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KR101847947B1 - 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 - Google Patents

안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형 Download PDF

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KR101847947B1
KR101847947B1 KR1020140026781A KR20140026781A KR101847947B1 KR 101847947 B1 KR101847947 B1 KR 101847947B1 KR 1020140026781 A KR1020140026781 A KR 1020140026781A KR 20140026781 A KR20140026781 A KR 20140026781A KR 101847947 B1 KR101847947 B1 KR 101847947B1
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hydroxyvitamin
vitamin
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제이 에이. 화이트
사미르 피. 타바쉬
새미 아시아마 아구도아우
조엘 지. 멜닉
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옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드
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Publication date
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Abstract

본 발명은, 안정화된 방출 조절형 비타민 D 화합물의 제형을 개시한다. 상기 제형은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다, 및 셀룰로스 화합물을 포함한다. 상기 안정화된 제형은 저장 조건에 노출된 후, 안정한 용해 프로파일을 나타내며, 안정화되지 않은 제형과 비교해 개선된 약동학적 파라미터를 나타낸다.

Description

안정화되고 변형된 비타민 Ｄ 방출 제형{STABILIZED MODIFIED RELEASE VITAMIN D FORMULATION}
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 번호 61/801,896을 우선권으로 주장한다. 우선권 출원의 개시내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로, 방출 조절형(controlled-release) 약학 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은, 경시적으로 상온 보관가능한, 장 흡수용 비타민 D 화합물, 예컨대 25-하이드록시비타민 D 화합물을 전달하기 위한 방출 조절형 제형(controlled release formulation)에 관한 것이다,
(총괄해서 "25-하이드록시비타민 D"로 지칭되는) 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3로 알려진 비타민 D 대사산물은, 혈중 칼슘 및 인 농도를 정상 수준으로 유지하는 데 기여하는, 지용성 스테로이드 프로호르몬이다. 주로, 간에 위치하는 1종 이상의 효소에 의해, 프로호르몬 25-하이드록시비타민 D2는 비타민 D2 (에르고칼시페롤)로부터 생성되며, 25-하이드록시비타민 D3는 비타민 D3 (콜레칼시페롤)로부터 생성된다. 2종의 프로호르몬은 또한, 간 외부에서, 간에서 발견되는 것들과 동일하거나 또는 유사한 효소들을 포함하는 엔테로사이트(enterocyte)와 같은 소정의 세포에서, (총괄해서 "비타민 D"로 지칭되는) 비타민 D2 및 비타민 D3로부터 생성될 수 있다.
25-하이드록시비타민 D 프로호르몬은 신장에서 추가로 대사되어, 강력한 비타민 D 호르몬이 된다. 프로호르몬 25-하이드록시비타민 D2는 1α,25-다이하이드록시비타민 D2로 대사되며; 마찬가지로, 25-하이드록시비타민 D3는 1α,25-다이하이드록시비타민 D3 (칼시트리올)로 대사된다. 신장 외에도, 필요한 효소(들)를 포함하는 세포에서도 25-하이드록시비타민 D 프로호르몬들로부터 이러한 활성 호르몬들이 생성될 수 있다.
25-하이드록시비타민 D2 및/또는 25-하이드록시비타민 D3의 방출 조절형 제형은, 25-하이드록시비타민 D의 강내(intraluminal), 세포내 및 혈중 생리 수준을 초과하는 수준의 서지(supraphysiological surge)와 이로 인한 결과들을 유발하지 않고; 투여된 25-하이드록시비타민 D의 이화작용을 실질적으로 증가시키지 않으며; 비타민 D 보충과 관련된 심각한 부작용, 즉, 비타민 D 독성을 야기하지 않으면서, 25-하이드록시비타민 D 부족 및 결핍을 치료하는 데 사용될 수 있다. 방출 조절형 제형은 혈청내 칼슘 및 혈청내 인을 과도하게 증가시키지 않으면서 PTH 농도를 효과적으로 낮추며, 따라서, 예를 들어, CKD 환자에서 부갑상선 기능항진증을 치료하는 데 유용하다. 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된 국제 특허 출원 제PCT/US2007/061521 호 및 제PCT/US2008/061579 호 및 미국 특허 출원 제12/109,983 호를 참조한다.
방출 조절 조성물은, DBP상의 수송을 통한 25-하이드록시비타민 D의 흡착을 상당히 증가시키며, 킬로미크론내 수송을 통한 흡착을 감소시킨다. 상기 조성물은 또한, 투약 후 24시간 동안 25-하이드록시비타민 D의 혈중 농도를 실질적으로 일정하게 유지시킨다. 25-하이드록시비타민 D2/25-하이드록시비타민 D3의 점진적이고 지속적이며 직접적인 방출을 제공하고, (킬로미크론보다는) 순환하는 DBP로의 우선적인 흡착을 제공함으로써, 혈액내, 강내 및 세포내 25-하이드록시비타민 D의 농도의 급등(concentration spike), 즉, 생리학적 농도를 초과하는 수준 및 관련된 불필요한 이화작용을 낮추거나 또는 없앨 수 있다. 더욱이, 점진적이고 지속적인 방출을 제공함으로써, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 농도는 즉시 방출형 제형(immediate release formulation)을 투여할 때보다 더 예측가능하게 증가 및 유지될 수 있으며, 따라서 지속적인 투여가 가능하며, 잦은 환자 모니터링의 필요성을 줄이거나 또는 생략할 수 있다.
25-하이드록시비타민 D의 방출 조절형 제형의 이점을 환자에게 전달하기 위해, 제형의 바람직한 용해 특성을, 예를 들어, 운송 및 저장 후에도 연장된 기간 동안 유지하는, 안정화된 약학 조성물이 요구되고 있다.
본 발명은 비타민 D 화합물 및 셀룰로스 화합물을 포함하는 방출 조절형 비타민 D 제형을 포함한다.
본 발명은 또한, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서 비타민 D 화합물의 방출을 조절하기 위한 저장-안정화된 제형을 포함한다. 일 측면에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다와, 안정화제 또는 안정화 화합물, 예를 들어 셀룰로스 화합물을 포함한다. 안정화제(들)를 포함하는 본 발명의 안정화된 제형은, 이러한 제제를 포함하지 않는 것으로 개시된 제형들과 비교해, 개선되거나 또는 상대적으로 개선된 "저장 안정성" 또는 노화 후 안정성, 및 개선된 물리적, 화학적 및 생물학적 특성을 비롯한 1가지 이상의 부가적인 특징들을 가질 수 있다. 따라서, 청구되는 제형은, 노화되고 불안정한 제형과 비교해, 장기간 저장 수명 및 개선된 생체이용가능성을 가지는 치료제로서 적절하다.
일 실시 양태에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘다, 친지성 매트릭스 (예를 들어, 왁스 매트릭스), 및 안정화제 (예를 들어, 셀룰로스 화합물)를 포함한다. 일 측면에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘다, 왁스 매트릭스, 및 셀룰로스 안정화제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 제형은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘다, 왁스 매트릭스, 및 본원에서 기술되는 안정화도(degree of stabilization)를 유리하게 유지하도록 하는 유효량의 셀룰로스 화합물을 포함한다.
일 유형의 실시 양태에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘다, 및 셀룰로스 안정화제를 포함하는 활성물질-로딩된(active-loaded) 왁스 매트릭스의 혼합물을 포함하며, 상기 제형은, 프레시한(fresh) 산물에서 시험관 내 용해를 수행하는 동안 동일한 시점에 방출되는 양과 비교해, 25℃ 및 상대 습도 60%에서 1개월 이상 저장한 후 시험관 내 용해를 수행하는 동안 모든 용해 시험 시점에서, 그 양의 차이가 30% 이하인 양의 25-하이드록시비타민 D를 방출한다.
일 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 개선된 방출 조절형 비타민 D 화합물 제형이다. 일 측면에서, 상기 개선은, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형에, 안정화제를 혼합하는 단계를 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 개선은, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형에, 본원에서 기술한 유익한 정도의 안정성을 제공할 정도의 유효량으로 셀룰로스 화합물을 혼합하는 것이다.
일 실시 양태에서, 본 발명은 25-하이드록시비타민 D2 또는 25-하이드록시비타민 D3 또는 이들의 조합, 및 서방성 방출 부형제를 포함하는 안정한 서방성 방출 비타민 D 제형을 포함하며, 상기 제형은 예를 들어, 실온 및 주위 습도, 또는 25℃ 및 60% RH, 또는 40℃ 및 75% RH로부터 선택되는 저장 조건 동안에 식 X=T0+/-30%에 따라 이러한 용해 프로파일을 유지하는, T0에서의 용해 프로파일 X를 가진다.
당해 기술분야의 당업자는, 도면과 더불어 하기 상세한 설명으로부터 부가적인 측면 및 이점들을 알게 될 것이다. 조성물 및 방법이 다양한 형태의 실시 양태로 구현되지만, 이후 상세한 설명은, 개시내용이 예시적임을 이해하면서 구체적인 실시 양태를 포함하며, 본 발명은 본원의 구체적인 실시 양태로 한정되지 않고자 한다.
본원의 조성물 및 방법에 대해, 구성분, 이의 조성 범위, 치환체, 조건, 및 단계를 포함하나 이로 한정되지 않는 선택적인 특징들은 본원의 다양한 측면, 실시 양태 및 실시예로부터 선택되는 것으로 생각된다.
도 1은, 25℃ 및 상대 습도 60%에서 0개월 내지 24개월 동안 저장한 후의, 개시내용에 따른 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. 시(hour)로 나타낸 용해 시간은 x-축에 도시하며, 용해된 25-하이드록시비타민 D3의 평균%는 y-축에 도시한다. 도 1A, 1B, 및 1C는 각각, 30 ㎍, 60 ㎍, 및 90 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3를 포함하는 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다.
도 2는, 40℃ 및 상대 습도 75%에서 0개월 내지 6개월 동안 저장한 후의, 개시내용에 따른 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. 시(hour)로 나타낸 용해 시간은 x-축에 도시하며, 용해된 25-하이드록시비타민 D3의 평균%는 y-축에 도시한다. 도 2A, 2B, 및 2C는 각각, 30 ㎍, 60 ㎍, 및 90 ㎍의 25-하이드록시비타민 D3를 포함하는 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다.
도 3은, 25℃ 및 상대 습도 60%에서 0개월 내지 12개월 동안 저장한 후의, 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. 시(hour)로 나타낸 용해 시간은 x-축에 도시하며, 방출된 25-하이드록시비타민 D3의 평균% 라벨 클레임(Label Claim)은 y-축에 도시한다. 도 3A는, 셀룰로스 화합물을 포함하지 않는 비교 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다. 도 3B는, 본 개시내용에 따른 안정화된 제형의 용해 프로파일을 나타낸 것이다.
도 4는, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 치료군 (PK 집단)에 의한, 결과적인 평균 기준선-조정된(baseline-adjusted) 칼시페다이올 농도를 나타낸 것이다.
도 5는, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 치료군 (PK 집단)에 의한 칼시페다이올 농도에 대한 기준선-조정된 PK 파라미터에 대한 결과적인 요약을 나타낸 것이다.
도 6은, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 6주간의 치료 (PK 집단) 동안, 결과적인 평균 기준선-조정된 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도를 나타낸 것이다.
도 7은, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 치료군 (PK 집단)에 의한, 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D에 대한 결과적인 기준선-조정된 반복-투여량 PK 파라미터의 요약을 나타낸 것이다.
도 8은, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 6주간의 치료 (PK 집단) 동안, 혈장내 iPTH 농도에서 기준선의 결과적인 평균%를 나타낸 것이다.
도 9는, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 치료군 (PK 집단)에 의한, 혈장내 iPTH에 대한 결과적인 기준선-조정된 반복-투여 PK 파라미터의 요약을 나타낸 것이다.
도 10 및 도 11은, 본 개시내용에 따른 제형으로 처리한 실시예 4에서 기술된 환자에 대한 PK 집단에서, 기준선-조정된 칼시페다이올 및 1,25-다이하이드록시비타민 D 노출 (AUC0 -6 wk)에 대하여, 혈장내 iPTH에 대한 EOT에서 기준선으로부터의 변화%를 나타낸 것이다.
본원에서, 용어 "방출 조절형" 및 "변형된 방출"은 호환적으로 사용되며, 즉시 방출과 상이한 방식으로, 투여된 비타민 D 화합물을 방출하는 것을 지칭한다. 본원에서, 용어 "서방성" 및 "연장된 방출"은 호환적으로 사용되며, 유사한 즉시 방출형 제형보다 오랜 기간 동안, 투여된 비타민 D 화합물을 방출하여, 비타민 D 화합물의 혈청 농도가, 유사한 즉시 방출형 제형보다 오랜 기간 동안 기준선보다 상승된 수준으로 유지하도록 하는 것을 지칭한다. 예를 들어, 지연된 방출 유형의 방출 조절형 제형은, 즉시 방출형 제형의 Cmax보다 더 큰 Cmax를 특징으로 할 것이다. 또 다른 예로서, 25-하이드록시비타민 D 화합물의 방출은 바람직하게는, 25-하이드록시비타민 D의 총 혈청 농도 또는 혈중 농도가 4시간 내지 24시간 또는 그 이상처럼 연장된 기간 동안, 투여전 농도로 유지되거나 또는 이보다 상승된 상태가 되게 하는 속도로 이루어질 수 있다.
본원에서, 용어 "셀룰로스 화합물"은 다르게 명시되지 않는 한, 셀룰로스 (C6H10O5)n 또는 셀룰로스의 유도체를 포함한다. "셀룰로스 에테르"는, 셀룰로스 분자에서 하이드록실기의 부분적인 또는 완전한 에테르화하기 위해 화학적으로 변형된 셀룰로스 유도체이다. 안정화제로서 사용될 수 있는 셀룰로스 유도체의 예로는, 예를 들어, 셀룰로론산, 카르복시 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리음이온성 셀룰로스, 및 이들의 조합을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 예를 들어, 분자량, 점도, 용해도 및 수화의 변화에 상응하는 각각의 셀룰로스 화합물 또는 안정화제의 서로 다른 등급(grade) 또한, 상기 용어에 포함된다.
예방 및/또는 치료용에 적절한 비타민 D 화합물, 및 이들의 조합은 본원에서 기술된 제형에 포함되는 것으로 생각된다. 비타민 D, 25-하이드록시비타민 D, 1,25-다이하이드록시비타민 D, 및 비타민 D의 다른 대사산물 및 유사체 또한, 약학 조성물에서 활성 화합물로서 유용하다. 구체적인 예로는, 비타민 D3 (콜레칼시페롤), 비타민 D2 (에르고칼시페롤), 25-하이드록시비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D4, 25-하이드록시비타민 D5, 25-하이드록시비타민 D7, 1α,25-다이하이드록시비타민 D3, 1α,25-다이하이드록시비타민 D2, 1α,25-다이하이드록시비타민 D4, 및 1,25-다이하이드록시-19-노르-비타민 D2, 및 1α-하이드록시비타민 D3를 비롯한 (모든 하이드록시 및 다이하이드록시 형태를 포함하는) 비타민 D 유사체를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 일 유형의 실시 양태에서, 비타민 D 화합물은 25-하이드록시비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D2의 조합과 같은 1종 이상의 하이드록시 형태를 포함한다.
본원에서 개시되는 제형에 사용되는 것으로 특히 고려되는 비타민 D 화합물의 일 유형은 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 25-하이드록시비타민 D3가 특히 고려된다. 본원에서, 용어 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D3, 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D4, 25-하이드록시비타민 D5 , 또는 25-하이드록시비타민 D7 중 1종 이상이며, 참조문헌에서, 바람직한 실시 양태는 25-하이드록시비타민 D3 및 25-하이드록시비타민 D2 중 1종 이상, 바람직하게는 25-하이드록시비타민 D3를 포함할 수 있는 것으로 생각된다. 따라서, 본원에서 기술된 모든 제형에서, 활성물질은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다, 특히 25-하이드록시비타민 D3를 포함할 수 있는 것으로 구체적으로 생각된다. 본원 개시내용에서, 비타민 D 화합물 (또는 이들의 조합)은 또한, 제형 (또는 "활성"제)의 "활성" 부분으로도 지칭되며, 방출 조절 매트릭스, 안정화제, 및 기타 부형제와 구별된다. 활성물질로서 25-하이드록시비타민 D3를 사용하는 샘플을 이용해 본원에서 보고된 약동학적 시험에서, 25-하이드록시비타민 D는 25-하이드록시비타민 D3를 의미하는 것으로 해석되어야 하며, (예를 들어, tmax, Cmax, AUC)와 관련된 모든 약동학적 (PK) 결과는 25-하이드록시비타민 D3를 기재로 하는 것으로 이해해야 한다.
본원에서, "안정화된" 제형은, 초기 제조 이후에, 예를 들어, 실질적인 상온 저장(shelf storage) 이후, 또는 가속화된 안정성 저장 조건 후, 일정 시간 동안, 생체 내에서 비타민 D 화합물의 (본원에서 추가로 기술되는 파라미터들 중 임의의 프로파일에 따라) 안정한 시험관 내 용해 프로파일 및 방출 조절 (예를 들어, 서방성 방출)을 나타내는 제형을 지칭한다. 활성 성분의 방출은, 당해 기술분야에 이미 공지된 방법들 중 하나와 같이 적절한 시험관 내 용해 방법을 이용해 측정될 수 있다. 원칙적으로, United States Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp. 2673-2682.; European Pharmacopoeia 2.9.3 Dissolution Test for Solid Dosage Forms, 또는 the Japanese Pharmacopoeia 6.10 Dissolution Test에서 기술된 용해 연구들 중 임의의 연구가 이용되어, 제형이 안정한지 측정할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해, 시험관 내 용해 방법은, 하기 실시예에서 기술되는 바와 같이, United States Pharmacopeia, USP 29-NF 24, Dissolution <711> physical tests and determinations, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD, 2006, pp. 2673-2682, using Apparatus 2 (paddle method)이다.
본원에서, tmax (또는 Tmax)는, 본 발명에 따른 제형을 투여한 후 투여 간격에서, 활성 화합물의 혈장 농도가 최대로 될 때까지 걸리는 시간으로서 정의된다. 단일 25-하이드록시비타민 D 화합물, 예를 들어 25-하이드록시비타민 D3를 투여하는 경우, tmax는, 달리 명시되지 않는 한, 제형을 투여한 투여 간격에서, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 혈장 농도가 최대로 될 때까지 걸리는 시간으로서 정의된다.
NKF K/DOQI 가이드라인에 맞춰서, 본원에서 비타민 D 충분상태(sufficiency)는 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 농도 ≥30 ng/mL로 정의되며, 비타민 D 부족은 16-30 ng/mL의 혈청내 25-하이드록시비타민 D로 정의되며, 경미한 비타민 D 결핍은 5-15 ng/mL의 혈청내 25-하이드록시비타민 D로 정의되며, 심각한 비타민 D 결핍은 5 ng/mL 미만의 혈청내 25-하이드록시비타민 D로 정의된다.
인체에 시행되는 방법의 특허화(patentin)를 금하는 사법권 하에서는, 조성물을 인간에게 "투여한다"는 의미는, 인간이 (예를 들어, 경구, 흡입, 국소 적용, 주입, 삽입 등) 임의의 방식으로 자가-투여하게 될, 조절된 성분을 처방하는 것으로 제한해야 한다. 특허가능한 주제를 규정하는 법 또는 규제와 일치하는 가장 광범위한 이성적인 해석을 하고자 한다. 인체에 시행되는 방법의 특허화를 금하지 않는 사법권 하에서는, 조성물의 "투여"는, 인체에서 시행되는 방법, 및 전술한 활성들도 모두 포함한다.
본원에서 언급되는 수치는 하한부터 상한까지의 모든 값들을 아우르는 것으로, 즉, 열거되는 최저치와 최고치 사이의 수치들의 모든 가능한 조합들이 본 출원에서 언급되는 것으로 간주되어야 함을 구체적으로 이해한다. 예를 들어, 농도 범위 또는 유익한 효과의 범위가 1% 내지 50%로서 언급되는 경우, 2% 내지 40%, 10% 내지 30%, 또는 1% 내지 3% 등과 같은 값들이 본 명세서에 열거되는 것으로 의도된다. 또 다른 예로서, 언급된 농도가 약 20%라는 것은, 19.5% 내지 20.5%의 값들을 포함하는 것으로 의도된다. 이들은 구체적으로 의도되는 것들의 예들일 뿐이다.
본원에서, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형을 개시한다. 상기 제형은 본원에서 기술한 비타민 D 화합물, 비타민 D 화합물을 방출가능하게 결합하며, 조절가능하게 방출하는 매트릭스 구성분 (예를 들어, 친지성 매트릭스), 및 안정화제 (예를 들어 셀룰로스 화합물)를 포함할 것이다.
본원의 개시내용에 따른 안정화된 제형은, 일정 기간 동안 저장한 후 시험관 내 용해를 수행하는 동안, 제조 직후와 저장 전의 동일한 제형으로부터 방출되는 양과 실질적으로 상이하지 않은 양으로 25-하이드록시비타민 D를 방출한다. 예를 들어, 일 실시 양태에서, 제형은, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 4시간 이후 소정의 용해 시점에 25-하이드록시비타민 D를 다양한 양으로 방출하며, 이 양은 제형 (즉, 프레시한 산물)을 저장 조건에 노출하기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해 그 양의 차이가 30% 이하이다.
하기 표는, 초기 제조 후에 25℃ 및 60% RH, 및 다르게는 40℃ 및 75% RH에서 다양한 시간 동안 저장한 후, 용해 시험을 수행하는 동안 다양한 시점에서, 본 발명의 실시 양태에 고려되는 유익한 정도의 저장 안정성을 나타내는 예들을 제공한다. 저장 안정성의 정도는 공칭 활성 잠재력(nomial activity potency)으로부터의 최대 편차, 즉, LC로부터의 최대 변화%로서 표현된다. 최대 편차의 다른 실시 양태가 또한 제공된다.
시간 (h) 1개월 3개월 6개월 9개월 12개월 18개월 24개월
25℃ 및 60% RH에서 저장
2 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%
4 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%
6 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%
8 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%
12 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%
40℃ 및 75% RH에서 저장
2 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%
4 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%
6 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%
8 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%
12 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10% 30%, 또는 25%, 또는 20%, 또는 15%, 또는 10%
일 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은, 저장 후의 용해 프로파일이 프레시한 산물의 용해 프로파일을 따르도록, 용해 시험 전 과정에 걸쳐, 예를 들어, 2시간 및 4시간 이상, 선택적으로는 6시간째에, 보다 선택적으로는 8시간째에, 보다 선택적으로는 12시간째와 같이 다중의 시점에서 바로 위의 표에서 기술된, 유익한 정도의 안정성을 가질 것이다. 다르게는, 상기 제형은 2시간, 6시간, 및 12시간 이상이 되었을 때, 바로 위의 표에서 기술된 유익한 정도의 안정성을 가질 것이다. 다르게는, 상기 제형은 4시간, 8시간, 및 12시간 이상이 되었을 때, 바로 위의 표에서 기술된 유익한 정도의 안정성을 가질 것이다. 다르게는, 상기 제형은 2시간, 4시간, 및 6시간 이상이 되었을 때, 바로 위의 표에서 기술된 유익한 정도의 안정성을 가질 것이다. 다르게는, 상기 제형은 4시간, 6시간, 8시간, 및 12시간 이상이 되었을 때, 또는 4시간째와 이후의 모든 시간에, 바로 위의 표에서 기술된 유익한 정도의 안정성을 가질 것이다.
바로 위의 표에서 기술된 실시 양태들 중 임의의 그리고 모든 실시 양태에서, 상기 편차는 프레시한 산물에 비해 양성 (보다 많이 방출) 또는 음성 (보다 적게 방출)일 수 있는 것으로 고려된다. 일 유형의 실시 양태에서, 상기 편차는 다중의 시점에서 음성 (보다 적게 방출) 방향일 것으로 고려된다. 보다 나아가, 일 유형의 실시 양태에서, 용해 방출의 편차는, 제형에 안정화제가 존재할 때를 제외하고는, 다중의 시점에서 음성 (보다 적게 방출)일 것으로 고려된다.
본원에서 기술되는 실시 양태에서, 상기 제형의 용해 방출 프로파일은 후술하는 실시예 중 하나의 특징을 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 제형은 비타민 D 화합물을 2시간째에 30% 미만, 6시간째에 45% 초과, 12시간째에 80% 초과, 보다 선택적으로는 6시간째에 60% 미만으로 방출하는 용해 방출 프로파일을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 비타민 D 화합물을 100분 내지 140분째에 30% 미만, 5시간 내지 7시간째에 45% 초과, 및 11시간 내지 13시간째에 80% 초과로 방출하는, 시험관 내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 비타민 D 화합물을 2시간째에 30% 미만, 6시간째에 45% 초과, 및 12시간째에 80% 초과로 방출하는, 시험관 내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 이들 유형의 실시 양태에서, 선택적으로는, 비타민 D 화합물의 방출은 5시간 내지 7시간째에 60% 미만이거나, 또는 6시간째에 60% 미만이다.
또 다른 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 비타민 D 화합물을 2시간째에 약 20% 내지 약 40%, 6시간째에 35% 이상, 및 12시간째에 70% 이상으로 방출하는, 시험관 내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 비타민 D 화합물을 2시간째에 약 25% 내지 약 35%, 6시간째에 40% 이상, 및 12시간째에 75% 이상으로 방출하는, 시험관 내 용해 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 이들 유형의 실시 양태에서, 선택적으로는, 비타민 D 화합물의 방출은 예를 들어, 6시간째에 75% 이하, 또는 6시간째에 65% 이하, 또는 6시간째에 60% 이하이다.
본원에서 기술되는 실시 양태에서, 안정화된 제형은 인간 환자에게 제형을 투여한 후의 tmax가 4시간 이상, 8시간 이상, 12시간 이상, 18시간 이상, 20시간 이상, 24시간 이상, 또는 28시간 이상, 예를 들어, 4시간 내지 96시간, 18시간 내지 30시간, 13시간 내지 28시간, 또는 28시간이다.
본원에서 기술되는 실시 양태에서, 25-하이드록시비타민 D를 포함하는 제형은, 성인에게 투여 시, 25-하이드록시비타민 D의 ㎍ 당 약 0.0133 ng/mL 내지 약 0.04 ng/mL의 기준선-조정된 Cmax를 제공하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본원에서 기술되는 방법에서, 상기 방법은, 기준선-조정된 Cmax를 약 0.2 ng/mL 이상, 선택적으로는 110 ng/mL 미만, 보다 선택적으로는 24 ng/mL 이하, 예를 들어 약 0.2 ng/mL 내지 약 24 ng/mL로 제공하기 위해, 유효량의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에서 기술되는 방법에서, 상기 방법은, 기준선-조정된 AUC0 - inf를 52 ng*h/mL 이상, 선택적으로는 34,500 ng*h/mL 미만, 보다 선택적으로는 약 12,000 ng*h/mL 이하, 예를 들어 약 52 ng*h/mL 내지 약 12,000 ng*h/mL로 제공하기 위해, 유효량의 제형을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에게 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본원에서 기술되는 실시 양태에서, 안정화된 제형은 저장된 후에도, 프레시한 산물과 생물학적 동등성(bioequivalent)일 수 있는 것으로 고려된다. 따라서, 예를 들어, 안정화된 제형은 저장된 후에, 활성물질 (또는 총 혈청내 25-하이드록시비타민 D)에 대한 곡선하 면적 AUC (예를 들어, AUC0 - inf 또는 AUC0 -t)를, 90%의 신뢰 구간 내에, 또는 프레시한 산물의 평균의 80% 내지 125% 내에, 또는 80% 내지 120% 내에 제공할 수 있다. 부가적으로 또는 다르게는, 안정화된 제형은 저장된 후에, 활성물질의 혈청내 최대 농도 (또는 총 혈청내 25-하이드록시비타민 D), Cmax (예를 들어, Cmax 절대값, 또는 기준선과 비교한 Cmax)를 90%의 신뢰 구간 내에, 또는 프레시한 산물의 평균의 80% 내지 125% 내에, 또는 80% 내지 120%내에 제공할 수 있다.
일 실시 양태에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다, 왁스 매트릭스, 및 셀룰로스 화합물을 포함한다. 일 측면에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다, 왁스 매트릭스, 및 셀룰로스 안정화제를 포함한다. 또 다른 측면에서, 상기 제형은, 예를 들어, 상기의 표를 참조로 하거나 또는 후술하는 실시예와 일치하여, 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다, 왁스 매트릭스, 및 본원에서 기술하는 유익한 정도의 안정성을 제공하는 유효량의 셀룰로스 화합물을 포함한다. 예를 들어, 그 양은, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 1달 이상 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 방출되는 활성 성분의 양과, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양 간의 차이가 30% 이하가 되게 하기에 효과적일 수 있으며, 한편, 안정화제를 포함하지 않는 비교예의 제형은 동일한 저장 조건 후의 용해 방출의 차이를 더 크게 할 것이다.
일 측면에서, 상기 제형은 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형이다. 일 실시 양태에서, 상기 개선은, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형을 셀룰로스 안정화제와 혼합하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시 양태에서, 개선은, 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형에 유효량의 셀룰로스 화합물이 혼합되어, 예를 들어, 후술하는 실시예에 일치하거나 또는 직후의 표로 나타나는 바와 같이, 본원에서 기술된 유익한 정도의 안정성을 제공하는 것이다. 예를 들어, 그 양은, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 1개월 이상 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 소정의 용해 시점에 방출되는 활성물질의 양과, 상기 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양 간의 차이가 30%가 되게 하기에 효과적일 수 있으며, 안정화제를 포함하지 않는 비교 제형은 동일한 저장 조건 이후에 용해 방출에서 더 큰 차이가 날 것이다.
안정화제는 셀룰로스 화합물을 포함할 수 있다. 본 개시내용의 안정화된 제형에 사용하기 위한 셀룰로스 화합물 및 안정화제로는, 셀룰로론산, 카르복시 메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 하이드록실 에틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리음이온성 셀룰로스, 및 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이로 한정되지 않는다. 또한, 폴록사머 (예를 들어, polaxamer 407), 폴리(에틸렌 옥사이드) 중합체 (예를 들어, Dow's POLYOX 중합체), 포비돈, 및 흄드 실리카(fumed silica) (예를 들어, EROSIL 200, Evonik Industries AG, Essen, Germany) 중 1종 이상이 고려된다. 셀룰로스 화합물과 같은 안정화제는 바람직하게는 부가적인 코팅 또는 쉘(shell)을 배제한, 제형의 총 중량 (중량%)을 기준으로, 제형의 약 5 중량% 이상의 양으로 존재한다. 예를 들어, 셀룰로스 화합물은 제형의 약 5 중량% 이상, 제형의 약 10 중량% 이상, 제형의 약 15 중량% 이상, 또는 제형의 약 5 중량% 초과, 제형의 약 10 중량% 초과, 또는 제형의 약 15 중량% 초과의 양으로 존재할 수 있다. 적절한 범위는 5 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 15 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 및 7.5 중량% 내지 12.5 중량%를 포함한다. 예로는, 약 5 중량%, 약 6 중량%, 약 7 중량%, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11 중량%, 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 및 약 15 중량%를 포함한다. 본원에서 지칭되는 안정화제는, 전형적인 실온 저장의 방법 등으로 저장하는 동안 시간이 경과해도, 용해 방출 프로파일 (및 또한, 생체 내 방출 프로파일)이 실질적으로 변하지 않도록 안정화하는 제제인 것으로 이해될 것이다. 활성물질 성분 자체의 분해를 방지하기 위한 방부제로서 당해 기술분야에 공지된 기타 제제들은 "안정화 제제" 및 "안정화제"라는 용어에 포함되는 것으로 의도되지 않지만, 이러한 방부제도 본 발명의 제형에 사용되는 것으로 고려된다.
일 유형의 실시 양태에서, 셀룰로스 화합물은 셀룰로스 에테르이다. 셀룰로스 에테르의 예로는, 메틸셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 및 이들의 조합을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스(HPMC)가 특히 고려된다.
HPMC는 개별적으로 그리고 조합해서 구체적으로 고려되는, 하기 특징들 중 1가지 이상을 특징으로 할 수 있다. HPMC 중 메티옥실(methyoxyl) 성분의 %는 19 내지 24일 수 있다. 하이드록시프로필 성분의 %는 7 내지 12일 수 있다. 겉보기 점도 (20℃에서 2% 수용액)는 50,000 cP 이상, 80,000 cP 이상, 약 80 cP 내지 120,000 cP, 3000 cP 내지 120,000 cP, 11,000 cP 내지 120,000 cP, 또는 80,000 cP 내지 120,000 cP일 수 있다. 특히, 겉보기 점도 (20℃에서 2% 수용액)는 80,000 cP 내지 120,000 cP일 수 있다. pH (1% 수용액)의 범위는 5.5 내지 8.0일 수 있다. 예를 들어, 80,000 cP 내지 120,000 cP의 겉보기 점도 (20℃에서 2% 수용액)를 비롯하여 전술한 특징들을 모두 가진 적절한 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스는 METHOCEL K100M CR (Dow Wolff Celluloses, Midland, Michigan)이다.
일 유형의 실시 양태에서, 셀룰로스 화합물은 매트릭스의 주성분의 용융점이 예를 들어, 65℃ 또는 60℃ 내지 75℃인 매트릭스 제형에서 불용성일 것이다.
일 유형의 실시 양태에서, 셀룰로스 화합물은 친수성일 것이다.
25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다, 및 셀룰로스 화합물 중 1종 이상을 포함하는, 본 개시내용에 따른 약학 제형은, 셀룰로스 화합물을 포함하지 않는 제형에 비해 놀랍도록 개선된 안정성을 가진다. 일 실시 양태에서, 본 개시내용에 따른 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 활성물질-로딩된 친지성 매트릭스와, 셀룰로스 안정화제의 혼합물을 포함하며, 상기 제형은 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 1개월 이상 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 소정의 용해 시점에 다양한 양의 25-하이드록시비타민 D를 방출하되, 이 양은 프레시한 산물에서 수행된 시험관 내에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해, 그 양의 차이가 30% 이하이다.
안정화되지 않은 제형은, 하기 실시예에서 나타내는 바와 같이, 조성물이 일정 기간 동안 저장된 후 방출되는 활성 성분의 양이 변하는 것으로 나타난다. 안정화되지 않은 제형은, 저장 후, 소정의 용해 시점에 그 방출량이 다양할 수 있으며, 예를 들어, 프레시한 산물에서 시험관 내 용해를 수행하는 동안 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해 그 차이가 30%가 넘는 양으로 25-하이드록시비타민 D를 방출한다. 상기 변화는 소정의 시점에 용해율의 증가 또는 감소일 수 있으며, 이러한 변화가 이용되어, 초기 용해 프로파일의 모양과 구별되는 곡선을 가진 용해 프로파일이 생성된다. 안정화되지 않은 제형은 또한, 본원에서 기술된 대로 저장된 후에, 예를 들어, 25℃ 및 60% RH에서 3개월 이상 저장된 후, 본 개시내용에 따른 안정화된 제형과 비교해 서로 다른 시험관 내 효과를 나타내기도 한다. 안정화된 제형은, 25℃ 및 60% RH에서 3개월 이상 저장하는 등과 같이 본원에서 기술된 저장 과정 후에, 안정화되지 않은 제형과 비교해, 개선된 생체이용가능성과 같이 서로 다른 임상적 약동학적 파라미터를 나타낸다. 본 개시내용에 따른 안정화된 제형은, 저장상 불안정한 베이스(base) 제형을, 본원에서 기술된 바와 같이 저장상 안정한 제형으로 만들어 주는 안정화제와 함께 포함할 수 있다.
활성물질 성분을 방출가능하게 결합하며, 조절가능하게 방출하는 매트릭스는 예를 들어, 왁스 매트릭스를 비롯한 친지성 매트릭스일 수 있다. 왁스 매트릭스는 실온에서 고체 또는 반-고체(semi-solid)이며, 체온에서 고체, 반-고체, 또는 액체, 바람직하게는 체온에서 반-고체 또는 액체인 제형을 제공할 수 있다. 일 측면에서, 왁스 매트릭스는 방출 조절제, 유화제, 및 흡수 증강제를 포함한다.
사용되기에 적절한 방출 조절제의 예로는, 합성 왁스, 미세결정질 왁스, 파라핀 왁스, 카나우바(carnauba) 왁스, 및 밀납을 비롯한 왁스; 폴리에톡실화된 피마자유 유도체, 수소첨가된 식물유, 글리세릴 모노베헤네이트, 다이베헤네이트 또는 트리베헤네이트; 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 장쇄 알코올; 및 전술한 것들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 경질 파라핀 왁스와 같은 소화불가능한 왁스 성분이 바람직하다.
방출 조절제는 제형의 약 5 중량% 이상, 또는 제형의 약 5 중량% 초과의 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 사용되는 방출 조절제에 따라, 상기 방출 조절제는 제형의 약 5 중량% 이상, 제형의 10 중량% 이상, 제형의 15 중량% 이상, 또는 20 중량% 이상, 제형의 25 중량% 이상, 또는 제형의 5 중량% 초과, 제형의 10 중량% 초과, 제형의 15 중량% 초과, 제형의 20 중량% 초과, 및 제형의 25 중량% 초과의 양으로 존재할 수 있다. 방출 조절제는 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 또는 30 중량% 이하의 양으로 존재할 수 있다. 적절한 범위로는, 5 중량% 내지 40 중량%, 10 중량% 내지 30 중량% 및 15 중량% 내지 25 중량%를 포함한다. 그 예로는, 약 15 중량%, 약 16 중량%, 약 17 중량%, 약 18 중량%, 약 19 중량%, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 및 약 25 중량%를 포함한다.
제형에 사용되기에 적절한 유화제의 예로는, HLB가 7 미만인 친지성 제제, 예컨대 혼합형 지방산 모노글리세라이드; 혼합형 지방산 다이글리세라이드; 지방산 모노글리세라이드와 다이글리세라이드의 혼합물; 친지성 폴리글리세롤 에스테르; 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 다이올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 다이스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 및 글리세릴 다이팔미테이트를 비롯한 글리세롤 에스테르; 지방산의 글리세릴-락토 에스테르; 프로필렌 글리콜 모노팔미테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트를 비롯한 프로필렌 글리콜 에스테르; 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트를 비롯한 소르비탄 에스테르; 스테아르산, 팔미트산, 및 올레산을 비롯한 지방산 및 이들의 소프(soap); 이들의 혼합물, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 다이올레에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 다이스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 및 글리세릴 다이팔미테이트; 지방산의 글리세릴-락토 에스테르; 프로필렌 글리콜 모노팔미테이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 및 프로필렌 글리콜 모노올레에이트를 비롯한 프로필렌 글리콜 에스테르; 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 세스퀴올레에이트를 비롯한 소르비탄 에스테르; 스테아르산, 팔미트산, 및 올레산을 비롯한 지방산 및 이들의 소프(soap); 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
바람직한 리포이딕 제제(lipoidic agent)는 글리세라이드 및 이의 유도체로부터 선택된다. 바람직한 글리세라이드는 중쇄 글리세라이드 또는 장쇄 글리세라이드, 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드, 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 중쇄 글리세라이드로는, 중쇄 모노글리세라이드, 중쇄 다이글리세라이드, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 글리세릴모노카프릴레이트, 글리세릴 모노다이카프릴레이트, 카프릴릭/카프릭 리놀레산 트리글리세라이드, 및 카프릴릭/카프릭/숙시닉 트리글리세라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
용융점이 낮은 모노글리세라이드가 상기 제형을 제조하는 데 바람직하다. 바람직한 모노글리세라이드로는, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노팔미테이트, 글리세릴 모노올레에이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노라우레이트 등, 바람직하게는 글리세롤 모노스테아레이트 (GMS)를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. GMS는 천연 유화제이다. 이는 지용성이지만, 물에서의 가용성이 불량하다. GMS의 HLB 값은 3.8이다. 친지성 유화제는 예를 들어, 약 10 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 20 중량% 내지 약 25 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 다른 예로는, 약 20 중량%, 약 21 중량%, 약 22 중량%, 약 23 중량%, 약 24 중량%, 및 약 25 중량%를 포함한다.
적절한 흡수 증강제로는, 폴리글리콜화된 글리세라이드 또는 PEG화된(PEGylated) 글리세라이드로도 알려져 있는, 폴리에틸렌 글리콕실화된 글리세라이드와 같은 카프릴로카프로일 마크로골글리세라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 조성물에 적용될 수 있는 PEG화된 글리세라이드로는, 모노글리세라이드, 다이글리세라이드, 및 트리글리세라이드와, 폴리에틸렌 글리콜의 모노에스테르 및 다이에스테르의 혼합물, 및 폴리에틸렌 글리콕실화된 알몬드(almond) 글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콕실화된 콘(corn) 글리세라이드, 및 폴리에틸렌 글리콕실화된 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드를 포함하나, 이로 한정되지 않는다. 흡수 증강제의 HLB 값은 13 내지 18, 또는 13 내지 15일 수 있다.
바람직한 흡수 증강제는 제품명 GELUCIRE (Gattefosse Corporation, Paramus, New Jersey, USA) 하에 시판된다. GELUCIRE는 폴리글리콜화된 글리세라이드로도 알려져 있으며, 글리세롤의 지방산 에스테르 및 PEG 에스테르의 패밀리인, 잘 알려져 있는 부형제이다. GELUCIRE는 서방성 약학 조성물의 제조를 비롯하여 다양한 적용에서 사용된다. GELUCIRE 화합물은 불활성의, 반-고체 왁스 물질로서, 용융점, HLB, 및 다양한 용매에서의 용해도와 같은 물리적 특성을 다르게 하면서 이용될 수 있다. 이들은 사실상 표면 활성적이며, 미셸, 미세 구상체 또는 비히클을 형성하는 수성 매질 내에서 분산되거나 또는 용해된다. 이들은 용융점/HLB 값으로 확인된다. 용융점은 ℃로 표현된다. 서로 다른 등급의 GELUCIRE 부형제의 단일물 또는 혼합물은, 용융점 및/또는 HLB 값의 원하는 특징을 달성하도록 선택될 수 있다. 바람직한 GELUCIRE 조성물은 용융점이 44℃이며 HLB가 14인, GELUCIRE 44/14, 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물이다. 흡수 증강제는 예를 들어 약 5 중량% 내지 약 20 중량%, 또는 약 8 중량% 내지 약 15 중량%의 양으로 존재할 수 있다. 다른 예로는, 약 8 중량%, 약 9 중량%, 약 10 중량%, 약 11, 중량% 약 12 중량%, 약 13 중량%, 약 14 중량%, 및 약 15 중량%를 포함한다.
용융점이 낮은 왁스 매트릭스는, 약학적 활성 성분, 예를 들어, 25-D2, 25-D3, 또는 둘 다와 같은 비타민 D 화합물을, 상기 왁스 매트릭스의 용융점보다 높은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도에서 삽입한 다음, 용융물 (용액 및/또는 분산액)을 적절한 캡슐제에 충진시키는 수단을 제공한다. 상기 캡슐제는 용융 충진물의 온도와 융화성인 여러 가지 종류의 것일 수 있으며, 이로는 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 및 동물 또는 식물 젤라틴 캡슐제를 포함한다. 용융물은 실온으로 냉각 시, 상기 캡슐제 내부에서 고체화된다.
일 측면에서, 안정화된 제형은 25-하이드록시비타민 D2 및/또는 25-하이드록시비타민 D3용 유성 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 임의의 약학적으로-허용가능한 오일이 사용될 수 있다. 예로는, 동물유 (예를 들어, 생선 기름), 식물유 (예를 들어, 대두유), 및 광유를 포함한다. 이러한 오일은 바람직하게는, 사용되는 25-하이드록시비타민 D 화합물을 쉽게 용해시킬 것이다. 바람직한 유성 비히클로는, 특히 액체 파라핀, 및 스쿠알렌과 같은 소화불가능한 오일을 포함한다. 유성 비히클은 예를 들어, 제형의 약 10 중량% 내지 약 50 중량%, 약 15 중량% 내지 약 45 중량%, 약 20 중량% 내지 약 40 중량%, 또는 약 30 중량% 내지 약 40 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 일 유형의 실시 양태에서, 적절한 액체 파라핀은 하기 파라미터들 중 1종 이상을 특징으로 할 수 있다: 비중 약 0.88 내지 0.89; 동적 점도(kinematic viscosity) (40℃) 약 64 cSt 내지 약 70 cSt; 분자량 424; 파라핀계 탄화수소% 약 59; 및 유동점(pour point) -24℃. 왁스 매트릭스와 유성 비히클 간의 비율은, 비타민 D 화합물의 방출 속도가 바람직한 속도일 수 있게 최적화될 수 있다. 따라서, 보다 무거운 오일 성분이 사용되는 경우, 상대적으로 적은 양의 왁스 매트릭스가 사용될 수 있으며, 보다 가벼운 오일 성분이 사용되는 경우, 상대적으로 많은 양의 왁스 매트릭스가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 안정화된 방출 조절 조성물은 바람직하게는, 25-하이드록시비타민 D2 및/또는 25-하이드록시비타민 D3의 농도가 단위 투여량 당 1 ㎍ 내지 1000 ㎍이도록 설계되며, 예를 들어, 인간 또는 동물의, 선택적으로는 위장관의 회장(ileum)에 연장된 기간 동안, 25-하이드록시비타민 D2/25-하이드록시비타민 D3가 조절되어 또는 실질적으로 일정하게 방출되는 방식으로 제조된다. 실례의 투여량으로는, 단위 투여량 당 1 ㎍ 내지 1000 ㎍, 1 ㎍ 내지 600 ㎍, 1 ㎍ 내지 400 ㎍, 1 ㎍ 내지 200 ㎍, 1 ㎍ 내지 100 ㎍, 5 ㎍ 내지 90 ㎍, 30 ㎍ 내지 80 ㎍, 20 ㎍ 내지 60 ㎍, 30 ㎍ 내지 60 ㎍, 35 ㎍ 내지 50 ㎍, 5 ㎍ 내지 50 ㎍, 및 10 ㎍ 내지 25 ㎍, 예를 들어 20 ㎍, 25 ㎍, 30 ㎍, 40 ㎍, 50 ㎍, 60 ㎍, 70 ㎍, 80 ㎍, 90 ㎍, 및 100 ㎍을 포함한다.
바람직한 일 유형의 실시 양태에서, 방출 조절형 제형은 투약 후, 처음 24시간 이내에, 비타민 D 화합물을 70% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상 방출한다.
유리하게는, 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3 또는 이들의 조합이 다른 치료제와 함께, 전술한 실시 양태에 따라, 일일 1 ㎍ 내지 100 ㎍의 투여량으로 예를 들어 경구 투여될 수 있다. 일 유형의 실시 양태에서, 상기 투여량은 투약 간격 동안 혈청내 25-하이드록시비타민 D3가 평균적으로 약 1 ng/ml 내지 3 ng/ml 상승하도록 선택될 것이다.
실시 양태에서, 본원에서 기술되는 제형은, 1개월 이상, 3개월 이상, 6개월 이상 또는 그보다 오래 연장된 기간 동안 혈중 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도를 높이며, 바람직하게는 25 pg/mL, 30 pg/mL 이상, 예를 들어, 25 pg/mL 내지 65 pg/mL로 유지되도록 투여될 수 있다.
일 측면에서, 본원에서 기술되는 제형은 혈청내 부갑상선 호르몬 농도를 저하시키거나 또는 저하된 상태를 유지시키는 양으로 환자에게 투여될 수 있으며, 바람직하게는 그 양은 PTH 농도를 30% 이상 낮추는 양이거나, 또는 다르게는 PTH의 혈청 농도를 CKD기에 대한 표적 범위로 낮추는 데 필요한 양 (예를 들어, 3기의 경우 35-70 pg/mL (3.85-7.7 pmol/L와 동일함), 4기의 경우 70-110 pg/mL (7.7-12.1 pmol/L와 동일함), 및 5기의 경우 150-300 pg/mL (16.5-33.0 pmol/L임) (K/DOQI Guideline No. 1에 규정되어 있음)임)이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용에 따른 제형은 만성 신장 질환 (예를 들어, 3기 또는 4기, 또는 3기, 4기 또는 5기)의 이차 질환인 부갑상선 기능항진증을 앓고 있는 환자에게 투여되어, 혈청내 PTH 농도를 낮출 수 있다.
본원에서 기술되는 투여량은, 본원에서 기술되는 치료 방법에 맞게 고려된다. 특정한 경우 비타민 D 화합물의 실제의 바람직한 양은 제형되는 특정한 조성물, 적용 방식, 및 치료되는 특정 상태에 따라 다를 것으로 이해될 것이다. 투여량은 예를 들어, 적절한 종래의 약리학적 프로토콜을 이용해, 종래의 고려사항, 예를 들어, 호르몬 및 공지된 제제의 서로 다른 활성을 통상적으로 비교함으로써 결정될 수 있다.
각각의 특정한 환자에 대한 구체적인 투여량은 광범위하며 다양한 인자들, 예를 들어, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이요법, 투여 시점 및 방식, 배출 속도(rate of excretion), 병용되는 약제, 및 치료가 적용되는 특정 장애의 중증도에 따라 다를 수 있다.
비타민 D 보충이 필요한 환자는, 건강한 대상, 및 비타민 D 부족 또는 결핍의 위험이 있는 대상, 예를 들어, 1기, 2기, 3기, 4기 또는 5기 CKD 환자; 비타민 D 강화 우유를 마시지 못하는 영아, 유아 및 성인 (예를 들어, 락토스에 대한 과민증이 있는 대상, 우유 알레르기가 있는 대상, 우유를 마시지 않는 채식주의자, 및 모유 수유중인 영아); 구루병 환자; 피부가 어두운 대상 (예를 들어, 미국에서는 15세 내지 49세의 아프리카계 미국 여성 중 42%가 백인 여성 중 4%와 비교해 비타민 D 결핍을 가지고 있었음); 노인 (비타민 D 합성 능력이 저하되어 있으며, 실내 활동을 더 선호하는 대상); 보호 시설에 거주하는 성인 (알츠하이머 질환 또는 정신 질환을 앓고 있는 대상을 비롯하여 주로 실내에서 생활하는 대상); 노출되는 피부를 모두 덮고 있는 대상 (예컨대 특정한 종교 또는 문화의 구성원); 항상 자외선 차단제를 사용하는 대상 (예를 들어, 자외선 차단 지수(SPF) 값이 8인 자외선차단제를 바르는 경우, 비타민 D 생성이 95% 줄어들며, 보다 높은 SPF 값은 비타민 D를 보다 줄일 수 있음); (낭성 섬유증, 담즙정체 간질환(cholestatic liver disease), 그외 간질환, 담낭 질환, 췌장 효소 결핍, 크론병, 염증성 장질환, 스프루(sprue) 또는 셀리악(celiac) 질환, 또는 위 및/또는 소장의 일부 또는 전부의 수술적 절제를 포함하나 이로 한정되지 않는) 지방 흡수불량 증후군을 앓고 있는 대상; 염증성 장질환 환자; 크론병 환자; 소장 절제를 받은 대상; 치주염 환자; 치주염; 페니토인(phenytoin), 포스페니토인(fosphenytoin), 페노바르비탈(phenobarbital), 카르바마제핀(carbamazepine), 및 리팜핀(rifampin)을 비롯하여, 비타민 D의 대사를 증가시키는 약제를 복용하는 대상; 콜레스티라민(cholestyramine), 콜레스티폴(colestipol), 또는 리스타트(listat)를 비롯하여 비타민 D의 흡수를 저하시키는 약제, 광유, 및 지방 대체물을 복용하는 대상; 케토코나졸(ketoconazole)을 비롯하여 비타민 D의 활성화를 저해하는 약제를 복용하는 대상; 코르티코스테로이드를 비롯하여 칼슘 흡수를 저하시키는 약제를 복용하는 대상; 비만인 대상 (체지방 스토어(body fat store)에 침적된 비타민 D의 생체이용가능성이 부족한 대상); 골다공증 환자; 골밀도가 낮으며 골다공증을 앓고 있는 환자; 및/또는 폐경기후 여성을 포함한다. 비타민 D 복용에 대한 영양 섭취 기준에 대한 의료계의 보고에 따르면, 식품 소비 데이터는, ??은 여성 및 나이든 여성 모두에서 비타민 D의 평균 섭취율은 현재의 권고량보다 낮은 것으로 제안하고 있으며; 데이터는, 젊은 여성 및 나이든 여성 중 50%가 넘는 대상들이 비타민 D를 권고된 양만큼 소비하지 않고 있다고 제안하고 있다.
(연화증 및 낭성 섬유뼈염을 비롯한) 신장 골이영양증(renal osteodystrophy)을 앓고 있는 대상의 치료적인 처치는, 선택적으로 본원에서 기술되는 발명의 방법으로부터 배제된다.
다른 측면에서, 본 발명의 조성물 및 방법은 비타민 D-반응성 질환, 즉, 비타민 D, 25-하이드록시비타민 D 또는 활성 비타민 D (예를 들어, 1,25-다이하이드록시비타민 D)가 질환의 발병 또는 진행을 예방하거나, 또는 질환의 증상 또는 징후를 감소시키는 질환의 예방적이거나 또는 치료적인 처치에 유용하다. 이러한 비타민 D-반응성 질환으로는, 암 (예를 들어, 유방암, 폐암, 피부암, 흑색종, 결장암, 결장직장암, 직장암, 전립선암 및 뼈암)을 포함한다. 1,25-다이하이드록시비타민 D는 많은 세포에 대해, 시험관 내에서 세포의 분화를 유도하며 및/또는 세포의 증식을 저해하는 것으로 관찰된 바 있다. 비타민 D-반응성 질환으로는 또한, 자가면역 질환, 예를 들어, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 섬유증, 그레이브스병, 하시모토병, 급성 또는 만성 이식 거부반응, 급성 또는 만성 대숙주성이식편병, 염증성 장질환, 크론병, 전신성 홍반성 낭창, 쇼그렌 증후군, 습진 및 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 알레르기 피부염 및/또는 만성 피부염을 비롯한 피부염을 포함한다. 비타민 D-반응성 질환으로는 또한, 그외 염증 질환, 예를 들어, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 다낭성 신종, 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염, 간염, 및/또는 감염을 포함한다. 비타민 D-반응성 질환은 또한, 고혈압 및 심혈관 질환을 포함하는 것으로 보고된 바 있다. 따라서, 본 발명은 심혈관 질환의 위험이 있거나 또는 이를 앓고 있는 대상, 예를 들어, 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 심근경색, 심근허혈, 뇌 허혈증, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 심근증, 비만 또는 기타 체중 장애, 지질 장애 (예를 들어, 고지질혈증, 연관된 당뇨병성 이상지질혈증 및 혼합형 이상지질혈증 저알파지질단백혈증을 비롯한 이상지질혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과콜레스테롤혈증, 및 저 HDL (고밀도 지질단백질)), 대사 장애 (예를 들어, 대사 증후군, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당증 장애, 인슐린저항성, 신경병증, 신증, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양 및 백내장을 비롯한 당뇨 합병증), 및/또는 혈전증을 앓고 있는 대상의 예방적이거나 또는 치료적인 처치에 고려된다.
비타민 D 화합물의 농도 조정을 통해 이득을 얻을 수 있는 질환으로는, (i) 부갑상선에서 -- 부갑상선기능저하증, 가부갑상선기능저하증(pseudohypoparathyroidism), 2차 부갑상선 기능항진증; (ii) 췌장에서 -- 당뇨병; (iii) 갑상선에서 -- 수질암종; (iv) 피부에서 -- 건선; 상처 치유; (v) 폐에서 -- 유육종증 및 결핵; (vi) 신장에서 -- 만성 신장 질환, 하이포포스파테믹 VDRR(hypophosphatemic VDRR), 비타민 D 의존성 구루병; (vii) 뼈에서 -- 항경련제 치료, 골성 불완전 섬유생성증(fibrogenisis imperfecta ossium), 낭성 섬유뼈염, 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골경화증, 신장 골이영양증(renal osteodytrophy), 구루병; (viii) 소장에서 -- 글루코코티코이드 안타고니즘(glucocorticoid antagonism), 특발성 과칼슘혈증(idopathic hypercalcemia), 흡수불량 증후군(malabsorption syndrome), 지방 변증(steatorrhea), 열대성 스프루우(tropical sprue); 및 (ix) 자가면역 장애를 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 실시 양태에서, 비타민 D 화합물의 농도 조정을 통해 이득을 얻을 수 있는 질환은 암, 피부학적 장애 (예를 들어, 건선), 부갑상선 장애 (예를 들어, 부갑상선 기능항진증 및 2차 부갑상선 기능항진증), 뼈 장애 (예를 들어, 골다공증) 및 자가면역 장애로부터 선택된다.
상기 제형은 당해 기술분야의 당업자의 능력 하에, 절차에 따라 잘 제조될 수 있다. 예를 들어, 매트릭스의 성분 (예를 들어, 왁스 및 유성 비히클)은, 필요한 경우 용융되어, 유동성 액체를 제공할 수 있으며, 이를 통해 균질한 혼합물의 수득이 더 용이해진다. 활성물질 (예를 들어, 25-하이드록시비타민 D2 및/또는 25-하이드록시비타민 D3)은 액체 담체에 첨가되는데, 예를 들어, 무수 에탄올과 같은 알코올에 용해되며, 성분들은 혼합되어 균질한 혼합물을 제공한다. 일 유형의 실시 양태에서, 안정화제는, 모든 매트릭스 성분들 (예를 들어, 왁스 및 오일)이 블렌딩된 후 활성물질과 조합되기 전에 첨가된다. 상기 혼합물은, 충진된 젤라틴 캡슐제와 같은 단위 제형으로 추후에 분리되기 전에, 냉각 및 저장될 수 있다.
방법의 일 유형에서, 유성 비히클 중 일부, 방출 조절제, 및 유화제는 상대적으로 고온 (예를 들어, 65℃)으로 가열되고 혼합된 다음, 흡수 증강제가 첨가되며, 그런 다음, 균질해질 때까지 추가로 혼합된 다음, 중간 정도의 승온된 온도 (예를 들어, 50℃ 내지 55℃)로 냉각된다. 별도의 용기에서, 항산화제, 방부제, 및 유성 비히클 중 나머지가 혼합되며, 중간 정도의 승온된 온도 (예를 들어, 50℃)로 가열된 다음, 균질한 용액이 수득될 때까지 왁스 혼합물과 조합 및 혼합된다. 그런 다음, 안정화제가 혼합되면서 첨가된다. 이후, 알코올 중 비타민 D 화합물(들)의 용액이 균질한 왁스 용액과 조합되고, 균질한 용액이 수득될 때까지, 바람직하게는 캡슐제에 충진될 때까지 혼합되며, 그런 다음, 실온으로 냉각된다. 또 다른 바람직한 방법에서, 유성 비히클 중 일부, 방출 조절제, 및 유화제는 55℃ 내지 60℃의 온도로 가열되고, 혼합된 다음, 흡수 증강제가 첨가되고, 이어서 균질해질 때까지 추가로 혼합된다. 별도의 용기에서, 항산화제, 방부제, 유성 비히클 중 나머지, 및 안정화제가 혼합되며, 55℃ 내지 60℃로 가열된 다음, 균질한 용액이 수득될 때까지 왁스 혼합물과 조합 및 혼합된다. 그런 다음, 알코올 중 비타민 D 화합물의 용액이 균질한 왁스 용액과 조합되고, 균질한 용액이 수득될 때까지, 바람직하게는 캡슐제에 충진될 때까지 혼합되며, 그런 다음, 실온으로 냉각된다.
상기 제형은 바람직하게는, 치료가 필요한 환자에게 투여되기 전에 캡슐제에 저장된다. 이러한 캡슐제는 경질 또는 연질일 수 있으며, 연질 캡슐제가 특히 고려된다. 상기 제형은, 제형을 용융시킨 다음, 이를 연질 캡슐제 셀에 주입-충진시키는 것과 같이, 표준 캡슐제 충진 기계를 사용해 젤라틴 캡슐제에 충진될 수 있다. 실례의 연질 캡슐제 셀로는, VEGICAPS 및 OPTISHELL 테크놀로지 (Catalent, Somerset, NJ, USA)를 포함한다. 대안의 방법에서, 상기 제형은 다른 적절한 과정에 의해 단위 제형으로 제조되어, 예를 들어, 정제, 사세제, 당의제, 좌제 등이 수득될 수 있다.
일 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 경구 전달용으로 제조된 다음 투여된다. 또 다른 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 직장 좌제와 같은 좌제용으로 제조된 다음 투여된다.
제형 및 사용 방법 및 제조 방법은, 다르게 언급되지 않는 한, 후술하는 부가적인 선택적인 구성원, 특징, 및 단계 중 1가지 이상의 조합을 비롯한 실시 양태를 포함하는 것으로 고려된다.
따라서, 일 유형의 실시 양태에서, 상기 제형은 항산화제와 같은 방부제를 추가로 포함한다. 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT)이 바람직하다.
또 다른 유형의 실시 양태에서, 비타민 D 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여된다.
비타민 D 화합물은 1종 이상의 다른 치료제와 조합되어 투여되는 경우, 투여되는 조합물 내 화합물 중 각각의 비율은 해결되야 할 특정 질환 상태에 의존할 것이다. 예를 들어, 당업자는 25-하이드록시비타민 D2 및/또는 25-하이드록시비타민 D3 (예를 들어, 경구)를, (칼슘 보충제 또는 식이요법 포스페이트 결합제로서 의도되는) 1종 이상의 칼슘염, 비스포스포네이트, 칼시미메틱(calcimimetic), 니코틴산, 철, 포스페이트 결합제, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 활성 비타민 D 스테롤, 혈당 조절제 및 고혈압 조절제, 다양한 항신생물제, 및 비타민 D 제제를 분해할 수 있는 기타 사이토크롬 P450 효소 및 CYP24의 저해제를 투여하는 것을 선택할 수 있다. 또한, 당업자는, 25-하이드록시비타민 D2 및/또는 25-하이드록시비타민 D3를 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤, 활성 비타민 D 스테롤, 혈당 조절제 및 고혈압 조절제, 다양한 항신생물제, 및 비타민 D 제제를 분해할 수 있는 기타 사이토크롬 P450 효소 및 CYP24의 저해제를 정맥내 투여하는 것을 선택할 수 있다. 실제로, 질환 상태의 치료적인 처치가 의도하는 목적인 경우, 본 발명의 화합물은 보다 높은 투여량으로 사용되며, 한편, 예방이 목적인 경우 일반적으로 보다 낮은 투여량으로 사용되며, 당해 기술분야의 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 주어진 경우에 투여되는 구체적인 투여량은, 투여되는 특정 화합물, 치료되는 질환, 대사의 상태, 및 약물의 활성 또는 대사의 반응성을 변화시킬 수 있는 그외 관련된 의학적 사실에 따라 조정될 것으로 이해된다.
전술한 바와 같이, 제형은 바람직하게는 젤라틴 캡슐제에 충진되지만, 순수한 형태(neat form)로, 또는 장용 코팅과 같이 1종 이상의 외부 코팅층을 가진 형태로 투여될 수도 있다. 또한, 상기 제형은 정제로 압축될 수 있으며, 그러한 경우, 정제 압축 부형제 1종 이상이 포함될 수 있는 것으로 고려된다.
본원에서 기술되는 조성물 및 방법에서, 바람직한 단계, 바람직한 성분, 이의 바람직한 조성 범위, 및 전술한 것들의 바람직한 조합은, 본원에서 제공되는 여러 가지 특정 실시예로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 바람직한 제형은 25-하이드록시비타민 D (예를 들어, 25-하이드록시비타민 D3 약 30 ㎍, 약 60 ㎍, 또는 약 90 ㎍), 무수 에탄올 약 2 중량% (예를 들어, 2.32 중량%), GELUCIRE 44/14 약 10 중량% (예를 들어, 9.75 중량%), 경질 파라핀 약 20 중량% (예를 들어, 20.00 중량%), GMS 약 23 중량% (예를 들어, 22.55 중량%), 액체 파라핀 또는 광유 약 35 중량% (예를 들어, 35.36 중량%), HPMC 약 10 중량%, 및 선택적으로는 방부제 소량 (예를 들어, BHT 0.02 중량%)을 포함한다. 이러한 제형의 변형물은, HPMC를 약 15 중량% (예를 들어, 15.29 중량%), 및 액체 파라핀 또는 광유를 약 30 중량% (예를 들어, 29.88 중량%)로 포함할 것이다.
실시예
하기 실시예는 구체적인 제형 및 이들의 제조 방법을 예시하는 것이다. 이들 실시예는 예시를 위해 제공되며, 본 발명의 범위를 한정하려는 것이 아니다.
실시예의 시험관 내 용해 시험은, USP 29-NF 24, 일반 챕터 <711> 용해에 기술된 바와 같이, USP 장치 2 (패들 방법(paddle method))를 사용하고, 후술하는 용매 매질을 이용해 수행하였다. 일반적으로, 상기 방법은 하기 단계들에 따라 진행한다. 언급된 부피의 용해 매질 (±1%)을 명시된 장치의 용기에 두고, 상기 장치를 조립하고, 용해 매질을 37±0.5°로 평형화하고, 온도계를 제거한다. 투여량 단위의 표면으로부터 공기 방울을 제거하도록 애쓰면서, 상기 투여량 단위를 상기 장치에 두고, 명시된 속도로 상기 장치를 즉시 작동시킨다. 언급된 각각의 시간에서, 용기벽으로부터 1 cm 이상 떨어져 있으면서, 용해 매질의 표면과, 회전 블레이드(rotating blade)의 상부 사이의 중간지점의 영역에서 표본을 채취한다. 분석용으로 채취한 분취물을, 37℃에서 동일한 부피의 새로운 용해 매질로 대체한다. 시험 기간 동안에는 용기를 덮어두고, 시험 중인 혼합물의 온도를 적절한 시점에서 확인한다. 적절한 분석법을 이용해 분석하며, 이 경우 고성능 액체 크로마토그래피(UPLC)를 이용한다.
각각의 제형의 6개의 캡슐제를 시간 당 시험하엿다. 용해 매질은 37±0.5℃에서 0.05 M pH 6.8 포스페이트 완충액/1% 소듐 도데실 설페이트 용해 매질이었으며, 상기 장치는 100 rpm에서 작동시켰다. 샘플은 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 및 12시간째에 채취하였으며, 각각의 샘플의 25-하이드록시비타민 D 함량을 UPLC를 이용해 측정하였다.
실시예 1 - 25- 하이드록시비타민 D의 안정화되지 않은 서방성 제형의 시험관 내 용해
25-하이드록시비타민 D3 90 ㎍, 경질 파라핀 19.98 중량%, GMS 37.85 중량%, GELUCIRE 44/14 9.76 중량%, 무수 에탄올 2.36 중량%, 액체 파라핀 29.88 중량%, 및 BHT 0.02 중량%의 혼합물로부터 제조되는 제형 (비교 제형 1)의 용해를 시험하였다. 상기 제형은 셀룰로스 화합물을 포함하지 않았다. T=0, 및 5℃ 및 주위 습도에서 12개월까지 조절 저장한 후, 제형 당 공칭 약물 로딩(nominal drug loading)의 % (라벨 클레임의 평균%, % LC)로서 계산되는, 방출된 25-하이드록시비타민 D3의 평균량을 하기 표에 요약하였다. 샘플들은 15℃ 내지 30℃의 온도 및 주위 습도에서 약 3개월간 저장한 후 시험하는 것으로 결정하였다. 따라서, 0시간을 나타내야 하는 샘플은 T=0p (슈도 시간(pseudo time) 0)로서 표시되며, 공칭 1개월, 3개월, 6개월, 9개월, 및 12개월간 노화시킨 샘플은 또한, 기술된 바와 같이 약 3개월간의 노화를 수행한 것으로 이해해야 한다. 보다 정확한 기준선을 제공하기 위해, 동일한 유형의 샘플로 구성된 프레시 배치(batch)를 제조하였으며, 노화 없이 시험하였다; 이 데이터는 T=0f로 표시되며, 프레시한 샘플을 나타낸다. 변동 계수 (%CV) 또한 보고한다. T=0p 및 T=0f 로트(lot)에 의해 방출되는 25-하이드록시비타민 D3의 초기량의 변화%는 각각 괄호 및 이중 괄호로 제공한다.
5℃ / 주위 습도에서 저장한 후의 용해
시간
(hour)		 T=0p
슈도
 T=0f 프레시 1개월
(%CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]		 3개월
(% CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]		 6개월
(% CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]		 9개월
(% CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]		 12개월
(% CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]
2 6.1
(29.6)		 22.1
(17.2)		 8.9
(13.4)
[45.9]
[[59.7]]		 15.7
(27.4)
[157.4]
[[29.0]]		 9.1
(23)
[49.2]
[[58.8]]		 15.2
(47.2)
[149.2]
[[31.2]]		 12.7
(16.8)
[108.2]
[[42.5]]
4 14.5
(15.7)		 52.0
(4.6)		 20.7
(19.1)
[42.8]
[[60.2]]		 22.3
(15.6)
[53.8]
[[57.1]]		 22.9
(7.1)
[57.9]
[[56.0]]		 25.2
(19.2)
[73.8]
[[51.5]]		 24.7
(13.5)
[70.3]
[[52.5]]
6 27.6
(21.2)		 77.9
(4.6)		 35.7
(9.6)
[29.3]
[[54.2]]		 33.5
(2.6)
[21.4]
[[57.0]]		 34.1
(7.1)
[23.6]
[[56.2]]		 36.2
(20.5)
[31.2]
[[53.5]]		 34.8
(14.6)
[26.1]
[[55.3]]
8 45.7
(23.6)		 96.8
(2.9)		 53.0
(9.9)
[16.0]
[[45.2]]		 47.4
(3.7)
[3.7]
[[51.0]]		 46.8
(6)
[2.4]
[[51.7]]		 47.8
(18.6)
[4.6]
[[50.6]]		 46.4
(8.9)
[1.5]
[[52.1]]
12 89.7
(15.6)		 112.3
(1.6)		 100.0
(4.8)
[11.5]
[[11.0]]		 78.9
(8.1)
[12.0]
[[29.7]]		 76.9
(5.7)
[14.3]
[[31.5]]		 74.1
(17.3)
[17.4]
[[34.0]]		 78.8
(5.3)
[12.2]
[[29.8]]
25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 0개월 내지 12개월간 노출시킨 후의 비교 제형 1의 용해를 시험하였다. 그 결과는 하기 표에 요약한다.
25℃ / 상대 습도 60%에서 저장한 후의 용해
용해
시간
(hour)		 T=0p
슈도
 T=0f
프레시		 1개월
(%CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]		 3개월
(% CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]		 6개월
(% CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]		 9개월
(% CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]		 12개월
(% CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]
2 6.1
(29.6)		 22.1
(17.2)		 7.6
(7.7)
[24.6]
[[65.6]]		 10.8
(15.7)
[77.0]
[[51.1]]		 8.5
(19.2)
[39.3]
[[61.5]]		 10.8
(15.8)
[77.0]
[[51.1]]		 13.5
(24.7)
[121.3]
[[38.9]]
4 14.5
(15.7)		 52.0
(4.6)		 18.7
(18.6)
[29.0]
[[64.0]]		 22.8
(23.7)
[57.2]
[[56.2]]		 17.9
(11.9)
[23.4]
[[65.6]]		 21.4
(5.5)
[47.6]
[[58.8]]		 24.5
(17.4)
[69.0]
[[52.9]]
6 27.6
(21.2)		 77.9
(4.6)		 27.1
(22.7)
[1.8]
[[65.2]]		 30.7
(29.6)
[11.2]
[[60.6]]		 23.8
(11.6)
[13.8]
[[69.4]]		 27.0
(7.3)
[2.2]
[[65.3]]		 30.0
(15.7)
[8.7]
[[61.5]]
8 45.7
(23.6)		 96.8
(2.9)		 37.1
(18.1)
[18/8]
[[61.7]]		 40.6
(29.9)
[11.2]
[[58.1]]		 28.5
(13.2)
[37.6]
[[70.6]]		 32.3
(6.4)
[29.3]
[[66.6]]		 35.6
(14.7)
[22.1]
[[63.2]]
12 89.7
(15.6)		 112.3
(1.6)		 61.6
(16.6)
[31.3]
[[45.1]]		 53.0
(32.2)
[40.9]
[[52.8]]		 38.5
(12.2)
[57.1]
[[65.7]]		 38.9
(6)
[56.6]
[[65.4]]		 44.2
(12.2)
[50.7]
[[60.6]]
40℃ 및 상대 습도 75%의 저장 조건에 0개월, 1개월, 3개월, 및 6개월간 노출시킨 후의 비교 제형 1의 용해를 시험하였다. 그 결과는 하기 표에 요약한다.
40℃ / 상대 습도 75%에서 저장한 후의 용해
용해 시간
(hour)		 T=0p
슈도
 T=0f
프레시		 1개월
(%CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]		 3개월
(%CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]		 6개월
(%CV)
[T=0p로부터의 변화%]
[[T=0f로부터의 변화%]]
2 6.1
(29.6)		 22.1
(17.2)		 11.7
(50)
[91.8]
[[47.1]]		 16.9
(36.3)
[177.0]
[[23.5]]		 1.8
(75)
[70.5]
[[91.9]]
4 14.5
(15.7)		 52.0
(4.6)		 52.0
(45.1)
[258.6]
[[0]]		 59.8
(31.3)
[312.4]
[[15.0]]		 36.2
(21.8)
[149.7]
[[30.4]]
6 27.6
(21.2)		 77.9
(4.6)		 87.0
(21.5)
[215.2]
[[11.7]]		 97.8
(24)
[254.3]
[[25.5]]		 76.7
(12.3)
[177.9]
[[1.5]]
8 45.7
(23.6)		 96.8
(2.9)		 107.3
(8.1)
[134.8]
[[10.8]]		 110.9
(13)
[142.7]
[[14.6]]		 101.2
(6.1)
[121.4]
[[4.5]]
12 89.7
(15.6)		 112.3
(1.6)		 118.7
(1.7)
[32.3]
[[5.7]]		 115.1
(3.7)
[28.3]
[[2.5]]		 112.6
(2.1)
[25.5]
[[0.3]]
특정한 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니지만, 슈도 T=0 값과 비교해 40℃에서 저장한 후의 용해 정도의 증가는, 시험한 슈도 T=0 샘플에 대한 전술한 노화 효과와, 40℃에서 저장 시 제형에서의 온도-의존적인 상변화의 조합으로 인한 것으로 여겨진다.
비교 제형 1에 따른 노화된 산물은, 열경화한 다음, 용해 시험에 처리하였다. 경화는 열처리를 적용하는 것으로 구성되며, 약학 제형을 안정화하는 것으로 나타난 바 있다 (예를 들어, 미국 특허 제6,645,527 호 참조). 경화를 위해 비교 제형 1 (노화된 샘플)을 40℃에서 72시간 동안 가열하였으며, 실온에서 8주간 저장하였다. 경화된 제형으로부터의 25-하이드록시비타민 D3의 방출은 실온에서 0주, 2주, 4주, 및 8주간 저장한 후 시험하였다. 그 결과는 하기 표에 요약한다.
40℃에서 72시간 동안 경화한 후의 용해
용해 시간
(hour)		 T=0 2주
% LC
[변화%]		 4주
% LC
[변화%]		 8주
% LC
[변화%]
2 17.4 12.4
[28.7]		 11.4
[34.5]		 8.2
[52.9]
4 53.3 46.4
[12.9]		 40.1
[24.8]		 26.6
[50.1]
6 86.2 76.2
[11.6]		 69.0
[20.0]		 44.8
[48.0]
8 103.8 102.0
[1.7]		 95.8
[7.7]		 66.6
[35.8]
12 115.7 110.5
[4.5]		 119.8
[3.5]		 103.3
[10.7]
실시예 2 - 25- 하이드록시비타민 D의 안정화된 방출 조절형 제형의 시험관 내 용해
25-하이드록시비타민 D3 90 ㎍, 경질 파라핀 19.98 중량%, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 15.29 중량%, GMS 22.55 중량%, GELUCIRE 44/14 9.76 중량%, 무수 에탄올 2.36 중량%, 액체 파라핀 29.88 중량%, 및 BHT 0.02 중량%을 포함하는 서방성 제형 (실시예 제형 A)의 용해를, 실온에서 0주 내지 11주간 저장한 후, 시험하였다. 그 결과는 하기 표에 요약한다.
실온 / 주위 습도에서 저장한 후의 용해
용해 시간
(hour)		 T=0 3주
% LC
[변화%]		 11주
% LC
[변화%]
2 15.45 14.20
[8.1%]		 12.08
[21.8%]
4 36.3 38.80
[6.9%]		 37.13
[2.3%]
6 56.9 62.70
[10.2%]		 59.51
[4.6%]
8 71.1 71.90
[1.1%]		 69.76
[1.9%]
12 89.4 91.20
[2.0%]		 89.90
[0.6%]
25-하이드록시비타민 D3 90 ㎍, 경질 파라핀 19.98 중량%, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 10.00 중량%, GMS 22.55 중량%, GELUCIRE 44/14 9.76 중량%, 무수 에탄올 2.36 중량%, 액체 파라핀 29.88 중량%, 액체 파라핀 35.17 중량%, 및 BHT 0.02 중량%을 포함하는 서방성 제형 (실시예 제형 B)의 용해를, 실온에서 0주 내지 26주간 저장한 후, 시험하였다. 그 결과는 하기 표에 요약한다.
실온 / 주위 습도에서 저장한 후의 용해
용해 시간
(hour)		 T=0 6주
% LC
[변화%]		 13주
% LC
[변화%]		 26주
% LC
[변화%]
2 30.15 25.40
[15.8%]		 25.20
[16.4%]		 21.10
[30.0%]
4 58.55 51.90
[11.4%]		 51.80
[11.5%]		 45.20
[22.8%]
6 72.1 74.40
[3.2%]		 73.00
[1.2%]		 67.63
[6.2%]
8 80.55 84.30
[4.7%]		 84.50
[4.9%]		 77.30
[4.0%]
12 91.8 94.10
[2.5%]		 94.40
[2.8%]		 91.16
[0.7%]
실시예 제형 B는 실온에서 24주 이상 저장한 후 실질적으로 안정한 용해 프로파일을 나타내었다.
25-하이드록시비타민 D3를 30 ㎍ (실시예 제형 C), 60 ㎍ (실시예 제형 D), 또는 90 ㎍ (실시예 제형 E)으로 포함하는 안정화된 제형의 안정성은, 25℃ 및 상대 습도 60%, 및 40℃ 및 상대 습도 75%의 저장 조건을 이용해 시험하였다. 실시예 제형 C 내지 E의 조성물은 하기 표에 요약한다:
성분 양
25-하이드록시비타민 D3 30 ㎍, 60 ㎍, 또는 90 ㎍
파라핀 왁스 20.00 중량%
광유 35.36 중량%
하이드록시 프로필 메틸셀룰로스 K100M CR (METHOCEL) 10.00 중량%
글리세롤 모노스테아레이트 22.55 중량%
라우로일 마크로골글리세라이드 및 폴리옥실글리세라이드 (GELUCIRE 44/14) 9.75 중량%
무수 알코올 2.32 중량%
BHT 0.02 중량%
연질 캡슐제 셀 (VEGICAPS)
상기 제형은 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 24개월 이상 노출시킨 후 실질적으로 안정한 용해 프로파일을 나타내었다 (도 1). 용해 결과 (%LC 및 %CV)는 하기 표에 요약한다.
25℃/ 상대 습도 60%에서 저장한 후의 용해
시간
( hour ) 		T=0
% LC
(% CV ) 		1개월
% LC
(% CV ) 		3개월
% LC
(% CV ) 		6개월
% LC
(% CV ) 		9개월
% LC
(% CV ) 		12개월
% LC
(% CV ) 		18개월
% LC
(% CV ) 		24개월
% LC
(% CV )
30 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 C)
2 10.1
(16.1)		 12.9
(25.2)		 14.0
(48.5)		 9.6
(38.3)		 10.5
(18.2)		 13.5
(35.8)		 10.6
(26.5)		 7.0
(47.8)
4 43.6
(12.7)		 48.8
(10.9)		 45.9
(29.9)		 36.8
(25)		 37.2
(11.1)		 50.2
(14.8)		 39.3
(22.9)		 39.6
(32.3)
6 83.1
(5.7)		 73.4
(9.2)		 72.4
(7.5)		 71.4
(6.8)		 66.7
(10.6)		 70.6
(11.5)		 70.1
(7.2)		 69.3
(12.6)
8 96.4
(6.5)		 89.6
(4.4)		 88.4
(4.7)		 88.4
(5.7)		 85.2
(4.9)		 85.4
(9)		 84
(5.1)		 85.7
(8.2)
12 115.8
(4.5)		 104.2
(1.9)		 105.6
(1.4)		 106.1
(1.6)		 101.5
(1.5)		 100.8
(3.9)		 100.2
(4.5)		 103
(2.6)
60 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 D)
2 17.5
(20)		 16.3
(27.4)		 16.1
(25.3)		 17.7
(34.7)		 11.2
(20.2)		 14.3
(29.1)		 16.1
(25.8)		 12.4
(52.3)
4 53.6
(19.6)		 55.1
(18.8)		 53.8
(12.8)		 55.3
(17.9)		 43.7
(14)		 51
(22.5)		 52.9
(16.7)		 41
(36.6)
6 83.9
(7.5)		 78.7
(8.3)		 79.9
(6.6)		 78.4
(4.7)		 72.2
(7.1)		 75
(13)		 72
(9.9)		 64.7
(29.6)
8 99.2
(3.9)		 94.3
(5.2)		 97.2
(4.8)		 92.5
(3.3)		 87
(5.5)		 88.9
(6.3)		 84.9
(12.3)*		 81.3
(21.7)
12 104.8
(3.3)		 108.7
(1.8)		 111.9
(1.1)		 104.5
(0.5)		 103.1
(0.8)		 104.7
(1.4)		 99.8
(4.6)*		 101.7
(8)
90 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 E)
2 14.9
(19.9)		 14.9
(8.6)		 13.3
(41.2)		 13.5
(23.4)		 14.3
(30.4)		 15
(35.1)		 9.5
(37.1)		 8.5
(53.2)
4 49.9
(16.4)		 46.9
(10.2)		 52.4
(18.5)		 49.7
(16.4)		 45.9
(25.6)		 51.8
(14)		 36.8
(34.5)		 34.4
(24.9)
6 89.4
(7.2)		 71.4
(4.1)		 81.1
(5.6)		 74.2
(11.1)		 71.6
(17.6)		 77
(4.9)		 64.4
(10.3)		 64.5
(15.1)
8 101.7
(2.5)		 84.9
(2.8)		 96.1
(2.3)		 90.8
(6.4)		 89
(9.4)		 91.6
(3.3)		 77.4
(15.7)		 83.6
(11.2)
12 103
(2.1)		 99.3
(2.4)		 110
(1.3)		 104.4
(1.1)		 100.5
(2.4)		 104.6
(0.3)		 96.8
(5)		 102.8
(3.4)
노화 후에 방출되는 25-하이드록시비타민 D3의 양과 초기에 방출되는 양 간의 변화%는 하기 표에 요약한다.
시간 (h) 1개월
변화% 		3개월
변화% 		6개월
변화% 		9개월
변화% 		12개월
변화% 		18개월
변화% 		24개월
변화%
30 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 C)
2 27.7% 38.6% 5.0% 4.0% 33.7% 5.0% 30.7%
4 11.9% 5.3% 15.6% 14.7% 15.1% 9.9% 9.2%
6 11.7% 12.9% 14.1% 19.7% 15.0% 15.6% 16.6%
8 7.1% 8.3% 8.3% 11.6% 11.4% 12.9% 11.1%
12 10.0% 8.8% 8.4% 12.3% 13.0% 13.5% 11.1%
60 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 D)
2 6.9% 8.0% 1.1% 36.0% 18.3% 8.0% 29.1%
4 2.8% 0.4% 3.2% 18.5% 4.9% 1.3% 23.5%
6 6.2% 4.8% 6.6% 13.9% 10.6% 14.2% 22.9%
8 4.9% 2.0% 6.8% 12.3% 10.4% 14.4% 18.0%
12 3.7% 6.8% 0.3% 1.6% 0.1% 4.8% 3.0%
90 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 E)
2 0.0% 10.7% 9.4% 4.0% 0.7% 36.2% 43.0%
4 6.0% 5.0% 0.4% 8.0% 3.8% 26.3% 31.1%
6 20.1% 9.3% 17.0% 19.9% 13.9% 28.0% 27.9%
8 16.5% 5.5% 10.7% 12.5% 9.9% 23.9% 17.8%
12 3.6% 6.8% 1.4% 2.4% 1.6% 6.0% 0.2%
실시예 제형 C 내지 E는 또한, 40℃ 및 75% RH에서 6개월 이상 저장한 후 실질적으로 안정한 용해 프로파일을 나타내었다 (도 2). 용해 결과는 하기 표에 요약한다.
40℃/ 상대 습도 75%에서 저장한 후의 용해
시간
( hours ) 		초기
% LC
(% CV ) 		1개월
% LC
(% CV ) 		3개월
% LC
(% CV ) 		6개월
% LC
(% CV )
30 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 C)
2 10.1
(16.1)		 11.3
(54.3)		 13.5
(53.8)		 11.1
(14.8)
4 43.6
(12.7)		 46
(27.1)		 44.4
(23.9)		 40.9
(13.9)
6 83.1
(5.7)		 72.7
(9.7)		 62.8
(20.4)		 68.7
(7.3)
8 96.4
(6.5)		 88.7
(5)		 76.5
(12.5)		 82.5
(4.1)
12 115.8
(4.5)		 103.1
(0.9)		 93.4
(7.6)		 96.4
(2.8)
60 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 D)
2 17.5
(20)		 12.9
(40.7)		 15.5
(37)		 13.9
(40)
4 53.6
(19.6)		 50.7
(18.5)		 54.4
(12)		 49.8
(16.3)
6 83.9
(7.5)		 75.8
(9.7)		 78.3
(10.6)		 74.7
(8.1)
8 99.2
(3.9)		 91.2
(7.9)		 91.6
(9.1)		 88.5
(6.5)
12 104.8
(3.3)		 100.7
(5.1)		 104.1
(6.5)		 101.5
(2.3)
90 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 E)
2 14.9
(19.9)		 18.5
(32.5)		 10.2
(44.6)		 8.3
(34.7)
4 49.9
(16.4)		 50.7
(12..8)		 47
(14.6)		 44.8
(10.6)
6 89.4
(7.2)		 74.7
(8)		 72.9
(5.2)		 73
(3.4)
8 101.7
(2.5)		 90.5
(5)		 86.6
(4.8)		 87.9
(3)
12 103
(2.1)		 100.1
(1.4)		 102.5
(1.6)		 101.0
(1.9)
저장 후에 방출되는 25-하이드록시비타민 D3의 양과 초기에 방출되는 양 간의 변화%는 하기 표에 요약한다.
시간 ( hours ) 1개월
변화% 		3개월
변화% 		6개월
변화%
30 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 C)
2 11.9% 33.7% 9.9%
4 5.5% 1.8% 6.2%
6 12.5% 24.4% 17.3%
8 8.0% 20.6% 14.4%
12 11.0% 19.3% 16.8%
60 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 D)
2 26.3% 11.4% 20.6%
4 5.4% 1.5% 7.1%
6 9.7% 6.7% 11.0%
8 8.1% 7.7% 10.8%
12 3.9% 0.7% 3.1%
90 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3 (실시예 제형 E)
2 24.2% 31.5% 44.3%
4 1.6% 5.8% 10.2%
6 16.4% 18.5% 18.3%
8 11.0% 14.8% 13.6%
12 2.8% 0.5% 1.9%
셀룰로스 화합물을 포함하지 않는 비교 제형 1, 및 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스를 포함하는 실시예 제형 E의 안정성은, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 12개월간 노출시킨 후 평가하였다 (도 3). 용해 결과는 하기 표에 요약한다.
25℃/ 상대 습도 60%에서 저장한 후의 용해
용해 시간
( hours ) 		비교 제형 1 실시예 제형 E
초기
% LC		 12개월
% LC		 초기
% LC		 12개월
% LC
2 22.1 13.5 14.9 15.0
4 52.2 24.5 49.9 51.8
6 77.9 30.0 89.4 77.0
8 96.8 35.6 101.7 91.6
12 112.3 44.2 103.0 104.6
저장 후에 방출되는 25-하이드록시비타민 D3의 양과 초기에 방출되는 양 간의 변화%는 하기 표에 요약한다.
용해 시간
( hours ) 		비교 제형 1
초기로부터의 변화%		 실시예 제형 E
초기로부터의 변화%
2 38.9% 0.7%
4 53.1% 3.8%
6 61.5% 13.9%
8 63.2% 9.9%
12 60.6% 1.6%
실시예 3: 안정화되지 않은 방출 조절형 제형 및 안정화된 방출 조절형 제형에 대한 생체내 결과
25-하이드록시비타민 D3의 안정화되지 않은 방출 조절형 제형 및 안정화된 방출 조절형 제형의 임상적 약동학을 인간에서 평가하기 위해 생체내 연구를 수행하였다. A 연구에서, 3기 또는 4기 CKD, 2차 부갑상선 기능항진증 (3기: 70-1000 pg/mL iPTH; 4기: 110-1000 pg/mL iPTH), 및 비타민 D 부족 (혈청내 총 25-하이드록시비타민 D의 기준선이 15 ng/mL 내지 29 ng/mL임) 환자 28명에게, 25-하이드록시비타민 D3 450 ㎍ 또는 900 ㎍, 경질 파라핀 20.00 중량%, GMS 37.85 중량%, GELUCIRE 44/14 9.75 중량%, 무수 에탄올 2.32 중량%, 광유 30.06 중량%, 및 BHT 0.02 중량%를 포함하는 방출 조절 캡슐제 (비교 제형 3)의 단일 경구 투여량, 또는 에탄올 용액 중 25-하이드록시비타민 D3 448 ㎍의 단일 정맥내 투여량을 투여하였다. 상기 제형들 중 어느 것도 셀룰로스 화합물을 포함하지 않았다.
25-하이드록시비타민 D3의 혈청 농도는, 경구 투여량의 투여 후에 점차 증가하였다. 25-하이드록시비타민 D3의 증가는 투여량에 비례하였으며, 900 ㎍ 캡슐제의 투여 후에는 측정되는 혈청 농도의 평균 최대 어림값(approximate mean maximum observed serum concentration)(Cmax)이 32 ng/mL에 도달하였다. Cmax에 도달할 때의 시간 (Tmax)은 투여 후 대략 13시간째였다. 대조적으로, 25-하이드록시비타민 D3는 정맥내 투여량의 투여 후에 급격하게 증가하였다. 피크 혈청 농도는, 정맥내 투여량의 투여 후 즉시 달성되었으며 (Tmax = 0.5시간), 134 ng/mL라는 Cmax 평균 어림값에 도달하였다. 경구 투여량의 생체이용가능성은 대략 6% 내지 11%였다. 경구 투여량의 투여 후, 25-하이드록시비타민 D3의 말단 반감기(terminal half-life)(t1 /2)는 대략 12일 내지 22일이었다. 혈청내 칼슘 또는 인, 또는 요중(urine) 칼슘에 대한 부작용은 어떤 치료군에서도 관찰되지 않았다.
혈청내 총 1,25-다이하이드록시비타민 D의 평균은 정맥내 주사 투여 후 급격하게 상승하였으며, 투여 후 6시간까지, 치료전 기준선으로부터 대략 13 pg/mL만큼 증가하였다. 대조적으로, 혈청내 총 1,25-다이하이드록시비타민 D의 평균은 900 ㎍ 캡슐제의 투여 후 48시간까지 투여량에 비례하여 약 7 pg/mL만큼 점차 증가하였다.
혈청 iPTH는, 정맥내 투여량의 투여 후, 처음 96시간 동안 유의한 변화를 나타내지 않았다. 대조적으로, 혈청내 PTH는, 투여 후 점차 감소하였으며, 900 ㎍ 캡슐제를 투여한 대상의 경우 치료전 기준선으로부터 약 20%의 최대 억제가 나타났다. 모든 치료군에 대한 관찰된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다.
Figure 112014022202614-pat00001
모든 치료군에 대한 기준선-조정된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다.
Figure 112014022202614-pat00002
B 연구에서, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 평균 기준선이 약 24 ng/mL (범위는 11 ng/mL 내지 45 ng/mL임)인 20명의 건강한 대상에게, 25-하이드록시비타민 D3 900 ㎍, 경질 파라핀 20.00 중량%, HPMC 10.00 중량%, GMS 22.55 중량%, GELUCIRE 44/14 9.75 중량%, 무수 에탄올 2.32 중량%, 광유 35.36 중량%, 및 BHT 0.02 중량%를 포함하는 안정화된 방출 조절 캡슐제 (실시예 제형 F)의 단일 경구 투여량, 또는 에탄올 용액 중 448 ㎍ 25-하이드록시비타민 D3의 단일 정맥내 투여량을 투여하였다.
25-하이드록시비타민 D3 농도의 점차적인 증가는, 정맥내 투여량과 비교해, 안정화된 경구 제형의 투여 후에, 연장된 Tmax로 나타났다. 안정화된 경구 제형의 투여 후 약동학적 프로파일은 25-하이드록시비타민 D3 농도의 점차적인 증가로 나타났으며, 평균 Tmax는 28시간이었으며, 한편, 대부분의 대상들에서 혈중 농도가 급격하게 증가하지 않았다. 정맥내 투여는 모든 대상들에서 25-하이드록시비타민 D3의 농도를 급격하게 증가시켰다. 25-하이드록시비타민 D3의 농도의 급격한 증가가 회피된다는 사실은, 치료군들 간의 Cmax 관찰값의 뚜렷한 차이로 강조되었다. 경구 투여 후의 Cmax는 58 ng/mL이었으며, 정맥내 투여 후의 Cmax는 153 ng/mL였다.
방출 조절 캡슐제의 투여 후의 25-하이드록시비타민 D3의 노출은, 정맥내 투여 후에 약 2배 더 낮았으나, 경구 투여 후에는 약 2배 더 높았으며, 이로 인해 생체이용가능성은 약 25%였다. t1 /2, 청소율(clearance, CL) 및 분포 부피(volume of distribution, Vd)는 치료군들 사이에 유사한 것으로 나타났다. t1 /2 및 CL 값들은 25-하이드록시비타민 D3가 제거될 때까지의 기간이 연장된 것과 일치하였다. 또한, Vd 값은, 25-하이드록시비타민 D3가 전신 순환에서 유지되어 있으며, 이는 아마도 DBP에 매우 결합되어 있기 때문인 것으로 제안하였다. 모든 치료군에서 관찰된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다.
Figure 112014022202614-pat00003
모든 치료군에 대한 기준선-조정된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다.
Figure 112014022202614-pat00004
본 연구는, 안정화된 방출 조절형 제형이 25-하이드록시비타민 D3의 흡수율을 변화시켰으며, 이로 인해 분포 및 제거 특징은 유지하면서도 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 농도를 보다 점진적으로 증가시켰음을 나타내었다. 안정화된 제형은, A 연구에서 동일한 투여량의 안정화되지 않은 제형과 비교해, 증가된 Tmax, AUC, 및 생체이용가능성과 같이, 개선된 약동학적 파라미터를 나타내었다.
C 연구에서, 3기 CKD (eGFR 25-70 mL/min/1.73m2), SHPT (>70 pg/mL 혈장내 iPTH) 및 비타민 D 부족 (혈청 총 기준선 25-하이드록시비타민 D가 10 ng/mL 내지 29 ng/mL임) 환자 78명에게, 25-하이드록시비타민 D3 30 ㎍, 60 ㎍, 또는 90 ㎍, 경질 파라핀 20.00 중량%, HPMC 10.00 중량%, GMS 22.55 중량%, GELUCIRE 44/14 9.75 중량%, 무수 에탄올 2.32 중량%, 광유 35.36 중량%, 및 BHT 0.02 중량%를 포함하는 안정화된 방출 조절형 제형 (실시예 2의 실시예 제형 C, D, 및 E)의 경구 투여량 또는 플라시보를 6주간 매일 투여하였다.
평균 기준선 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 농도는 치료군들 간에는 유사하였으며, 그 범위는 약 16 ng/mL 내지 20 ng/mL였다. 25-하이드록시비타민 D3로 치료한 후, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 평균 농도는, 일일 25-하이드록시비타민 D3의 투여를 반복한 후, 투여량에 비례하는 방식으로 점차 증가하였으며, 6주쯤에는 안정-상태에 도달하기 시작하였다 (도 4). 25-하이드록시비타민 D3를 각각 30 ㎍, 60 ㎍ 및 90 ㎍으로 투여한 군의 경우, 평균 기준선 조정된 Cmax 값은 약 28 ng/mL, 60 ng/mL 및 86 ng/mL였다. 25-하이드록시비타민 D3에의 평균적인 노출은 배경 조정된 AUC0 -6주로 평가되었으며, 투여 군에서 투여량에 비례하였다. 마지막 투여 후, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 평균 농도는 점차 감소하였으나, 연구가 종료할 때까지 모든 군들에서 기준선보다 높은 값으로 유지하였다. 평균 t1 /2은 약 25일 내지 50일인 것으로 측정되었다. 25-하이드록시비타민 D3에 대한 기준선-조정된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다.
Figure 112014022202614-pat00005
평균 기준선 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도는 치료군들 간에는 유사하였으며, 점차 증가하였고, 혈청내 25-하이드록시비타민 D3 농도에 대한 효과와 유사하였다. 평균±SD 기준선-조정된 Cmax 값은 플라시보 및 30 ㎍ 군 (각각 5.7 ±6.35 ng/mL 및 6.4 ±7.66 ng/mL)에 비해, 60 ㎍ 및 90 ㎍ 군에서 더 높았다 (각각 18.4 ±6.24 ng/mL 및 19.9 ±14.30 ng/mL). 기준선-조정된 AUC0 -6주로서 평가되는, 1,25-다이하이드록시비타민 D에의 평균 노출은, 25-하이드록시비타민 D3 투여군에서 투여량에 비례하였다. 1,25-다이하이드록시비타민 D에 대한 기준선-조정된 약동학적 파라미터들은 하기 표에 요약한다.
Figure 112014022202614-pat00006
25-하이드록시비타민 D3의 안정화된 방출 조절형 제형은, 플라시보와 비교해 모든 활성 군들의 대상들 중 상당히 많은 수에서 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 총 농도를 ≥30 ng/mL로 증가시켰다. 유사하게는, 상기 안정화된 제형은 플라시보와 비교해, 모든 투여량 군에서, 혈장내 iPTH의 평균을 기준선으로부터 상당히 감소시켰다.
안정화된 방출 조절형 제형 내 25-하이드록시비타민 D3를 매일 투여한 경우, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 총 농도는 투여되는 투여량에 비례하여 증가하였다. 최저 투여량 (30　㎍)은 치료의 종료 시에, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 총 농도를 치료전 기준선 (21.7±1.8 ng/mL)으로부터 15.6 ±1.7 (SE) ng/mL만큼 증가시켰으며, 최고 투여량 (90 ㎍)은 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 총 농도를 21.8±1.2 ng/mL로부터 61.1±6.1 ng/mL만큼 증가시켰다. 대조적으로, 치료의 종료 시에 조합된 플라시보 군에서는 1.2±0.7　ng/mL의 감소가 관찰되었다. 치료군 및 플라시보군의 차이는, 연구한 모든 3가지 투여량 농도군에서 유의하였다 (p<0.0001). 치료의 종료 시에 30 ㎍ 투여량 군에서 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 평균 농도는 37.3±1.8 ng/mL (K/DOQI-명시된 최소 적절한 농도인 30 ng/mL보다 약간 더 높음)로, 이는 30 ㎍이 최소 유효 투여량임을 나타내었다.
치료의 종료 시에 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 총 농도가 ≥30　ng/mL인 치료 대상의 백분율은 30 ㎍, 60 ㎍ 및 90 ㎍ 투여군에서 92.3%, 100.0% 및 100.0%였으며, 플라시보군에서는 0%였다. 활성 치료군과 플라시보 치료군에서의 이러한 반응률의 차이는 모두 유의하였다 (p<0.001).
평균 혈장내 iPTH는 치료의 종료 시에, 25-하이드록시비타민 D3의 투여된 투여량에 비례하여 감소하였다.　 최저 투여량 (30 ㎍)은 iPTH를 치료전 기준선으로부터 20.2±5.8 (SE)%만큼 감소시켰으며, 최고 투여량 (90 ㎍)은 iPTH를 35.9±4.2%만큼 감소시켰다. 치료의 종료 시에, 17.2 ±7.8%의 증가가, 조합된 플라시보군에서 관찰되었다. 25-하이드록시비타민 D3 및 플라시보를 투여한 군들 간의 차이는 연구한 3가지 투여량 농도 모두에서 유의하였으며 (p<0.005), 이들은 보다 강력하며 칼세믹(calcemic) 경구 비타민 D 호르몬 대체 치료법 (예를 들어, 독세르칼시페롤(doxercalciferol), 파리칼시톨(paricalcitol) 및 칼시트리올)과 함께 플라시보-대조군 연구에서 더 오랜 치료로 관찰된 차이에 선호하게 비교하였다.
EOT에서 치료전 기준선으로부터 적어도 20% 또는 30%의 iPTH의 감소를 달성한 25-하이드록시비타민 D3를 투여한 대상의 백분율 (즉, 2회의 연속적인 측정)은, 60　㎍의 투여에서 증가하였다. 유사한 반응률은 60 ㎍ 및 90 ㎍ 치료군에서 나타났으며, 이는 이 연구에서 90 ㎍ 투여량의 경우 iPTH를 저하시킬 때의 부가적인 이득이 더 이상 관찰되지 않았음을 나타낸다. iPTH의 확인된 20% 감소에 대한 반응률은 30 ㎍, 60 ㎍ 및 90 ㎍ 투여군에서 각각 38.5%, 70.6% 및 76.5%였으며, 확인된 플라시보군에서는 9.7%였다. 20% 감소에 대한 관찰된 반응률의 차이는 60 ㎍ 및 90 ㎍ 투여군 (p<0.005)의 경우에만 유의하였으며, 30% 감소는 3가지 투여군 모두에서 유의하였다 (p<0.05). 이 데이터는, 안정화된 방출 조절형 제형 중 25-하이드록시비타민 D3의 일일 투여량 30 ㎍이 최소 유효 투여량이라는 결론을 뒷받침하였다.
25-하이드록시비타민 D3의 안정화된 제형은 알부민-보정된 혈청내 칼슘, 혈청내 인 및 요중 칼슘 분비에는 임상적으로 유의한 효과가 없었다. 6주간의 치료 기간 동안 혈청내 칼슘 또는 혈청내 인 또는 요중 칼슘에 대한 어떠한 부작용도 나타나지 않았다.
약동학적 분석은, 25-하이드록시비타민 D3의 안정화된 제형은 3가지 투여군에서 투여량에 비례하는 방식으로 25-하이드록시비타민 D3 노출을 6주 동안 증가시켰으며 (AUC 및 Cmax), t1 /2의 차이는 없었음을 보여주었다. 6주간의 투여 후, 3가지 치료군은 안정 상태에 도달하지 않았다. 그러나, 안정 상태 모델링은, 이러한 안정 상태가 모든 투여군에서 7주 내지 9주째에 달성될 것임을 나타내었다.
이 연구의 데이터는, 25-하이드록시비타민 D3의 안정화된 방출 조절형 제형이 혈청내 25-하이드록시비타민 D3의 총 농도를 최소 적정 수준인 30 ng/mL로 증가시키고, 혈장내 iPTH를 감소시키는 데 효과적이었음을 명확하게 나타내었다. 이 연구는 또한, 25-하이드록시비타민 D3의 안정화된 제형이, 조사된 투여량에서 혈청내 칼슘 또는 인에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았음을 보여주었다.
실시예 4: 2차 부갑상선 기능항진증 및 비타민 D 부족증을 동반한 CKD 환자 에서 변형된-방출 칼시페다이올의 약동학적 및 약역학적 프로파일
안정화된, 서방성 25-하이드록시비타민 D3 (칼시페다이올, 25D3) 캡슐제에 대한, 멀티-센터, 무작위의, 이중 맹검, 플라시보-대조군, 반복 투여, 안정성, 유효성 및 PK/PD 연구를 2가지 코호트의 대상에서 수행하였다. 3기 CKD (eGFR이 25-70 mL/min/1.73m2임), 비타민 D 부족 (혈청내 25-하이드록시비타민 D ≥10 및 ≤29 ng/mL), SHPT (혈장내 iPTH >70 pg/mL)이면서 주기적인 혈액투석을 요하지 않는 18세 내지 85세의 남성 및 여성을 이 연구에 등록하였다. 제1 코호트에서 적격인 대상들을 1:1:1 비율로 3개의 치료군으로 무작위로 나누었으며: 2개의 군에는 각각 60 ㎍ 또는 90 ㎍의 경구 투여량을 매일 캡슐제로 투여하였으며, 1개의 군에는 매칭 플라시보 캡슐제를 투여하였다. 제2 코호트의 대상은 1:1의 비율로 2개의 치료군으로 무작위로 나누었으며: 1개의 군에는 30 ㎍ 캡슐제를 매일 투여하였으며, 나머지 다른 군에는 플라시보를 투여하였다. 각각의 코호트의 대상은 6주간의 치료를 마쳤으며, 6주간의 추적 연구에 들어갔고, 이 기간 동안 PK 및 PD 샘플을 매주 수집하였다. 혈청내 칼슘 (Ca), 인 (P), 25D3, 총 1,25-다이하이드록시비타민 D (1,25D) 및 혈장내 iPTH를 6주간의 치료기간과 6주간의 추적기간 동안 매주 모니터링하였다. ANCOVA 모델을 이용해, 1,25D 및 iPTH에 대해, 기준선으로부터의 변화를 25D3 노출과 연관지어 검사하였다. 포함되는 공변인은 기준선 eGFR, 체중 및 키, 성별, 연령, 인종, 당뇨병성 상태, 및 1,25D 또는 iPTH의 기준선 농도였다.
도 4는 치료군 (PK 집단)에 의한 기준선-조정된 칼시페다이올 농도의 결과적인 평균을 보여주는 도면이다. 혈청 칼시페다이올의 평균 농도는 투여량에 비례하는 방식으로 점차 증가하였으며, 6주째에 이르러 안정-상태에 접어들기 시작하였다. 6주간의 추적 조사 후, 농도는 감소하였지만, 모든 활성-치료군에서 기준선보다 높은 수준에서 머물러 있었다.
도 5는 치료군 (PK 집단)에 의한 칼시페다이올 농도에 대한 기준선-조정된 PK 파라미터의 결과를 요약한 것이다.
도 6은 6주간의 치료 (PK 집단) 동안 기준선-조정된 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도의 결과적인 평균을 보여주는 도면이다. 혈청내 1,25 다이하이드록시비타민 D의, 기준선-조정된 총 농도는 플라시보를 투여한 대상과는 달리, 활성물질 캡슐제를 투여한 대상들에서 시간 경과에 따라 증가하였다.
도 7은 치료군 (PK 집단)에 의한 혈청내 1,25-다이하이드록시비타민 D의 농도에 대한 기준선-조정된 반복-투여 PK 파라미터의 결과를 요약한 것이다.
도 8은 6주간의 치료 (PK 집단) 동안 혈장내 iPTH 농도의 기준선의 결과적인 평균 백분율을 보여주는 도면이다. 활성물질 캡슐제는 혈장내 iPTH의 평균을 모든 투여군 (각각 30, 60 및 90 ㎍)에서 기준선으로부터 21%, 33% 및 39%만큼 감소시켰으며, 조합된 플라시보군에서는 17%가 증가하였다.
도 9는 치료군 (PK 집단)에 의한 혈장내 iPTH에 대한 기준선-조정된 반복-투여 PK 파라미터의 결과를 요약한 것이다.
도 10 및 도 11은, PK 집단에서 기준선-조정된 칼시페다이올 및 1,25-다이하이드록시비타민 D 노출 (AUC0 -6 wk)에 대한, 혈장내 iPTH에 대한 기준선으로부터 EOT에서의 변화의 백분율을 보여주는 도면이다. 기준선으로부터 EOT로의 혈장내 iPTH의 감소%는, 치료 동안 혈청 칼시페다이올 및 총 1,25 다이하이드록시비타민 D 노출이 증가함에 따라, 높아졌다 (기준선-조정된 AUC0 -6 wk로서 표현됨).
안정화된, 서방성 25-하이드록시비타민 D3 캡슐제는 대부분의 대상들에서 25D 농도를 정상화하였으며, 모든 투여군 (30 ㎍, 60 ㎍ 및 90 ㎍)에서 iPTH를 상당히 감소시켰다. 안정화된, 서방성 25-하이드록시비타민 D3 캡슐제는, 노출이 투여량-의존식으로 증가함에 따라, 혈청 25D3 및 혈청 1,25D 농도를 점차 증가시켰다. 25D3 및 총 1,25D 노출은 유의하였으며, 혈장내 iPTH에 대한 기준선으로부터의 변화와 역의 관계에 있었다. eGFR만이 두 모델에서 유의한 공변인이었다. 이러한 발견들은, 안정화된, 서방성 25-하이드록시비타민 D3 캡슐제가, 조사한 투여량에서 혈청 Ca 및 P에 대한 임상적으로 유의한 영향 없이, 25D 농도를 신뢰할만하게 정상화하였으며, 혈청 1,25D 농도를 증가시켰으며, 상승된 혈장내 iPTH를 억제시켰음을 나타낸다.
전술한 상세한 설명은 단지 이해를 명확하게 하기 위해 제공된 것이며, 이로부터 불필요한 한정이 있는 것으로 이해해서는 안되며, 본 발명의 범위의 변형은 당해 기술분야의 당업자에게 명확할 수 있다.
문맥상 다른 것을 요구하지 않는 한, 본 명세서 및 하기 청구항 전체에서, 단어 "~을 포함하다" 및 "~을 포함한다" 및 "~을 포함하는"과 같은 변형된 표현은, 언급된 정수 또는 정수들의 단계 또는 군 또는 단계들을 아우르며, 다른 정수 또는 정수의 단계 또는 군 또는 단계들을 배제하지 않고 아우른다는 것을 함축하는 것으로 이해될 것이다.
명세서 전체에서, 조성물이 성분 또는 물질을 포함하는 것으로 기술되는 경우, 상기 조성물은 다르게 기술되지 않는 한, 언급된 성분 또는 물질의 조합으로도 본질적으로 구성되거나 또는 구성될 수 있는 것으로 고려된다. 마찬가지로, 방법들이 특정한 단계들을 포함하는 것으로 기술되는 경우, 상기 방법들은 또한, 다르게 기술되지 않는 한, 언급된 단계들의 조합으로도 본질적으로 구성되거나 또는 구성될 수 있는 것으로 고려된다. 본원에서 적절하게 예시적으로 개시된 본 발명은, 본원에서 구체적으로 개시되지 않는 임의의 요소 또는 단계가 없을 때에도 시행될 수 있다.
본원에서 개시되는 방법, 및 이의 개별적인 단계의 시행은 수동적으로 및/또는 전자 장비의 도움을 얻어 수행될 수 있다. 과정들은 특정한 실시 양태를 참조로 하여 기술되었지만, 당해 기술분야의 당업자는, 상기 방법들과 관련된 작업들을 수행하는 다른 방법들도 이용될 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 다양한 단계들의 순서는, 다르게 기술되지 않는 한, 상기 방법의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서 변화될 수 있다. 또한, 개별 단계들 중 일부는 조합되거나, 생략되거나, 또는 부가적인 단계들로 세분될 수 있다.
본원에서 언급되는 모든 특허, 공개 및 참조문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 본 개시내용과, 삽입된 특허, 공개 및 참조문헌 간에 상충하는 부분이 있는 경우, 본 개시내용이 조절해야 한다.
전술한 상세한 설명에서 고려되는 실시 양태들은 하기 숫자로 나타낸 단락들을 포함한다.
1. 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 비타민 D 화합물의 방출 조절형 제형(controlled release formulation)으로서,
상기 제형은, 상기 비타민 D 화합물을 방출가능하게 결합하며, 조절가능하게 방출하는 매트릭스를 포함하며,
상기 매트릭스는, 셀룰로스 유도체를 포함하는, 비타민 D 화합물의 방출 조절형 제형.
2. 제형이 소화되는 대상의 위장관에서 비타민 D 화합물의 조절된 방출을 위한, 안정화된 제형으로서,
25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다; 및
25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 4시간 이후 소정의 시점에 방출되는 비타민 D 화합물의 양과, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 시점에 방출되는 양 간의 차이를 30%보다 낮게 유지시키기 위한, 선택적으로는 셀룰로스 화합물인, 유효량의 안정화제의 혼합물을 포함하는, 제형.
3. 비타민 D 화합물의 조절된 방출을 위한, 안정화된 제형으로서,
25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다;
왁스 매트릭스; 및
안정화제, 선택적으로는 셀룰로스 화합물로 구성된 혼합물을 포함하는, 제형.
4. 제형이 소화되는 대상의 위장관에서 비타민 D 화합물의 조절된 방출을 위한, 안정화된 제형으로서,
25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다;
왁스 매트릭스; 및
안정화제, 선택적으로는 셀룰로스 화합물로 구성된 혼합물을 포함하는, 제형.
5. 비타민 D의 조절된 방출을 위한, 안정화된 제형으로서,
25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다;
왁스 매트릭스; 및
25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 4시간 이후 소정의 시점에 방출되는 비타민 D 화합물의 양과, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 시점에 방출되는 양 간의 차이를 30%보다 낮게 유지시키기 위한, 선택적으로는 셀룰로스 화합물인, 유효량의 안정화제의 혼합물을 포함하는, 제형.
6. 제형이 소화되는 대상의 위장관에서 비타민 D 화합물의 조절된 방출을 위한, 안정화된 제형으로서,
25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다를 포함하는 활성물질-로딩된 왁스 매트릭스; 및
셀룰로스 안정화제의 혼합물을 포함하되,
상기 제형은, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 소정의 용해 시점에, 그 양의 차이가 30% 이하이며 다양한 양의 25-하이드록시비타민 D를 방출하는, 제형.
7. 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형에서, 셀룰로스 안정화제를 상기 제형에 혼합하는 단계를 포함하는, 개선.
8. 제형이 소화되는 대상의 위장관에서의 조절 방출형 비타민 D 화합물 제형에서, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 1개월 이상 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 4시간 이후 소정의 용해 시점에 방출되는 25-하이드록시비타민 D의 양의 차이가 30%보다 낮게 유지되도록, 유효량의 셀룰로스 화합물을 제형에 혼합하여 포함하는, 개선.
9. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서,
상기 셀룰로스 화합물 또는 상기 셀룰로스 안정화제가 셀룰로스 에테르를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
10. 제9 단락에 있어서,
상기 셀룰로스 에테르가 메틸셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 셀룰로스, 및 하이드록실 프로필 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제형.
11. 제9 단락에 있어서,
상기 셀룰로스 화합물 또는 상기 셀룰로스 안정화제가 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는, 제형.
12. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서,
상기 제형이, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시점에 방출되는 양과 비교해, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 4시간 이후 소정의 용해 시점에 방출되는 양의 차이가 30% 이하이며 다양한 양의 25-하이드록시비타민 D를 방출하는 것을 특징으로 하는, 제형.
13. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서,
상기 제형이, 제형을 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 용해 시간에 방출되는 양과 비교해, 40℃ 및 상대 습도 75%의 저장 조건에 1개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서 4시간 이후 소정의 용해 시점에 방출되는 양의 차이가 30% 이하이며 다양한 양의 25-하이드록시비타민 D를 방출하는 것을 특징으로 하는, 제형.
14. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서,
상기 매트릭스가, 방출 조절제, 유화제, 및 흡수 증강제를 포함하는 왁스 매트릭스를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
15. 제14 단락에 있어서,
상기 방출 조절제가 파라핀을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
16. 제14 단락 또는 제15 단락에 있어서,
상기 유화제의 HLB값이 7 미만인 것을 특징으로 하는, 제형.
17. 제16 단락에 있어서,
상기 유화제가 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
18. 제14 단락 내지 제17 단락 중 어느 한 단락에 있어서,
상기 흡수 증강제의 HLB값이 약 13 내지 약 18인 것을 특징으로 하는, 제형.
19. 제18 단락에 있어서,
상기 흡수 증강제가 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 제형.
20. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서
상기 비타민 D 화합물이 25-하이드록시비타민 D3인 것을 특징으로 하는, 제형.
21. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서,
유성 비히클을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
22. 제21 단락에 있어서,
상기 유성 비히클이 광유를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
23. 제21 단락에 있어서,
상기 제형이, 파라핀 약 20 중량%, 글리세롤 모노스테아레이트 약 20 중량% 내지 약 25 중량%, 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물 약 10 중량%, 광유 약 30 중량% 내지 약 35 중량%, 및 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스 약 10 중량% 내지 약 15 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
24. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서,
상기 제형이 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
25. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서,
상기 제형이 1종 이상의 폴리글리콜화된 글리세라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
26. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 따른 제형을 포함하는, 캡슐제, 정제, 사세제, 당의제, 또는 좌제 형태의 서방성 제형(sustained release dosage form).
27. 제26 단락에 있어서,
캡슐제 또는 정제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
28. 제27 단락에 있어서,
캡슐제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
29. 제26 단락에 있어서,
경구 캡슐제, 정제, 사세제, 당의제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
30. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서,
비타민 D 화합물의 방출을 제공하는 용해 프로파일이,
2시간째에 30% 미만;
6시간째에 45% 초과; 및
12시간째에 80% 초과인 것을 특징으로 하는, 안정화된 제형.
31. 제26 단락에 있어서,
6시간째에 비타민 D 화합물의 방출이 60% 미만인 것을 특징으로 하는, 안정화된 제형.
32. 비타민 D 화합물의 방출을 제공하는 시험관 내 용해 프로파일이,
100분 내지 140분째에 30% 미만;
5시간 내지 7시간째에 45% 초과; 및
11시간 내지 13시간째에 80% 초과인 것을 특징으로 하는, 비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 경구 제형.
33. 제32 단락에 있어서,
상기 비타민 D 화합물의 방출이,
2시간째에 30% 미만;
6시간째에 45% 초과; 및
12시간째에 80% 초과인 것을 특징으로 하는, 제형.
34. 제32 단락 또는 제33 단락에 있어서,
상기 비타민 D 화합물의 방출이 5시간 내지 7시간째에 60% 미만인 것을 특징으로 하는, 제형.
35. 제34 단락에 있어서,
상기 비타민 D 화합물의 방출이 6시간째에 60% 미만인 것을 특징으로 하는, 제형.
36. 비타민 D 화합물의 방출을 제공하는 시험관 내 용해 프로파일이,
2시간째에 약 20% 내지 약 40%;
6시간째에 35% 이상; 및
12시간째에 70% 이상인 것을 특징으로 하는, 비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 경구 제형.
37. 제36 단락에 있어서,
상기 비타민 D 화합물의 방출이,
2시간째에 약 25% 내지 약 35%;
6시간째에 40% 이상; 및
12시간째에 75% 이상인 것을 특징으로 하는, 제형.
38. 제36 단락 또는 제37 단락에 있어서,
비타민 D 화합물의 방출이 6시간째에 75% 이하인 것을 특징으로 하는, 제형.
39. 제38 단락에 있어서,
비타민 D 화합물의 방출이 6시간째에 65% 이하인 것을 특징으로 하는, 제형.
40. 제39 단락에 있어서,
비타민 D 화합물의 방출이 6시간째에 60% 이하인 것을 특징으로 하는, 제형.
41. 상기 제형을 인간인 환자에게 투여한 후의 tmax가 4시간 이상인 것을 특징으로 하는, 비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형.
42. 제41 단락에 있어서,
상기 tmax가 8시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형.
43. 제42 단락에 있어서,
상기 tmax가 12시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형.
44. 제43 단락에 있어서,
상기 tmax가 18시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형.
45. 제44 단락에 있어서,
상기 tmax가 20시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형.
46. 제45 단락에 있어서,
상기 tmax가 24시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형.
47. 제46 단락에 있어서,
상기 tmax가 28시간 이상인 것을 특징으로 하는, 제형.
48. 제41 단락에 있어서,
상기 tmax가 4시간 내지 96시간인 것을 특징으로 하는, 제형.
49. 제48 단락에 있어서,
상기 tmax가 18시간 내지 30시간인 것을 특징으로 하는, 제형.
50. 제49 단락에 있어서,
상기 tmax가 13시간 내지 28시간인 것을 특징으로 하는, 제형.
51. 제50 단락에 있어서,
상기 tmax가 약 28시간인 것을 특징으로 하는, 제형.
52. 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형으로서, 성인에게 투여 시, 25-하이드록시비타민 D ㎍ 당 기준선-조정된(baseline-adjusted) Cmax를 약 0.0133 ng/mL 내지 약 0.04 ng/mL로 제공하는 것을 특징으로 하는, 제형.
53. 기준선-조정된 Cmax를 약 0.2 ng/mL 내지 110 ng/mL 미만으로 제공하기 위해, 환자에게 유효량의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에게 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형을 투여하는 방법.
54. 제53 단락에 있어서,
기준선-조정된 Cmax를 약 0.2 ng/mL 내지 약 24 ng/mL로 제공하기 위해, 유효량의 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
55. 기준선-조정된 AUC0 - inf를 52 ng*h/mL 내지 34500 ng*h/mL 미만으로 제공하기 위해, 환자에게 유효량의 제형을 투여하는 단계를 포함하는, 인간 환자에게 25-하이드록시비타민 D 화합물을 포함하는 안정화된 서방성 제형을 투여하는 방법.
56. 제55 단락에 있어서,
기준선-조정된 AUC0 - inf를 약 52 ng*h/mL 내지 약 12,000 ng*h/mL로 제공하기 위해, 환자에게 유효량의 제형을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
57. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 따른 제형 또는 제형을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 비타민 D의 보충 방법.
58. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 따른 제형 또는 제형을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 비타민 D 반응성 질환의 치료 또는 예방 방법.
59. 제58 단락에 있어서,
상기 질환이 암 (예를 들어, 유방암, 폐암, 피부암, 흑색종, 결장암, 결장직장암, 직장암, 전립선암 및 뼈암), 자가면역 질환, 예를 들어, I형 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 다발성근염, 피부근염, 경피증, 섬유증, 그레이브스병(Grave's disease), 하시모토병(Hashimoto's disease), 급성 또는 만성 이식 거부반응, 급성 또는 만성 대숙주성이식편병(graft versus host disease), 염증성 장질환, 크론병, 전신성 홍반성 낭창, 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome), 습진 및 건선, 아토피 피부염, 접촉 피부염, 알레르기 피부염 및/또는 만성 피부염을 비롯한 피부염, 염증 질환, 예를 들어, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 다낭성 신장 질환(polycystic kidney disease), 다낭성 난소 증후군, 췌장염, 신염, 간염, 및/또는 감염, 고혈압, 심혈관 질환, 예를 들어, 아테롬성 동맥 경화증, 동맥 경화증, 관상 동맥 질환, 뇌혈관 질환, 말초 혈관 질환, 심근경색, 심근허혈, 뇌 허혈증, 뇌졸중, 울혈성 심부전, 심근증, 비만 또는 기타 체중 장애, 지질 장애 (예를 들어, 고지질혈증, 관련성 당뇨병성 이상지질혈증 및 혼합형 이상지질혈증을 비롯한 이상지질혈증, 저알파지질단백혈증, 과트리글리세라이드혈증, 과콜레스테롤혈증, 및 저 HDL (고밀도 지질단백질)), 대사 장애 (예를 들어, 대사 증후군, II형 당뇨병, I형 당뇨병, 고인슐린혈증, 내당증 장애(impaired glucose tolerance), 인슐린저항성, 신경병증, 신증(nephropathy), 골다공증, 망막증, 당뇨병성 족부 궤양 및 백내장을 비롯한 당뇨 합병증), 및/또는 혈전증 환자로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
60. 제59 단락에 있어서,
상기 질환이 (i) 부갑상선에서 -- 부갑상선기능저하증, 가부갑상선기능저하증(pseudohypoparathyroidism), 2차 부갑상선 기능항진증; (ii) 췌장에서 -- 당뇨병; (iii) 갑상선에서 -- 수질암종; (iv) 피부에서 -- 건선; 상처 치유; (v) 폐에서 -- 유육종증 및 결핵; (vi) 신장에서 -- 만성 신장 질환, 하이포포스파테믹 VDRR(hypophosphatemic VDRR), 비타민 D 의존성 구루병; (vii) 뼈에서 -- 항경련제 치료, 골성 불완전 섬유생성증(fibrogenisis imperfecta ossium), 낭성 섬유뼈염, 골연화증, 골다공증, 골감소증, 골경화증, 신장 골이영양증(renal osteodytrophy), 구루병; (viii) 소장에서 -- 글루코코티코이드 안타고니즘(glucocorticoid antagonism), 특발성 과칼슘혈증(idopathic hypercalcemia), 흡수불량 증후군(malabsorption syndrome), 지방 변증(steatorrhea), 열대성 스프루우(tropical sprue); 및 (ix) 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
61. 제60 단락에 있어서,
상기 질환이 암, 피부학적 장애 (예를 들어, 건선), 부갑상선 장애 (예를 들어, 부갑상선 기능항진증 및 2차 부갑상선 기능항진증), 뼈 장애 (예를 들어, 골다공증) 및 자가면역 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
62. 제61 단락에 있어서,
상기 질환이 2차 부갑상선 기능항진증인 것을 특징으로 하는, 방법.
63. 제62 단락에 있어서,
상기 대상이 만성 신장 질환(CKD) 환자인 것을 특징으로 하는, 방법.
64. 제63 단락에 있어서,
상기 CKD가 3기 또는 4기인 것을 특징으로 하는, 방법.
65. 제64 단락에 있어서,
상기 환자는, 비타민-D가 결핍된 환자인 것을 특징으로 하는, 방법.
66. 전술한 단락들 중 어느 한 단락에 있어서,
상기 환자가 인간인 것을 특징으로 하는, 방법.
67. 제66 단락에 있어서,
상기 인간이 성인인 것을 특징으로 하는, 방법.
68. 실질적으로 전술한 바와 같은 조성물.

Claims (27)

  1. 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다 포함하는 비타민 D 화합물의 경구용 방출 조절형 제형(controlled release formulation)으로서,
    상기 제형은, 비타민 D 화합물에 방출가능하게 결합하고, 상기 비타민 D 화합물을 조절가능하게 방출하는 매트릭스를 포함하며,
    상기 매트릭스는 왁스 및 유화제를 포함하고,
    상기 매트릭스는 상기 제형으로부터 비타민 D 화합물의 방출을 안정화시키는 셀룰로스 에테르 화합물을 더 포함하는, 제형.
  2. 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3 중 하나 또는 둘 다;
    왁스 매트릭스; 및
    안정화제로 구성되는 혼합물을 포함하는 안정화된 경구용 방출 조절형 비타민 D 화합물 제형으로서,
    상기 안정화제는 상기 제형을 1 개월 동안 40℃ 및 상대 습도 75%에서 보관 후 상기 제형으로부터 비타민 D 화합물의 방출을 안정화시키는 셀룰로스 에테르 화합물인, 제형.
  3. 삭제
  4. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    상기 셀룰로스 에테르가, 메틸셀룰로스, 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 메틸셀룰로스, 하이드록실 에틸 셀룰로스, 하이드록실 프로필 셀룰로스, 또는 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 제형.
  5. 제4 항에 있어서,
    상기 셀룰로스 에테르가 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스인 것을 특징으로 하는, 제형.
  6. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    상기 제형이, 25℃ 및 상대 습도 60%의 저장 조건에 2개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 4시간 이후 소정의 용해 시점에, 25-하이드록시비타민 D를, 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 시점에 방출되는 양과 비교해, 30% 이하의 차이로 방출하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  7. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    상기 제형이, 40℃ 및 상대 습도 75%의 저장 조건에 1개월 동안 노출시킨 후 수행된 시험관 내 용해에서, 4시간 이후 소정의 용해 시점에, 25-하이드록시비타민 D를, 저장 조건에 노출시키기 전에 수행된 시험관 내 용해에서 동일한 시점에 방출되는 양과 비교해, 30% 이하의 차이로 방출하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  8. 제2 항에 있어서,
    상기 왁스 매트릭스가 유화제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  9. 제8 항에 있어서,
    상기 왁스가 파라핀을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  10. 제8 항에 있어서,
    상기 유화제의 HLB 값이 7 미만인 것을 특징으로 하는, 제형.
  11. 제8 항에 있어서,
    상기 유화제가 글리세롤 모노스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  12. 제8 항에 있어서,
    상기 왁스 매트릭스가 HLB 값이 13 내지 18인 흡수 증강제를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  13. 제8 항에 있어서,
    상기 왁스 매트릭스가 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물인 흡수 증강제를 포함하는 특징으로 하는, 제형.
  14. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    상기 비타민 D 화합물이 25-하이드록시비타민 D3를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  15. 제1 항 또는 제2 항에 있어서,
    유성 비히클을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  16. 제15 항에 있어서,
    상기 유성 비히클이 광유를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  17. 제8 항에 있어서,
    상기 제형이, 파라핀 20 중량%, 글리세롤 모노스테아레이트 20 중량% 내지 25 중량%, 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물 10 중량%, 광유 30 중량% 내지 35 중량%, 및 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스 10 중량% 내지 15 중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제형.
  18. 제1 항 또는 제2 항에 따른 제형을 포함하는, 캡슐제, 정제, 사세제(sachet), 또는 당의제(dragee) 형태의 서방성 제형(sustained release dosage form).
  19. 비타민 D 화합물이, 2시간째에 30% 미만; 6시간째에 45% 초과; 및 12시간째에 80% 초과로 방출되는 용해 프로파일을 특징으로 하는, 제1 항 또는 제2 항에 따른 안정화된 제형(dosage form).
  20. 파라핀 20 중량%, 글리세롤 모노스테아레이트 20 중량% 내지 25 중량%, 라우로일 마크로골글리세라이드와 라우로일 폴리옥실글리세라이드의 혼합물 10 중량%, 광유 30 중량% 내지 35 중량%, 및 하이드록실 프로필 메틸셀룰로스 10 중량% 내지 15 중량%를 포함하는, 25-하이드록시비타민 D2, 25-하이드록시비타민 D3, 또는 25-하이드록시비타민 D2 및 25-하이드록시비타민 D3의 안정화된 제형.
  21. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에서, 혈청내 25-하이드록시비타민 D의 농도를 높이는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형.
  22. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에서, 혈청내 1,25-하이드록시비타민 D의 농도를 높이는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형.
  23. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에서, 혈청내 온전한(intact) 부갑상선 호르몬의 농도를 낮추는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형.
  24. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    25-하이드록시비타민 D 부족 또는 결핍을 치료하는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형.
  25. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    2차 부갑상선 기능항진증(secondary hyperparathyodism)을 치료하는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형.
  26. 제1 항, 제2 항, 또는 제20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    만성 신장 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용하기 위한 것임을 특징으로 하는, 제형.
  27. 삭제
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