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KR102278691B1 - 신규한 피리미딘 설폰아마이드 유도체 - Google Patents

신규한 피리미딘 설폰아마이드 유도체 Download PDF

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KR102278691B1
KR102278691B1 KR1020190097703A KR20190097703A KR102278691B1 KR 102278691 B1 KR102278691 B1 KR 102278691B1 KR 1020190097703 A KR1020190097703 A KR 1020190097703A KR 20190097703 A KR20190097703 A KR 20190097703A KR 102278691 B1 KR102278691 B1 KR 102278691B1
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pyrimidine
trifluoroethoxy
bis
sulfonamide
compound
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임환정
박성준
민용기
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한국화학연구원
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Abstract

본 발명은 특정 위치에 트리플루오로에톡시기가 이치환된 피리미딘 설폰아마이드 유도체에 관한 것으로, 상기 트리플루오로에톡시기를 피리미딘 설폰아마이드에 도입함으로써 CD73 억제 활성, 대사 안정성 및 약효 지속성이 우수하게 개선되므로, 약물의 유용성이 증가한 화합물을 제공할 수 있다.

Description

신규한 피리미딘 설폰아마이드 유도체 {Novel pyrimidine sulfonamide derivatives}
본 발명은 신규한 피리미딘 설폰아마이드 유도체에 관한 것이다.
ATP(adenosine triphosphate)는 모든 생물의 세포 내 존재하여 에너지 대사에 매우 중요한 역할을 하는 것으로, ATP 한 분자가 가수분해를 통해 다량의 에너지를 방출하여 생물 활동에 사용되도록 한다. 정상적인 생리적 상태에서 세포 내 ATP 농도는 mM 농도로 유지되는 반면에, 세포 외 농도는 nM 농도 범위에서 철저하게 조절된다. 그러나 조직 손상, 염증, 허혈 또는 종양 미세환경(tumor microenvironment, TME)과 같은 특정 조건하에서는 세포 외 ATP의 농도가 염증 세포, 세포사멸 세포 또는 괴사성 세포로부터 분비되는 ATP에 의해 증가한다. 세포 외 ATP에 의한 신호는 퓨린성 수용체(purinergic receptor) 중 하나인 P2 수용체(purinergic 2 receptor, P2R)를 통해 신체 내 면역 및 비면역 세포에서 광범위하게 발현되고 여러 생리적 및 병리적 과정에 관여한다.
면역 반응에 대한 퓨린성 신호 전달(purinergic signaling)의 현재 패러다임은 각각의 세포 외 ATP와 아데노신(adenosine)으로부터의 전염증성 및 항염증성 신호 전달 사이의 균형으로 설명할 수 있다. 생리적으로 급성 염증 반응 동안 스트레스를 받은 세포, 세포사멸 세포 및 괴사성 세포로부터의 ATP 분비는 ‘위험 신호’로 작용할 수 있으며, 이는 세포 내 세균, 기생충 및 바이러스 제거에 있어서 필수적이다. 또한, ATP는 종양 미세환경에서 면역 감시를 촉진하는 암세포에서 면역원성 세포 사멸을 유도할 수 있다.
반대로, 아데노신은 주요 항염증제이며, 세포 보호, 상처 치유 및 면역 시스템의 억제를 촉진한다. 아데노신은 정상 조직에서 nM 농도로 존재하지만 고형 종양에는 μM 농도까지 증가하고, 저산소의 종양 중심에서는 더 많이 존재한다. 염증, 허혈, 저산소증 및 장기 외상에서 아데노신의 양이 더 많이 증가하는 것이 관찰되며, 이는 박테리아/바이러스성 패혈증 또는 신장 기능 장애 또는 상해에 있어서 면역 세포 조절에 중요한 구성 요소이다.
종양 미세환경에서의 고농도의 아데노신 및 암세포 및 면역세포에서의 아데노신 수용체의 발현으로 인해 암 진행 및 항암 면역 반응에서 아데노신의 역할이 집중적으로 연구되었고, CD39, CD73, A2AR(adenosine receptor 2A) 및 A2BR(denosine receptor 2B)을 포함하는 아데노신 경로의 다양한 성분을 표적으로 하는 항체 및 소분자 억제제의 임상 개발로 이어졌다.
CD73(5'-nucleotidase, ecto-5'-nucelotidase)은 E-NTPDase(ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase) 패밀리에 속하는 외부 뉴클레오티드가수분해효소(ectonucleotidase)로, 비가역적으로 AMP를 아데노신으로 탈인산화시킨다.
CD73은 아데노신 생산을 통한 면역-억제 환경 형성에서 중추적인 것으로 간주되어 왔다. 생산된 아데노신은 세포 외 환경에서 방출될 때 항염증 활성을 가지며, T 세포의 특정 수용체와 상호 작용하여 항종양 면역 억제에 기여한다. 이러한 CD73의 염증 및 종양 형성에서의 역할은 CD73이 결핍 된 쥐가 염증/자가 면역에 취약하고, 아데노신-매개 면역 억제 완화에 따른 종양 성장에 대한 저항성을 나타내는 것을 통해 뒷받침된다. 또한, CD73은 여러 종양 유형의 환자에서의 바이오마커로 밝혀졌으며, 대부분의 연구가 CD73의 높은 발현은 삼중음성유방암(triple negative breast cancer), 폐암, 난소암, 신장암, 위암 및 흑색종 환자에서 낮은 치료 반응과 관련이 있음을 보여주고 있다.
이에, 최근 CD73의 효소 활성을 억제하는 항체 또는 억제 화합물 개발을 통해 암 치료제로 개발하고자 하는 다수의 연구들이 진행되고 있다(Geoghegan, J. C. et al, MABS, 8(3), 454-467, 2016; Rahimova, R. et al., PLoS Comput. Biol., 14(1), e1005943, 2018).
한편 피리미딘 설폰아마이드 유도체와 관련된 선행문헌으로 국제공개특허 제2011-072243호에는 히스톤 아세틸 트랜스페라제(HAT) 활성을 지닌 피리미딘 설폰아마이드 유도체 및 이의 용도를 개시하였고, 국제공개특허 제2002-090348호에는 유로텐신Ⅱ의 길항제로서 설폰아마이드 유도체 및 이의 용도를 개시하였으며, 선행논문 [Elderfield, R. C. et al., The Journal of Organic Chemistry, 26(10), 1961]에는 6-메틸우라실 5-설폰산, 유도체 및 이의 항암 용도를 개시한 바 있다. 그러나, 본 발명과 같이 피리미딘 설폰아마이드 화합물 특정 위치에 트리플루오로에톡시기가 이치환된 화합물 및 상기 치환기 도입에 따른 약물의 유용성을 언급한 이전 보고는 없다.
이에 따라, 본 발명자들은 피리미딘 설폰아마이드 유도체를 연구하는 과정에서 특정 위치(피리미딘 링의 4, 6번 위치)에 트리플루오로에톡시기가 이치환된 피리미딘 설폰아마이드(4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-5-sulfonamide) 화합물이 국제공개특허 제2011-072243호 및 국제공개특허 제2002-090348호와 같이 트리플루오로에톡시기 대신 트리플루오로메톡시기가 이치환된 피리미딘 설폰아마이드 화합물(4,6-bis(2,2,2-trifluoromethoxy)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-5-sulfonamide), 트리플루오로에톡시기가 이치환되지 않고 하나의 트리플루오로에톡시기만 치환된 피리미딘 설폰아마이드 화합물(4-(2,2,2-trifluoromethoxy)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-5-sulfonamide), 트리플루오로에톡시기 대신 에톡시기가 이치환된 피리미딘 설폰아마이드 화합물(4,6-diethoxy-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-5-sulfonamide) 및 트리플루오로에톡시기는 도입하였으나 피리미딘 대신 벤젠링을 포함하는 벤젠 설폰아마이드 화합물(4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)benzene-5-sulfonamide)에 비해 CD73 억제 활성을 포함하여 대사 안정성 및 약효 지속성 등 약물의 생체이용률이 우수하게 개선됨을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
국제공개특허 제2011-072243호, HISTONE ACETYLTRANSFERASE ACTIVATORS AND USES THEREOF, 2011년 06월 16일, 공개. 국제공개특허 제2002-090348호, SULFONAMIDES, 2002년 11월 14일, 공개.
Elderfield, R. C. et al., Synthesis of Potential Anticancer Agents. XI. Synthesis and Reactions of Derivatives of 6-Methyluracil-5-sulfonic Acid, The Journal of Organic Chemistry, 26(10), 1961. Geoghegan, J. C. et al, Inhibition of CD73 AMP hydrolysis by a therapeutic antibody with a dual, non-competitive mechanism of action, MABS, 8(3), 454-467, 2016. Rahimova, R. et al., Identification of allosteric inhibitors of the ecto-5'-nucleotidase(CD73) targeting the dimer interface, PLoS Comput. Biol., 14(1), e1005943, 2018.
본 발명의 목적은 CD73 억제 활성, 대사 안정성 및 약효 지속성이 개선된 신규한 피리미딘 설폰아마이드 유도체를 제공하는 데 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112019082038296-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1은 치환 또는 비치환된 C4-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
이때, 상기 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 히드록시, CF3, NO2, S-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알킬페닐, C1-C10 알콕시, C4-C10 아릴 또는 C4-C10 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다.
보다 바람직하게는 상기 화학식 1에서,
R1은 치환 또는 비치환된 C4-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
이때, 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 히드록시, CF3, NO2, S-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C1-C6 알키닐, C1-C6 알킬페닐, C1-C10 알콕시, C4-C10 아릴 또는 C4-C10 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 상기 화학식 1의 화합물을 보다 구체적으로 예시하면,
N-(3-페녹시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 1);
N-(3-(메틸티오)페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 2);
N-(3,5-디-tert-뷰틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 3);
N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 4);
4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 5);
4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 6);
N-(3,4-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 7);
N-(3-클로로-4-아이오도페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 8);
N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 9);
N-(3,5-디니트로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 10);
N-(3-이소프로필페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 11);
N-(3-플루오로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 12);
N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 13);
N-(4-에티닐페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 14);
N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 15);
N-(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 16);
N-(3-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 17);
N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 18);
N-(2,6-디메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 19);
N-(2-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 20);
N-(4-아이오도-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 21);
N-(o-톨릴)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 22);
N-(p-톨릴)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 23);
N-(2,3-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 24);
N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 25);
N-(3-클로로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 26);
N-(4-클로로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 27);
N-(3-브로모-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 28);
N-(4-브로모-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 29);
N-(5-브로모-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 30);
N-(2,4-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 31);
N-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 32);
N-(2,4,5-트리클로로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 33);
N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 34);
N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 35);
N-(3-클로로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 36);
N-(4-클로로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 37); 및
N-(5-메톡시-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 38); 로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.
상기 용어 “할로겐”은 플루오르(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 요오드(I)를 의미한다.
상기 용어 “알킬”은 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미한다. 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필 등이 있다.
상기 용어 “알콕시”는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미한다. 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.
상기 용어 “시클로알킬”은 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 의미한다. 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
상기 용어 “아릴”은 공유 파이 전자계를 가지고 있는 적어도 하나의 링을 가지고 있는 방향족치환체를 의미하며, 예를 들어 페닐, 나프틸 등이 있다.
상기 용어 “아릴알킬”은 알킬기로 치환된 아릴기을 의미하며, 아릴 및 알킬은 상기에서 개시된 바와 같다.
상기 용어 “헤테로시클로알킬”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 고리모양의 단일결합의 포화탄화수소기를 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴린일, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐 등이 있다.
상기 용어 “헤테로아릴”은 N, O, 또는 S와 같은 헤테로원자를 하나 이상 포함하는 방향족 고리화합물을 말하며, 고리에 포함된 헤테로원자의 수 및 종류, 및 탄소수에 따라 피롤일, 퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피란일 등이 있다.
본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 1의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산(inorganic acid)[예를 들어, 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 인산(phosphoric acid), 질산(nitric acid) 등]으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산(acetic acid), 옥살산(oxalic acid), 타르타르산(tartari acid), 호박산(succinic acid), 말산(malic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 벤조산(benzoic acid), 타닌산(tannic acid), 파모산(pamoic acid), 알긴산(alginic acid), 폴리글루타민산(polyglutamic acid), 나프탈렌 술폰산(naphthalene sulfonic acid), 나프탈렌 디술폰산(naphthalene disulfonic acid), 및 폴리-갈락투론산(poly-galacturonic acid)과 같은 유기산(organic acid)으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용 가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카르복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트(maleate), 말레이트(malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 특정 위치에 트리플루오로에톡시기가 이치환된 피리미딘 설폰아마이드 유도체에 관한 것으로, 상기 트리플루오로에톡시기를 피리미딘 설폰아마이드에 도입함으로써 CD73 억제 활성, 대사 안정성 및 약효 지속성이 우수하게 개선되므로, 약물의 유용성이 증가한 화합물을 제공할 수 있다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
<실시예 1. 신규한 피리미딘 설폰아마이드 유도체 화합물 합성 및 물리화학적 특성 확인>
본 발명 화합물 1 내지 38은 하기 [반응식]을 참고하여 다양한 치환기 R1을 포함하는 피리미딘 설폰아마이드 유도체를 합성하였으며, 이의 물리화학적 특성은 다음과 같다.
[반응식]
Figure 112019082038296-pat00002
화합물 1. N -(3-페녹시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-phenoxyphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00003
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3-페녹시아닐린(25㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45 wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 36%(25.4㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.90 - 6.86 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.73 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.87 (q, J = 8.1 Hz, 4H).
화합물 2. N -(3-(메틸티오)페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-(methylthio)phenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00004
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3-(메틸티오)아닐린(0.02㎖, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45 wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 51%(32.3㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.89 (dt, J = 11.1, 2.6 Hz, 2H), 4.94 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H).
화합물 3. N -(3,5-디-tert-뷰틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3,5-di-tert-butylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00005
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3,5-디-tert-뷰틸아닐린(27㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 47%(34㎎) 수율로 흰색 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (s, 1H), 7.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 4.93 - 4.86 (m, 4H), 1.23 (s, 18H).
화합물 4. N -(벤조[ d ][1,3]디옥솔-5-일)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(benzo[ d ][1,3]dioxol-5-yl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00006
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3,4-메틸렌디옥시아닐린(18㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 27%(17.1㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (s, 1H), 6.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.95 (q, J = 8.1 Hz, 4H).
화합물 5. 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)- N -(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-설폰아마이드(4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)- N -(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00007
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3,4,5-트리플루오로아닐린(20㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 17%(10.8㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 - 6.76 (m, 2H), 4.98 (q, J = 8.1 Hz, 4H).
화합물 6. 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)- N -(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-5-설폰아마이드(4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)- N -(3,4,5-trimethoxyphenyl)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00008
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3,4,5-트리메톡시아닐린(24㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 39%(27.3㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.95 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 3.76 (d, J = 1.5 Hz, 9H).
화합물 7. N -(3,4-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3,4-dimethylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00009
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3,4-디메틸아닐린(16㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 46%(28.3㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.93 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 2.16 (d, J = 2.7 Hz, 6H).
화합물 8. N -(3-클로로-4-아이오도페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-chloro-4-iodophenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00010
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3-클로로-4-아이오도아닐린(34㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 35%(27.7㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 4.96 (q, J = 8.1 Hz, 1H).
화합물 9. N -(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(4-fluoro-3-(trifluoromethyl)phenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00011
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(0.02㎖, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 42%(28.6㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.12 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.97 (q, J = 8.2 Hz, 4H).
화합물 10. N -(3,5-디니트로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3,5-dinitrophenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00012
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3,5-디니트로아닐린(20㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 12%(8.3㎎) 수율로 노란색 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.74 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.02 (q, J = 8.1 Hz, 4H).
화합물 11. N -(3-이소프로필페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-isopropylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00013
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3-이소프로필아닐린(18㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 44%(27.6㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 4.93 (q, J = 8.1 Hz, 5H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
화합물 12. N -(3-플루오로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-fluorophenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00014
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3-플루오로아닐린(0.013㎖, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 16%(9.8㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.20 (td, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (dt, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.81 - 6.76 (m, 1H), 4.96 (q, J = 8.1 Hz, 4H).
화합물 13. N -(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-chloro-4-methoxyphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00015
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3-클로로-4-메톡시아닐린(17.5㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 18%(11.9㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.04 (dt, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 4.99 - 4.92 (m, 4H), 3.84 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
화합물 14. N -(4-에티닐페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(4-ethynylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00016
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 4-에티닐아닐린(13㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 28%(17㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.44 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 4.95 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 3.03 (s, 1H).
화합물 15. N -(2-클로로-5-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(2-chloro-5-methoxyphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00017
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 2-클로로-5-메톡시아닐린(17.5㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 12%(7.6㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.46 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.27 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.91 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 3.75 (s, 3H).
화합물 16. N -(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(2-fluoro-4-morpholinophenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00018
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 2-플루오로-4-모르폴리노아닐린(22㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 45%(32.2㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 6.74 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 4.97 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 3.89 - 3.83 (m, 4H), 2.85 (t, J = 4.6 Hz, 4H).
화합물 17. N -(3-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-methoxyphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00019
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133 mmol)와 3-메톡시아닐린(14㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 33%(20.4㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (s, 1H), 7.13 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 6.66 - 6.62 (m, 1H), 4.93 (q, J = 8.1 Hz, 5H), 3.74 (s, 3H).
화합물 18. N -(1-벤질-1 H -피라졸-4-일)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(1-benzyl-1 H -pyrazol-4-yl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00020
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 1-벤질-1H-피라졸-4-아민(14㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 37%(25.5㎎) 수율로 흰색 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.31 (dd, J = 5.1, 1.9 Hz, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.91 (q, J = 8.1 Hz, 4H).
화합물 19. N -(2,6-디메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(2,6-dimethoxyphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00021
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 2,6-디메톡시아닐린(17㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 39%(25.7㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.93 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 3.63 (s, 6H).
화합물 20. N -(2-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(2-methoxyphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00022
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 o-아니시딘(14㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45 wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 20%(12.3㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (s, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.01 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 4.90 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 3.78 (s, 3H).
화합물 21. N -(4-아이오도-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(4-iodo-2-methylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00023
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 4-아이오도-2-메틸아닐린(26㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 28%(21.4㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.94 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 2.18 (s, 3H).
화합물 22. N -( o -톨릴)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -( o -tolyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00024
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 o-톨루이딘(13㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 19%(9.6㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.42 (s, 1H), 7.05 - 6.99 (m, 4H), 6.82 (s, 1H), 4.93 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 2.25 (s, 3H).
화합물 23. N -( p -톨릴)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -( p -tolyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00025
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 p-톨루이딘(13㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 17%(8.6㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (dtd, J = 23.0, 7.5, 1.6 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.94 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H).
화합물 24. N -(2,3-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(2,3-dimethylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00026
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 2,3-디메틸아닐린(14㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 33%(16.7㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (s, 1H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.93 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
화합물 25. N -(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(4-methoxy-2-methylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00027
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 4-메톡시-2-메틸아닐린(15㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 13%(6.8㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.93 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
화합물 26. N -(3-클로로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-chloro-2-methylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00028
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3-클로로-2-메틸아닐린(16㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 18%(9.5㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.95 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H).
화합물 27. N -(4-클로로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(4-chloro-2-methylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00029
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 4-클로로-2-메틸아닐린(16㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 18%(9.7㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.94 (q, J = 8.2 Hz, 5H), 2.22 (s, 3H).
화합물 28. N -(3-브로모-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-bromo-2-methylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00030
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3-브로모-2-메틸아닐린(21㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 23%(13.2㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.94 (q, J = 8.1 Hz, 5H), 2.35 (s, 3H).
화합물 29. N -(4-브로모-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(4-bromo-2-methylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00031
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 4-브로모-2-메틸아닐린(21㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 11%(6㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.94 (q, J = 8.1 Hz, 5H), 2.21 (s, 3H).
화합물 30. N -(5-브로모-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(5-bromo-2-methylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00032
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 5-브로모-2-메틸아닐린(21㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 13%(8.5㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.50 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.95 (q, J = 8.1 Hz, 5H), 2.18 (s, 3H).
화합물 31. N -(2,4-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(2,4-dimethylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00033
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 2,4-디메틸아닐린(13㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 22%(11.1㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.47 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.93 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H).
화합물 32. N -(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(4-chloro-2,6-dimethylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00034
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 4-클로로-2,6-디메틸아닐린(17㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 18%(9.6㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.52 (s, 1H), 7.05 (s, 2H), 6.32 (s, 1H), 4.97 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 2.17 (s, 6H).
화합물 33. N -(2,4,5-트리클로로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(2,4,5-trichlorophenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00035
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 2,4,5-트리클로로아닐린(22㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 20%(12.1㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (s, 1H), 7.19 (s, 2H), 4.98 (q, J = 8.1 Hz, 4H).
화합물 34. N -(3-플루오로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-fluoro-2-methylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00036
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3-플루오로-2-메틸아닐린(14㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 40%(20.7㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 3.8, 1.8 Hz, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.95 (q, J = 8.1 Hz, 5H), 2.15 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
화합물 35. N -(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(4-fluoro-2-methylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00037
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 4-플루오로-2-메틸아닐린(14㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 46%(23.6㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.49 (s, 1H), 7.10 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.94 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 2.26 (s, 3H).
화합물 36. N -(3-클로로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(3-chlorophenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00038
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 3-클로로아닐린(14㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 40%(20.5㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.01 (ddd, J = 7.9, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.96 (q, J = 8.1 Hz, 5H).
화합물 37. N -(4-클로로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(4-chlorophenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00039
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 4-클로로아닐린(14㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 41%(21.3㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.45 (s, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.04 (m, 2H), 6.89 (s, 1H), 4.95 (q, J = 8.1 Hz, 4H).
화합물 38. N -(5-메톡시-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드( N -(5-methoxy-2-methylphenyl)-4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine-5-sulfonamide)
Figure 112019082038296-pat00040
7㎖ 바이알에 4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설포닐 클로라이드(50㎎, 0.133mmol)와 2-메톡시-5-메틸아닐린(15㎎, 1.0eq., 0.133mmol)을 넣는다. 그리고 0℃에서 아세토니트릴(0.53M, 0.25㎖)을 넣는다. 이 후 수산화칼륨(45wt%)(0.02㎖, 1.6eq,, 0.213mmol)을 넣고 0℃에서 1시간 반응 시킨다. 반응 종료 후 탄산수소나트륨 수용액(10㎖)과 에틸아세테이트(10㎖×2)로 추출한 다음 유기층을 황산마그네슘으로 건조한 후 감압 농축한다. 이 후 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피(EA : Hex = 1:1)로 분리하여 89%(47.2㎎) 수율로 투명한 고체인 생성물을 얻을 수 있었고, 이의 NMR 결과는 하기와 같다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.41 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.89 (q, J = 8.1 Hz, 4H), 3.74 (s, 3H).
<실험예 2. 항암 활성 확인>
본 발명 화합물의 항암 활성은 CD73 저해 활성을 측정함으로써 확인하였다.
먼저, Malachite Green Phosphate Detection kit(R&D, cat. DY996)와 rhCD73(Recombinant Human 5’Nucleotidase/CD73), AMP(Adenosine monophosphate) 및 Assay buffer(증류수(UltraPure DNase/RNase-Free Distilled Water)에 25mM Tris-HCl 및 5mM 염화마그네슘이 되도록 혼합)를 준비하였다.
다음으로 본 발명 화합물은 상기 assay buffer로 희석하여 준비하고, rhCD73은 0.25㎍/㎖이 되도록 상기 assay buffer로 희석하여, 대조군을 제외한 웰에 희석한 CD73 효소를 넣어 37℃에서 10분 동안 혼합 및 반응하였다.
10분 후 상기 assay buffer를 이용하여 100μM가 되도록 AMP를 만든 다음, 이를 모든 웰에 넣어주고 37°C에서 20분 동안 혼합 및 반응하였다. 20분 후 Malachite Green Reagent A를 웰당 20㎕씩 넣은 다음 10분 동안 상온에서 혼합하였다. 10분 후 Malachite Green Reagent B를 웰당 20㎕씩 넣고 20분 동안 상온에서 섞어준 다음 620㎚에서 흡광도를 측정하여 CD73 저해 활성을 계산하였다.
화합물 번호 CD73 저해 활성(IC50, μM)
화합물 2 80.71
화합물 4 80.21
화합물 5 50.1
화합물 6 91.81
화합물 7 110.67
화합물 8 60.1
화합물 9 80.71
화합물 10 48.8
화합물 11 92.1
화합물 12 119
화합물 13 140
화합물 14 80.28
화합물 15 101.38
화합물 16 120.21
화합물 17 91.81
화합물 18 91.81
화합물 21 128.28
화합물 23 148.28
상기 표 1을 살펴보면, 본 발명 화합물(트리플루오로에톡시기가 이치환된 피리미딘 설폰아마이드 유도체)은 CD73 효소 억제 활성을 나타내어 암 치료제의 후보 물질로 사용가능함을 알 수 있었다.
특히 상기 표 1에는 나타내지 않았으나 본 발명 화합물은 트리플루오로에톡시기 대신 트리플루오로메톡시기가 이치환된 피리미딘 설폰아마이드 화합물(4,6-bis(2,2,2-trifluoromethoxy)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-5-sulfonamide), 트리플루오로에톡시기가 이치환되지 않고 하나의 트리플루오로에톡시기만 치환된 피리미딘 설폰아마이드 화합물(4-(2,2,2-trifluoromethoxy)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-5-sulfonamide), 트리플루오로에톡시기 대신 에톡시기가 이치환된 피리미딘 설폰아마이드 화합물(4,6-diethoxy-N-(3,4,5-trifluorophenyl)pyrimidine-5-sulfonamide) 및 트리플루오로에톡시기는 도입하였으나 피리미딘 대신 벤젠링을 포함하는 벤젠 설폰아마이드 화합물(4,6-bis(2,2,2-trifluoroethoxy)-N-(3,4,5-trifluorophenyl)benzene-5-sulfonamide)에 비해 CD73 억제 활성을 포함하여 대사 안정성 및 약효 지속성이 우수하게 개선되어 약물의 유용성이 증가한 화합물임을 알 수 있었다.
<제제예 1. 산제의 제조>
본 발명 화합물 5(4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-설폰아마이드) 2g, 유당 1g을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2. 정제의 제조>
본 발명 화합물 5(4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-설폰아마이드) 100㎎, 미결정셀룰로오스 100㎎, 유당수화물 60㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20㎎ 및 스테아르산마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3. 캡슐제의 제조>
본 발명 화합물 5(4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-설폰아마이드) 100㎎, 미결정셀룰로오스 100㎎, 유당수화물 60㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20㎎ 및 스테아르산마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4. 환제의 제조>
본 발명 화합물 5(4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-설폰아마이드) 90㎎, 찹쌀전분 5㎎ 및 정제수 5㎎ 및 흡습성을 저해하는 첨가제로서 덱스트린, 말토덱스트린, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스(MCC)를 소량 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 100㎎의 환제를 만들었다.
<제제예 5. 주사제의 제조>
본 발명 화합물 5(4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-설폰아마이드) 10㎎, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112021025881157-pat00041

    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환된 C4-C10 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C4-C10 헤테로시클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환된 C6-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    이때, 상기 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 히드록시, 페녹시, CF3, NO2, -S-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, -C1-C6 알킬페닐, C1-C10 알콕시, C6-C10 아릴 또는 C4-C10 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1에서,
    R1은 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴 또는 치환 또는 비치환된 C6-C10 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되고,
    이때, 상기 치환된 아릴 또는 헤테로아릴은 수소, 할로겐, 히드록시, 페녹시, CF3, NO2, -S-(C1-C6 알킬), C1-C6 알킬, C2-C6 알키닐, -C1-C6 알킬페닐, C1-C10 알콕시, C6-C10 아릴 또는 C4-C10 헤테로시클로알킬로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물은
    N-(3-페녹시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 1);
    N-(3-(메틸티오)페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 2);
    N-(3,5-디-tert-뷰틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 3);
    N-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 4);
    4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(3,4,5-트리플루오로페닐)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 5);
    4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)-N-(3,4,5-트리메톡시페닐)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 6);
    N-(3,4-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 7);
    N-(3-클로로-4-아이오도페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 8);
    N-(4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 9);
    N-(3,5-디니트로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 10);
    N-(3-이소프로필페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 11);
    N-(3-플루오로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 12);
    N-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 13);
    N-(4-에티닐페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 14);
    N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 15);
    N-(2-플루오로-4-모르폴리노페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 16);
    N-(3-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 17);
    N-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 18);
    N-(2,6-디메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 19);
    N-(2-메톡시페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 20);
    N-(4-아이오도-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 21);
    N-(o-톨릴)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 22);
    N-(p-톨릴)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 23);
    N-(2,3-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 24);
    N-(4-메톡시-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 25);
    N-(3-클로로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 26);
    N-(4-클로로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 27);
    N-(3-브로모-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 28);
    N-(4-브로모-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 29);
    N-(5-브로모-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 30);
    N-(2,4-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 31);
    N-(4-클로로-2,6-디메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 32);
    N-(2,4,5-트리클로로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 33);
    N-(3-플루오로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 34);
    N-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 35);
    N-(3-클로로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 36);
    N-(4-클로로페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 37); 및
    N-(5-메톡시-2-메틸페닐)-4,6-비스(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-5-설폰아마이드(화합물 38);
    로 이루어진 군에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2018167276A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 Argonaut Therapeutics Limited Tricyclic compounds for use in treatment of proliferative disorders

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002090348A1 (en) 2001-05-07 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Sulfonamides
WO2018017858A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Histone acetyltransferase activators and compositions and uses thereof
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