KR102298473B1 - 제어 방출 제약 투여 형태 - Google Patents

Abstract

피부과적 상태를 치료하기 위한 제어 방출 제약 투여 형태, 그의 제조 방법, 및 그의 사용 방법을 개시한다. 위장관의 상부 부분에서 제어된 방식으로 유지되고 방출되는 독시시클린 제제를 제공한다. 제제는 독시시클린의 종래의 즉시 방출 투여 형태와 비교하였을 때 향상된 효능 및 감소된 부작용 및/또는 역효과를 제공한다. 독시시클린의 방출을 지연시키는 것이 독시시클린의 경구 생체이용률을 감소시킨다는 보고가 종전에 있었으나, 놀랍게도 본원에서는 제어 방출 방식으로 투여되었을 때, 독시시클린의 즉시 방출 제제와 비교하여, 상대적 경구 생체이용률이 약 80% 초과, 특정 실시양태에서 약 90% 초과로 경구적으로 생체이용가능하다는 것을 발견하였다.

Description

제어 방출 제약 투여 형태 {CONTROLLED RELEASE PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS}

본원은 제약 투여 형태에 관한 것이다.

테트라시클린 부류의 화합물이 특정 피부과적 상태의 치료에 유용하다는 것은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 모노독스(MONODOX)®, 즉시 방출 독시시클린 1수화물 투여 형태는 중증의 여드름의 치료를 위한 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 유사하게, 도릭스(DORYX)®, 독시시클린 히클레이트 지연 방출 정제가 또한 중증의 여드름의 치료를 위한 보조 요법으로서 사용될 수 있다. 작용 메카니즘이 완전히 설명되지 않았지만, 오라세아(ORACEA)® 형태의 독시시클린이 장미증과 연관된 구진 및 농포의 치료에 효력이 있는 것으로 밝혀졌다.

미노시클린 투여 형태가 또한 피부과적 상태를 치료하는데 적합한 것으로 밝혀졌다. 특히, 솔로딘(SOLODYN)®, 제어 방출 미노시클린 투여 형태는 경증 내지 중증의 여드름의 치료에 대해 효력이 있는 것으로 밝혀졌다.

개요:

본 개시내용은 위장관의 상부 부분에서 제어된 방식으로 유지되고 방출되는 독시시클린 제제를 제공한다. 제제는 독시시클린의 종래의 즉시 방출 투여 형태와 비교하였을 때 향상된 효능 및 감소된 부작용 및/또는 역효과를 제공한다. 독시시클린의 방출을 지연시키는 것이 독시시클린의 경구 생체이용률을 감소시킨다는 보고가 종전에 있었으나, 놀랍게도 본원에서는 제어 방출 방식으로 투여되었을 때, 독시시클린의 즉시 방출 제제와 비교하여, 상대적 경구 생체이용률이 약 80% 초과, 특정 실시양태에서 약 90% 초과로 경구적으로 생체이용가능하다는 것을 발견하였다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 독시시클린, 1종 이상의 생체접착제/점막부착제, 1종 이상의 방출 제어제, 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 독시시클린, 1종 이상의 방출 제어제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 위장관에서 투여 형태의 체류 시간을 증가시키고/거나 제어하도록 제제화된 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 독시시클린, 1종 이상의 생체접착성 중합체, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 위장관에서 투여 형태의 체류 시간을 증가시키고/거나 제어하도록 제제화된 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 독시시클린의 즉시 방출 및/또는 제어 방출을 제공하는 제1 층; b) 독시시클린 및 1종 이상의 중합체를 포함하며, 위장관의 상부 부분에서 투여 형태의 증가된 체류 시간을 제공하는 적어도 제2 층; 및, 임의로, c) 다층 정제 상의 코팅 층을 포함하는 다층 정제 형태의 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 제1 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 독시시클린의 즉시 방출 및/또는 제어 방출을 제공하는 제1 층; b) 독시시클린 및 1종 이상의 중합체를 포함하며, 위장관의 상부 부분에서 투여 형태의 증가된 체류 시간을 제공하는 적어도 제2 층; c) 다층 정제 상의 제1 코팅; 및 d) 제2 치료 유효량의 독시시클린을 함유하는, 제1 코팅 상의 제2 코팅을 포함하는 다층 정제 형태의 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다. 특정 실시양태에서, 제1 코팅은 장용 코팅이다. 특정 실시양태에서, 제2 코팅은 제2 치료 유효량의 독시시클린의 즉시 방출을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 제1 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 제1 치료 유효량의 독시시클린의 제어 방출을 제공하는 제1 층; b) 제2 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 제2 치료 유효량의 독시시클린의 즉시 방출을 제공하는 제2 층; 및 c) 생체접착제 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 그의 생체접착 특성으로 인해 위장관에서 투여 형태의 증가된 체류 시간을 제공하는 제3 층을 포함하는 다층 정제 형태의 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 제1 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 독시시클린의 제어 방출을 제공하는 제1 층; 및 b) 생체접착제를 포함하며, 상기 생체접착제가 위장관의 상부 부분에서 투여 형태의 증가된 체류 시간을 제공하는 것인 제2 층을 포함하는 다층 정제 형태의 제어 방출 제약 투여 형태 제공한다. 특정 실시양태에서, 생체접착제 층을 포함하는 제2 층은 임의로 제2 양의 독시시클린을 함유한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 여드름, 장미증, 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 환자에게 독시시클린을 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 제어 방출 제약 투여 형태는 평균 C_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 70%이고 AUC가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 85%인, 여드름, 장미증, 또는 그의 조합을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서 제어 방출 투여 형태는 AUC가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 90%이다. 다른 실시양태에서, 제어 방출 투여 형태는 AUC가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 95%이다. 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 투여 형태는 AUC가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 97%이다. 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 투여 형태는 AUC가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 99%이다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 평균 C_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 80%이다.

일부 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 평균 C_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 90%이다.

다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 평균 C_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 95%이다.

또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 평균 C_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 98%이다.

또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 평균 C_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 100%이다.

또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 평균 C_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 약 105%이다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 여드름, 장미증, 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 환자에게 독시시클린을 포함하는 제어 방출 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 투여 형태는 t_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 t_max보다 적어도 약 1.15배 더 긴 것인, 여드름, 장미증, 또는 그의 조합을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 투여 형태는 t_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 t_max보다 적어도 약 1.2배 더 길다.

또 다른 실시양태에서, 투여 형태는 t_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 t_max보다 적어도 약 1.5배 더 길다.

또 다른 실시양태에서, 투여 형태는 t_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 t_max보다 적어도 약 1.7배 더 길다.

본 개시내용은 추가로 여드름, 장미증, 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 환자에게 독시시클린을 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 투여 형태는 투여 형태 중에 존재하는 총 독시시클린의 적어도 약 10% 내지 25%가 1 시간 내에 방출되거나, 총 독시시클린의 적어도 약 25% 내지 50%가 4 시간 내에 방출되거나, 또는 총 독시시클린의 적어도 약 90% 초과가 10 시간 내에 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖고, 방출 프로파일은 USP 바스켓(USP Basket) 장치에서 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 측정된 것인, 여드름, 장미증, 또는 그의 조합을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 여드름, 장미증, 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 환자에게 제어 방출 독시시클린 층, 팽윤성 및/또는 부유(floating) 층, 팽창가능한 다공성 코팅, 임의로 밀봉 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 여드름, 장미증, 또는 그의 조합을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 제1 양의 독시시클린을 포함할 수 있고, 즉시 방출 독시시클린 층은 제2 양의 독시시클린을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 제1 양의 독시시클린은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 % 독시시클린이다.

일부 실시양태에서, 제2 양의 독시시클린은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 3.2 중량 % 독시시클린이다.

본 개시내용은 추가로 여드름, 장미증, 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 환자에게 팽윤성 제어 방출 약물 코어, 투과성/팽창가능한 다공성 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 여드름, 장미증, 또는 그의 조합을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 % 독시시클린을 포함한다.

일부 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 3.2 중량 % 독시시클린을 포함한다.

본 개시내용은 추가로 여드름, 장미증, 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 환자에게 제어 방출 층, 불활성 팽윤성/생체접착제 층, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 여드름, 장미증, 또는 그의 조합을 치료하는 방법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 제어 방출 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 % 독시시클린을 포함한다.

일부 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 3.2 중량 % 독시시클린을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 여드름, 장미증, 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 환자에게 독시시클린을 포함하며 공급 상태의 환자에게 경구 투여 후 측정된 평균 C_max가 약 400 내지 약 1400 ng/ml 범위인 제어 방출 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 여드름, 장미증, 또는 그의 조합을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 여드름, 장미증, 또는 그의 조합의 치료를 필요로 하는 환자에게 독시시클린을 포함하며 각각 공급 상태의 환자에게 단일 용량의 투여 형태의 경구 투여 후 측정하였을 때 약 13,000 내지 약 21,000 ng/ml/h (0-48 시간), 약 15,000 내지 약 19,000 ng/ml/h (0-48 시간), 약 23,000 내지 약 37,000 ng/ml/h (0-96 시간), 및 약 26,000 내지 약 33,000 ng/ml/h (0-96 시간)로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 영역을 갖는 제어 방출 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는, 여드름, 장미증, 또는 그의 조합을 치료하는 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 제어 방출 독시시클린 층, 팽윤성 및/또는 부유 층, 팽창가능한 다공성 코팅, 임의로 밀봉 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

일부 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 제1 양의 독시시클린을 포함할 수 있고, 즉시 방출 독시시클린 층은 제2 양의 독시시클린을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 제1 양의 독시시클린은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 % 독시시클린이다.

일부 실시양태에서, 제2 양의 독시시클린은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 3.2 중량 % 독시시클린이다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 팽윤성 제어 방출 약물 코어, 투과성/팽창가능한 다공성 코팅, 임의의 밀봉 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

일부 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 % 독시시클린을 포함한다.

일부 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 3.2 중량 % 독시시클린을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 제어 방출 층, 불활성 팽윤성/생체접착제 층, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

일부 실시양태에서, 제어 방출 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 % 독시시클린을 포함한다.

일부 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 3.2 중량 % 독시시클린을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본 개시내용은 독시시클린을 포함하며 공급 상태의 환자에게 경구 투여 후 측정된 평균 C_max가 약 400 내지 약 1400 ng/ml 범위인 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 독시시클린을 포함하며 각각 공급 상태의 환자에게 단일 용량의 투여 형태의 경구 투여 후 측정하였을 때 약 13,000 내지 약 21,000 ng/ml/h (0-48 시간), 약 15,000 내지 약 19,000 ng/ml/h (0-48 시간), 약 23,000 내지 약 37,000 ng/ml/h (0-96 시간), 및 약 26,000 내지 약 33,000 ng/ml/h (0-96 시간)로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 영역을 갖는 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

상기 개요가 본원에 개시된 다양한 제제의 모든 실시양태 또는 실행을 나타내는 것을 의도하는 것은 아니라는 것을 이해하여야 한다. 상세한 설명, 도, 및 실시예 섹션은 추가로 예시적 실시양태를 예시한다. 다양한 본원에 기재된 실시양태는 각각의 특정한 조합이 명시적으로 개시된 것처럼, 조합하여 개시되는 것을 의도한다. 도 및 실시예는 단지 대표적인 것이며, 다양한 본원에 개시된 실시양태의 범주를 배제하거나 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.

도 1은 0.1N HCl, 바스켓 장치, 100 rpm에서의 실시예 5, 6, 및 7A에 기재된 독시시클린의 제어 방출 제약 투여 형태의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2는 0.1N HCl, 바스켓 장치, 100 rpm에서의 실시예 7B, 8, 9, 및 10에 기재된 독시시클린의 제어 방출 제약 투여 형태의 용해 프로파일을 나타낸다.
도 3은 생체접착성 정제 F1, F2, F3, F4, F5, 및 F6에 대하여 수화 시간 함수로 나타낸 최고 탈착력을 이용한 생체접착 측정을 나타낸다.
도 4는 단일 용량 연구에서 측정하였을 때의 실시예 5에 기재된 독시시클린의 제어 방출 제약 투여 형태 및 참조 생성물의 비교 생체내 약동학적 프로파일을 나타낸다.
도 5는 단일 용량 연구에서 측정하였을 때의 실시예 6에 기재된 독시시클린의 제어 방출 제약 투여 형태 및 참조 생성물의 비교 생체내 약동학적 프로파일을 나타낸다.
도 6a는 단일 용량 연구에서 측정하였을 때의 실시예 7A에 기재된 독시시클린의 제어 방출 제약 투여 형태 및 참조 생성물의 비교 생체내 약동학적 프로파일을 나타낸다.
도 6b는 단일 용량 연구에서 측정하였을 때의 실시예 7B에 기재된 독시시클린의 제어 방출 제약 투여 형태 및 참조 생성물의 비교 생체내 약동학적 프로파일을 나타낸다.
도 7은 단일 용량 연구에서 측정하였을 때의 실시예 8에 기재된 독시시클린의 제어 방출 제약 투여 형태 및 참조 생성물의 비교 생체내 약동학적 프로파일을 나타낸다.
도 8은 단일 용량 연구에서 측정하였을 때의 실시예 9에 기재된 독시시클린의 제어 방출 제약 투여 형태 및 참조 생성물의 비교 생체내 약동학적 프로파일을 나타낸다.
도 9는 단일 용량 연구에서 측정하였을 때의 실시예 10에 기재된 독시시클린의 제어 방출 제약 투여 형태 및 참조 생성물의 비교 생체내 약동학적 프로파일을 나타낸다.

단수표현 (부정관사 "a" 및 "an" 및 정관사 "the")은 문맥에서 이들이 명확하게 달리 사용되지 않았다면 단수 및 복수 둘 다를 포함하는 것을 의도한다,

용어 "치료 유효량"은 치료되는 상태의 진행을 중단시키거나 감소시키거나 그렇지 않으면 완전히 또는 부분적으로 치료하거나 또는 상태에 대해 일시적 처방으로 작용하는 약물의 양을 의미한다. 치료 유효량은 치료받는 대상체, 질환 상태의 중증도 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다.

본원에 사용될 때 용어 "독시시클린"은 독시시클린 유리 염기, 독시시클린 1수화물, 및 일부 실시양태에서, 독시시클린의 제약상 허용되는 산 부가염 (예를 들어 독시시클린 히드로클로라이드 헤미에탄올레이트 반수화물), 뿐만 아니라 상기 언급된 것의 각각의 모든 결정질 및 무정형 형태를 포함한다.

피부과 장애의 치료에 대한 특정 테트라시클린 투여 형태의 공지된 효능에도 불구하고, 위 배출 및 장 연동 운동은 이들 약물 및/또는 이들 약물을 포함하는 경구 투여 형태가 위장관의 상부 부분에 머무는 시간을 제한한다. 몇몇 약물에 대하여, 위장관의 상부 부분에서의 이러한 제한된 체류 시간은 약물의 흡수 부위가 위장관의 하부일 수 있기 때문에 중요하지 않다. 그러나, 상부 위장관에 흡수 부위를 갖고/갖거나 장의 상부 부분에서 더 잘 흡수되는 것으로 믿어지는 독시시클린과 같은 약물에 대해, 이러한 빠른 이동은 종종 목적 생체이용률 또는 전신적 PK 프로파일에 도달하기 위해 보다 많은 약물 용량을 요구한다.

본원에 제공된 개시의 측면은 위장관의 상부 부분에서 특정한 약물을 유지할 수 있는 제제에 대한 필요성을 언급한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 부형제 및/또는 다른 제제화 작용제를 포함하며, 위장관의 목적 부분에서 투여 형태 및/또는 독시시클린의 체류 시간을 증가시키도록 제제화된 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 제약 투여 형태는 투여 형태에 포함된 약물의 전신적 생체이용률을 증가시키기 위해 위장관, 예컨대 위 및/또는 십이지장의 상부 부분에서 유지되도록 제제화된다. 특정한 실시양태에서, 제약 투여 형태는 독시시클린이 위장관의 상부 부분에서 유지되어 약물의 생체이용률이 증가되도록 제제화된다. GI관의 목적 부분에서의 제약 투여 형태의 체류는 예컨대 생체접착, 부유, 팽윤, 또는 상기 언급된 것 중 임의의 것의 조합과 같은 기술을 사용하여 위장관으로부터의 투여 형태의 배출을 지연시킴으로써 달성될 수 있다.

"생체접착"은 생물학적 조직 또는 구조, 예컨대 점막에 접착되는 물질의 능력으로 정의된다. 생체접착은 위 배출 및 장 연동운동으로부터 및 섬모 운동에 의한 이동으로부터 초래되는 불충분한 체류 시간의 문제에 대한 하나의 해결책이다. 중합체의 생체접착 특성은 중합체의 고유 특성 및 주변 매개체의 고유 특성 둘 다에 의해 영향을 받는다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생체접착제"는 생체접착에 영향을 주는 이들 화합물을 지칭한다. 용어 생체접착제는 용어 "점막부착제"와 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 예시적인 생체접착제는 비제한적으로, 점막에 접착될 수 있는 천연 또는 합성 물질, 예를 들어 거대분자, 중합체, 올리고머, 및 그의 혼합물을 포함한다. 다수의 생체접착성 분자 및 중합체가 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 생체접착은 본원 다른 곳에 기재된 장력학적 방법을 사용하여 측정될 수 있으며, 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 형태의 최고 탈착력은 수화 10 분 내에 적어도 약 500 mN, 수화 10 분 내에 적어도 약 750 mN, 수화 10 분 내에 적어도 약 1000 mN, 또는 수화 10 분 내에 적어도 약 1300 mN일 수 있다. 다른 실시양태에서, 최고 탈착력은 수화 60 분 후에 적어도 약 1000 mN, 수화 60 분 후에 적어도 약 1100 mN, 수화 60 분 후에 적어도 약 1250 mN, 또는 수화 60 분 후에 적어도 약 1500 mN일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 또한 부유 약물 전달 시스템을 제공한다. 부유 약물 전달 시스템은 발포성 또는 비-발포성 부형제를 사용함으로써 제조될 수 있다. 비-발포성 부형제는 겔화 시 공기를 포획하고 투여 형태에 부력를 제공하는 겔-형성제일 수 있다. 발포성 부형제는 위액과의 접촉시 기체화되고, 겔화된 히드로콜로이드 내에 포획될 수 있는 이산화탄소를 방출하여 부력을 제공할 수 있는 기체 방출 작용제, 또는 기체 포획에 적합한 다른 물질이다.

팽윤성 약물 전달 시스템은 위액과의 접촉 시 팽윤하는 투여 형태이다. 팽윤은 투여 형태를 확대시켜, 유문괄약근을 통한 통과를 늦추어서 약간의 추가의 시간 동안 위 내에 투여 형태가 머무르게 한다. 특정 실시양태에서, 약물은 위 내에서 투여 형태의 침식 또는 투여 형태로부터의 약물의 확산 또는 침식 및 확산 메카니즘의 조합에 의해 방출된다. 특정한 실시양태에서, 본원의 투여 형태는 그의 원래 부피 적어도 약 1% 내지 적어도 약 500%까지 팽윤할 수 있고, 특정 실시양태에서 그의 원래 부피의 적어도 약 1%, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 90%, 적어도 약 100%, 적어도 약 125%, 적어도 약 150%, 적어도 약 175%, 다른 실시양태에서, 적어도 약 200% 또는 심지어 500%까지 팽윤할 수 있다. 팽윤은 본원 다른 곳에 기재된 절차를 사용하여 측정될 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 개시내용은 치료량의 본원에 기재된 투여 형태를 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다. 본원에 개시된 투여 형태는 임의의 적합한 투여 전략에 따라 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여 형태는 경구로 일일 1회 또는 일일 2회 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 형태는 격일에 1회 또는 매3일에 1회 투여될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 형태는 일일 1회 투여된다.

투여량

특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 투여 형태의 목적은 독시시클린의 전신적 수준이 만성 치료 요법 동안 어떠한 급격한 변화 없이 치료의 기간에 걸쳐서 목적 치료 수준으로 또는 목적 치료 수준 이상으로 유지되도록 경구로 독시시클린을 전달하는 것이다. 이는 전형적으로 투여 형태로부터의 급격한 약물의 방출로 인해 투여 2-3 시간 내에 독시시클린의 최고 수준을 나타내는 경구 즉시 방출 투여 형태로의 치료 후 얻어지는 전신적 수준과 현저히 대조된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 형태는 경구 즉시 방출 투여 형태의 거의 동일한 용량과 비교하여 80% 초과 또는 그와 동일한 수준의 독시시클린 경구 생체이용률을 제공할 수 있다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 형태는 경구 즉시 방출 투여 형태의 거의 동일한 용량과 비교하여 90%, 95%, 99%, 일부 경우에 99.9% 초과 또는 그와 동일한 수준의 독시시클린 경구 생체이용률을 제공할 수 있다. 각각의 상기 실시양태에서, 상대적인 생체이용률은 비즉시 방출 경구 독시시클린 제제에서 관찰되는 급격한 방출 없이 제공된다.

본원에 기재된 투여 형태에 포함된 독시시클린의 양은 약 10 내지 약 200 mg, 예를 들어 상기 범위 사이의 모든 양으로 다양할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 투여 형태는 약 50 내지 약 200 mg의 독시시클린을 포함한다. 다른 실시양태에서, 투여 형태는 약 60 내지 약 180 mg의 독시시클린을 포함할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여 형태는 약 100 내지 약 150 mg의 독시시클린을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 투여 형태는 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95, 또는 약 100 mg의 독시시클린을 포함할 수 있다. 명확히 하기 위해, 본원에 언급된 독시시클린의 모든 양 또는 중량은 등량의 독시시클린 유리 염기를 기준으로 하여 기재된다. 따라서, 약 104 mg의 독시시클린 1수화물을 함유하는 투여 형태는 약 100 mg의 독시시클린을 포함하는 투여 형태인 것으로 이해할 수 있다.

생체이용률 및 용해

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 a) 위장관의 상부 부분에서 투여 형태 및/또는 독시시클린의 체류 시간을 증가시키도록 제제화되고; b) 본원 다른 곳에 기재된 바와 같은 고급 강도 측정기를 사용하여 측정하였을 때, 탈착력으로서 측정된 접착 강도가 적어도 약 100 mN, 특정 실시양태에서 적어도 약 400 mN인, 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 위장관의 상부 부분에서 투여 형태 및/또는 독시시클린의 체류 시간을 증가시키고, 투여 형태로부터 독시시클린을 적어도 약 4 내지 약 24 시간에 걸쳐, 특정 실시양태에서 적어도 약 4 시간 내지 약 20 시간, 약 4 시간 내지 약 16 시간, 약 4 시간 내지 약 12 시간, 약 4 시간 내지 약 8 시간, 및 약 4 시간 내지 약 6 시간에 걸쳐 방출하도록 제제화된, 독시시클린의 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 제어 방출 제약 투여 형태의 독시시클린 방출 프로파일이, USP 바스켓 장치를 사용하여 900 ml의 0.1 N HCl, 100 rpm에서 측정하였을 때, 약 10-20%의 독시시클린이 약 30 분 내에 방출되고, 약 10-40%의 독시시클린이 약 1 시간 내에 방출되고, 약 20 내지 약 70%의 독시시클린이 약 2 시간 내에 방출되고, 약 50 내지 약 90%의 독시시클린이 약 4 시간 내에 방출되고, 적어도 약 90%의 독시시클린이 약 6 시간 내에 방출되는 것인, 독시시클린을 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 제어 방출 제약 투여 형태의 독시시클린 방출 프로파일이, USP 바스켓 장치를 사용하여 900 ml의 0.1 N HCl, 100 rpm에서 측정하였을 때, 약 15%의 독시시클린이 약 30 분 내에 방출되고, 약 10 내지 약 25%의 독시시클린이 약 1 시간 내에 방출되고, 약 20 내지 약 60%의 독시시클린이 약 2 시간 내에 방출되고, 약 50 내지 약 90%의 독시시클린이 약 4 시간 내에 방출되고, 약 90% 초과의 독시시클린이 약 6 시간 내에 방출되는 것인, 독시시클린을 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 제어 방출 제약 투여 형태의 독시시클린 방출 프로파일이, USP 바스켓 장치를 사용하여 900 ml의 0.1 N HCl, 100 rpm에서 측정하였을 때, 약 5 내지 약 20 %의 독시시클린이 약 30 분 내에 방출되고, 약 10 내지 약 25%의 독시시클린이 약 1 시간 내에 방출되고, 약 15 내지 약 35%의 독시시클린이 약 2 시간 내에 방출되고, 약 25 내지 약 50%의 독시시클린이 약 4 시간 내에 방출되고, 약 40 내지 약 70%의 독시시클린이 약 6 시간 내에 방출되고, 약 70 내지 약 90%의 독시시클린이 약 8 시간 내에 방출되고, 약 90% 초과의 독시시클린이 약 10 내지 약 12 시간 내에 방출되는 것인, 독시시클린을 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 제어 방출 제약 투여 형태의 독시시클린 방출 프로파일이, USP 패들 장치를 사용하여 900 ml의 0.1 N HCl, 75 rpm에서 측정하였을 때, 약 10 내지 약 50%의 독시시클린이 약 1 시간 내에 방출되고, 약 30 내지 약 70%의 독시시클린이 약 2 시간 내에 방출되고, 적어도 약 60%의 독시시클린이 약 4 시간 내에 방출되고, 적어도 약 80%의 독시시클린이 약 6 시간 내에 방출되는 것인, 독시시클린을 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 제어 방출 제약 투여 형태의 독시시클린 방출 프로파일이, USP 패들 장치를 사용하여 900 ml의 0.1 N HCl, 75 rpm에서 측정하였을 때, 약 5 내지 약 25%의 독시시클린이 약 1 시간 내에 방출되고, 약 50 내지 약 70%의 독시시클린이 약 4 시간 내에 방출되고, 약 90 내지 약 100%의 독시시클린이 약 8 내지 약 12 시간 내에 방출되는 것인, 독시시클린을 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 제어 방출 제약 투여 형태의 독시시클린 방출 프로파일이, USP 패들 장치를 사용하여 900 ml의 0.1 N HCl, 75 rpm에서 측정하였을 때, 약 10%의 독시시클린이 약 1 시간 내에 방출되고, 약 40 내지 약 70%의 독시시클린이 약 8 시간 내에 방출되고, 약 90 내지 약 100%의 독시시클린이 약 24 시간 내에 방출되는 것인, 독시시클린을 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태를 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 독시시클린의 섭취와 연관된 부작용의 감소를 필요로 하는 환자에게 독시시클린을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 투여 형태가 위장관 내의 투여 형태 및/또는 독시시클린의 체류 시간을 증가시키도록 제제화되어 i) 투여 형태가 치료적 혈중 농도의 독시시클린을 적어도 약 18 내지 약 24 시간에 걸쳐 제공하고; ii) 투여 형태가 최고 혈장 수준 (C_max)의 독시시클린을 약 3 내지 약 10 시간 (t_max) 내에, 및 특정 실시양태에서 약 3 내지 약 8 시간 (t_max) 내에, 또는 약 4 내지 약 6 시간 (t_max) 내에 제공하고; (iii) 투여 형태가 즉시 방출 독시시클린 제제와 비교하였을 때 약 80% 초과, 특정 실시양태에서, 약 90% 초과, 약 95% 초과, 약 99% 초과, 또는 약 99.9% 초과의 상대적 경구 생체이용률을 나타내는 것인, 독시시클린의 섭취와 연관된 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다.

치료 방법

다수의 공지된 박테리아 감염을 치료하는데 사용될 수 있지만, 독시시클린은 또한 여드름 및 장미증과 같은 피부 상태를 치료하는데 효과적인 것으로 공지되어 있다. 여드름의 병인이 완전히 밝혀져 있지는 않지만, 박테리아 피. 아크네스(P. acnes)가 상태와 연관된 면포 및 미세면포의 형성에 적어도 부분적으로 원인이 있는 것으로 널리 인지되고 있다. 모노독스® 및 도릭스®와 같은 독시시클린 투여 형태가 여드름을 위한 보조 요법으로 처방되고 있지만, 여드름의 주요 증상을 위한 어떠한 허가된 독시시클린 투여 형태도 현재 존재하지 않는다. 유사하게, 독시시클린 투여 형태 오라세아®는 구진성/농포성 장미증의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다. 여드름과 함께, 장미증의 병인도 잘 알려져 있지 않으며, 어떠한 특정한 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 장미증의 치료를 위한 독시시클린의 효능이 그의 항염증 특성으로부터 유도되는 것으로 추정된다.

여드름 및 장미증의 치료를 위한 독시시클린 및 다른 테트라시클린 항생제의 통상적인 처방에도 불구하고, 다수의 의사 및 규제기관은 항생제 내성 및/또는 이들 약물과 연관된 부작용의 발생 정도를 감소시키기 위해 환자에게 제공되는 항생제의 양을 감소시키는 것을 보다 선호할 것이다. 그러나, 이러한 감소는 또한 감소된 효능과 연관되고, 기저 질환 조건을 치료하는데 덜 적합한 약물을 제공하게 한다.

그러나, 본원에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태는 잠재적인 약물 내성 및 부작용 문제에 대한 신규한 해결책을 제공한다. 본원 다른 곳에 기재된 바와 같이, 본원에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태는 독시시클린의 생체이용률을 증가시키면서, 동시에 여드름 또는 장미증을 앓는 환자에서 유사한 결과를 달성하는데 전형적으로 요구되는 즉시 방출 독시시클린의 양과 비교하여 투여되는 독시시클린의 양을 감소시키는 것을 가능하게 하는, 위장관의 상부 부분에서 제어 방출 및/또는 증가된 체류 시간을 갖는다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 명세서는 본원에 기재된 임의의 제어 방출 투여 형태를 여드름의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 여드름을 치료하는 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 명세서는 본원에 기재된 임의의 제어 방출 투여 형태를 장미증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 장미증을 치료하는 방법을 제공한다.

특정 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용은 여드름 및/또는 장미증의 치료를 필요로 하는 환자에게 독시시클린을 포함하는 제약 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 투여 형태가 위장관의 상부 부분에서 투여 형태의 체류 시간을 증가시키고/거나 방출을 제어하도록 제제화되어 i) 투여 형태가 치료적 혈중 농도의 독시시클린을 적어도 약 18 내지 약 24 시간에 걸쳐 제공하고; ii) 투여 형태가 최고 혈장 수준 (C_max)의 독시시클린을 약 3 내지 약 10 시간 (t_max) 내에, 및 특정 실시양태에서 약 3 내지 약 8 시간 (t_max) 내에, 또는 약 4 내지 약 6 시간 (t_max) 내에 제공하고; (iii) 투여 형태가 즉시 방출 독시시클린 제제와 비교하였을 때 약 80% 초과, 특정 실시양태에서, 약 90% 초과의 상대적 경구 생체이용률을 나타내는 것인, 독시시클린의 여드름 및/또는 장미증의 치료 방법을 제공한다.

부형제 및 다른 제제화 작용제

본원 다른 곳에 논의된 바와 같이, 치료 유효량의 독시시클린을 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태는 또한 1종 이상의 부형제 및/또는 다른 제제화 작용제를 포함한다. 적합한 부형제 및 다른 제제화 작용제는, 비제한적으로, 방출 속도 제어제, 생체접착제 및/또는 점막부착제, 팽윤제, 결합제, 희석제, 붕해제, 기공 형성제, 윤활제, 안정화제, 계면활성제, 가소제, 점착방지제, 활택제, 가용화제, 기체 발생제, 용매, 뿐만 아니라 그의 조합을 포함한다. 특정 실시양태에서, 소정의 부형제 및/또는 제제화 작용제가 1가지 초과의 기능을 수행할 수 있다.

본원의 제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기 적합한 방출 속도 제어제는, 비제한적으로, 친수성 방출 제어제, 소수성 방출 제어제, 및 그의 혼합물을 포함한다.

예시적인 친수성 방출 제어제는, 비제한적으로 하기 구조를 갖는 임의로-치환된 셀룰로스 중합체를 포함한다:

상기 식에서, 각각의 R은 독립적으로 H, CH₃, CH₂CH₂OH, CH₂CO₂H, 및 CH₂CH(OH)CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예시적인 임의로-치환된 셀룰로스 중합체는, 비제한적으로, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC 또는 히프로멜로스), 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 카르복시메틸 셀룰로스, 및 히드록시에틸 셀룰로스 (HEC)를 포함한다. 추가의 예시적 방출 제어제는, 비제한적으로, 에틸렌 글리콜 올리고머 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리에틸렌 글리콜; 비닐 중합체 예컨대 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈 (PVP 또는 포비돈); 검 예컨대 크산탄 검 및 구아 검; 자연 발생 폴리사카라이드 예컨대 카라기난, 알긴산나트륨 및 키토산 및 그의 유도체; 폴리아크릴산 중합체 예컨대 카르보머를 포함한다.

예시적인 소수성 방출 제어제는, 비제한적으로, 폴리비닐 아세테이트; 에틸 셀룰로스; 및 셀룰로스 에스테르 (예를 들어 셀룰로스 아세테이트; 셀룰로스 프로피오네이트 (저분자량, 중분자량, 또는 고분자량), 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 및 셀룰로스 트리아세테이트)를 포함한다.

다른 예시적인 소수성 방출 제어제는, 비제한적으로 메틸 (또는 에틸) 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 4급 아민이 존재하는 메타크릴산 에스테르의 공중합체 (예를 들어 유드라짓(EUDRAGIT)® RL 100, 유드라짓® RL PO (폴리(에틸 아크릴레이트-코-메틸 메타크릴레이트-코-트리메틸암모니오에틸 메타크릴레이트 클로라이드) 1:2:0.2), 유드라짓® RL 30 D, 유드라짓® RL 12,5, 유드라짓® RS 100, 유드라짓® RS PO, 유드라짓® RS 30 D, 유드라짓® RS 12,5, 유드라짓® NE 30 D, 유드라짓® NE 40 D, 및 유드라짓® NM 30 D, 모두 에보닉 인더스트리즈(Evonik Industries, 독일 45128 에센 렐링하우저 스트라쎄 1-11)로부터 생산됨))를 포함한다.

추가의 예시적인 소수성 방출 제어제는, 비제한적으로, 폴리 메타크릴레이트 (예를 들어 폴리 (메틸 메타크릴레이트), 폴리 (에틸 메타크릴레이트), 폴리 (부틸 메타크릴레이트), 폴리 (이소부틸 메타크릴레이트), 및 폴리 (헥실 메타크릴레이트), 폴리 (이소데실 메타크릴레이트), 폴리 (라우릴 메타크릴레이트), 폴리 (페닐 메타크릴레이트), 폴리 (메틸 아크릴레이트), 폴리 (이소프로필 아크릴레이트), 폴리 (이소부틸 아크릴레이트), 폴리 (옥타데실 아크릴레이트))를 포함한다.

왁스가 또한 소수성 방출 제어제로서 사용하기에 적합하다. 예시적인 왁스는, 비제한적으로, 밀랍, 카르나우바 왁스, 파라핀 왁스, 미세결정질 왁스, 및 오조케라이트를 포함한다.

지방 알콜이 또한 소수성 방출 제어제로서 사용될 수 있다. 예시적인 지방 알콜은, 비제한적으로, 세토스테아릴 알콜, 스테아릴 알콜, 세틸 알콜 및 미리스틸 알콜을 포함한다.

소수성 방출 제어제는 또한 지방산 에스테르 예컨대, 비제한적으로, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세롤 모노올레에이트, 아세틸화 모노글리세리드, 트리스테아린, 트리팔미틴, 세틸 에스테르 왁스, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 수소화 식물성 오일일 수 있다.

소정의 제제는 1종 또는 1종 초과의 소수성 방출 제어제를 포함할 수 있고, 따라서 상기 소수성 방출 제어제 중 임의의 것의 혼합물을 포함할 수 있다.

방출 속도 제어제의 양은 임의의 적합한 양일 수 있고, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 5% 내지 약 70% w/w, 특정 실시양태에서, 약 5% 내지 약 50% w/w, 또는 약 5 % 내지 약 35% w/w의 범위일 수 있다.

본 발명에 사용하기에 적합한 점막부착제 및/또는 생체접착제는, 비제한적으로, 천연 중합체 예컨대 펙틴, 제인, 개질된 제인, 카세인, 젤라틴, 글루텐, 혈청 알부민, 콜라겐, 키토산, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드 예컨대 셀룰로스, 덱스트란, 타마린드 종자 폴리사카라이드, 겔란, 카라기난, 크산탄 검, 아라비아 검, 히알루론산, 폴리히알루론산, 알긴산, 및 알긴산나트륨; 합성 중합체 예컨대 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리알킬렌, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌 옥시드, 폴리알킬렌 테레프탈레이트, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 에테르, 폴리비닐 에스테르, 폴리비닐 할라이드, 폴리비닐피롤리돈, 폴리글리콜리드, 폴리실록산, 폴리락티드, 폴리(부티르산), 폴리(발레르산), 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리무수물, 폴리오르토에스테르, 폴리(푸마르산), 폴리(말레산); 및 상기 중 임의의 것의 블렌드 및 공중합체 또는 혼합물을 포함한다. 방출 속도 제어제는 또한 방출 속도 제어제의 고유 특성에 따라 점막부착제 및/또는 생체접착제로서 사용될 수 있다. 본원 다른 곳에 언급된 바와 같이, 점막부착 수준은 측정될 수 있으며, 본원에 명시된 범위 내 일 수 있다.

점막부착제 및/또는 생체접착제로서 또한 작용할 수 있는 방출 속도 제어제 이외에, 추가의 예시적인 점막부착제 및/또는 생체접착제는 또한 주쇄로부터의 적어도 1개의 소수성 기 펜던트를 갖는 소수성 주쇄를 갖는 중합체를 포함할 수 있다. 적합한 소수성 기는 비제한적으로, 일반적으로 비-극성인 기, 예컨대 알킬, 알케닐, 및 알키닐 기를 포함한다. 바람직하게는, 소수성 기는 생체접착 및/또는 점막접착을 향상시키도록 선택된다.

생체접착제 및/또는 점막부착제로서 사용하기에 적합한 중합체의 추가의 군은 주쇄로부터 적어도 1개의 친수성 기 펜던트를 갖는 소수성 주쇄를 갖는 중합체를 포함한다. 적합한 친수성 기는 또 다른 관능기에 수소 결합 또는 정전기적으로 결합할 수 있는 기를 포함한다. 이러한 친수성 기의 예는 음으로 하전된 기 예컨대 카르복실레이트, 술포네이트, 및 포스포네이트; 양으로 하전된 기 예컨대 양성자화 아민; 및 중성, 극성 기, 예컨대 아미드 및 이민을 포함한다. 특정 실시양태에서, 친수성 기는 생체접착 및/또는 점막접착을 향상시키도록 선택된다.

본원의 투여 형태에 사용하기에 적합한 팽윤제는, 비제한적으로, 가교된 폴리(아크릴산) (예를 들어, 카르보머(Carbomer) 934, 940, 941, 및 974P), 폴리(알킬렌 옥시드) (예를 들어, 폴리에틸렌옥시드), 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 히드로겔, 말레산 무수물 중합체, 셀룰로스 중합체, 폴리사카라이드, 전분, 전분 기재 중합체, 및 그의 혼합물을 포함한다. 팽윤제는 그 자체가 팽윤할 수 있거나, 대안적으로, 팽윤 보조제가 될 수 있다. 팽윤 보조제는 팽윤하지 않지만 (또는 단지 극히 조금 팽윤하지만) 또 다른 팽윤제가 팽윤하도록 돕는 작용제이다.

본원에 기재된 제약 투여 형태 중 점막부착제 및/또는 생체접착제 중합체의 양은 임의의 허용가능한 양일 수 있으며, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 0.1% 내지 약 75% w/w, 약 5% 내지 약 50% w/w, 또 다른 실시양태에서 약 5 % 내지 약 35% w/w 범위일 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 또한 1종 이상의 코팅을 포함할 수 있다. 1종 이상의 코팅은 수성 또는 비-수성 용매계 또는 그의 조합으로부터 제조된 코팅 용액을 사용하여 정제 코팅기로 적용될 수 있다. 제어 방출 제약 투여 형태는 또한 압축 코팅 및 유동층 중 코팅에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.

본원에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태를 위한 코팅 물질로서 사용하기에 적합한 작용제는, 비제한적으로, 알킬 셀룰로스 예컨대 메틸 또는 에틸 셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리사카라이드, 아카시아, 수크로스, 젤라틴, 쉘락, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 지질, 아크릴 중합체, 폴리비닐 알콜, 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체, 및 상기 언급된 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다.

특정한 실시양태에서, 코팅 물질은, 다공성 또는 비-다공성일 수 있고, 외부 유체에 대해 투과성이고, 실질적으로 코어 내에 함유된 용해되지 않은 약물에 대해 비투과성인 반투과성 막 또는 코팅을 형성하는 제어 방출 필름 코팅 물질일 수 있다. 전형적으로, 외부 유체는 사용 환경 내의 수성 유체 또는 생물학적 유체, 예컨대 상부 위장관 내에 존재하는 위액이다. 반투과성 막 또는 코팅을 형성할 수 있는 제어 방출 필름 코팅 물질로서 유용한 물질은 외부 유체 내에서 실질적으로 불용성일 수 있다. 다른 실시양태에서, 반투과성 막 또는 코팅을 형성하는 데 유용한 물질은 예정된 시간 후에 녹는다. 반투과성 막 또는 코팅을 형성하는데 유용한 예시적인 물질은 비제한적으로, 아세트알데히드 디메틸 아세테이트; 아세트알데히드 디메틸셀룰로스 아세테이트; 한천 아세테이트; 알킬렌 옥시드 및 알킬 글리시딜 에테르 공중합체; 아밀로스 트리아세테이트; 베타 글루칸 아세테이트; 베타 글루칸 트리아세테이트; 셀룰로스 물질 예컨대 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 에테르, 셀룰로스 에스테르-에테르 중합체, 모노-, 디- 및 트리셀룰로스 아크릴레이트, 모노-, 디- 및 트리셀룰로스 알케닐레이트; 히드록실화 에틸렌-비닐 아세테이트; 선택적 투과성 방향족 질소 함유 중합체성 막; 폴리아미드; 폴리알킬렌 옥시드; 폴리에테르 및 폴리아미드 공중합체; 폴리글리콜산 및 폴리락트산 및 그의 유도체; 중합체성 에폭시드; 폴리(메타크릴레이트) 공중합체 염; 가교된 폴리(소듐 스티렌 술포네이트); 가교된 폴리스티렌; 폴리우레탄; 폴리비닐 알콜; 가교된 폴리(비닐벤질트리메틸 염화암모늄); 폴리(비닐메틸 에테르) 공중합체; 폴리비닐피롤리돈; 프로필카르바메이트; 술폰화 폴리스티렌; 메뚜기 검 콩의 트리아세테이트; 및 상기 언급된 것 중 임의의 것의 조합을 포함한다.

다른 실시양태에서, 코팅 물질은 삼투력을 사용하여 장용 막을 파괴하여 내부의 투여 형태를 방출하는 파괴가능한 코팅 시스템일 수 있다. 다른 실시양태에서, 불용성 중합체의 비-투과성 코팅, 예컨대 셀룰로스 아세테이트 및 에틸셀룰로스가 장용 코팅으로서 사용되어 코팅 내의 가용성 기공 형성제의 포함에 의해 지연된/변형 방출을 제공할 수 있다. 예시적인 기공 형성제는, 비제한적으로, 염화나트륨, 염화칼륨, 저점도 히프로멜로스, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 상기 언급된 것의 조합을 포함한다.

코팅 물질은 투여 형태의 임의의 허용가능한 양, 특정한 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 1 % 내지 약 20 % w/w, 약 1.5 % 내지 약 15% w/w, 또는 약 2 % 내지 약 10 % w/w일 수 있다

특정 실시양태에서, 코팅 물질은 1종 이상의 가소제 또는 열가소성 중합체와 혼합될 수 있다. 가소제 및 열가소성 중합체는 전형적으로 중합체성 코팅의 강도를 증가시키고/거나 취성을 감소시킨다. 예시적인 가소제는 비제한적으로, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 디부틸 아디페이트, 디부틸 푸마레이트, 디에틸 프탈레이트, 에틸렌 옥시드-프로필렌 옥시드 블록 공중합체, 디(sec-부틸) 푸마레이트, 및 그의 혼합물을 포함한다. 가소제가 사용되는 실시양태에서, 가소제의 양은 임의의 허용가능한 양일 수 있고, 특정한 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 총 중량을 기준으로 약 0.05 % 내지 약 5 % w/w, 약 0.1 % 내지 약 2% w/w, 다른 실시양태에서 약 0.2 % 내지 약 1 % w/w 범위일 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 결합제는 비제한적으로, 전분, 검, 폴리비닐피롤리돈, 시럽, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아크릴아미드, 폴리-N-비닐 아미드, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리프로필렌 글리콜, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 결합제의 양은 제어 방출 제약 투여 형태의 중량을 기준으로 약 0.5 % 내지 약 20 % w/w, 약 1 % 내지 약 15 % w/w, 다른 실시양태에서 약 2.0 % 내지 약 10.0 % w/w 범위일 수 있다.

본원에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 희석제는 비제한적으로, 탄수화물, 폴리올, 당 알콜 (예를 들어 만니톨), 무기 금속의 카르보네이트, 술페이트 또는 포스페이트 염, 및 상기 언급한 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함할 수 있다. 희석제의 양은 임의의 허용가능한 양, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 중량을 기준으로 약 5 % 내지 약 95 % w/w, 약 10 % 내지 약 90% w/w, 다른 실시양태에서, 약 15 % 내지 약 75 % w/w 범위일 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 붕해제는 비제한적으로, 전분 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분, 등), 점토, 셀룰로스, 알기네이트, 검, 가교된 중합체 (예를 들어, 가교된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 소듐, 가교된 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 대두 폴리사카라이드), 및 상기 언급된 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함할 수 있다. 붕해제의 양은 임의의 허용가능한 양일 수 있고, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 중량을 기준으로 약 0 % 내지 약 30 % w/w, 약 1 % 내지 약 20 % w/w, 다른 실시양태에서 약 2 % 내지 약 15 % w/w 범위일 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 윤활제는 비제한적으로, 스테아르산의 금속 염 (예를 들어, 스테아르산마그네슘, 알루미늄 스테아레이트, 스테아르산아연, 및 스테아르산칼슘), 폴리에틸렌 글리콜, 미네랄 오일, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 수소화 식물성 오일, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 옥수수 전분, 활석, 규산칼슘, 규산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 실리콘 히드로겔, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 윤활제의 양은 임의의 허용가능한 양일 수 있고, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 중량을 기준으로 약 0.1 % 내지 약 10 % w/w, 약 0.2 % 내지 약 7 % w/w, 다른 실시양태에서, 약 0.5 % 내지 약 5 % w/w 범위일 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 안정화제는 비제한적으로, 항산화제, 흡착제, 흡수제, 완충제, 킬레이트화제, 봉쇄제, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 안정화제의 양은 임의의 허용가능한 양일 수 있고, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 중량을 기준으로 약 0.1 % 내지 약 10 % w/w, 약 0.2 % 내지 약 7 % w/w, 다른 실시양태에서 약 0.5 % 내지 약 5 % w/w 범위일 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 계면활성제는 비제한적으로, 폴록사머, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트, 트리에탄올아민, 소듐 라우릴 술페이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 및 폴옥살콜 유도체, 4급 암모늄 염, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 계면활성제는 이온성 또는 비-이온성 또는 쯔비터이온성 계면활성제로부터 선택될 수 있다. 계면활성제의 양은 임의의 허용가능한 양일 수 있고, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 중량을 기준으로 약 0.1 % 내지 약 10 % w/w, 약 0.2 % 내지 약 7 % w/w, 다른 실시양태에서, 약 0.5 % 내지 약 5 % w/w 범위일 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 점착방지제는 비제한적으로, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 점착방지제의 양은 임의의 허용가능한 양일 수 있고, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 중량을 기준으로 약 0.1 % 내지 약 10 % w/w, 약 0.2 % 내지 약 7 % w/w, 다른 실시양태에서, 약 0.3 % 내지 약 5 % w/w 범위일 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 활택제는 비제한적으로, 이산화규소, 콜로이드성 실리카, 분말화 셀룰로스, 활석, 삼염기성 인산칼슘, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 활택제의 양은 임의의 허용가능한 양일 수 있고, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 중량을 기준으로 약 0.1 % 내지 약 10 % w/w, 약 0.2 % 내지 약 7 % w/w, 다른 실시양태에서, 약 0.5 % 내지 약 5 % w/w 범위일 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 가용화제는 비제한적으로, 시클로덱스트린, 비타민 E 및 그의 유도체 예컨대 비타민 E TPGS; 1가 알콜 에스테르 예컨대 트리알킬 시트레이트; 락톤 및 저급 알콜 지방산 에스테르; 질소-함유 용매; 인지질; 글리세롤 아세테이트 예컨대 아세틴, 디아세틴, 및 트리아세틴; 글리세롤 지방산 에스테르 예컨대 모노, 디-, 및 트리글리세리드 및 아세틸화 모노- 및 디글리세리드; 프로필렌 글리콜 에스테르; 에틸렌 글리콜 에스테르; 및 상기 언급된 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함할 수 있다. 가용화제의 양은 임의의 허용가능한 양일 수 있고, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 중량을 기준으로 약 0.1 % 내지 약 10 % w/w, 약 0.2 % 내지 약 7 % w/w, 다른 실시양태에서, 약 0.5 % 내지 약 5 % w/w 범위일 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 기체 발생제는 비제한적으로, 중탄산나트륨, 시트르산, 타르타르산, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 기체 발생제의 양은 임의의 허용가능한 양일 수 있고, 특정 실시양태에서 제어 방출 제약 투여 형태의 중량을 기준으로 약 0.5 % 내지 약 20 % w/w, 약 1 % 내지 약 15 % w/w, 특정 실시양태에서 약 1.5 % 내지 약 10 % w/w 범위일 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태의 제조에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 용매는 비제한적으로, 수성 용매 예컨대 물 및 수성 완충 용액, 비-수성 용매 예컨대 아세토니트릴, 클로로포름, 시클로헥산, 1,2-디클로로에텐, 1,2-디메톡시에탄, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 2-에톡시에탄올, 에틸렌 글리콜, 포름아미드, 헥산, 메탄올, 메틸렌 클로라이드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 트리클로로에틸렌, 크실렌, 아세톤, 아니솔, 1-부탄올, 2-부탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 에틸 에테르, 헵탄, 이소부틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 1,1-디메톡시메탄, 이소프로필 에테르, 메틸테트라히드로푸란, 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다.

제어 방출 제약 투여 형태에 사용하기에 적합한 제약상 허용되는 가용화제는 비제한적으로, 살리실레이트, 살리실산나트륨, 중쇄 및 장쇄 글리세리드, 담즙 염 예컨대 소듐 타우로콜레이트, 소듐 타우로데옥시콜레이트, 타우로디히드로푸시데이트, 계면활성제 예컨대 소듐 도데실 술페이트, 소듐 도데실 술포숙시네이트, 킬레이트화제 예컨대 EDTA, EGTA, 키토산 염, N-트리메틸 키토산 클로라이드, 폴리 (아크릴산) 유도체, 비타민 E TPGS, 폴리비닐 피롤리돈, 및 상기 언급된 것의 조합을 포함할 수 있다.

예시적인 제어 방출 제약 투여 형태

본원에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태는 소정의 시간에 걸쳐 점진적인 약물의 방출을 제공하고/거나 방출 위치를 조절하여 방출된 약물의 농도를 혈액 중에서 동일한 양의 동일한 약물을 포함하는 상응하는 즉시 방출 투여 형태보다 긴 시간 동안 보다 일정한 농도로 유지하도록 제제화된다.

본원에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태는 제어 방출 시스템 또는 메카니즘, 예를 들어, 매트릭스 유형 제어 방출, 저장소 유형 제어 방출, 막 확산 제어 방출, 부위 표적화 방출, 삼투성 제어 방출, pH 의존성 지연 방출, 지연 방출, 및 그의 조합 중 1종 이상의 형태를 사용할 수 있다. 제어 방출 제약 투여 형태는 또한 1종 이상의 즉시 방출 성분을 포함할 수 있다. 제어 방출 제약 투여 형태의 제어 방출 양태는 또한 연장 방출, 지속 방출, 지연 방출로 작용할 수 있고/거나 펄스화-유형 방출을 유도할 수 있다.

일부 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 정제의 형태일 수 있다. 정제는 비제한적으로, 단일 층 정제, 다층 정제, 미니 정제, 생체접착성 정제, 캐플릿, 매트릭스 정제, 정제 내 정제, 캡슐 내 정제, 및 점막부착성 정제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 적어도 하나의 제어 방출 층 및 하나의 생체접착제 층을 갖는 정제를 포함하며, 여기서 제어 방출 층 및 생체접착제 층은 1종 이상의 부형제 및/또는 활성 성분 (예를 들어 독시시클린)을 위장관 내의 목적 위치에 전달하기에 적합한 다른 제제화 작용제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 활성 성분은 제어 방출 층 또는 생체접착제 층 중 적어도 하나에 존재한다. 특정한 실시양태에서, 활성 성분은 제어 방출 층에 존재한다. 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 제어 방출 층 및 생체접착제 층 이외에 하나 이상의 즉시 방출 층을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 층 중 활성 성분에 대한 즉시 방출 층 중 활성 성분의 상태적 비율은 약 5 내지 약 95%, 약 5 내지 약 80%, 약 5 내지 약 70%, 약 5 내지 약 60%, 약 10 내지 약 50%, 특정 실시양태에서 약 10 내지 약 30%의 범위일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 하나 이상의 a) 제1 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제어 방출 독시시클린 층; b) 제2 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시 방출 독시시클린 층; 및 c) 1종 이상의 생체접착제 및/또는 점막부착제 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 생체접착제 및/또는 점막부착제 층을 갖는 정제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 임의로 독시시클린의 즉시 방출 또는 제어 방출 과립을 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 a) 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 독시시클린의 제어 방출을 제공하는 제어 방출 층; b) 치료 유효량의 독시시클린 및 즉시 방출 층 내 독시시클린의 즉시 방출을 제공하는데 효과적인 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 즉시 방출 독시시클린 층; 및 c) 1종 이상의 생체접착제 및/또는 점막부착제 및 임의로 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 생체접착제 층을 갖는 정제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 층 중 독시시클린은 장용 중합체로 코팅된 입자의 형태일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제어 방출 층 중 독시시클린은 장용으로 코팅된 입자 및 코팅되지 않은 입자의 혼합물일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 a) 제1 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 제1 치료 유효량의 독시시클린의 즉시 방출 및 제어 방출을 제공하는 제어 방출 독시시클린 층; b) 제2 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 중합체를 포함하고, 위장관의 상부 부분에서 제어 방출 제약 투여 형태의 증가된 체류 시간을 제공하는 제2 층; 및 c) 임의로, 제어 방출 제약 투여 형태 상의 코팅 층을 갖는 정제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 임의적인 코팅 층은 즉시 방출 독시시클린 오버코트일 수 있다. 다른 실시양태에서, 임의적인 코팅 층은 생체접착제 및/또는 점막부착제 코팅일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 a) 제1 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 제1 치료 유효량의 독시시클린의 즉시 방출 및 제어 방출을 제공하는 제1 층; b) 제2 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 중합체를 포함하고, 위장관의 상부 부분에서 제어 방출 제약 투여 형태의 증가된 체류 시간을 제공하는 제2 층; c) 장용 코팅; 및 d) 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 갖는 정제를 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 코어 및 코어 코팅을 포함하며, 여기서 코어 코팅은 위장관의 상부 부분에서 제어 방출 제약 투여 형태의 증가된 체류 시간을 제공한다. 이러한 실시양태에서, 코어는 팽윤성 중합체 매트릭스 중 독시시클린을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 코어 코팅은 그 자체가 즉시 방출 독시시클린 오버코트로 코팅될 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 a) 제1 치료 유효량의 독시시클린 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제어 방출 독시시클린 층; b) 제2 치료상 허용되는 양의 독시시클린, 1종 이상의 팽윤성 중합체, 및 1종 이상의 기체 발생제를 포함하고, 위장관의 상부 부분에서 제어 방출 제약 투여 형태의 증가된 체류를 제공하는 팽윤성 기체 발생 층; c) 투과성 및/또는 팽창가능한 다공성 코팅; 및 d) 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 갖는 정제를 포함한다.

부유 위체류성 제제

한 실시양태에서, 본원에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태는 부유 위체류성 제제일 수 있고, 제어 방출 독시시클린 층, 팽윤성 및/또는 부유 층, 팽창가능한 다공성 코팅, 임의의 밀봉 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함할 수 있다. 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 6 내지 약 13 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 7 내지 약 12% 독시시클린, 및 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 내지 약 10 중량 % 독시시클린을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 8.5 내지 약 9.5 중량 % 독시시클린, 특정 실시양태에서 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9 내지 약 9.3 중량 % 독시시클린, 추가 실시양태에서 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9.1 중량 % 독시시클린을 포함할 수 있다.

제어 방출 독시시클린 층은 1종 이상의 부형제 및/또는 다른 제제화 작용제, 예컨대 1종 이상의 희석제, 결합제, 기공 형성제, 임의로 1종 이상의 친수성 방출 제어제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 윤활제를 추가로 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 15 중량 % 내지 약 25 중량 %의 제1 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 17 중량 % 내지 약 23 중량 %의 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 17.7 중량 % 또는 약 22.6 중량 %의 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물일 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량 % 내지 약 25 중량 %의 제2 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 7 중량 % 내지 약 22 중량 %의 제2 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 중량 % 내지 약 20 중량 %의 제2 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 10.7 중량 % 또는 약 18.8 중량 %의 제2 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 희석제는 만니톨일 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량 % 내지 약 10 중량 %의 기공 형성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 중량 % 내지 약 7 중량 %의 기공 형성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 중량 % 내지 약 5 중량 %의 기공 형성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4 중량 % 또는 약 4.3 중량 %의 기공 형성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 기공 형성제는 염화나트륨일 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량 % 내지 약 10 중량 %의 친수성 방출 제어제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 6 중량 % 내지 약 9 중량 %의 친수성 방출 제어제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 7 중량 % 내지 약 8 중량 %의 친수성 방출 제어제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 7.5 중량 %의 친수성 방출 제어제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스일 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량 % 내지 약 5 중량 %의 결합제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 중량 % 내지 약 4 중량 %의 결합제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 중량 %의 결합제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 3.2 중량 %의 결합제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 결합제는 포비돈(Povidone) K30일 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.25 내지 약 1.5 중량 %의 1종 이상의 제약상 허용되는 윤활제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 1 중량 %의 1종 이상의 제약상 허용되는 윤활제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 윤활제는 스테아르산마그네슘 및 콜로이드성 이산화규소로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량 % 콜로이드성 이산화규소 및 약 0.5 중량 % 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.

팽윤성 및/또는 부유 층은 1종 이상의 친수성 방출 제어제, 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 결합제, 1종 이상의 제약상 허용되는 기체 발생제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 윤활제를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 중량 % 내지 약 7 중량 %의 제1 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4 중량 % 내지 약 6 중량 %의 제1 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4.5 중량 % 내지 약 5.5 중량 %의 제1 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4.6 중량 % 또는 약 5.4 중량 %의 제1 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 친수성 방출 제어제는 폴리에틸렌 옥시드이다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 7 중량 % 내지 약 12 중량 %의 제2 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 중량 % 내지 약 11 중량 %의 제2 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9 중량 % 내지 약 11 중량 %의 제2 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9.2 중량 % 또는 약 10.7 중량 %의 제2 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스일 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 중량 % 내지 약 15 중량 %의 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9 중량 % 내지 약 13 중량 %의 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 중량 % 내지 약 12 중량 %의 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 10.3 중량 % 또는 약 12.1 중량 %의 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 희석제는 락토스 1수화물일 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 중량 % 내지 약 7 중량 %의 1종 이상의 제약상 허용되는 기체 발생제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5.5 중량 % 내지 약 6.5 중량 %의 1종 이상의 제약상 허용되는 기체 발생제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5.6 중량 % 내지 약 6.4 중량 %의 1종 이상의 제약상 허용되는 기체 발생제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4 중량 % 내지 약 5 중량 %의 제1 제약상 허용되는 기체 발생제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4.2 중량 % 내지 약 4.8 중량 %의 제1 제약상 허용되는 기체 발생제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 제약상 허용되는 기체 발생제는 총 투여 형태의 약 4.2 중량 %일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 제약상 허용되는 기체 발생제는 총 투여 형태의 약 4.8 중량 %일 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.2 중량 % 내지 약 1.8 중량 %의 제2 제약상 허용되는 기체 발생제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 제약상 허용되는 기체 발생제는 총 투여 형태의 약 1.4 중량 %일 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 제약상 허용되는 기체 발생제는 총 투여 형태의 약 1.6 중량 %일 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 기체 발생제는 중탄산나트륨 및 시트르산이다. 일부 실시양태에서, 제1 제약상 허용되는 기체 발생제는 중탄산나트륨이고, 제2 제약상 허용되는 기체 발생제는 시트르산이다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.6 중량 % 내지 약 2.3 중량 %의 결합제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.8 중량 % 내지 약 2.1 중량 %의 결합제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.8 중량 %의 결합제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2.1 중량 %의 결합제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 결합제은 포비돈 K30일 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3 내지 약 1.3 중량 %의 1종 이상의 제약상 허용되는 윤활제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.4 내지 약 1.2 중량 %의 1종 이상의 제약상 허용되는 윤활제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성 및/또는 부유 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.7 내지 약 0.9 중량 %의 1종 이상의 제약상 허용되는 윤활제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 제약상 허용되는 윤활제는 스테아르산마그네슘, 콜로이드성 이산화규소, 및 그의 조합으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시양태에서, 제어 방출 독시시클린 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.4 중량 %의 콜로이드성 이산화규소 및 약 0.4 중량 %의 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다.

팽창가능한 다공성 코팅은 1종 이상의 소수성 방출 제어제, 임의로 친수성 방출 제어제, 1종 이상의 가소제, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 윤활제를 포함할 수 있다. 한 실시양태에서, 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량 % 내지 약 3 중량 %의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.3 중량 % 내지 약 2.5 중량 %의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.3 중량 % 내지 약 2.5 중량 %의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.6 중량 % 내지 약 2.3 중량 %의 양으로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.6 중량 %로 존재할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2.3 중량 %로 존재할 수 있다. 특정 실시양태에서, 소수성 방출 제어제는 메틸 또는 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 및 4급 아민을 갖는 메타크릴산 에스테르일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 메틸 또는 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 및 4급 아민을 갖는 메타크릴산 에스테르는 에보닉(Evonik)에 의해 생산되는 유드라짓(EUDRAGIT)® RL PO일 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3 중량 % 내지 약 0.7 중량 %의 친수성 방출 제어제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.4 중량 % 내지 약 0.6 중량 %의 친수성 방출 제어제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량 %의 친수성 방출 제어제를 임의로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스일 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 1종 이상의 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량 % 내지 약 0.7 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 1종 이상의 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량 % 내지 약 0.6 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 1종 이상의 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3 중량 % 내지 약 0.5 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 1종 이상의 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3 중량 % 또는 약 0.5 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000일 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 제약상 허용되는 윤활제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량 % 내지 약 0.5 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 제약상 허용되는 윤활제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량 % 내지 약 0.4 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 제약상 허용되는 윤활제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량 % 내지 약 0.3 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽창가능한 다공성 코팅은 제약상 허용되는 윤활제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3 중량 % 또는 약 0.2 중량 %로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 윤활제는 활석이다.

특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 친수성 방출 제어제 및 가소제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.3 중량 % 내지 약 2.1 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.5 중량 % 내지 약 1.9 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.7 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스 E5일 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량 % 내지 약 0.5 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 중량 % 내지 약 0.4 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량 % 내지 약 0.3 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 1종 이상의 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량 %로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000일 수 있다.

특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 3.2 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 2.7 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.5 내지 약 2.2% 독시시클린, 또는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.6 중량 % 독시시클린을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량 % 내지 약 4 중량 %의 친수성 방출 제어제, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량 % 내지 약 3 중량 %의 친수성 방출 제어제, 또는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2.1 또는 2.2 중량 % 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스일 수 있다.

특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량 % 내지 약 0.5 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 중량 % 내지 약 0.4 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량 % 내지 약 0.3 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 1종 이상의 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량 %로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000일 수 있다.

팽윤성/반투과성 투여 형태

일부 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 팽윤성 제어 방출 약물 코어, 투과성/팽창가능한 다공성 코팅, 임의의 밀봉 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 갖는 팽윤성/반투과성 투여 형태일 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 6 내지 약 13 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 7 내지 약 12% 독시시클린, 및 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 내지 약 10 중량 % 독시시클린을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9 내지 약 10 중량 % 독시시클린, 특정 실시양태에서 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9 내지 약 9.8 중량 % 독시시클린, 추가 실시양태에서 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9.7 또는 약 9.1 중량 % 독시시클린을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 코어는 1종 이상의 부형제 및/또는 다른 제제화 작용제, 예컨대 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 기공 형성제, 1종 이상의 친수성 방출 제어제, 1종 이상의 결합제, 및 1종 이상의 윤활제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 제1 희석제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 40 내지 약 60 중량 %, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 45 내지 약 55 중량 %, 또는 약 47 내지 약 51 중량 %로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 희석제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 46 내지 약 47 중량 %로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 희석제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 50.5 내지 약 51.5 중량 %로 포함될 수 있다.

일부 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 제2 희석제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 내지 약 20 중량 %, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 12 내지 약 18 중량 %, 또는 약 15 내지 약 17 중량 %로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 희석제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 16 중량 %로 포함될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제1 희석제는 락토스 1수화물이다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 6 중량 %의 기공 형성제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 내지 약 5 중량 %의 기공 형성제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 기공 형성제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4 중량 %로 제어 방출 약물 코어에 포함될 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 15 중량 %의 결합제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 7 내지 약 11 중량 %의 결합제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9 내지 약 10 중량 %의 결합제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 9.7 중량 %의 결합제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 내지 약 5 중량 %의 결합제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4 중량 %의 결합제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 결합제는 포비돈 K30이다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 7 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 3 내지 약 5 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스이다.

특정 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 5 중량 %의 제1 및 제2 윤활제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 3 중량 %의 제1 및 제2 윤활제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 2 중량 %의 제1 및 제2 윤활제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 1.5 중량 %의 제1 및 제2 윤활제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 윤활제는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다. 일부 실시양태에서 제2 윤활제는 스테아르산마그네슘일 수 있다.

투과성/팽창가능한 다공성 코팅은 1종 이상의 소수성 방출 제어제, 1종 이상의 가소제, 및 1종 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 1종 이상의 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 5 중량 %로 투과성/팽창가능한 다공성 코팅에 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 4 중량 %로 투과성/팽창가능한 다공성 코팅에 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 3 중량 %로 투과성/팽창가능한 다공성 코팅에 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2.5 내지 약 3 중량 %로 투과성/팽창가능한 다공성 코팅에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서 1종 이상의 소수성 방출 제어제는 제1 소수성 방출 제어제 및 제2 소수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 4 중량 %로 투과성/팽창가능한 다공성 코팅에 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서 제1 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2.1 또는 약 2.3 중량 %로 투과성/팽창가능한 다공성 코팅에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 0.8 중량 %로 투과성/팽창가능한 다공성 코팅에 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서 제2 소수성 방출 제어제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 또는 약 0.4 중량 %로 투과성/팽창가능한 다공성 코팅에 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 소수성 방출 제어제는 메틸 또는 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 및 4급 아민을 갖는 메타크릴산 에스테르일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 메틸 또는 에틸 아크릴레이트의 공중합체, 메틸 메타크릴레이트, 및 4급 아민을 갖는 메타크릴산 에스테르는 유드라짓 ®일 수 있다. 특정한 실시양태에서, 유드라짓®은 유드라짓 ® RL PO, 유드라짓® RS PO, 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 소수성 방출 제어제는 유드라짓® RL PO일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 소수성 방출 제어제는 유드라짓® RS PO일 수 있다.

특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 친수성 방출 제어제 및 가소제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.3 중량 % 내지 약 2.1 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.5 중량 % 내지 약 1.9 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.6 또는 약 1.7 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스일 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량 % 내지 약 0.5 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 중량 % 내지 약 0.4 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량 % 내지 약 0.3 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 밀봉 코팅은 1종 이상의 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량 %로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000일 수 있다.

특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 3.2 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 2.7 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 2 % 독시시클린, 특정 실시양태에서 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.1 또는 약 1.6 중량 % 독시시클린을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량 % 내지 약 4 중량 %의 친수성 방출 제어제, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량 % 내지 약 3 중량 %의 친수성 방출 제어제, 또는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.5 중량 % 내지 약 2.3 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.7 또는 2.1 중량 % 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스일 수 있다.

특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량 % 내지 약 0.5 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 중량 % 내지 약 0.4 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량 % 내지 약 0.4 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 1종 이상의 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 또는 약 0.4 중량 %로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.

위체류성/ 생체접착성 매트릭스 투여 형태

특정 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 제어 방출 층, 불활성 팽윤성/생체접착제 층, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 층은 독시시클린, 1종 이상의 희석제, 1종 이상의 친수성 방출 제어제, 및 1종 이상의 윤활제를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 6 내지 약 13 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 7 내지 약 12% 독시시클린, 특정 실시양태에서 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 내지 약 10 중량 % 독시시클린을 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 팽윤성 제어 방출 약물 코어는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9 내지 약 10 중량 % 독시시클린, 특정 실시양태에서 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 10.2 중량 % 독시시클린을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 층은 제1 및 제2 희석제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 희석제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 10 내지 약 20 중량 %로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 희석제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 15 내지 약 16 중량 %로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 희석제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 15.5 중량 %로 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 희석제는 미세결정질 셀룰로스일 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 희석제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 10 내지 약 20 중량 %로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 희석제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 14 내지 약 15 중량 %로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 희석제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 14.6 중량 %로 포함될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 희석제는 만니톨일 수 있다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 15 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제어 방출 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 10 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층은 약 7 내지 약 8 중량 %의 제1 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제어 방출 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 7.3 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스이다.

특정 실시양태에서, 제어 방출 층은 1종 이상의 윤활제를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제어 방출 층은 제1 윤활제 및 제2 윤활제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 윤활제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 0.01 내지 약 1 중량 %로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 윤활제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 0.1 내지 약 1 중량 %로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제1 윤활제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 0.3 내지 약 0.7 중량 %로 포함될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제1 윤활제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 0.5 중량 %로 포함될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제1 윤활제는 콜로이드성 이산화규소일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 윤활제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 0.01 내지 약 1 중량 %로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 윤활제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 0.1 내지 약 1 중량 %로 포함될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제2 윤활제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 0.2 내지 약 0.6 중량 %로 포함될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제2 윤활제는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 제어 방출 층 중 약 0.4 중량 %로 포함될 수 있다. 특정한 실시양태에서, 제2 윤활제는 스테아르산마그네슘일 수 있다.

특정 실시양태에서, 불활성 팽윤성/생체접착제 층은 1종 이상의 친수성 방출 제어제, 1종 이상의 팽윤제, 1종 이상의 희석제, 및 1종 이상의 윤활제를 포함할 수 있다.

특정한 실시양태에서, 불활성 팽윤성/생체접착제 층은 제1 및 제2 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 25 중량 %의 제1 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 %의 제1 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9 내지 약 13 중량 %의 제1 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 11 중량 %의 제1 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스일 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 25 중량 %의 제2 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 %의 제2 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 9 내지 약 13 중량 %의 제2 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 11 중량 %의 제2 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 친수성 방출 제어제는 폴리에틸렌 옥시드일 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 10 중량 %의 제3 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 6 중량 %의 제3 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4 내지 약 5 중량 %의 제3 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4.3 중량 %의 제3 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제3 친수성 방출 제어제는 카르보머이다. 특정한 실시양태에서, 카르보머는 카르보폴(Carbopol) 974P일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제3 친수성 방출 제어제는 또한 팽윤제로서 작용할 수 있다.

특정 실시양태에서, 1종 이상의 팽윤제는 제1 및 제2 팽윤제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 10 중량 %의 제1 팽윤제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4 내지 약 6 중량 %의 제1 팽윤제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 6 중량 %의 팽윤제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5.4 중량 %의 제1 팽윤제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 팽윤제는 부분적으로 예비젤라틴화된 전분일 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 10 중량 %의 제2 팽윤제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 4 내지 약 6 중량 %의 제2 팽윤제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 6 중량 %의 제2 팽윤제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5.4 중량 %의 제2 팽윤제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 팽윤제는 소듐 스타치 글리콜레이트일 수 있다.

특정 실시양태에서, 1종 이상의 윤활제는 제1 및 제2 윤활제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 1 중량 %의 제1 윤활제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 1 중량 %의 제1 윤활제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.4 내지 약 0.6 중량 %의 제1 윤활제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 중량 %의 제1 윤활제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제1 윤활제는 부분적으로 콜로이드성 이산화규소일 수 있다. 특정 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 내지 약 1 중량 %의 제2 윤활제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 1 중량 %의 제2 윤활제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 0.7 중량 %의 제2 윤활제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.6 중량 %의 제2 윤활제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제2 윤활제는 스테아르산마그네슘일 수 있다.

특정 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 20 중량 %의 희석제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 5 내지 약 15 중량 %의 희석제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 8 내지 약 12 중량 %의 희석제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 팽윤성/생체접착제 층은 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 중량 %의 희석제를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 희석제는 만니톨일 수 있다.

특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 독시시클린, 1종 이상의 친수성 방출 제어제, 및 1종 이상의 가소제를 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.5 내지 약 3.2 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 2.7 중량 % 독시시클린, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 내지 약 2 % 독시시클린, 특정 실시양태에서 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.1 중량 % 독시시클린을 포함할 수 있다.

특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 중량 % 내지 약 4 중량 %의 친수성 방출 제어제, 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1 중량 % 내지 약 3 중량 %의 친수성 방출 제어제, 또는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.3 중량 % 내지 약 1.9 중량 %의 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 1.6 중량 % 친수성 방출 제어제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 친수성 방출 제어제는 히프로멜로스일 수 있다.

특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.01 중량 % 내지 약 0.5 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 중량 % 내지 약 0.4 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 중량 % 내지 약 0.4 중량 %의 양으로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 즉시 방출 독시시클린 오버코트는 1종 이상의 가소제를 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.3 중량 %로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 가소제는 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000일 수 있다.

본원의 제어 방출 제약 투여 형태는 관련 기술분야에 공지된 방법, 예를 들어 습식 과립화 및 직접 압축을 사용하여 제조되는 정제로 제제화될 수 있다.

특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태는 독시시클린 예컨대 모노독스® 100 mg 캡슐의 종래의 즉시 방출 투여 형태와 비교하였을 때 90% 초과의 비교 생체이용률을 나타낸다.

본원에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태는 공급 상태의 환자에게 투여 형태의 단일 용량의 경구 투여 시 측정된 평균 C_max가 약 400 내지 약 1400 ng/ml의 범위, 다른 실시양태에서 약 600 내지 약 1200 ng/ml의 범위, 특정 실시양태에서 약 800 내지 약 1000 ng/ml 범위를 나타낼 수 있다. 제어 방출 제약 투여 형태는 공급 상태의 환자에게 투여 형태의 단일 용량의 경구 투여 시 측정하였을 때 혈장 농도 대 시간 곡선 (0-48h) 아래 영역 ("AUC")이 약 13000 내지 약 21000 ng/ml/h의 범위, 다른 실시양태에서 약 15000 내지 약 19000 ng/ml/h의 범위를 나타낼 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 제어 방출 제약 투여 형태는 공급 상태의 환자에게 투여 형태의 단일 용량의 경구 투여 후 측정된 AUC (0-96h)가 약 23000 내지 약 37000 ng/ml/h의 범위, 또는 약 26000 내지 약 33000 ng/ml/h의 범위를 나타낼 수 있다.

본 발명의 실시예 및 예시적 실시양태는 단지 예시적인 것이다. 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어남 없이 변경 및 변형을 할 수 있다. 모든 이러한 변형 및 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

실시예

실시예 1: 3층 정제:

제조 절차:

즉시 방출 층

독시시클린 1수화물을 락토스 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 및 총량의 50%의 크로스카르멜로스 소듐과 함께 #30 메쉬 스테인레스 스틸 ("SS") 체를 통해 걸렀다. 이어서 체질한 물질을 고전단 과립화기 중에서 건조 혼합하였다. 이어서 상기 혼합물을 물 중에 용해된 포비돈과 함께 고전단 고속 혼합기 과립화기 중에서 과립화하였다. 이어서 생성된 습윤 과립을 유동층 건조기 상에서 건조시키고, #16 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 나머지 크로스카르멜로스 소듐을 # 30 메쉬 SS 체를 통해 거르고, 사전에 건조시키고 거른 과립과 함께 잘 혼합하였다. 이어서 수득한 과립을 # 40 메쉬 SS 체를 통해 통과시켜 사전에 거른 스테아르산마그네슘으로 콘타(Conta) 블렌더 중에서 5 분 동안 윤활화하였다.

제어 방출 층

(임의로 장용 코팅된) 독시시클린 1수화물을 히프로멜로스 및 총량의 10 %의 미세결정질 셀룰로스와 함께 #20 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 생성된 혼합물을 포비돈 용액 (물-이소프로필 알콜 혼합물)과 함께 고전단 고속 혼합기 과립화기 중에서 과립화하였다. 이서어 습윤 과립을 유동층 건조기 중에서 건조시키고, #16 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 건조시키고 거른 과립을 폴리에틸렌 옥시드, 나머지 양의 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 스테아르산마그네슘으로 콘타 블렌더 중에서 윤활화하였다.

생체접착제 층

폴리에틸렌 옥시드 및 히프로멜로스를 #30 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 블렌드를 이산화규소 및 스테아르산마그네슘으로 콘타 블렌더 중에서 윤활화하였다.

최종 투여 형태

즉시 방출 층, 제어 방출 층 및 생체접착제 층의 윤활화된 블렌드를 다층 정제 압축 기계 상에서 13.3 mm 직경의 3층 정제로 압축하였다.

실시예 2: IR 오버코트로 장용 코팅된 2층 시스템

제조 절차:

제어 방출 층

독시시클린 1수화물, 히프로멜로스, 및 총량의 10%의 미세결정질 셀룰로스를 # 20 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 생성된 혼합물을 수성 포비돈 용액 중에서 과립화하였다. 이어서 생성된 습윤 과립을 유동층 건조기 상에서 건조시키고, # 16 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 건조된 걸러진 과립을 콘타 블렌더 중에서 폴리에틸렌 옥시드, 나머지 부분의 미세결정질 셀룰로스와 함께 혼합하고, 스테아르산마그네슘으로 5 분 동안 윤활화하였다.

생체접착제 층

폴리에틸렌 옥시드 및 히프로멜로스를 혼합하고, # 20 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 생성된 블렌드를 콘타 블렌더 상에서 이산화규소 및 스테아르산마그네슘으로 윤활화하였다. 제어 방출 층 및 생체접착제 층의 윤활화된 블렌드를 이중 회전 정제 압축 기계 상에서 12.5 mm 또는 13.3 mm 직경의 2층 정제로 압축하였다.

2층 정제의 장용 코팅

유드라짓 L100-55를 이소프로필 알콜 및 디클로로메탄 혼합물 중에 용해시켰다. 트리에틸 시트레이트를 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 후속적으로, 사전에 제조한 압축 정제를 정제 코팅기 상에서 3-5% 건조 중량 증가가 관찰될 때까지 상기 용액으로 코팅하였다. 이는 장용 코팅된 2층 정제를 생성하였다.

즉시 방출 외부 쉘 코팅

포비돈 및 히프로멜로스의 균질 분산액을 물-이소프로필 알콜 혼합물 중에 제조하였다. 트리에틸 시트레이트를 분산액에 첨가하고, 교반하여 잘 혼합되도록 하였다. 이어서 독시시클린 및 이산화티타늄을 분산액에 첨가하고, 잘 혼합하였다. 이어서 분산액을 사용하여 장용 코팅된 2층 정제를 정제 코팅기 상에서 코팅하여 3-7 % 건조 중량 증가를 얻었다.

실시예 3: 생체접착성 2층 정제

제조 절차:

제어 방출 층:

독시시클린 1수화물, 히프로멜로스, 만니톨, 및 미세결정질 셀룰로스를 #20 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 후속적으로, 거른 물질을 고전단 고속 혼합기 과립화기 중에서 건조 혼합하였다. 이어서 생성된 혼합물을 이소프로필 알콜/물 혼합물 중 포비돈 용액을 사용하여 습윤 과립화하였다. 이어서 생성된 습윤 과립을 유동층 건조기 상에서 건조시키고, #18 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 건조된 거른 과립을 콘타 블렌더 상에서 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘으로 윤활화하였다.

생체접착제 층:

미세결정질 셀룰로스 및 히프로멜로스를 #30 메쉬 SS 체를 통해 거르고, 후속적으로 고전단 고속 혼합기 과립화기 중에서 건조 혼합하였다. 이어서 생성된 건조 혼합물을 포비돈 용액 (물-이소프로필 알콜 혼합물)으로 습윤 과립화하였다. 이어서 생성된 습윤 과립을 유동층 건조기 상에서 건조시키고, #16 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 건조된 거른 물질을 폴리에틸렌 옥시드, 크로스카르멜로스 소듐, FD&C 블루 #1, 및 이산화규소와 혼합하였다. 혼합물을 콘타 블렌더 상에서 스테아르산마그네슘으로 윤활화하였다.

최종 투여 형태:

이어서 제어 방출 층 및 생체접착제 층의 윤활화된 블렌드를 이중 회전 정제 압축 기계 상에서 13.3 mm 직경의 2층 정제로 압축하였다.

실시예 4: 2층 정제

제조 절차:

제어 방출 층:

독시시클린 1수화물, 히프로멜로스, 폴리에틸렌 옥시드, 만니톨, 및 미세결정질 셀룰로스를 #30 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 거른 물질을 고전단 고속 혼합기 과립화기 중에서 건조 혼합하였다. 이어서 생성된 혼합물을 포비돈 용액 (물-이소프로필 알콜 혼합물)으로 습윤 과립화하였다. 이어서 생성된 습윤 과립을 유동층 건조기 상에서 건조시키고, #16 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 건조된 거른 물질을 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘으로 콘타 블렌더 상에서 윤활화하였다.

즉시 방출 층:

독시시클린 1수화물, 만니톨, 및 미세결정질 셀룰로스를 #30 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 거른 물질을 고전단 고속 혼합기 과립화기 중에서 건조 혼합하고, 이어서 수성 포비돈 용액으로 습윤 과립화하였다. 이어서 생성된 습윤 물질을 유동층 건조기 상에서 건조시키고, #16 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 건조된 거른 물질을 크로스카르멜로스 소듐, 선셋 옐로우, 및 콜로이드성 이산화규소와 혼합하고, 후속적으로 콘타 블렌더 상에서 스테아르산마그네슘으로 윤활화하였다.

최종 투여 형태:

제어 방출 층 및 즉시 방출 층의 윤활화된 블렌드를 이중 회전 정제 압축 기계 상에서 13.3 mm 직경의 2층 정제로 압축하였다.

실시예 5: 연장 방출 위체류성/생체접착성 매트릭스 기술

제조 절차:

제어 방출 층:

독시시클린 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 히프로멜로스, 및 만니톨을 #40 메쉬 SS 체를 통해 거르고, 10 분 동안 고전단 과립화기 중에서 건조 혼합하였다. 이어서 생성된 혼합물을 고전단 과립화기 중에서 물로 습윤 과립화하였다. 습윤 과립을 유동층 건조기에서 건조시키고, # 18 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 후속적으로, #40 메쉬 SS 체를 통해 사전에 걸러진 콜로이드성 이산화규소를 건조된 과립과 함께 10 분 동안 콘타 블렌더 중에서 혼합하였다. 이어서 생성된 사전에 윤활화된 혼합물을 #40 메쉬 SS 체를 통해 걸러진 스테아르산마그네슘으로 3 분 동안 윤활화하여 제어 방출 층 블렌드를 수득하였다.

불활성 층:

히프로멜로스, 폴리에틸렌 옥시드, 카르보폴, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 만니톨, 및 콜로이드성 이산화규소를 칭량하고, #40 메쉬 SS 체를 통해 거르고, 15 분 동안 혼합하였다. 이어서 생성된 블렌드를 22 mm 직경의 둥근 펀치를 갖는 슬러그로 압축하였다. 이어서 슬러그를 오실레이터 과립화기 중에서 디슬러깅시키고, 생성된 과립을 #20 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 디슬러깅시키고 거른 과립을 3 분 동안 콘타 블렌더 중에서 사전에 #40 메쉬 SS 체를 통해 걸러진 스테아르산마그네슘으로 윤활화하여 불활성 층 블렌드를 수득하였다.

최종 투여 형태:

제어 방출 층 블렌드 및 불활성 층 블렌드를 이중 회전 정제 압축 기계 상에서 13.3 mm의 직경을 갖는 2층 정제로 압축하였다. 이어서 2층 정제를 정제 코팅기 상에서 오파드라이 분산액을 사용하여 2-3% 건조 중량 증가가 관찰될 때까지 필름 코팅하였다.

실시예 6: 연장 방출 중합체 코팅된 부유 저장 기술

제조 절차:

팽윤성 제어 방출 약물 코어

독시시클린 1수화물, 락토스, 만니톨, 염화나트륨, 포비돈 K30 및 히프로멜로스를 칭량하고, #30 메쉬 SS 체를 통해 거르고, 블렌더 중에서 10 분 동안 건조 혼합하였다. 이어서 생성된 혼합물을 3 분 동안 총량의 50%의 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘 (각각 #40 SS 체를 통해 사전에 거름)의 혼합물과 함께 블렌딩하였다. 이어서 생성된 블렌드를 22 mm 직경의 둥근 펀치를 갖는 슬러그로 압축하였다. 이어서 슬러그를 오실레이터 과립화기 중에서 디슬러깅시키고, 생성된 과립을 #20 스테인레스 스틸 체를 통해 걸렀다. 이어서 디슬러깅시키고 거른 과립을 #40 메쉬 SS 체를 통해 사전에 거른 나머지 양의 콜로이드성 이산화규소와 5 분 동안 콘타 블렌더 상에서 혼합하였다. 블렌드를 #40 메쉬 SS 체를 통해 사전에 거른 나머지 양의 스테아르산마그네슘으로 3 분 동안 콘타 블렌더 상에서 추가로 윤활화하였다. 이어서 윤활화된 블렌드를 단일 회전 정제 압축 기계 상에서 13.3 mm 직경을 갖는 정제로 압축하였다.

반투과성/ 팽창가능한 다공성 코팅

유드라짓® RL PO를 이소프로필 알콜 및 아세톤의 1:1 혼합물 중에 용해시켰다. 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000을 유드라짓 ® 용액에 첨가하고, 생성물을 15 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 이어서 사전에 제조한 정제를 정제 코팅기 상에서 건조 중량으로 3 내지 4 % 중량 증가가 관찰될 때까지 유드라짓 ® 용액으로 코팅하였다.

실시예 7A 및 7B: 부하 용량을 갖는 연장 방출 중합체 코팅된 부유 저장 기술

제조 절차:

팽윤성 제어 방출 약물 코어

독시시클린 1수화물, 락토스, 만니톨, 염화나트륨, 포비돈 K30, 및 히프로멜로스를 칭량하고, #40 메쉬 SS 체를 통해 거르고, 블렌더 중에서 10 분 동안 건조 혼합하였다. 이어서 생성된 혼합물을 사전에 칭량하고 #40 메쉬 SS 체를 통해 거른 총량의 50%의 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘의 혼합물로 3 분 동안 윤활화하였다. 이어서 생성된 블렌드를 24 mm 직경의 둥근 펀치를 갖는 슬러그로 압축하였다. 이어서 슬러그를 오실레이터 과립화기 중에서 디슬러깅하고, 생성된 과립을 #20 스테인레스 스틸 체를 통해 걸렀다. 이어서 디슬러깅시키고 거른 과립을 사전에 #40 메쉬 SS 체를 통해 거른나머지 양의 콜로이드성 이산화규소와 함께 5 분 동안 콘타 블렌더 상에서 혼합하였다. 블렌드를 #40 메쉬 SS 체를 통해 사전에 거른 나머지 양의 스테아르산마그네슘으로 추가 3 분 동안 콘타 블렌더 상에서 추가로 윤활화하였다. 이어서 윤활화된 블렌드를 단일 회전 정제 압축 기계를 사용하여 13.3 mm 직경을 갖는 정제로 압축하였다.

투과성 / 팽창가능한 다공성 코팅:

유드라짓® RL PO 및 RS PO를 이소프로필 알콜 및 아세톤의 1:1 혼합물에 첨가하고 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000을 투명한 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 활석을 용액에 첨가하고, 잘 교반하여 혼합하였다. 이어서 사전에 제조한 정제를 정제 코팅기 상에서 건조 중량으로 3 내지 4 % 중량 증가가 관찰될 때까지 상기 용액으로 코팅하였다.

밀봉 코팅:

히프로멜로스를 1:1 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물에 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000을 히프로멜로스 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반하고 밀봉 코트 용액을 수득하였다. 이어서 유드라짓® RL PO 및 RS PO로 사전에 코팅된 정제를 정제 코팅기 상에서 건조 중량 기준으로 1.5 내지 2 % 중량 증가가 관찰될 때까지 밀봉 코트 용액으로 코팅하였다. 이 과정으로 밀봉 코팅된 정제를 수득하였다.

즉시 방출 오버코팅:

독시시클린 1수화물을 1:1 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 후속적으로 히프로멜로스를 용액에 첨가하고, 생성된 분산액을 용액이 다시 한번 투명해질 때까지 교반하였다. 최종적으로, 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용액에 첨가하고, 생성물을 30 분 동안 교반하여 즉시 방출 오버코트 용액을 수득하였다. 이어서 밀봉 코팅된 정제를 정제 코팅기 상에서 건조 중량 기준으로 40 mg (± 7.5% w/w) 중량 증가가 관찰될 때까지 즉시 방출 오버코트 용액으로 코팅하였다.

실시예 8: 즉시 방출 오버 코트를 갖는 위체류성/생체접착성 매트릭스 기술

제조 절차:

제어 방출 층 블렌드:

독시시클린 1수화물, 미세결정질 셀룰로스, 히프로멜로스, 및 만니톨을 #40 메쉬 SS 체를 통해 거르고, 10 분 동안 고전단 과립화기 중에서 건조 혼합하였다. 이어서 생성된 혼합물을 물과 함께 고전단 과립화기 중에서 습윤 과립화하였다. 습윤 과립을 유동층 건조기 중에서 건조시키고, # 18 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 후속적으로, #40 메쉬 SS 체를 통해 사전에 걸러진 콜로이드성 이산화규소를 건조된 과립과 함께 10 분 동안 콘타 블렌더 중에서 혼합하였다. 이어서 생성된 사전에 윤활화된 혼합물을 #40 메쉬 SS 체를 통해 사전에 거른 스테아르산마그네슘으로 3 분 동안 콘타 블렌더 중에서 윤활화하였다.

불활성 층 블렌드:

히프로멜로스, 폴리에틸렌 옥시드, 카르보폴 974 P, 부분적으로 예비젤라틴화된 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트, 만니톨, 및 콜로이드성 이산화규소를 칭량하고, #40 메쉬 SS 체를 통해 거르고, 후속적으로 15 분 동안 혼합하였다. 이어서 생성된 블렌드를 22 mm 직경의 둥근 펀치를 갖는 슬러그로 압축하였다. 이어서 슬러그를 오실레이터 과립화기 중에서 디슬러깅하고, 생성된 과립을 #20 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 디슬러깅시키고 거른 과립을 3 분 동안 콘타 블렌더 상에서 #40 메쉬 SS 체를 통해 사전에 거른 스테아르산마그네슘으로 윤활화하였다.

2층 코어:

이어서 제어 방출 층 블렌드 및 불활성 층 블렌드를 이중 회전 정제 압축 기계를 사용하여 13.3 mm 직경의 2층 정제로 압축하였다.

즉시 방출 약물 오버 코팅:

히프로멜로스 및 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000을 칭량하고, 1:1 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에 연속식 교반을 사용하여 투명한 용액이 수득될 때까지 용해시켰다. 후속적으로, 독시시클린 1수화물을 칭량하고, 디클로로메탄/메탄올 용액에 첨가하였다. 이어서 사전에 수득한 2층 코어를 정제 코팅기 상에서 건조 중량 기준으로 29 mg (± 7.5% w/w) 중량 증가가 관찰될 때까지 상기 용액으로 코팅하였다.

실시예 9 & 10: 기체 발생제를 사용하는 부유 위체류성 연장 방출 저장 기술

제조 절차:

제어 방출 독시시클린 층 블렌드:

독시시클린 1수화물, 락토스 1수화물, 만니톨, 염화나트륨, 및 히프로멜로스를 칭량하고, # 20 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 거른 물질을 고전단 과립화기 중에서 10 분 동안 건조 혼합하였다. 이어서 생성된 혼합물을 이소프로필 알콜 및 물의 60:40% w/w 혼합물 중에 제조된 포비돈 용액으로 습윤 과립화하였다. 생성된 과립을 유동층 건조기 중에서 건조시키고, #20 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 이어서 생성된 건조 과립을 5 분 동안 콘타 블렌더 상에서 #40 메쉬 SS 체를 통해 사전에 거른 콜로이드성 이산화규소와 혼합하였다. 블렌드를 3 분 동안 콘타 블렌더 상에서 #40 메쉬 SS 체를 통해 사전에 거른 스테아르산마그네슘으로 추가로 윤활화하였다.

부유 층 블렌드:

히프로멜로스, 락토스 1수화물, 중탄산나트륨, 시트르산, 포비돈, 폴리에틸렌 옥시드, 및 콜로이드성 이산화규소를 칭량하고, #30 메쉬 SS 체를 통해 걸렀다. 모든 성분을 콘타 블렌더 중에서 10 분 동안 건조 혼합하였다. 이어서 생성된 혼합물을 #40 메쉬 SS 체를 통해 사전에 거른 스테아르산마그네슘으로 3 분 동안 윤활화하였다.

2층 정제:

이어서 제어 방출 독시시클린 층 블렌드 및 부유 층 블렌드를 이중 회전 정제 압축 기계 상에서 13.3 mm 직경의 2층 정제로 압축하였다.

투과성 / 팽창가능한 다공성 코팅:

유드라짓® RL PO를 이소프로필 알콜 및 아세톤의 1:1 혼합물에 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000을 투명한 용액에 첨가하고, 생성물을 15 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 후속적으로 활석을 용액에 첨가하여 활석 분산액을 형성하였다. 이어서 사전에 제조한 2층 정제를 정제 코팅기를 사용하여 건조 중량 기준으로 3 내지 4 % 중량 증가가 관찰될 때까지 활석 분산액으로 코팅하였다.

밀봉 코팅:

히프로멜로스를 1:1 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물에 첨가하고, 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000을 히프로멜로스 용액에 첨가하고, 생성물을 15 분 동안 교반하였다. 이어서 유드라짓® RL PO로 사전에 코팅된 정제를 정제 코팅기 상에서 건조 중량 기준으로 1.5 내지 2 % 중량 증가가 관찰될 때까지 상기 용액으로 코팅하였다.

즉시 방출 약물 오버코팅:

독시시클린 1수화물을 1:1 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물 중에 용해시키고, 투명한 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 후속적으로 히프로멜로스를 용액에 첨가하고, 생성된 분산액을 용액이 다시 한번 투명해 질 때까지 교반하였다. 최종적으로, 트리에틸 시트레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜 6000을 용액에 첨가하고, 생성물을 30 분 동안 교반하였다. 이어서 사전에 수득한 밀봉 코팅된 정제를 정제 코팅기 상에서 건조 중량 기준으로 40 mg (± 7.5% w/w) 중량 증가가 관찰될 때까지 상기 용액으로 코팅하였다.

실시예 11: 생체내 비교 약동학 연구

무작위화, 개방 표지(open label), 균형(balanced), 단일 중심(single center), 단일 용량, 평형(parallel), 공급-상태 비교(fed-state relative) 생체이용률 연구를 표준 공급 조건 하에 모든 포함 기준을 만족하는 8명의 건강한 성인 남성 인간 지원자로 수행하였다.

이 연구는 실시예 5, 6, 및 7A에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태의 단일 경구 용량의 흡수 속도 및 흡수 정도를 상업적으로 입수가능한 모노독스® 100 mg 캡슐의 단일 경구 용량의 흡수 속도 및 흡수 정도와 비교함으로써 수행하였다. 두 시험물 모두를 공급 조건 하에 투여하였다.

연구 결과를 표 1에 기재하였으며, 결과는 실시예 5, 6, 및 7A는 모노독스®에 대해 필적할만한 C_max를 나타내었고, 실시예 5 및 7A의 경우 모노독스®와 비교하였을 때 90% 초과의 비교 생체이용률을 나타내었다. 비교 생체이용률은 실시예 6의 경우 모노독스®와 비교하였을 때 80%보다 약간 높았다.

실시예 12: 생체내 비교 약동학 교차혼합(cross-over) 연구

무작위화, 개방 표지, 균형, 단일 중심, 단일 용량, 교차혼합, 공급 상태 비교 생체이용률 연구를 표준 공급 조건 하에 모든 포함 기준을 만족하는 8명의 건강한 성인 남성 인간 지원자로 수행하였다.

이 연구는 실시예 7B, 8, 9, 및 10에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태의 단일 경구 용량의 흡수 속도 및 흡수 정도를 경구로 투여된 상업적으로 입수가능한 모노독스® 100 mg 캡슐에 대해 비교함으로써 수행하였다. 모든 시험물을 일일 1회 투여하였고, 투여는 공급 조건 하에 수행하였다. 표 2 (실시예 7B 및 8), 표 3 (실시예 9), 및 표 4 (실시예 10)에 나타낸 바와 같이, 결과는 모든 4개의 시험물이 모노독스®보다 낮은 C_max 값을 나타내었으나, 모노독스®와 비교하여 적어도 약 93%의 AUC 값을 나타냄을 보여주었다. 실시예 8 및 10의 경우에, AUC 값은 각각 모노독스®의 AUC 값의 약 97% 및 99.9%였다. 이와 같이, 본원에 기재된 제어 방출 제약 투여 형태는 모노독스®보다 낮은 C_max를 유지하면서 모노독스®와 거의 동일한 AUC 값을 제공할 수 있었다.

실시예 13: 팽윤 연구

팽윤 연구를 900 mL 0.1N HCl 중 75 RPM에서 USP 유형 I (바스켓 방법)으로 수행하였다. % 팽윤은 실린더형의 정제의 부피를 기초로 하기 식을 사용하여 계산하고:

실시예 5 내지 10의 각각의 초기 부피를 하기 공식을 사용하여 계산하였다:

상기 식에서, 'd'는 정제의 최대 직경이고 'h'는 정제의 높이다. 본 실시예에 대해 사용한 계산은 동일한 직경의 실린더와 거의 동일한 부피를 가질 수 있을 것이라는 추정을 바탕으로 한 것이다. 실시예 5 내지 10 각각에 대해, 정제의 초기 직경은 약 13.3 mm인 것으로 측정되었다.

팽윤 연구 결과를 하기 표 5에 기재하였다.

표 5에 나타낸 결과는 실시예 5 내지 10에 기재된 조성물 모두가 30 분 내에 그의 원래 부피의 50% 초과로 팽윤하였고, 각 경우에 인간 유문괄약근의 직경보다 큰 직경으로 팽윤하였음을 보여준다.

실시예 15: 생체접착의 측정:

생체접착성 정제의 6개의 대표 제제를 생체접착 강도 평가를 위해 제조하였다. 연구에 사용된 제제는 하기와 같다:

정제 제조 절차:

각각의 정제 F1 내지 F6을 다음의 일반적 절차에 따라 제조하였다. 미세결정질 셀룰로스 및 폴리에틸렌 옥시드를 #40 메쉬 SS 체를 통해 거르고, 콘타 블렌더에서 블렌딩하였다. 블렌드를 사전에 #40 메쉬 SS 체를 통해 거른 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산마그네슘의 혼합물로 윤활화하였다. 윤활화된 블렌드를 단일 회전 정제 압축 기계 상에서 13.3 mm 직경의 정제로 압축하였다.

생체접착 시험:

생체접착을 장력학적 방법에 의해 측정하였다. 고급 강도 측정기 (mfg. 메크메신(Mecmesin, 영국 웨스트 서섹스))를 사용하였다. 양으로부터 새로이 잘라낸 장 조직을 채취하고, 조직이 실험에 사용될 때까지 4℃에서 타이로드(Tyrode) 용액 중에 저장하였다. 조직을 조각 (3 x 4 cm)으로 자르고, 유리 슬라이드 상에 올리고, 실을 사용하여 위치에 고정시켰다. 0.5 ml 부피의 포스페이트 완충 염수 (PBS)를 조직 상에 떨어뜨렸다. 후속적으로, 정제 F1 내지 F6 중 하나를 조직 상에 놓고, 또 다른 0.5 ml PBS를 정제 상에 떨어뜨렸다. 10 g 중량을 갖는 유리 슬라이드를 정제 상에 놓고, 이를 10, 30, 60, 840 또는 960 분 동안 수화되도록 하였다. 명시된 시간 간격에서, 슬라이드와 함께 수화된 정제를 생체접착 장치의 단 상에 올렸다. 이어서 프로브를 0.2 mm/sec의 고정된 속도로 내리고, 상부 슬라이드를 실을 사용하여 프로브의 후크에 부착시켰다. 최고 탈착력을 생체접착력으로 간주하고, 생물학적 기질로부터 정제를 분리하는데 요구되는 힘으로서 측정하였다. 최고 탈착력을 밀리뉴턴 (mN)으로 나타내고, 첨부되는 도 3에 나타내었다.

최고 탈착력은 수화 초기 10 분 내에 제제 F1 내지 F5에 대해 1300 mN 초과였고, F6에 대해 750 mN 초과로 측정되었다. F1 내지 F5 각각에 대해, 최고 탈착력은 수화 60 분에 1500 mN를 넘어 추가로 증가하였다. F6에 대해, 생체접착력은 수화 60 분 후에 1100 mN 초과로 증가하였고, 수화 960 분까지 이 수준을 유지하였다. 제제 F1, F2 및 F5에 대해, 최고 탈착력은 960 분에 1500 mN 초과에서 유지되었다. F3 및 F4에 대해, 최고 탈착력은 수화 60 분을 넘어서 감소하였으나, 960 분에 500 mN 초과에서 여전히 유지되었다.

본원은 상기에 자세히 기재되었지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지에서 벗어남 없이 다양한 변형이 가능하다는 것을 인지할 것이다.

Claims (40)

1. 여드름, 장미증, 또는 그의 조합을 치료하기 위한, 독시시클린을 포함하는 제어 방출 제약 투여 형태이며, 상기 제어 방출 제약 투여 형태는
   - 제어 방출 독시시클린 층, 팽윤성 층 또는 부유 층 또는 둘 다, 팽창가능한 다공성 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 팽창가능한 다공성 코팅 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트 사이에 밀봉 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 제어 방출 독시시클린 층이 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하거나, 또는
   - 팽윤성 제어 방출 독시시클린 코어, 투과성 및 팽창가능한 다공성 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 투과성 및 팽창가능한 다공성 코팅 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트 사이에 밀봉 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 팽윤성 제어 방출 독시시클린 코어가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하거나, 또는
   - 제어 방출 독시시클린 층, 불활성 팽윤성 및 생체접착제 층, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 여기서 제어 방출 독시시클린 층이 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하고,
   상기 제어 방출 제약 투여 형태는 평균 C_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 70%이고 AUC_0-48h 또는 AUC_0-96h 중 적어도 하나가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 85%인 제어 방출 제약 투여 형태.
2. 제1항에 있어서, 제어 방출 투여 형태의 AUC_0-48h 또는 AUC_0-96h 중 적어도 하나가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 90%인 제어 방출 제약 투여 형태.
3. 제1항에 있어서, 제어 방출 제약 투여 형태의 평균 C_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 적어도 80%인 제어 방출 제약 투여 형태.
4. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태는 t_max가 당량 농도의 즉시 방출 투여 형태의 t_max보다 적어도 1.15배 더 긴 것인 제어 방출 제약 투여 형태.
5. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 투여 형태 중에 존재하는 총 독시시클린의 적어도 10% 내지 25%가 1 시간 내에 방출되거나, 총 독시시클린의 적어도 25% 내지 50%가 4 시간 내에 방출되거나, 또는 총 독시시클린의 적어도 90% 초과가 10 시간 내에 방출되는 시험관내 용해 프로파일을 갖고, 방출 프로파일은 USP 바스켓(USP Basket) 장치에서 0.1N HCl을 사용하여 100 rpm에서 측정된 것인 제어 방출 제약 투여 형태.
6. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 제어 방출 독시시클린 층, 팽윤성 층 또는 부유 층 또는 둘 다, 팽창가능한 다공성 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 팽창가능한 다공성 코팅 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트 사이에 밀봉 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 제어 방출 독시시클린 층이 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하는 것인 제어 방출 제약 투여 형태.
7. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 팽윤성 제어 방출 독시시클린 코어, 투과성 및 팽창가능한 다공성 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 여기서 팽윤성 제어 방출 독시시클린 코어가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하는 것인 제어 방출 제약 투여 형태.
8. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 제어 방출 독시시클린 층, 불활성 팽윤성 및 생체접착제 층, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 여기서 제어 방출 독시시클린 층이 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하는 것인 제어 방출 제약 투여 형태.
9. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태는 공급 상태의 환자에게 경구 투여 후 측정된 평균 C_max가 400 내지 1400 ng/ml 범위인 제어 방출 제약 투여 형태.
10. 제1항에 있어서, 상기 투여 형태가 각각 공급 상태의 환자에게 단일 용량의 투여 형태의 경구 투여 후 측정하였을 때 13,000 내지 21,000 ng/ml/h (0-48 시간), 15,000 내지 19,000 ng/ml/h (0-48 시간), 23,000 내지 37,000 ng/ml/h (0-96 시간), 및 26,000 내지 33,000 ng/ml/h (0-96 시간)로 이루어진 군으로부터 선택되는 혈장 농도 대 시간 곡선 아래 영역을 갖는 제어 방출 제약 투여 형태.
11. - 제어 방출 독시시클린 층, 팽윤성 층 또는 부유 층 또는 둘 다, 팽창가능한 다공성 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 팽창가능한 다공성 코팅 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트 사이에 밀봉 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 제어 방출 독시시클린 층이 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하거나, 또는
    - 팽윤성 제어 방출 독시시클린 코어, 투과성 및 팽창가능한 다공성 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 투과성 및 팽창가능한 다공성 코팅 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트 사이에 밀봉 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 팽윤성 제어 방출 독시시클린 코어가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하거나, 또는
    - 제어 방출 독시시클린 층, 불활성 팽윤성 및 생체접착제 층, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 여기서 제어 방출 독시시클린 층이 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하는
    제어 방출 제약 투여 형태.
12. 제11항에 있어서, 상기 투여 형태가 제어 방출 독시시클린 층, 팽윤성 층 또는 부유 층 또는 둘 다, 팽창가능한 다공성 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 팽창가능한 다공성 코팅 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트 사이에 밀봉 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 제어 방출 독시시클린 층이 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하는 것인 제어 방출 제약 투여 형태.
13. 제11항에 있어서, 상기 투여 형태가 팽윤성 제어 방출 독시시클린 코어, 투과성 및 팽창가능한 다공성 코팅, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 투과성 및 팽창가능한 다공성 코팅 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트 사이에 밀봉 코팅을 추가로 포함할 수 있고, 여기서 팽윤성 제어 방출 독시시클린 코어가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하는 것인 제어 방출 제약 투여 형태.
14. 제11항에 있어서, 상기 투여 형태가 제어 방출 독시시클린 층, 불활성 팽윤성 및 생체접착제 층, 및 즉시 방출 독시시클린 오버코트를 포함하며, 여기서 제어 방출 독시시클린 층이 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 5 내지 15 중량 % 독시시클린을 포함하고, 즉시 방출 독시시클린 오버코트가 투여 형태의 총 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 3.2 중량 % 독시시클린을 포함하는 것인 제어 방출 제약 투여 형태.
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