KR102167608B1 - 인독사카브의 확장형 제조를 위한 새로운 촉매 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명의 목적은 새로운 촉매 시스템을 사용하여 인독사카브(Indoxacarb)를 이의 아미드 전구체로부터 상업적으로 제조하는 신규의 유리한 방법을 제공하는 것이며, 이러한 인독사카브는 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있다. 보다 특히, 본 발명은 유기 염기 및 상간 이동 촉매(phase transfer catalyst)의 존재 하에 탄화수소 용매 내에서 메톡시카르보닐화 작용제 및 메틸설피닐메틸라이드의 금속염을 사용하여, 식 (I)로 표시된 메틸-7-클로로-2,5-디하이드로-2-[[[(4-트리플루오로메톡시)페닐]아미노]카르보닐]-인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H) 카르복실레이트로부터 인독사카브를 제조하는 효율적인 방법에 관한 것이며, 이러한 인독사카브는 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있다.
Description
본 발명은 안트로포디시달(arthropodicidal) 옥사디아진 인독사카브(Indoxacarb)를, 메톡시카르보닐화 작용제 및 새로운 촉매 시스템을 사용하여 이의 아미드 전구체인 식 (I)로 표시된 메틸-7-클로로-2,5-디하이드로-2-[[[(4-트리플루오로메톡시)페닐]아미노]카르보닐]-인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H) 카르복실레이트로부터 제조하기 위한 개선된 확장형 방법에 관한 것이며, 상기 인독사카브는 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있다.
안트로포디시달 옥사디아진, 및 생물학적 활성 옥사디아진의 제조를 위한 상응하는 합성 방법은 PCT 특허 출원 WO 9211249 및 WO 9319045에 이미 개시되어 있다. 그러나, 이들 제조 방법은 안전하며 경제적인 상업적 작동을 위해서는 여전히 개선되어야 한다. 특히, 소듐 하이드라이드 염기의 존재 하에 메틸클로로포르메이트에 의한 아미드 전구체의 아실화는 일반식 (I)의 화합물로서 표시된 살충제 인독사카브를 제조하는 효율적인 방식으로 개시되었다.
일반적으로, 소듐 하이드라이드는 친핵성 치환 반응에서 기질 활성화를 위한 보편적인 염기이다. 소듐 하이드라이드는 이들의 친핵성 치환의 촉진을 위해 알코올, 페놀, 아미드, 케톤, 에스테르 및 다른 작용기의 탈양자화를 위해 보편적으로 사용되는 염기이다. 소듐 하이드라이드는 염기로서, 뿐만 아니라 하이드라이드의 공급원으로서 둘 모두로서 작용할 수 있다. 메틸클로로포르메이트와 같은 친전자체의 존재 하에 이러한 이중 능력은, 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴이 이들 반응을 위한 용매로서 사용되는 경우 부산물의 형성을 초래한다.
PCT 특허 출원 WO9211249는 최종 활성 옥사디아진의 수율 및 거울상이성질체에 대한 임의의 실험 데이터 없이 메틸 클로로포르메이트 및 DMF 중 소듐 하이드라이드를 사용하여 활성 옥사디아진의 아미드 전구체를 아실화시키는 일반적인 방식을 개시하고 있다.
이러한 유형의 전환은 부반응, 특히 디메틸아민 및 일산화탄소를 초래하는 금속 하이드라이드와 DMF의 불균화 반응을 포함하며, 이는 오래전에 Neumeyer JL, Cannon JG. J Org Chem. 1961; 26: 4681-4682; Armarego DD, Perrin WLF. Purification of Laboratory Chemicals. Butterworth Heinemann; 1997. p. 192에 보고되었다.
Cheminova India Ltd에게 지정된 인도 특허 출원 140/MUM/2013은 아세토니트릴 내에서, 또는 바람직하게는 메틸렌 디클로라이드와 아세토니트릴의 용매 시스템 내에서 메틸 클로로포르메이트 및 소듐 하이드라이드를 사용하여 인독사카브의 아미드 전구체를 아실화하는 것을 개시하고 있다.
아세토니트릴은 공기로부터 물을 쉽게 흡수하는 흡습성 용매인 것으로 공지되어 있다. 건조 조건에서 유지되어야 하는 산업적 공정, 예컨대 상기 언급된 아실화 공정의 경우, 아세토니트릴은 바람직하지 않다. 또한, 아세토니트릴은 이러한 공정에 대해 불가피하게 불활성이지 않은 것으로 보인다. 아세토니트릴은 Anthony R. Ronzio and William B. Cook in Org. Synth. 1944, 24, 6에 의해 보고된 바와 같이, 강염기, 특히 금속 하이드라이드와 탈양자화 반응을 수행하여, 니트릴-안정화된 음이온을 제공하며, 이러한 음이온은 부반응에 참여하여, 삼량체 4-아미노-2,6-디메틸피리미딘을 생성할 수 있는 것으로 공지되어 있다.
메틸렌 디클로라이드는 환경적 및 건강상 유해를 갖는 고도로 휘발성인 할로겐화된 용매이고, 상업적 규모에서 이의 열린 적용은 바람직하지 않다.
Gharda Chemicals Ltd에게 지정된 인도 특허 IN241255는 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소 및 에테르 용매, 예컨대 이독산, 모노글림, 디글림 및 임의의 다른 열린 사슬 또는 사이클릭 에테르로 구성된 용매 혼합물 중 소듐 하이드라이드 및 메틸클로로포르메이트를 사용한, 인독사카브의 아미드 전구체의 상기 언급된 아실화를 개시하고 있다.
에테르 용매는 공기로부터 산소를 흡수하고 이와 반응하여, 불안정한 퍼옥사이드를 형성하는 경향이 있으며, 이러한 퍼옥사이드는 이들이 회복 공정 동안 증발 또는 증류에 의해 농축되는 경우, 폭발 가능한(detonatable) 혼합물을 제공하는 다른 화합물과 조합되는 경우, 또는 흔치 않은 열, 충격 또는 마찰에 의해 교란되는 경우, 극도의 격렬함(violence)과 함께 폭발할 수 있다. 따라서, 상업적 규모에서 다량의 에테르 용매의 사용은 바람직하지 않다.
또한, 전자의 방법은 재현성이 결여되어 있고, 상업적 규모에서 요망되기 전에 미세하게 다듬어져야 한다.
상기의 관점에서, 인독사카브를 이의 아미드 전구체로부터 대규모 제조하기 위한 개선된 방법이 여전히 필요한 실정이며, 이러한 방법은 산업적 용도에 적합하며, 고도로 효율적이고, 저렴하며, 환경적으로 친화적이고, 고 수율, 재현성 및 용이한 워크업(workup)을 제공하며, 이로써 선행 기술의 결점을 극복한다.
놀랍게도, 유기 염기 및 상간 이동 촉매(phase transfer catalyst)의 존재 하에 탄화수소 용매에서 인독사카브의 아미드 전구체를 메톡시카르보닐화 작용제 및 메틸설피닐메틸라이드의 금속염과 반응시키는 것이, 독성이며 폭발성인 용매 시스템의 사용을 피하면서도, 더 높은 인독사카브 수율의 형성 및 재현성을 초래하는 것으로 확인되었다.
본 발명은 식 (II)로 표시된 인독사카브를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 인독사카브는 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있으며:
상기 방법은 유기 염기 및 상간 이동 촉매의 존재 하에 탄화수소 용매 내에서 하기 식 (I)로 표시된 화합물을 메톡시카르보닐화 작용제 및 메틸설피닐메틸라이드의 금속염과 반응시키는 단계를 포함하고, 상기 식 (I)로 표시된 화합물은 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있다:
또한, 본 발명은 인독사카브를 단리하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 n-헵탄/톨루엔 용매 혼합물, n-헵탄/에틸 아세테이트 용매 혼합물 및/또는 메틸 사이클로헥산/메탄올 용매 혼합물을 사용하여 조 반고체 반응 생성물을 재결정화시키는 단계를 포함하고, 상기 인독사카브는 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있다.
정의:
본 주제를 상세히 설명하기에 앞서, 본원에 사용되는 소정의 용어의 정의를 제공하는 것이 도움이 될 수 있다. 다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는, 본 주제가 속하는 당업계의 당업자가 보편적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 가진다.
본원에 사용된 바와 같이 용어 단수형("a" 또는 "an")은 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 단수형 및 복수형을 포함한다. 따라서, 용어 단수형("a", "an") 또는 "적어도 하나"는 본 출원에서 상호교환적으로 사용될 수 있다.
출원 전문을 통틀어서, 다양한 구현예의 설명은 용어 "포함하는"을 사용하지만; 당업자는, 일부 구체적인 경우, 구현예가 용어 "이로 본질적으로 구성되는" 또는 "이로 구성되는"을 사용하여 대안적으로 기재될 수 있음을 이해할 것이다.
다르게 지시되지 않는 한, 본 교시를 보다 양호하게 이해하고 교시의 범위를 제한하지 않기 위해, 명세서 및 청구항에서 사용되는 양, 퍼센트 또는 비율을 표현하는 모든 숫자, 및 다른 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해된다.
이에, 다르게 지시되지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 수치 매개변수는 근사치이며, 이러한 근사치는 수득되고자 하는 요망되는 특성에 따라 달라질 수 있다. 적어도, 각각의 수치 매개변수는 보고된 유효 숫자의 숫자의 측면에서, 그리고 통상적인 반올림 기법을 적용함으로서 적어도 해석되어야 한다. 이러한 측면에서, 본원에서 용어 "약"의 사용은 구체적으로, 범위 내의 지시된 값으로부터 ±10%를 포함한다. 또한, 본원에서 동일한 구성성분 또는 특성에 관한 모든 범위의 종점은 상기 종점을 포함하는 것이고, 독립적으로 조합 가능하고, 모든 중간 점 및 범위를 포함한다.
메틸 7-클로로-2,5-디하이드로-2-[[(메톡시카르보닐)[4-(트리플루오로메톡시)페닐]아미노]카르보닐]-인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H)-카르복실레이트(인독사카브)의 제조:
본 발명은 식 (II)로 표시된 인독사카브를 제조하는 방법을 제공하며, 상기 인독사카브는 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있고:
상기 방법은 유기 염기 및 상간 이동 촉매의 존재 하에 탄화수소 용매 내에서 하기 식 (I)로 표시된 화합물을 메톡시카르보닐화 작용제 및 메틸설피닐메틸라이드의 금속염과 반응시키는 단계를 포함한다:
일 구현예에 따르면, 메톡시카르보닐화 작용제는 메틸 클로로포르메이트, 디메틸 디카르보네이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 식 (I)의 아미드 전구체 : 메톡시카르보닐화 작용제의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:5이다.
일 구현예에 따르면, 탄화수소 용매는 파라핀 용매, 방향족 용매 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에 따르면, 탄화수소 용매는 헥산, 석유 에테르, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌, 메시틸렌 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (II)로 표시된 화합물의 제조 방법은 약 -5℃ 내지 +20℃; 바람직하게는 약 -5℃ 내지 +5℃의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 메틸설피닐메틸라이드의 금속염은 알칼리 금속염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 소듐 메틸설피닐메틸라이드, 포타슘 메틸설피닐메틸라이드 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 유기 염기는 2급 및/또는 3급 아민 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 유기 염기는 N-메틸 이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
일 구현예에 따르면, 상간 이동 촉매는 테트라-부틸 암모늄 요오다이드, 테트라-에틸 암모늄 브로마이드, 테트라-메틸 암모늄 브로마이드, 테트라-프로필 암모늄 브로마이드, 테트라-부틸 암모늄 브로마이드 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
바람직한 구현예에서, 상간 이동 촉매는 테트라-부틸 암모늄 브로마이드(TBAB)이다.
일 구현예에 따르면, 메틸설피닐메틸라이드의 금속염은 금속 하이드라이드 및 디메틸 설폭사이드를 사용하여 제조된다.
일 구현예에서, 금속 하이드라이드는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 메틸설피닐메틸라이드의 금속염의 제조 반응은 약 -5℃ 내지 +20℃; 바람직하게는 약 -5℃ 내지 +5℃의 온도에서 수행될 수 있다.
바람직한 구현예에 따르면, 인독사카브는 n-헵탄/톨루엔 용매 혼합물을 사용하여 최종 조(crude) 반고체 생성물로부터 재결정화된다. n-헵탄/톨루엔 용매 혼합물의 특히 바람직한 비는 약 10: 0.1 내지 약 10:1이다.
바람직한 구현예에 따르면, 식 (I)의 아미드 전구체 : 메틸 클로로포르메이트의 몰비는 약 1:2 내지 약 1: 3.3이다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 식 (I)의 아미드 전구체 : 디메틸 디카르보네이트의 몰비는 약 1:2 내지 약 1: 3이다.
또 다른 구현예에서, 식 (I)의 아미드 전구체 : 유기 염기의 몰비는 약 1: 0.1 내지 약 1: 1, 바람직하게는 약 1: 0.25 내지 1:1이다.
일 구현예에 따르면, 식 (I)의 아미드 전구체 : 상간 이동 촉매의 몰비는 약 1: 0.1 내지 약 1: 1, 바람직하게는 약 1: 0.25 내지 1:1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 아미드 전구체 : 금속 하이드라이드의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3; 바람직하게는 약 1:1.5 내지 약 1:2이다.
또 다른 구현예에 따르면, 식 (I)의 아미드 전구체 : 디메틸 설폭사이드의 몰비는 약 1:1 내지 약 1:3; 바람직하게는 약 1:1.3 내지 약 1: 1.7이다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 인독사카브는 n-헵탄/톨루엔 용매 혼합물을 사용하여 최종 조 반고체 생성물로부터 재결정화된다.
일 구현예에 따르면, n-헵탄/톨루엔 용매 혼합물은 약 10: 0.1 내지 약 10:2, 바람직하게는 약 10: 0.1 내지 약 10:0.5, 보다 바람직하게는 약 10: 0.1 내지 약 10:1의 n-헵탄/톨루엔을 포함한다.
또 다른 바람직한 구현예에 따르면, 인독사카브는 n-헵탄/에틸 아세테이트 용매 혼합물을 사용하여 최종 조 반고체 생성물로부터 재결정화된다. n-헵탄/에틸 아세테이트 용매 혼합물의 바람직한 비는 약 10: 0.1 내지 약 10:2, 보다 바람직하게는 약 10: 0.1 내지 약 10:0.5, 특히 바람직하게는 약 10: 0.1 내지 약 10:1이다.
추가의 바람직한 구현예에 따르면, 인독사카브는 메틸 사이클로헥산/메탄올 용매 혼합물을 사용하여 최종 조 반고체 생성물로부터 재결정화된다. 메틸 사이클로헥산/메탄올 용매 혼합물의 특히 바람직한 비는 약 10: 0.1 내지 약 10:2, 보다 바람직하게는 약 10: 0.1 내지 약 10:0.5, 특히 바람직하게는 약 10: 0.1 내지 약 10:1이다.
또 다른 구현예에 따르면, 메틸설피닐메틸라이드의 금속염은 단리 없이 인-시추 제조된다.
본 발명에 의해 포괄되는 방법에 관여하는 반응의 진행은 예를 들어 크로마토그래피 방법, 예컨대 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 박층 크로마토그래피(TLC) 등을 포함할 수 있는 임의의 적합한 방법을 사용하여 모니터링될 수 있다.
보다 다른 구현예에서, 식 (II)의 화합물은 당업계에 잘 공지된 임의의 종래의 기술에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 이러한 단리 기술은 제한 없이, 농축, 추출, 침전, 냉각, 여과, 결정화, 원심분리 및 이들의 조합, 뒤이어 건조로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에 따르면, 식 (II)의 생성된 화합물은 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 88%, 적어도 89%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 순도로 존재한다.
추가의 설명 없이, 이전의 설명을 사용하여 당업자는 본 발명을 이의 최대 범위까지 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 하기 실시예는 본 발명의 소정의 구현예를 예시하기 위해 제시된다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로 간주될 뿐이고, 본 발명의 개시내용을 어떠한 식으로도 제한하는 것이 아니다.
실시예 1(원-팟 합성(one-pot synthesis)):
250.0 g(1.0 eq.)의, 카이랄 비(88(S): 12(R))를 갖는 메틸-7-클로로-2,5-디하이드로-2-[[[(4 트리플루오로메톡시)페닐]아미노]카르보닐]-인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H) 카르복실레이트를 2450 mL의 톨루엔 및 55.0 g(1.32 eq.)의 DMSO와 -5℃ 내지 0℃에서 혼합하였다. 그 후에, 42.6 g(2.0 eq.)의 NaH(미네랄 오일 중 60%)를 충전하고, 생성된 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 16.1 g(0.25 eq.)의 DMAP 및 43.5 g(0.25 eq)의 테트라-불릴 암모늄 브로마이드(TBAB)를 -5℃ 내지 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 125 mL 톨루엔 중 164.4 g(3.3 eq.)의 메틸 클로로포르메이트를 -5℃ 내지 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 추가로 30분 동안 유지시키고, 그 후에 메탄올을 이용하여 ??칭하고(quench), 최종 반고체를 n-헵탄/톨루엔(10/1 V/V)으로부터 재결정화하여, 92%의 인독사카브를 얻었으며, 카이랄 비는 99% 유지(retention)되었다.
실시예 2(원-팟 합성):
250.0(1.0 eq.)의, 카이랄 비(75(S): 25(R))를 갖는 메틸-7-클로로-2,5-디하이드로-2-[[[(4- 트리플루오로메톡시) 페닐]아미노]카르보닐]-인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H) 카르복실레이트를 2450 mL의 톨루엔 및 55.0 g(1.32 eq)의 DMSO와 -5℃ 내지 0℃에서 혼합하였다. 그 후에, 42.6 g(2.0 eq.)의 NaH(미네랄 오일 중 60%)를 충전하고, 생성된 혼합물을 -5℃ 내지 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 125 mL 톨루엔 중 164.4 g(3.3 eq.)의 메틸 클로로포르메이트를 -5℃ 내지 0℃에서 반응 혼합물에 적가하였다. 반응을 추가로 30분 동안 유지시키고, 그 후에 메탄올을 이용하여 ??칭하고, 최종 반고체를 n-헵탄/톨루엔(10/5 V/V)으로부터 재결정화하여, 92%의 인독사카브를 얻었으며, 카이랄 비는 99% 유지되었다.
실시예 3(투-팟 합성(two-pot synthesis)):
250.0(1.0 eq.)의, 카이랄 비(88(S): 12(R))를 갖는 메틸-7-클로로-2,5-디하이드로-2-[[[(4-트리플루오로메톡시)페닐]아미노]카르보닐]-인데노[1,2-e][1,3,4]옥사디아진-4a(3H) 카르복실레이트, 1960 mL(7.8 Vol.) 톨루엔 및 44.0 g(1.06 eq) DMSO를 플라스크 A에서 혼합하였다. 11.0 mL의 DMSO(0.14 eq) 및 42.6 g(2.0 eq)의 NaH(미네랄 오일 중 60%)를 -5℃ 내지 0℃에서 플라스크 B에서 혼합하였다. 플라스크 A의 내용물을 -5℃ 내지 +5℃에서 플라스크 B의 내용물에 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 그 후에, 16.1 g(0.25 eq)의 N,N-디메틸아미노피리딘 및 43.5 g(0.25 eq)의 TBAB를 -5℃ 내지 0℃에서 첨가하였다. 그 후에, 125 mL(0.5 Vol.) 톨루엔 중 164.4 g(3.3 eq.)의 메틸 클로로포르메이트를 -5℃ 내지 0℃에서 반응물에 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, -5℃ 내지 +5℃에서 메탄올을 이용하여 반응물을 ??칭하고, 30℃까지 되게 하였다. 그 후에, 수득된 반고체를 n-헵탄/톨루엔(10/1 V/V)으로부터 재결정화하여, 99%의 인독사카브를 얻었으며, 카이랄 비는 99% 유지되었다.
Claims (28)
- 식 (II)로 표시된 인독사카브(Indoxacarb)를 제조하는 방법으로서,
상기 인독사카브는 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있으며:
상기 방법은 유기 염기 및 상간 이동 촉매(phase transfer catalyst)의 존재 하에 탄화수소 용매 내에서 식 (I)로 표시된 화합물을 메톡시카르보닐화 작용제 및 메틸설피닐메틸라이드의 금속염과 반응시키는 단계를 포함하고,
상기 식 (I)로 표시된 화합물은 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있는, 방법:
. - 제1항에 있어서,
상기 메톡시카르보닐화 작용제가 메틸 클로로포르메이트, 디메틸 디카르보네이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 메틸설피닐메틸라이드의 금속염이 알칼리 금속염 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제3항에 있어서,
상기 메틸설피닐메틸라이드의 금속염이 소듐 메틸설피닐메틸라이드, 포타슘 메틸설피닐메틸라이드 및/또는 이들의 혼합물로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 탄화수소 용매가 파라핀 용매, 방향족 용매 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제5항에 있어서,
상기 탄화수소 용매가 헥산, 석유 에테르, 톨루엔, 클로로벤젠, 자일렌, 메시틸렌 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 유기 염기가 2급 및/또는 3급 아민 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제7항에 있어서,
상기 유기 염기가 N-메틸 이미다졸, 4-디메틸아미노피리딘, 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU) 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제8항에 있어서,
상기 유기 염기가 4-디메틸아미노피리딘인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 상간 이동 촉매가 테트라-부틸 암모늄 요오다이드, 테트라-에틸 암모늄 브로마이드, 테트라-메틸 암모늄 브로마이드, 테트라-프로필 암모늄 브로마이드, 테트라-부틸 암모늄 브로마이드 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제10항에 있어서,
상기 상간 이동 촉매가 테트라-부틸 암모늄 브로마이드(TBAB)인, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 방법이 상기 메틸설피닐메틸라이드의 금속염의 인 시추(in-situ) 제조를 포함하는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 메틸설피닐메틸라이드의 금속염을 금속 하이드라이드 및 디메틸 설폭사이드를 사용하여 제조하는, 방법. - 제13항에 있어서,
상기 금속 하이드라이드가 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드 및/또는 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법. - 제1항에 있어서,
상기 반응을 -5℃ 내지 +20℃의 온도에서 수행하는, 방법. - 제13항에 있어서,
상기 반응을 -5℃ 내지 +20℃의 온도에서 수행하는, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 인독사카브를 단리하는 단계를 추가로 포함하고,
상기 인독사카브는 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있고,
상기 단리하는 단계는 n-헵탄/톨루엔 용매 혼합물을 사용하여 조(crude) 반고체 반응 생성물을 재결정화시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제17항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 10: 0.1 내지 10:2의 n-헵탄/톨루엔을 포함하는, 방법. - 제18항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 10: 0.1 내지 10:0.5의 n-헵탄/톨루엔을 포함하는, 방법. - 제18항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 10: 0.1 내지 10:1의 n-헵탄/톨루엔을 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 인독사카브를 단리하는 단계를 추가로 포함하고,
상기 인독사카브는 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있고,
상기 단리하는 단계는 n-헵탄/에틸 아세테이트 용매 혼합물을 사용하여 조 반고체 반응 생성물을 재결정화시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제21항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 10: 0.1 내지 10:2의 n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는, 방법. - 제21항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 10: 0.1 내지 10:0.5의 n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는, 방법. - 제21항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 10: 0.1 내지 10:1의 n-헵탄/에틸 아세테이트를 포함하는, 방법. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 방법은 인독사카브를 단리하는 단계를 추가로 포함하고,
상기 인독사카브는 카이랄 중심에서 라세미성이거나 거울상이성질체적으로 농화되어 있고,
상기 단리하는 단계는 메틸 사이클로헥산/메탄올 용매 혼합물을 사용하여 조 반고체 반응 생성물을 재결정화시키는 단계를 포함하는, 방법. - 제25항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 10: 0.1 내지 10:2의 메틸 사이클로헥산/메탄올을 포함하는, 방법. - 제25항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 10: 0.1 내지 10:0.5의 메틸 사이클로헥산/메탄올을 포함하는, 방법. - 제25항에 있어서,
상기 용매 혼합물이 10: 0.1 내지 10:1의 메틸 사이클로헥산/메탄올을 포함하는, 방법.
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