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KR101882820B1 - 점막부착성 약학 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

점막부착성 약학 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

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KR101882820B1
KR101882820B1 KR1020150190402A KR20150190402A KR101882820B1 KR 101882820 B1 KR101882820 B1 KR 101882820B1 KR 1020150190402 A KR1020150190402 A KR 1020150190402A KR 20150190402 A KR20150190402 A KR 20150190402A KR 101882820 B1 KR101882820 B1 KR 101882820B1
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polyacrylic acid
chitosan
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aqueous solution
complex
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Abstract

본 발명은 키토산과 폴리아크릴산 고분자의 폴리이온 복합체(Poly-ionic complex)를 포함하는 점막부착성 약학 조성물에 대한 것으로, 본 발명의 조성물을 경구용 제제로 활용할 경우 위장관 내에서 점막부착성 및 팽윤성에 의해 제제의 체류시간을 늘여주어 경구용 서방성 제제, 흡수 부위가 제한된 활성성분의 체류형 제제, pH에 따라 용해도가 달라지는 활성성분의 흡수 개선 등에 유용하다.

Description

점막부착성 약학 조성물 및 그의 제조방법{Mucoadhesive pharmaceutical composition and preparation method thereof}
본 발명은 점막부착성 약학 조성물에 대한 것으로 더욱 구체적으로는 경구용 제제, 구강내 제제, 안과용 제제, 질 또는 항문용 제제, 비강내 제제, 연고제 등 다양한 제제에 사용될 수 있으며, 특히 위장관 내에서의 점막부착성 및 팽윤성에 의해 제제의 위장관에서의 체류시간을 늘려 흡수 부위가 제한된 활성성분의 위장관 체류형 제제, 경구용 서방성 제제 등으로 활용할 수 있는 점막 부착성 약학조성물 및 약제학적 제제에 관한 것이다.
키틴은 천연 고분자 중 자연계에서 셀룰로오스(cellulose) 다음으로 많이 존재하는 천연고분자이며 N-아세틸-D-글루코사민 (N-acetyl-D-glucosamine)이 β-1,4 방식으로 결합한 분자량 약 100만 이상의 천연 고분자 다당류이며, 주로 게, 새우 등 갑각류의 껍질에 많이 함유되어 있다. 키토산은 키틴의 N-아세틸기를 탈아세틸화하여 아미노기(-NH2)로 치환된 천연 양이온성 고분자 다당류로서 공식 명칭은 폴리-β-(1-4)-2-아미노-2-데옥시-D-글루칸(poly β-(1-4)-2-amino-2-deoxy-D-glucan)이다. 이러한 키토산은 무독성, 생분해성을 가지며 지질-결합(fat-binding) 능력이 일반 식품성 식이섬유보다 훨씬 강하여 동물실험에서 장내 지방흡수를 줄이고, 혈청 중 콜레스테롤 수준을 감소시켜 고콜레스테롤형증 및 동맥경화증의 예방과 치료효과가 있으며, 알코올에 의해 유도된 간 상해를 보호하는 효과, 항균작용, 보습성 및 유화 안정성, 식이 섬유가 갖는 여러 가지 생리적 기능성, 항암 효과, 면역력 강화 효과, 항 당료 효과, 상처 치료 효과, 그리고 항균 활성 등의 다양한 생리활성을 갖고 있다. 특히 구강, 비강, 그리고 장강 등의 점액질 층에 결합하여 활성성분의 흡수를 촉진시키는 효과를 나타내기 때문에 단백질 활성성분이나 난흡수성 활성성분의 경구 및 여러 제형에 있어서 흡수 촉진제로의 응용이 활발하게 연구되고 있다. 또한 수용액 하에서 양이온성을 띠기 때문에 음이온성을 띠는 유전자 물질과 복합체를 형성할 수 있고, 이를 이용하는 키토산 또는 키토산 유도체의 유전자 전달체로의 연구가 활발히 진행되고 있다. 또한 키토산은 우수한 점막부착성을 가지는데, 이는 주로 전하 상호작용(charge interaction)에 기인하는 것으로 키토산의 양이온과 위장관 표면의 음이온의 전하 상호작용에 의해 점막부착성을 띄는 것으로 알려져 있다. 키토산은 물에는 녹지 않으나, 산성 환경에서는 잘 용해되며, 약 pH 6.0 이상 및 염기성 용액에서는 불용성이 된다. 따라서 경구제로 활용될 경우에는 위장 내의 환경과 같은 산성 환경에서는 모두 녹아서 없어질 수 있으므로 이를 방지하기 위해 음이온성 고분자와의 폴리이온 복합체 (Poly-ionic complex; PIC)가 검토되었다.
폴리아크릴산 고분자는 대표적인 음이온성 고분자로서 아크릴산 단일 중합체 또는 가교 결합된 아크릴산 중합체이다. 제약 또는 화장품 분야에서 증점제, 분산제, 유화제, 초흡수성 중합체 (superabsorbent polymer) 등의 다양한 용도로 사용되고 있다. 폴리아크릴산 고분자는 선형 고분자일수도 있고, 수크로스의 알릴 에스테르 또는 펜타에릴트리톨을 활용하여 가교된 아크릴산의 형태일 수도 있다. 카보머 (Carbomer) 또는 카보폴 (Carbopol)은 가교형 아크릴산 중합체로서, 그 분자적 특성에 의해 pH4에서 pH10 사이에서 겔을 형성해서 점도를 나타내지만, 낮은 pH(pH3 이하)나 높은 pH(pH10 이상)에서 점도가 떨어지는 특징을 가지고 있다.
점막부착성 제제는 점막에 대한 우수한 점착성을 이용하여 서방성 제제, 위장관 체류제제 등의 경구용 제제로 활용이 가능하다. 뿐만 아니라 안과용 제제, 질 또는 항문용 제제, 연고제 등에도 활용할 수 있다.
미국 특허 US 4501835에는 키토산과 폴리아크릴산의 폴리이온 복합체를 이용한 멤브레인에 대해서 언급하고 있으나, 산성 수용액에서 제조가 가능하며, 폴리아크릴산의 분자량은 저분자량으로서 반드시 1만 이하이어야 필름으로 제조가 가능하다고 언급하고 있으며 유기용매 존재하에서 분리막으로서의 응용을 위해 연구가 진행되었다. 그러나 이러한 조성의 폴리이온복합체를 약물전달체로서 사용하기에는 폴리아크릴산의 분자량이 지나치게 낮다.
미국 특허 US 8454966에는 키토산과 폴리 γ-폴리글루탐산(γ-glutamic acid)으로 제조된 나노 입자의 세포 투과성이 향상된 백신 전달체에 대해서 개시하고 있는데, 이와 같이 키토산은 다양한 약물전달체에 응용하기 위해 많은 연구가 진행되어진 물질 중 하나이다.
Torrado 등의 간행물 Biomaterials 25 (2004) 917-923에는 아목시실린을 전달하기 위한 키토산과 폴리아크릴산의 폴리이온 복합체의 하이드로겔이 제시되고 있다. 폴리아크릴산과 키토산의 비율은 1:2.5 내지 1:15로 제조되었으며, 활성성분은 아목시실린 삼수화물이 사용되었다. 제조방법은 먼저 폴리아크릴산을 아세트산 수용액에 녹인 뒤에 아목시실린을 가하여 균일하게 혼합시키고 키토산을 가하고 pH 를 조절하여 얻어진 것을 틀에 넣고 동결건조하여 하이드로겔을 얻었고, 적당한 크기로 잘라서 실험에 사용하였다
그러나, 이들 선행 연구에서는 키토산과 폴리아크릴산의 폴리이온 복합체를 이용한 점막부착성 약물 전달체에 대한 연구가 충분히 진행되지 못했다. 특히 폴리이온 복합체를 산성 조건이나 다소 낮은 pH에서 제조하여, 키토산의 아민기는 이온화 되어 양이온이 되어 있으나, 폴리아크릴산의 카르복시기의 대다수가 음이온으로 이온화 되지 않거나 부분적으로 이온화 된 상태에서 불완전한 폴리이온 복합체를 형성하기도 하였다. 또한 폴리이온 복합체가 형성된 이후에는 녹는 용매를 찾기에 용이하지 않아, 단순한 건조 혹은 동결건조 등의 방식을 통한 막 형성이나 하이드로겔 상태로 응용되는데 그쳤다. 특히 경구용 약물 전달체에 대한 연구는 심화 단계로 진입하지 못했으며, 어떤 경우에는 일반적인 내용고형제 설비 라인에서 생산하기에는 적합하지 않고 특수한 설비들이 필요하거나 실험실 장비로만 생산이 가능한 수준이었다. 또한 폴리이온 복합체 형성이후 건조하고, 건조된 것을 분쇄하여 미분화 (micronization) 하는 것에 대해서는 많이 연구되지 못했다. 아울러 활성성분의 방출 조절이 자유롭지 못하고, 폴리이온 복합체의 특성상 pH에 따라서 활성성분의 용출패턴이 상이하게 달라지는 단점이 있었다.
따라서, 우수한 점막부착성으로 위장관 내에서 체류시간이 증대되며, 활성성분의 방출조절이 우수하고, 경우에 따라서는 pH에 따라 제형으로부터 활성성분의 용출패턴이 달라지는 것을 상쇄해 줄 수 있으며, 일반적인 제약설비 (예를 들어, 타정기를 이용하여 정제형태로 생산)를 활용하여 생산이 가능한 키토산과 폴리아크릴산의 폴리이온 복합체 조성물에 대한 필요가 여전히 존재한다.
본 발명의 목적은 우수한 점막부착성으로 위장관 내에서 체류시간이 증대되며, 활성성분의 방출조절이 우수하고, pH에 따라 제형으로부터 활성성분의 용출패턴이 달라지는 것을 상쇄해 줄 수 있으며, 일반적인 제약설비 (예를 들어, 타정기를 이용하여 정제형태로 생산)를 활용하여 생산이 가능한 키토산과 폴리아크릴산의 폴리이온 복합체 조성물 및 이를 포함하는 점막 부착성 제제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 활성성분과 키토산과 폴리아크릴산 고분자의 폴리이온 복합체 (Poly-ionic complex, PIC)를 포함하는 점막부착성 약학 조성물을 제공한다. 활성성분은 분말, 과립, 펠렛, 결정성 고체 등의 입자일 수 있다. 이때 폴리이온 복합체는 분쇄, 예를 들어 동결분쇄 (Freeze mill) 등의 방식을 이용하여 미분화된 (micronized) 상태일 수 있다. 본 조성물은 우수한 점막부착성을 가지므로 경구용 제제, 구강내 제제, 안과용 제제, 질 또는 항문용 제제, 비강내 제제, 연고제 등 다양한 약물전달체로 검토될 수 있다. 특히 경구용 제제로 활용할 경우 위장관 내에서의 점막부착성 및 팽윤성에 의해 제제의 위장관에서의 체류시간을 늘여주므로 흡수 부위가 제한 된 활성성분의 위장관 체류형 제제, 경구용 서방성 제제 등의 목적으로 활용할 수 있다.
본 발명은 또한 활성성분과 키토산과 폴리아크릴산의 폴리이온 복합체와 아울러 수용성 고분자를 함유하는 점막부착성 조성물을 제공한다. 활성성분은 분말, 과립, 펠렛, 결정성 고체 등의 입자일 수 있다. 이때 폴리이온 복합체는 분쇄, 예를 들어 동결분쇄 (Freeze mill) 등의 방식을 이용하여 미분화된 (micronized) 상태일 수 있다. 상기 수용성 고분자는 팽윤성을 나타내는 겔 형성 고분자이면 어떤 것이든 사용될 수 있으며, 예컨대, 수용성 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 알긴산염, 덱스트린, 수용성 폴리비닐알콜 유도체, 또는 이들 조합 중 하나 이상이 사용될 수 있고, 바람직하게는 폴리에틸렌옥시드 (PEO), 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 하이드록시 프로필 셀룰로오스 (HPC) 등이 사용될 수 있다. 이러한 본 발명의 조성물은 우수한 점막부착성을 가지며, 아울러 팽윤성이 보강되고, 특히 pH에 따라서 활성성분의 용출패턴이 크게 달라지지 않는 약물전달체로서 작용할 수 있다.
본 발명은 또한 키토산과 폴리아크릴산 고분자의 폴리이온 복합체와 임의로 수용성 고분자를 포함하는 점막부착성 약학 조성물을 매트릭스로 하며, 점막부착성 코팅이 된 활성 성분을 추가로 함유하는 점막부착성 조성물을 제공한다. 이러한 본 발명의 조성물은 생체점막에 부착되어, 활성성분을 장시간, 특히 pH의 변동에도 불구하고 일정하게 방출하는 약물전달체로서 작용할 수 있다. 활성성분은 분말, 과립, 펠렛, 결정성 고체 등의 입자일 수 있다. 바람직하게, 활성성분은 본 발명의 폴리이온 복합체 형성 물질인 키토산과 폴리아크릴산의 혼합물로 코팅된다. 활성성분 함유 입자 위에 별도로 코팅된 키토산과 폴리아크릴산 고분자 성분들은 자체로 점막부착성을 가지므로, 매트릭스의 점막부착성과 아울러 이중으로 약물입자에 점막부착성을 부여하여 위장관의 체류시간을 극대화 할 수 있는 특징이 있다.
본 발명의 일 구체예로서, 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산 고분자 수용액 각각의 pH를 조절한 후 혼합하거나 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합 용액의 pH를 조절하여 얻은 폴리이온 복합체를 건조 및 분쇄, 바람직하게 동결 건조 및 동결 분쇄하여 얻어진 미분화된 폴리이온 복합체 물질을 타정하여 얻어진 매트릭스를 약물전달체로 포함하는 약학 조성물 및 약제학적 제제가 제공된다.
다른 구체예로서, 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산 고분자 수용액 각각의 pH를 조절한 후 혼합하거나 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합 용액의 pH를 조절하여 얻은 폴리이온 복합체를 건조 및 분쇄, 바람직하게 동결 건조 및 동결 분쇄하여 얻어진 미분의 폴리이온 복합체 물질과 PEO나 HPMC, HPC와 같은 수용성 고분자를 혼합하여 타정하여 얻어진 매트릭스를 약물전달체로 포함하는 약학 조성물 및 약제학적 제제가 제공된다.
다른 구체예로서, 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산 고분자 수용액 각각의 pH를 조절한 후 혼합하거나 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합 용액의 pH를 조절하여 얻은 폴리이온 복합체를 바람직하게 동결 건조 및 동결 분쇄하여 얻어진 미분화된 폴리이온 복합체 물질과, 별도로 키토산과 폴리아크릴산이 코팅된 점막부착성 활성성분 입자를 혼합한 후 타정하여 얻어진 입자 함유 매트릭스를 약물전달체로 포함하는 약학 조성물 및 약제학적 제제가 제공된다. 바람직하게 키토산과 폴리아크릴산은 유동층 공정기에서 상향 분무 (bottom spray) 코팅방식으로 활성성분 입자에 코팅된다.
다른 구체예로서, 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산 고분자 수용액 각각의 pH를 조절한 후 혼합하거나 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합 용액의 pH를 조절하여 얻은 폴리이온 복합체를 바람직하게 동결 건조 및 동결 분쇄하여 얻어진 미분화된 폴리이온 복합체 물질과 PEO, HPMC나 HPC와 같은 수용성 고분자를 혼합하고, 별도로 키토산과 폴리아크릴산이 코팅된 점막부착성 활성성분입자를 부가하여 혼합한 후 타정하여 얻어진 입자 함유 매트릭스를 약물전달체로 포함하는 약학 조성물 및 약제학적 제제가 제공된다. 바람직하게 키토산과 폴리아크릴산은 유동층 공정기에서 상향 분무 코팅방식으로 활성성분 입자에 코팅된다.
상기 조성물 및 제제는 바람직하게 점막부착성, 더욱 바람직하게는 경구용 점막 부착성 조성물 및 제제로 사용된다.
또한 본 발명은 상기 점막부착성 약학 조성물들의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
(a) 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산 수용액 각각의 pH를 조절한 후 혼합하거나 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합물의 pH를 조절하여 폴리이온 복합체를 수득하는 단계;
(b) 수득된 키토산과 폴리아크릴산의 폴리이온 복합체를 건조 및 분쇄하여 미분화된 폴리이온 복합체를 수득하는 단계; 및
임의로, (c) 미분화된 폴리이온 복합체를 활성성분과 혼합하는 단계.
바람직하게 본 발명의 제조방법은 활성성분을 키토산과 폴리아크릴산의 혼합물로 코팅하는 단계를 추가로 포함하며, 코팅된 활성성분이 상기 (c) 단계에서 미분화된 폴리이온 복합체와 함께 혼합된다.
바람직하게, 상기 pH는 5.0 내지 6.0으로 조절된다.
바람직하게, 상기 폴리이온 복합체는 동결 건조 및 동결 분쇄된다.
바람직하게, 상기 폴리이온 복합체는 평균 직경 1 nm 내지 300㎛의 크기로 미분화된다.
바람직하게 본 발명의 제조방법은 상기 (c) 단계에서 수용성 고분자를 추가로 포함하여 혼합한다. 수용성 고분자로서, 수용성 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 알긴산염, 덱스트린, 수용성 폴리비닐알콜 유도체, 또는 이들 조합 중 하나 이상이 사용될 수 있고, 바람직하게는 PEO, HPMC, HPC 등이 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
용어의 정의
명시적인 다른 기재가 없는 한, 본 명세서 전체에서 사용되는 몇 가지 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다.
본 명세서 전체에서 특별한 언급이 없는 한 "포함" 또는 "함유"라 함은 어떤 구성 요소(또는 구성 성분)를 별다른 제한 없이 포함함을 지칭하며, 다른 구성 요소(또는 구성 성분)의 부가를 배제하는 것으로 해석되지 않는다.
또한, "활성성분"은 약물(별도의 염이 없는 베이스 약물), 약물의 약학적으로 허용 가능한 염, 약물의 이성질체, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
또한, "폴리아크릴산"은 선형, 가지형, 가교된 형태를 포함하는 아크릴산을 반복단위로 갖는 고분자를 말하며, 이들의 카르복실기가 이온화된 형태나 각종 염의 형태를 갖는 것을 포함한다.
또한, "점막부착성"은 점막과의 다양한 상호작용에 의해서 부착될 수 있는 것을 말하며 전하에 의한 것, 수소결합이나 반데르발스 결합, 점도에 의한 것 등을 포괄적으로 포함한다.
또한, "미분화된"은 매우 작은 크기, 예컨대 평균 직경이 마이크로 미터 또는 나노 미터 단위 크기의 분말로 된 것들을 포함한다.
점막부착성 약학 조성물
본 발명에서 제공되는 키토산과 폴리아크릴산의 폴리이온 복합체를 포함하는 점막부착성 약학 조성물은, 점막부착성을 가지므로 점막을 이용한 다양한 약물 전달에 활용할 수 있다. 구체적으로는 경구용 제제, 구강내 제제, 안과용 제제, 질 또는 항문용 제제, 비강내 제제, 연고제 등 다양한 약물전달체가 있다. 특히 경구용 제제로 활용할 경우에는 위장 내에서 점막부착성에 의해 체류하는 위체류 제제, 소장 내에서 잠막부착성에 의해 체류하는 소장 체류 제제 등으로 활용 될 수 있다. 아울러 팽윤성을 가지므로 위장과 같은 환경에서 부유성을 보일 수도 있으며, 활성성분의 방출을 조절할 수 있는 이점을 갖는다. 따라서, 상기 점막부착성 약학 조성물은 경구용 서방성 제제, 흡수 부위가 제한된 활성성분의 체류형 제제, pH에 따라 용해도가 달라지는 활성성분의 흡수 개선 등의 목적으로 활용할 수 있다.
일 구체예에 따라, 상기 점막부착성 약학 조성물은 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산 수용액 각각의 pH를 조절한 후 혼합하거나 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합물의 pH를 조절하여 얻은 폴리이온 복합체를 건조 및 분쇄, 바람직하게 동결 건조 및 동결 분쇄하여 얻어진 미분화된 폴리이온 복합체 물질을 활성성분과 혼합하여 타정하여 얻어진 매트릭스를 약물전달체로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 구체예는 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산 수용액 각각의 pH를 조절한 후 혼합하거나 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합물의 pH를 조절하여 얻은 폴리이온 복합체를 건조 및 분쇄, 바람직하게 동결 건조 한후, 동결 분쇄하여 얻어진 미분화된 폴리이온 복합체 물질과 PEO 혹은 HPMC나 HPC와 같은 수용성 고분자와 활성성분을 혼합하여 타정하여 얻어진 매트릭스를 약물전달체로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
다른 구체예는 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산 수용액 각각의 pH를 조절한 후 혼합하거나 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합물의 pH를 조절하여 얻은 폴리이온 복합체를 건조 및 분쇄, 바람직하게 동결 건조 및 동결 분쇄하여 얻어진 미분화된 폴리이온 복합체 물질과 별도로 제조된 점막부착성 코팅된 활성성분 입자와 혼합한 후 타정하여 얻어진 입자 함유 매트릭스를 약물전달체로 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 점막부착성 활성성분입자는 키토산과 폴리아크릴산을 유동층 공정기에서 상향 분무 코팅방식으로 코팅하여 얻을 수 있다.
다른 구체예는 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산의 수용액 각각의 pH를 조절한 후 혼합하거나 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합 용액의 pH를 조절하여 얻은 폴리이온 복합체를 바람직하게 동결 건조 및 동결 분쇄하여 얻은 미분화된 폴리이온 복합체 물질과 PEO, HPMC나 HPC와 같은 수용성 고분자를 별도로 제조된 점막부착성 활성성분입자와 혼합한 후 타정하여 얻어진 입자 함유 매트릭스를 약물전달체로 활용하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 점막부착성 활성성분 입자는 바람직하게 키토산과 폴리아크릴산을 유동층 공정기에서 상향 분무 코팅방식으로 코팅하여 얻을 수 있다.
또 다른 구체예는 상기 점막부착성 약학 조성물들의 제조 방법을 제공한다.
폴리이온 복합체
상기 폴리이온 복합체는 키토산과 폴리아크릴산을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 키토산은 다양한 분자량의 범위를 가질 수 있으며, 다양한 점도, 다양한 등급으로 제공될 수 있다. 키토산의 점도를 기준으로 분자량을 가늠할 경우, 키토산의 점도의 범위는 0.5% 농도의 키토산 용액 (용매: 1% 아세트산 수용액)을 25oC에서 측정할 경우에 5 cps에서 50,000 cps 이내인 것으로 할 수 있다. 5 cps이하일 경우에는 키토산의 분자량이 지나치게 낮아서 바람직하게 안정한 폴리이온 복합체를 얻기 어려울 수 있으며, 50,000 cps 이상의 경우에는 지나치게 높은 점도로 인하여 제조상에 어려움이 있을 수 있다. 키토산의 점도는 바람직하게는 50 cps에서 40,000 cps이며, 보다 바람직하게하는 100 cps 에서 30,000 cps 이내이며, 보다 더 바람직하게는 200cps 에서 20,000cps 이내이며, 가장 바람직하게는 500 cps에서 10,000 cps 이내 일 수 있다. 키토산의 탈아세틸화 정도는 60% 이상이 적절하며, 보다 바람직하게는 70% 이상, 보다 더 바람직하게는 75% 이상, 가장 바람직하게는 80% 이상이 적합하다. 탈아세틸화가 낮을 경우에는 용해도가 나쁘며 작용기가 적어서 폴리이온 복합체의 형성에 어려움이 있다.
본 발명에서 사용되는 폴리아크릴산은 선형, 가지형, 가교형 등 다양한 형태를 가질 수 있으며, 선형이나 가지형인 경우에는 분자량이 5만 이상에서 600만 이내인 것이 바람직하다. 분자량이 5만 이내인 경우 지나치게 낮은 분자량으로 인해 폴리이온 복합체의 용매에 대한 안정성이 떨어지며, 분자량이 600만 이상일 경우에는 지나치게 높은 분자량으로 인해 제조상에 어려움이 있을 수 있다. 선형이나 가지형인 경우에 폴리아크릴산의 분자량은 보다 바람직하게는 20만 이상에서 500만 이내, 보다 바람직하게는 40만 이상에서 400만 이내, 보다 더 바람직하게는 80만 이상에서 300만 이내, 가장 바람직하게는 100만 이상에서 200만 이내 일 수 있다. 가교형인 경우에는 카보머, 카보폴 등의 이름으로 불리우며 아릴 슈크로우즈나 펜타에리스리톨의 아릴 에테르에 의해 가교 된 형태이다. 구체적인 예에서 카보머 934, 카보머 934P, 카보머 940, 카보머 941, 카보머 971P, 카보머 974P, 카보머 1342 등이 있으나 이것에 의해 제한되는 것은 아니다. 가교된 고분자의 경우에는 분자량을 구하기 어려우나, 이론적으로 계산하여 추정한다면 7 x 105 에서 4 x 109이 되나 분자량에 특별한 제한은 없다. 선형, 가지형, 가교형 등에 무관하게 이들은 알칼리 금속과의 염의 형태일 수 있다. 일 구체예에서는 소디움염일 수 있다.
폴리이온 복합체를 제조하기 위해 사용하는 키토산과 폴리아크릴산의 비율은 중량비로 1:0.1 내지 1:10이 바람직하다. 1:0.1 미만 또는 1:10 초과에서는 양이온이나 음이온의 어느 한쪽만의 비율이 과도하게 많아지므로 바람직한 폴리이온 복합체를 형성하기 어렵다. 바람직하게는 1:0.2 내지 1:5의 비율이 적합하다. 보다 바람직하게는 1:0.3 내지 1:2의 비율이 적합하다. 가장 바람직하게는 1:0.3 내지 1:1의 비율이 적합하다.
제조된 폴리이온 복합체의 건조는 에어건조, 상온건조, 진공건조, 열건조, 동결건조 등의 방식으로 건조할 수 있다. 바람직하게는 진공건조나 열건조, 동결건조가 적합하다. 보다 바람직하게는 진공건조나 동결건조가 적합하다.
얻어진 폴리이온 복합체는 동결분쇄, 습식분쇄, 볼밀, 에어밀, 제트밀 등의 다양한 방식으로 미분화할 수 있다. 특히 동결분쇄 방법으로 미분화할 경우에는 표면에 미세구조가 형성되어 폴리이온 복합체의 제제화시 성능 향상에 보다 유리하다.
구체적으로, 본 발명의 폴리이온 복합체는 하기와 같은 방법으로 제조될 수 있다. 키토산을 산성 수용액에 녹이고, 폴리아크릴산을 물에 녹인 후 두 용액을 혼합하고 pH를 조절하여 수득하고 건조한 후 분쇄를 통해 미분으로 얻는다. 보다 구체적으로 예를 들어 언급하면, 묽은 아세트산이나 묽은 염산 수용액에 키토산을 녹인 후 폴리아크릴산을 물에 용해 내지는 분산 시킨다. 교반 상태에서 두 용액을 혼합하고 묽은 수산화나트륨을 이용하여 pH를 약 5.0~6.0, 바람직하게는 약 5.5로 조절하여 폴리 이온 복합체 침전물을 얻는다. 생성된 침전은 원심분리하여 상등액을 제거하고, 동결 건조 혹은 진공 건조를 통해 회수하고, 미분으로 얻기 위하여 분쇄한다.
또 다른 방법으로는 키토산과 폴리아크릴산을 녹인 후 pH를 먼저 동일하게 맞춘 다음 서로 혼합하여 폴리이온 복합체를 바로 형성시키고, 수득하고 건조한 후 분쇄를 통해 미분으로 얻는다. 보다 구체적으로 예를 들어 언급하면, 키토산을 묽은 염산이나 묽은 아세트산 수용액에 녹인 후 묽은 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH를 약 5.0~6.0, 바람직하게는 약 5.5로 조절한다. 폴리아크릴산을 물에 녹인 후 묽은 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH를 키토산 수용액과 동일하게 pH를 약 5.0~6.0, 바람직하게는 약 5.5로 조절한다. 이후 폴리아크릴산 수용액을 키토산 용액에 부가하여 혼합시키면서 폴리이온 복합체를 형성시킨다. 이때 튜브 연동식 펌프 (peristaltic pump) 등를 이용하여 양 물질을 일정한 속도로 넣어 줄 수있으며, 기계 교반자 (mechanical stirrer)를 이용하여 교반중인 키토산 용액에 폴리아크릴산 수용액을 공급하는 방식으로 부가하여 보다 균일하게 폴리이온 복합체를 형성시킬 수 있다. 침전물을 회수하고 pH를 약 5.0~6.0, 바람직하게는 약 5.5로 맞춘 물로 씻어준 후, 다시 증류수로 2~3회 씻어준 후에 동결 건조 혹은 진공 건조하여 폴리이온 복합체를 수득하고, 분쇄하여 미분의 형태로 얻는다.
상기에서, pH가 5.0 미만인 경우에는 폴리아크릴산의 카르복시기의 이온화 정도가 부족하여 불안정한 폴리이온 복합체의 형성의 문제가 있고, pH가 6.0을 초과하는 경우에는 키토산의 아민기의 이온화 정도가 부족하여 불안정한 폴리이온 복합체 형성의 문제가 있다. 또한 본 발명의 본 발명의 폴리이온 복합체는 평균 직경이 대략 1 nm 내지 300㎛의 크기로 미분화되는 것이 바람직하다. 300㎛를 초과하는경우에는 균일한 매트릭스 형성이 어렵고, 정제의 붕괴를 촉진시키는 문제가 있으며, 1 nm 미만의 경우에는 취급이 곤란할 수 있다. 바람직하게는 200㎛ 이하, 보다 바람직하게는 100㎛ 이하, 보다 더 바람직하게는 50㎛ 이하, 가장 바람직하게는 10㎛ 이하의 크기로 미분화되는 것이 좋다. 본 발명의 미분화된 (micronized) 폴리이온 복합체는 독특한 구조적, 물리적, 화학적 특성으로 인하여 훨씬 개선된 특성을 갖는다.
매트릭스 정제
키토산과 폴리아크릴산의 미분화된 폴리이온 복합체를 활성성분과 함께 혼합하여 타정하여 매트릭스 정제를 수득할 수 있다. 이러한 정제는 팽윤성과 점막부착성을 갖는다. 키토산과 폴리아크릴산의 미분화된 폴리이온 복합체를 타정하기 위해서 습식과립, 건식과립 등의 방식으로 과립화 할 수 있다.
키토산과 폴리아크릴산의 미분화된 폴리이온 복합체와 아울러 수용성 고분자를 혼합할 경우에, 점막부착성을 유지하면서 팽윤성이 극대화되며 활성성분의 용출을 조절할 수 있다. 특히 pH에 따라 용출이 달라지는 것이 개선되어 음식물이나 개체 차이에 의해 위장관 내의 pH가 달라지는 경우에도 활성성분의 일정한 방출이 가능할 수 있다. 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (하이프로멜로스), 히드록시에틸셀룰로오스 등의 수용성 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌옥시드(PEO), 젤라틴, 알긴산염, 덱스트린, 폴리비닐알콜·아크릴산·메타크릴산메틸 공중합체, 폴리비닐알콜·폴리에틸렌글리콜·그라프트 공중합체(graft copolymer) 등의 수용성 폴리비닐알콜 유도체 등을 들 수 있다. 이 중, 수용성 셀룰로오스 에테르나 폴리에틸렌글리콜에서 선택되는 1종 또는 2종 이상이 바람직하다. 그 중에서 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌옥시드에서 선택되는 선택되는 1종 또는 2종 이상이 보다 바람직하다. 고분자의 점도는 비교적 높은 것이 바람직하다. 예컨대, 히드록시프로필셀룰로오스나 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 경우에는 0.5% 수용액에서 25oC에서 측정할 때 1만 cps이상인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 5만 cps 이상인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 10만 cps인 것이다. 폴리에틸렌옥시드의 경우에는 분자량이 10만 이상인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 100만 이상인 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 300만 이상인 것이다. 점도나 분자량이 제시된 수치보다 낮을 경우에는 정제가 빨리 붕괴되어 점막부착성을 유지하게 되기 어렵다.
수용성 고분자의 함량은 전체 정제의 무게 대비 2~80%가 바람직하다. 80% 이상의 경우에는 폴리이온 복합체의 점막부착성의 발현에 제한을 받게 되고, 2% 이내의 경우에는 수용성 고분자의 성능이 발현되지 않게 된다. 보다 바람직하게는 10 ~ 60%이다. 보다 더 바람직하게는 15 ~ 50% 이다.
상기 매트릭스 정제에 있어서 정제의 물리적인 특성, 제조성, 압축성, 외관, 기호, 약물의 안정성 등을 개선하기 위하여 다양한 첨가제를 혼합할 수 있다. 상기 첨가제로는 예를 들어, 안정화제, 계면활성제, 가용화제, 감미제, 교미제, 안료, 습윤제, 충전제, 안정화제, 계면활성제, 활택제, 가용화제, 완충제, 감미제, 흡착제, 교미제, 결합제, 현탁화제, 경화제, 항산화제, 광택제, 착향제, 향미제, 안료, 코팅제, 습윤제, 습윤 조정제, 충전제, 소포제, 청량화제, 저작제, 정전 방지제, 착색제, 당의제, 등장화제, 연화제, 유화제, 점착제, 점증제, 발포제, pH조절제, 부형제, 분산제, 붕해제, 방수제, 방부제, 보존제, 용해 보조제, 용제, 유동화제 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않고 약학적으로 허용가능한 것이면 어떠한 것이든 사용될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 점막부착성 약학 조성물은 붕해제 또는 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 붕해제로는 전분, 셀룰로스, 가교 중합체, 예를 들어 가교 폴리비닐피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예를 들어 인터내셔널 스페셜티 프로덕츠(International Specialty Products, 미국) 제조의 폴리플라스돈(POLYPLASDONE) XL; 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카멜로오스 나트륨, 예를 들어 FMC 제조의 AC-DI-SOL; 및 가교 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 활택제로는 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 이산화규소, 탈크, 마그네슘 실리케이트, 스테아릴푸마르산나트륨, 글리세릴베헤네이트 등으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 혹은 2종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
활성 성분
상기 활성 성분은 약물, 약물의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약물의 이성질체로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함할 수 있다.
적용 가능한 활성성분은 특별한 제한은 없다. 예컨대 본 발명의 점막부착성 약학적 조성물로 제형화될 수 있는 활성성분은 다음으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
클로르프로마진, 티오리다진, 록사핀, 몰린돈, 클로자핀, 올란자핀, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈, 플루페나진, 할로페리돌, 페르페나진, 트리플루오페라진, 피모자이드, 아리피프라졸, 프로클로페라진, 티오티센, 팔리페리돈 등과 같은 항정신병 약물;
미르타자핀, 부프로피온, 아목사핀, 페넬진, 트라닐시프로민, 시탈오프람, 플루오세틴, 플루보사민, 파로세틴, 세르트랄린, 벤라팍신, 마프로티린, 트라조돈, 네파조돈, 아미트립틸린, 클로미프라민, 데시프라민, 데세핀, 이미프라민, 노르트립틸린, 프로트롭틸린, 트리미프라민 등과 같은 항우울제;
아만타딘, 벤즈트로핀 메실레이트, 카르비도파 및 레보도파, 도네페질, 브로모크립틴, 페르골리드, 프라미페솔, 로피니롤 등과 같은 퇴행성신경질환 약물;
메칠페니데이트, 아토목세틴 등과 같은 항-ADHD (주의력 결핍 과잉행동 장애) 약물;
프레가발린, 라코사마이드, 카르바마제핀, 클로나제팜, 에톡수시미드, 펠바메이트, 가바펜틴, 라모트리긴, 레베티라세탐, 옥사카르바제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 프리미돈, 티아가빈, 토피라메이트, 발프로산, 디발프로엑스 나트륨, 조니사미드 등과 같은 항경련제;
알프라졸람, 로라제팜, 옥사제팜, 클로르디아즈에폭사이드, 클로라제페이트, 디아제팜, 할라제팜, 미다졸람, 트리아졸람, 잘레프론, 졸피뎀, 에스타졸람, 테마제팜, 플루라제팜, 쿠아제팜, 메프로바메이트, 페노바르비탈, 클로랄 수화물, 에트클로르비놀, 글루테티미드, 펜토바르비탈, 세코바르비탈 등과 같은 항불안약, 진정제 또는 수면제;
실데나필, 바데나필, 알프로스타딜, 타다라필, 미로데나필, 우데나필 등과 같은 발기 부전 약물;
아자티오프린, 시클로스포린, 마이코페놀레이트 모페틸, 시롤리무스, 타크롤리무스 에베로리무스 등과 같은 면역억제제;
독사조신 메실레이트, 프라조신 히드로클로라이드, 테라조신 히드로클로라이드, 베나제프릴, 카프토프릴, 클로니딘 히드로클로라이드, 에나라프릴, 히드로라진 히드로클로라이드, 라베탈롤 히드로클로라이드, 로사르탄 칼륨, 메틸도페이트 히드로클로라이드, 미녹시딜, 모엑시프릴, 트란돌라프릴, 칸데사르탄, 이르베사르탄, 로사르탄, 텔미사르탄, 발사르탄, 구아나벤즈 아세테이트, 구아나드렐 술페이트, 구안파신 히드로클로라이드, 레세르핀 등과 같은 항고혈압 약물;
아세부톨올, 아테놀올, 베타솔올, 비소프롤올, 카르테올올, 카르베딜올, 라베탈올, 메토프롤올, 나돌올, 펜부톨올, 핀돌올, 프로프라놀올, 솔탈올, 티몰올 등과 같은 베타-아드레날린 차단 약물;
암로디핀, 베프리딜, 딜티아젬, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 베라파밀 등과 같은 칼슘-채널 차단제;
페노피브레이트, 젬피브로질, 니아신, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 등과 같은 지질저하 약물;
모사프라이드, 이토프라이드, 돔페리돈, 트리메부틴, 메토클로프라마이드, 비사코딜, 디페녹실레이트 히드로클로라이드 및 아트로핀 술페이트, 도쿠세이트 염, 로페라미드, 마그네슘 염, 메토클로프라미드, 우소디올 등과 같은 위장관 운동성 약물;
클로피도그렐 비술페이트, 피토나디온, 티클로피딘, 와르파린 나트륨 등과 같은 응고제 및 항응고제;
리마프로스트, 베라프로스트, 사포그렐레이트와 같은 혈관확장제;
알모트립탄, 에르고타민 타르트레이트, 프로바트립탄, 메티세르자이드 말레에이트, 수마트립탄 숙시네이트, 졸미트립탄 등과 같은 항편두통 약물;
아우라노핀, 아자티오프린, 시클로스포린, 히드록시클로로퀸 술페이트, 레푸노마이드, 메토트렉세이트, 페니실라민, 술파살라진 등과 같은 항류마티스성 약물;
아세타미노펜, 아스피린, 디클로로페낙, 에토돌락, 페노프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 인돌메타신, 케토롤락, 술린닥, 톨메틴, 메클로판나메이트, 메펜나믹산, 나부메톤, 멜록시캄, 피록시캄, 셀레콕시브, 로페콕시브 등과 같은 비-스테로이드성 항염증성 약물;
부프레노르핀, 코데인, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 라보르파놀, 메페리딘, 모르핀, 옥시코돈, 펜타조신, 프로폭시펜 등과 같은 오피오이드;
트라마돌, 타펜타돌과 같은 비마약성 진통제;
이메티닙, 엘로티닙, 수니티닙, 소라페닙, 라파티닙, 제피티닙, 다사티닙, 레날리도마이드, 닐로티닙, 크리조티닙, 파조파닙, 반데타닙, 악시티닙, 레고라페닙, 아파티닙, 베무라페닙, 룩솔리티닙, 테모졸로미드, 라도티닙, 에베로리무스와 같은 항암제;
아미노살리실산 염, 클로파지민, 시클로세린, 에티오나미드, 리파부틴 등과 같은 항-마이코박테륨 약물;
알벤다졸, 이베르메신, 메벤다졸, 프라지쿠안텔 등과 같은 항기생충 약물;
발라시클로비르, 디다노신, 팜시클로비르, 발간시클로비르, 인디나비르, 라미부딘, 넬피나비르 메실레이트, 네비라핀, 리토나비르, 스타부딘, 오셀타미비르 포스페이트 등과 같은 항바이러스성 약물;
아목시실린, 아목시실린 및 칼륨 클라부라네이트, 암피실린, 세푸록심 나트륨, 세푸록심 아세틸, 페니실린 G 및 Y 염, 세프디토렌, 세피심, 클록사실린 나트륨, 디클록사실린 나트륨 등과 같은 베타-락탐;
에리쓰로마이신 에스톨레이트, 에리쓰로마이신 에틸숙시네이트, 에리쓰로마이신 스테아레이트 등과 같은 마크롤라이드 항생물질;
시프로플록사신, 에녹사신 등과 같은 플루오로퀴놀론;
데메클로시클린 히드로클로라이드, 독시시클린 칼슘, 테트라시클린, 테트라시클린 히드로클로라이드 등과 같은 테트라시클린;
알트레타민, 부술판, 클로람부실, 멜팔란, 시클로포스파미드, 프로카르바진 히드로클로라이드, 테모졸로미드 등과 같은 알킬화제;
메토트렉세이트, 머캅토퓨린, 티오구아닌 등과 같은 항대사물질;
비칼루타미드, 플루타미드, 니루타미드, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 레트로졸, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트 등과 같은 호르몬성 약물 및 길항물질;
에토포시드 포스페이트 등과 같은 유사분열 억제제;
아미오다론 히드로클로라이드, 디곡신, 디소피라미드 포스페이트, 도페틸리드, 플레카이니드 아세테이트, 메실레틴 히드로클로라이드, 모리시자인 히드로클로라이드, 프로카이나미드 히드로클로라이드, 프로파페논 히드로클로라이드, 퀴니딘 술페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 소탈롤 히드로클로라이드, 토카이니드 등과 같은 부정맥치료 약물;
이소소르바이드 디니트레이트, 니트로글리세린, 니트로프루시드 나트륨 등과 같은 니트레이트;
아세타졸라미드, 디클로르페나미드, 메타졸라미드 등과 같은 녹내장용 안약 약물;
탄산알루미늄, 수산화알루미늄, 수산화 마그네슘, 중탄산나트륨, 탄산칼슘, 마갈드레이트 등과 같은 산-펩신 치료용 약물;
비스무트염, 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘, 라니티딘, 미소프로스톨, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 수크랄페이트 등;
부클리진, 시클리진, 디멘히드리네이트, 디펜히드라민, 메클리진, 드로나비놀, 클로르프로마진, 페르페나진, 프로클로르페라진, 프로메타진, 티에틸페라진, 트리플루프로마진, 돌라세트론, 그라니세트론, 온단세트론, 덱사메타손, 라라제팜, 그라니세트론, 라모세트론, 아프레피탄트 등과 같은 진토제;
철염 등과 같은 조혈 약물;
코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니손, 트리아미시놀론, 베타메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손 등과 같은 아드레날 호르몬;
아카르보스, 메트포르민, 나테글리니드, 레파글리니드, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 톨부타미드, 글리메프리드, 글리피지드, 글루부리드, 피오글리타존, 로시글리타존 등과 같은 항당뇨병 약물;
노레틴드론, 노르게스트렐, 레보노르게스트렐 등과 같은 피임약;
에스트라디올 및 그의 에스테르, 에스트로겐, 에스트로피페이트, 메드록시프로게스테론, 미페프리스톤, 노레틴드론 아세테이트, 프로게스테론, 랄옥시펜 등과 같은 여성 성 호르몬;
요오다이드, 레보티록신 나트륨, 리오티로닌 나트륨, 리오트릭스, 메티마졸, 프로필티오우라실 등과 같은 갑상선 및 항갑상선 약물;
아밀로리드 히드로클로라이드, 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드, 토르세미드, 히드로클로로티아지드, 클로르티아지드, 클로르탈리돈, 인다파미드, 메토라존, 폴리티아지드, 퀸타존, 트리코메티아지드, 스피로노락톤, 트리암테렌 등과 같은 이뇨제;
킬레이트화된 마그네슘, 염화 마그네슘, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 칼륨염 등과 같은 전해물질;
알로푸리놀, 콜히친, 프로베네시드, 술핀피라존 등과 같은 통풍 치료 약물;
알부테롤 술페이트, 몬텔루카스트 나트륨, 테오필린, 지레우톤 등과 같은 천식치료제;
아크리바스틴, 아자타딘, 브로모페니라민 말레에이트, 카르비녹사민 말레에이트, 세티리진 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클레마스틴 푸마레이트, 시프로헤파딘 히드로클로라이드, 펙소페나딘, 히드록시진, 로라타딘, 데스로라타딘 등과 같은 항히스타민제;
덱스트로메토르판 히드로브로마이드, 구아이펜신, 슈도에페드린 히드로클로라이드 등과 같은 기침 억제 약물 또는 감기 치료 약물; 및
건강 기능성 식품.
활성성분의 적용 형태는 다양한 형태로의 적용이 가능하다. 활성성분은 미분, 가루 등의 분말, 결정성 고체, 미립자 등의 입자, 과립, 구형, 원통형, 펠렛 등의 다양한 형태일 수 있다. 일 구체예에서 나노 사이즈부터 마이크로 사이즈까지 미분화하여 매트릭스에 포함시킬 수 있다. 약물 자체만 혹은 약물과 다른 첨가제를 추가하여 과립화하거나 약물과 폴리이온 복합체를 함께 과립화 하거나, 약물과 수용성 고분자를 과립화한 형태로 매트릭스에 포함시킬 수 있다. 슈거 스피어(sugar sphere) 또는 미세결정성 셀룰로스 스피어(Microcrystalline cellulose sphere)와 같은 구형 시드(seed) 물질 위에 약물을 코팅한 형태일 수 있다. 용융 압출에 의해 제조하여 펠렛 형태로 제조된 것일 수도 있다.
과립이나 구형 시드 위에 코팅된 형태이거나 펠렛 형태 등의 경우에는 별도의 미각차폐, 용출제어, 안정성 향상 등을 위해 고분자 물질을 추가로 코팅한 형태일 수 있다. 특히 용출 제어의 목적으로 코팅한 경우에는 수불용성 고분자를 적용하여 방출조절막에 의한 활성성분의 방출이 조절된 코팅 일 수 있다.
과립이나 구형 시드 위에 코팅된 형태이거나 펠렛 형태이거나, 추가로 고분자 물질이 코팅된 형태의 경우에, 최종적으로 점막부착성 폴리이온 복합체 형성 물질을 코팅한 형태일 수 있다. 이 경우는 매트릭스에 의해 조절되는 점막부착성에 부가적으로 약물의 과립이나 입자, 펠렛 자체도 점막부착성을 가지게 되므로 이중으로 점막부착성이 적용되므로 효과가 극대화 될 수 있다. 즉, 매트릭스가 붕괴된 이후에도 약물이 함유된 과립이나 입자나 펠렛이 독자적으로 점막부착성을 가지게 되는 것이다.
약물이 함유된 과립이나 입자나 펠렛 위에 점막부착성 폴리이온 복합체 형성 물질을 코팅하는 방법은 예컨대, 키토산을 묽은 염산 용액에 녹인 후 폴리아크릴산을 녹인 수용액을 가하여 혼합물을 형성시키고, 유동층 코팅기에서 활성성분이 함유된 과립이나 입자나 펠렛 등을 넣고 유동화시키는 중에 혼합물을 분사하여 코팅할 수 있다. 얻어진 코팅된 물질은 점막부착성을 가지며, 코팅막은 산성 수용액 상에서도 12시간 이상 유지될 수 있으며, 점막부착성을 발휘한다.
점막부착성 코팅을 위해 사용되는 키토산과 폴리아크릴산의 조건과 특징과 혼합 비율은 폴리이온 복합체를 형성하기 위해 사용되는 키토산과 폴리아크릴산의 그것과 동일하거나 거의 유사하다. 코팅 전의 물질의 무게 대비 코팅된 폴리이온 복합체 형성 물질의 무게로부터 코팅율을 산출할 수 있는데, 폴리이온 복합체 형성 물질의 코팅율은 2% 이상에서 50% 이하가 바람직하다. 보다 바람직하게는 4% 이상에서 30%가 바람직하다. 보다 더 바람직하게는 5% 이상에서 15%가 바람직하다. 2% 미만의 경우 균일하게 시드를 코팅하기 어렵고, 50% 초과의 경우에는 과도하게 코팅 공정시간이 소요되므로 바람직하지 않다.
한편, 상기와 같은 점막부착성 코팅층은 그 평균 두께가 2 내지 100 ㎛, 구체적으로 3 내지 50 ㎛, 보다 구체적으로 5 내지 30 ㎛일 수 있다. 효과적인 점막부착성 효과를 발휘할 수 있도록 하기 위하여 그 평균 두께는 2 ㎛ 이상인 것이 좋고, 코팅 공정시간의 단축과 약물의 방출을 원활하게 하기 위해서는 100 ㎛ 이하인 것이 좋다.
상기 점막부착성 코팅층은 상기한 키토산과 폴리아크릴산이 적절한 용매와 혼합된 코팅액으로부터 형성된 것일 수 있다. 상기 용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지형 알코올 (메탄올, 에탄올, 이소프로필알코올, 프로판올) 등으로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 상기 코팅액 내의 폴리이온 복합체 형성 물질의 농도는 0.005 내지 10중량%일 수 있다.
일 구현예에 따르면, 상기 점막부착성 코팅층은 일반 코팅기, 유동층 코팅기, 유동층 공정기, 또는 유동층 과립기 등의 통상적인 기기를 이용하여 상기 과립이나 입자나 펠렛 표면에 상기 폴리이온 복합체 형성 물질 코팅액을 코팅하는 방법을 통해 형성될 수 있다. 구체적으로, 상기 공정에는 상향 분무식 유동층 코팅기(Fluidized bed system with bottom spray), 원심 코팅기(Centrifugal granulator), Granurex®(제조사: Freund) 등이 이용될 수 있다.
한편, 상기 점막부착성 코팅층의 형성시 코팅의 효율성, 활성성분의 안정성, 외관, 색상, 보호, 유지, 결합, 성능 개선, 제조 공정 개선 또는 보조적인 방출 제어 등의 부가적인 목적을 위하여, 상기 폴리이온 복합체 형성 물질 이외에 다양한 생물학적 불활성 성분을 추가로 포함할 수 있다.
상기 생물학적 불활성 성분으로는 가소제, 활택제, 계면활성제, 윤활제, 소포제, 착색제, 착향제, 감미제, 안정화제, 산화방지제, 파라핀, 왁스, 소포제 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있다.
활성성분의 안정성을 확보하기 위해 점막부착성 코팅층과 활성성분층 사이를 분리하는 코팅을 먼저 진행할 수 있다. 활성성분의 용출과 무관하게 하기 위하여 수용성 고분자를 코팅할 수 있다.
또한 활성성분의 용출을 부가적으로 조절하기 위해 점막부착성 코팅층과 활성성분층 사이에 용출조절층의 코팅을 우선하여 진행할 수 있다. 상기 용출조절층은 수불용성 고분자를 포함하는 것일 수 있다. 수불용성 고분자는 에틸셀룰로오스, 암모늄 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세테이트 등이 있다. 바람직하게는 암모늄 메타크릴레이트 공중합체를 포함하는 것일 수 있다. 상기 수불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체는 폴리 (에틸아크릴레이트/메틸 메타크릴레이트/염화 트리메틸암모늄 메타크릴레이트)일 수 있다. 상기 수불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체는 분자량 범위가 20,000 내지 500,000인 것이 수 있다.
일 구현예에서, 상기 수불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체는 염화 트리메틸암모늄메타크릴레이트 유닛의 함량비에 따라서 수분 등의 침투 능력이 달라지는 것일 수 있다. 예컨대, 상기 수불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체는 염화 트리메틸암모늄 메타크릴레이트 유닛의 함량이 전체 공중합체의 중량 기준으로 8.85 내지 11.96 중량%(예컨대, 상품명 유드라짓® RL, Evonik사) 또는 2.0 내지 7.99 중량%(예컨대, 상품명 유드라짓® RS, Evonik사), 또는 이들의 혼합물인 것 이 바람직하다.
상기 수불용성 암모늄 메타크릴레이트 공중합체에서 염화 트리메틸암모늄 메타크릴레이트 유닛의 함량이 많을수록 수분의 침투 또는 활성성분의 방출이 빨라지며, 염화 트리메틸암모늄 메타크릴레이트 유닛의 함량이 적을수록 수분의 침투 또는 활성성분의 방출이 느려진다. 예컨대, 염화 트리메틸암모늄 메타크릴레이트 유닛의 함량이 8.0 내지 15.0 중량%(예컨대, 상품명 유드라짓® RL, Evonik사)인 경우에는 수분의 침투 혹은 활성성분의 방출이 상대적으로 빠르게 되며, 염화 트리메틸암모늄 메타크릴레이트 유닛의 함량이 2.0 내지 7.99 중량%(예컨대, 상품명 유드라짓® RS, Evonik사)인 경우에는 수분의 침투 혹은 활성성분의 방출이 상대적으로 느리게 된다.
본 발명에서 개시되는 키토산과 폴리아크릴산 고분자의 폴리이온 복합체 (Poly-ionic complex, PIC)의 미분을 포함하는 점막부착성 약학 조성물은 우수한 점막부착성을 가지므로 경구용 제제, 구강내 제제, 안과용 제제, 질 또는 항문용 제제, 비강내 제제, 연고제 등 다양한 약물전달체로 사용될 수 있다. 특히 본 조성물을 경구용 제제로 활용할 경우 위장관 내에서의 점막부착성 및 팽윤성에 의해 제제의 위장관에서의 체류시간을 늘여주므로 흡수 부위가 제한 된 활성성분의 위장관 체류형 제제, 경구용 서방성 제제 등의 목적으로 활용할 수 있다.
도 1은 비교예인 락토즈 정제(L-1)와 본 발명의 폴리이온 복합체 함유 정제 (T-1)의 용출시험에 대한 비교이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예들을 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명을 이들만으로 한정하는 것은 아니다.
먼저, 하기 각 실시예에서 수행한 특성 분석은 다음의 참고예 1 내지 참고예 5를 참조하여 수행하였다.
참고예 1. 용출 시험
제형으로부터의 활성성분의 용출에 대한 시험은 대한약전 제8개정(KP VIII)의 "36. 용출시험법"의 제2법 패들법에 따라 수행하였다. 이때, 용출액으로 각각 pH 1.2 완충 용액, pH 4.0 완충 용액, pH6.8 완충 용액, 물, 0.1N HCl 중에서 선택하여 900ml를 사용하였으며, 37oC에서 분당 100 회전으로 시험하였다.
용출 후 약물의 분석은 고성능 액체 크로마토그래피(High performance liquid chromatography, HPLC)를 이용하여 수행하였다. 약물의 분석은 통상적으로 알려져 있는 조건으로 시행하였다.
예를 들어, 활성성분이 팔리페리돈인 경우에는 다음의 조건으로 분석하였다.
이동상: 21.76g의 인산이수소칼륨을 4L 물에 녹이고, 인산으로 pH2.0을 맞춘 용액과 아세토니트릴 1L의 혼합 용액
Column: XBridge phenyl. 150 x 4.6 ㎜, 3.5㎛
Flow rate: 1.0 ㎖/min
Column Temperature: 27oC
Wavelength: 238 ㎚
Injection volume: 10 ㎕
활성성분이 염산 탐스로신인 경우에는 다음의 조건으로 분석하였다.
이동상: 과염소산 8.7mL 및 수산화나트륨 3.0g을 물 1900mL에 녹인 후 수산화나트륨시액으로 pH 2.0으로 조절하고 물을 가해 2000mL로 한다. 이 액 1400mL에 아세토니트릴 600mL을 가한 용액
Column: 옥타데실 실릴화한 실리카겔 충전 150 x 4.6 ㎜, 5㎛
Flow rate: 1.0 ㎖/min
Column Temperature: 40oC
Wavelength: 225 ㎚
Injection volume: 100 ㎕
참고예 2. 디스크의 제조
매트릭스 형성 물질의 점막부착성을 시험하기 위해서 시료를 디스크 형태로 제조하였다. 통상적으로 IR (Infrared) 스펙트럼을 측정하기 위해 KBr 디스크를 제조하는 다이를 활용하여 100mg의 시료를 넣고, 5~10ton의 압력을 3분간 유지한 후에 직경 약 12 mm 두께 약 0.75mm의 압착된 디스크를 얻었다.
참고예 3. 인 비트로(In vitro) 점막부착성 시험
점막부착성에 대한 인 비트로 시험은 물성 분석기(Textrue analyzer)를 활용하여 측정하였다. 직경 5mm의 프로브를 사용하였고, 시료를 양면 테이프로 프로브에 고정시키고, 아래 쪽에는 셀룰로오스 아세테이트 멤브레인 필터를 양면 테이프로 고정한 후에 3%의 뮤신(mucin) 용액을 100㎕으로 적셔주어 위장관의 환경을 모사하였다. 이때 뮤신은 pH1.2 버퍼 혹은 증류수에 녹여서 3% 용액으로 만들어 사용하였고, 멤브레인을 적시고 1분 후에 측정하였다. 프로브의 하강 속도는 0.5mm/s, 누르는 힘은 1N을 30초간 유지하고, 이후 상승 속도는 0.5mm/s로 하여 점막부착성을 측정하였고, 그 결과를 점착력(N)이라고 표기하였다.
(참고 문헌: Int J Pharm Sci Drug Res, 2011, 3, 84~88, Eur J Pharm Biopharm, 2009, 71, 325~331)
참고예 2에 개시된 방법으로 제조된 디스크를 가로, 세로 각각 약 2.5mm 의 크기로 절단하여 프로브에 부착후 점막부착성(점착력)을 측정하고 결과를 N 단위로 기록하였다.
참고예 4. 엑스 비보(Ex vivo) 점막부착성 시험
점막부착성을 엑스 비보에서 확인하기 위해서 뒤집힌 장관낭법(everted sac method)을 사용하였다. 래트의 소장(small intestine)을 뒤집고 식염수를 넣어서 장관낭을 만들어서 점착성 물질의 부착시간을 관찰하였다. 구체적인 방법은 래트를 살처분한 후 소장을 적출하고, 약 10cm 길이로 끊어내고 뒤집어서 아래쪽을 묶고 식염수를 충전한 후 위쪽을 묶어서 소장관낭을 만들어 사용하였다. 만들어진 소장관낭을 플라스틱 튜브에 넣고 빈 공간은 식염수로 채웠다. 시료는 점막부착성 물질을 작은 크기로 20개로 만들어서 플라스틱 튜브에 넣고 진탕 배쓰(shaking bath)에서 300rpm으로 돌려서 시간별로 탈착되는 물질의 개수를 관찰하였다. 재현성 확보를 위해서 동일한 물질에 대해서 3회 관찰하였다. 시료의 준비는 참고예 2처럼 제조된 디스크의 경우에는 가로 약 1mm, 세로 각각 약 2~3mm 의 크기로 절단하여 시험하였다. 활성물질이 함유된 점막부착성 펠렛, 입자 혹은 과립의 경우에는 모양이나 크기에 무관하게 별도의 조치 없이 시료로 사용하여 시험하였다. 시간 별로 부착되어 있는 시료의 개수를 %로 나타내었다.
참고예 5. 산성환경에서의 잔존율 시험
슬라이드 글라스 위에 참고예 2에서 제조된 디스크 시료를 양면 테이프로 부착하였다. 이때 슬라이드 글라스 한쪽 끝의 약 5mm 지점에 디스크가 닿도록 하였다. 100mL 비이커에 50mL의 pH1.2 버퍼 용액을 붓고, 디스크가 부착된 슬라이드 글라스를 벽면에 닿도록 강력 양면 폼 테이프를 이용하여 고정시켰다. 이때 디스크는 안쪽 면을 향하고, pH1.2 버퍼 용액에 잠기도록 하였다. 약 2.85cm 길이의 육각 교반자를 넣고 120 rpm으로 회전시키면서 2시간 동안 방치한 후 40oC 오븐에서 건조시켰다. 시험 시작 전 무게와 건조 후 무게를 비교하여 총 남아 있는 시료의 무게를 측정하여 산성용액 잔류율을 다음의 식을 이용하여 계산하였다.
Figure 112015129106010-pat00001
[실시예]
실시예 1: 본 발명의 키토산과 폴리아크릴산의 폴리 이온 복합체 제조
키토산 (바이오폴리텍, 점도 200cps, 탈아세틸화도 82.2%) 5 g을 농축 염산 10 ml 와 증류수 2.5L에 용해시켰다. 폴리아크릴산 (Aldrich, 분자량 125만) 5g을 5 L의 증류수에 용해시켰다. 두 용액을 혼합하고 pH 를 약 5.5로 조절하였다. 생성된 침전은 원심분리 (3000rpm, 20분) 후 상등액을 버리고, 2~3회 약 pH 5.5의 물로 씻어준 후 동결 건조하였다. 건조 후 얻어진 폴리이온 복합체를 100㎛ 이하의 크기로 동결 분쇄하여 최종적인 미세구조를 갖는 미분의 폴리이온 복합체를 얻었다.
제조 방법은 유사하게 하면서 다음 표와 같이 키토산과 폴리아크릴산의 종류와 분자량, 비율등을 달리하여 제조하고, 참고예 2의 방법으로 디스크를 형성한 후, 참고예 3에 개시된 방법으로 인 비트로 점막 부착성 시험을 하여 그 결과를 나타내었다.
Figure 112015129106010-pat00002
Figure 112015129106010-pat00003
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 폴리이온 복합체는 우수한 점막 부착성을 나타내었다. 아울러 PIC-08, PIC-09의 경우에 참고예 4의 ex vivo 점막부착성 시험에서도 24시간 동안 20개의 조각이 100% 부착되어 있는 것을 확인하였다.
실시예 2: 본 발명의 키토산과 폴리아크릴산의 폴리이온복합체 제조
키토산 (바이오폴리텍, 점도 1000cps, 탈아세틸화도 82.2%) 11.75 g을 농축 염산 23.5 ml 와 증류수 5.8L에 용해시키고, 1M의 NaOH 수용액을 이용하여 pH를 약 5.5에 맞추었다. 폴리아크릴산 (Aldrich, 분자량 125만) 5g을 5 L의 증류수에 용해시킨 후, 1M의 NaOH 수용액을 이용하여 pH를 약 5.5에 맞추었다. 두 용액을 혼합하여 침전이 생성되도록 하고 원심분리 (3000rpm, 20분) 후 상등액을 버리고, 2~3회 약 pH5.5의 물로 씻어준 후 동결 건조하였다. 건조 후 얻어진 폴리이온 복합체를 10㎛ 이하의 크기로 동결 분쇄하여 최종적인 미세구조를 갖는 미분의 폴리이온 복합체를 얻었다.
제조 방법은 유사하게 하면서 다음 표와 같이 키토산과 폴리아크릴산의 종류와 분자량을 달리하여 제조하였다. 참고예 2의 방법으로 디스크를 형성한 후, 참고예 3에 개시된 방법으로 인 비트로 점막 부착성 시험을 하여 그 결과를 나타내었다.
Figure 112015129106010-pat00004
Figure 112015129106010-pat00005
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 폴리이온 복합체는 우수한 점막 부착성을 나타내었다. 아울러 PIC-15의 경우에 참고예 4의 ex vivo 점막부착성 시험에서도 24시간 동안 20개의 조각이 100% 부착되어 있는 것을 확인하였다.
비교예 1 및 2: 키토산 및 폴리아크릴산 혼합물의 제조
키토산 (바이오폴리텍, 점도 1000cp, 탈아세틸화도 82.2%) 5 g을 농축 염산 10 ml 와 증류수 2.5L에 용해시켰다. 폴리아크릴산 (Aldrich, 125만) 5g을 5 L의 증류수에 용해시켰다. 두 용액을 혼합하고 pH를 측정하니 1.8 이었다. pH를 조절하지 않고 그대로 동결 건조하여 단순 혼합물을 제조하였다. 건조 후 얻어진 혼합물을 100㎛ 이하의 크기로 동결 분쇄하여 최종적으로 미분 형태의 단순 혼합물을 얻었다. 폴리아크릴산 분자량 45만에 대해서도 동일한 방식으로 단순 혼합물을 제조하였다. 참고예 2의 방법으로 디스크를 형성한 후, 참고예 3에 개시된 방법으로 인 비트로 점막 부착성 시험을 하여 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
Figure 112015129106010-pat00006
상기 표에서 알 수 있는 바와 같이, 비교예의 단순 혼합물의 경우에는 본 발명의 폴리이온 복합체에 비해 점막 부착성이 월등히 낮은 수치를 나타내었다.
실험예 1: 산성 용액 잔존율
실시예 1에서 제조된 본 발명의 폴리이온복합체 PIC-04 및 상기 비교예 1 및 2에 대하여, 참고예 5에 개시된 방법에 따라, pH1.2 환경에서 2 시간 동안 시험한 결과 측정된 산성용액 잔존율은 다음과 같았다.
Figure 112015129106010-pat00007
상기에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 폴리이온복합체는 매우 우수한 산성 용액내 잔존율을 나타내었다.
실시예 3. 점막부착성 활성성분 입자 제조
팔리페리돈 15.8g, 유드라짓® RL PO (Evonik; 염화 트리메틸암모늄 메타크릴레이트 유닛의 함량이 약 10중량%) 47.4g, 콜리돈® SR 236.8g을 잘 혼합하여, PET-015 (Vanho, Korea) 이중 스크류 압출기에 투입시켰다. 온도 조절은 3개의 구역으로 나누어 하였고, 온도의 설정은 70 내지 140℃로 구역마다 적절하게 설정하였다 (투입부위: 70℃, 혼합부위: 140℃, 방출부위: 125℃; 회전속도: 100rpm). 다이-헤드로부터 나오는 압출된 가닥들은 와인더를 이용하여 약 800um(micrometer)의 일정한 굵기가 되도록 하였고, 압출이 끝난 후 별도의 절단기를 이용하여 높이 약 800um의 원기둥이 되도록 절단하였다.
유드라짓® RS 100 (Evonik; 염화 트리메틸암모늄 메타크릴레이트 유닛의 함량이 약 5중량%) 3.08 g을 에탄올 44 g과 물 2.35 g의 혼합 용매에 녹인 후 디부틸세바케이트 0.308g과 탈크(Talc) 1.5 g을 넣어 고분자 코팅액을 제조하였다.
앞에서 얻어진 펠렛 20g에 Aerosil 0.05g을 혼합한 뒤 시드로서 마이크로키트를 장착한 미니글라트(mini-glatt; Glatt, Germany)에 투입하고, 상기 제조된 코팅액을 상향 분무 방식으로 분무하면서 코팅을 실시하였다. 코팅액의 분무가 끝난 후 건조시켜 약물을 함유하는 방출 제어 조성물 22 g을 얻었다.
얻어진 조성물의 코어(펠렛)는 전술한 용출시험법(참고예 1 참조)으로 시험하였을 때 2시간에서 24시간에 걸쳐서 약물을 서서히 방출함을 확인할 수 있었으며, 방출 패턴은 영차에 가까웠다.
상기 펠렛 10g을 취하여 미니글라트 유동층 코팅기에 넣고 상향 분무 방식으로 코팅을 진행하였다. 코팅액은 키토산 (바이오폴리텍, 점도 1000cp, 탈아세틸화도 82.2%) 0.7 g을 농축 염산 1.4 ml 와 증류수 700mL에 용해시키고, 폴리아크릴산 (Aldrich, 125만) 0.3g을 300mL의 증류수에 용해시킨 후 두 용액을 혼합하고 탈크 0.2g을 분산시켜서 제조하였다. 코팅 조건은 흡기 온도 32~40oC, 산물 온도는 26~28oC에서 진행하였다. 코팅이 완료된 후 얻어진 점막부착성 약물함유 펠렛의 양은 10.9g 이었다. 코팅의 세부 조건은 다음과 같다.
Process air: 0.25~0.40
Product Temperature: 26~28oC
Spray pressure: 0.60
Inlet Temperature: 32~40oC 사이에서 조절
실시예 4: 본 발명의 폴리이온 복합체 함유 정제
실시예 1과 2에서 얻어진 본 발명의 미분의 폴리이온 복합체를 다음의 표의 비율로 활성성분과 스테아린산과 혼합하여 단발타정기 (EK-0, Korsch, Germany)를 활용하여 수동타정으로 하여, 무게 약 800mg, 장축 16.7, 단축 8.0, 두께 6 ~ 7 mm 의 정제로 타정하였다.
Figure 112015129106010-pat00008
비교예 3 및 4: 락토즈 정제
비교를 위하여 일반정제에 많이 활용되는 락토즈를 다음의 표의 비율로 활성성분과 스테아린산과 혼합하여 단발타정기 (EK-0, Korsch, Germany)를 활용하여 수동타정으로 하여, 무게 약 800mg, 장축 16.7, 단축 8.0, 두께 6 ~ 7 mm 의 정제로 타정하였다.
Figure 112015129106010-pat00009
실시예 5: 본 발명의 폴리이온 복합체와 수용성 고분자 혼합 정제
실시예 1과 2에서 얻어진 미분의 폴리이온 복합체를 다음의 표의 비율로 폴리에틸렌옥시드 (PEO) 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC)의 수용성 고분자, 활성성분과 스테아린산과 혼합하여 수동 타정으로 무게 800mg, 장축 16.7, 단축 8.0, 두께 6.5mm 의 정제로 타정하였다. 타정은 단발타정기 (EK-0, Korsch, Germany)를 활용하여 수동타정으로 하였다.
Figure 112015129106010-pat00010
실시예 6: 점막부착성 활성성분 입자함유 정제
실시예 1과 2에서 얻어진 미분의 폴리이온 복합체를 다음의 표의 비율로 폴리에틸렌옥시드 (PEO) 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스 (HPMC)의 수용성 고분자, 실시예 3에서 얻어진 점막부착성 활성성분과 스테아린산과 혼합하여 수동 타정으로 무게 800mg, 장축 16.7, 단축 8.0, 두께 6.5mm 의 정제로 타정하였다. 타정은 단발타정기 (EK-0, Korsch, Germany)를 활용하여 수동타정으로 하였다.
Figure 112015129106010-pat00011
실험예 2: 용출 시험
상기 표 5의 본 발명의 폴리이온 복합체 정제 (T-1)와 표 6의 비교예 3의 락토즈 정제 (L-1)에 대하여, 참고예 1에 개시된 방법에 따라 용출시험을 수행하고 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제제는 장시간 동안 활성성분을 거의 0차 방출로 방출하였다.

Claims (17)

  1. 키토산과 폴리아크릴산의 미분화된 폴리이온 복합체를 포함하며,
    상기 폴리이온 복합체는 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산 수용액 각각의 pH를 5.5 내지 6.0으로 조절한 후 혼합하거나, 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합물의 pH를 5.5 내지 6.0으로 조절하여 수득된 것인,
    점막부착성 경구용 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    수용성 고분자를 추가로 포함하는 점막부착성 경구용 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    활성성분을 추가로 함유하는 점막부착성 경구용 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 폴리이온 복합체는 평균 직경 1 nm 내지 300㎛의 크기로 미분화된 것인 점막부착성 경구용 제제.
  5. 제3항에 있어서,
    상기 활성성분은 미분, 결정성 고체, 과립, 입자 또는 펠렛 형태인 점막부착성 경구용 제제.
  6. 제3항에 있어서,
    상기 활성성분은 키토산과 폴리아크릴산의 혼합물로 코팅된 것인 점막부착성 경구용 제제.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 키토산은 점도가 5 내지 50000 cps인 점막부착성 경구용 제제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 폴리아크릴산은 분자량이 5만 내지 600만인 점막부착성 경구용 제제.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 키토산과 폴리아크릴산의 중량비가 1:0.1 내지 1:10인 점막부착성 경구용 제제.
  10. 제 2항에 있어서,
    상기 수용성 고분자는 수용성 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 알긴산염, 덱스트린, 수용성 폴리비닐알콜 유도체 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택되는 것인 점막부착성 경구용 제제.
  11. 삭제
  12. (a) 키토산 산성 수용액과 폴리아크릴산 수용액 각각의 pH를 5.5 내지 6.0으로 조절한 후 혼합하거나, 또는 키토산 산성 수용액 및 폴리아크릴산 수용액의 혼합물의 pH를 5.5 내지 6.0으로 조절하여 폴리이온 복합체를 수득하는 단계; 및,
    (b) 수득된 키토산과 폴리아크릴산의 폴리이온 복합체를 건조 및 분쇄하여 미분화된 폴리이온 복합체를 수득하는 단계를 포함하는, 점막부착성 경구용 제제의 제조방법.
  13. 삭제
  14. 제12항에 있어서, 폴리이온 복합체를 평균 직경 1 nm 내지 300㎛의 크기로 미분화하는 제조방법.
  15. 제12항 또는 제14항에 있어서, (c) 미분화된 폴리이온 복합체를 활성성분과 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 활성성분은 키토산과 폴리아크릴산의 혼합물로 코팅된 것인 제조방법.
  17. 제12항 또는 제14항에 있어서, 미분화된 폴리이온 복합체에 수용성 고분자를 혼합하는 단계를 추가로 포함하는 제조방법.
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Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11931227B2 (en) 2013-03-15 2024-03-19 Cook Medical Technologies Llc Bimodal treatment methods and compositions for gastrointestinal lesions with active bleeding
EP3968980A1 (en) 2019-05-14 2022-03-23 Clexio Biosciences Ltd. Treatment of nocturnal symptoms and morning akinesia in subjects with parkinson's disease
CA3171464A1 (en) * 2020-02-18 2021-08-26 Jessica L. Grimsby Hemostatic compositions and related methods
WO2022195476A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Clexio Biosciences Ltd. Gastroretentive devices for assessment of intragastric conditions
WO2022265897A1 (en) * 2021-06-15 2022-12-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Biomaterials coating for on-demand bacteria delivery and method to treat colitis and irritable bowel syndrome
JP2023016483A (ja) * 2021-07-21 2023-02-02 株式会社ファンケル 錠剤
CN115684514B (zh) * 2022-11-24 2024-04-26 则正(济南)生物科技有限公司 评价仿制药和原研药生物利用度的方法及其应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4501835A (en) 1982-03-08 1985-02-26 Polaroid Corporation Polyacrylic acid/chitosan polyelectrolyte complex
CA2265838A1 (en) * 1996-09-12 1998-03-19 Alain Rolland Compositions and methods for pulmonary gene delivery
AU740841B2 (en) * 1997-03-25 2001-11-15 Takeda Chemical Industries Ltd. Gastrointestinal mucosa-adherent pharmaceutical composition
AU2002230036A1 (en) * 2002-02-12 2003-09-04 Ranbaxy Laboratories Limited Glucosamine-polyacrylate inter-polymer complex and applications thereof
AU2003269702A1 (en) * 2002-05-20 2003-12-02 Ranbaxy Laboratories Limited Fat binding using inter-polymer complex of glucosamine and polyacrylic acid
US7282194B2 (en) 2004-10-05 2007-10-16 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for protein drug delivery
EP2135601A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Capsulution Nanoscience AG Stabilization of amorphous drugs using sponge-like carrier matrices
BRPI0803568B8 (pt) * 2008-08-14 2021-05-25 Biolab San Us Farm Ltda composição mucoaderente
DE102010003615A1 (de) * 2010-04-01 2011-10-06 Leibniz-Institut Für Polymerforschung Dresden E.V. Verfahren zur Herstellung eines Drug-Delivery-Systems auf der Basis von Polyelektrolytkomplexen
CN102010627B (zh) 2010-09-30 2015-01-14 安徽晋马环保节能科技有限公司 一种脱硫石膏免煅烧制功能性内外墙腻子粉及其制备方法
CN102079839A (zh) * 2010-12-21 2011-06-01 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 亲水性带负电荷壳聚糖纳米微球及制备方法
WO2012122313A2 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Access Pharmaceuticals, Inc. Targeted nanocarrier systems for delivery of actives across biological membranes
US9066933B2 (en) 2011-09-06 2015-06-30 Billion King International Ltd. Oral delivery for hemoglobin based oxygen carriers
CN102552247B (zh) * 2012-03-07 2014-05-28 常州市第四制药厂有限公司 一种维生素c的组合物及其制备方法
US20150104484A1 (en) * 2013-10-14 2015-04-16 The Florida State University Research Foundation, Inc. Stored strain polyelectrolyte complexes and methods of forming

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. Saberi et al, ‘Chitosan-poly acrylic acid hybrid nano particle as a novel bioadhesive’, Proceedings of 5th International Congress on Nanoscience & Nanotechnology, Tehran, Iran, 2014, 1-3*
S. Sajeesh et al, Journal of Biomedical Materials Research Part B: Applied Biomaterials, 2006, Vol.76B, No.2, 298-305*
Susana Torrado et al, ‘Chitosan-poly(acrylic) acid polyionic complex; in vivo study to demonstrate prolonged gastric retention’, Biomaterials, 2004, Vol.25, 917-923*

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