KR101933251B1 - 시탁센탄 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식(1-1) 또는 (1-2)으로 표현되는 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 향상된 CYP 억제 작용을 갖는 동시에 시탁센탄의 주요 이로운 효과를 유지한다:
(화학식에서, R1은 할로겐 원자 등이고, R2는 메틸기 등이고, R3은 C1-6알킬기 등이고, M은
(화학식에서, R1은 할로겐 원자 등이고, R2는 메틸기 등이고, R3은 C1-6알킬기 등이고, M은
Description
본 발명은 프탈란(phthalan) 고리를 갖는 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-[2-(6-메틸-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-일)아세틸]티오펜-3-설폰아미드 및 그의 유사체에 관한 것이다.
티에닐 설폰아미드 화합물은 엔도텔린 수용체 길항제로 알려져 있다. 예를 들어, N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-[2-(6-메틸-2H-1,3-benzodioxol-5-일)아세틸]티오펜-3-설폰아미드로도 알려져 있는 시탁센탄은 폐동맥 고혈압 및 다른 병태에 대한 효과로 인해 시판되어 온 화합물이다(특허 문헌 1).
그러나, 시탁센탄의 구조에는 벤조디옥솔 고리가 포함되어 있으며, 일반적으로 이러한 벤조디옥솔 고리를 가진 화합물이 시토크롬 P450(CYP)에 의해 물질대사되면 화학적으로 매우 반응성이 높은 대사산물로 전환되고, CYP와의 공유결합에 기반한 비활성화 작용을 통해 CYP의 활성을 비가역적으로 억제시키는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 1-3). 시탁센탄 자체는 CYP 억제 활성을 지닌 것으로 알려져 있으며, 임상적으로 사용되는 의약품과의 약물간 상호작용에 관한 여러 보고서가 있었다. 이러한 문제점을 해결하기 위해, 시탁센탄의 벤조디옥솔릴기에 있는 메틸렌 탄소 상의 수소 원자에 대해 치환된 중수소 원자를 가진 화합물이 개발되었지만, 이러한 화합물은 아직 상용화 단계에 있지 않으며, 그의 효과가 만족스럽지는 않았다(특허문헌 2). 또한, 중수소를 함유한 화합물을 생산하는데 일반적으로 더 많은 비용이 요구되는 것으로 알려져 있다. 따라서, 이 문제점을 해결하기 위해서는 중수소를 사용하지 않는 방법이 필요하다.
[비특허문헌 1] Pharmacological reviews 42, 85, 1990 (Selectivity in the inhibition of Mammalian Cytochrome P-450 by Chemical Agents)
[비특허문헌 2] Current Drug Metabolism, 6, 413, 2005
[비특허문헌 3] Drug Metabolism and Disposition 31, 289, 2003
본 발명의 목적은 시탁센탄의 주요 치료 효과를 유지하며, 향상된 CYP 억제 효과를 지닐뿐만 아니라, 중수소가 함유되지 않은 구조를 가진 화합물을 제공하는 데에 있다.
철저한 연구 끝에, 본 발명가들은 본 발명을 발견하게 되었다. 구체적으로, 본 발명은 하기 [1] 내지 [19]에 관한 것이다.
[1] 화학식(1-1) 또는 화학식(1-2)으로 표현되는 화합물, 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
(화학식에서, R1은 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, n-프로필기 또는 사이클로프로필기이고,
R2는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, n-프로필기 또는 사이클로프로필기이고,
R3은 C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기이고,
M은
로 이루어진 군(R4는 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기임)에서 선택된 기임).
[2] M은 하기 화학식
으로 표현되는 기인, [1]에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[3] M은 하기 화학식으로 표현되는 기인, [1]에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염:
[4] R1이 할로겐 원자인, [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[5] R1이 염소 원자인, [1]에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[6] R2가 메틸기인, [1] 내지 [5] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[7] R3이 C1-6알킬기인, [1] 내지 [6] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[8] R3이 메틸기인, [7]에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[9] 화학식(1-1)으로 표현되는 화합물인, [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[10] N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-[2-(6-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일)아세틸]티오펜-3-설폰아미드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[11] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함한 약학적 조성물.
[12] 엔도텔린 수용체 길항제인, [11]에 따른 약학적 조성물.
[13] 폐동맥 고혈압의 치료 또는 예방용 제제인, [11]에 따른 약학적 조성물.
[14] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 조작을 포함하는, 엔도텔린 수용체 길항 방법.
[15] [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 조작을 포함하는, 폐동맥 고혈압의 치료 또는 예방 방법.
[16] 엔도텔린 수용체의 길항에 사용되는, [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[17] 폐동맥 고혈압의 치료 또는 예방에 사용되는, [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
[18] 엔도텔린 수용체 길항제의 제조를 위한, [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
[19] 폐동맥 고혈압의 치료 또는 예방용 제제의 제조를 위한, [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 용도.
화학식(1-1) 또는 (1-2)으로 표현되는 화합물(이하, 화합물(1-1) 또는 (1-2), 또는 통틀어 화합물(1)로 지칭됨)은 시탁센탄의 주요 치료 효과를 유지하며, 시탁센탄에 비해 향상된 CYP 억제 효과를 지닌다.
도 1은 EDNRA/293 세포 내 리간드(엔도텔린)에 의한 용량-의존적 활성화(Ca2+증가)를 예시하는 그래프로서, 세로축은 활성화((Ca2+증가)를 나타내며, 가로축은 엔도텔린 농도(nM)를 나타낸다.
도 2는 시탁센탄에 의한 EDNRA/293 세포 내 Ca2+증가의 용량-의존적 억제를 예시하는 그래프로서, 세로축은 시탁센탄 부재 시의 값을 100%로 하였을 경우의 상대적인 Ca2+증가를 나타내는 한편, 가로축은 시탁센탄의 농도(nM)를 나타내며, 그래프의 우측에는 엔도텔린의 농도(nM)를 나타낸다.
도 3은 실시예 1의 화합물에 의한 EDNRA/293 세포 내 Ca2+증가의 용량-의존적 억제를 예시하는 그래프로서, 세로축은 실시예 1의 화합물 부재 시의 값을 100%로 하였을 경우의 상대적인 Ca2+증가를 나타내는 한편, 가로축은 실시예 1의 화합물의 농도(nM)를 나타내며, 그래프의 우측에는 엔도텔린의 농도(nM)를 나타낸다.
도 2는 시탁센탄에 의한 EDNRA/293 세포 내 Ca2+증가의 용량-의존적 억제를 예시하는 그래프로서, 세로축은 시탁센탄 부재 시의 값을 100%로 하였을 경우의 상대적인 Ca2+증가를 나타내는 한편, 가로축은 시탁센탄의 농도(nM)를 나타내며, 그래프의 우측에는 엔도텔린의 농도(nM)를 나타낸다.
도 3은 실시예 1의 화합물에 의한 EDNRA/293 세포 내 Ca2+증가의 용량-의존적 억제를 예시하는 그래프로서, 세로축은 실시예 1의 화합물 부재 시의 값을 100%로 하였을 경우의 상대적인 Ca2+증가를 나타내는 한편, 가로축은 실시예 1의 화합물의 농도(nM)를 나타내며, 그래프의 우측에는 엔도텔린의 농도(nM)를 나타낸다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다.
본 명세서에서, 본 발명은 특정한 결정 형태로 제한되지 않으며, 비록 결정 다형체가 존재할 수 있지만, 임의의 결정 형태 또는 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 비정질 형태를 포함하며, 본 발명에 따른 화합물은 또한 무수물과 수화물을 포함한다. 더 나아가, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물(1-1) 또는 (1-2)의 생체내 물질대사(산화, 환원, 가수분해, 공액 등)의 결과로 생성되는, 소위 대사물을 포함한다. 또한, 생체내 물질대사(산화, 환원, 가수분해, 공액 등)의 결과로 본 발명의 화합물(1-1) 또는 (1-2)을 생성하는 화합물(소위, 전구약물) 또한 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 사용되는 용어, 기호 등의 의미를 아래에 설명하고, 본 발명을 상세히 기술하고자 한다.
본 명세서에서 "CYP"는 약물-대사 효소 시토크롬 P450이다.
본 명세서에서 "CYP 억제 효과를 향상시킨다" 또는 "향상된 CYP 억제 효과"는 주요 CYP 분자들인 5개의 CYP 분자(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4) 중 1개 또는 2개에 대한 억제도가 시탁센탄의 억제도보다 대체로 향상되었다는 것을 뜻한다.
본 명세서에서, "주요 치료 효과를 유지한다"는 시탁센탄의 경우와 같이 임상적 치료 효과를 나타내도록 예상되는 전임상(preclinical) 조사에서 체외 또는 생체내 약리학적 활성을 나타낸다는 것을 뜻한다. 생체외 약리학적 활성은 예를 들면 엔도텔린 수용체 A에 대한 억제 활성을 뜻한다.
본 명세서에서, "IC50"은 50% 억제 농도 또는 반수(half) 억제 농도를 뜻한다.
본 명세서에서 "벤조디옥솔 고리"는 하기 구조를 갖는 고리 또는 관능기이다:
본 명세서에서, "프탈란 고리"는 하기 구조를 갖는 고리 또는 관능기를 뜻한다:
본 명세서에서 "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 뜻한다.
본 명세서에서, "C1-6알킬기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 뜻하며, 그 예로 메틸기, 에틸기, 1-프로필기, 2-프로필기, 2-메틸-1-프로필기, 2-메틸-2-프로필기, 1-부틸기, 2-부틸기, 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 1-헥실기, 2-헥실기 및 3-헥실기가 있다.
본 발명의 화합물은 화학식(1-1) 또는 화학식(1-2)으로 표현되는 화합물이며, 바람직하게는 화학식(1-1)으로 표현되는 화합물이다.
화학식(1-1) 또는 (1-2)으로 표현되는 화합물에서 R1은 할로겐 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, n-프로필기 또는 사이클로프로필기이고, 바람직하게 R1은 할로겐 원자, 더 바람직하게는 염소 원자이다.
화학식(1-1) 또는 (1-2)으로 표현되는 화합물에서 R2는 수소 원자, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, 펜타플루오로에틸기, n-프로필기 또는 사이클로프로필기이고, 바람직하게 R2는 메틸기이다.
화학식(1-1) 또는 (1-2)으로 표현되는 화합물에서 R3은 C1-6알킬기 또는 C1-6알콕시기이고, 바람직하게 R3은 C1-6알킬기, 더 바람직하게는 메틸기이다.
화학식(1-1) 또는 (1-2)으로 표현되는 화합물에서 M은 하기로 이루어진 군에서 선택된 기이다:
(화학식에서, R4는 할로겐 원자, 메틸기 또는 에틸기임). 위에 예시된 기들의 결합은 좌측 라디칼이 프탈란 고리에 결합되고, 우측 라디칼이 티오펜 고리에 결합되도록 배향된다. 바람직하게 M은 티오펜 고리에 카보닐 탄소가 결합된
본 명세서에서, "약리학적으로 허용되는 염"은 화학식(1-1) 또는 (1-2)으로 표현되는 화합물과 함께 염을 형성하고, 약리학적으로 허용되는 한 특별히 제한받지 않는다. 그 예로는, 무기산 염, 유기산 염, 무기-염기 염, 유기-무기 염, 및 산성 또는 염기성 아미노산 염이 있다.
무기산 염의 바람직한 예로는 염화수소산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염 및 인산염이 있으며, 유기산 염의 바람직한 예로는 아세트산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레인산염, 타르타르산염, 시트르산염, 유산염, 스테아르산염, 벤조산염, 만델산염(mandelate), 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 벤젠설폰산염이 있다.
무기-염기 염의 바람직한 예로는 나트륨염 및 칼륨염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 알칼리토 금속염, 알루미늄염 및 암모늄염이 있고; 유기-염기 염의 바람직한 예로는 디에틸아민염, 디에탄올아민염, 메글루민염 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민염이 있다.
산성 아미노산염의 바람직한 예로는 아스파르트산염 및 글루타민산염이 있고; 염기성 아미노산염의 바람직한 예로는 아르기닌염, 리신염 및 오르니틴염이 있다.
화학식(1-1) 또는 (1-2)으로 표현되는 화합물은 후술되는 방법에 의해 제조될 수 있거나, 또는 후술되는 방법을 당업자가 통상의 지식에 근거하여 개선시킨 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 화학식(1-1) 또는 (1-2)으로 표현되는 화합물의 제조 방법은 이들에 한정되지 않는다.
A 공정
(여기서, R1, R2, R3 및 M은 위에 정의된 바와 같음).
본 공정은 염화설포닐 화합물(3)과 아미노 이속사졸 화합물(2-1) 또는 (2-2)을 용매의 존재 또는 부재 하에, 염기의 존재 하에, 그리고 촉매의 존재 또는 부재 하에 축합 반응시켜 화합물(1-1) 또는 (1-2)을 수득하는 공정이다.
사용되는 용매는 반응을 방해하지 않으면서 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않으며, 그 예로 테트라하이드로퓨란 및 피리딘이 있다.
사용되는 염기는 예를 들면 수소화나트륨 또는 피리딘이다.
촉매로는 4-디메틸 아미노피리딘 등을 사용할 수 있다.
반응 온도는 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만, 보통 0℃ 내지 120℃, 바람직하게는 15℃ 내지 100℃이다.
반응 시간은 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만, 보통 10분 내지 5일, 바람직하게는 1시간 내지 3일이다.
염화설포닐 화합물(3) 및 아미노 이속사졸 화합물(2-1) 또는 (2-2)은 시판되는 제품일 수 있거나, 하기 예들에서 설명되는 화합물을 사용할 수 있거나, 당업자에 공지된 방법(예를 들어, 미국특허 4659369, 4861366, 4753672)으로 합성될 수 있다.
공정 B
화합물(1-1) 또는 (1-2)에서 M이 
로 표현되는 기일 때, 화합물(1-1) 또는 (1-2)는 하기의 공정 B로 수득될 수 있다. 아래의 반응식은 화합물(1-1)을 제조하기 위한 방법으로 설명되었지만, 동일한 방식으로 화합물(1-2)을 다른 출발물질을 사용하여 수득할 수 있다.
상기 반응식에서 R1,R2및 R3은 앞서 정의된 것과 같고; Q는 할로겐 원자(이를테면, 브롬 원자, 염소 원자 및 요오드 원자), C1-4알칸설포닐옥시기(이를테면, 메탄설포닐옥시기) 및 설포닐옥시기(이를테면, 벤젠설포닐옥시기 및 p-톨루엔설포닐옥시기)를 포함하는 이탈기이다.
화합물(4) 및 화합물(6)은 공지된 화합물일 수 있거나, 공지된 화합물로부터 당업자가 통상적 방법으로 제조가능한 화합물일 수 있다.
공정 B-1
본 공정은 용매의 존재 하에 환원제를 사용하여 화합물(4)을 화합물(5)로 변환시키는 공정이다.
사용되는 용매는 반응을 방해하지 않으면서 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않으며, 그 예로 테트라하이드로퓨란이 있다.
사용되는 환원제는 예를 들면 디이소부틸 수소화알루미늄이다.
반응 온도는 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만, 보통 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만, 보통 10분 내지 5일, 바람직하게는 1시간 내지 3일이다.
공정 B-2
본 공정은 우선 화합물(5)의 포밀기를 1,3-프로판디티올을 사용하여 디티안(dithiane)으로 변환시킨 다음, 염기를 사용하여 디티안 내에 음이온을 생성한 후, 이를 화합물(6)과 반응시켜 화합물(7)을 수득하는 공정이다. 디티안으로의 변환시 더 나은 결과를 얻기 위해 루이스산을 첨가시킬 수도 있다.
디티안으로의 변환 반응에 사용되는 용매는 반응을 방해하지 않으면서 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않으며, 그 예로 디클로로메탄이 있다.
디티안으로의 변환 반응에 사용되는 루이스산의 예로는 붕산 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트가 있다.
디티안으로의 변환 반응을 위한 반응 온도는 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만, 보통 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 실온이다.
디티안으로의 변환 반응을 위한 반응 시간은 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만, 보통 10분 내지 5일, 바람직하게는 30분 내지 1일이다.
음이온 생성 및 화합물(6)과의 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않으면서 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않지만, 그 예로 테트라하이드로퓨란이 있다.
음이온 생성 및 화합물(6)과의 반응에 사용되는 염기의 예로는 n-부틸 리튬이 있다.
반응 온도는 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만, 보통 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다.
반응 시간은 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만, 보통 10분 내지 5일, 바람직하게는 30분 내지 1일이다.
공정 B-3
본 공정은 화합물(7)의 디티안을 카보닐기로 변환시켜 화합물(1-3), 다시 말해 M이 
로 표현되는 기인 화합물(1-1)을 수득하는 공정이다. 본 공정은 통상의 디티안 고리 탈보호 반응, 예를 들면 질산은과 같은 산화제와의 반응을 통해 달성될 수 있다.
디티안 고리 탈보호 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않으면서 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않지만, 그 예로 메탄올, 물 및 테트라하이드로퓨란이 있다.
디티안 고리 탈보호 반응에 사용되는 산화제의 예로는 질산은이 있다.
디티안 고리 탈보호 반응을 위한 반응 온도는 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만, 보통 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃이다.
디티안 고리 탈보호 반응을 위한 반응 시간은 출발물질, 용매 등에 따라 다르지만, 보통 30분 내지 5일, 바람직하게는 1일 내지 4일이다.
전술된 각 방법의 각 공정에서의 반응이 완료된 후, 각 공정에서의 표적 화합물을 통상적 방법에 따라 반응 혼합물로부터 수거할 수 있다.
예를 들면, 전체 반응 혼합물이 액체일 때, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키거나, 원한다면 얼음을 사용하여 냉각시킨 다음, 해당되는 경우에는 산, 알칼리, 산화제 또는 환원제를 사용하여 중화시키고, 에틸아세테이트와 같이 물과는 혼입되지만 표적 화합물과는 반응하지 않는 유기 용매를 첨가한 후, 표적 화합물을 함유한 층을 분리한다. 이어서, 이렇게 표적 화합물을 함유한 층과는 혼입되지만 표적 화합물과는 반응하지 않는 용매를 첨가한 후, 층을 분리한다. 또한, 상기 층이 유기층일 때에는, 층을 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨과 같은 건조제로 건조시킨 다음, 용매를 증류시킴으로써 표적 화합물을 수거할 수 있다. 상기 층이 수용액층일 때에는 층을 전기탈염시킨 다음, 동결건조시킴으로써 표적 화합물을 수거할 수 있다.
아울러, 전체 반응 혼합물이 액체이며 가능한 경우에는 표적 화합물 이외의 물질들(이를테면, 용매 또는 반응물(reagent))을 상압 또는 감압 하에서 단지 증류시킴으로써 표적 화합물을 수거할 수 있다.
또한, 표적 화합물만 고형물 형태로 침전될 때, 또는 전술된 전체 반응 혼합물이 액체이고, 표적 화합물만 수거 과정에서 침전될 때에는, 표적 화합물을 우선 여과시키고, 이러한 여과법에 의해 수거된 표적 화합물을 적절한 유기 또는 무기 용매로 세척한 다음 건조시켜 표적 화합물을 추가로 수거할 수 있으며, 이로써 모액은 전술된 전체 반응 혼합물이 액체인 경우에서와 유사한 방식으로 처리된다.
또한, 반응물 또는 촉매만 고형물 형태로 존재할 때, 또는 전술된 전체 반응 혼합물이 액체이고, 반응물 또는 촉매만 수거 과정에서 고형물로 침전되며, 표적 화합물이 용액에 용해될 때에는, 반응물 또는 촉매를 우선 여과시키고, 이렇게 여과시킨 반응물 또는 촉매를 적절한 유기 또는 무기 용매로 세척한 다음, 이러한 세척액을 모액과 합치고, 그 결과로 얻은 혼합물을 전술된 전체 반응 혼합물이 액체인 경우에서와 유사한 방식으로 처리함으로써 표적 화합물을 수거할 수 있다.
특히, 반응 혼합물에 함유되어 있는 표적 화합물 외의 물질들이 다음 단계에서의 반응을 방해하지 않는 경우에는, 특별히 표적 화합물을 단리시키지 않고, 상기 반응 혼합물을 그 상태 그대로 다음 단계에서 또한 사용할 수 있다.
위의 방법으로 수거된 표적 화합물의 순도를 향상시키기 위해, 재결정화법, 다양한 크로마토그래피 방법 및 증류법을 적절한 대로 수행할 수 있다.
통상, 수거된 표적 화합물이 고형물일 때에는 재결정화법을 통해 표적 화합물의 순도를 향상시킬 수 있다. 재결정화법에서는 표적 화합물과 반응하지 않는 단일 용매나 또는 복수 종류 용매의 혼합물을 사용할 수 있다. 구체적으로, 우선 표적 화합물을 표적 화합물과 반응하지 않는 1종 이상의 용매에 실온에서 또는 가열하면서 용해시킨다. 그 결과로 얻은 혼합물을 얼음물 등으로 냉각시키거나 또는 실온에서 교반하거나 그대로 둠으로써, 표적 화합물이 혼합물로부터 결정화될 수 있도록 한다.
수거된 표적 화합물의 순도를 다양한 크로마토그래피 방법으로 향상시킬 수 있다. 일반적으로, Merck KGaA(70 내지230 메쉬 또는 340 내지400 메쉬)에서 제조한 실리카겔 60 및 Fuji Silysia Chemical Ltd.(300 메쉬)에서 제조한 BW-300과 같은 약산성 실리카겔을 사용할 수 있다. 표적 화합물이 염기성이고, 상기 실리카겔 상에 너무 강하게 흡착되는 경우에는, Fuji Silysia Chemical Ltd. (200 내지 350 메쉬)가 제조한 프로필아민-코팅 실리카겔과 같은 NH 실리카겔과, Yamazen Corporation (Hi-Flash Amino)가 제조한 일회용 중간-압력 분취용 충전탑을 사용하는 것도 가능하다. 표적 화합물이 이극성이거나 또는 가령 메탄올과 같이 더 극성인 용매로 용리되어야 한다면, NAM Laboratory에서 제조한 NAM-200H 또는 NAM-300H, 또는 YMC Co. Ltd.에서 제조한 YMC GEL ODS-A를 사용하는 것도 가능하다. Yamazen Corporation, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Biotage AB 또는 W. R. Grace & Co. (Hi-Flash)가 제조한, 미리 필러로 충전되는 전술된 바와 같은 일회용 중간-압력 분취용 충전탑들을 사용하는 것도 가능하다. 이러한 실리카겔을 사용하여 표적 화합물과 반응하지 않는 1종 이상의 용매로 표적 화합물을 용리시키고, 용매(들)를 증류시킴으로써, 순도가 향상된 표적 화합물을 수득할 수 있다.
수거된 표적 화합물이 액체일 때에는 증류법을 통해 표적 화합물의 순도를 향상시킬 수도 있다. 증류법에서는 표적 화합물을 실온 또는 가열 하에 감압하여 표적 화합물을 증류시킬 수 있다.
이상, 화합물(1-1) 또는 (1-2)의 제조 방법에 대한 대표적 예들을 설명하였다. 화합물(1-1) 또는 (1-2)의 제조시 원료 화합물과 다양한 반응물은 염 또는 용매 화합물(이를테면, 수화물)을 형성할 수 있으며, 이들 모두는 출발물질, 사용된 용매 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한 특별히 제한받지 않는다. 또한, 사용되는 용매는 출발물질, 반응물 등에 따라 다르며, 반응을 방해하지 않는 한, 그리고 당연히, 출발물질을 어느 정도 용해시키는 한 특별히 제한받지 않는다. 화합물(1-1) 또는 (1-2)이 유리형태(free form)로 수득되는 경우, 이러한 유리 형태를 통상적 방법에 의해, 화합물(1-1) 또는 (1-2)로 형성가능한 염 또는 상기 화합물의 용매화물 또는 염으로 전환시킬 수 있다.
화합물(1-1) 또는 (1-2)이 염 또는 용매화물로 수득되는 경우, 이러한 염 또는 용매화물을 통상적 방법에 의해 화합물(1-1) 또는 (1-2)의 유리 형태로 전환시킬 수 있다.
화합물(1-1) 또는 (1-2)에 대해 수득된 다양한 이성질체(이를테면, 기하 이성질체, 광학 이성질체, 회전 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체)는 일반적인 분리 수단, 예를 들면 재결정화법, 부분입체 이성질체 염 형성, 효소적 분해 및 각종 크로마토그래피 방법(이를테면, 박막 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피 및 가스 크로마토그래피)을 이용하여 정제 및 단리될 수 있다.
화합물(1-1) 또는 (1-2) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염은 통상적 방법으로 제형될 수 있으며, 복용 형태의 예로는 경구 제제(이를테면, 정제, 과립, 가루, 캡슐 및 시럽), 주사제(정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여 및 복강내 투여 용도) 및 외용제(이를테면, 경피 흡수용 제제(예컨대, 연고 및 패치), 안과용 약제, 비강 약제 및 좌약)가 있다.
정제, 캡슐, 과립 및 가루와 같은 고형 제제는 화합물(1-1) 또는 (1-2) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 보통 0.001 내지 99.5 wt%, 바람직하게는 0.01 내지 90 wt% 등으로 함유할 수 있다.
경구용 고형 제제를 제조하는 경우에는 필요에 따라 희석제, 결합제, 붕해제(disintegrant), 윤활제, 착색제 등을 화합물(1-1) 또는 (1-2) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 첨가하고 통상적 방법으로 처리함으로써 정제, 과립, 가루 및 캡슐을 제조할 수 있다. 필요에 따라 정제, 과립, 가루, 캡슐 등에 막을 코팅할 수도 있다.
희석제의 예로는 락토오스, 옥수수 전분 및 미세결정 셀룰로오스가 있으며, 결합제의 예로는 하이드록시프로필셀룰로오스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로오스가 있고, 붕해제의 예로는 카복시메틸셀룰로오스 칼슘 및 크로스카멜로오스 나트륨이 있다.
윤활제의 예로는 스테아린산마그네슘 및 스테아린산칼슘이 있으며, 착색제의 예로는 산화티타늄이 있다.
막 코팅제의 예로는 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메틸셀룰로오스가 있다.
전술한 모든 부형제는 물론 상기 예들에 한정되지 않는다.
주사제(정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여 및 복강내 투여 용도)를 제조하는 경우에는 필요에 따라 pH 조절제, 버퍼, 현탁제, 가용화제, 항산화제, 보존제(방부제), 긴장성 조절제 등을 화합물(1-1) 또는 (1-2) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 첨가하고 통상적 방법으로 처리함으로써 제조가능하다. 사용 전 용해시켜야 하는 동결건조 제제 또한 동결건조법으로 제조될 수 있다. 이들 주사제는 가령 정맥내, 피하 및 근육내에 투여될 수 있다.
pH 조절제 및 버퍼의 예로는 유기산 또는 무기산 및/또는 이들의 염이 있으며, 현탁제의 예로는 메틸셀룰로오스, 폴리소르베이트 80 및 카복시메틸셀룰로오스 나트륨이 있고, 가용화제의 예로는 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트가 있으며, 항산화제의 예로는 알파-토코페롤이 있고, 보존제의 예로는 메틸 파라하이드록시벤조에이트 및 에틸 파라하이드록시벤조에이트가 있으며, 긴장성 조절제의 예로는 글루코오스, 염화나트륨 및 만니톨이 있되; 물론, 부형제가 이들 예에 한정되지는 않는다.
이들 주사제는 화합물(1-1) 또는 (1-2) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 보통 0.000001 내지 99.5 wt%, 바람직하게는 0.00001 내지 90 wt% 등으로 함유할 수 있다.
외용제를 제조하는 경우에는, 기본 재료 및 필요에 따라, 전술된 바와 같은 유화제, 보존제, pH 조절제, 착색제 등을 화합물(1-1) 또는 (1-2) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염에 첨가하고 통상적 방법으로 처리함으로써, 경피 흡수용 제제(예컨대, 연고 및 패치), 안과용 약제, 비강 약제 및 좌약 등을 제조할 수 있다.
제약, 의약외품, 화장품 등에 통상 쓰이는 다양한 원료를 기본 재료로 사용할 수 있으며, 그 예로는 동물유, 식물유, 미네랄유, 에스테르유, 왁스, 고급 알코올 및 정제수와 같은 원료를 포함한다.
이들 외용제는 화합물(1-1) 또는 (1-2) 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 보통 0.000001 내지 99.5 wt%, 바람직하게는 0.00001 내지 90 wt% 등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약제의 용량은 통상 증상, 연령, 성별, 체중 등에 따라 다르지만, 원하는 효과를 내기에 충분한 용량이라면 무난하다. 예를 들어, 성인의 경우, 매일 약 0.1 내지 5000 mg(바람직하게는 0.5 내지 1000 mg, 더 바람직하게는 1 내지 600 mg)의 용량을 하루 이상 동안 1회 복용량으로 사용하거나, 또는 하루 동안 2회 내지 6회 복용량으로 나누어 사용할 수 있다.
화합물(1-1) 또는 (1-2)은 생리활성 저분자 화합물 내의 타겟 단백질을 포착하기 위한 화학적 프로브로 사용될 수 있다. 구체적으로는, J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, p. 492-498 또는 WO 2007/139149 등에 기술된 기법에 따라, 화합물(1-1) 또는 (1-2)의 활성 발현에 필수적인 구조 모이어티와 상이한 모이어티에 표지기(labeling group), 링커 등을 도입함으로써, 화합물(1-1) 또는 (1-2)을 친화성 크로마토그래피 프로브, 광친화성 프로브 등으로 변환시킬 수 있다.
화학적 프로브에 사용되는 표지기, 링커 등의 예로는 하기 (1) 내지 (5)로 이루어진 군에 나타낸 기들이 있다:
(1) 단백질 표지기, 이를테면 광친화성 표지기(예컨대, 벤조일기, 벤조페논기, 아지도기, 카보닐아지도기, 디아지리딘기, 에논기, 디아조기및 니트로기) 및 화학적 친화성 기(예컨대, 알파-탄소가 할로겐 원자로 치환된 케톤기, 카바모일기, 에스테르기, 알킬티오기, 마이클 수용체(예를 들어, α,β-불포화 케톤 및 에스테르), 및 옥시란기);
(2) 절단가능한 링커, 이를테면 -S-S-, -O-Si-O-, 단당류(예컨대, 글루코오스기 및 갈락토스기) 및 이당류(예컨대, 락토스), 및 효소 반응에 의해 절단가능한 올리고펩타이드 링커;
(3) 피싱(fishing) 테그기, 이를테면 바이오틴 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐기;
(4) 검출성 마커, 이를테면 방사성 표지기(예컨대, 125I,32P,3H및 14C), 형광 표지기(예컨대, 플루오레세인, 로다민, 단실, 움벨리페론, 7-니트로푸라자닐 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐기), 화학발광기(예컨대, 루시페린 및 루미놀) 및 중금속 이온(예컨대, 란타노이드 금속 이온 및 라듐 이온); 또는
(5) 고상 담체에 결합된 기, 이를테면 유리 비드, 유리 베드, 마이크로타이터 플레이트, 아가로스 비드, 아가로스 베드, 폴리스티렌 비드, 폴리스티렌 베드, 나일론 비드 및 나일론 베드.
상기 문헌들에 기재에 방법 등에 따라, 화합물(1-1) 또는 (1-2)에, 상기 (1) 내지 (5)로 이루어진 군에서 선택된 표지기 등을 도입하여 제조되는 프로브는 가령 신규 약물 타겟을 검색하는데 유용한 표지된 단백질을 동정하기 위한 화학적 프로브로서 사용될 수 있다.
실시예
예를 들면 하기 실시예에 설명되는 방법들을 통해 화합물(1-1) 또는 (1-2)을 제조할 수 있으며, 하기 시험예에 설명되는 방법들을 통해 화합물(1-1) 또는 (1-2)의 효과를 확인할 수 있다. 그러나, 이들은 예시적 목적일 뿐, 본 발명은 이들 특정 실시예에 의해 어떠한 방식으로든 제한받지 않는다.
[실시예 1]
N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-[2-(6-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일)아세틸]티오펜-3-설폰아미드
제조예 1 내지 7에 설명되는 N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-2-[(6-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일)메틸]-1,3-디티안-2-일티오펜-3-설폰아미드(300 mg, 0.55 mmol), 메탄올(20 mL), 물(2 mL) 및 질산은(940 mg, 5.5 mmol)의 혼합물을 55에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 둔 후, 동일 온도에서 테트라하이드로퓨란(40 mL) 및 염수(1 mL)를 첨가하고, 이렇게 얻은 혼합물을 셀라이트로 여과시켰다. 여과액에 에틸 아세테이트(200 mL), 물(100 mL) 및 포화 시트르산 수용액(1 mL)을 첨가하여 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (메탄올:에틸 아세테이트 = 1:9)로 정제시킨 다음, 실리카겔 박막 크로마토그래피(메탄올:에틸 아세테이트 = 1:32)로 추가 정제시켜 표제 화합물(45 mg, 수율 18%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 1.99 (3H, s), 2.13 (3H, s), 4.89 (2H, s), 4.92 (2H, s), 4.95 (2H, s), 7.07 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 5.1 Hz).
[제조예 1-1] 3-[(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)설파모일]티오펜-2-카복실산
수소화나트륨(60%, 2.1 g, 52 mmol)과 테트라하이드로퓨란(20 mL)의 혼합물에 4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-아민 (3.0 g, 23 mmol)과 테트라하이드로퓨란(20 mL)의 혼합물을 0℃에서 첨가한 후, 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메틸 3-(클로로설포닐)티오펜-2-카복실레이트(5.3 g, 22 mmol)를 동일 온도에서 첨가한 후, 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 헥산(100 ml)을 실온에서 첨가하고, 이에 침전된 고형물을 여과법으로 수거하였다. 상기 고형물에 메탄올(20 mL)에 이어 2N 수산화나트륨 수용액(20 mL)을 첨가하고, 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류시키고, 잔류물에 얼음물 (20 mL)에 이어 2N 염산 수용액(20 mL)을 첨가하고, 이에 침전된 고형물을 여과법으로 수거하여, 표제 화합물(2.5 g, 수율 35%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 2.16 (3H, d, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.3, 5.3 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 0.9, 5.3 Hz).
[제조예 1-2] 3-[(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)설파모일]-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카복사미드
제조예 1-1에서 설명된 3-[(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)설파모일]티오펜-2-카복실산(2.5 g, 7.8 mmol)과 테트라하이드로퓨란(25 mL)의 혼합물에, 1,1-카보닐디이미다졸(2.0 g, 12 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 동일 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 이미다졸(1.1 g, 16 mmol) 및 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.2 g, 12 mmol)를 연속으로 실온에서 첨가한 후, 동일 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물에 1N 염산 수용액(50 mL)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압 하에 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 9:1)로 정제시켜 표제 화합물(1.5 g, 수율 53%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 2.23 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.74 (3H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 5.3 Hz).
[제조예 1-3] N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-포밀티오펜-3-설폰아미드
제조예 1-2에 설명된 3-[(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)설파모일]-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카복사미드(8.0 g, 22 mmol)와 테트라하이드로퓨란(160 mL)의 혼합물에, 디이소부틸 수소화알루미늄(46 mL, 48 mmol, 1.0 M n-헥산 용액)을 -78℃에서 적가한 후, 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 0℃에서 적가한 후, 실온까지 서서히 승온되도록 두고, 동일 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로로 여과시키고, 이렇게 얻은 여과액에 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 감압 하에 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:메탄올 = 30:1)로 정제시켜 표제 화합물(5.1 g, 수율 75%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 1.97 (3H, s), 7.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5.1 Hz), 10.52 (1H, d, J = 1.1Hz).
[제조예 1-4] 5,11-디옥사트리사이클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),8-트리엔
1,2,4,5-테트라키스-(브로모메틸)-벤젠(150 g, 0.33 mmol)과 1,4-디옥산(2L)의 혼합물에, 55% 수산화테트라부틸암모늄 수용액(640 mL)을 실온에서 첨가한 후, 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 두고, 2N 염산 수용액(2L)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 1:9)로 정제시켜 표제 화합물(35 g, 수율 63%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ(ppm): 5.10 (8H, s), 7.08 (2H, s).
[제조예 1-5] (6-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일) 메탄올
리튬 분말(15 g, 2.1 mol), 4,4-디-tert-부틸바이페닐(5.0 g, 0.021 mol) 및 테트라하이드로퓨란(200 mL)의 혼합물에, 제조예 1-4에 설명된 5,11-디옥사트리사이클로[7.3.0.03,7]도데카-1,3(7),8-트리엔(35 g, 0.21 mol)과 테트라하이드로퓨란(100 mL)의 혼합물을 -78℃에서 첨가한 후, 동일 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 동일 온도에서 물(10 mol)을 첨가하고, 완전히 교반하였다. 반응 혼합물이 실온까지 냉각되도록 두고, 2N 염산 수용액(500 mL)을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헥산 = 3:7)로 정제시켜 표제 화합물(10 g, 수율 30%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ (ppm): 2.24 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.96 (4H, s), 5.10 (1H, t, J = 5.3 Hz), 7.07 (1H, s), 7.29 (1H, s). [제조예 1-6] 5-(클로로메틸)-6-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란
제조예 1-5에 설명된 (6-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일)메탄올(1.0 g, 6.1 mmol)과 디클로로메탄(10 mL)의 혼합물에 트리에틸아민 (1.7 mL, 12 mmol)을 얼음 냉각 조건 하에 첨가한 후, 동일 온도에서 염화메탄설포닐(470 μL, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여기에 물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 감압 하에 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헵탄 = 1:10)로 정제시켜 표제 화합물(680 mg, 수율 61%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (CDCl3) δ (ppm): 2.44 (3H, s), 4.63 (2H, s), 5.08 (4H, s), 7.09 (1H, s), 7.20 (1H, s).
[제조예 1-7] N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-2-[(6-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일)메틸]-1,3-디티안-2-일티오펜-3-설폰아미드
제조예 1-3에 설명된 N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-포밀티오펜-3-설폰아미드(4.9 g, 16 mmol)와 디클로로메탄(100 mL)의 혼합물에, 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(8.1 mL, 64 mmol) 및 1,3-프로판디티올(1.9 mL, 19 mmol)을 얼음 냉각 조건 하에 첨가한 후, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 얼음 냉각 조건 하에서 물을 첨가한 다음, 디클로로메타능로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 감압 하에 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제시켜 조 생성물로서 N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-(1,3-디티안-2-일)티오펜-3-설폰아미드를 수득하였다. 조 생성물인 N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-(1,3-디티안-2-일)티오펜-3-설폰아미드와 테트라하이드로퓨란(50 mL)의 혼합물에 n-부틸 리튬(9.7 mL, 16 mmol, 1.6 M n-헥산 용액)을 -78℃에서 적가한 후, 내부 온도 -35℃에서 20분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 제조예 1-6에 설명된 5-(클로로메틸)-6-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란(960 mg, 5.3 mmol)을 동일 온도에서 첨가한 다음 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃까지 냉각시키고, 아세트산(0.90 mL, 16 mmol)과 테트라하이드로퓨란(7 mL)의 혼합물을 동일 온도에서 첨가하였다. 이렇게 얻은 반응 혼합물을 실온까지 서서히 되돌린 후, 동일 온도에서 물과 시트르산 수용액을 첨가한 후, 그 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 감압 하에 용매를 증류시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트:헵탄 = 4:1)로 정제시켜 표제 화합물(1.6 g, 수율 54%)을 수득하였다.
1H-NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ(ppm): 1.68-1.76 (1H, m), 2.01-2.05 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.80-2.85 (4H, m), 3.73 (2H, s), 4.79 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.64 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.44 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.5 Hz).
시험예 1
엔도텔린 수용체 A(EDNRA)에 대한 시탁센탄 및 실시예 1에 따른 화합물의 억제 효과
인간에서 유도된 EDNRA(유전자 번호 NM_001957.2)의 단백질 코딩 부위를 마우스 백혈병 레트로바이러스 벡터를 사용하여 HEK-293(인간 배아 신장, ATCC 번호 CRL-1573) 세포에 도입하여, EDNRA(EDNRA/293 세포)를 안정적으로 발현하는 세포주를 만들었다. 10% 소태아 혈청과 페니실린과 스트렙토마이신이 보충된 DMEM(둘베코 변형 이글 배지)을 배양 배지로 사용하였다.
측정 하루 전날에, EDNRA/293 세포를 각 웰 당 5000개의 세포가 든 384-웰 플레이트에서 배양시켰다. 측정 당일에는, Hanks 밸런스된 버퍼 용액에 용해된 칼슘 측정용 형광 시제(Calcium4, Molecular Device)를 각 웰에 첨가하고, 약 1시간 동안 두었다. 그런 후에는, 미리 지정된 최종 농도에 맞추어 준비한 시탁센탄 및 실시예 1에 따른 화합물(이하, 시편으로 지칭됨)을 일부 웰에 첨가하고, 약 1시간 동안 둠으로써 이들 시편이 EDNRA/293 세포에 작용할 수 있도록 하였다.
상기 시편들로 처리되지 않은 웰들에 EDNRA 리간드(활성제)인 엔도텔린을 적용하고, 그 결과에 따른 활성화(칼슘 증가) 반응을 측정용 기기(FDSS7000, Hamamatsu Photonics)로 검출하여, 도 1에 나타낸 바와 같이 용량-의존적 활성화 반응을 얻었다. 1 nM 이상의 용량에서, 활성화 반응이 거의 포화 상태로 되었다. 이러한 이유로 인해, 하기 억제 반응들에서 검출용으로 사용되는 엔도텔린의 용량을 0.03, 0.1 또는 0.3 nM으로 설정하였다.
상기 시편들로 처리된 웰들을 분리하기 위해 0.03, 0.1 또는 0.3 nM의 엔도텔린을 적용하였을 때 발생한 활성화(칼슘 증가) 반응이 측정용 기기(FDSS7000, Hamamatsu Photonics)로 검출된 경우, 도 2 및 도 3에 나타낸 바와 같이 시탁센탄 및 실시예 1에 따른 화합물 모두 활성화 반응을 억제시켰다.
시험예 2
CYP 억제 효과
시탁센탄 및 실시예 1에 따른 화합물의 CYP 억제 효과를 아래와 같은 2가지 방법으로 시험하였다.
CYP가 함유되어 있는 인간의 간 마이크로좀 분획물 및 조효소를 함유한 용액으로 선배양시킨 후에 억제 효과의 증가를 시험함으로써 시탁센탄에 의한 CYP의 시간-의존적 억제 효과를 평가할 수 있으므로, 제1 방법에서와 같이 실시예 1에 따른 화합물의 시간-의존적 억제 효과를 시험하였다. CYP의 경쟁적 억제 효과 또한 제2 방법에서 시험하였다.
제1 방법
5개의 CYP 분자(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4)에 대한, 시탁센탄 및 실시예 1에 따른 화합물의 시간-의존적 억제 능력을 평가하였다.
시험대상 물질을 효소 용액(인간의 간 마이크로좀(0.2 mg/mL), 100 mM Kpi 및 0.1 mM EDTA를 함유함)에 첨가하고, 조효소의 존재 또는 부재 하에 37℃에서 30분 동안 선배양시켰다. 시험대상 물질의 최종 농도를 0.1, 0.2, 0.4, 0.5, 1, 2, 10 또는 50 μM에 설정하였다. 조효소로, NADPH 생성 시스템(3.6 mM β-NADP+,90mM글루코오스-6-포스페이트 및 1 Unit/mL 글루코오스-6-포스페이트 탈수소효소를 함유한 60 mM MgCl2용액, 5분 동안 배양시켜 NAHPH를 생성함)을 사용하였다. 선배양 후, 반응 용액의 일부를 수거하고, 모델 기질 용액 및 NADPH 생성 시스템과 혼합시킴으로써 10배 희석한 다음, 37℃에서 10분 동안 배양시켰다. 동일한 양의, 아세토니트릴과 메탄올의 혼합 용액(1:1, 내부 표준물질로 0.05 μM 덱스트로판 또는 0.05 μM 프로프라놀롤을 함유함)을 첨가하여 반응을 종료시키고, 반응 용액 내 모델 기질의 대사물질들을 LC-MS/MS로 측정하였다. 각 CYP 효소에 대한 모델 기질과, 모델 기질의 대사물질을 표 1에 나타내었다. 유사한 시험을 또한 수행하되, 대조군 시험으로서 시험대상 물질을 첨가하지 않았다. 대조군 시험에서 모델 기질의 대사물질의 양에 대한 비율을 잔존 활성으로서 제공하였다. NADPH 부재 하의 잔존 활성에 대한 NADPH 존재 하의 잔존 활성의 비율을 평가하였으며, 80% 이하의 비율은 "+"로 정의한 한편, 80%를 초과하는 비율은 "-"로 정의하였다. 이들 결과를 표 2에 나타내었다.
시탁센탄 및 실시예 1에 따른 화합물의 비교 결과로부터, 벤조디옥솔 고리가 프탈란 고리로 변환되면서 시간-의존적 억제 효과가 감소되었음을 알 수 있다.
| CYP 동형단백질(isoform) | 모델 기질 | 기질 농도 (μM) | 모델 기질의 대사물질 |
| CYP1A2 | 페나세틴 | 50 | 아세타미노펜 |
| CYP2C9 | 톨부타미드 | 500 | 4-하이드록시톨부타미드 |
| CYP2C19 | S-메페니토인 | 200 | 4'-하이드록시메페니토인 |
| CYP2D6 | 부푸랄롤 | 50 | 1'-하이드록시부푸랄롤 |
| CYP3A4 | 미다졸람 | 30 | 1'-하이드록시미다졸람 |
| 시험대상 물질 | 농도 (μM) | CYP1A2 | CYP2C9 | CYP2C19 | CYP2D6 | CYP3A4 |
| 시탁센탄 | 10 | - | + | + | - | + |
| 50 | + | + | + | + | + | |
| 실시예 1 | 10 | - | - | - | - | - |
| 50 | - | - | - | - | + |
제2 방법
5개의 CYP 효소(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 및 3A4)에 대한, 시탁센탄 및 실시예 1에 따른 화합물의 경쟁적 억제에 근거한 억제 능력을 평가하였다.
시험대상 물질을 모델 기질 용액이 함유된 효소 용액(인간의 간 마이크로좀(0.2 mg/mL), 100 mM Kpi 및 0.1 mM EDTA를 함유함)에 최종 농도 1 또는 10 μM로 첨가하고, NADPH 생성 시스템의 존재 하에 37℃에서 10분 동안 배양시켰다. 동일한 양의, 아세토니트릴과 메탄올의 혼합 용액(1:1, 내부 표준물질로 0.05 μM 덱스트로판 또는 0.05 μM 프로프라놀롤을 함유함)을 첨가하여 반응을 종료시키고, 반응 용액 내 모델 기질의 대사물질들을 LC-MS/MS로 측정하였다. 각 CYP 효소에 대한 모델 기질과, 모델 기질의 대사물질을 표 3에 나타내었다. 유사한 시험을 수행하되, 대조군 시험으로서 시험대상 물질을 첨가하지 않았다. 각 시험대상 물질의 농도에서 시험대상 물질을 첨가하였을 때와 첨가하지 않았을 때 모델 기질의 대사물질의 양으로부터 억제율을 구하였고, 이러한 억제율로부터 IC50값을 산출하였다(Xenobiotica, 1999, 29(1), 53-75에 따른 산출 방법을 적용함). IC50이 1 μM 이하면 "++" 점수로 표시하였고, 1 내지 10 μM이면 "+"점수로 표시하였으며, 10 μM를 초과하면 "-"점수로 표시하였다. 이들 결과를 표 4에 나타내었다.
시탁센탄 및 실시예 1에 따른 화합물의 비교 결과로부터, 벤조디옥솔 고리가 프탈란 고리로 변환되면서 억제 능력이 약해졌음을 알 수 있다.
| CYP 동형단백질 | 모델 기질 | 기질 농도 (μM) | 모델 기질의 대사물질 |
| CYP1A2 | 페나세틴 | 10 | 아세타미노펜 |
| CYP2C9 | 톨부타미드 | 100 | 4-하이드록시톨부타미드 |
| CYP2C19 | S-메페니토인 | 40 | 4'-하이드록시메페니토인 |
| CYP2D6 | 부푸랄롤 | 10 | 1'-하이드록시부푸랄롤 |
| CYP3A4 | 미다졸람 | 3 | 1'-하이드록시미다졸람 |
| 시험대상 물질 | CYP1A2 | CYP2C9 | CYP2C19 | CYP2D6 | CYP3A4 |
| 시탁센탄 | - | ++ | + | - | + |
| 실시예 1 | - | ++ | - | - | - |
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- N-(4-클로로-3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)-2-[2-(6-메틸-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일)아세틸]티오펜-3-설폰아미드 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 따른 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 포함하는, 폐동맥 고혈압의 치료 또는 예방용 제제인 약학적 조성물.
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