식세포)에 대한 생체내 면역표지화(immunolabeling) 사진이다.
도 5a는 근적외선(NIR) 레이저 조사와 연계된 AuNR@MSN의 온열치료 효과에 의한 국소화되고 제어된 약물 방출을 보여 주는 개념도이고, 도 5b는 항협착 약물(라파마이신)을 함유한 AuNR(코어)/메조기공성 실리카(쉘)의 투과전자현미경(TEM) 사진이며, 도 5c는 근적외선 조사하에서 AuNR@MSN에 충전된 플루오레세인 염료를 사용한 모의 약물 방출 실험을 보여 주고, 도 5d는 생체내에서 스텐트로부터 개의 총경동맥 내부로 확산된 나일 레드 염료를 보여 주는 형광 사진이며, 도 5e는 간헐적인 근적외선 조사하에서 AuNR@MSN을 포함하거나(좌측, 실험군) 포함하지 아니하는(우측, 대조군) 스텐트 상에서 온열치료-유도 온도 변화를 모니터링한 결과이고, 도 5f는 2 mm/s의 혈류 속도에서 스텐트/내막 계면 근처의 온도 분포에 대한 열적 유한요소모델링 결과이며, 도 5g는 두 가지 온도 설정(42℃ 및 47℃)에서 혈류(2 mm/s)가 있거나 없는 경우(0 mm/s) 경우에, 가열된 스텐트(내막 및 내피하층) 근처의 혈관 조직의 온도 분포를 조직 깊이의 함수로서 나타낸 플롯이고, 도 5h는 AuNR@MSN 함유하는 PLA 필름 상의 HUVEC 사진이며(점선 박스 내에는 시험관내에서 17 mW 출력의 근적외선 레이저에 노출됨. 녹색 및 적색 영역은 각각 살아있는 세포 및 사멸된 세포를 나타낸다. 녹색 염료의 광표백(photo-bleaching)이 관찰된다), 도 5i는 증가된 출력(29 mW)의 근적외선 레이저 하에서 HUVEC의 사진이고(온열치료 효과에 의한 사멸된 세포(적색)가 관찰됨), 도 5j는 40 mW 출력의 근적외선 레이저 하에서 HUVEC의 사진이며(근적외선에 노출된 모든 세포는 AuNR@MSN의 온열치료 효과로 인해 사멸됨), 도 5k는 도 4h 내지 4j로부터 측정된 세포 생존률 데이터이다.
도 6a는 Mg 합금 잉곳으로부터 제작 중인 스텐트 스트럿에 대한 광학 사진이고, 도 6b는 스텐트 상에 생흡수성 RRAM을 제작하는 과정에 대한 예시적인 다이아그램이며, 도 6c는 스텐트 상에 온도/유속 센서를 제작하는 과정에 대한 예시적인 다이아그램이고, 도 6d는 제작된 생흡수성 전자 스텐트(BES)에 대한 확대 사진이다.
도 7a는 다른 봉지 재료(청색: 봉지 없음, 적색: MgO 300 nm, 흑색: MgO 300 nm/PLA 120 nm)를 사용하여 인산염완충 용액(PBS) 내에서 Mg 금석 라인(100 nm)의 퍼센트 저항 변화를 시간의 함수로서 나타낸 플롯이고, 도 7b는 매 10분 간격으로 PBS 내에서 구불구불한 형상의 Mg (50 nm) 금속 연결(interconnect)에 대한 광학현미경 사진이다.
도 8는 과량의 생체비활성 나노입자가 꼬리 정맥을 통해 주사된 마우스의 보조 림프절(auxiliary lymph node)(도 8a), 상완 림프절(brachial lymph node)(도 8b), 서혜부 림프절(도 8c), 심장(도 8d) 및 신장(도 8e)에 대한 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색 조직학 사진이다.
도 9는 과량의 생체비활성 나노입자가 꼬리 정맥을 통해 주사된 마우스의 간(도 9a), 폐(도 9b), 췌장(도 9c) 및 비자(도 9d)에 대한 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 염색 조직학 사진이다.
도 10a는 0% 내지 100% 범위의 다양한 변형에서 신장된 구불구불한 연결(interconnection)을 보여 주고, 도 10b는 풍선 카데터 상에서 초기(적색) 및 변형(청색) 조건 모두에서 수행된 RRAM의 전류-전압 특성을 보여 준다.
도 11a는 작은 기공 크기(좌측) 및 큰 기공 크기(우측)을 갖는 AuNR@MSN에 대한 TEM 사진이고, 도 11b는 77 K에서의 흡착 및 탈착 등온선 측정을 위한 흡착된 N₂ 부피 대 상대적 N₂ 압력에 대한 플롯이며(삽입도는 Barrett-Joyner-Halenda 방법을 사용한 AuNR@MSN의 기공 분포를 보여준다), 도 11c는 AuNR@MSN의 정규화된 흡착 스펙트럼이다.
도 12a는 근적외선 레이저 스폿에 노출된 영역(온도 센서의 총면적의 18%)을 보여 주는 다이아그램이고, 도 12b는 온도 센서의 수정된 선형 상관관계를 추산하기 위한 플롯(퍼센트 저항 변화 대 온도 변화, 기울기(온도 센서 감도)는 약0.08 %/℃)이며, 도 12c는 근적외선 레이저 설정에 대한 사진이고, 도 12d는 80초 동안의 29 mW 출력의 근적외선 레이저 조사하에서 퍼센트 저항 변화(청색)으로부터 퍼센트 저항 변화(적색) 및 추산된 온도를 시간의 함수로서 플롯한 것이며, 도 12e는 17 mW 내지 160 mW 범위의 다양한 근적외선 레이저 출력하에서 온도 변화를 상기 근적외선 레이저 조사 시간의 함수로서 플롯한 것이다.

이하, 다음의 실시예 또는 도면을 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자한다. 그러나 다음의 실시예 또는 도면에 대한 설명은 본 발명의 구체적인 실시태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리 범위를 이들에 기재된 내용으로 한정하거나 제한해석하고자 의도하는 것은 아니다.

실시예 1. 세리아 나노입자의 합성

세륨 아세테이트(0.4 g, 98%, Sigma Aldrich, USA) 및 올레일아민(70%, 3.2 g, Acros, USA)을 15 mL의 자일렌(98.5%, Sigma Aldrich, USA)에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 90℃까지 가열하였다(2 ℃/min). 90℃에서 상기 용액을 격렬히 교반하면서 1 mL의 탈이온수를 첨가하였다. 이후 상기 용액이 황백색(off-white)으로 변하였고, 이는 반응이 개시되었다는 것을 의미한다. 상기 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 저장하였고, 이후, 연황색(light-yellow)의 콜로이드성 용액으로 변하였고, 이를 실온으로 냉각하였다. 아세톤을 첨가하여 세리아 나노입자를 침전시켰고 상기 세리아 나노입자를 클로로포름에 분산시켰다. 생체비활성 세리아 나노입자를 제조하기 위해, 유기분산(organic-dispersed) 세리아 나노입자를 PEG-포스포리피드로 코팅하였다. 5 mL의 CHCl₃에 용해된 50 mg의 mPEG-2000 PE(Avanti, USA)를 5 mL의 세리아 나노입자 용액에 첨가하였다(CHCl₃ 내에 10 mg/mL). 로터리 증발기에 의해 용매를 증발시켰고 생성물을 진공 오븐 내에서 80℃에서 추가로 1시간 동안 숙성시켰다. 이후, 5 mL의 용매(탈이온수 또는 CHCl₃)를 상기 생성물에 가하였고, 초원심분리에 의해 과량의 PEG-포스포리피드를 제거하였다.

실시예 2. 금 나노로드(gold nanorod)의 합성

0.25 mL의 10 mM HAuCl₄·3H₂O(99.9%, Strem, USA) 수용액을 교반 조건하에서 7.5 mL의 100 mM 세틸트리메틸암모늄 브로마이드(CTAB, 99+%, Acros, USA)에 첨가하여 금 씨드 입자(gold seed particle)를 제조하였다. 0.6 mL의 얼음으로 냉각된 10 mM NaBH₄ 용액을 첨가하고 2시간 동안 교반하여 흐린 갈색의(pale-brown) 씨드 용액을 제조하였다. 160 mL의 100 mM CTAB, 6.8 mL의 10 mM HAuCl₄·3H₂O 및 1 mL의 10 mM AgNO₃(99%, Sigma Aldrich, USA)를 혼합하여 금 나노로드(AuNR) 성장 용액을 제조하였다. 이후, 1.08 mL의 100 mM L-아스코르브산(99%, Sigma Aldrich, USA)을 첨가하였고, 이로 인해 상기 용액의 색이 황갈색에서 무색으로 변하였다. 나노로드(nanorod)의 성장을 개시하기 위해, 1.68 mL의 씨드 용액을 상기 성장 용액에 첨가하였고, 3시간 동안 정치시켰다. 생체내 실험을 위한 페길화된 금 나노로드(PEGylated AuNR)를 제조하기 위해, AuNR을 2회 원심분리하였고 10 mL의 물에 분산시켰다. 이후, 100 mg의 mPEG-SH 5000(Sulfhydryl terminated, Sunbio, Korea)를첨가하였고 12시간 동안 교반하였다. 과량의 mPEG-SH를 원심분리로 제거하였고, AuNR을 여과하고 물에 재분산시켰다.

실시예 3. 금 나노로드 코어/ 메조기공성 실리카 나노입자(AuNR@MSN)의 합성

실시예 2에서 제조된 AuNR 용액을 원심분리하고, 세척하고 40 mL의 물에 재분산시켰다. CATB(0.08 g, >99%, Acros, USA) 및 0.24 mL의 NaOH 용액(2 M)을 상기 용액에 첨가하였다. 이후, 상기 용액을 70℃까지 가열한 후, 1.2 mL의 메시틸ㄹ렌(99%, Sigma Aldrich, USA), 0.4 mL의 테트라에틸 오르쏘실리케이트(TEOS, 98%, Acros, USA) 및 2.4 mL의 에틸 아세테이트를 차례로 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 후, 얻은 AuNR@MSN을 원심분리를 통해 수집하였고 많은 양의 물과 에탄올로 세척하였다. 이후, 산성 에탄올 용액 내에서 교반함으로써 기공-생성 주형(pore-generating template), CATB를 제거하였다. 표면 기능화(surface functionalization)를 위해, AuNR@MSN을 에탄올에 재분산시켰다. 0.1 mL의 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES, 99%, Sigma Aldrich, USA)을 첨가한 후, 상기 용액을 3시간 동안 환류시켰다. 아민기로 기능화된 AuNR@MSN(AuNR@MSN-NH₂)을 원심분리하였고 5 mL의 무수 에탄올에 재분산시켰다. 상기 AuNR@MSN의 표면에 PEG를 도입하기 위해, 100 mg의 mPEG-SG 5000(Succinimidyl glutarate terminated, Sunbio, Korea)을 첨가하였고 12시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 과량의 mPEG-SG를 원심분리에 의해 제거하였고, 생성물을 CHCl₃에 분산시켰다. ICP-AES에 의해 측정된 금의 최종 농도는 2.878 mg/mL이었다.

실시예 4. Mg 합금 스텐트 상에 Mg / MgO / Mg 메모리의 제조

Mg 합금 스텐트를 제조하기 위해, 먼저 ZM21 Mg 합금 잉곳을 레이저-절단하고 연마하였다. 상기 ZM21 Mg 합금 기판(~200 μm)의 양면에 3000 rpm(30초)에서 AZ4620 포토레지스트(Clariant, USA)를 스핀코팅하였다. 이후, 포토리소그래피 및 Mg 식각제(70% 에틸렌 글리콜, 20% 탈이온수, 10% 질산)를 사용하는 습식 식각 공정을 이용하여 상기 Mg 합금 기판을 패터닝하였다. 상기 식각 공정 후에, 상기 Mg 합금 메쉬(mesh)를 끓는 아세톤에 담가서 상기 AZ4620 포토레지스트를 제거하였다. 이후, 전자빔 증발법에 의해 상기 스텐트 위에 절연 MgO 층(~50 nm)을 증착하였다. 이후에 Mg의 열증발법을 적용하여 하부 전극(Mg, 60 nm)을 형성하였다. 스퍼터링 공정(base pressure of 5×10^-6 Torr, Ar 20 sccm, 5 mTorr, 150 W RF power)에 의해 스위칭 층(MgO, 12 nm)을 증착하였다. 다음에, 또 다른 열증발법 단계를 통해 상기 MgO 필름 위에 상부 전극(Mg, ~60 nm)을 증착하였다. 전자빔 증발법을 사용하여 상기 Mg/MgO/Mg (RRAM) 구조의 상부 표면에 또 다른 MgO 봉지층(~80 nm)을 추가하였다. 마지막으로, 상기 스텐트 위의 전체 RRAM을, 딥-코팅(dip-coating) 기술을 통해 세리아 나노입자 및 AuNR@MSN(클로로포름 내에서 3 wt%)을 함유하는 PLA(M_w ~ 160,000, M_w/M_n ~ 1.5, Sigma Aldrich, USA) 용액으로 코팅하였다.

실시예 5. Mg 합금 스텐트 상에 온도/흐름 센서의 제작

Mg 온도 및 흐름 센서는 부착층(adhesion layer), 긴 필라멘트 Mg 저항체(long filamentary Mg resistor), 및 외부 봉지층(MgO 및 PLA)으로 구성된다. 먼저, 상기 부착층(~60 nm 두께의 ZnO)을 약 15 μm 두께의 PLA 필름 위에 스퍼터링하였다(base pressure of 5×10^-6 Torr, Ar 20 sccm, 5 mTorr, 150 W RF power). 섀도 마스크(shadow mask)를 통해 금속 배선(Mg, ~100 nm)을 열증발시켰다. 봉지(encapsulation)를 위해, 전자빔 증발법을 사용하여 약 400 nm 두께의 MgO를 증작시켰다. 용매-증기-어닐링 공정(solvent-vapor-annealing process)에 의해 추가적인 두 개의 PLA 층(~15 μm)을 상부에 라미네이션시켰다. 마지막으로, 용매-증기-어닐링 공정에 의해 상기 스텐트 위에 상기 센서 필름을 전사인쇄하였다.

실시예 6. 시험관내 ROS 제거 실험

마우스의 심장 근육 세포(HL-1)를, 10% 우태아혈청(Wisent, Canada), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Gibco, USA), 0.1 mM의 노르에피네프린(Sigma Aldrich, USA), 및 2 mM의 L-글루타민(Gibco, USA)으로 보충된 클레이콤 매질(Claycomb medium; Sigma Aldrich, USA) 내에서 인큐베이션하였다. 별도로, 5% CO₂ 및 95% 공기하의 37℃의 EGMTM-2 BulletKit^TM (Lonza, Switzerland) 내에서 HUVEC를 인큐베이션하였다. 시험관내 ROS 제거 실험을 위해, HL-1 세포 및 HUVEC를 24-웰 플레이트에 두고 다시 3일간 배양하였다. 세포 매질을 제거한 후에, 세리아 나노입자가 내포된 PLA 필름(1 cm × 1 cm, ~0.16 g)을 상기 웰 플레이트 내에 두었다. 반응성 산소종(50 μM H₂O₂, Sigma Aldrich, USA)을 상기 웰 플레이트에 첨가하였고, 5분, 10분, 15분 및 30분간 저장하여 산화성 스트레스(oxidative stress) 효과를 관찰하였다. 세포를 Dulbecco 인산염 완충 식염수(DPBS)로 세척하였고, Live/Dead® Cell viability/cytotoxicity kit (Invitrogen, USA)을 사용하여 세포 생존율을 측정하였다. 형광현미경(Nikon Eclipse Ti, Japan)을 사용하여 형광 사진을 얻었고 Image-Pro plus software (MediaCybernetics, USA) 키트에 의해 살아 있는 세포 및 사멸한 세포에 대한 정량적 추정치를 얻었다.

실시예 7. 시험관내 온열치료 실험

온열치료에 의해 야기된 세포 손상을 모니터링하기 위해, AuNR@MSN-PLA 필름(5 mm × 5 mm)을 장착한 24-웰 플레이트에서 3일간 배양한 HUVEC에 광열 온열 치료를 수행하였다. 세포생존률/세포독성 키트 용액을 상기 매질에 첨가하여 살아있는 세포 및 사멸한 세포를 시각화하였다. 상기 광열 온열 치료를 위해, 80 nm-펄스 레이저(Mai Tai eHP deepsee, Spectra-Physics, USA)를 다른 전력에서 10분간 조사하였다. 근적외선 조사 후, 공초점 현미경(LSM-780, Carl Zeiss, Germany)을 사용하여 세포의 사진을 얻었다.

결과

도 1a 및 1b는 세리아 나노입자(촉매적 ROS 제거), AuNR@MSN(온열치료), 약물(예를 들면, 라파마이신), 유속/온도 센서(생리학적 신호 감지) 및 RRAM 어레이(데이터 저장)가 집적된 마그네슘 합금 스텐트를 포함하는 대표적인 생흡수성 전자 스텐트(BES)에 대한 다이아그램 및 사진이다. 이러한 구성성분들은 생흡수성 및 생체비활성 재료들로 이루어진다(도 2 참조). 상기 BES에 대한 제조 방법, 재료, 기하학적 정보 및 사진들이 도 6에 나타나 있다. 도 1b는 동맥을 통한 접근에 의해 개의 총경동맥에 장착될 준비가 된 BES(수축 상태)를 보여 준다. 하부의 삽입도는 나노스케일의 치료제로 코팅된 BES에 대한 확대 사진이며, RRAM 및 온도 센서를 보여 준다. 도 1c는 BES의 장착을 위해 사용된 수축(좌) 및 팽창된(우) 풍선 카데터에 대한 X-선 사진을 보여 준다. 팽창된 BES는 동맥을 기계적으로 지지한다. 광학 사진(도 1d) 및 용적연출(volume-rendered) CT(computed tomography) 사진(도 1e)은 표적 동맥 내부에 장착된 확장된 BES를 보여 준다.

도 2a는 Mg-Zn-Mn 합금(ZM21; Mg 97%, Zn 2%, Mn 1%) 스트럿(strut) 상의 능동 전자장치 및 치료용 나노입자의 생흡수성 및 생체비활성 스택(stack)에 대한 예시이다. 이러한 전자 부품은 생흡수성(Mg, MgO, Zn, ZnO 및 폴리락트산(PLA)) 및 생체비활성(Mn) 재료로 구성되었다. 치료용 나노입자(세리아 나노입자 및 AuNR@MSN) 및 약물이, 용해속도제어가능한 산화물/고분자로 코팅된 스텐트의 PLA 층 내에 포함되었다(도 7a). 사용된 모든 나노입자는 생흡수성(SiO₂)이거나 생체비활성(CeO₂, Au)이었다. (체액에 담금에 의한) 활성 약제의 분해 속도가 도 7b에 예시되어 있고, 이는 코팅용 산화물(예를 들면, MgO) 및 고분자(예를 들면, PLA, 실크)의 기하학적 형상과 재료를 조절함으로써 제어될 수 있다.

생흡수성 이외에, 효과적인 임상 치료를 위한 주요한 기준은 생체내 모델(in vivo model)과 생체비활성 나노물질의 적합성이다. 과량(> 1,000배)의 생체비활성 나노입자를 정상 마우스의 꼬리 정맥을 통해 주사하여 내부 장기에 대한 영향을 평가하였다. 마우스에서의 생체내 약동력한 연구에 따르면, 세리아 나노입자, AuNR@MSN 및 금 나노입자는 과거의 보고와 유사한 반감기(도 2b)를 갖는 것으로 나타났다. 이러한 결과는, 세리아 나노입자, AuNR@MSN 및 금 나노입자가 혈류 내에서 매우 안정하고, 단백질과의 원하지 않는 상호작용이 최소화되며 반감기를 짧게 하는 플라그(plaque) 형성이 최소화된다는 것을 보여 준다.

생체분포에 대한 연구에 따르면, 일반적으로 관찰되듯이, 폐 및 다른 장기보다는 신장, 간, 및 림프절과 같은 망상내피계(reticuloendothelial system) 내에 생체비활성 나노입자가 축적되었다(도 2c). 조직학적 분석(도 8 및 도 9)에 의하면, 나노입자의 생체적합성을 보여 준다. 이러한 결과는 상기 생체비활성 나노입자의 생체내 시스템에 대한 영향이 최소하는 것을 보여 준다.

도 3은 BES로부터 얻은 능동 전자장치의 감지 및 데이터 저장 결과를 보여 준다. 상기 생흡수성 Mg/MgO/Mg 나노멤브레인 저항 메모리 소자에 대한 쌍극성(bipolar) I-V 곡선은 상기 소자가 저저항 상태(LRS)와 고저항 상태(HRS) 사이에서 어떻게 양방향으로 스위칭하는 지를 보여 준다(도 3a). 상기 저항성 스위칭(resistive switching)은 양의 전압(0.7 V의 리셋(reset)) 또는 음의 전압(-0.8 V의 셋(set))을 걸어줌으로써 이루어졌다. 낮은 리셋 및 셋 전압에 의해 상기 메모리의 저전력 작동이 가능하였다. 도 3a의 삽입도는 스위칭 순서를 보여 준다. 도 3b는 상기 메모리 모듈에 대한 투과전자현미경(TEM) 사진을 보여 주며, MgO 나노멤브레인 스위치 층(~12 nm) 및 Mg 전극에 대한 인터페이스를 자세히 보여 준다. 상기 LRS 및 HRS의 면적에 독립적인 전류값은, 전도 메커니즘이 필라멘트 연결(filamentary connection)에 의한 것이라는 점을 암시한다(도 3c). 도 3d는 상기 RRAM 어레이에서의 균일한 저항 스위칭을 보여 주며, 상기 HRS 및 LRS 모두 안정하다. 이러한 소자들의 잔류 특성(retention property)은, 1,000회를 초과하는 스위칭 사이클(도 3f)에 의해 수 년까지 외삽될 수 있다(도 3e). 상기 BES의 확장 동안의 기계적 견고성(robustness)을 유한요소모델링(FEM) 분석법을 사용하여 확인한다. 본 발명자들은 BES의 스위칭 층(MgO 나노멤브레인)의 변형(strain)(도 2g)이 MgO(~8%)의 파괴 변형(fracture strain)보다 더 작은 것으로 추정한다. 상기 BES에 포함된 나노미터-두께의 활성 층들 및 구불구불한 설계들(serpentine designs)(도 10a)은 소자들에 대한 유도 변형(induced strain)의 영향을 최소화하며, 변형하에서 안정한 I-V 특성을 가능하게 한다(도 10b).

감지 데이터를 저장하기 위해 상기 BES 상에서 생흡수성 RRAM을 센서 모듈과 결합하였다. 도 3h는 생체외에서의 혈관내 흐름/재관류 모델을 보여 준다. 개의 대동맥(도 3h)을 절제하였고 상기 BES를 모의 혈류(simulated blood flow)의 경로 내로 삽입하였다. 상기 스텐트의 유체 속도 센서는 저항 변화를 측정함으로써 작동되고, 이어서 유체 속도의 변화와 상호 연관시킨다(도 3i). 상기 RRAM 모듈은 이러한 유속 데이터를, 유속 변화에 상당하는 4-레벨 데이터 그룹에 기초하여 저장하였다. 이러한 속도 변화를 MLC 작동(도 3j)을 통해 저장하였다. 각 유체 속도는 Lab-view 소프트웨어를 사용하여 실시간으로 상기 메모리의 다른 셀에 저장하였다. 상기 장치의 연결이 유선일지라도, 전력 및 저장된 데이터는, 무선 장치들을 집적함으로써, 무선으로 전송될 수 있다.

치료제를 전달하기 위해, 세리아 나노입자(도 4a 및 이의 삽입도)를 상기 BES의 최외각 봉지층에 포함시켰다(도 1a 및 도 4b의 좌측). 전형적으로, 이식 부위 근처의 ROS는 내피세포의 자멸 및 ROS-유도 염증 반응을 촉진하고, 이는 재협착의 주된 이유 중 하나이다. 또한, ROS는 심장근육 세포의 사멸을 초래한다. 세리아 나노입자 표면의 산소 빈자리(oxygen vacancy)는 ROS가 세리아 나노입자에 결합하도록 한다. Ce³ ⁺ 및 Ce⁴ ⁺ 산화상태 간의 자기-재생산성 산화환원 사이클에 의해 혈관내 ROS의 지속적인 촉매적 제거가 가능하여(도 4b 우측), ROS-유도 염증을 억제한다. 혈관성형술 시술 중에 심혈관계에서 ROS가 증가하는 것을 모사하기 위해 초과산화물(superoxide) 및 과산화수소를 사용하였다. PLA 필름에 내포된 세리아 나노입자는 투여량-의존적인 방식으로 ROS 제거 활성을 보였다(도 4c).

인간 제정맥(umbilical vein) 내피세포(HUVEC)를 산화성 스트레스에 노출시킴으로써 세리아 나노입자의 시험관내 항산화 효과를 평가하였다(도 4d). ROS를 함유하는 매질을 상기 HUVEC에 첨가하면, (세리아 나노입자가 없는 경우에) 세포생존율이 급격히 감소하였다(도 4d 좌측 및 도 4e 흑색 곡선). 이와 대조적으로, PLA 필름에 내포된 세리아 나노입자를 첨가하면 산화성 스트레스 하에서 세포 생존율이 향상되는데, 이는 내피세포가 세리아 나노입자에 의해 ROS로부터 보호를 받는다는 것을 의미한다. 심장 세포주, HL-1을 세리아 나노입자와 함께 노출시키면, HUVEC의 경우에서와 같이, 산화성 스트레스가 감소하였다. 생체내 항염증성을 평가함으로써 동물 모델에서 세리아 나노입자의 보호 효과를 조사하였다. 개의 총경동맥 내에 BES를 이식한 후의 면역조직화학적 분석에 의하면, 세리아 나노입자가 존재하는 경우에는 염증 반응 및 대식세포의 이동(macrophage migration)이 억제된 반면에, 세리아 나노입자가 없는 경우에는 소식세포의 점증(microphage recruitment)이 관찰되었다(도 4i).

ROS 및 염증에 대한 보호 이외에, 외부의 광학적 자극에 반응하는 다기능성 치료용 나노입자도 상기 BES에 포함시켜서 제어 약물 방출 및 광열 치료를 가능하게 한다(도 5a). 이러한 형태의 BES 작동(actuation)을 위해, 근적외선-반응성 금 나노입자 코어(약 20 nm 길이 및 약 10 nm 두께) 및 약물-충전가능한 메조기공성 실리카 쉘(AuNR@MSN, 약 100 nm 직경)을 설계하고 합성하였다(도 5b). AuNR@MSN의 더 큰 표면적 대 부피 비로 인해 큰 약물(Rapamycin, LC Laboratories) 탑재가 가능하여 SMC 증식 및 재협착을 억제하는 것을 도울 수 있다. 분자가 큰 약물을 충분히 흡착할 수 있도록 하기 위해, 팽윤제(swelling agent)(mesitylene, Aldrich, USA)를 첨가하여 상기 메조기공의 크기를 증가시켰다(도 11a). N₂ 흡착/탈착 등온선 분석은 AuNR@MSN이 잘 발달된 메조기공을 갖는다는 것을 보여 준다. 상응하는 Barrett-Joyner-Halenda (BJH) 기공 크기 분포는 약 3.9 nm의 유효 기공 직경을 보여 준다(도 11b). UV-Vis 흡착 스펙트럼은 AuNR@MSN가 약 761 nm에서 흡착 피크를 가짐을 보여 준다(도 11c). AuNR@MSN은 연조직에 대한 침투 깊이가 큰 근적외선 레이저(약 800 nm)에 반응하기 때문에, AuNR@MSN의 최소 또는 비침습적 광열 작동에 사용될 수 있다. 도 5c는, 근적외선 레이저(약 800 nm)를 조사하거나 조사하지 아니할 때 PLA 내의 AuNR@MSN으로부터 약물 방출에 대한 시험관내 실험을 강조하고 있다. 근적외선을 흡수하는 금 나노입자는 열을 발생시키고 약물-충전된-메조기공성 실리카 쉘에 열을 전달하며, 이어서, 충전된 약물의 탈착 및 확산을 돕는다. 상기 근적외선 레이저의 출력을 조절함으로써, 상기 BES로부터 방출되는 약물의 양을 제어하였다(도 5c). 상기 스텐트로부터 상기 내막(intima)으로의 약물 전달을 생체내 동물 실험을 통해 평가하였다(도 5d).

혈관 내 위치에서의 열매핑(thermal mapping)은 정밀한 약물 방출을 보장하고 열-유도 세포 괴사를 방지하는데 중요하다. 온도 센서에 대한 근적외선 레이저 스폿(spot)의 면적 범위(areal coverage)가 작기 때문에(상기 온도 센서의 총면적의 약 18%, 도 12a), 상기 온도 센서에 대해 변형된 선형 상관관계(약 0.014 Ω/℃)를 적용하였다(본래의 상관관계는 도 12b). 광열 실험 설정이 도 12c에 나타나 있다. AuNR@MSN-기반 온열치료의 효과를 입증하기 위해, 제어군 실험(AuNR@MSN이 없는 BES 상의 온도 센서)과 비교한 온도를 모니터링하였다. 실험 결과, AuNR@MSN를 포함함으로써 약 10배의 온도 상승을 보였다(도 5e). 시간-의존적 및 근적외선 세기-의존적 온도 변화(집적된 온도 센서에 의해 모니터링됨)가 각각 도 12d 및 도 12e에 나타나 있다.

상기 BES 근처 및 인접한 내막 영역에서의 온도 분포는 열-유래 응고 및 내피 세포 사멸을 방지하기 위해 정밀하게 제어되어야 한다. 수치적 열분석(도 5f)은 폐색(혈류 속도 = 0 mm/s) 및 재관류(혈류 속도 = 2 mm/s, 도 5f) 조건에서 근적외선 레이저에 의해 생성된 열초점 영역(heat focus area: 약 47℃) 근처의 3차원 열 분포를 보여 준다. 가열(최대 온도 약 47℃)은 혈류에 의해 현저히 줄어들어(도 12c 및 도 12d), 상기 BES 주변의 혈액 온도가 약 43℃ 이하로 유지되도록 하였다. 상기 스텐트와 직접 접촉하는 내막 및 내피하층의 온도는 깊이에 대해 비선형적으로 감소한다. 2 mm/s의 혈류는 조직의 온도를 약간 추가로 감소시키는데 도움이 되었다(도 5g). 내막의 두께(약 600 μm)를 고려하면, 심장 조직으로의 열 전도는 세포 생존율을 심각하게 감소시키지 아니한 채로 용인할 만하고 주로 상기 내막에 국소화되었다.

도 5h 내지 도 5j는 불연속적인 레이저 출력을 가지는 근적외선 레이저 조사 및 관련된 온도 변화(도 12d)에 노출된 후의 HUVEC에 대한 형광 사진을 보여 준다. 상기 HUVEC는, 칼세인-AM(녹색, 살아 있는 세포를 염색) 및 에티듐 호모다이머-1(적색, 죽은 세포 염색)로 이루어진 LIVE/DEAD 생존율/세포독성 키트(Life technologies, USA)로 염색되었다. 17 mW의 근적외선 레이저 출력을 10분간 적용했을 때, 레이저에 의한 녹색 염색에 대한 약간의 검출가능한 광표백과 함께, HUVEC는 생존하였다(도 5h). 그러나 29 mW의 근적외선 레이저 출력에 반응하여 세포 사멸(적색 부위)이 발생하였다(도 5i). 상기 근적외선 레이저 출력이 추가로 40 mW까지 증가하였을 때, 세포 사멸이 주변 부위까지 확대되었다(도 5j). 레이저 출력의 함수로서의 세포 생존율에 대한 정량 분석이 도 5k에 나타나 있고, 이는 종래의 보고(Brinton. M. R. et al., Thermal sensitivity of endothelial cells on synthetic vascular graft material, Int . J. Hyperthermia 28, 163-174 (2012))와 일치한다. BES에 내포된 온도 센서의 유용성이 진단 및 치료 과정에서 세포의 손상 및 사멸을 경감시키는데 일조할 수 있다. 또한, 상기 제어 온열치료법은, 심장마비 및 뇌졸중과 같은 갑작스러운 위험을 야기하기 쉬운 연약한 판(vulnerable plaques)의 파열을 잠재적으로 예방한다.

Claims

내측면에 인접하여 형성된 생흡수성 유속 센서;
외측면에 인접하여 형성된 생흡수성 비휘발성 저항 기억 소자;
상기 생흡수성 비휘발성 저항 기억 소자에 인접하여 형성된 생흡수성 온도 센서;
상기 생흡수성 온도 센서에 인접하여 형성되되, 근적외선의 조사에 의해 발열하여 약물 방출의 동력을 제공하는 금속 나노입자로 이루어진 코어 및 약물의 적재와 방출이 이루어지는 메조기공성 실리카 쉘을 포함하는 약물 방출 나노 구조체를 함유하는 생분해성 제2 고분자 층으로 이루어진 약물 전달층; 및
상기 약물 전달층에 인접하여 형성되되, 세리아 나노 입자를 함유하는 생분해성 제1 고분자 층을 포함하는, 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 생흡수성 비휘발성 저항 기억 소자는 생흡수성 물질로 가수분해될 수 있는 생체적합성 전극들과, 상기 전극 층들 사이에 위치하는 생흡수성 물질로 가수분해될 수 있는 저항 층을 포함하는 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제2항에 있어서, 상기 전극이 마그네슘 또는 아연인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제2항에 있어서, 상기 저항 층이 산화마그네슘, 산화아연 및 산화몰리브데늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제2항에 있어서, 상기 저항 층의 두께가 5 nm 내지 500 nm인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제2항에 있어서, 상기 전극 층의 두께가 10 nm 내지 500 nm인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 생흡수성 유속 센서는 생흡수성 물질로 가수분해될 수 있는 생체적합성 금속산화물층들과, 상기 금속산화물층들 사이에 위치하는 생흡수성 물질로 가수분해될 수 있는 금속층을 포함하는 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제7항에 있어서, 상기 금속산화물층의 금속산화물이 산화마그네슘, 산화아연 및 산화몰리브데늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제7항에 있어서, 상기 금속층의 금속이 마그네슘, 철 및 아연으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제7항에 있어서, 상기 금속산화물층의 두께가 5 nm 내지 500 nm인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제7항에 있어서, 상기 금속층의 두께가 10 nm 내지 1 mm인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 세리아 나노입자의 크기가 1 nm 내지 100 nm인 것을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 생분해성 제1 고분자 층이 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리글리세롤세바케이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 생분해성 제1 고분자 층이 실크, 키토산, 녹말, 히알루론산, 젤라틴 및 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 생분해성 제1 고분자 층의 두께가 100 nm 내지 1 mm인 것을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 금속 나노입자가 금 또는 은인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 금속 나노입자의 크기가 3 nm 내지 100 nm인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 메조기공성 실리카 쉘의 직경이 50 nm 내지 150 nm인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 나노 구조체에 적재된 약물이 평활근 세포 증식 억제제인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 나노 구조체에 적재된 약물이 라파마이신 또는 팍리탁셀인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 실리카 쉘의 기공 직경이 2 nm 내지 6 nm인 것임을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 생분해성 제2 고분자 층이 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리글리세롤세바케이트 및 이들의 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.
제1항에 있어서, 상기 생분해성 제2 고분자 층이 실크, 키토산, 녹말, 히알루론산, 젤라틴 및 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 생흡수성 전자 스텐트.