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KR102026089B1 - 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자를 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자를 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자를 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 약물을 담지시킨 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자를 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조 방법에 대한 것이다.

Description

생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자를 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조 방법{Biodegradable or Biocompatible Drug Delivery Carrier Comprising Porous Ceramic Nanoparticle and Process for Preparing the Same}
본 발명은 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자를 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 약물을 담지시킨 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자를 포함하는 약물 전달체 및 이의 제조 방법에 대한 것이다.
하이드록시아파타이트(hydroxyapatite (HAp), Ca10(PO4)6(OH)2)는 뼈를 구성하는 골질의 대부분을 차지하는 물질로서, 인공적으로 합성된 하이드록시아파타이트는 인공뼈 재료로 많이 사용되고 있다.
하이드록시아파타이트는 생체 친화성 및 골전도성이 우수하여 바이오 세라믹으로 많이 사용되고 있을 뿐만 아니라, 다공체 형태, 그래뉼 형태 또는 티타늄과 같은 금속 표면의 생체 친화성을 높이기 위한 코팅제 등의 바이오 세라믹으로서 널리 사용되고 있다[Biomaterials, 24, 1389 (2003), J. of Biomed. Mater. Res. 44, 422 (1999), J. of Inorg. Biochem. 66, 1 (1997)].
다공체 형태의 하이드록시아파타이트는 경조직(輕組織) 대체제를 위한 약물전달, 예를 들어 성장인자인 TGF-, 항생제, 항암제 등의 약물전달에 높은 이용 가능성을 가지고 있다[International J. Pharmaceutics 213, 117(2001)].
그러나 뼈의 구성 성분과 유사하고, 인공뼈 등의 각종 생체조직 및 의료용 재료 등에 이용이 가능한 하이드록시아파타이트 만을 약물전달체로 사용하는 경우, 하이드록시아파타이트에 함유된 약물이 초기에 방출되는 경향이 있고, 하이드록시아파타이트 자체도 피부나 세포를 투과하기 어려운 단점이 있다.
이러한 단점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 뼈의 구성성분과 유사하고, 인공뼈 등의 각종 생체조직 및 의료용 재료 등에 이용가능한 세라믹 재료를 보다 효과적으로 약물전달체로 이용하기 위해, 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자에 약물을 담지시킬 경우 약물의 체내 투과/흡수 성능이 향상된다는 사실을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 기본적인 목적은 약물을 담지시킨 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자를 포함하는 약물 전달체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자에 약물을 담지시키는 단계를 포함하는 약물 전달체 제조 방법을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 기본적인 목적은 약물을 담지시킨 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자를 포함하는 약물 전달체를 제공함으로써 달성될 수 있다.
본 명세서에서 "다공성(porous)"란 기공(pore), 채널(channel) 및 케이지(cage)의 배열을 지칭하며, 기공, 채널 및 케이지의 배열은 불규칙적이거나 규칙적 또는 주기적일 수 있다. 상기 기공 또는 채널은 분리되거나 상호연결될 수 있고 1차원, 2차원 또는 3차원적일 수 있다.
본 발명의 약물 전달체에서 약물을 담지하는 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자의 크기는 나노미터 크기, 즉 1 nm 내지 1,000 nm 크기를 가질 수 있으며, 바람직하게는 2 nm 내지 500 nm, 보다 바람직하게는 5 nm 내지 100 nm의 크기를 갖는다.
본 발명의 약물 전달체로서 사용되는 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자가 하이드록시아파타이트, 바이오글라스 또는 바이오글라스 세라믹일 수 있다.
본 명세서에서 "생분해성(biodegradable)"이란 생체 내에서 일정 시간이 지나면 자연적으로 무독성 분해 생성물로 서서히 전환되는 성질을 지칭한다. 생분해성 물질은 자연적으로 분해되고 인체에 전해 해를 미치지 않기 때문에, 생분해성 물질을 이용하여 약물 전달체를 제조하면 약물 전달체로 인한 부작용이 적거나 없다.
하이드록시아파타이트의 기공 표면에 존재하는 하이드록시기와 약물에 주로 존재하는 히드록시기, 아민기, 이민기 등이 상호 수소결합을 함으로써, 하이드록시아파타이트에 약물을 담지할 수 있다. 필요한 경우, 하이드록시아파타이트 표면에 원하는 기능기(예를 들면, 아민기 또는 에폭시기)를 도입함으로써, 히드록시기, 아민기, 이민기, 카르복실기, 티올기 등을 함유하고 있는 약물을 공유 결합에 의해 담지할 수도 있다.
또한, 하이드록시아파타이트 표면에 C2-C18 알킬기를 다공성 표면에 도입함으로써, 친수성 하이드록시아파타이트를 소수성 물질로 바꿀 수도 있다. 이렇게 함으로써, 물에 녹지 않는 지용성 약물도 하이드록시아파타이트 내부에 담지할 수 있다. 상기 알킬기의 탄소 갯수는 담지될 소수성 약물의 소수성 정도 또는 원하는 담지량에 따라 선택될 수 있다.
본 발명의 약물 전달체에 담지되는 약물은 단백질, 펩타이드, 비타민, 핵산, 합성 약물 또는 천연 추출물일 수 있다. 예를 들면, 상기 약물은 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제, 호르몬 등 일 수 있다. 상기 약물은 그 자체로서 약학적 활성을 나타낼 수 있고, 인체 내에서 생체내 변화에 의해 활성 형태로 변환될 수도 있다.
본 발명의 약물 전달체는 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 희석제, 방출지연제, 비활성 오일 또는 결합제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 명세서에서 약물의 "방출(release)"은 세라믹 나노입자의 기공에 담지된 약물이 상기 기공 내로 침투한 매질에 용해된 후 상기 세라믹 나노입자로부터 약물이 빠져나오는 현상을 의미한다.
전술한 본 발명의 또 다른 목적은 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자에 약물을 담지시키는 단계를 포함하는 약물 전달체 제조 방법을 제공함으로써 달성될 수 있다.
상기 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자는 하이드록시아파타이트, 바이오글라스 또는 바이오글라스 세라믹으로부터 선택될 수 있다.
또한, 상기 하이드록시아파타이트의 표면에 아민기 또는 에폭시기와 같은 친수성기가 도입거나, C2-C18 알킬기와 같은 소수성(친유성)기가 도입될 수 있다.
하이드록시아파타이트의 기공 표면에 존재하는 하이드록시기와 약물에 주로 존재하는 히드록시기, 아민기, 이민기 등이 상호 수소결합을 함으로써, 하이드록시아파타이트에 약물을 담지할 수 있다. 필요한 경우, 하이드록시아파타이트 표면을 3-아미노프로필트리에톡시실란(3-aminopropyltriethoxysilane (APTS)), 3-글리시독시프로필트리에톡시실란(3-glycidoxypropyltriethoxysilane (GPTS)) 또는 다른 실란 커플링제로 처리하여 원하는 기능기(예를 들면, 아민기 또는 에폭시기)를 도입함으로써, 히드록시기, 아민기, 이민기, 카르복실기, 티올기 등을 함유하고 있는 약물을 공유 결합에 의해 담지할 수도 있다.
또한, 하이드록시아파타이트 표면을 알킬 케텐 이량체(alkyl keten dimer (AKD))로 처리하여 C2-C18 알킬기를 다공성 표면에 도입함으로써, 친수성 하이드록시아파타이트를 소수성 물질로 바꿀 수도 있다. 이렇게 함으로써, 물에 녹지 않는 지용성 약물도 하이드록시아파타이트 내부에 담지할 수 있다. 상기 알킬기의 탄소 갯수는 담지될 소수성 약물의 소수성 정도 또는 원하는 담지량에 따라 선택될 수 있다.
본 발명의 약물 전달체 제조 방법에 사용되는 상기 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자의 크기는 1 nm 내지 1,000 nm, 바람직하게는 2 nm 내지 500 nm, 보다 바람직하게는 5 nm 내지 100 nm의 크기를 갖는다.
본 발명의 약물 전달체 제조 방법에서, 상기 약물은 단백질, 펩타이드, 비타민, 핵산, 합성 약물 또는 천연 추출물일 수 있다. 예를 들면, 상기 약물은 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제, 호르몬 등 일 수 있다. 상기 약물은 그 자체로서 약학적 활성을 나타낼 수 있고, 인체 내에서 생체내 변화에 의해 활성 형태로 변환될 수도 있다.
본 발명의 약물 전달 제조 방법에서, 상기 약물과 함께 약학적으로 허용되는 부형제, 예를 들면, 희석제, 방출지연제, 비활성 오일 또는 결합제 등을 추가로 담지될 수 있다.
본 발명에 따른 약물 전달체는 친수성 및 소수성 약물을 담지시킬 수 있다. 또한, 본 발명의 약물 전달체를 생체 시스템에 적용할 경우, 약물을 서서히 방출하게 함으로써 상기 약물을 일시 저장하고 방출하는 조절기능을 부여할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1, 3 및 4에서 제조된 아스코르빈산이 함침된 하이드록시아파타이트 나노입자, 아민기가 도입된 하이드록시아파타이트 나노입자 및 카페익산이 도입된 하이드록시아파타이트 나노입자에 대한 XRD(X-ray diffraction) 패턴을 보여 준다.
이하, 다음의 실시예 또는 도면을 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 그러나 다음의 실시예 또는 도면에 대한 설명은 본 발명의 구체적인 실시 태양을 특정하여 설명하고자 하는 것일 뿐이며, 본 발명의 권리 범위를 이들에 기재된 내용으로 한정하거나 제한해석하고자 의도하는 것은 아니다.
실시예 1.
하이드록시아파타이트에 아스코르빈산을 수소결합을 시켜, 아스코르빈산이 담지된 하이드록시아파타이트를 제조하였다. 100mg의 하이드록시아파타이트 나노입자를 45 mL의 95% 에탄올에 잘 분산시킨 뒤, 5 mL의 95% 에탄올에 녹아있는 50 mg의 아스코르빈산을 가하여, 6시간 동안 진탕(shaking)하였다. 원심분리를 통해 아스코르빈산이 담지된 연노란색의 하이드록시아파타이트 나노입자를 회수하여, 건조시켰다. TGA 분석 결과, 아스코르빈산의 담지량은 223 μmol/g이었으며, XRD 분석 결과, 아스코르빈산이 담지된 후에도 하이드록시아파타이트 피크(peak)를 확인할 수 있었다(도 1).
실시예 2.
실시예 1에서 제조된 아스코르빈산이 담지된 하이드록시아파타이트(AsA-HAp)를 사용하여, DPPH 라디칼 소거 시험(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl radical scavenging test)을 실시하였다. 보라색을 띄는 DPPH 라디칼에 AsA-HAp를 가하면, HAp에 수소결합을 통해 담지되어 있던 아스코르빈산이 방출되어, DPPH 라디칼을 소거하여, 용액을 노란색으로 변화시켰다. 원심분리를 통해, DPPH 라디칼이 소거된 노란색 용액을 소거하고, 다시 보라색 DPPH 라디칼 용액을 수차례 반복적으로 가했을 때, 지속적으로 DPPH 라디칼을 소거하는 것을 확인하였다. 이는 하이드록시아파타이트와 수소결합을 이루고 있던 아스코르빈산이 서서히 지속적으로 방출된다는 점을 의미한다.
실시예 3.
하이드록시아파타이트 기공 표면에 아민기를 도입하여, 다양한 기능기나 화합물을 도입할 수 있도록 하였다. 100 mg의 하이드록시아파타이트 나노입자를 무수 에탄올에 분산시킨 뒤, 과량의 3-아미노프로필트리데톡시실란(3-aminopropyltriethoxysilane (APTS))을 가하고, 암모니아수를 첨가한 후, 상온에서 1시간 정도 교반하면서 상기 나노입자에 APTS를 도입하였다. TGA 분석 결과, APTS의 도입량은 30 μmol/g이었으며, XRD 분석 결과, APTS가 도입된 후에도 하이드록시아파타이트 피크를 확인할 수 있었다(도 1).
실시예 4.
실시예 3에서 제조된, 아민기가 도입된 하이드록시아파타이트에 항산화물질인 카페익산(caffeic acid)을 아마이드 결합을 시켰다. NMP(N-methylpyrrolidone)에 하이드록시아파타이트를 분산시킨 뒤, 카르복시산과 아민을 펩타이드 결합시키는 커플링 시약인 BOP(benzotriazole-1-yloxy-tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluoro-phosphate), HOBt(1-hydroxybenzotriazole)를 사용하여, DIPEA(diisopropylethylamine)를 염기로서 첨가한 후, 3시간 동안 반응시켰다. 반응 후, 원심분리와 세척을 수차례 반복하여, 연노란색의 카페익산이 도입된 하이드록시아파타이트(CA-HAp)을 얻었다. XRD 분석 결과, 카페익산의 결합 이후에도 하이드록시아파타이트 피크를 확인할 수 있었다(도 1). CA-HAp를 사용하여 DPPH 라디칼 소거 실험을 실시하였다. 보라색을 띄는 DPPH 라디칼에 CA-HAp를 가하면, 아마이드 결합으로 도입되어 있는 카페익산이 DPPH 라디칼을 소거하여, 용액을 노란색으로 변화시켰다. 원심분리를 통해, DPPH 라디칼이 소거된 노란색 용액을 소거하고, 다시 보라색 DPPH 라디칼 용액을 여러 번 반복적으로 가했을 때, 지속적으로 DPPH 라디칼을 소거하는 것을 확인하였다.
실시예 5.
실시예 3에서 제조된, 아민기가 도입된 하이드록시아파타이트와 알킬 케텐 이량체(alkyl ketene dimer (AKD), C14-C16 알킬)를 DMF(dimethylformamide)/톨루엔 (1/1) 용액에서 100℃에서 24시간 동안 반응시켜 탄소사슬을 도입하여, 친유성을 높였다. TGA 분석결과 도입된 탄소사슬의 양은 12 μmol/g이었다. AKD 탄소사슬이 도입된 하이드록시아파타이트는 본래 하이드록시아파타이트와 같이 물이나 에탄올 등의 용매에서 분산이 잘 될 뿐만 아니라, 표면에 소수성기를 도입함으로써 헥산이나 톨루엔 등의 용매에서도 분산이 잘 되었다.

Claims (14)

  1. 카페익산을 담지시킨 하이드록시아파타이트, 바이오글라스 및 바이오글라스 세라믹으로 이루어진 군으로부터 선택되는 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자를 포함하며,
    상기 하이드록시아파타이트의 표면에 아민기, 에폭시기 또는 C2-C18 알킬기가 도입되어 있는 약물 전달체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자의 크기가 1 nm 내지 1,000 nm인 것임을 특징으로 하는 약물 전달체.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서, 추가로 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 것임을 특징으로 하는 약물 전달체.
  8. 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자에 카페익산을 담지시키는 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 약물 전달체 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자가 하이드록시아파타이트, 바이오글라스 및 바이오글라스 세라믹으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것임을 특징으로 하는 약물 전달체 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 하이드록시아파타이트의 표면에 아민기 또는 에폭시기가 도입된 것임을 특징으로 하는 약물 전달체 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 하이드록시아파타이트의 표면에 C2-C18 알킬기가 도입된 것임을 특징으로 하는 약물 전달체 제조 방법.
  12. 제8항에 있어서, 상기 생분해성 또는 생체적합성 다공성 세라믹 나노입자의 크기가 1 nm 내지 1,000 nm인 것임을 특징으로 하는 약물 전달체 제조 방법.
  13. 삭제
  14. 제8항에 있어서, 약학적으로 허용되는 부형제가 추가로 담지된 것임을 특징으로 하는 약물 전달체 제조 방법.
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