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KR102158339B1 - 인습성이 개선된 카르베딜롤 속방성 제제 - Google Patents

인습성이 개선된 카르베딜롤 속방성 제제 Download PDF

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KR102158339B1
KR102158339B1 KR1020160015177A KR20160015177A KR102158339B1 KR 102158339 B1 KR102158339 B1 KR 102158339B1 KR 1020160015177 A KR1020160015177 A KR 1020160015177A KR 20160015177 A KR20160015177 A KR 20160015177A KR 102158339 B1 KR102158339 B1 KR 102158339B1
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carvedilol
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Abstract

본 발명은 제제 표면상에 고분자, 왁스, 지방산 및/또는 지방산 에스테르가 포함된 코팅층을 포함하는 카르베딜롤 속방성 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제는 인습 방지성이 우수하여, 상대습도가 높은 보관 조건에서도 균열 또는 부서짐 없이 제제의 초기 성상을 그대로 유지하는 높은 안정성을 제공한다.

Description

인습성이 개선된 카르베딜롤 속방성 제제{Carvedilol immediate release formulation having improved madescent}
본 발명은 인습성이 개선된 카르베딜롤의 속방성 제제에 관한 것이다.
카르베딜롤은 “1-(9H-카르바졸-4-일옥시)-3-[[2-(2-케톡시페녹시)에틸]아미노]-2-프로판올”을 화학명칭으로 하는 하기 화학식 I로 표시되는 고혈압 치료제이다.
[화학식 I]
Figure 112016012951111-pat00001
카르베딜롤은 α1 및 β 차단작용을 통해 혈관을 확장시키는 작용을 하며, 고혈압 및 협심증, 심부전 등에 적응증을 가진 유일한 3세대 β차단제로 사용되고 있다. 카르베딜롤은 혈압강하효과가 뛰어날 뿐만 아니라 다른 항고혈압제에서 빈번하게 나타나는 부종, 반사성 빈맥, 마른기침 등의 부작용이 없는 약물로서 미국식품의약국(FDA)에서 고혈압 치료제로는 최초로 울혈성 심부전 치료제로 승인받았다.
카르베딜롤은 매우 난용성이어서 장관내 용해도를 높이기 위해 다양한 해결방법이 연구되어 왔는데, 예컨대 현재 카르베딜롤 속방성 제제 시판품들은 카르베딜롤을 가용화시키기 위하여 고체분산체로 제조하는 복잡한 공정을 거치거나 또는 과량의 붕해제를 제제에 첨가하는 방법을 사용하고 있다.
그런데 위와 같은 난용성 문제를 해결하기 위한 과량의 첨가제들, 및 카르베딜롤 약물 자체의 특성으로 인해 카르베딜롤 정제를 높은 상대습도 조건에서 보관할 경우 정제 측면에 균열이 생기거나 정제가 부서지는 등 성상이 변화하는 문제가 있다.
이러한 카르베딜롤 정제의 인습성을 보완하기 위해 현재 시판품들은 알루-알루(Alu-Alu) 포장형태로 제공되고 있다.
그러나, 임상에 적용 시 카르베딜롤 정제는 알루-알루 포장이 벗겨진 상태로 처방되고 보관되는 사례가 종종 있고, 포장이 벗겨진 정제는 상술한 바와 같이 표면이 부풀거나, 측면에 균열이 생기거나, 쉽게 부서지는 등 제제 성상이 변화하는 문제가 발생한다.
이에, 상대습도가 높은 보관 조건에서도 부서짐 없이 완제품의 성상이 안정적으로 유지되는 카르베딜롤 속방성 제제가 절실히 요구된다.
국제공개특허공보 WO 99/52526호 국제공개특허공보 WO 2001/74357호 대한민국공개특허공보 KR 2005/61062호 국제공개특허공보 WO 2004/96182호 국제공개특허공보 WO 2005/51322호 대한민국 공개특허공보 KR 2014/104341호 국제공개특허공보 WO 2002/92078호
본 발명의 목적은 카르베딜롤을 유효성분으로 포함하는 속방성 제제로서, 상기 제제는 표면 상에 코팅층이 형성되어 있고, 상기 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 폴리에틸렌글리콜 공중합체, 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체, 왁스, 지방산 및 지방산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 서로 다른 두 종류 이상을 포함하는 제제를 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 카르베딜롤을 유효성분으로 포함하는 속방성 제제로서, 상기 제제는 표면 상에 코팅층이 형성되어 있고, 상기 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 폴리에틸렌글리콜 공중합체, 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체, 왁스, 지방산 및 지방산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 서로 다른 두 종류 이상을 포함하는 제제를 제공한다.
본 발명의 제제는 높은 상대습도 보관 조건에서도 제제 성상이 변하지 않는 우수한 안정성을 제공하면서도, 난용성 약물인 카르베딜롤이 빠른 속도로 방출된다.
본 발명의 카르베딜롤은 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나, 당업계에 공지된 방법으로 합성하여 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 카르베딜롤은 동등한 약리활성이 유지되는 한, 약제학적으로 허용 가능한 염, 이성체, 라세미체, 수화물 및 용매화물 등의 다양한 형태로 사용이 가능하다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 본 발명에서 약제학적으로 허용가능한 염은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 약리 활성성분의 이로운 효능을 저하시키지 않는 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
본 발명의 제제는 제제 표면 상에 코팅층이 형성되어 있는 것을 특징으로 하며, 상기 코팅층은 제제의 인습성을 억제(즉, 개선)하여 높은 상대습도 조건에서도 제제 성상이 변화되지 않도록 한다.
상기 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 폴리에틸렌글리콜 공중합체, 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체, 왁스, 지방산 및 지방산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 서로 다른 두 종류 이상을 포함할 수 있다.
바람직하게, 상기 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 폴리에틸렌글리콜 공중합체 및 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 서로 다른 두 종류 이상을 포함할 수 있다.
또한 바람직하게, 상기 코팅층은 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 폴리에틸렌글리콜 공중합체 및 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 및 왁스, 지방산 및 지방산 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나를 포함할 수 있다.
상기 왁스는 밀랍 또는 카르나우바왁스일 수 있으며, 상기 지방산은 스테아린산 또는 팔미트산일 수 있으며, 상기 지방산 에스테르는 글리세린 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜 지방산 에스테르일 수 있다.
상기 글리세린 지방산 에스테르는 1개 내지 3개의 지방산이 글리세롤에 결합된 형태로 1종 이상이 사용될 수 있으며, 상기 프로필렌글리콜 지방산 에스테르는 1개 내지 2개의 지방산이 프로필렌글리콜에 결합된 형태로 1종 이상이 사용 가능하다.
보다 바람직하게, 상기 코팅층은 폴리비닐알코올 및 프로필렌글리콜 지방산 에스테르; 폴리비닐알코올 및 글리세린 지방산 에스테르; 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 폴리에틸렌글리콜 공중합체; 폴리비닐알코올 및 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 스테아린산; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 왁스;를 포함한다.
상기 코팅층은 추가적으로 가소제, 차광제, 착색제 또는 약제학적으로 허용되는 부형제 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 코팅층은 미세결정질 셀룰로오스, 소듐 라우릴 설페이트, 폴리에틸렌글리콜 6000, 이산화규소, 산화티탄 및 탈크로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 코팅층은 당업계에 공지된 방법에 따라 제제 상에 코팅될 수 있으며 예컨대 상기 코팅층에 포함되는 성분들을 용액 또는 현탁액 형태로 제조한 뒤 제제 상에 도포하는 방법으로 제조될 수 있다. 또한, 필요에 따라 2층 이상의 코팅층이 쌓인 형태도 적용될 수 있다.
상기 코팅층은 제제 전체 중량에 대하여 0.1 내지 20 중량%일 수 있고 보다 바람직하게는 1 내지 10 중량%일 수 있다.
본 발명의 제제에 있어서, 상기 코팅층은 인습 방지, 억제 작용을 가진다.
구체적인 실시예에서, 카르베딜롤을 유효성분으로 포함하는 나정을 제조한 후, 본 발명의 코팅층에 포함되는 성분들을 혼합한 코팅 분산액을 이용하여 상기 나정을 코팅함으로써, 인습성이 방지된 카르베딜롤 속방성 코팅정을 제조하였다.
또한, 구체적인 일 실험예에서, 실시예에서 제조한 코팅정(실시예 1 내지 8)과, 코팅하지 않은 나정(비교예 1 내지 2) 및 본 발명의 코팅층이 아닌 다른 코팅층을 포함하는 코팅정(비교예 3)을 가속보관조건에서 보관한 후, 6시간, 5일 및 27일에 그 성상을 비교하였다. 그 결과, 실시예의 코팅정은 모두 제제성상이 변화하지 않는 우수한 안정성을 나타내었으나, 코팅하지 않은 나정 또는 본 발명의 코팅층으로 코팅되지 않은 코팅정은 시간이 지남에 따라서 표면이 부풀고 균열이 발생하는 등 제제가 붕괴됨을 확인할 수 있었다.
본 발명의 제제는 pH 4.5 구연산 완충액에서 30분 이내에 카르베딜롤이 65% 이상 방출된다.
구체적인 일 실험예에서, 실시예에서 제조한 코팅정을 대상으로 대한약전 일반시험법에 따라 용출시험을 수행하였고, 그 결과 본 발명에 따른 모든 실시예의 코팅정들이 빠르게 카르베딜롤을 용출시킴을 확인할 수 있었다(표 3).
본 발명의 제제는 유효성분인 카르베딜롤 이외에 필요에 따라 희석제, 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 희석제는 백당, D-만니톨, 유당 또는 전분 등으로부터 선택될 수 있고, 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈 또는 전분글리콜산나트륨 등으로부터 선택될 수 있으며, 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC), 폴리비닐알코올(PVA) 및 포비돈(PVP) 등으로부터 선택될 수 있고, 활택제는 탈크, 이산화규소, 스테아린산, 마그네슘 스테아레이트, 스테아릴푸마르산 나트륨 등으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 카르베딜롤 속방성 제제는 정제, 캡슐 등의 형태일 수 있다.
본 발명은 카르베딜롤의 속방성 제제에 관한 것으로, 제제 표면 상에 인습을 방지할 수 있는 코팅층을 포함하여 균열 및 부서짐 등 제제의 성상에 변화가 없는 것을 특징으로 하면서도 동시에, 상기 코팅층으로 카르베딜롤의 방출이 방해받지 않아 우수한 속방출성을 유지할 수 있는 제제를 제공한다.
도 1은 실험예 2에 따른 가속보관조건 하 실시예 및 비교예들의 성상을 확인한 그림이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
비교예 1 내지 3
하기 표 1과 같은 조성에 따라 카르베딜롤, 분쇄 백당, 만니톨, 유당수화물, 크로스포비돈 및 경질무수규산을 혼합한 후 포비돈을 정제수에 용해시킨 포비돈액을 넣고 과립화하였다. 제조된 과립물을 건조 및 정립한 후 크로스포비돈, 경질무수규산 및 스테아린산 마그네슘을 넣고 혼합한 후 타정(압축)하여 비교예 1 내지 3의 나정을 제조하였다. 비교예 3의 나정은 추가로 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄 및 폴리에틸렌글리콜 400을 하기 표 1의 조성비로 포함하는 코팅 분산액으로 코팅하여 코팅정을 제조하였다.
Figure 112016012951111-pat00002
실시예 1 내지 8
하기 표 2의 조성비로 코팅 분산액을 조제한 후 비교예 1 내지 2의 나정에 필름코팅률(%)의 양만큼 코팅하여 실시예 1 내지 8의 코팅정을 조제하였다.
Figure 112016012951111-pat00003
실험예 1
실시예 1 내지 8의 코팅정, 비교예 1 내지 2의 나정 및 비교예 3의 코팅정을 대한약전 일반시험법 중 용출시험법 제2법에 따라 매분 90회전으로 용출시험하였다. 시험 개시 30분 후 자외부 흡광광도계로 285 nm 파장에서 카르베딜롤의 용출률을 산출하여 그 결과를 표 3에 나타내었다. 이 때 시험액은 pH 4.5 구연산 완충액 1000 mL를 사용하였다.
*구연산 완충액 조제 : 구연산 138 g과 수산화나트륨 57.5 g을 8 L의 정제수에 녹이고 25% 염산 약 32.5 mL를 가하여 pH 4.5로 조정한 후 정제수를 가하여 10 L로 하였다.
Figure 112016012951111-pat00004
표 3에 나타난 바와 같이 실시예 1 내지 8의 코팅정, 비교예 1 내지 2의 나정 및 비교예 3의 코팅정은 모두 규정된 시간(30분) 내에 카르베딜롤이 65%이상 용출되었고, 이로써 실시예 1 내지 8의 코팅정, 비교예 1 내지 2의 나정 및 비교예 3의 코팅정은 모두 카르베딜롤을 속방으로 방출하는 제제임을 확인할 수 있었다.
실험예 2
하기 보관조건에 따라 포장되지 않은 실시예 1 내지 8의 코팅정, 비교예 1 내지 2의 나정 및 비교예 3의 코팅정을 보관하였고, 그 성상을 확인하였다.
* 보관 조건 : 가속보관조건(40± 2℃/상대습도 75± 5%)
Figure 112016012951111-pat00005
표 4에서 확인할 수 있는 바와 같이 코팅을 하지 않은 비교예 1 및 2의 나정은 상대습도가 높은 조건에서 보관 시, 보관 6시간 만에 정제의 표면이 부풀고 측면에 균열이 발생하는 등 성상이 변화하였다. 또한, 표 4 및 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 코팅정인 비교예 3의 정제의 경우에도, 보관 6시간까지는 초기 성상을 유지하였으나, 보관 5일째, 제제의 초기 성상을 유지하지 못하고 측면에 균열이 생기는 등 성상이 변화하였다.
반면, 표 4 및 도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이 실시예 1 내지 8의 코팅정은 보관 후 5일, 나아가 27일에 이르기까지 성상의 변화 없이 초기 성상을 유지함을 확인할 수 있었다.

Claims (8)

  1. 카르베딜롤을 유효성분으로 포함하는 속방성 제제로서, 상기 제제는 표면 상에 코팅층이 형성되어 있고, 상기 코팅층은 폴리비닐알코올 및 지방산 에스테르; 폴리비닐알코올 및 폴리비닐알코올 폴리에틸렌글리콜 공중합체; 또는 폴리비닐알코올 및 메타크릴산 에틸아크릴레이트 공중합체;를 포함하는 제제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 글리세린 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜 지방산 에스테르를 포함하는 제제.
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 코팅층의 중량은 상기 제제 전체 중량에 대하여 1 내지 10%인 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 제제는 희석제, 붕해제, 결합제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 첨가제를 포함하는 것인 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제제는 pH 4.5 구연산 완충액에서 30분 이내에 카르베딜롤이 65% 이상 방출되는 제제.
  8. 제1항, 제3항 및 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 인습성이 방지된 것을 특징으로 하는 제제.
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