[go: up one dir, main page]

KR102138253B1 - 실로스타졸 서방성 제제 - Google Patents

실로스타졸 서방성 제제 Download PDF

Info

Publication number
KR102138253B1
KR102138253B1 KR1020180096354A KR20180096354A KR102138253B1 KR 102138253 B1 KR102138253 B1 KR 102138253B1 KR 1020180096354 A KR1020180096354 A KR 1020180096354A KR 20180096354 A KR20180096354 A KR 20180096354A KR 102138253 B1 KR102138253 B1 KR 102138253B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
eudragit
cilostazol
sustained
methacrylic acid
neutral water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020180096354A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200020542A (ko
Inventor
김보경
조광호
최연웅
조상민
Original Assignee
한국유나이티드제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국유나이티드제약 주식회사 filed Critical 한국유나이티드제약 주식회사
Priority to KR1020180096354A priority Critical patent/KR102138253B1/ko
Priority to PCT/KR2019/004224 priority patent/WO2020036284A1/ko
Priority to MYPI2019004733A priority patent/MY192464A/en
Publication of KR20200020542A publication Critical patent/KR20200020542A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102138253B1 publication Critical patent/KR102138253B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제에 관한 것이다.

Description

실로스타졸 서방성 제제 {SUSTAINED RELEASE PREPARATION OF CILOSTAZOL}
본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제에 관한 것이다.
실로스타졸(Cilostazol)은 하기 화학식 1로 표시되는 퀴놀리논계 화합물인 6-[4-(1-시클로헥실-1H-테트라졸-5-일)-부톡시]-3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논으로서, 대표적인 세포내 cAMP PDE 타입 III(cyclic AMP phosphodiesterase type III)의 선택적인 저해제이다.
[화학식 1]
Figure 112018081640237-pat00001
실로스타졸은 체내 흡수시 PDE의 활성을 저해하여 혈소판의 응집을 억제하고 혈관을 확장시킴으로써 혈액 응고 억제, 중추혈액순환 개선, 항염, 항궤양, 혈압강하, 천식 및 뇌경색의 예방 및 치료, 뇌 순환 개선 등의 작용을 나타내므로, 항혈전제, 뇌순환 개선제, 소염제, 항종양제, 항고혈압제, 항천식제로서 널리 이용되고 있다.
기존의 실로스타졸 제제는 1일 2회 경구투여하는 제제로서, 환자의 복약 순응도가 떨어지며, 경구투여시 혈중 약물 농도의 빠른 상승을 유발하여 두통, 두중감, 빈맥 등의 부작용을 일으키는 문제가 있는 것으로 알려져 있다. 또한, 실로스타졸은 수용해도가 1 ㎍/㎖ 이하인 난용성 약물로서, 주로 위장관 상부에서 흡수되며 장관 하부로 갈수록 흡수가 감소하는 특징이 있으며, 이로 인해 통상적인 방출제어 제제의 경우 전체적인 생체이용율이 감소할 우려가 있다.
따라서, 상기 문제점을 해결하기 위해, 실로스타졸의 서방화 또는 제어방출 제제를 제조하기 위한 여러 연구가 진행되고 있는 한편, 실로스타졸의 용해성 및 흡수성 개선을 위한 다양한 연구가 이루어지고 있다.
소화관 하부에 도달하여서도 충분히 서방성 제제로부터 약물을 방출시키기 위한 기술로서 메타크릴산계의 장용성 고분자를 이용하여 서방성 제제화한 매트릭스 제제가 알려져 있으나(일본 특허 공고 (평)4(1992)-43049호 공보, 일본 특허 공개 (평)6(1994)-199657호 공보, 미국 특허 4,968,508호 명세서, 미국 특허 공개 2006/0159753호 공보), 이러한 제제에서는 표면적이 작기 때문에 용해도가 낮아, 용해 속도가 느린 난용성 약물을 포함하는 제제의 경우에는 약물 방출에 장해를 초래하는 경우도 있다.
또한, 국제특허공개 제WO00/057881호 및 미국특허공개 제2002/0058066호에서는 위장관 상부(소장)에서는 정제의 외부층이 서방성 약물 방출을 일으키는 반면 소장 하부 및 대장에서는 정제의 핵정이 붕해되어 속방성 약물 방출을 일으키는 형태의 제제를 제시하고 있고, 국제특허공개 제WO2005/023225호에서는 실로스타졸을 유기용매에 용해시킨 후 이를 미결정셀룰로오스, 유당, 만니톨, 크로스카멜로오스소듐 등과 같은 첨가제를 포함하는 다공성 불활성 캐리어에 흡착시켜 약물의 용해도를 증가시킨 다음 서방성 고분자 등과 혼합하여 얻어진 실로스타졸의 서방성 제제를 제시하고 있으나, 제조공정이 복잡하거나 다량의 첨가제 함유로 전체 정제의 크기가 커져 환자에게 불편함을 초래할 수 있는 단점이 있다.
한편, 한국등록특허 10-1008540호에서는 카보머와 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용하여 서방성 매트릭스 제제화함으로써 1일 1회 투여에 적합한 용출률을 달성하고 있으나, 개별 정제간의 용출율의 편차가 크다는 문제가 있다.
본 발명자들은 물에 매우 난용성인 실로스타졸의 서방성 제제화 문제를 해결하기 위해, 중성 수불용성인 메타크릴산 공중합체를 서방화 매트릭스 기제로 사용할 경우 1일 1회 투여에 적합한 용출율을 나타내면서도 용출률에 편차가 적어 서방성 제제로서 매우 유리할 뿐만 아니라, 습식 과립법을 이용한 제제화시에 부형제와의 균일한 혼합이 가능하므로 유동성이 증가되고 대량 생산에 적합한 효과가 있음을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 실로스타졸 서방성 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제를 제공한다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중량비가 약 2:1인 공중합체인 것일 수 있다.
상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드의 중량비가 약 1:2:0.2 또는 약 1:2:0.1인 공중합체인 것일 수 있다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RL 100(Eudragit RL 100), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 유드라짓 RL 30D(Eudragit RL 30D), 유드라짓 RL 12.5(Eudragit RL 12.5), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
상기 서방성 제제는 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 실로스타졸 100중량부를 기준으로 약 10 내지 40 중량부를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 13 내지 33 중량부를 포함할 수 있다. 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체의 함량이 약 10 중량부 미만인 경우, 정제의 매트릭스가 일부 손상되어 정제가 붕해된다. 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체의 함량이 약 40중량부를 초과할 경우, 정제의 경도가 과도하게 낮아지게 된다.
본 발명의 다른 목적에 따라, 본 발명은 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스(히프로멜로오스, HPMC)의 혼합물을 포함하는 실로스타졸 서방성 제제를 제공한다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중량비가 약 2:1인 공중합체일 수 있다.
상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드의 중량비가 약 1:2:0.2 또는 약 1:2:0.1인 공중합체인 것일 수 있다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RL 100(Eudragit RL 100), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 유드라짓 RL 30D(Eudragit RL 30D), 유드라짓 RL 12.5(Eudragit RL 12.5), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
상기 서방성 제제는 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 실로스타졸 100중량부를 기준으로 약 15 내지 40 중량부 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 19 내지 33 중량부 포함할 수 있다. 상기 혼합물의 함량이 약 15 중량부 미만일 경우, 실로스타졸의 방출 시간이 짧아져, 단위 시간당 용출량이 많아져 부작용을 일으킬 수 있다. 반면, 혼합물의 함량이 약 40 중량부를 초과할 경우, 실로스타졸 방출 시간이 길어지게 되고 이에 따라 단위 시간당 약물의 용출량이 감소하여 충분한 약효를 기대하기 어렵다.
상기 서방성 제제는 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 약 1:0.6 내지 1:4.2의 중량비로 포함하는 것일 수 있다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 약 80,000 내지 120,000 cps 일 수 있다. 상기 점도가 약 80,000 cps 미만인 경우, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 필요량이 증가하여 정제의 크기가 과도하게 커지게 되고, 점도가 약 120,000 cps 초과인 경우, 실로스타졸 및 기타 부형제와 균일하게 혼합되지 못한다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 정제; 과립제; 펠렛; 미니정제; 및 과립, 펠렛 또는 미니정제가 충전된 캡슐제로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 서방성 제제는 중성 수불용성인 메타크릴산 공중합체를 서방화 매트릭스 기제로 사용함으로써, 습식 과립법을 이용한 제제화시에 부형제와의 균일한 혼합이 가능하므로 유동성이 증가되고 대량 생산에 적합한 효과가 있으며, 1일 1회 투여에 적합한 용출율을 나타내면서도 용출률에 편차가 적어 서방성 제제로서 매우 유리하다.
도 1은 서방성 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체(유드라짓)을 사용한 본 발명의 실시예 1 내지 3의 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 서방성 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체(유드라짓) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 본 발명의 실시예 4 및 5의 서방성 제제의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 3은 서방성 기제로서 카보머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 실로스타졸 서방정(비교예)의 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 한 양태에서, 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제가 제공된다.
메타크릴산 공중합체는 독일의 Evonik Industries사에서 유드라짓(Eudragit)이라는 상품명으로 다양한 종류가 출시되어 있다. 유드라짓은 1953년 약 알카리성에 녹고 위액에 저항성이 있는 특성 때문에 약물 코팅 기제로 처음 도입된 이래, 음이온성, 양이온성, 중성의 특성을 갖는 유드라짓이 출시되었다. 이러한 고분자들은 pH에 의존적/비의존적으로 다양한 용해도 프로필을 나타내며, 다양한 특성을 갖는 코팅 기제 뿐만 아니라, 일반적인 직타 또는 과립 과정에서 정제의 매트릭스로서도 적용된 바 있다.
실로스타졸은 BCS Ⅱ 군 약물로 용해도가 낮고, 투과율이 높은 약물이다. 또한, 실로스타졸 약물 자체의 흡수율은 소장 하부보다 소장 상부에서 높은 것으로 알려져 있다. 이에 따라 실로스타졸의 매트릭스 형태를 오랫동안 유지하여 소장 하부까지 약물을 전달하는 것이 중요하다. 본 발명자들은 물에 대한 침투도가 낮은 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체가 실로스타졸의 서방화를 위한 서방화 매트릭스 기제로서 특히 적합하여 1일 1회 투여에 적합한 용출율을 나타내면서도 용출률에 편차가 적어 실로스타졸의 서방화에 유리하며, 습식 과립법을 이용한 제제화시에 부형제와의 균일한 혼합이 가능하므로 유동성이 증가되고 대량 생산에 적합한 것을 발견하였다. 본 발명은 이에 기초한다.
본 발명에서 서방화 매트릭스 기제로 사용될 수 있는 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에서 서방화 매트릭스 기제로 사용될 수 있는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중량비가 약 2:1인 공중합체인 것일 수 있다.
본 발명에서 서방화 매트릭스 기제로서 사용될 수 있는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드의 중량비가 약 1:2:0.2 또는 약 1:2:0.1인 공중합체인 것일 수 있다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RL 100(Eudragit RL 100), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 유드라짓 RL 30D(Eudragit RL 30D), 유드라짓 RL 12.5(Eudragit RL 12.5), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. 특히 바람직하기로는 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 또는 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5)가 사용될 수 있다.
상기 서방성 제제는 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 실로스타졸 100중량부를 기준으로 약 10 내지 40 중량부를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게 약 13 내지 33 중량부를 포함할 수 있다. 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체의 함량이 약 10 중량부 미만인 경우, 정제의 매트릭스가 일부 손상되어 정제가 붕해된다. 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체의 함량이 약 40중량부를 초과할 경우, 정제의 경도가 과도하게 낮아지게 된다.
중성 수불용성 메타크릴산 공중합체인 유드라짓 만을 서방화 기제로 사용한 실시예 1 내지 3의 용출시험 결과, 서방화 기제로서 카보머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 비교 제제와 비교하여 용출률의 편차를 줄일 수 있음을 알 수 있었으며, 비교 제제와 동등한 수준의 용출률 패턴을 나타내었다(실험예 1).
본 발명의 다른 양태에서, 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 실로스타졸 서방성 제제가 제공된다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함께 사용할 경우 서방정 내의 매트릭스를 견고하게 하는 효과가 있으며 정제 팽창이 형태를 유지하고, 정제의 매트릭스를 유지함으로써 정제가 떨어져 나가는 것(erosion)을 방지하여 일정한 용출률을 유지하게 해준다.
본 발명에서 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체 및 이의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트의 중량비가 약 2:1인 공중합체인 것일 수 있다.
본 발명에서 상기 폴리(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체는 에틸아크릴레이트와 메틸메타크릴레이트와 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드의 중량비가 약 1:2:0.2 또는 약 1:2:0.1인 공중합체인 것일 수 있다.
상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RL 100(Eudragit RL 100), 유드라짓 RL PO(Eudragit RL PO), 유드라짓 RL 30D(Eudragit RL 30D), 유드라짓 RL 12.5(Eudragit RL 12.5), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5) 등으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. 특히 바람직하기로는 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 또는 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5)가 사용될 수 있다.
상기 서방성 제제는 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 실로스타졸 100중량부를 기준으로 약 15 내지 40 중량부를 포함할 수 있으며, 보다 바람직하게 약 19 내지 33 중량부를 포함할 수 있다. 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물의 함량이 약 15 중량부 미만일 경우, 실로스타졸의 방출 시간이 짧아져, 단위 시간당 용출량이 많아져 부작용을 일으킬 수 있다. 반면, 혼합물의 함량이 약 40 중량부를 초과할 경우, 실로스타졸 방출 시간이 길어지게 되고 이에 따라 단위 시간당 약물의 용출량이 감소하여 충분한 약효를 기대하기 어렵다.
상기 서방성 제제는 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 약 1:0.6 내지 1:4.2의 중량비로 포함하는 것일 수 있다. 상기 중량비가 약 1:0.6 미만이면 정제 내 매트릭스 형성이 어려워 약물 방출의 지연 효과가 떨어지며, 상기 중량비가 약 1:4.2 초과이면 실로스타졸의 용출률이 저하되며 실로스타졸과 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체 간의 균일한 혼합이 어렵다. 바람직하게는 약 1:0.8 내지 1:3.5의 혼합이 가능하다.
상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 80,000 내지 120,000 cps 일 수 있다. 바람직하게는, 90,000 내지 110,000 cps 일 수 있다. 점도가 80,000 cps 미만이면 많은 양의 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 필요해 정제의 크기가 커지며, 점도가 120,000 cps 을 초과하면 실로스타졸과의 균일한 혼합이 어려워진다. 같은 점도라도 입자의 분쇄도가 더욱 일정하며, 분산이 우수한 물리적인 형태(physical form)가 좋은 제품을 사용하는 것이 바람직하다.
서방화 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓과 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 함께 사용한 실시예 4 및 5의 용출시험 결과, 서방화 기제로서 카보머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 사용한 비교 제제와 대비하여 용출률의 편차를 줄일 수 있음을 알 수 있었으며, 비교 제제와 동등한 수준의 용출률 패턴을 나타내었다(실험예 1).
본 발명에 따른 서방성 제제는 정제; 과립제; 펠렛; 미니정제; 및 과립, 펠렛 또는 미니정제가 충전된 캡슐제로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 서방성 제제는 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 희석제, 결합제, 활택제, 붕해제, 가용화제 등을 포함할 수 있다.
상기 희석제는 제제의 부피를 증가시키는 역할을 하는 것으로서 유당, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 당류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 결합제는 용매에 용해시켜 사용가능하며, 제제의 결합력을 증대시키는 역할을 하는 것으로서 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 코포비돈, 젤라틴, 전분, 수크로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 구체적으로, 상기 결합제로 포비돈이 사용될 수 있고, 포비돈 K-15, K-30, 또는 K-90이 바람직하며, 포비돈 K-30이 보다 바람직하다.
상기 활택제는 분립체의 유동성을 향상시켜 타정기의 하부인 다이(die)로의 충진성을 증가시키고, 분립체 상호간 및 분립체와 타정기의 상부인 펀치(punch)-다이(die) 간의 마찰을 감소시켜 정제의 압축 및 방출을 용이하게 하는 성분으로, 활택제로는 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 등의 스테아르산염, 소듐라우릴설페이트, 글리세릴모노스테아레이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 탈크, 옥수수전분, 카나우바왁스, 콜로이드성이산화규소, 규산마그네슘, 합성규산알루미늄, 경화유, 백납, 산화티탄, 미결정셀룰로오스, 마크로골 4000 및 6000, 미리스틴산이소프로필, 인산수소칼슘, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 붕해를 촉진하여 약물의 용출을 향상시키기 위해 사용되는 것으로서 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium starch glycolate), 프리젤라티나이즈드 스타치(pregelatinized starch), 미결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone), 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(Hydroxypropylcellulose, low substituted), 알긴산(alginic acid), 콜로이드성이산화규소, 분말성 셀룰로오스, 전분(starch), 소듐 알기네이트(sodium alginate), 이의 혼합물로부터 1종 이상 선택된 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 가용화제는 난용성 약물의 용해를 보조하기 위한 것으로 소듐라우릴설페이트, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 콜로이드성 이산화규소 등일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게는, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 유당, 수크로오스, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 미결정셀룰로오스, 포비돈, 코포비돈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필알킬셀룰로오스, 크로스카멜로오스 소듐, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 소듐라우릴설페이트, 크로스포비돈, 전분, 덱스트린, 프리젤라티나이즈드 스타치, 콜로이드성이산화규소, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴모노스테아레이트, 소듐스테아릴푸마레이트, 탈크 및 이들의 혼합물로부터 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3: 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 서방화 매트릭스 기제로 사용한 서방성 제제의 제조
하기 표 1에 기재된 각각의 성분 및 함량에 따라 다음과 같은 제조방법을 이용하여 서방정을 제조하였다. 먼저 포비돈 K-30은 100% 에탄올에 용해하였고, 유드라짓 RS PO는 90% 에탄올수용액에 분산시켜 20 w/w% 용액으로 만들었다. 다음으로 스피드믹서를 사용하여 실로스타졸, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 콜로이드성이산화규소를 잘 혼합한 후 앞서 제조한 포비돈 K-30 결합액과 20% 유드라짓 용액을 이용하여 원통형 과립기에서 습식과립을 하였다. 제조된 상기 과립물을 건조오븐(40℃) 에서 12시간 이상 건조하고 20mesh체로 정립을 한 후, 정립한 반제품에 유드라짓 RS PO(실시예 1 제외)와 스테아르산마그네슘을 추가 혼합하여 표 1에 기재된 1정당 무게에 맞추어 타정하였다.
구분
성분명
실시예 1 실시예 2 실시예 3
함량(mg) 함량(mg) 함량(mg)
주성분 실로스타졸 200.0 200.0 200.0
부형제 미결정셀룰로오스 100.0 100.0 100.0
부형제 소듐라우릴설페이트 20.0 20.0 20.0
부형제 콜로이드성 이산화규소 10.0 10.0 10.0
서방화제 유드라짓 RS PO 26.4 38.8 64.8
결합제 포비돈 K-30 6.0 6.0 6.0
활택제 스테아르산마그네슘 8.0 8.0 8.0
1정 총 중량 370.4 382.8 408.8
실시예 4 내지 5: 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 서방화 매트릭스 기제로 사용한 서방성 제제의 제조
하기 표 2에 기재된 각각의 성분 및 함량에 따라 다음과 같은 제조방법을 이용하여 서방정을 제조하였다. 먼저 포비돈 K-30은 100% 에탄올에 용해하였고, 유드라짓 RS PO는 90% 에탄올수용액에 분산시켰다. 다음으로 스피드믹서를 사용하여 실로스타졸, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 콜로이드성이산화규소, 100,000 cps 히프로멜로오스를 잘 혼합한 후 앞서 제조한 포비돈 K-30 결합액과 유드라짓 용액을 이용하여 원통형 과립기에서 습식과립을 하였다. 제조된 상기 과립물을 건조오븐(40℃) 에서 12시간 이상 건조하고 20mesh체로 정립을 한 후, 정립한 반제품에 스테아르산마그네슘을 추가 혼합하여 하기 기재된 1정당 무게에 맞추어 타정하였다.
구분
성분명
실시예 4 실시예 5
함량(mg) 함량(mg)
주성분 실로스타졸 200.00 200.00
부형제 미결정셀룰로오스 100.00 100.00
부형제 소듐라우릴설페이트 20.00 20.00
부형제 콜로이드성이산화규소 10.00 10.00
서방화제 히프로멜로오스(100,000 cps) 30.00 30.00
서방화제 유드라짓 RS PO 8.70 34.80
결합제 포비돈 K-30 6.00 6.00
활택제 스테아르산마그네슘 8.00 8.00
1정 총 중량 382.70 408.80
비교예 1 내지 3: 서방화 기제로서 카보머 및 히드록시프로필메틸셀룰로오 스 혼합물을 사용한 서방성 제제의 제조
하기 표 3에 기재된 성분 및 함량에 따라 다음과 같은 제조방법을 이용하여 서방정을 제조하였다. 먼저 포비돈 K-30을 에탄올에 용해 하였다. 다음으로 스피드믹서를 사용하여 실로스타졸, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 콜로이드성이산화규소, 100,000 cps 히프로멜로오스, 카보머를 잘 혼합한 후 앞서 제조한 포비돈 K-30 결합액을 이용하여 원통형 과립기에서 습식과립을 하였다. 제조된 상기 과립물을 건조오븐(40℃) 에서 12시간 이상 건조하고 20mesh체로 정립을 한 후, 정립한 반제품에 스테아르산마그네슘을 추가 혼합하여 하기 기재된 1정당 무게에 맞추어 타정하였다.
구분
성분명
비교예 1 비교예 2 비교예 3
함량(mg) 함량(mg) 함량(mg)
주성분 실로스타졸 200.0 200.00 200.0
부형제 미결정셀룰로오스 120 110 100
부형제 소듐라우릴설페이트 15.0 22.0 24.0
부형제 콜로이드성이산화규소 15.0 8.0 6.0
서방화제 히프로멜로오스(100,000 cps) 28.0 32.0 34.0
서방화제 카보머 12.0 8.0 6.0
결합제 포비돈 K-30 6.0 8.0 10.0
활택제 스테아르산마그네슘 10.0 10.0 10.0
1정 총 중량 406.0 398.0 390.0
실험예 1: 실로스타졸 서방성 제제의 용출시험
실시예 및 비교예에서 제조된 일정함량의 실로스타졸 서방정을 대한약전 용출시험법에 의하여 용출 시험하였다. 용출액으로는 0.4 W/W% 소디움라우릴설페이트 수용액을 사용하였으며 용출법은 패들법, 용출액은 900ml, 교반속도는 75rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다. 1.5, 2, 4, 5, 6, 10, 24시간에 시료 5ml을 취하고 동량의 용출액을 가했다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과한 액을 UV/Vis spectrophotometer를 이용하여 실로스타졸을 정량하였다. 분석파장은 257nm 였다.
시간
(hr)
용출율(%)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1 비교예 2 비교예 3
1.5 6.3(0.8) 12(1.2) 16.2(1.3) 16.2(0.4) 12.7(0.8) 16.3(1.8) 14.0(2.2) 14.1(2.3)
2 18.8(0.3) 24.4(0.7) 26.4(2.0) 30.0(2.1) 25.7(0.5) 27.5(3.0) 26.4(2.7) 24.4(2.0)
4 25.5(2.1) 34.6(1.5) 36.2(0.7) 42.4(0.5) 39.2(0.7) 42.5(3.1) 36.6(3.5) 36.2(2.7)
5 28(1.3) 36.4(0.6) 40.4(0.5) 57.7(1.4) 53.3(3.5) 57.7(5.0) 52.0(4.8) 50.8(4.5)
6 34(1.1) 45.2(1.0) 49.3(0.9) 75.8(0.6) 69.4(1.1) 72.4(4.1) 65.2(3.0) 63.3(2.1)
10 54.2(2.4) 66.4(1.3) 74.6(1.4) 95.3(2.7) 99.1(0.5) 95.9(1.4) 85.3(4.3) 84.3(3.4)
24 74.3(2.5) 84.9(0.9) 87.7(1.5) 99.5(0.9) 99.5(0.4) 99.5(0.5) 98.4(0.9) 97.4(1.5)
* 괄호안은 개별 용출률 표준편차
유드라짓 만을 서방화 기제로 사용한 실시예 1 내지 3의 용출시험 결과, 실시예 1 내지 3은 비교예 1 내지 3보다 용출률의 편차가 줄었으나, 비교예 1 내지 3과 대등한 수준의 용출률 패턴을 나타내는 것을 알 수 있었다.
또한, HPMC와 유드라짓을 서방화 기제로 함께 사용한 실시예 4 및 5의 용출시험 결과도, 실시예 4 및 5는 비교예 1 내지 3보다 용출률의 편차가 줄었으나, 비교예 1 내지 3과 대등한 수준의 용출률 패턴을 나타내는 것을 알 수 있었다.
실험예 2: 서방성 제제의 물성 평가
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3의 물성 평가를 위해 정제의 경도 및 두께를 측정하였다. 경도 시험은 정제 각 10정씩을 취하여 ERWEKA 경도 Pharma Test 사의 PTB-411 경도기를 사용하여 경도를 측정하였다. 경도 측정 결과를 표 5에 나타내었다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 비교예 1 비교예 2 비교예 3
경도(Kpa) 9.5 9.3 7.8 9.5 9.4 9.5 9.4 9.3
두께(mm) 4.43 4.67 4.9 4.85 4.95 4.67 4.68 4.70
측정 결과, 각 서방성 제제의 경도 및 두께에 있어서, 실질적으로 차이가 없고 서방성 제제로서 적합한 것으로 확인되었다.

Claims (15)

  1. 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 포함하는 실로스타졸 서방성 제제로서, 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서, 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체를 실로스타졸 100중량부를 기준으로 10 내지 40 중량부 포함하는 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  7. 실로스타졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 서방화 매트릭스 기제로서 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 포함하는 실로스타졸 서방성 제제로서, 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체는 유드라짓 NE 30D(Eudragit NE 30D), 유드라짓 NE 40D(Eudragit NE 40D), 유드라짓 NM 30D(Eudragit NM 30D), 유드라짓 RS 100(Eudragit RS 100), 유드라짓 RS PO(Eudragit RS PO), 유드라짓 RS 30D(Eudragit RS 30D), 및 유드라짓 RS 12.5(Eudragit RS 12.5)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상인 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제7항에 있어서, 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 실로스타졸 100중량부를 기준으로 15 내지 40 중량부 포함하는 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  13. 제7항에 있어서, 상기 중성 수불용성 메타크릴산 공중합체와 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 1:0.6 내지 1:4.2의 중량비로 포함하는 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  14. 제7항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 80,000 내지 120,000 cps 인 것인 실로스타졸 서방성 제제.
  15. 제1항, 제6항, 제7항, 및 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 정제; 과립제; 펠렛; 미니정제; 및 과립, 펠렛 또는 미니정제가 충전된 캡슐제로 이루어진 군에서 선택되는 것인 서방성 제제.
KR1020180096354A 2018-08-17 2018-08-17 실로스타졸 서방성 제제 Active KR102138253B1 (ko)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180096354A KR102138253B1 (ko) 2018-08-17 2018-08-17 실로스타졸 서방성 제제
PCT/KR2019/004224 WO2020036284A1 (ko) 2018-08-17 2019-04-09 실로스타졸 서방성 제제
MYPI2019004733A MY192464A (en) 2018-08-17 2019-04-09 Sustained-release preparation of cilostazol

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020180096354A KR102138253B1 (ko) 2018-08-17 2018-08-17 실로스타졸 서방성 제제

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200020542A KR20200020542A (ko) 2020-02-26
KR102138253B1 true KR102138253B1 (ko) 2020-07-29

Family

ID=69524815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180096354A Active KR102138253B1 (ko) 2018-08-17 2018-08-17 실로스타졸 서방성 제제

Country Status (3)

Country Link
KR (1) KR102138253B1 (ko)
MY (1) MY192464A (ko)
WO (1) WO2020036284A1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110165236A1 (en) 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20070024254A (ko) * 2005-08-26 2007-03-02 한국오츠카제약 주식회사 실로스타졸 함유 서방정
EP2180882B2 (en) * 2007-10-19 2017-06-28 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Solid matrix pharmaceutical preparation
JP5619131B2 (ja) * 2009-03-18 2014-11-05 エボニック レーム ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＥｖｏｎｉｋ ＲｏｅｈｍＧｍｂＨ ポリマー混合物と賦形剤とを含むコーティングを使用するエタノールの影響に対する耐性を有する制御放出性医薬組成物
KR101068475B1 (ko) * 2009-12-29 2011-09-28 환인제약 주식회사 실로스타졸을 포함하는 서방성 제제 및 이의 제조방법
KR101282847B1 (ko) * 2011-07-27 2013-07-05 조선대학교산학협력단 실로스타졸을 함유하는 고체분산체 및 이를 포함하는 약학 조성물

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20110165236A1 (en) 2006-09-22 2011-07-07 Biokey, Inc. Controlled release hydrogel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200020542A (ko) 2020-02-26
MY192464A (en) 2022-08-22
WO2020036284A1 (ko) 2020-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101424843B1 (ko) 의약 조성물
KR101290925B1 (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
CA2592102C (en) Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof, and method for manufacturing the same
WO2011111818A1 (ja) モサプリドまたはその塩を含む徐放型医薬組成物
US20070275061A1 (en) Pharmaceutical compositions and formulations of metformin extended release tablets
KR101792299B1 (ko) 항응고제의 용출 개선 방법
KR20090042967A (ko) 플리반세린 제형 및 이의 제조방법
PT1351668E (pt) Formas de dosagem farmacêutica de libertação sustida com perfis de dissolução dependentes de ph minimizado
US20100136119A1 (en) Controlled-release preparation containing cilostazol and process for the preparation thereof
MX2014007331A (es) Sistema de multiunidades de granulos de liberacion inmediata.
EP2799072A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising an antibiotic from the quinolone family and method for the production thereof
KR100780553B1 (ko) 메트포르민 서방정 및 그의 제조방법
KR101043816B1 (ko) 메트포르민의 경구투여용 서방성 제제 및 이의 제조방법
US20060159753A1 (en) Matrix type sustained-release preparation containing basic drug or salt thereof
KR100591142B1 (ko) 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
KR102138253B1 (ko) 실로스타졸 서방성 제제
CN108066304B (zh) 具有缓释性能的坦索罗辛口腔崩解片组合物
KR102389339B1 (ko) 방출 제어되는 고함량 탐스로신 정제 조성물 및 이의 제조방법
WO2015063670A1 (en) Solid oral modified-release composition comprising oxcarbazepine or a pharmaceutically acceptable salt thereof
KR20210024593A (ko) 도파민-β-히드록실라제 억제제를 포함하는 제제 및 이의 제조 방법
KR101428149B1 (ko) 이매티닙메실산염 함유 과립, 이를 포함하는 경구용 속방성 정제 조성물 및 그것의 제조방법
RU2390354C2 (ru) Препарат матричного типа с замедленным высвобождением, содержащий основное лекарственное средство или его соль, и способ его получения
JP2018030810A (ja) ゲフィチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法
JP6945377B2 (ja) エルロチニブを有効成分とする医薬錠剤及びその製造方法
KR102189200B1 (ko) 용출 특성을 조절한 이토프라이드 염산염 함유 경구 투여 서방제제

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
PA0109 Patent application

Patent event code: PA01091R01D

Comment text: Patent Application

Patent event date: 20180817

PA0201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20200128

Patent event code: PE09021S01D

PG1501 Laying open of application
E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20200713

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20200721

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20200722

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20230626

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20240614

Start annual number: 5

End annual number: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20250604

Start annual number: 6

End annual number: 6