KR102051505B1

KR102051505B1 - 방사선 감수성 조절을 위한 ｈｅｒ３ 억제제

Info

Publication number: KR102051505B1
Application number: KR1020147023296A
Authority: KR
Inventors: 데릭 엘 휠러; 토레 헤트만
Original assignee: 다이이치 산쿄 유럽 게엠베하
Priority date: 2012-02-23
Filing date: 2013-02-22
Publication date: 2019-12-03
Anticipated expiration: 2033-02-22
Also published as: US20150017096A1; US10357566B2; KR20140123544A; JP6207531B2; EP2817340A1; JP6368811B2; CN104136464A; ES2842201T3; JP2017165711A; JP2015509944A; IN2014KN01772A; CA2865256C; EP2817340B1; US20190388540A1; US11351259B2; CA2865256A1; HK1199044A1; CN108404129A; BR112014020666A2; WO2013124419A1

Abstract

본 발명은 방사선 치료와 조합된, 과다증식 질환의 치료를 위한 HER-3의 억제제의 용도에 관한 것이다.

Description

방사선 감수성 조절을 위한 ＨＥＲ３ 억제제{HER3 inhibitor for modulating radiosensitivity}

본 발명은 방사선 치료와 조합된, 과다증식 질환의 치료를 위한 HER-3 억제제의 용도에 관한 것이다.

인간 표피 성장 인자 수용체 3(human epidermal growth factor receptor 3) (HER-3, ErbB3으로도 알려짐)은 수용체 단백질 티로신 키나아제이고, 수용체 단백질 티로신 키나아제의 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 서브패밀리에 속하고, 이는 또한 HER-1 (EGFR로도 알려짐), HER-2, 및 HER-4를 포함한다 (Plowman et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 87 (1990), 4905-4909; Kraus et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86 (1989), 9193-9197; and Kraus et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (1993), 2900-2904). 원형(prototypical) 표피 성장 인자 수용체와 같이, 막관통(transmembrane) 수용체 HER-3은 세포외 리간드-결합 도메인(extracellular ligand-binding domain, ECD), ECD 내의 이합체화(dimerization) 도메인, 막관통 도메인, 세포내 단백질 티로신 키나아제 도메인(TKD) 및 C-말단 인산화 도메인으로 구성된다.

리간드 헤레굴린(Heregulin, HRG)은 HER-3의 세포외 도메인에 결합하고 다른 인간 표피 성장 인자 수용체(HER) 패밀리 일원과의 이합체화와 및 그의 세포내 도메인의 인산기 전이(transphosphorylation)를 촉진하는 것에 의해 수용체-매개 신호전달 경로를 활성화시킨다. HER 패밀리 일원 간의 이합체(dimer) 형성은 HER-3의 신호전달력(signalling potential)을 확장시키고, 신호 다양화(diversification) 및 신호 증폭을 위한 수단이다. 예를 들면, HER-2/HER-3 이종 이량체(heterodimer)는 HER 패밀리 일원간 가장 중요한 유사분열 신호(mitogenic signal) 중 하나를 유도한다.

HER-3은 유방암, 위장관암 및 췌장암과 같은 여러 종류의 암에서 과발현되는 것으로 확인되었다. 흥미롭게도, HER-2/HER-3의 발현과 비침습기에서 침습기(invasive stage)로의 진행 간의 상관 관계가 확인되었다(Alimandi et al., Oncogene 10, 1813-1821; deFazio et al., Cancer 87, 487-498; Naidu et al., Br. J. Cancer 78, 1385-1390). 따라서, HER-3 매개 신호전달을 간섭하는 작용제가 요구된다. 마우스 또는 키메라 HER-3 항체가 예를 들면, US5968511, US5480968 및 WO03013602에 보고되었다.

본 발명의 목적은 선행기술로부터 공지된 것보다 더 효과적인 HER-3의 억제에 기반한, 과다증식 질환, 특히, 암의 치료를 제공하는 것이었다. 이 목적은 방사선 치료와 조합된, 과다증식 질환의 치료를 위한 HER-3의 억제제의 용도에 의해 해소된다.

제1 양태에 따르면, 본 발명은 방사선 치료와 조합된, 과다증식 질환의 치료를 위한 HER-3의 억제제의 용도에 관한 것이다.

HER-3 억제제와 방사선 요법의 조합의 치료는 HER-3 억제제 또는 방사선요법 단독에 의한 치료의 장점을 초과하는 상승적 효과를 가져온다.

본 발명에 따른 HER-3의 억제제는 단백질 수준 또는 핵산 수준에 작용할 수 있다. 핵산 수준에 작용하는 억제제의 예는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있고, 안티센스 분자, RNAi 분자 및/또는 리보자임(ribozyme)을 포함한다.

단백질 수준에 작용하는 억제제의 예는 항-HER-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편, 및 스카폴드(scaffold) 단백질이다. 항-HER-3 항체 또는 그의 단편, 특히, 그의 항원-결합 단편인 억제제가 본 발명의 바람직한 구체예를 나타낸다.

본 발명에 따라, 용어 "항체 단편(antibody fragment)"은 전술된 항체의 일부, 바람직하게는 그의 항원 결합 영역 또는 가변 영역을 포함한다.

본 명세서에서 사용된, "스카폴드 단백질(scaffold protein)"은 항체 유사 결합 활성(antibody-like binding activity)을 갖는 단백질, 또는 항체, 즉, 항-HER-3 항체를 나타낸다. 본 발명의 상황 내에서, 본 명세서에서 사용된 용어 "스카폴드 단백질(scaffold protein)"은 아미노산 삽입, 치환, 또는 결실이 높은 정도로 허용가능한(tolerable) 노출된 표면 영역을 갖는 폴리펩티드 또는 단백질을 의미한다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 스카폴드 단백질의 예는 스태필로콕코스 아우레우스(Staphylococcus aureus)의 단백질 A, 피에리스 브라시카에(Pieris brassicae)의 빌린 결합 단백질(bilin binding protein), 또는 기타 리포칼린(lipocalin), 안키린 반복 단백질(ankyrin repeat protein), 및 인간 피브로넥틴 (Binz and Pluckthun, Curr Opin Biotechnol, 16, 459-69에서 검토됨)이다. 또한, 항체 유사 결합 활성을 갖는 스카폴드 단백질은 스카폴드 도메인을 포함하는 수용체(acceptor) 폴리펩티드로부터 유래될 수 있고, 스카폴드 도메인은 스카폴드 도메인 포함 수용체 폴리펩티드에 공여체 폴리펩티드(donor polypeptide)의 결합 특이성을 부여하기 위해 공여체 폴리펩티드의 결합 도메인에 이식될 수 있다.

본 발명에 따른 항-HER-3 항체는 단일클론 항체, 다중클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화 항체, 키메라(chimeric) 항체, 다중특이성(multispecific) 항체 또는 그의 항원-결합 단편일 수 있다. 단일클론 항체의 용도가 특히 바람직하다. 당해 기술 분야에서 통상의 기술자는 이러한 항체를 제조하는 방법을 알고 있다. 단일클론 항체는 예를 들면, Kohler and Millstein (Nature, 1975; 256:495-497)의 방법과 같은 적절한 방법에 의해 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 항체 단편은 바람직하게는 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')₂ 단편, Fv 단편, 디아바디(diabody), 또는 단쇄 항체 분자일 수 있다. "Fab 단편"은 중쇄 CH1 도메인의 카르복시 말단에서 항체 힌지(hinge) 영역으로부터의 하나 이상의 시스테인을 포함한 수 개의 잔기의 첨가에 의해 "Fab' 단편"과 다르다. "F(ab')₂ 단편"은 최초에 그들 사이에 힌지 시스테인(hinge cysteine)을 갖는 한 쌍의 "Fab' 단편"으로 제조된다. 본 발명에 따르면, "Fv 단편"은 완전한 항원-인식 및 결합 부위를 포함하는 최소(minimal) 항체 단편이다.

본 발명에 따라 사용되는 항체는 바람직하게는 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 항체 타입일 수 있다.

항체의 인간화 형태는 추가적인 바람직한 구체예를 나타내고, 인간화(humanization) 또는 CDR 그래프팅(CDR grafting)과 같은, 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 따라 생성될 수 있다. 인간화 항체를 제조하는 대안적인 방법이 당해 기술 분야에서 잘 알려져있고, 예를 들면, EP 0 239 400 및 WO 90/07861에 기재된다. 인간 항체는 이종(xenogenic) 항체, 예를 들면, 마우스 또는 랫트 가변 및/또는 불변 영역을 갖는 항체와 연관된 일부 문제를 회피한다. 단일클론 인간화 항-HER-3 항체는 본 발명의 특히 바람직한 구체예를 나타낸다.

본 발명의 추가적인 바람직한 구체예에 따르면, 항체는 HER-3의 세포외(extracellular) 도메인에 대한 것이다. 항-HER-3 항체는 바람직하게는 HER-3의 세포외 부분에 있는 하나 이상의 에피토프와 상호작용한다. 상기 에피토프는 바람직하게는, 아미노 말단 도메인인 도메인 L1 (AA19-184), 두 개의 시스테인-풍부 도메인인 도메인 S1 (AA185-327) 및 S2 (AA500-632), 또는 두 개의 시스테인-풍부 도메인(cystein-rich domain)에 의해 둘러싸인(flank) 도메인 L2 (328-499)에 위치한다. 상기 에피토프는 L1 및 L2의 부분에 의해 포함된 에피토프와 같은 도메인의 조합에 위치할 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.

사용되는 항-HER-3 항체는 효과자(effector) 및/또는 표지화(labelling) 그룹에 커플링될 수 있다. 상응하는 커플링 및/또는 표지화 기법이 당해 기술 분야에서 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 이러한 효과자 및/또는 표지화 그룹을 약물 표적화(drug targeting), 이미징 적용 및/또는 진단 적용(diagnostic applications)을 위해 부착시킬 수 있다.

본 명세서에서 사용된, 용어 "표지화 그룹(labelling group)"은 검출가능한 마커, 예를 들면, 표시된 아비딘(marked avidin)(예를 들면, 형광 마커 또는 광학적 방법 또는 비색 방법에 의해 검출될 수 있는 효소 활성에 결합된 스트렙타비딘)에 의해 검출될 수 있는 비오티닐 모이어티 또는 방사성표지된 아미노산을 의미한다. 적합한 표지화 그룹의 예는 하기를 포함하나, 그에 한정되지 않는다: 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종 (예를 들면, ³H, ¹⁴C, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I), 형광 그룹(fluorescent group) (예를 들면, FITC, 로다민, 란탄 형광체(lanthanide phosphor)), 효소 그룹(예를 들면, 호스래디쉬 퍼옥시다아제(horseradish peroxidase), β-갈락토시다아제, 루시페라아제, 알칼리 포스파타아제), 화학발광 그룹(chemiluminescent group), 비오티닐 그룹, 또는 이차 리포터(예를 들면, 루이신 지퍼쌍 서열(leucine zipper pair sequence), 이차 항체를 위한 결합 부위, 금속 결합 도메인, 에피토프 태그(epitope tag))에 의해 인식되는 미리 결정된(predetermined) 폴리펩티드 에피토프. 특정 양태에서, 잠재적인 입체 방해(steric hindrance)를 감소시키기 위해 표지화 그룹을 다양한 길이의 스패이서 암(spacer arm)에 의해 결합시키는 것이 바람직할 수 있다.

대안적으로, 본 발명에 따라 사용된 항-HER-3 항체를 효과자 그룹에 커플링시킬 수 있다. 본 명세서에서 사용된, 용어 "효과자 그룹(effector group)"은 세포독성 그룹, 예를 들면, 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종, 독소, 치료제 그룹(therapeutic group), 또는 당해 분야에서 공지된 기타 효과자 그룹을 의미한다. 적합한 효과자 그룹의 예는 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종 (e.g. ³H, ¹⁴C, ¹⁵N, ³⁵S, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I), 칼리케아미신(calicheamicin), 오리스타틴(auristatiin)과 같은 돌라스타틴(dolastatin) 유사체, 및 화학요법제, 예를 들면, DM1을 포함한, 겔다나마이신(geldanamycin) 및 마이탄신(maytansine) 유도체이다. 특정 양태에서, 잠재적인 입체 방해를 감소시키기 위해 효과자 그룹을 다양한 길이의 스패이서 암에 의해 결합시키는 것이 바람직할 수 있다.

HER-3의 억제 외에, 추가적인 바람직한 구체예에 따라, 항-HER-3 항체를 전술된 바와 같이 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종과 같은 상응하는 효과자 그룹으로 표지화시키는 것에 의해 방사선 치료를 수행하거나 지원하는 것이 가능하다.

또한, 본 발명에 따라 사용된 HER-3 억제제, 및 특히, 항-HER-3 항체는 HER-3로의 결합이 HER-3 매개 신호 전달(HER-3-mediated signal transduction)을 감소시킨다는 것을 또한 특징으로 한다. 본 발명에 따라, HER-3-매개 신호 전달의 감소는 예를 들면, 세포 표면으로부터 HER-3 분자의 적어도 부분적인 제거(disappearance)를 초래하는 HER-3의 하향 조절, 또는 세포 표면 상에서, 실질적으로 비활성 형태의 HER-3, 즉, 비-안정화 형태(non-stabilized form)에 비해 더 낮은 신호 전달을 보이는 형태인 HER-3의 안정화에 의해 유발될 수 있다. 대안적으로, HER-3-매개 신호 전달의 감소는 또한 리간드 또는 HER 패밀리의 또 다른 일원의 HER-3으로의 결합, GRB2의 HER-2로의 결합 또는 GRB2의 SHC로의 결합에 영향을 미치는 것, 예를 들면, 감소시키거나 억제하는 것에 의해, 수용체 티로신 인산화, AKT 인산화, PYK2 티로신 인산화, 또는 ERK2 인산화를 억제하는는 것에 의해, 또는 종양 침윤(tumour invasiveness)을 억제하는 것에 의해 유발될 수 있다. 대안적으로, HER-3 매개 신호전달의 감소는 또한 다른 HER 패밀리 일원과의 HER-3 포함 이합체의 형성에 영향을 미치는 것, 예를 들면, 감소시키거나 또는 억제하는는 것에 의해 유발될 수 있다. 특히, 일 예는 HER3-EGFR 단백질 결합체 형성의 감소 또는 억제일 수 있다.

본 발명에 따라 사용되는 바람직한 항-HER-3 항체가 PCT/EP2006/012632에 기재된다.

특히 바람직한 구체예에 따르면, 상기 항체는

(a) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 및 230으로 표시된 CDRH1';

(b) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 및 230으로 표시된 CDRH2'; 및

(c) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 및 230으로 표시된 CDRH3'로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 CDR'을 포함하는 중쇄 아미노산 서열, 또는

(a) 내지 (c)에 따른 CDR 중 하나와 90%, 92%, 94%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 상동성을 보이는 중쇄 아미노산 서열을 포함한다.

추가적인 바람직한 항체에 따르면, 상기 항체는

(d) 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 및 232로 표시된 CDRL1';

(e) 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 및 232로 표시된 CDRL2'; 및

(f) 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 및 232로 표시된 CDRL3'으로 구성된 군으로부터 선택된 CDR' 중 하나 이상을 포함하는 경쇄 아미노산 서열 또는

(d) 내지 (f)에 따른 CDR 중 하나와 90%, 92%, 94%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 상동성을 보이는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 항체는 (a) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 및 230에 표시된 CDRH1';

(b) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 및 230에 표시된 CDRH2'; 및

(c) 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 및 230에 표시된 CDRH3'로 구성된 군으로부터 선택된 CDR' 중 하나 이상을 포함하는 중쇄 아미노산 서열, 및

(d) 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 및 232에 표시된 CDRL1';

(e) 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 및 232에 표시된 CDRL2'; 및

(f) 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 및 232에 표시된 CDRL3'로 구성된 군으로부터 선택된 CDR' 중 하나 이상을 포함하는 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 상기 항체는 CDRH1, CDRH2, CDRH3, CDRL1, CDRL2 및 CDRL3을 포함한다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명에 따라 사용되는 항-HER-3 항체는 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 및 230으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 아미노산 서열을 포함한다.

또 다른 바람직한 구체예는 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 및 232로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-HER-3 항체의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 본 발명에 따라 사용되는 항-HER-3 항체는 서열번호 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26, 30, 34, 36, 40, 42, 46, 50, 54, 60, 62, 66, 70, 74, 78, 80, 84, 88, 92, 96, 100, 104, 108, 112, 116, 120, 122, 126, 130, 134, 138, 142, 146, 150, 154, 158, 162, 166, 170, 174, 178, 182, 186, 190, 194, 198, 202, 206, 210, 214, 218, 222, 226 및 230으로 구성된 군으로부터 선택된 중쇄 아미노산 서열; 및 서열번호 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28, 32, 38, 44, 48, 52, 56, 58, 64, 68, 72, 76, 82, 86, 90, 94, 98, 102, 106, 110, 114, 118, 124, 128, 132, 136, 140, 144, 148, 152, 156, 160, 164, 168, 172, 176, 180, 184, 188, 192, 196, 200, 204, 208, 212, 216, 220, 224, 228 및 232로 구성된 군으로부터 선택된 경쇄 아미노산 서열을 포함한다.

특히 바람직한 구체예는 서열번호 42의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 44의 경쇄 아미노산 서열을 포함하거나, 또는

서열번호 54의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 56의 경쇄 아미노산 서열을 포함하거나, 또는

서열번호 70의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 72의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 항-HER-3 항체에 관한 것이다.

특히, 항-HER-3 항체는 U1-1 항체, U1-2 항체, U1-3 항체, U1-4 항체, U1-5 항체, U1-6 항체, U1-7 항체, U1-8 항체, U1-9 항체, U1-10 항체, U1-11 항체, U1-12 항체, U1-13 항체, U1-14 항체, U1-15 항체, U1-16 항체, U1-17 항체, U1-18 항체 U1-19 항체, U1-20 항체, U1-21 항체, U1-22 항체, U1-23 항체, U1-24 항체, U1-25 항체, U1-26 항체, U1-27 항체, U1-28 항체, U1-29 항체, U1-30 항체, U1-31 항체, U1-32 항체, U1-33 항체, U1-34 항체, U1-35 항체, U1-36 항체, U1-37 항체, U1-38 항체, U1-39 항체, U1-40 항체, U1-41 항체, U1-42 항체, U1-43 항체, U1-44 항체, U1-45 항체, U1-46 항체, U1-47 항체, U1-48 항체, U1-49 항체, U1-50 항체, U1-51 항체, U1-52 항체, U1-53 항체, U1-55.1 항체, U1-55 항체, U1-57.1 항체, U1-57 항체, U1-58 항체, U1-59 항체, U1-61.1 항체, U1-61 항체, U1-62 항체로 구성된 군으로부터 선택되거나 또는 상기 항체 중 하나의 하나 이상의 중쇄 또는 경쇄를 갖는 항체이다. 특히 바람직한 것은 항체 U1-49 (서열번호 42/44), U1-53 (서열번호 54/56) 및 U1-59 (서열번호 70/72) 또는 상기 항체 중 하나의 하나 이상의 중쇄 또는 경쇄를 갖는 항체이다. 항체 U1-59가 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 치료 대상 질병은 과다증식 질환이다. 이 과다증식 질환은 바람직하게는 암, 특히, 편평세포 암종(squamous cell carcinoma)이다.

바람직하게 본 발명에 따라 치료되는 암의 예는 유방암, 위장관암(gastrointestinal cancer), 췌장암, 전립선암, 난소암, 위암, 자궁내막암, 침샘암, 폐암, 신장암, 결장암, 대장암(colorectal cancer), 갑상선암, 방광암, 신경교종, 흑색종, 고환암, 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 두경부암, 기타 HER-3 발현 또는 과발현 암, 및 종양 전이의 형성으로 구성된 군으로부터 선택된다.

특히 바람직한 구체예에 따르면, 상기 암은 폐, 두부 및/또는 경부의 편평 세포 암종이다.

본 발명에 따른 방사선 치료는 바람직하게는 열-치료(heat treatment), 외부 방사선 치료법(external beam radiation therapy), 근접 치료법(brachytherapy) 및/또는 방사성동위원소 치료법으로부터 선택된다. 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 방사선 치료의 종류, 특히, 특정한 치료 대상 환자를 위해 사용될 방사선 소스(radiation source)의 종류를 결정할 수 있다.

외부 방사선 치료법은 방사선치료법의 가장 흔한 형태이다. 내부 방사선치료법(근접치료법)과 대조적으로, 외부 방사선 치료법은 신체의 외부로부터 종양에서의 방사선을 지시한다. 사용될 전압은 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 특히, 치료 대상 종양의 종류에 의존한다. 예를 들면, 킬로볼트 X-선(kilovoltage X-ray)이 피부암과 표피 구조(superficial structure)를 치료하기 위해 이용될 수 있고, 반면에, 메가볼트(megavoltage) X-선은 심부 종양(deep-seated tumour)(예를 들면, 전립선, 폐 또는 뇌)을 치료하기 위해 이용될 수 있다. X-선 및 전자빔은 외부 방사선 치료법을 위해 가장 널리 사용되는 소스이고, 또한, 더 무거운 입자 빔, 예를 들면, 프로톤 빔이 이용될 수 있다.

이미 전술된 바와 같이, 근접치료법은 또한 내부 방사선치료법으로 알려져 있다. 근접치료법은 방사선 소스가 치료를 요구하는 영역의 내부에 또는 그 영역의 옆에 배치되는 것인 방사선요법의 형태이다. 근접치료법에서, 방사선 소스가 암성 종양의 측면에 정확하게 직접 배치된다. 이는 방사선이 제한된 국소 영역에만 영향을 미치고, X-선 방사선 치료법 대비 장점을 제공한다는 것을 의미한다. 예를 들면, 종양은 주변의 건강한 조직에 대한 불필요한 손상의 가능성을 감소시키면서, 국소화된 방사선의 매우 높은 선량으로 치료될 수 있다. 근접치료법을 위해 이용되는 방사선 소스의 예는 ¹²⁵I/¹⁰³Pd, ⁹⁰Y, 및 SIRT(Selective internal radiation therapy)를 포함한다. SIRT는 예를 들면, 주사될 수 있는 미소구체(microsphere)의 이용을 포함한다. 이러한 미소구체는 수지 또는 유리로 제조될 수 있다. 미소구체의 내부에, 이트륨-90과 같은 방사선 소스가 배치될 수 있다. 이미 이용되고 있는 미소구체의 예는 ThereSphere 및 SIR-Sphere이고, 이들은 구체(sphere) 당 방사능 및 색전 효과(embolic effect)가 다르다. 물론, 방사선 소스에 커플링된 추가적인 적합한 캐리어의 이용이 또한 고려된다. 근접치료법에서 사용되는 약제의 추가적인 예는 SAVI, MammoSite, Contura, Proxcelan 및 I-Seed를 포함한다.

방사성동위원소 치료법(radioisotope therapy)은 표적화 요법의 추가적인 형태를 나타낸다. 표적화는 동위원소의 화학적 특성에 의한 것일 수 있다. 방사성 동위원소는 예를 들면, 주입 또는 섭취(ingestion)에 의해 전달될 수 있다. 치료를 위해 사용되는 방사성 동위원소의 예는 요오드-131, 루테늄(luteium)-177 및 이트륨-90, 스트론튬-89 및 사마륨(samarium)-153을 포함한다.

본 발명에 따라 이용될 수 있는 방사선 치료법은 방사선의 단일 선량 또는 분할 선량(fractionated dosing)에 기반할 수 있다. 물론, 방사선 치료법의 지속기간(duration)은 다양할 수 있다. 지속기간은 치료대상 종양의 위치, 치료대상 종양의 크기, 및 환자의 신체 상태에 의존적일 수 있다.

본 발명에 따른 방사선 치료법 및/또는 치료와 HER-3의 억제제의 조합은 HER-3 억제제와 방사선 치료법의 동시 치료 및 시간적으로 이동된 조합(timely shifted combination)을 고려한다. 바람직한 구체예에 따르면, 치료대상 종양 세포는 종양 치료 전에 HER-3 억제제에 의해 방사선감작(radiosensitize)되고, 즉, HER-3 억제제가 방사선 치료/치료법 전에 투여된다.

본 발명은 추가적인 활성 화합물, 예를 들면, 독소루비신, 시스-플라틴, 또는 카르보플라틴과 같은 또 다른 화학요법제, 사이토카인 또는 항신생물제(antineoplatic agent)와 조합되어 이용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 세포의 방사선 감수성(radiosensitivity)의 조절을 위한 HER-3의 억제제의 용도에 관한 것이다.

도 1.
(A) 여러 암종 세포주에서의 HER3 프로파일
적절한 배지에서 5종의 인간 폐암종 세포주 (NCI-H226, H292, H358, H520 및 A549), 5종의 대장암종 세포주 (Caco2, SW48, LS180, Lovo 및 HCT116) 및 5종의 두경부 암종 세포주 (SCC1, SCC6, SCC11A, SCC38 및 SCC1483)를 배양했다. 용해 완충액을 이용하여 전 세포 용해물(whole cell lysate)을 수득했다. Bradford 방법을 이용하여 단백질을 정량하고, SDS 겔에 의해 분리하고, 뒤이어 표시된 항체에 의한 면역블롯(immunoblot)을 수행했다.
(B) HER3의 기초 활성(basal activity)이 U1-59에 차단된다.
고 수준의 p-HER3을 갖는 4종의 두경부 암종 세포주 (SCC6, SCC11A, SCC38, SCC1483) 및 2종의 폐암종 세포주 (H226 및 A549)를 24시간 동안 U1-59의 용량으로 처리했다. 전 세포 용해물을 단리하고 뒤이어 표시된 항체에 의한 면역블롯을 수행했다. U1-59은 이 세포들에서 HER-3 활성 및 그의 하류 신호(downstream signal)를 용량-의존적 방식으로 억제했다.
도 2.
HER-3의 방사선-유도 활성화가 U1-59에 의해 차단된다. (A, D) 표시된 시간 동안 방사선에 의해 HER3를 일시적(transient)으로 활성화시키고 U1-59에 의해 차단시켰다. SCC6 및 H226 세포를 방사선 조사 전 24시간 동안 U1-59 (20㎍/㎖)의 존재/부재 하에 인큐베이션시켰다. 4Gy 방사선으로의 노출 후에, 전세포 용해물을 표시된 시간에 단리하고, 뒤이어 p-HER, p-AKT 및 p-MAPK에 의한 면역블롯을 수행했다. (B, E) 방사선 조사 후 24시간 및 48시간에 U1-59는 AKT 및 MAPK의 활성화를 지속적으로 차단했다. (C, F) SCC6 및 H226 세포에서, HER3을 보이는 면역형광을 방사선 조사에 의해 활성화시키고, U1-59에 의해 차단시켰다(방사선 조사 후 30분).
도 3.
(A, F) U1-59는 용량-의존적 방식으로 세포 증식을 억제했다.
SCC6 및 H226 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고 U1-59의 용량과 함께 72시간 동안 인큐베이션시켰다. CCK8 72h를 이용하여 세포 증식을 검출했다.
(B, G) 방사선 조사에 대한 반응에서 SCC6 세포에 대한 U1-59의 감작(sensitizing) 효과.
SCC6 및 H226을 4시간 동안 U1-59와 인큐베이션시키고 표시된 선량으로 방사선 조사시켰다. 기재된 바와 같이 클론형성 분석을 수행했다. 대조군 곡선을 U1-59 처리 없이 방사선에 노출시켰다.
(C, H) U1-59의 세포 주기에 대한 효과.
SCC6 및 H226 세포를 48시간 동안 U1-59 (20㎍/㎖)와 인큐베이션하고, 뒤이어 6Gy 방사선으로의 노출을 수행했다. 방사선 조사 후 24시간 차에, 세포 주기(PI로 염색함)를 유동 세포측정기(flow cytometer)를 이용하여 검출하고 FlowJo에 의해 분석했다. U1-59는 G1 정지(arrest)를 유발했고 방사선조사는 G2 정지를 유발했다. U1-59와 방사선 조사의 조합은 세포 주기 내의 세포를 재분류(reassort)하고, G1 및 G2인 세포의 축적을 유도하고, S기에 있는 세포의 집단을 감소시켰다.
(D, I) U1-59의 세포 아폽토시스에 대한 영향.
유동 세포측정기를 이용하여 아폽토시스(아넥신 V/PI로 염색함)를 검출하고, FlowJo에 의해 분석했다. U1-59와 방사선 조사의 조합은 아폽토시스 세포(apoptotic cell)의 비율을 증가시켰다.
(E, J) U1-59는 γ-H2AX 포커스 형성에 기여한다.
SCC6 및 H226을 U1-59와 24시간 동안 인큐베이션하고, 4 Gy 방사선 조사를 수행했다. 방사선 조사 후 4시간 차에, 세포를 고정시키고, 면역형광 염색을 수행했다. 약물 또는 방사선 조사 단독 대비, U1-59와 조합된 XRT로 처리된 세포에서 증가된 수의 γ-H2AX 포커스를 검출했고, 이는 U1-59에 의한 증가된 DNA 손상을 입증했다.
도 4.
무흉선 마우스에서 이종이식 종양에 대한 방사선과 조합된 U1-59의 항종양 효과.
SCC6, SCC1483 및 H226 이종이식을 "재료 및 방법"에 기재된 바와 같이 수행했다. (a) 마우스를 단일 용량의 IgG, 방사선 (10Gy 또는 16Gy), U1-59 (8mg/kg) 또는 양자의 조합으로 처리했다. 데이터 포인트는 평균 종양 크기 ± SD로 표현했다. 결과를 종양 성장 곡선 및 Kaplan Meir 생존 곡선으로 그래프로 작성했다. (b) 표시된 바와 같이, 마우스를 용량의 IgG, 방사선, U1-59 (100㎍/마우스) 또는 양자의 조합으로 주당 2회 처리했다. 결과를 종양 성장 곡선 및 Kaplan Meir 생존 곡선으로 그래프로 작성했다.
도 5.
U1-59는 이종이식 종양에서 HER3의 기초 활성화 및 방사선-유도 활성화를 억제했다. SCC6, SCC1483 및 H226 이종이식 종양을 방사선 조사 후 또는 분할 선량(fractionated) 처리 군에서 마지막 방사선 조사 후 24시간 차에 수집했다. 종양으로부터 단백질을 분리하고, 웨스턴 블롯에 의해 p-HER3을 분석했다. 방사선 조사된 종양에서 증가된 p-HER3를 확인하고, U1-59 또는 조합 치료를 받은 종양에서 감소된 p-HER3을 확인했다.

도 6.
무흉선 마우스에서 U1-59은 이종이식 종양에 대한 방사선 조사와 조합되어, 세포 생존 신호를 억제하고 DNA 손상을 증가시킨다. SCC6 이종이식 종양을 방사선 (16 Gy), U1-59 (8mg/kg) 또는 양자의 조합의 단일 용량으로 처리하고, 종양을 처리 후 24시간 차에 수집했다. IHC 염색을 "재료 및 방법"에 기재된 바와 같이 수행했다. U1-59 또는 조합 치료를 받은 종양에서 감소된 p-MAPK, p-S6 및 PCNA 염색, 감소된 PCNA 양성 세포 및 증가된 γ-H2AX 양성 세포를 검출했다.

실시예

재료 및 방법

세포 배양물 및 약물

5종의 폐암종 세포주 (NCI-H226, H292, H358, H520 및 A549) 및 5종의 대장암종 세포주 (Caco2, SW48, LS180, Lovo 및 HCT116)를 ATCC (Manassas, VA, USA)로부터 구매하고, 1% 페니실린 및 스트렙토마이신을 포함한 RPMI1640 또는 DMEM (Mediatech Inc., Manassas, VA, USA) 중 10% 우태혈청 (FBS)에서 유지시켰다. 5종의 두경부 암종 세포주 (UM-SCC1, UM-SCC4, UM-SCC6, UM-SCC11A, 및 UM-SCC1483 세포)를 미시간 대학교로부터 수득하고, 1% 히드로코르티손으로 보충된 DMEM 중 10% FBS (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)에서 유지시켰다. 항-HER-3 항체 U1-59를 이용하였다.

세포 증식 분석

세포를 96-웰 플레이트에 접종하고 72시간 동안 U1-59의 용량에 노출시켰다. 세포 증식을 Cell Counting Kit-8 (Dojindo Molecular Technologies, Gaithersbury, MD, USA)에 의해 테스트했다.

클론형성 분석법( Clonogenic assay)

특정된 수의 세포를 6-웰 조직 배양 플레이트의 각 웰에 접종했다. 세포가 부착되기까지의 시간을 허용한 후(6 시간), U1-59 또는 비히클 대조군(vehicle control)(PBS)을 특정된 농도로 첨가했다. 4시간 뒤에 2, 4, 6, 8Gy의 선량으로 플레이트를 조사했다. 접종 후 10 내지 14일 차에, 콜로니를 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 50개 이상의 세포를 포함하는 콜로니의 갯수를 결정하고, 생존 비율(surviving fration)을 계산했다. U1-59 단독에 의해 생성된 세포독성에 대해 정규화 후, 생존 곡선을 생성시켰다. 제시된 데이터는 3개 이상의 독립적인 실험으로부터 평균±SD이다.

세포 주기 분석

세포를 U1-59 (20㎍/㎖)와 48시간 동안 인큐베이션하고, 뒤이어 6Gy 방사선을 조사했다. 24 시간 후, 세포를 트립신처리(trypsinize)하고, PBS로 세척하고, 90% 에탄올로 고정하고, 4℃에서 밤새 보관하였다. 원심분리에 의해 에탄올을 제거한 후, 세포를 PI 염색 완충액(50㎍/㎖ PI, 100㎍/㎖ Rnase A, 0.1 % Triton X-100)으로 염색했다. 세포를 FACSCalibur 유동 세포측정기(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)로 분류(sort)했다. FlowJo 소프트웨어(Tree Star Inc., Ashland, OR, USA)로 히스토그램 분석을 수행했다.

아폽토시스 ( Apoptosis )

Annexin V/PI 키트를 이용하여 아폽토시스를 검출했다. 처리 후, 100㎕ 염색 완충액 중 1X10⁵ 개 세포를 포함하는 세포 현탁액을 5㎕ Annexin V 및 PI와 인큐베이션시켰다. 세포를 FACSCalibur 유동 세포측정기(BD Biosciences, San Jose, CA, USA)로 분류했다. FlowJo 소프트웨어로 집단 분석(Populaton analysis)을 수행했다.

면역블롯팅 ( Immunoblotting ) 분석

처리 후, 세포를 완충액(50 mM HEPES, pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1 % Tween-20, 10% 글리세롤, 2.5 mM EGTA, 1 mM EDTA, 1 mM DTT, 1 mM PMSF 및 10 ㎍/ml의 류펩틴(leupeptin) 및 아프로티닌(aprotinin))으로 용해시켰다. 표준 Bradford 흡광도 분석을 이용하여 단백질을 정량했다. 동량의 단백질을 SDS-PAGE에 의해 분리했다. 그 후, 단백질을 PVDF 막으로 옮기고, 적합한 일차 항체와의 인큐베이션에 의해 분석했다. 단백질을 HRP-접합 이차 항체와의 인큐베이션 및 ECL 화학발광 검출 시스템을 통해 검출했다. 웨스턴 밴드의 농도(densitometry)를 측정하기 위해 NIH ImageJ 프로그램을 이용했다. 본 연구에서 사용된 항체는 다음과 같았다: HER3, AKT, MAPK. 호스래디쉬 퍼옥시다아제-접합 염소-항-토끼 IgG 및 염소-항-마우스 IgG를 Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, CA, USA)로부터 구입했다. p-HER3 (Tyr1289), p-AKT 및 p-MAPK를 Cell Signaling Technology (Beverly, MA, USA)로부터 수득하고, α-투불린을 Calbiochem (San Diego, CA, USA)로부터 수득했다.

면역형광 ( Immunofluorescence ) 분석

약 2x10³개의 세포를 4-웰 유리 챔버 슬라이드 (Nalgene Nunc, Naperville, IL, USA)에 접종했다. 48시간 후에, 세포를 PBS로 3회 세척하고, 실온에서 15분 동안 2% 포름알데히드를 이용하여 고정시켰다. 세포를 얼음-냉각시킨(ice-cold) 100% 메탄올 중에 -20℃에서 10분 동안 인큐베이션시키고 실온에서 1시간 동안 0.3% Triton X 100 용액을 포함하는 PBS 중 5% 정상 혈청(normal serum)으로 차단(block)시키고, 4℃에서 밤새 p-HER3 또는 γ-H2AX 항체와 인큐베이션시켰다. 그 후, 세포를 0.3% Triton X100 및 1% BSA를 포함하는 PBS 중 FITC-접합 적합한 이차 항체와 2시간 동안 인큐베이션시켰다. DAPI를 갖는 ProLong gold(Invitrogen)를 이용하여 슬라이드를 적재(mount)시켰다. 공초점(confocal) 현미경 또는 형광 현미경에 의해 사진을 찍었다.

마우스 이종이식 모델

무흉선 누드 마우스(4주 내지 6주령; 수컷)를 Harlan Laboratories (Indianapolis, IN, USA)로부터 수득했다. 모든 동물 절차 및 유지는 위스콘신 대학교의 기관 가이드라인(the institutional guidelines of the University of Wisconsin)에 따라 수행했다. 세포를 0일차에 마우스의 측복부(dorsal flank)에 양쪽으로 주사했다(2 X 10⁶개의 세포). 종양이 기대되는 용적에 도달하면, 마우스를 1) IgG, 2) U1-59, 3) 방사선 또는 4) 조합으로 단일 용량으로 또는 분량으로(fractionated) 처리했다. 디지털 캘리퍼(digital caliper)로 측정값을 평가하고 식 (π)/6 x (대직경) x (소직경)으로 계산했다.

면역조직화학( Immunohistochemistry)

이종이식 종양을 중성 포르말린으로 고정하고 파라핀 중에 포매(embed)시켰다.

PCNA, p-MAPK, p-AKT, p-S6 및 γ-H2AX에 대해 면역조직화학적 염색을 수행했다. 요약하면, 표본(specimen)을 통상적으로 탈파라핀 처리하고 재수화시키고, 수조에서 98℃에서 5분 동안 시트레이트 완충액에 의한 항원 회수(antigene retrieval), 3% 과산화수소 중 10분의 인큐베이션 및 30분 동안 3% BSA 블록킹을 수행했다. 염색을 하기와 같이 수행했다: 권장된 항체 희석제 중 희석된 일차 항체 중 4℃, 밤새 인큐베이션, 실온에서 30분 동안 비오티닐화 이차 항체 중 인큐베이션, Dakocytomation Liquid DAB+Substracte Chromogen System을 이용한 퍼옥시다아제 가시화(visualization), 헤마톡실린 중 대비염색(counterstain), 통상적인 탈수 및 세척(routine Dehydrate and Clear), 및 커버슬립 적재(mounting).

통계 분석

GraphPad Prism 5 (GraphPad, San Diego, CA)를 이용하여, 이종이식(xenograft) 종양 성장을 그래프로 작성하고 분석하였다.

결과

HER3 은 다수의 고형 종양 세포주에서 발현된다.

인간 표피 성장 인자 수용체 3 (HER3)은 HER 패밀리를 위한 주요한 이합체화(dimerization) 파트너이고, 발암 신호전달 경로를 활성화시킨다. 다수의 고형 종양에서 그의 과다발현은 불량 예후와 연관되었다. 도 1A에서, 본 발명자들은 HER3 및 p-HER3의 발현에 대해 비-소세포 폐암종 (H226, H292, H358, H520 및 A549), 대장암종 (Caco2, SW48, LS180, Lovo 및 HCT116) 및 두경부 편평세포 암종 (SCC1, SCC6, SCC11A, SCC38 and SCC1483)으로부터 유래된 15종의 세포주를 규명했다. HNSCC 및 NSCLC 세포주는 활성화된 HER3을 포함하여, HER3이 그들의 종양형성(tumourigenic) 표현형을 증가시킬 수 있다는 것을 시사했다.

U1 -59는 HER3 의 기초 활성 및 HER3 의 방사선-유도 활성화를 억제할 수 있다.

HER3은 고유의 티로신 키나아제 활성이 없다. 그러나, 헤레굴린(뉴레굴린(neuregulin)-1)과 같은 다수의 리간드로의 결합 후, HER3은 세포 증식 및 생존에 강하게 영향을 미치는 다수의 신호전달 경로를 개시하기 위해 다른 HER 패밀리 일원 수용체와 이종이합체(heterdimer)를 형성할 수 있다. U1-59는 결합하여 HER3 발암 신호전달 경로를 불활성화시키는 완전히 인간화된 단일클론 항체이다. 도 1B에서, 본 발명자들은 다수의 HNSCC 및 NSCLC 세포주를 증가하는 용량의 U1-59로 처리하면 HER3 및 AKT 모두의 활성화를 성공적으로 억제시킬 수 있다는 것을 보여준다(도 1B). 또한, 면역블롯팅 및 면역형광 분석을 이용하여, 본 발명자들은 HNSCC 세포주 SCC6 및 NSCLC 세포주 H226의 방사선 처리가 HER3의 활성화된 형태를 증가시켰다는 것을 발견했다 (도 2A, 2C, 2D, 및 2F). 방사선 처리 후 HER3의 일시적 활성화는 또한 SCC6 및 H226 세포주 모두에서 ERK 및 AKT의 활성화의 증가를 수반했다 (도 2A 및 2D). 도 2B 및 2E에서, 본 발명자들은 방사선 조사가 방사선 처리 후 24시간 및 48시간 차에 SCC6 및 H226 세포주 모두에서 HER3, AKT, 및 ERK의 지속적인 활성화를 가져올 수 있다는 것을 보여준다. 본 발명자들은 뒤이어 방사선 처리 전 24시간 동안 SCC6 또는 H226 세포주와 U1-59의 사전-인큐베이션은 HER3, ERK, 및 AKT의 방사선-유도 활성화를 방지할 수 있다는 것을 보여준다 (도 2A, 2C, 2D, 및 2F). 또한, U1-59는 방사선 처리 후 24시간 및 48시간 차에 HER3, ERK, 및 AKT의 지속적인 억제를 가져올 수 있었다(도 2B 및 2E). 종합적으로, 이 데이터는 방사선 처리 전 세포와 U1-59의 사전 인큐베이션은 세포 생존 및 증식 경로의 방사선 유도 활성화를 방지할 수 있다는 것을 시사한다.

U1 -59는 인 비트로에서 HNSCC 및 NSCLC 세포주를 방사선 감작( radiosensitize )시킬 수 있다.

도 2에서, 본 발명자들은 U1-59가 HER3 및 후속 하류 효과자 ERK 및 AKT의 방사선-유도 활성화를 방지할 수 있다는 것을 입증했고, 따라서, 본 발명자들은 U1-59가 HNSCC 및 NSCLC 세포주의 방사선 감수성을 강화시킬 수 있다는 가설을 수립했다. 먼저, 본 발명자들은 도 3A 및 3F에서, U1-59가 SCC6 및 H226 세포주의 성장을 용량-의존적 방식으로 억제시킬 수 있다는 것을 보여준다. 방사선과 U1-59의 조합의 인 비트로 효과를 평가하기 위해, 본 발명자들은 "재료 및 방법"에 기재된 바와 같이 클론형성 분석을 수행했다. 본 발명자들은 SCC6 및 H226 세포를 U1-59와 4시간 동안 예비-인큐베이션시키고, 뒤이어 세포를 표시된 용량의 방사선 조사에 적용시켰다. 도 3B 및 3G에 도시된 바와 같이, U1-59는 방사선 곡선의 기울기를 증가시켜, 방사선 조사에 대응한 SCC6 및 H226 세포에 대한 U1-59의 감작 효과를 보여준다. 대조군(control curve)은 U1-59 처리 없이 방사선에 노출시켰다.

U1 -59는 방사선 치료와 조합되면 인 비트로에서 세포 주기 정지 및 아폽토시스를 촉진할 수 있다.

본 발명자들은 또한 U1-59가 HNSCC 및 NSCLC 세포주를 방사선 유도 세포 주기 정지 및 아폽토시스까지 촉진(enhance)시킬 수 있다는 가설을 수립했다. 이를 연구하기 위해, 본 발명자들은 SCC6 및 H226 세포를 U1-59와 48시간 동안 사전-인큐베이션시키고, 뒤이어 6Gy 방사선으로의 노출을 수행했다. 방사선 조사 후 24시간 차에, 본 발명자들은 세포 주기 단계 분포(cell cycle phase distribution) 및 아폽토시스 수준을 PI 및 아넥신 V 염색에 의해 분석했다. 도 3C 및 3H에 도시된 바와 같이, 대조군 세포 대비, U1-59 사전-처리된 세포는 G1기 정지를 보였고, 방사선 처리된 세포는 G2기 정지를 보였다. 본 발명자들은 각각의 처리에 의한 S기 감소를 관찰했다. G1기 세포는 방사선 처리에 보다 민감하고, S기 세포는 보다 내성이 있다는 것이 잘 알려져 있다. 따라서, 본 발명자들은 아넥신 V 염색을 통해, 아폽토시스가 U1-59와 사전-인큐베이션되고, 방사선 처리된 세포에서 실제로 증가되었다는 것을 입증하여(도 3D 및 3I), U1-59에 의해 유도된 G1기 정지는 SCC6 및 H226의 방사선감수성을 촉진할 수 있었을 것이라는 것을 시사했다. 또한, 본 발명자들은 방사선 조사 전에 U1-59로 사전 처리된 SCC6 및 H226 세포에서 γ-H2AX 염색을 통해 DNA 이중가닥 브레이크(break)의 증가된 수준을 보여준다(도 3E 및 3J). 전체적으로, 이 데이터는 방사선 조사와 조합된 U1-59의 증가된 항종양 효과를 보여준다.

방사선 조사와 조합된 U1 -59는 HNSCC 및 NSCLC 마우스 종양 이종이식에서 항종양 효과를 가질 수 있다.

U1-59와 조합된 방사선치료법의 효능을 더 평가하기 위해, 본 발명자들은 무흉선 마우스에 SCC6, SCC1483 및 H226 세포주를 접종했다. 종양이 100-200mm³ 종양에 도달하면, 종양을 단일 선량 방사선 조사 및 분할 선량의 방사선 조사를 위해 분리했다. 단일 선량 처리 군에서, 이종이식 마우스에 IgG, U1-59 (8mg/kg), 방사선(XRT16Gy 또는 XRT10Gy) 또는 양자의 조합을 투여했다(도 4a). 분할 선량 처리군(fractionated treated group)에서, 이종이식 마우스에 IgG, U1-59 (100㎍/마우스), 방사선(표시된 선량으로 주당 2회), 또는 조합을 투여했다(도 4b). 3개의 이종이식 모델 모두는 단일 요법 처리 마우스 또는 IgG 대조군 처리 마우스 대비 단일 선량 또는 분할 선량의 방사선과 조합된 U1-59로 처리된 경우, 종양 용적의 현저한 감소를 보였다. 또한, U1-59 및 단일 선량 또는 분할 선량의 방사선으로 처리된 이종이식은 Kaplan Meir 생존 곡선 분석을 통해 표시된 바와 같이 명확한 생존력 장점을 보인다.

U1-59가 인 비보에서 HER3의 활성화를 효과적으로 억제할 수 있다는 것을 입증하기 위해, 본 발명자들은 각 처리군으로부터의 다양한 종양으로부터 단백질을 단리하고, HER3 전체 및 활성화된 형태에 대해 웨스턴 블롯 분석을 수행했다. 도 5A에서, 본 발명자들은 U1-59 단독 또는 단일 선량의 방사선과 조합된 U1-59로 처리된 마우스로부터 단리된 종양은 HER3 활성화의 더 낮은 수준을 갖는다는 것을 보여준다. SCC1483 및 H226 이종이식 모델에서 U1-59 처리된 종양은 또한 HER3 단백질의 보다 낮은 총량을 포함했고 (도 5A), 이는 인 비트로에서 U1-59로 처리된 이 세포주에서 관찰되지 않은 것이었다. 또한, 도 5A에서 각 이종이식 모델로부터 단리된 두 개의 종양 중 하나 이상은 단일 선량의 방사선 조사 후 HER3의 명확한 활성화를 보였고, 이는 U1-59 처리된 종양에서 차단되었다. 도 5B에서, 본 발명자들은 또한 분할 선량의 방사선과 조합된 U1-59 처리 종양은 또한 활성화된 HER3의 감소된 수준 및 전체 HER3의 감소된 수준을 포함했다; 분할 선량의 방사선 조사에 의한 HER3의 활성화는 또한 U1-59에 의해 차단된다. 전체적으로, 단일 선량 또는 분할 선량의 방사선과 조합된 U1-59로 처리된 이종이식 종양은 대조군 또는 단독 치료된 종양에 비해 종양 용적의 현저한 감소와 함께 명확한 성장 지연(growth delay)을 보였고, 이는 HER3 발현의 활성화된 수준 및 전체 수준의 상실이 HNSCC 및 NSCLC 종양을 방사선 감작시킬 수 있다는 것을 시사한다.

방사선과 조합된 U1 -59는 인 비보에서 세포 생존 신호의 활성화를 방지하고, DNA 손상을 증가시킬 수 있다.

방사선 치료와 조합된 U1-59의 성장 저해 효과를 더 분석하기 위해, 본 발명자들은 면역조직화학을 통해 SCC6 처리 종양에서 ERK, AKT, S6 키나아제, 및 γ-H2AX의 활성화를 분석했다 (도 6). 본 발명자들은 U1-59 및 단일 선량의 방사선으로 처리된 SCC6 세포가 하류 효과자 분자 ERK, AKT, 및 S6 키나아제의 더 낮은 활성화 수준을 가질 수 있다는 것을 입증한다. 또한, U1-59 처리된 종양은 PCNA 양성 세포의 감소된 수준을 보였다. 최종적으로, γ-H2AX의 증가된 수준이 U1-59 및 방사선 모두로 처리된 SCC6 종양에서 확인되었다. 전체적으로, 이 데이터는 방사선과 조합된 U1-59는 DNA 손상의 증가 외에, 세포 생존 및 증식 경로를 효율적으로 억제할 수 있다는 것을 나타낸다. 이 데이터는 인 비보에서 방사선과 조합된 U1-59의 증가된 항종양 효과에 대한 기작적 증거(mechanistic evidence)를 제공한다.

이러한 실험의 결과는 단일 선량 또는 분할 선량의 방사선을 이용한 연구에서 U1-59와 방사선의 조합이 종양 성장에 대한 강한 효과를 가졌다는 것을 나타내고, 종양 분석은 방사선 치료는 인 비보에서 HER3을 활성화했고 U1-59는 이 활성화를 무효화할 수 있다는 것을 나타냈다. 종합적으로, 인 비트로 및 인 비보에서 본 발명자들의 발견은 방사선과 조합된 U1-59가 세포 주기 진행을 지연시키고, 아폽토시스를 증가시키고, DNA 손상을 증가시키는 것에 의해 세포 및 종양 성장에 효과를 갖는다는 것을 나타낸다. 이러한 발견은 HER3이 방사선 치료법에 대한 반응에서 중요한 역할을 수행할 수 있고 그 활성을 차단하는 것이 인간 종양에서 강한 치료적 장점일 수 있다는 것을 나타낸다.

CDR 서열의 표

SEQUENCE LISTING <110> U3 Pharma AG <120> HER3 inhibitor for modulating radiosensitivity <130> 53017P US <140> <141> <150> <151> <160> 582 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 342 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 1 gaggtgcagc tggtggagtc tggaggaggc ttgatccagc ctggggggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctgggtt caccgtcagt agcaactaca tgagctgggt ccgccaggct 120 ccagggaagg ggctggattg ggtctcagtt atttatagcg gtggtagcac atactacgca 180 gactccgtga agggccgatt caccatctcc agagacaatt ccaagaacac gctgtatctt 240 caaatgaaca gcctgagagc cgaggacacg gccgtgtatt actgtgcgag agggcagtgg 300 ctggacgtct ggggccaagg gaccacggtc accgtctcct ca 342 <210> 2 <211> 114 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Asp Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 50 55 60 Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu 65 70 75 80 Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Gly Gln Trp Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val 100 105 110 Ser Ser <210> 3 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 3 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtcaagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga ggccagggca gtctccacaa ctcctgttct atttgggttt tcatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca ggcaagctct acaaactccg 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 4 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 4 Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser 20 25 30 Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Gln Leu Leu Phe Tyr Leu Gly Phe His Arg Ala Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Arg Gln Ala 85 90 95 Leu Gln Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 5 <211> 374 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 5 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgtactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtggtt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attccagtgg gagcacctac 180 tacaacccgt ccctcaagag tcgagttacc atatcagtag acacgtctaa gaaccagttc 240 tccctgaagc tgagctctgt gactgccgcg gacacggccg tgtattactg tgcgagagat 300 agggaactgg aactttacta ctactactac ggtatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct cctc 374 <210> 6 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 6 Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln 1 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly 20 25 30 Gly Tyr Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu 35 40 45 Trp Ile Gly Tyr Ile Tyr Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe 65 70 75 80 Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Asp Arg Glu Leu Glu Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met 100 105 110 Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser 115 120 <210> 7 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 7 gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatagtaatg gatacaacta tttggattgg 120 tacctgcaga agccagggca gtctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcgggcc 180 tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240 agcagagtgg aggctgagga tgttgggatt tattactgca tgcaagctct acaaactccg 300 ctcactttcg gcggagggac caaggtggag atcaaa 336 <210> 8 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 8 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ctcctca 357 <210> 10 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 10 Gln Ile Thr Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln 1 5 10 15 Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser 20 25 30 Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Asp 35 40 45 Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser 50 55 60 Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val 65 70 75 80 Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Leu Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr 85 90 95 Cys Val His Arg Asp Glu Val Arg Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 11 <211> 336 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 11 gatgttgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca cccttggaca gccggcctcc 60 atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta tacagtgatg gatacaccta cttgcattgg 120 tttcagcaga ggccaggcca atctccaagg cgccttattt ataaggtttc taactgggac 180 tctggggtcc cagacagatt cagcggcagt gggtcaggca ctgatttcac actgaaaatc 240 agcagggtgg aggctgagga tgttggggtt tattactgca tgcaaggtgc acactggccg 300 atcaccttcg gccaagggac acgactggag attaaa 336 <210> 12 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 12 Asp Val Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Leu Gly 1 5 10 15 Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val Tyr Ser 20 25 30 Asp Gly Tyr Thr Tyr Leu His Trp Phe Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ser 35 40 45 Pro Arg Arg Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Trp Asp Ser Gly Val Pro 50 55 60 Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile 65 70 75 80 Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Gly 85 90 95 Ala His Trp Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys 100 105 110 <210> 13 <211> 374 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> Antibody <400> 13 caggtgcagc tgcaggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcacagac cctgtccctc 60 acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc agtggtgggt actactggag ctggatccgc 120 cagcacccag ggaagggcct ggagtggatt gggtacatct attacagtgg gagcacctac 180 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U1-53-CDR-1h <400> 538 Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr Ser Met Asn 1 5 10 <210> 539 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-53-CDR-2h <400> 539 Tyr Ile Ser Ser Ser Ser Ser Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 540 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-53-CDR-3h <400> 540 Asp Arg Gly Asp Phe Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 541 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-53-CDR-1l <400> 541 Gln Ala Ser Gln Asp Ile Thr Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 542 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-53-CDR-2l <400> 542 Asp Ala Ser Asn Leu Glu Thr 1 5 <210> 543 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-53-CDR-3l <400> 543 Gln Gln Cys Glu Asn Phe Pro Ile Thr 1 5 <210> 544 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-55.1-CDR-1h <400> 544 Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Asn 1 5 10 <210> 545 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-55.1-CDR-2h <400> 545 Tyr Ile Asn Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu 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<220> <223> U1-57_CDR-1h <400> 553 Gly Gly Ser Val Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Asn 1 5 10 <210> 554 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-57_CDR-2h <400> 554 Tyr Ile Asn Tyr Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 555 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-57_CDR-3h <400> 555 Asp Arg Glu Leu Glu Leu Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 556 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-58-CDR-1h <400> 556 Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His 1 5 10 <210> 557 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-58-CDR-2h <400> 557 Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 558 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-58-CDR-3h <400> 558 Ala Ala Arg Leu Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 559 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-58-CDR-1l <400> 559 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 560 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-58-CDR-2l <400> 560 Gly Ala Ser Gly Leu Gln Ser 1 5 <210> 561 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-58-CDR-3l <400> 561 Gln Gln Ser Tyr Ser Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 562 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-59-CDR-1h <400> 562 Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 563 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-59-CDR-2h <400> 563 Glu Ile Asn His Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 564 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-59-CDR-3h <400> 564 Asp Lys Trp Thr Trp Tyr Phe Asp Leu 1 5 <210> 565 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-59-CDR-1l <400> 565 Arg Ser Ser Gln Ser Val Leu Tyr Ser Ser Ser Asn Arg Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 566 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-59-CDR-2l <400> 566 Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 567 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-59-CDR-3l <400> 567 Gln Gln Tyr Tyr Ser Thr Pro Arg Thr 1 5 <210> 568 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-61.1-CDR-1h <400> 568 Gly Val Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 569 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-61.1-CDR-2h <400> 569 Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 570 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-61.1-CDR-3h <400> 570 Asp Ser Glu Ser Glu Tyr Ser Ser Ser Ser Asn Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 571 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-61.1-CDR-1l <400> 571 Arg Ala Ser Gln Thr Ile Ser Ser Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 572 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-61.1-CDR-2l <400> 572 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Gly 1 5 <210> 573 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-61.1-CDR-3l <400> 573 Gln Gln Ser Tyr Ser Asn Pro Leu Thr 1 5 <210> 574 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-61-CDR-1h <400> 574 Gly Val Ser Ile Ser Ser Gly Gly Tyr Tyr Trp Ser 1 5 10 <210> 575 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-61-CDR-2h <400> 575 Tyr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser 1 5 10 15 <210> 576 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-61-CDR-3h <400> 576 Asp Ser Glu Ser Glu Tyr Ser Ser Ser Ser Asn Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 577 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-62-CDR-1h <400> 577 Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly 1 5 10 <210> 578 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-62-CDR-2h <400> 578 Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln 1 5 10 15 Gly <210> 579 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-62-CDR-3h <400> 579 Gln Met Ala Gly Asn Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 580 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-62-CDR-1l <400> 580 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ile Ser Ile Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 581 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-62-CDR-2l <400> 581 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 582 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> U1-62-CDR-3l <400> 582 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Cys Ser 1 5

Claims

방사선 치료와 조합된 HER-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는, 과다증식 질환 치료용 약학 조성물로서, 상기 HER-3 항체는 서열번호 70의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 72의 경쇄 아미노산 서열을 포함하고, 상기 HER-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 방사선 치료 전에 투여되는 것인 약학 조성물.
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청구항 1에 있어서, 상기 항원-결합 단편은 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')₂ 단편, Fv 단편, 디아바디(diabody), 또는 단쇄 항체 분자인 것인 약학 조성물.
청구항 1에 있어서, 상기 HER-3 항체 또는 항원-결합 단편은 효과자 그룹(effector group) 또는 표지화 그룹(labelling group)에 커플링되는 것인 약학 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 효과자 그룹은 방사성 동위원소, 방사성 핵종(radionulclide), 독소, 치료제 그룹(therapeutic group), 또는 화학요법제 그룹인 것인 약학 조성물.
청구항 5에 있어서, 상기 표지화 그룹은 방사성 동위원소 또는 방사성 핵종, 형광 그룹, 효소 그룹, 화학발광 그룹, 비오티닐 그룹, 또는 미리 결정된(predetermined) 폴리펩티드 에피토프인 것인 약학 조성물.
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청구항 1 및 4 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과다증식 질환은 암인 것인 약학 조성물.
청구항 13에 있어서, 상기 암은 유방암, 위장관암(gastrointestinal cancer), 췌장암, 전립선암, 난소암, 위암, 자궁내막암, 침샘암, 폐암, 신장암, 결장암, 대장암(colorectal cancer), 갑상선암, 방광암, 신경교종, 흑색종, 고환암, 연조직 육종(soft tissue sarcoma), 두경부암, 기타 HER-3 발현 또는 과발현 암, 및 종양 전이의 형성으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
청구항 13에 있어서, 상기 암은 폐의 편평세포 암종, 두부 또는 경부의 편평세포 암종인 것인 약학 조성물.
청구항 1 및 4 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 치료는 열-치료, 외부 방사선 치료법(external beam radiation therapy), 근접 치료법(brachytherapy) 및 방사성동위원소 치료법으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
청구항 1 및 4 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사선 치료는 방사선의 단일 선량 또는 분할 선량(fractioned dosing)에 기반한 것인 약학 조성물.
청구항 1 및 4 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 추가적인 활성 화합물과 조합된 것인 약학 조성물.
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세포를 HER-3 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 배양하는 단계를 포함하는, in vitro에서 세포의 방사선 감수성(radiosensitivity)을 조절하는 방법으로서,
상기 HER-3 항체는 서열번호 70의 중쇄 아미노산 서열 및 서열번호 72의 경쇄 아미노산 서열을 포함하는 것인 방법.