KR102342620B1 - 자궁경부암을 치료하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 조정제 - Google Patents

Abstract

암성 종양을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 개시된다. 방법은 대상체에게 유효량의 비-스테로이드성 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조정제 (SGRM) 및 유효량의 화학요법제를 투여하는 것을 포함한다. 종양은 자궁경부암일 수 있다. SGRM은 융합된 아자데칼린일 수 있다. 실시양태에서, SGRM은 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 또는 옥타히드로 융합된 아자데칼린일 수 있다.

Description

자궁경부암을 치료하기 위한 글루코코르티코이드 수용체 조정제

암은 미국에서 주요 사망 원인이다. 예를 들어, 자궁경부암은 종종 초기에 진단되는 경우에도 불량한 예후를 갖고, 암이 매우 진행되고 완전한 수술적 제거가 가능하지 않을 때까지 징후 및 증상이 보이지 않을 수 있다.

암, 예컨대 자궁경부암에 대한 통상적인 치료 옵션은 수술, 방사선 요법 및 화학요법을 포함한다. 모든 암 및 모든 자궁경부암이 진단 시점에 절제가능한 것은 아니다. 진행성 병기에 있는 종양, 예컨대 자궁경부암 종양은 종종 방사선요법 또는 화학요법 치료를 필요로 한다.

방사선요법은 정상 주위 조직을 보존하면서 이환된 조직의 최대화된 노출을 필요로 한다. 방사선원을 함유하는 바늘이 종양에 포매되는 간질성 요법은 가치있는 새로운 접근법이 되었다. 이러한 방식으로, 많은 선량의 방사선이 주위 정상 구조를 보존하면서 국부로 전달될 수 있다. 수술 동안에 정상 구조가 빔으로부터 멀리 안전하게 이동하는 동안 빔이 종양 상에 직접 배치되는 수술중 방사선요법은 또 다른 특화된 방사선 기술이다. 또한, 이것은 주위 구조에 대한 노출을 제한하면서 종양의 효과적인 조사를 달성한다. 조사의 국부 제어 시에 예측되는 접근법의 명백한 이점에도 불구하고, 환자 생존율은 여전히 매우 낮다.　

화학요법은 DNA에 대한 일반화된 손상 및 염색체 구조의 탈안정화에 의존하여, 결국 암 세포의 파괴를 초래한다. 그러나, 이들 치료의 비-선택적 성질은 종종 중증 및 쇠약 부작용을 초래한다. 이들 약물의 전신 사용은 정상적으로 건강한 기관 및 조직에 손상을 일으킬 수 있고, 환자의 장기간 건강을 손상시킬 수 있다.

암 세포에 대한 글루코코르티코이드 수용체 ("GR") 매개된 신호전달 경로의 영향은 일반적으로 논란이 많다. 한편으로, GR 신호전달 경로를 활성화시키는 것은 악성 림프성 암에서의 아폽토시스를 유리하게 유도하는 것으로 여겨진다. 문헌 [Schlossmacher, J. Endocrino. (2011) 211, 17-25]을 참조한다. 다른 한편으로, GR 신호전달 경로를 차단하는 작용제는 유방암 세포를 사멸시키는데 있어서 화학요법을 강화시킬 수 있는 것으로 보고되었다. 미국 특허 번호 9,149,485를 참조한다. GR 신호전달 경로 및 다른 스테로이드성 신호전달 경로 (프로게스테론-수용체 신호전달 경로 포함)를 차단하는 스테로이드성 비-선택적 작용제인 미페프리스톤이 자궁경부암의 치료를 위해 제안되었다 (미국 특허 공개 번호 2004/0102422). 그러나, GR 신호전달은 일부 다른 암에서 반대 효과를 갖는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 췌장암에 관한 지배적인 견해는 글루코코르티코이드, 예를 들어 덱사메타손이 화학요법제의 부작용을 경감시킬 수 있고, 췌장암을 치료하는데 있어서 화학요법제와 함께 공-투여되어야 한다는 것이다. 문헌 [Zhang et al., BMC Cancer, 2006 March 15 6: 61)]. 추가로, 글루코코르티코이드 수용체 효능제인 덱사메타손은 췌장암 세포 성장을 억제하는 것으로 보고되었다. 문헌 [Normal et al., J. Surg., Res. 1994 Jul; 57(1): 33-8]을 참조한다. 따라서, 문헌에서의 개시들은 종종 모순되고, 글루코코르티코이드 신호전달이 암에 대해 영향을 미칠 것인지 아닌지 여부 및 이러한 영향이 긍정적 영향일 수 있는지 부정적 영향일 수 있는지 여부가 불명확한 채로 남아있다.

따라서, 많은 암 환자에 대한 우수한 치료 옵션의 결여를 고려하여, 자궁경부암을 포함한 암성 종양을 위한 개선된 치료가 요망된다.

암성 종양, 예컨대 자궁경부암 종양 또는 다른 암성 종양 (예를 들어, 유방암, 난소암, 전립선암)을 보유하는 대상체를 치료하기 위한 신규 방법이 본원에 개시된다. 본 출원은 자궁경부암 및 다른 암을 앓고 있는 환자를 포함한, 암을 앓고 있는 환자를 치료하기 위해 GR 신호전달을 억제하는 비-스테로이드성 화합물을 사용하는 신규하고도 놀라운 조합 요법을 제공한다. 방법은 대상체에게 유효량의 화학요법제 및 유효량의 비-스테로이드성 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조정제 (SGRM)를 투여하여 대상체에서 암성 종양의 종양 부하를 감소시키는 것을 포함한다. 일부 경우에, 암성 종양은 자궁경부암 종양이다.

일부 경우에, 화학요법제는 항미세관제, 알킬화제, 토포이소머라제 억제제, 내형질 세망 스트레스 유도제, 항대사물, 유사분열 억제제 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 경우에, 화학요법제는 탁산이다. 일부 경우에, 화학요법제는 nab-파클리탁셀, 5-플루오로우라실 (5-FU), 겜시타빈, 시스플라틴 및 카페시타빈으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 경우에, 글루코코르티코이드 수용체 조정제는 경구로 투여된다. 일부 경우에, 글루코코르티코이드 수용체 조정제는 경피 적용에 의해, 연무화된 현탁액에 의해, 또는 에어로졸 스프레이에 의해 투여된다.

일부 경우에, SGRM의 유효량은 1 내지 100 mg/kg/일의 1일 용량이고, 여기서 SGRM은 적어도 1종의 화학요법제와 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, SGRM의 1일 용량은 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100 mg/kg/일이다. 일부 경우에, 글루코코르티코이드 수용체 조정제는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 또는 80주 동안 투여된다.

일부 경우에, 글루코코르티코이드 수용체 조정제 백본은 융합된 아자데칼린이다. 일부 경우에, 융합된 아자데칼린은 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 염 및 이성질체이다:

여기서 L¹ 및 L²는 결합 및 비치환된 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고; R¹은 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, -OR^1A, NR^1CR^1D, -C(O)NR^1CR^1D 및 -C(O)OR^1A로부터 선택된 구성원이고, 여기서 R^1A는 수소, 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 선택된 구성원이고, R^1C 및 R^1D는 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이고, 여기서 R^1C 및 R^1D는 임의로 연결되어 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 비치환된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 추가의 고리 질소를 임의로 포함하고; R²는 하기 화학식을 갖고:

여기서 R^2G는 수소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, -CN 및 -CF₃으로부터 선택된 구성원이고; J는 페닐이고; t는 0 내지 5의 정수이고; X는 -S(O₂)-이고; R⁵는 1-5개의 R^5A 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서 R^5A는 수소, 할로겐, -OR^5A1, S(O₂)NR^5A2R^5A3, -CN 및 비치환된 알킬로부터 선택된 구성원이고, 여기서 R^5A1은 수소 및 비치환된 알킬로부터 선택된 구성원이고, R^5A2 및 R^5A3은 수소 및 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이다.

일부 경우에, 융합된 아자데칼린은 하기이다:

일부 경우에, 글루코코르티코이드 수용체 조정제 백본은 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 또는 옥타히드로 융합된 아자데칼린이다. 일부 경우에, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염 및 이성질체이다:

여기서 R¹은 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, R^1a로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이고; 각각의 R^1a는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, CN, N-옥시드, C_3-8 시클로알킬 및 C_3-8 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 고리 J는 시클로알킬 고리, 헤테로시클로알킬 고리, 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고; 각각의 R²는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 알킬-C_1-6 알콕시, CN, OH, NR^2aR^2b, C(O)R^2a, C(O)OR^2a, C(O)NR^2aR^2b, SR^2a, S(O)R^2a, S(O)₂R^2a, C_3-8 시클로알킬 및 C_3-8 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬 기는 1-4개의 R^2c 기로 임의로 치환되고; 대안적으로, 동일한 탄소에 연결된 2개의 R² 기는 조합되어 옥소 기 (=O)를 형성하고; 대안적으로, 2개의 R² 기는 조합되어 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R^2d 기로 임의로 치환되고; R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R^2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, CN 및 NR^2aR^2b로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R^2d는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^2d 기는 조합되어 (=O)를 형성하고; R³은 1-4개의 R^3a 기로 각각 임의로 치환된 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R^3a는 독립적으로 수소, 할로겐 및 C_1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.

일부 경우에, 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린은 하기이다:

일부 경우에, 옥타히드로 융합된 아자데칼린은 하기 화학식을 갖거나 또는 그의 염 및 이성질체이다:

여기서 R¹은 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, R^1a로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이고; 각각의 R^1a는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, N-옥시드 및 C_3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 고리 J는 아릴 고리, 및 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R²는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 알킬-C_1-6 알콕시, CN, OH, NR^2aR^2b, C(O)R^2a, C(O)OR^2a, C(O)NR^2aR^2b, SR^2a, S(O)R^2a, S(O)₂R^2a, C_3-8 시클로알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 C_3-8 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 대안적으로, 인접한 고리 원자 상의 2개의 R² 기는 조합되어 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R^2c 기로 임의로 치환되고; R^2a, R^2b 및 R^2c는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R^3a는 독립적으로 할로겐이고; 아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.

일부 경우에, SGRM은 CORT125134, 즉 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논이며, 이는 하기 구조를 갖는다:

일부 경우에, SGRM은 CORT125281, 즉 ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)술포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논이며, 이는 하기 구조를 갖는다:

도 1은 1) 정맥내 (i.v.) 비히클; 2) 7.5 mg/kg의 i.v. 파클리탁셀; 3) CORT125134 (30 mg/kg) 및 파클리탁셀 (7.5 mg/kg); 4) 15 mg/kg의 i.v. 파클리탁셀; 및 5) CORT125134 (30 mg/kg) 및 파클리탁셀 (15 mg/kg)로 처리된 5개 마우스 군으로부터의 종양 성장 데이터를 보여준다.
도 2는 삼중 음성 유방암 (TNBC) 마우스 이종이식편 모델에서 파클리탁셀과 조합된 CORT125134의 효과를 보여준다. 군당 10마리 마우스에게 CORT125134를 매일 경구로 투여하고, 파클리탁셀을 4일마다 정맥내 투여하였다. 데이터는 평균 + SEM을 나타낸다.
도 3은 난소암 마우스 이종이식편 모델에서 겜시타빈/카르보플라틴과 조합된 CORT125134의 효과를 보여준다. 군당 10마리 마우스에게 CORT125134를 제43일, 제44일, 제50일 및 제51일에 복강내로 (i.p.) 투여하고, 겜시타빈/카르보플라틴을 제44일 및 제51일에 i.p. 투여하였다. 데이터는 평균 값을 나타낸다.
도 4는 전립선암 (CRPC) 마우스 이종이식편 모델에서 거세와 조합된 CORT125134의 효과를 보여준다. 군당 10마리 마우스에게 CORT125134를 21일 동안 매일 경구로 투여하였다. 데이터는 평균 + SEM을 나타낸다.

A. 서론

본원에 개시된 본 방법은 암성 종양 부하를 감소시키 위해 유효량의 SGRM을 유효량의 화학요법과 조합하여 투여함으로써 암성 종양을 보유하는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. 실시양태에서, 암은 자궁경부암이다. 출원인은 SGRM을 화학요법제와 조합한 치료가 치료제 단독을 사용한 치료보다 더 효과적이라는 것을 발견하였다.

B. 정의

본원에 사용된 용어 "종양" 및 용어 "암"은 상호교환가능하게 사용되고, 둘 다 과도한 세포 분열로부터 생성되는 조직의 비정상적 성장물을 지칭한다. 주위 조직에 침습되고/거나 전이될 수 있는 종양은 "악성"으로 지칭된다. 전이되지 않는 종양은 "양성"으로 지칭된다.

본원에 사용된 용어 "대상체" 또는 "환자"는 인간 또는 비-인간 유기체를 지칭한다. 따라서, 본원에 기재된 방법 및 조성물은 인간 및 수의학적 질환 둘 다에 적용가능하다. 특정 실시양태에서, 대상체는 "환자", 즉 질환 또는 상태에 대한 의료 관리를 받고 있는 살아있는 인간이다. 이것은 불분명한 질병을 갖지만 병리상태의 징후에 대해 조사되고 있는 사람을 포함한다. 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 표적화되는 자궁경부암의 기존 진단을 갖는 대상체가 바람직하다. 일부 경우에, 대상체는 1종 이상의 유형의 암을 동시에 앓고 있을 수 있으며, 이 중 적어도 1종은 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 표적화되는 자궁경부암이다.

본원에 사용된 용어 "암성 종양"은 임의의 고형 또는 반-고형 악성 신생물성 성장물을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "자궁경부암"은 환자의 자궁경부에 있거나 환자의 자궁경부로부터 유래된 임의의 종양을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "종양 부하" 또는 "종양 부담"은 일반적으로 임의의 주어진 시간에서의 대상체의 신체 내 암 세포의 수, 종양의 크기, 또는 암의 양을 지칭한다. 종양 부하는, 예를 들어 하기 본원에 개시된 다수의 널리 공지된 생화학적 또는 영상화 방법에 의해 종양 특이적 유전자 마커의 발현을 측정하고 종양 크기를 측정함으로써 검출될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료량"은 치료될 질환의 적어도 1종의 증상을 치료, 제거 또는 완화시키는데 효과적인 약리학적 작용제의 양을 지칭한다. 일부 경우에, "치료 유효량" 또는 "유효량"은 검출가능한 치료 또는 억제 효과를 나타내기에 유용한 기능적 작용제 또는 제약 조성물의 양을 지칭할 수 있다. 효과는 관련 기술분야에 공지된 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 유효량은 항종양 반응을 일으키는데 효과적인 양일 수 있다. 본 개시내용의 목적을 위해, SGRM의 유효량 또는 화학요법제의 유효량은 각각 화학요법제 또는 SGRM과 조합될 때 종양 부하를 감소시키거나 또는 암 개선과 관련된 다른 목적하는 유익한 임상 결과를 가져오는 양이다.

본원에 사용된 용어 "투여하다", " 투여하는", " 투여된" 또는 "투여"는 대상체 또는 환자에게 화합물 또는 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 것)을 제공하는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "조합 요법"은 질환을 치료하기 위해 대상체에게 적어도 2종의 제약 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 2종의 작용제는 동시에 투여될 수 있거나, 또는 치료 기간의 전체 또는 부분 동안 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 적어도 2종의 작용제는 동일하거나 상이한 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 일부 경우에, 하나의 작용제는 스케줄링된 요법에 따라 투여되는 반면에 다른 작용제는 간헐적으로 투여된다. 일부 경우에, 둘 다의 작용제는 간헐적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 하나의 제약 작용제, 예를 들어 SGRM은 매일 투여되고, 다른 제약 작용제, 예를 들어 화학요법제는 2일마다, 3일마다 또는 4일마다 투여된다.

본원에 사용된 용어 "화합물"은 고유한, 확인가능한 화학 구조의 분자 모이어티를 나타내는데 사용된다. 분자 모이어티 ("화합물")는 다른 분자와 회합되지 않는, 유리 종 형태로 존재할 수 있다. 화합물은 또한 다른 분자(들)와 회합되지만, 그럼에도 불구하고 그의 화학적 정체를 유지하는, 보다 큰 응집체의 일부로서 존재할 수 있다. 정의된 화학 구조의 분자 모이어티 ("화합물")가 용매의 분자(들)와 회합되는 용매화물은 이러한 회합된 형태의 예이다. 수화물은 회합된 용매가 물인 용매화물이다. "화합물"의 언급은 그것이 유리 형태로 존재하든지 또는 회합된 형태로 존재하든지 상관없이 (언급된 구조의) 분자 모이어티 자체를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체"는 제약 투여에 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함하는 것으로 의도된다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 상용성이 아닌 경우를 제외하고, 조성물에서 그의 사용이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.

용어 "글루코코르티코스테로이드" ("GC") 또는 "글루코코르티코이드"는 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 스테로이드 호르몬을 지칭한다. 글루코코르티코스테로이드는 전형적으로 21개의 탄소 원자, 고리 A에 α,β-불포화 케톤, 및 고리 D에 부착된 α-케톨 기를 갖는 것을 특징으로 한다. 이들은 C-11, C-17 및 C-19에서의 산소화 또는 히드록실화의 정도가 상이하다; 문헌 [Rawn, "Biosynthesis and Transport of Membrane Lipids and Formation of Cholesterol Derivatives," in Biochemistry, Daisy et al. (eds.), 1989, pg. 567] 참조.

본원에 사용된 용어 "글루코코르티코이드 수용체" ("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체에 특이적으로 결합하는 세포내 수용체의 패밀리를 지칭한다. 글루코코르티코이드 수용체는 또한 코르티솔 수용체로서 지칭된다. 용어는 GR의 이소형, 재조합 GR 및 돌연변이된 GR을 포함한다. "글루코코르티코이드 수용체" ("GR")는 코르티솔 및/또는 코르티솔 유사체, 예컨대 덱사메타손에 특이적으로 결합하는 유형 II GR을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Turner & Muller, J. Mol. Endocrinol. October 1, 2005 35 283-292] 참조).

"글루코코르티코이드 수용체 조정제"는 효능제에 대한 GR의 결합과 연관된 임의의 생물학적 반응을 억제하는 임의의 화합물을 지칭한다. 예를 들어, GR 효능제, 예컨대 덱사메타손은 HepG2 세포 (인간 간 간세포성 암종 세포주; ECACC, 영국)에서 티로신 아미노트랜스퍼라제 (TAT)의 활성을 증가시킨다. 따라서, 본 발명의 GR 조정제는 덱사메타손의 효과를 억제하는 화합물의 능력을 측정함으로써 확인될 수 있다. TAT 활성은 문헌 [A. Ali et al., J. Med. Chem., 2004, 47, 2441-2452]에 약술된 바와 같이 측정될 수 있다. 조정제는 10 마이크로몰 미만의 IC₅₀ (반수 최대 억제 농도)을 갖는 화합물이다. 하기 실시예 1을 참조한다.

본원에 사용된 용어 "선택적 글루코코르티코이드 수용체 조정제"는 효능제에 대한 GR의 결합과 연관된 임의의 생물학적 반응을 억제하는 임의의 조성물 또는 화합물을 지칭한다. "선택적"이란, 약물이 다른 핵 수용체, 예컨대 프로게스테론 수용체 (PR), 미네랄로코르티코이드 수용체 (MR) 또는 안드로겐 수용체 (AR)보다 GR에 우선적으로 결합하는 것이다. 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조정제는 MR, AR 또는 PR, MR 및 PR 둘 다, MR 및 AR 둘 다, AR 및 PR 둘 다, 또는 MR, AR 및 PR에 대한 그의 친화도보다 10x 더 큰 친화도 (K_d 값의 1/10)로 GR에 결합하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 실시양태에서, 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조정제는 MR, AR 또는 PR, MR 및 PR 둘 다, MR 및 AR 둘 다, AR 및 PR 둘 다, 또는 MR, AR 및 PR에 대한 그의 친화도보다 100x 더 큰 친화도 (K_d 값의 1/100)로 GR에 결합한다. 또 다른 실시양태에서, 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조정제는 MR, AR 또는 PR, MR 및 PR 둘 다, MR 및 AR 둘 다, AR 및 PR 둘 다, 또는 MR, AR 및 PR에 대한 그의 친화도보다 1000x 더 큰 친화도 (K_d 값의 1/1000)로 GR에 결합한다.

본원에 사용된 용어 "조성물"은 명시된 성분, 예컨대 상기 화합물, 그의 호변이성질체 형태, 그의 유도체, 그의 유사체, 그의 입체이성질체, 그의 다형체, 그의 중수소화 종, 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 에테르, 대사물, 이성질체의 혼합물, 그의 제약상 허용되는 용매화물 및 제약상 허용되는 조성물을 명시된 양으로 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 명시된 양의 명시된 성분의 조합으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 제약 조성물에 관한 이러한 용어는 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들)을 포함하는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2종 이상의 조합, 복합체화 또는 응집으로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 해리로부터, 또는 성분 중 1종 이상의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포괄하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 담체를 혼합함으로써 제조된 임의의 조성물을 포괄하는 것으로 의도된다.

일부 실시양태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 제제 중 나타낸 활성 성분이 유일한 활성 성분이지만, 그러나 나타낸 활성 성분의 치료 효과에 직접적으로 관여하는 것이 아니라 제제의 안정화, 보존 등을 위한 것인 다른 화합물이 포함될 수 있는 조성물을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 용어 "본질적으로 이루어진"은 활성 성분 및 활성 성분의 방출을 용이하게 하는 성분을 함유하는 조성물을 지칭할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 대상체에게 시간 경과에 따라 활성 성분의 연장 방출을 제공하는 1종 이상의 성분을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 용어 "이루어진"은 활성 성분 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 조성물을 지칭한다.

본원에 사용된, SGRM과 관련하여 어구 "비-스테로이드성 백본"은 4개의 융합된 고리에 결합된, 17개의 탄소 원자를 함유하는 스테로이드 백본을 갖는 코르티솔에 대해 구조적 상동성을 공유하지 않거나 그의 변형이 아닌 SGRM을 지칭한다. 이러한 화합물은 부분적으로 펩티드성, 슈도펩티드성 및 비-펩티드성 분자 개체를 포함한, 단백질의 합성 모방체 및 유사체를 포함한다.

비-스테로이드성 SGRM 화합물은 융합된 아자데칼린 백본, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본 및 옥타히드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 SGRM을 포함한다. 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 글루코코르티코이드 수용체 조정제는 미국 특허 번호 7,928,237 및 8,461,172에 기재된 것을 포함한다. 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 글루코코르티코이드 수용체 조정제는 발명의 명칭 헤테로아릴-케톤 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조정제의 미국 특허 8,859,774에 기재된 것을 포함한다. 옥타히드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 글루코코르티코이드 수용체 조정제는 2014년 11월 21일에 출원된 발명의 명칭 옥타히드로 융합된 아자데칼린 글루코코르티코이드 수용체 조정제의 미국 특허 출원 공개 번호 2015-0148341 A1에 기재된 것을 포함한다.

치환기가 좌측에서 우측으로 쓰여진, 그의 통상적인 화학식으로 명시된 경우, 이들은 우측에서 좌측으로 구조를 그림으로써 얻게 될 화학적으로 동일한 치환기를 동등하게 포괄하며, 예를 들어 -CH₂O-는 -OCH₂-와 동등하다.

"알킬"은 나타낸 탄소 원자의 수를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 포화, 지방족 라디칼을 지칭한다. 알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C_1-2, C_1-3, C_1-4, C_1-5, C_1-6, C_1-7, C_1-8, C_1-9, C_1-10, C_2-3, C_2-4, C_2-5, C_2-6, C_3-4, C_3-5, C_3-6, C_4-5, C_4-6 및 C_5-6을 포함할 수 있다. 예를 들어, C_1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"알콕시"는 알킬 기를 부착 지점에 연결시키는 산소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다: 알킬-O-. 알킬 기에 관해서, 알콕시 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C_1-6을 가질 수 있다. 알콕시 기는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다.

"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.

"할로알킬"은 수소 원자의 일부 또는 모두가 할로겐 원자로 대체된 상기에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭한다. 알킬 기에 관해서, 할로알킬 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C_1-6을 가질 수 있고, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸 등을 포함한다.

용어 "퍼플루오로"는 모든 수소가 플루오린으로 대체된 화합물 또는 라디칼을 정의하는 것으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 퍼플루오로메탄은 1,1,1-트리플루오로메틸을 포함한다.

"할로알콕시"는 수소 원자의 일부 또는 모두가 할로겐 원자로 치환된 알콕시 기를 지칭한다. 알킬 기에 관해서, 할로알콕시 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자, 예컨대 C_1-6을 가질 수 있다. 알콕시 기는 1, 2, 3개 또는 그 초과의 할로겐으로 치환될 수 있다. 모든 수소가 할로겐으로, 예를 들어 플루오린에 의해 대체되는 경우에, 화합물은 과치환된 것, 예를 들어 퍼플루오린화된 것이다. 할로알콕시는 트리플루오로메톡시, 2,2,2,-트리플루오로에톡시 및 퍼플루오로에톡시를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리 원자 또는 나타낸 수의 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 어셈블리를 지칭한다. 시클로알킬은 임의의 수의 탄소, 예컨대 C_3-6, C_4-6, C_5-6, C_3-8, C_4-8, C_5-8, C_6-8, C_3-9, C_3-10, C_3-11 및 C_3-12를 포함할 수 있다. 포화 모노시클릭 시클로알킬 고리는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로옥틸을 포함한다. 포화 비시클릭 및 폴리시클릭 시클로알킬 고리는, 예를 들어 노르보르난, [2.2.2] 비시클로옥탄, 데카히드로나프탈렌 및 아다만탄을 포함한다. 시클로알킬 기는 또한 고리에 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 갖는 부분 불포화일 수 있다. 부분 불포화된 대표적인 시클로알킬 기는 시클로부텐, 시클로펜텐, 시클로헥센, 시클로헥사디엔 (1,3- 및 1,4-이성질체), 시클로헵텐, 시클로헵타디엔, 시클로옥텐, 시클로옥타디엔 (1,3-, 1,4- 및 1,5-이성질체), 노르보르넨 및 노르보르나디엔을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬이 포화 모노시클릭 C_3-8 시클로알킬인 경우에, 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 시클로알킬이 포화 모노시클릭 C_3-6 시클로알킬인 경우에, 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"헤테로시클로알킬"은 3 내지 12개의 고리원 및 1 내지 4개의 N, O 및 S의 헤테로원자를 갖는 포화 고리계를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한 산화될 수 있으며, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 -S(O)- 및 -S(O)₂-가 있다. 헤테로시클로알킬 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대 3 내지 6개, 4 내지 6개, 5 내지 6개, 3 내지 8개, 4 내지 8개, 5 내지 8개, 6 내지 8개, 3 내지 9개, 3 내지 10개, 3 내지 11개, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수, 예컨대 1, 2, 3 또는 4개, 또는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 또는 3 내지 4개의 헤테로원자가 헤테로시클로알킬 기에 포함될 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 아조칸, 퀴누클리딘, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진 (1,2-, 1,3- 및 1,4-이성질체), 옥시란, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 옥산 (테트라히드로피란), 옥세판, 티이란, 티에탄, 티올란 (테트라히드로티오펜), 티안 (테트라히드로티오피란), 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 디옥솔란, 디티올란, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 또는 디티안과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 또한 방향족 또는 비-방향족 고리계에 융합되어, 인돌린을 포함하나 이에 제한되지는 않는 구성원을 형성할 수 있다.

헤테로시클로알킬이 3 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 경우에, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 옥산, 테트라히드로티오펜, 티안, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 디옥산 및 디티안을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 헤테로시클로알킬은 또한 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 고리를 형성할 수 있으며, 대표적인 구성원은 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘 및 모르폴린을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

"아릴"은 임의의 적합한 수의 고리 원자 및 임의의 적합한 수의 고리를 갖는 방향족 고리계를 지칭한다. 아릴 기는 임의의 적합한 수의 고리 원자, 예컨대 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16개의 고리 원자, 뿐만 아니라 6 내지 10개, 6 내지 12개, 또는 6 내지 14개의 고리원을 포함할 수 있다. 아릴 기는 모노시클릭이거나, 융합되어 비시클릭 또는 트리시클릭 기를 형성하거나, 또는 결합에 의해 연결되어 비아릴 기를 형성할 수 있다. 대표적인 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 비페닐을 포함한다. 다른 아릴 기는 메틸렌 연결기를 갖는 벤질을 포함한다. 일부 아릴 기는 6 내지 12개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐, 나프틸 또는 비페닐이 있다. 다른 아릴 기는 6 내지 10개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐 또는 나프틸이 있다. 일부 다른 아릴 기는 6개의 고리원을 가지며, 예컨대 페닐이 있다. 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

"헤테로아릴"은 5 내지 16개의 고리 원자를 함유하며, 고리 원자 중 1 내지 5개가 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S인 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. B, Al, Si 및 P를 포함하나 이에 제한되지는 않는 추가의 헤테로원자가 또한 유용할 수 있다. 헤테로원자는 또한 산화될 수 있으며, 예컨대 이에 제한되지는 않지만 N-옥시드, -S(O)- 및 -S(O)₂-가 있다. 헤테로아릴 기는 임의의 수의 고리 원자, 예컨대 3 내지 6개, 4 내지 6개, 5 내지 6개, 3 내지 8개, 4 내지 8개, 5 내지 8개, 6 내지 8개, 3 내지 9개, 3 내지 10개, 3 내지 11개, 또는 3 내지 12개의 고리원을 포함할 수 있다. 임의의 적합한 수, 예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또는 1 내지 2개, 1 내지 3개, 1 내지 4개, 1 내지 5개, 2 내지 3개, 2 내지 4개, 2 내지 5개, 3 내지 4개, 또는 3 내지 5개의 헤테로원자가 헤테로아릴 기에 포함될 수 있다. 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 4개의 헤테로원자, 또는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 가질 수 있다. 헤테로아릴 기는 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸과 같은 기를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 기는 또한 방향족 고리계, 예컨대 페닐 고리에 융합되어, 벤조피롤, 예컨대 인돌 및 이소인돌, 벤조피리딘, 예컨대 퀴놀린 및 이소퀴놀린, 벤조피라진 (퀴녹살린), 벤조피리미딘 (퀴나졸린), 벤조피리다진, 예컨대 프탈라진 및 신놀린, 벤조티오펜, 및 벤조푸란을 포함하나 이에 제한되지는 않는 구성원을 형성할 수 있다. 다른 헤테로아릴 기는 결합에 의해 연결된 헤테로아릴 고리, 예컨대 비피리딘을 포함한다. 헤테로아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다.

헤테로아릴 기는 고리 상의 임의의 위치를 통해 연결될 수 있다. 예를 들어, 피롤은 1-, 2- 및 3-피롤을 포함하고; 피리딘은 2-, 3- 및 4-피리딘을 포함하고; 이미다졸은 1-, 2-, 4- 및 5-이미다졸을 포함하고; 피라졸은 1-, 3-, 4- 및 5-피라졸을 포함하고; 트리아졸은 1-, 4- 및 5-트리아졸을 포함하고; 테트라졸은 1- 및 5-테트라졸을 포함하고; 피리미딘은 2-, 4-, 5- 및 6- 피리미딘을 포함하고; 피리다진은 3- 및 4-피리다진을 포함하고; 1,2,3-트리아진은 4- 및 5-트리아진을 포함하고; 1,2,4-트리아진은 3-, 5- 및 6-트리아진을 포함하고; 1,3,5-트리아진은 2-트리아진을 포함하고; 티오펜은 2- 및 3-티오펜을 포함하고; 푸란은 2- 및 3-푸란을 포함하고; 티아졸은 2-, 4- 및 5-티아졸을 포함하고; 이소티아졸은 3-, 4- 및 5-이소티아졸을 포함하고; 옥사졸은 2-, 4- 및 5-옥사졸을 포함하고; 이속사졸은 3-, 4- 및 5-이속사졸을 포함하고; 인돌은 1-, 2- 및 3-인돌을 포함하고; 이소인돌은 1- 및 2-이소인돌을 포함하고; 퀴놀린은 2-, 3- 및 4-퀴놀린을 포함하고; 이소퀴놀린은 1-, 3- 및 4-이소퀴놀린을 포함하고; 퀴나졸린은 2- 및 4-퀴나졸린을 포함하고; 신놀린은 3- 및 4-신놀린을 포함하고; 벤조티오펜은 2- 및 3-벤조티오펜을 포함하고; 벤조푸란은 2- 및 3-벤조푸란을 포함한다.

일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 1 내지 3개의 N, O 또는 S를 포함한 고리 원자를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜 및 벤조푸란을 포함한다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 8개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸을 포함한다. 일부 다른 헤테로아릴 기는 9 내지 12개의 고리원 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 것, 예컨대 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진, 신놀린, 벤조티오펜, 벤조푸란 및 비피리딘을 포함한다. 또 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 6개의 고리원 및 1 내지 2개의 N, O 또는 S를 포함한 고리 헤테로원자를 갖는 것, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸 및 이속사졸을 포함한다.

일부 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 단지 질소 헤테로원자를 포함하며, 예컨대 피롤, 피리딘, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 신놀린이 있다. 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 단지 산소 헤테로원자를 포함하며, 예컨대 푸란 및 벤조푸란이 있다. 일부 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 단지 황 헤테로원자를 포함하며, 예컨대 티오펜 및 벤조티오펜이 있다. 또 다른 헤테로아릴 기는 5 내지 10개의 고리원 및 적어도 2개의 헤테로원자를 포함하며, 예컨대 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 트리아진 (1,2,3-, 1,2,4- 및 1,3,5-이성질체), 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이속사졸, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 프탈라진 및 신놀린이 있다.

"헤테로원자"는 O, S 또는 N을 지칭한다.

"염"은 본 발명의 방법에 사용된 화합물의 산 또는 염기 염을 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예시적인 예는 무기 산 (염산, 브로민화수소산, 인산 등) 염, 유기 산 (아세트산, 프로피온산, 글루탐산, 시트르산 등) 염, 및 4급 암모늄 (메틸 아이오다이드, 에틸 아이오다이드 등) 염이다. 제약상 허용되는 염은 비-독성인 것으로 이해된다. 적합한 제약상 허용되는 염에 대한 추가의 정보는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다.

"이성질체"는 동일한 화학식을 갖지만 구조적으로 구별가능한 화합물을 지칭한다.

"호변이성질체"는 평형상태로 존재하고 하나의 형태에서 또 다른 것으로 용이하게 전환되는 2종 이상의 구조 이성질체 중 하나를 지칭한다.

본 발명의 화합물의 기재는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 화학 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 다수의 치환기 중 1개 이상에 의해 치환될 수 있는 경우에, 이러한 치환은 화학 결합의 원리를 따르도록 및 본래 불안정하지 않고/거나 주위 조건 - 예컨대 수성, 중성 또는 생리학적 조건 하에서 불안정할 가능성이 있는 것으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에 공지된 화합물을 생성하도록 선택된다.

"제약상 허용되는 부형제" 및 "제약상 허용되는 담체"는 대상체에 대한 활성제의 투여 및 대상체에 의한 흡수를 보조하고, 환자에 대한 유의한 유해 독성학적 효과를 유발하지 않으면서 본 발명의 조성물 중에 포함될 수 있는 물질을 지칭한다. 제약상 허용되는 부형제의 비제한적 예는 물, NaCl, 생리 염수 용액, 락테이트화 링거액, 정상 수크로스, 정상 글루코스, 결합제, 충전제, 붕해제, 윤활제, 코팅, 감미제, 향미제 및 착색제 등을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 제약 부형제가 본 발명에 유용하다는 것을 인식할 것이다.

C. 자궁경부 종양

자궁경부암은 자궁경부 내에 있거나 자궁경부로부터 유래된 악성 종양이다. 자궁경부암은 전세계 여성에서 네번째로 가장 흔한 사망 원인이다. 미국에서, 매년 10,000건을 훨씬 초과하는 새로운 사례가 확인된다. 자궁경부암을 앓고 있는 환자는 질환의 초기 병기 동안에는 증상을 경험하지 않을 수 있다. 여성에서의 자궁경부암에 대한 위험 인자는 다음을 포함한다: 인간 유두종 바이러스 (HPV) 감염의 병력, 흡연 및 다른 인자. 그러나, 현재 인식되는 위험 카테고리에 속하는 모든 환자에서 자궁경부암이 발생하지는 않을 것이다.

자궁경부암 증상은 비정상적 질 출혈 및 골반 영역 내 통증을 포함한다. 자궁경부암은, 예를 들어 편평 세포 암종 및 선암종, 선편평상피 암종, 소세포 암종, 신경내분비 종양 또는 다른 암 유형일 수 있다.

종종 시각적 조영제, 예컨대 아세트산을 사용한 자궁경부의 시각적 스크리닝이 통상적인 환자 방문 동안 통상적으로 수행되지만, 결과는 확정적이 아니다. "팝 도말" 검사가 자궁경부암을 스크리닝하는데 사용되지만, 스크리닝 검사로부터의 음성 결과는 종종 부정확하다. 자궁경부 조직의 생검이 자궁경부암을 확인하거나 진단하는데 사용될 수 있다. 영상화 기반 방법, 예컨대 자기 공명 영상화 (MRI), 컴퓨터 단층촬영 (CT), X선 및 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캔, 또는 초음파검사 (US) 중 1종 이상이, 예를 들어 관련 임상 증상의 제시에 기초하여 자궁경부암을 갖는 것으로 의심되는 대상체에서 종종 수행된다. 이들 생검 또는 영상화 검사로부터의 결과는 정확한 진단 뿐만 아니라 종양의 기원에 관한 정보를 제공하기 위해 환자의 병력, 신체 검사 및 실험실 시험과 종종 조합된다.

자궁경부암의 존재, 자궁경부암의 유형 및 병기는 병리학자에 의해 수행된 종양의 조직학적 분석에 의해 확인될 수 있다. 조직학은 자궁경부암 임상 치료, 관리 및 예후의 많은 측면을 좌우한다.

D. 암성 종양

본원에 개시된 방법은 암성 종양을 치료하기 위해 적용가능하다. 자궁경부암의 진단 후에, 종양은 병기 및 다른 종양 특징을 결정하기 위해 평가될 수 있다.

E. 글루코코르티코이드 수용체 조정제 (GRM)

일반적으로, 암성 종양의 치료는 유효량의 화학요법제를 유효량의 임의의 화학 구조 또는 작용 메카니즘을 갖는 SGRM과 조합하여 투여함으로써 제공될 수 있다. 예시적인 GRM의 부류 및 이러한 부류의 특정 구성원이 본원에 제공된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 치료 방법에 사용될 수 있는 다른 관련 또는 비관련 SGRM을 용이하게 인식할 것이다.

비-스테로이드성 항-글루코코르티코이드 수용체 조정제

본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 예시적인 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 조정제 (GRM)의 부류 및 이러한 부류의 특정 구성원이 본원에 제공된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 치료 방법에 사용될 수 있는 다른 관련 또는 비관련 글루코코르티코이드 수용체 조정제를 용이하게 인식할 것이다. 이들은 부분적 펩티드성, 슈도펩티드성 및 비-펩티드성 분자 개체를 포함한, 단백질의 합성 모방체 및 유사체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 유용한 올리고머 펩티드모방체는 (α-β-불포화) 펩티도술폰아마이드, N-치환된 글리신 유도체, 올리고 카르바메이트, 올리고 우레아 펩티드모방체, 히드라지노펩티드, 올리고술폰 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Amour, Int. J. Pept. Protein Res. 43:297-304, 1994; de Bont, Bioorganic & Medicinal Chem. 4:667-672, 1996] 참조).

비-스테로이드성 GR 조정제의 예는 미국 특허 번호 5,696,127; 6,570,020; 및 6,051,573에 개시된 GR 길항제 화합물; 미국 특허 출원 20020077356에 개시된 GR 길항제 화합물, 문헌 [Bradley et al., J. Med. Chem. 45, 2417-2424 (2002)]에 개시된 글루코코르티코이드 수용체 길항제, 예를 들어 4α(S)-벤질-2(R)-클로로에티닐-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-옥타히드로-페난트렌-2,7-디올 ("CP 394531") 및 4α(S)-벤질-2(R)-프로프-1-이닐-1,2,3,4,4α,9,10,10α(R)-옥타히드로-페난트렌-2,7-디올 ("CP 409069"); 및 스테로이드 수용체에 대한 고친화도, 고선택적 길항제인 비-스테로이드성 화합물, 예컨대 6-치환된-1,2-디히드로-N-보호된-퀴놀린을 기재하는 PCT 국제 출원 번호 WO 96/19458에 개시된 화합물을 포함한다.

본 발명의 방법에 이용될 수 있는 추가의 화합물 및 이러한 화합물을 확인 및 제조하는 방법에 대해, 미국 특허 번호 4,296,206 (상기 참조); 4,386,085 (상기 참조); 4,447,424; 4,477,445; 4,519,946; 4,540,686; 4,547,493; 4,634,695; 4,634,696; 4,753,932; 4,774,236; 4,808,710; 4,814,327; 4,829,060; 4,861,763; 4,912,097; 4,921,638; 4,943,566; 4,954,490; 4,978,657; 5,006,518; 5,043,332; 5,064,822; 5,073,548; 5,089,488; 5,089,635; 5,093,507; 5,095,010; 5,095,129; 5,132,299; 5,166,146; 5,166,199; 5,173,405; 5,276,023; 5,380,839; 5,348,729; 5,426,102; 5,439,913; 및 5,616,458; 및 스테로이드 수용체에 대한 고친화도, 고선택적 조정제 (길항제)인 비-스테로이드성 화합물, 예컨대 6-치환된-1,2-디히드로 N-1 보호된-퀴놀린을 기재하는 WO 96/19458을 참조한다.

일부 실시양태에서, 암을 치료하기 위한 조합 요법은 융합된 아자데칼린 백본, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본 또는 옥타히드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 GRM을 포함한다.

융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRM은 미국 특허 번호 7,928,237; 8,461,172; 및 8,557,839에 기재된 것을 포함하고, 본원에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 이들 특허는 그 전문이 본원에 포함된다. 일부 경우에, 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 GRM은 하기 구조를 갖거나 또는 그의 염 및 이성질체이다:

여기서

L¹ 및 L²는 결합 및 비치환된 알킬렌으로부터 독립적으로 선택된 구성원이고;

R¹은 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, -OR^1A, -NR^1CR^1D, -C(O)NR^1CR^1D 및 -C(O)OR^1A로부터 선택된 구성원이고, 여기서

R^1A는 수소, 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 선택된 구성원이고,

R^1C 및 R^1D는 비치환된 알킬 및 비치환된 헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이고,

여기서 R^1C 및 R^1D는 임의로 연결되어 이들이 부착되어 있는 질소와 함께 비치환된 고리를 형성하고, 여기서 상기 고리는 추가의 고리 질소를 임의로 포함하고;

R²는 하기 화학식을 갖고:

여기서

R^2G는 수소, 할로겐, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 헤테로시클로알킬, -CN 및 -CF₃으로부터 선택된 구성원이고;

J는 페닐이고;

t는 0 내지 5의 정수이고;

X는 -S(O₂)-이고;

R⁵는 1-5개의 R^5A 기로 임의로 치환된 페닐이고, 여기서

R^5A는 수소, 할로겐, -OR^5A1, -S(O₂)NR^5A2R^5A3, -CN 및 비치환된 알킬로부터 선택된 구성원이고, 여기서

R^5A1은 수소 및 비치환된 알킬로부터 선택된 구성원이고,

R^5A2 및 R^5A3은 수소 및 비치환된 알킬로부터 독립적으로 선택된 구성원이다.

헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRM은 미국 2014/0038926에 기재된 것을 포함하며, 이는 본원에 개시된 바와 같이 제조될 수 있고, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 포함된다. 일부 경우에, 헤테로아릴 케톤 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 GRM은 하기 구조를 갖거나 또는 그의 염 및 이성질체이다:

여기서

R¹은 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, R^1a로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이고;

각각의 R^1a는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -CN, N-옥시드, C_3-8 시클로알킬 및 C_3-8 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

고리 J는 시클로알킬 고리, 헤테로시클로알킬 고리, 아릴 고리 및 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬 및 헤테로아릴 고리는 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖고;

각각의 R²는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 알킬-C_1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR^2aR^2b, -C(O)R^2a, -C(O)OR^2a, -C(O)NR^2aR^2b, -SR^2a, -S(O)R^2a, -S(O)^2R2a, C_3-8 시클로알킬 및 C_3-8 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 헤테로시클로알킬 기는 1-4개의 R^2c 기로 임의로 치환되고;

대안적으로, 동일한 탄소에 연결된 2개의 R² 기는 조합되어 옥소 기 (=O)를 형성하고;

대안적으로, 2개의 R² 기는 조합되어 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R^2d 기로 임의로 치환되고;

R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^2c는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록시, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, -CN 및 -NR^2aR^2b로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^2d는 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 동일한 고리 원자에 부착된 2개의 R^2d 기는 조합되어 (=O)를 형성하고;

R³은 1-4개의 R^3a 기로 각각 임의로 치환된 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^3a는 독립적으로 수소, 할로겐 및 C_1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.

옥타히드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 예시적인 GRM은 2014년 11월 21일에 출원된 미국 특허 공개 번호 20150148341에 기재된 것을 포함하고, 본원에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 미국 특허 공개 번호 20150148341의 개시내용은 그 전문이 본원에 포함된다. 일부 경우에, 옥타히드로 융합된 아자데칼린 백본을 갖는 GRM은 하기 구조를 갖거나 또는 그의 염 및 이성질체이다:

여기서

R¹은 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지며, R^1a로부터 각각 독립적으로 선택된 1-4개의 기로 임의로 치환된 헤테로아릴 고리이고;

각각의 R^1a는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, N-옥시드 및 C_3-8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

고리 J는 아릴 고리, 및 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R²는 독립적으로 수소, C_1-6 알킬, 할로겐, C_1-6 할로알킬, C_1-6 알콕시, C_1-6 할로알콕시, C_1-6 알킬-C_1-6 알콕시, -CN, -OH, -NR^2aR^2b, -C(O)R^2a, -C(O)OR^2a, -C(O)NR^2aR^2b, -SR^2a, -S(O)R^2a, -S(O)₂R^2a, C_3-8 시클로알킬, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 C_3-8 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

대안적으로, 인접한 고리 원자 상의 2개의 R² 기는 조합되어, 5 내지 6개의 고리원 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 헤테로시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 R^2c 기로 임의로 치환되고;

R^2a, R^2b 및 R^2c는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

각각의 R^3a는 독립적으로 할로겐이고;

아래첨자 n은 0 내지 3의 정수이다.

F. 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조정제 (SGRM) 확인

시험 화합물이 SGRM인지 여부를 결정하기 위해, 화합물은 먼저, GR에 결합하고 GR-매개된 활성을 억제하는 그의 능력을 측정하기 위한 검정에 적용되며, 이에 의해 화합물이 글루코코르티코이드 수용체 조정제인지 여부가 결정된다. 이어서, 화합물이 글루코코르티코이드 수용체 조정제인 것으로 확인되면, 이는 선택성 시험에 적용되어, 화합물이 비 GR 단백질, 예컨대 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 안드로겐 수용체 또는 미네랄로코르티코이드 수용체와 비교하여 GR에 특이적으로 결합할 수 있는지 여부가 결정된다. 한 실시양태에서, SGRM은 비-GR 단백질보다 실질적으로 더 높은 친화도, 예를 들어 적어도 10배 더 높은 친화도로 GR에 결합한다. SGRM은 비 GR 단백질에의 결합에 비해 GR에의 결합에 대해 100배, 1000배 또는 그 초과의 선택성을 나타낼 수 있다.

i. 결합

글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 시험 화합물의 능력은 다양한 검정을 사용하여, 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체에의 결합에 대해 글루코코르티코이드 수용체 리간드, 예컨대 덱사메타손과 경쟁하는 시험 화합물의 능력을 스크리닝함으로써 측정될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이러한 경쟁적 결합 검정을 수행하기 위한 다수의 방법이 존재한다는 것을 인식할 것이다. 일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 수용체는 표지된 글루코코르티코이드 수용체 리간드와 함께 사전-인큐베이션된 다음, 시험 화합물과 접촉된다. 이러한 유형의 경쟁적 결합 검정은 또한 본원에서 결합 치환 검정으로도 지칭될 수 있다. 글루코코르티코이드 수용체에 결합되어 있는 표지된 리간드의 양의 감소는 시험 화합물이 글루코코르티코이드 수용체에 결합한다는 것을 나타낸다. 일부 경우에, 표지된 리간드는 형광 표지된 화합물 (예를 들어, 형광 표지된 스테로이드 또는 스테로이드 유사체)이다. 대안적으로, 글루코코르티코이드 수용체에 대한 시험 화합물의 결합은 표지된 시험 화합물로 직접적으로 측정될 수 있다. 이러한 후자 유형의 검정은 직접 결합 검정으로 불린다.

직접 결합 검정 및 경쟁적 결합 검정 둘 다는 다양한 상이한 포맷으로 사용될 수 있다. 포맷은 면역검정 및 수용체 결합 검정에 사용된 것과 유사할 수 있다. 경쟁적 결합 검정 및 직접 결합 검정을 포함한 결합 검정에 대한 상이한 포맷의 설명에 대해, 문헌 [Basic and Clinical Immunology 7th Edition (D. Stites and A. Terr ed.) 1991; Enzyme Immunoassay, E.T. Maggio, ed., CRC Press, Boca Raton, Florida (1980); 및 "Practice and Theory of Enzyme Immunoassays," P. Tijssen, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Elsevier Science Publishers B.V. Amsterdam (1985)]을 참조하며, 이들 각각은 본원에 참조로 포함된다.

고체 상 경쟁적 결합 검정에서, 예를 들어, 샘플 화합물은 고체 표면에 결합된 결합제 상의 특이적 결합 부위에 대해 표지된 분석물과 경쟁할 수 있다. 이러한 유형의 포맷에서, 표지된 분석물은 글루코코르티코이드 수용체 리간드일 수 있고, 결합제는 고체 상에 결합된 글루코코르티코이드 수용체일 수 있다. 대안적으로, 표지된 분석물은 표지된 글루코코르티코이드 수용체일 수 있고, 결합제는 고체 상 글루코코르티코이드 수용체 리간드일 수 있다. 포획제에 결합되어 있는 표지된 분석물의 농도는 결합 검정에서 경쟁하는 시험 화합물의 능력에 반비례한다.

대안적으로, 경쟁적 결합 검정은 액체 상에서 수행될 수 있고, 관련 기술분야에 공지된 임의의 다양한 기술이 미결합 표지된 단백질로부터 결합된 표지된 단백질을 분리하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 결합된 리간드와 과량의 결합된 리간드 또는 결합된 시험 화합물과 과량의 미결합 시험 화합물을 구별하기 위한 여러 절차가 개발되었다. 이들은 수크로스 구배로의 침강, 겔 전기영동 또는 겔 등전 포커싱; 프로타민 술페이트에 의한 수용체-리간드 복합체의 침전 또는 히드록실아파타이트 상의 흡착에 의한 결합된 복합체의 확인; 및 덱스트란-코팅된 목탄 (DCC) 상의 흡착 또는 고정화된 항체에 대한 결합에 의한 미결합 화합물 또는 리간드의 제거를 포함한다. 분리 후, 결합된 리간드 또는 시험 화합물의 양이 결정된다.

대안적으로, 분리 단계가 필요하지 않은 균질 결합 검정이 수행될 수 있다. 예를 들어, 글루코코르티코이드 수용체 상의 표지는 글루코코르티코이드 수용체의 그의 리간드 또는 시험 화합물에 대한 결합에 의해 변경될 수 있다. 이러한 표지된 글루코코르티코이드 수용체의 변경은 표지에 의해 방출된 신호의 감소 또는 증가를 유발하여, 결합 검정의 종료시 표지의 측정은 결합된 상태의 글루코코르티코이드 수용체의 검출 또는 정량화를 가능하게 한다. 매우 다양한 표지가 사용될 수 있다. 성분은 여러 방법 중 어느 하나에 의해 표지될 수 있다. 유용한 방사성 표지는 ³H, ¹²⁵I, ³⁵S, ¹⁴C 또는 ³²P가 혼입된 것을 포함한다. 유용한 비-방사성 표지는 형광단, 화학발광 작용제, 인광 작용제, 전기화학발광 작용제 등이 혼입된 것을 포함한다. 형광 작용제는 특히 단백질 구조의 변화를 검출하는데 사용되는 분석 기술, 예컨대 형광 이방성 및/또는 형광 편광에 유용하다. 표지의 선택은 요구되는 감수성, 화합물과의 접합의 용이성, 안정성 요건 및 이용가능한 기기에 좌우된다. 사용될 수 있는 다양한 표지 또는 신호 생성 시스템의 검토에 대해, 미국 특허 번호 4,391,904를 참조하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 표지는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법에 따라 검정의 목적하는 성분에 직접적으로 또는 간접적으로 커플링될 수 있다. 일부 경우에, 시험 화합물은 GR에 대한 기지의 친화도로 형광 표지된 리간드 (예를 들어, 스테로이드 또는 스테로이드 유사체)의 존재 하에 GR과 접촉되고, 결합 및 유리 표지된 리간드의 양은 표지된 리간드의 형광 편광을 측정함으로써 추정된다.

ii. 활성

1) HepG2 티로신 아미노트랜스퍼라제 (TAT) 검정

GR에 대한 목적하는 결합 친화도를 입증한 화합물은 GR 매개된 활성을 억제하는데 있어서의 그의 활성에 대해 시험된다. 화합물은 전형적으로 티로신 아미노트랜스퍼라제 검정 (TAT 검정)에 적용되며, 이는 덱사메타손에 의한 티로신 아미노트랜스퍼라제 활성의 유도를 억제하는 시험 화합물의 능력을 평가한다. 실시예 1을 참조한다. 본원에 개시된 방법에 적합한 GR 조정제는 10 마이크로몰 미만의 IC₅₀ (반수 최대 억제 농도)을 갖는다. 하기 기재된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는 다른 검정이 또한 활용되어 화합물의 GR 조정 활성을 확인할 수 있다.

2) 세포-기반 검정

글루코코르티코이드 수용체를 함유하는 전세포 또는 세포 분획을 수반하는 세포-기반 검정이 또한 시험 화합물의 글루코코르티코이드 수용체 결합 또는 그의 활성 조정을 검정하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있는 예시적인 세포 유형은, 예를 들어 백혈구, 예컨대 호중구, 단핵구, 대식세포, 호산구, 호염기구, 비만 세포, 및 림프구, 예컨대 T 세포 및 B 세포, 백혈병 세포, 버킷 림프종 세포, 종양 세포 (마우스 유방 종양 바이러스 세포 포함), 내피 세포, 섬유모세포, 심장 세포, 근육 세포, 유방 종양 세포, 난소암 암종, 자궁경부 암종, 교모세포종, 간 세포, 신장 세포, 및 뉴런 세포를 포함한 임의의 포유동물 세포, 뿐만 아니라 효모를 포함한 진균 세포를 포함한다. 세포는 1차 세포 또는 종양 세포 또는 다른 유형의 불멸 세포주일 수 있다. 물론, 글루코코르티코이드 수용체는 글루코코르티코이드 수용체의 내인성 버전을 발현하지 않는 세포에서 발현될 수 있다.

일부 경우에, 글루코코르티코이드 수용체의 단편, 뿐만 아니라 단백질 융합체가 스크리닝에 사용될 수 있다. 글루코코르티코이드 수용체 리간드와의 결합에 대해 경쟁하는 분자가 요망되는 경우에, 사용되는 GR 단편은 리간드 (예를 들어, 덱사메타손)에 결합할 수 있는 단편이다. 대안적으로, GR의 임의의 단편은 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 분자를 확인하기 위한 표적으로서 사용될 수 있다. 글루코코르티코이드 수용체 단편은, 예를 들어 글루코코르티코이드 수용체의 적어도 20, 30, 40, 50개의 아미노산의 임의의 단편 내지 그의 1개의 아미노산을 제외한 모두를 함유하는 단백질을 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 글루코코르티코이드 수용체 활성화에 의해 촉발된 신호전달의 감소는 글루코코르티코이드 수용체 조정제를 확인하는데 사용된다. 글루코코르티코이드 수용체의 신호전달 활성은 많은 방식으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 하류 분자 사건이 신호전달 활성을 결정하기 위해 모니터링될 수 있다. 하류 사건은 글루코코르티코이드 수용체의 자극의 결과로서 일어나는 활성 또는 징후를 포함한다. 변경되지 않은 세포에서의 전사 활성화 및 길항작용의 기능적 평가에 유용한 예시적인 하류 사건은 다수의 글루코코르티코이드 반응 요소 (GRE)-의존성 유전자 (PEPCK, 티로신 아미노 트랜스퍼라제, 아로마타제)의 상향조절을 포함한다. 추가로, GR 활성화에 감수성인 특이적 세포 유형, 예컨대 글루코코르티코이드에 의해 하향조절되는 골모세포에서의 오스테오칼신 발현; PEPCK 및 글루코스-6-포스페이트 (G-6-Pase)의 글루코코르티코이드 매개된 상향조절을 나타내는 1차 간세포가 사용될 수 있다. GRE-매개된 유전자 발현은 또한 널리 공지된 GRE-조절된 서열을 사용한 형질감염된 세포주에서 입증되었다 (예를 들어, 리포터 유전자 구축물 상류의 형질감염된 마우스 유방 종양 바이러스 프로모터 (MMTV)). 유용한 리포터 유전자 구축물의 예는 루시페라제 (luc), 알칼리성 포스파타제 (ALP) 및 클로람페니콜 아세틸 트랜스퍼라제 (CAT)를 포함한다. 전사 억제의 기능적 평가는 세포주, 예컨대 단핵구 또는 인간 피부 섬유모세포에서 수행될 수 있다. 유용한 기능적 검정은 IL-1베타 자극된 IL-6 발현; 콜라게나제, 시클로옥시게나제-2 및 다양한 케모카인 (MCP-1, RANTES)의 하향조절; LPS 자극된 시토카인 방출, 예를 들어 TNFα; 또는 형질감염된 세포주에서 NFkB 또는 AP-1 전사 인자에 의해 조절된 유전자의 발현을 측정하는 것을 포함한다.

전세포 검정에서 시험되는 화합물은 또한 세포독성 검정에서 시험될 수 있다. 세포독성 검정은 인지된 효과의 어느 정도가 비-글루코코르티코이드 수용체 결합 세포 효과로 인한 것인지를 결정하는데 사용된다. 예시적인 실시양태에서, 세포독성 검정은 구성적 활성 세포를 시험 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 세포 활성의 임의의 감소는 세포독성 효과를 나타낸다.

3) 추가의 검정

본 발명의 방법에 이용된 조성물을 확인하는데 사용될 수 있는 많은 검정의 추가의 예시는 생체내 글루코코르티코이드 활성을 기반으로 하는 검정이다. 예를 들어, 글루코코르티코이드에 의해 자극되는 세포에서 DNA 내로의 3H-티미딘의 흡수를 억제하는 추정 GR 조정제의 능력을 평가하는 검정이 사용될 수 있다. 대안적으로, 추정 GR 조정제는 간세포암 조직 배양 GR에의 결합에 대해 3H-덱사메타손과 경쟁할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Choi, et al., Steroids 57:313-318, 1992] 참조). 또 다른 예로서, 3H-덱사메타손-GR 복합체의 핵 결합을 차단하는 추정 GR 조정제의 능력이 사용될 수 있다 (Alexandrova et al., J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 41:723-725, 1992). 추정 GR 조정제를 추가로 확인하기 위해, 수용체-결합 동역학에 의해 글루코코르티코이드 효능제와 조정제를 구별할 수 있는 동역학적 검정이 또한 사용될 수 있다 (문헌 [Jones, Biochem J. 204:721-729, 1982]에 기재된 바와 같음).

또 다른 예시적인 예에서, 문헌 [Daune, Molec. Pharm. 13:948-955, 1977]; 및 미국 특허 번호 4,386,085에 기재된 검정이 항-글루코코르티코이드 활성을 확인하는데 사용될 수 있다. 간략하게, 부신절제된 래트의 흉선세포가 가변 농도의 시험 화합물 (추정 GR 조정제)과 함께 덱사메타손을 함유하는 영양 배지에서 인큐베이션된다. ³H-우리딘이 세포 배양물에 첨가되며, 이는 추가로 인큐베이션되고, 폴리뉴클레오티드 내로의 방사성표지의 혼입의 정도가 측정된다. 글루코코르티코이드 효능제는 혼입된 ³H-우리딘의 양을 감소시킨다. 따라서, GR 조정제는 이 효과에 대항할 것이다.

iii. 선택성

이어서 상기 선택된 GR 조정제는 이들이 SGRM인지 여부를 결정하기 위해 선택성 검정에 적용된다. 전형적으로, 선택성 검정은 시험관내에서 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 화합물이 비-글루코코르티코이드 수용체 단백질에 결합하는 정도에 대해 시험하는 것을 포함한다. 선택성 검정은 상기 기재된 바와 같이, 시험관내 또는 세포 기반 시스템에서 수행될 수 있다. 결합은 항체, 수용체, 효소 등을 포함한 임의의 적절한 비-글루코코르티코이드 수용체 단백질에 대해 시험될 수 있다. 예시적인 실시양태에서, 비-글루코코르티코이드 수용체 결합 단백질은 세포-표면 수용체 또는 핵 수용체이다. 또 다른 예시적인 실시양태에서, 비-글루코코르티코이드 수용체 단백질은 스테로이드 수용체, 예컨대 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체, 안드로겐 수용체 또는 미네랄로코르티코이드 수용체이다.

MR에 비해 GR에 대한 길항제의 선택성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 검정을 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 특이적 길항제는 MR과 비교하여 GR에 결합하는 길항제의 능력을 측정함으로써 확인될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,606,021; 5,696,127; 5,215,916; 5,071,773 참조). 이러한 분석은 직접 결합 검정을 사용하여 또는 공지된 리간드의 존재 하에 정제된 GR 또는 MR에 대한 경쟁적 결합을 평가함으로써 수행될 수 있다. 예시적인 검정에서, 글루코코르티코이드 수용체 또는 미네랄로코르티코이드 수용체 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,606,021 참조)를 높은 수준으로 안정하게 발현하는 세포가 정제된 수용체의 공급원으로서 사용된다. 이어서, 수용체에 대한 리간드의 친화도가 직접적으로 측정된다. 이어서, MR에 비해 GR에 대해 적어도 10배, 100배 더 높은 친화도, 종종 1000배 친화도를 나타내는 GR 조정제가 본 발명의 방법에 사용하기 위해 선택된다.

선택성 검정은 또한 MR-매개된 활성이 아니라 GR-매개된 활성을 억제하는 능력을 검정하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 GR-특이적 조정제를 확인하는 하나의 방법은 형질감염 검정을 사용하여 리포터 구축물의 활성화를 방지하는 길항제의 능력을 평가하는 것이다 (예를 들어, 문헌 [Bocquel et al., J. Steroid Biochem Molec. Biol. 45:205-215, 1993]; 미국 특허 번호 5,606,021, 5,929,058 참조). 예시적인 형질감염 검정에서, 수용체를 코딩하는 발현 플라스미드 및 수용체-특이적 조절 요소에 연결된 리포터 유전자를 함유하는 리포터 플라스미드가 적합한 수용체-음성 숙주 세포 내로 공동형질감염된다. 이어서, 형질감염된 숙주 세포는 리포터 플라스미드의 호르몬 반응성 프로모터/인핸서 요소를 활성화시킬 수 있는 호르몬, 예컨대 코르티솔 또는 그의 유사체의 존재 및 부재 하에 배양된다. 이어서, 형질감염 및 배양된 숙주 세포는 리포터 유전자 서열의 생성물의 유도 (즉, 존재)에 대해 모니터링된다. 최종적으로, 호르몬 수용체 단백질 (발현 플라스미드 상의 수용체 DNA 서열에 의해 코딩되고, 형질감염 및 배양된 숙주 세포에서 생산됨)의 발현 및/또는 스테로이드 결합능이 길항제의 존재 및 부재 하에 리포터 유전자의 활성을 결정함으로써 측정된다. 화합물의 길항제 활성은 GR 및 MR 수용체의 공지된 길항제와 비교하여 결정될 수 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,696,127 참조). 이어서, 효능은 참조 길항제 화합물에 비해 각각의 화합물에 대해 관찰된 퍼센트 최대 반응으로서 보고된다. 이어서, MR, PR 또는 AR에 비해 GR에 대해 적어도 100배, 종종 1000배 또는 그 초과의 활성을 나타내는 GR 조정제가 본원에 개시된 방법에 사용하기 위해 선택된다.

본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 예시적인 SGRM은 CORT 108297, 즉 (R)-(4a-에톡시메틸-1-(4-플루오로페닐)-6-(4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-1H,1,2,6-트리아자-시클로펜타[b]나프탈렌이며, 이는 하기 구조를 갖는다:

본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 예시적인 SGRM은 CORT 125134, 즉 (R)-(1-(4-플루오로페닐)-6-((1-메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐)-4,4a,5,6,7,8-헥사히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논이며, 이는 하기 구조를 갖는다:

본원에 개시된 방법에 사용될 수 있는 또 다른 예시적인 SGRM은 CORT125281, 즉 ((4aR,8aS)-1-(4-플루오로페닐)-6-((2-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-4-일)술포닐)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타히드로-1H-피라졸로[3,4-g]이소퀴놀린-4a-일)(4-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)메타논이며, 이는 하기 구조를 갖는다:

G. 제약 조성물 및 투여

일부 실시양태에서, 본 발명은 제약상 허용되는 부형제 및 SGRM을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

SGRM은 매우 다양한 경구, 비경구 및 국소 투여 형태로 제조 및 투여될 수 있다. 경구 제제는 환자에 의한 섭취에 적합한 정제, 환제, 분말, 당의정, 캡슐, 액체, 로젠지, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등을 포함한다. SGRM은 또한 주사에 의해, 즉 정맥내로, 근육내로, 피내로, 피하로, 십이지장내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 또한, SGRM은 흡입에 의해, 예를 들어 비강내로 투여될 수 있다. 추가로, SGRM은 경피로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 또는 부형제 및 SGRM을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

SGRM으로부터 제약 조성물을 제조하기 위해, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카쉐, 좌제 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로서 또한 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다. 제제 및 투여를 위한 기술에 대한 세부사항은 과학 및 특허 문헌에 널리 기재되어 있으며, 예를 들어 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")]의 최신판을 참조한다.

분말에서, 담체는 미분된 활성 성분인 SGRM과 혼합물로 존재하는 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고, 목적하는 형상 및 크기로 압축된다.

분말 및 정제는 바람직하게는 5% 또는 10% 내지 70%의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제조"는, 다른 담체를 갖거나 갖지 않는 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸여 담체와 회합되어 있는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질로 활성 화합물을 제제화하는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 유사하게, 카쉐 및 로젠지가 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 카쉐 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.

적합한 고체 부형제는 탄수화물 또는 단백질 충전제이며, 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당; 옥수수, 밀, 벼, 감자 또는 다른 식물로부터의 전분; 셀룰로스, 예컨대 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 아라비아 검 및 트라가칸트 검을 포함한 검; 뿐만 아니라 단백질, 예컨대 젤라틴 및 콜라겐을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 목적하는 경우에, 붕해제 또는 가용화제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 알긴산, 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다.

당의정 코어는 적합한 코팅, 예컨대 농축된 당 용액과 함께 제공되며, 이는 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 또한 함유할 수 있다. 염료 또는 안료는 제품 확인을 위해 또는 활성 화합물의 양 (즉, 투여량)을 특징화하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다. 본 발명의 제약 제제는 또한, 예를 들어 젤라틴으로 제조된 푸시-피트 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 코팅, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질, 밀봉된 캡슐을 사용하여 경구로 사용될 수 있다. 푸시-피트 캡슐은 충전제 또는 결합제, 예컨대 락토스 또는 전분, 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘, 및 임의로 안정화제와 혼합된 GR 조정제를 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, GR 조정제 화합물은 안정화제를 갖거나 갖지 않는 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다.

액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중 용액으로 제제화될 수 있다.

경구 사용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고, 목적하는 바에 따라 적합한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 경구 사용에 적합한 수성 현탁액은 미분된 활성 성분을 물 중에 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트), 또는 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트)과 함께 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스, 아스파르탐 또는 사카린을 함유할 수 있다. 제제는 오스몰농도에 대해 조정될 수 있다.

또한, 사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되는 것으로 의도되는 고체 형태 제제가 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분에 추가로, 착색제, 향미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.

오일 현탁액은 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀; 또는 이들의 혼합물 중에 SGRM을 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 오일 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스가 맛우수한 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이들 제제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 주사가능한 오일 비히클의 예로서, 문헌 [Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997]을 참조한다. 본 발명의 제약 제제는 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 상기 기재된 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연-발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노-올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 시럽 및 엘릭시르의 제제에서와 같이, 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제 또는 착색제를 함유할 수 있다.

SGRM은 경피로, 국소 경로에 의해 전달될 수 있으며, 어플리케이터 스틱, 용액, 현탁액, 에멀젼, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제제화될 수 있다.

SGRM은 또한 신체에서의 느린 방출을 위해 마이크로구체로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 마이크로구체는 약물-함유 마이크로구체의 피내 주사를 통해 투여될 수 있으며, 이는 피하로 (문헌 [Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995] 참조); 생분해성 및 주사가능한 겔 제제로서 (예를 들어, 문헌 [Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995] 참조); 또는 경구 투여용 마이크로구체로서 (예를 들어, 문헌 [Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997] 참조) 느리게 방출된다. 경피 및 피내 경로 둘 다는 몇 주 또는 몇 개월 동안 일정한 전달을 제공한다.

본 발명의 제약 제제는 염으로서 제공될 수 있으며, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 많은 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 다른 양성자성 용매 중에 더 가용성인 경향이 있다. 다른 경우에, 제제는 pH 범위 4.5 내지 5.5의 1 mM-50 mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로스, 2%-7% 만니톨 중 동결건조 분말일 수 있으며, 이는 사용 전에 완충제와 조합된다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 제제는 세포 막과 융합하거나 또는 세포내이입되는 리포솜을 사용하여, 즉 리포솜에 부착되거나 올리고뉴클레오티드에 직접적으로 부착된 리간드를 사용하여 이들이 세포의 표면 막 단백질 수용체에 결합함으로써 세포내이입을 유발하는 것에 의해 전달될 수 있다. 특히, 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 리간드를 운반하거나, 또는 다르게는 특정 기관에 우선적으로 향하는 리포솜을 사용함으로써, 생체내에서 표적 세포 내로의 GR 조정제의 전달에 초점을 맞출 수 있다. (예를 들어, 문헌 [Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989] 참조).

제약 제제는 바람직하게는 단위 투여 형태이다. 이러한 형태에서 제제는 활성 성분인 GRM의 적절한 양을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여 형태는 패키징된 제제일 수 있고, 패키지는 별개 양의 제제, 예컨대 패킷된 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰플 중의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 형태는 캡슐, 정제, 카쉐 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 이들 중 어느 것의 패키징된 형태일 수 있다.

단위 투여 제제 중 활성 성분의 양은 0.1 mg 내지 10000 mg, 보다 전형적으로 1.0 mg 내지 6000 mg, 가장 전형적으로 50 mg 내지 500 mg으로 달라지거나 또는 조정될 수 있다. 적합한 투여량은 또한 특정한 적용 및 활성 성분의 효력에 따라, 약 1 mg, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 또는 2000 mg을 포함한다. 조성물은 목적하는 경우에 다른 상용성 치료제를 또한 함유할 수 있다.

제제의 단일 또는 다중 투여는 환자가 요구 및 허용하는 투여량 및 빈도에 따라 투여될 수 있다. 제제는 질환 상태를 효과적으로 치료하기에 충분한 양의 활성제를 제공하여야 한다. 따라서, 한 실시양태에서, GRM의 경구 투여용 제약 제제는 1일에 체중 kg당 약 0.01 내지 약 150 mg (mg/kg/일)의 1일 양이다. 일부 실시양태에서, 1일 양은 약 1.0 내지 100 mg/kg/일, 5 내지 50 mg/kg/일, 10 내지 30 mg/kg/일, 및 10 내지 20 mg/kg/일이다. 보다 낮은 투여량은, 특히 약물이 경구 투여와 달리 해부학적으로 격리된 부위, 예컨대 뇌 척수액 공간 (CSF)에, 혈류 내로, 체강 내로 또는 기관의 내강 내로 투여되는 경우에, 사용될 수 있다. 실질적으로 보다 높은 투여량은 국소 투여에 사용될 수 있다. 비경구로 투여가능한 제제를 제조하기 위한 실제 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 그에게 분명할 것이고, 상기 문헌 [Remington's]와 같은 공개문헌에 보다 상세하게 기재되어 있다. 또한, 문헌 [Nieman, In "Receptor Mediated Antisteroid Action," Agarwal, et al., eds., De Gruyter, New York (1987)]을 참조한다.

암성 종양의 종양 부하를 감소시키거나 또는 달리 종양의 증상을 호전시키기 위한 SGRM을 사용한 치료의 지속기간은 대상체에서의 상태의 중증도 및 SGRM에 대한 대상체의 반응에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, SGRM은 약 1주 내지 104주 (2년), 보다 전형적으로 약 6주 내지 80주, 가장 전형적으로 약 9 내지 60주의 기간 동안 투여될 수 있다. 적합한 투여 기간은 또한 5 내지 9주, 5 내지 16주, 9 내지 16주, 16 내지 24주, 16 내지 32주, 24 내지 32주, 24 내지 48주, 32 내지 48주, 32 내지 52주, 48 내지 52주, 48 내지 64주, 52 내지 64주, 52 내지 72주, 64 내지 72주, 64 내지 80주, 72 내지 80주, 72 내지 88주, 80 내지 88주, 80 내지 96주, 88 내지 96주, 및 96 내지 104주를 포함한다. 적합한 투여 기간은 또한 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 48 50, 52, 55, 60, 64, 65, 68, 70, 72, 75, 80, 85, 88 90, 95, 96, 100, 및 104주를 포함한다. 일반적으로, SGRM의 투여는 임상적으로 유의한 감소 또는 호전이 관찰될 때까지 계속되어야 한다. 본 발명에 따른 SGRM을 사용한 치료는 길게는 2년 또는 심지어 그 보다 오랫동안 지속될 수 있다.

일부 실시양태에서, SGRM의 투여는 연속적이지 않으며, 1회 이상의 기간 동안 정지된 후에 투여가 재개되는 1회 이상의 기간이 이어질 수 있다. 투여가 정지되는 적합한 기간은 5 내지 9주, 5 내지 16주, 9 내지 16주, 16 내지 24주, 16 내지 32주, 24 내지 32주, 24 내지 48주, 32 내지 48주, 32 내지 52주, 48 내지 52주, 48 내지 64주, 52 내지 64주, 52 내지 72주, 64 내지 72주, 64 내지 80주, 72 내지 80주, 72 내지 88주, 80 내지 88주, 80 내지 96주, 88 내지 96주, 및 96 내지 100주를 포함한다. 투여가 정지되는 적합한 기간은 또한 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 48 50, 52, 55, 60, 64, 65, 68, 70, 72, 75, 80, 85, 88 90, 95, 96, 및 100주를 포함한다.

투여 요법은 또한 관련 기술분야에 널리 공지된 약동학 파라미터, 즉 흡수 속도, 생체이용률, 대사, 클리어런스 등을 고려한다 (예를 들어, 문헌 [Hidalgo-Aragones (1996) J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58:611-617; Groning (1996) Pharmazie 51:337-341; Fotherby (1996) Contraception 54:59-69; Johnson (1995) J. Pharm. Sci. 84:1144-1146; Rohatagi (1995) Pharmazie 50:610-613; Brophy (1983) Eur. J. Clin. Pharmacol. 24:103-108]; 최신 상기 문헌 [Remington's] 참조). 최신 기술은 임상의가 각각의 개별 환자, GR 조정제 및 치료되는 질환 또는 상태에 대한 투여 요법을 결정하는 것을 가능하게 한다.

SGRM은 글루코코르티코이드 수용체의 조정에 유용한 것으로 공지된 다른 활성제, 또는 단독으로는 효과적이지 않을 수 있지만 활성제의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합되어 사용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 공-투여는 하나의 활성제인 SGRM을 제2 활성제의 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 또는 24시간 이내에 투여하는 것을 포함한다. 공-투여는 2종의 활성제를 동시에, 대략 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분 이내에), 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 공-투여는 공-제제화, 즉 둘 다의 활성제를 포함하는 단일 제약 조성물을 제조하는 것에 의해 달성될 수 있다. 다른 실시양태에서, 활성제는 개별적으로 제제화될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 활성제 및/또는 보조제는 서로 연결 또는 접합될 수 있다.

본 발명의 GR 조정제를 포함하는 제약 조성물을 허용되는 담체 중에 제제화한 후에, 이를 적절한 용기에 넣고 지시된 상태의 치료에 대해 라벨링할 수 있다. SGRM의 투여를 위해, 이러한 라벨링은, 예를 들어 투여 양, 빈도 및 방법에 관한 지침서를 포함할 것이다.

본 발명의 제약 조성물은 염으로서 제공될 수 있고, 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 많은 산을 사용하여 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 다른 양성자성 용매에서 보다 가용성인 경향이 있다. 다른 경우에, 제제는 사용 전에 완충제와 조합되는, 4.5 내지 5.5의 pH 범위의 1 mM-50 mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로스, 2%-7% 만니톨 중의 동결건조된 분말일 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 비경구 투여, 예컨대 정맥내 (IV) 투여 또는 체강 또는 기관의 내강 내로의 투여에 유용하다. 투여용 제제는 제약상 허용되는 담체 중에 용해된 본 발명의 조성물의 용액을 통상적으로 포함할 것이다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물 및 링거액, 등장성 염화나트륨이 있다. 추가로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 추가로, 올레산과 같은 지방산도 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 이들 용액은 멸균되고, 일반적으로 바람직하지 않은 물질을 함유하지 않는다. 이들 제제는 통상적인 널리 공지된 멸균 기술에 의해 멸균될 수 있다. 제제는 생리학적 조건, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 독성 조정제, 예를 들어 아세트산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 락트산나트륨 등을 근사화하기 위해 필요한 제약상 허용되는 보조 물질을 함유할 수 있다. 이들 제제 중 본 발명의 조성물의 농도는 광범위하게 달라질 수 있고, 선택된 특정한 투여 방식 및 환자의 필요에 따라 주로 유체 부피, 점도, 체중 등에 기초하여 선택될 것이다. IV 투여의 경우, 제제는 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올의 용액일 수 있다.

H. 화학요법제

본 발명의 SGRM과 조합하여 사용하기에 적합한 화학요법제는 암 세포를 사멸시키거나 암 세포 성장을 억제하는 특성을 갖는 작용제, 예컨대 미국 특허 공개 번호 20150218274, 및 또한 http://chemocare.com/chemotherapy/what-is-chemotherapy/types-of-chemotherapy.aspx에 개시된 것을 포함한다. 이들 작용제는 항미세관제 (예를 들어, 탁산 및 빈카 알칼로이드), 토포이소머라제 억제제 및 항대사물 (예를 들어, 예컨대 겜시타빈과 같이 작용하는 뉴클레오시드 유사체), 유사분열 억제제, 알킬화제, 항대사물, 항종양 항생제, 유사분열 억제제, 안트라시클린, 삽입제, 신호 전달 경로를 방해할 수 있는 작용제, 아폽토시스를 촉진하는 작용제, 프로테오솜 억제제 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

알킬화제는 세포의 휴지기에서 가장 활성이다. 이들 유형의 약물은 세포-주기 비-특이적이다. 본 발명의 SGRM과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 알킬화제는 비제한적으로 질소 머스타드, 에틸렌이민 유도체, 알킬 술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠: 우라실 머스타드 (아미노우라실 머스타드(Aminouracil Mustard)®, 클로레타미나실(Chlorethaminacil)®, 데메틸도판(Demethyldopan)®, 데스메틸도판(Desmethyldopan)®, 해만타민(Haemanthamine)®, 노르도판(Nordopan)®, 우라실 니트로겐 머스타드(Uracil nitrogen Mustard)®, 우라실로스트(Uracillost)®, 우라실모스타자(Uracilmostaza)®, 우라무스틴(Uramustin)®, 우라무스틴(Uramustine)®), 클로르메틴 (머스타르겐(Mustargen)®), 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®, 클라펜(Clafen)®, 엔독산(Endoxan)®, 프로시톡스(Procytox)®, 레비뮨(Revimmune).TM.), 이포스파미드 (미톡사나(Mitoxana)®), 멜팔란 (알케란(Alkeran)®), 클로람부실 (류케란(Leukeran)®), 피포브로만 (아메델(Amedel)®, 베르사이트(Vercyte)®), 트리에틸렌멜라민 (헤멜(Hemel)®, 헥살렌(Hexalen)®, 헥사스타트(Hexastat)®), 트리에틸렌티오포스포르아민, 티오테파 (티오플렉스(Thioplex)®), 부술판 (부실벡스(Busilvex)®, 밀레란(Myleran)®), 카르무스틴 (비크뉴(BiCNU)®), 로무스틴 (세뉴(CeeNU)®), 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®), 및 다카르바진 (DTIC-돔(DTIC-Dome)®)을 포함한다. 추가의 예시적인 알킬화제는 비제한적으로 옥살리플라틴 (엘록사틴(Eloxatin)®); 테모졸로미드 (테모다르(Temodar)® 및 테모달(Temodal)®); 닥티노마이신 (악티노마이신-D, 코스메겐(Cosmegen)®으로도 공지됨); 멜팔란 (L-PAM, L-사르코리신 및 페닐알라닌 머스타드, 알케란(Alkeran)®으로도 공지됨); 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌(Hexalen)®으로도 공지됨); 카르무스틴 (비크뉴(BiCNU)®); 벤다무스틴 (트레안다(Treanda)®); 부술판 (부술펙스(Busulfex)® 및 밀레란(Myleran)®); 카르보플라틴 (파라플라틴(Paraplatin)®); 로무스틴 (CCNU, 세뉴(CeeNU)®로도 공지됨); 시스플라틴 (CDDP, 플라티놀(Platinol)® 및 플라티놀®-AQ로도 공지됨); 클로람부실(류케란(Leukeran)®); 시클로포스파미드 (시톡산(Cytoxan)® 및 네오사르(Neosar)®); 다카르바진 (DTIC, DIC 및 이미다졸 카르복스아미드, DTIC-돔(DTIC-Dome)®으로도 공지됨); 알트레타민 (헥사메틸멜라민 (HMM), 헥살렌(Hexalen)®으로도 공지됨); 이포스파미드 (이펙스(Ifex)®); 프레드누무스틴; 프로카르바진 (마툴란(Matulane)®); 메클로레타민 (질소 머스타드, 무스틴 및 메클로로에타민 히드로클로라이드, 머스타르겐(Mustargen)®으로도 공지됨); 스트렙토조신 (자노사르(Zanosar)®); 티오테파 (티오포스포아미드, TESPA 및 TSPA, 티오플렉스(Thioplex)®로도 공지됨); 시클로포스파미드 (엔독산(Endoxan)®, 시톡산(Cytoxan)®, 네오사르(Neosar)®, 프로시톡스(Procytox)®, 레비뮨(Revimmune)®); 및 벤다무스틴 HCl (트레안다(Treanda)®)을 포함한다.

항종양 항생제는 토양 진균 스트렙토미세스 종에 의해 생산된 천연 생성물로부터 수득된 화학 작용제이다. 이들 약물은 세포 주기의 다중 기 동안 작용하고, 세포-주기 특이적인 것으로 간주된다. 안트라시클린 (예를 들어, 독소루비신, 다우노루비신, 에피루비신, 미톡산트론 및 이다루비신), 크로모마이신 (예를 들어, 닥티노마이신 및 플리카마이신), 미토마이신 및 블레오마이신을 포함하나 이에 제한되지는 않는 여러 유형의 항종양 항생제가 존재한다.

항대사물은 세포-주기 특이적인 화학요법 치료의 유형이다. 세포가 이들 항대사물 물질을 세포 대사 내로 혼입시킬 때, 이들은 분열할 수 없다. 이들 부류의 화학요법제는 폴산 길항제, 예컨대 메토트렉세이트; 피리미딘 길항제, 예컨대 5-플루오로우라실, 플록스우리딘, 시타라빈, 카페시타빈 및 겜시타빈; 퓨린 길항제, 예컨대 6-메르캅토퓨린 및 6-티오구아닌; 아데노신 데아미나제 억제제, 예컨대 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈 및 펜토스타틴을 포함한다.

본 발명의 SGRM과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 안트라시클린은, 예를 들어 독소루비신 (아드리아마이신(Adriamycin)® 및 루벡스(Rubex)®); 블레오마이신 (레녹산(Lenoxane)®); 다우노루비신 (다우노루비신 히드로클로라이드, 다우노마이신, 및 루비도마이신 히드로클로라이드, 세루비딘(Cerubidine)®); 다우노루비신 리포솜 (다우노루비신 시트레이트 리포솜, 다우녹솜(DaunoXome)®); 미톡산트론 (DHAD, 노반트론(Novantrone)®); 에피루비신 (엘렌스); 이다루비신 (이다마이신(Idamycin)®, 이다마이신 PFS®); 미토마이신 C (뮤타마이신(Mutamycin)®); 겔다나마이신; 헤르비마이신; 라비도마이신; 및 데스아세틸라비도마이신을 포함한다.

항미세관제는 빈카 알칼로이드 및 탁산을 포함한다. 본 발명의 SGRM과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 빈카 알칼로이드는 비노렐빈 타르트레이트 (나벨빈(Navelbine)®), 빈크리스틴 (온코빈(Oncovin)®), 및 빈데신 (엘디신(Eldisine)®); 빈블라스틴 (빈블라스틴 술페이트, 빈카류코블라스틴 및 VLB, 알카반-AQ(Alkaban-AQ)® 및 벨반(Velban)®으로도 공지됨); 및 비노렐빈 (나벨빈(Navelbine)®)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 SGRM과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 탁산은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀 작용제의 비제한적 예는 나노입자 알부민-결합된 파클리탁셀 ("nab-파클리탁셀", 아브락시스 바이오사이언스에 의해 아브락산으로 시판됨), 도코사헥사엔산 결합된-파클리탁셀 (DHA-파클리탁셀, 탁소프렉신, 프로타르가에 의해 시판됨), 폴리글루타메이트 결합된-파클리탁셀 (PG-파클리탁셀, 파클리탁셀 폴리글루멕스, CT-2103, XYOTAX, 셀 테라퓨틱에 의해 시판됨), 종양-활성화된 전구약물 (TAP), ANG105 (파클리탁셀의 3개의 분자에 결합된 Angiopep-2, 이뮤노젠에 의해 시판됨), 파클리탁셀-EC-1 (erbB2-인식 펩티드 EC-1에 결합된 파클리탁셀; 문헌 [Li et al., Biopolymers (2007) 87:225-230] 참조), 및 글루코스-접합된 파클리탁셀 (예를 들어, 2'-파클리탁셀 메틸 2-글루코피라노실 숙시네이트, 문헌 [Liu et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2007) 17:617-620] 참조)을 포함한다.

본 발명의 SGRM과 조합되어 사용될 수 있는 예시적인 프로테오솜 억제제는, 보르테조밉 (벨케이드(Velcade).RTM.); 카르필조밉 (PX-171-007, (S)-4-메틸-N--((S)-1-(((S)-4-메틸-1-((R)-2-메틸옥시란-2-일)-1-옥소펜탄-2-일)아미노)-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)-2-((S)-2-(2-모르폴리노아세트아미도)-4-페닐부탄아미도)-펜탄아미드); 마리조밉 (NPI-0052); 익사조밉 시트레이트 (MLN-9708); 델란조밉 (CEP-18770); 및 O-메틸-N-[(2-메틸-5-티아졸릴)카르보닐]-L-세릴-O-메틸-N-[(1S)-2-[(- 2R)-2-메틸-2-옥시라닐]-2-옥소-1-(페닐메틸)에틸]-L-세린아미드 (ONX-0912)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.

일부 실시양태에서, 화학요법제는 클로람부실, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 스트렙토조신, 카르무스틴, 로무스틴, 벤다무스틴, 우라무스틴, 에스트라무스틴, 카르무스틴, 니무스틴, 라니무스틴, 만노술판 부술판, 다카르바진, 테모졸로미드, 티오테파, 알트레타민, 5-플루오로우라실 (5-FU), 6-메르캅토퓨린 (6-MP), 카페시타빈, 시타라빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 겜시타빈, 히드록시우레아, 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, SN-38, ARC, NPC, 캄포테신, 토포테칸, 9-니트로캄프토테신, 9-아미노캄프토테신, 루비펜, 기마테칸, 디플로모테칸, BN80927, DX-895 If, MAG-CPT, 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 독소루비신, 파클리탁셀, 도세탁셀, 겜시타빈, 아카틴 III, 10-데아세틸탁솔, 7-크실로실-10-데아세틸탁솔, 세팔로만닌, 10-데아세틸-7-에피탁솔, 7-에피탁솔, 10-데아세틸바카틴 III, 10-데아세틸 세팔로만닌, 겜시타빈, 이리노테칸, 알부민-결합된 파클리탁셀, 옥살리플라틴, 카페시타빈, 시스플라틴, 도세탁셀, 이리노테칸 리포솜, 및 에토포시드, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

특정 실시양태에서, 화학요법제는 실험적 최적화에 적용된, 미국 식품 의약품국 (FDA) 또는 다른 규제 기관에 의해 승인된 용량 및 스케줄에 의해 안내될 수 있는 용량 및 스케줄로 투여된다. 일부 경우에, 화학요법제는 약 100 내지 1000 mg, 예를 들어 약 200 mg 내지 800 mg, 약 300 mg 내지 700 mg, 또는 약 400 mg 내지 600 mg, 예를 들어 약 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 또는 700 mg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 매주, 5일마다, 4일마다, 격일 내지 매일, 1일 2회 또는 3회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 화학요법제는 치료 기간의 전체 또는 부분 동안 매일 약 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 매일, 격일 또는 4일마다 약 100 mg, 200 mg, 260 mg, 300 mg, 400 mg, 또는 600 mg의 경구 용량 또는 정맥내 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학요법제는 탁산이고, 본 발명의 방법에 따라 임의의 표준 용량, 예를 들어 FDA에 의해 승인된 용량으로 사용될 수 있다. 다양한 실시양태에서, 탁산은 28-일 주기마다 제1일, 제8일 및 제15일에 30분에 걸쳐 정맥내 주입으로서 체표면적 제곱 미터당 80 mg 내지 125 mg 범위의 용량으로 투여되는 nab-파클리탁셀이다.

추가의 실시양태에서, 1종 초과의 화학요법제는 치료 기간의 전체 또는 부분 동안 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있다. 2종의 작용제는 동일하거나 상이한 투여 요법에 따라 투여될 수 있다.

I. 조합 요법

SGRM 및 화학요법제를 갖는 다양한 조합 (또는 이러한 작용제 및 화합물의 조합)은 환자에서 종양 부하를 감소시키기 위해 사용될 수 있다. "조합 요법" 또는 "조합하여"란, 이들 전달 방법이 본원에 기재된 범주 내에 있더라도, 치료제가 동시에 투여되고/거나 함께 전달하기 위해 제제화되어야 함을 의미하는 것으로 의도되지 않는다. SGRM 및 화학요법제는 동일하거나 상이한 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, SGRM 및 화학요법제는 치료 기간의 전체 또는 부분 동안 임의의 순서로 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, SGRM 및 항암제는 동시에 또는 대략 동시에 (예를 들어, 서로 약 1, 5, 10, 15, 20 또는 30분 이내에) 투여된다. 조합 요법의 비제한적 예는, 예를 들어 SGRM 및 화학 작용제의 투여에서, SGRM은 "A"이고, 화학 치료 요법의 일부로서 제공된 항암제 또는 항암 화합물은 "B"인 경우, 하기와 같다:

A/B/AB/A/BB/B/AA/A/BA/B/BB/A/AA/B/B/B B/A/B/B

B/B/B/A B/B/A/B A/A/B/B A/B/A/B A/B/B/A B/B/A/A

B/A/B/A B/A/A/B A/A/A/B B/A/A/A A/B/A/A A/A/B/A

치료 화합물 또는 작용제의 환자에 대한 투여는, 존재하는 경우 요법의 독성을 고려하여, 상기 화합물의 투여에 대한 일반적인 프로토콜을 따를 것이다. 수술적 개입은 또한 기재된 요법과 조합되어 적용될 수 있다.

본 발명의 방법은 다른 치료 수단, 예컨대 수술, 방사선, 표적화 요법, 면역요법, 성장 인자 억제제의 사용 또는 항-혈관형성 인자와 조합될 수 있다.

J. 종양 부하를 감소시키는데 있어서의 개선의 평가

본원에 개시된 SGRM 요법은 암성 종양을 갖는 환자에 대해 종양 부하를 감소시킬 수 있고 유익한 임상 결과를 부여할 수 있다. 이들 반응을 측정하는 방법은, 예를 들어 ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/docs/recist_guideline.pdf에서 이용가능한 고형 종양의 반응 평가 기준 ("RECIST") 가이드라인에 기재된 바와 같이 암 요법 분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다.

한 접근법에서, 종양 부하는 종양-특이적 바이오마커의 발현을 검정함으로써 측정된다. 이러한 접근법은 전이성 종양에 특히 유용하다. 종양-특이적 바이오마커는 암 세포에 고유하거나 또는 비-암 세포와 비교하여 암 세포 중에 훨씬 더 풍부한 단백질 또는 다른 분자이다. 자궁경부암을 확인하는데 유용할 것으로 여겨지는 바이오마커는, 예를 들어 알파 액티닌-4, 피루베이트 키나제 동종효소 M1/M2 및 다른 것을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Van Raemdonck et al., PLoS One September 2014, http://dx.doi.org/10.1371/jounal.pone.0160488] 참조).

종양-특이적 유전자 마커의 발현 수준을 측정하는 방법은 널리 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 마커의 mRNA가 혈액 샘플 또는 종양 조직으로부터 단리되고, 실시간 역 트랜스크립타제-폴리머라제 연쇄 반응 (RT-PCR)이 수행되어 유전자 마커의 발현이 정량화된다. 일부 실시양태에서, 웨스턴 블롯 또는 면역조직화학 분석이 수행되어 종양-특이적 유전자 마커의 단백질 발현이 평가된다. 전형적으로 종양-특이적 유전자 마커의 수준은 본 발명의 조합 요법의 시간 경과에 따라 취해진 다수의 샘플에서 측정되고, 수준의 감소는 종양 부하의 감소와 상관관계가 있다.

또 다른 접근법에서, 본원에 개시된 조합 요법에 의한 종양 부하의 감소는 신체 내 종양 크기의 감소 또는 암의 양의 감소에 의해 나타난다. 종양 크기 측정은 전형적으로 영상화-기반 기술에 의해 이루어진다. 예를 들어, 컴퓨터 단층촬영 (CT) 스캔은 종양 수축 또는 성장, 뿐만 아니라 기존 병변의 성장 또는 새로운 병변 또는 종양 전이의 발생의 확인에 의한 질환의 진행에 관하여 정확하고 신뢰할만한 해부학적 정보를 제공할 수 있다.

또 다른 접근법에서, 종양 부하의 감소는 기능 및 대사 영상화 기술에 의해 평가될 수 있다. 이들 기술은 관류, 산소화 및 대사에서의 변경을 관찰함으로써 요법 반응의 보다 이른 평가를 제공할 수 있다. 예를 들어, ¹⁸F-FDG PET는 조직 대사를 평가하기 위해 방사성표지된 글루코스 유사체 분자를 사용한다. 종양은 전형적으로 글루코스의 상승된 흡수를 가지며, 종양 조직 대사의 감소에 상응하는 값의 변화는 종양 부하의 감소를 나타낸다. 유사한 영상화 기술이 문헌 [Kang et al., Korean J. Radiol. (2012) 13(4) 371-390]에 개시되어 있다.

본원에 개시된 요법을 받는 환자는 종양 부하 감소의 변화 정도를 나타낼 수 있다. 일부 경우에, 환자는 "질환의 증거 부재 (NED)"로 또한 지칭되는 완전 반응 (CR)을 나타낼 수 있다. CR은 모든 검출가능한 종양이 시험, 신체 검사 및 스캔에 의해 나타난 바와 같이 사라진 것을 의미한다. 일부 경우에, 본원에 개시된 조합 요법을 받는 환자는 대략적으로 총 종양 부피의 적어도 50% 감소에 상응하지만 일부 잔류 질환의 증거가 여전히 남아있는 부분 반응 (PR)을 경험할 수 있다. 일부 경우에 심층 부분 반응에서의 잔류 질환은 실제로 사멸 종양 또는 반흔일 수 있어서, PR을 갖는 것으로 분류된 몇몇 환자는 실제로 CR을 가질 수 있다. 또한 치료 동안 수축을 나타내는 많은 환자는 계속된 치료로 추가의 수축을 나타내고, CR을 달성할 수 있다. 일부 경우에, 조합 요법을 받는 환자는 대략적으로 총 종양 부피의 25%를 초과하지만 PR이 되게 하는 50%보다는 미만인 소량의 수축을 의미하는 부차 반응 (MR)을 경험할 수 있다. 일부 경우에, 조합 요법을 받는 환자는 종양이 대략적으로 동일한 크기로 머무르지만 소량의 성장 (전형적으로 20 또는 25% 미만) 또는 소량의 수축을 포함할 수 있는 것을 의미하는 안정 질환 (SD)을 나타낼 수 있다 (PR 미만이면서 부차 반응이 일어나지 않는 것. 그렇다면, SD는 전형적으로 25% 미만으로 정의됨).

조합 요법으로부터의 목적하는 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 또한, 예를 들어 말초 기관 내로의 감소된 암 세포 침윤 (즉, 어느 정도까지 늦추어지고/거나 정지됨); 억제된 종양 전이 (즉, 어느 정도까지 늦추어지고/거나 정지됨); 증가된 반응률 (RR); 증가된 반응 지속기간; 암과 연관된 증상 중 1종 이상의 어느 정도까지의 완화; 질환을 치료하는데 요구되는 다른 의약의 감소된 용량; 질환의 지연된 진행; 및/또는 환자의 장기간 생존 및/또는 개선된 삶의 질을 포함할 수 있다. 이들 효과를 평가하는 방법은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고/거나, 예를 들어 cancerguide.org/endpoints.html 및 상기 문헌 RECIST 가이드라인에 개시되어 있다.

본 명세서에 인용된 모든 공개문헌 및 특허 출원은 각각의 개별 공개문헌 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 나타내어진 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

상기 발명이 이해를 명확하게 하기 위해 예시 및 예에 의해 일부 상세히 기재되었지만, 첨부된 청구범위의 취지 또는 범주로부터 벗어나지 않으면서 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 본 발명의 교시에 비추어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다.

실시예

하기 실시예는 단지 예시로서 제공되고, 제한적인 것이 아니다. 통상의 기술자는 본질적으로 유사한 결과를 생성하도록 변화 또는 변형될 수 있는 다양한 비결정적 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.

실시예 1. HepG2 티로신 아미노트랜스퍼라제 (TAT) 검정

하기 프로토콜은 HepG2 세포 (인간 간 간세포성 암종 세포주; ECACC, 영국)에서 덱사메타손에 의한 TAT의 유도를 측정하기 위한 검정을 기재한다. HepG2 세포를 37℃, 5%/95% (v/v) CO₂/공기에서 10% (v/v) 태아 소 혈청; 2mM L-글루타민 및 1% (v/v) NEAA가 보충된 MEME 배지를 사용하여 배양한다. 이어서, HepG2 세포를 계수하고, 페놀 레드 부재 RPMI 1640, 10% (v/v) 목탄 스트리핑 FBS, 2mM L-글루타민에서 0.125 x 10⁶개 세포/ml의 밀도를 생성하도록 조정하고, 96 웰, 멸균, 조직 배양 마이크로타이터 플레이트 내에 200μl 중 25,000개 세포/웰로 시딩하고, 24시간 동안 37℃, 5% CO₂에서 인큐베이션한다.

이어서, 성장 배지를 제거하고, 검정 배지 {페놀 레드 부재 RPMI 1640, 2mM L-글루타민 + 10μM 포르스콜린}로 대체한다. 이어서, 시험 화합물을 100nM 덱사메타손의 챌린지에 대해 스크리닝한다. 이어서, 화합물을 10mM 스톡으로부터 100% (v/v) 디메틸술폭시드 중에 연속으로 하프 로그 희석한다. 이어서, 8-포인트 하프-로그 희석 곡선을 생성한 후 검정 배지 내로 1:100 희석하여 화합물 농도의 10x 최종 검정이 수득되며, 이로써 0.1% (v/v) 디메틸술폭시드 중 10 내지 0.003μM 범위인 화합물 농도의 최종 검정이 얻어진다.

시험 화합물을 37℃, 5/95 (v/v) CO₂/공기에서 30분 동안 마이크로타이터 플레이트에서 세포와 함께 사전-인큐베이션한 후 100nM 덱사메타손을 첨가한 다음, 후속적으로 20시간 동안 인큐베이션하여 최적 TAT 유도를 가능하게 한다.

이어서 HepG2 세포를 4℃에서 15분 동안 프로테아제 억제제 칵테일을 함유하는 세포 용해 완충제 30μl로 용해시킨다. 이어서, 0.1M 인산칼륨 완충제 (pH 7.4) 중 5.4mM 티로신 나트륨 염, 10.8mM 알파 케토글루타레이트 및 0.06mM 피리독살 5' 포스페이트를 함유하는 기질 혼합물 155μl를 첨가할 수 있다. 37℃에서 2시간 인큐베이션 후에 반응을 10M 수산화칼륨 수용액 15μl의 첨가에 의해 종결시킬 수 있고, 플레이트를 37℃에서 추가 30분 동안 인큐베이션할 수 있다. TAT 활성 생성물을 λ 340nm에서의 흡광도에 의해 측정할 수 있다.

IC₅₀ 값은 화합물 농도에 대해 % 억제 (100nM 덱사메타손 TAT 자극에 대해 정규화됨)를 플롯팅하고 데이터를 4 파라미터 로지스틱 방정식에 피팅함으로써 계산할 수 있다. IC₅₀ 값은 길항제가 덱사메타손에 대해 경쟁적 억제제였다는 가정하에, 쳉 앤드 프루소프 방정식을 사용하여 Ki (평형 해리 상수)로 전환시킬 수 있다.

실시예 2. CORT125134와 파클리탁셀의 조합 요법을 사용한 마우스 내 이식된 자궁경부암 종양 성장의 감소

인간 HeLa 자궁경부암 세포의 현탁액을 5-6주령의 면역억제된 암컷 마우스 (BALB/c 누드)의 우측 측복부 내로, 마우스당 5백만개 세포로 피하로 주사하였다. 종양이 100-200 mm³의 부피에 도달할 때까지 이들이 성장하도록 하였다. 이어서, 마우스를 5개의 군으로, 군당 10마리로 그룹핑하였다. 1군에는 파클리탁셀 비히클 (멸균 염수)을 4일마다 정맥내로 (i.v.) 투여하고 CORT125134 비히클 (10% DMSO, 0.1% 트윈 80 및 89.9% HPMC (0.5%), 10ml/kg)을 4일마다 경구로 (p.o.) 투여하였다. 2군에는 파클리탁셀 (7.5mg/kg)을 4일마다 i.v. 투여하였다. 3군에는 파클리탁셀을 4일마다 i.v. 및 CORT125134 (30mg/kg)를 파클리탁셀의 투여 전날 및 파클리탁셀의 투여와 같은 날에 p.o. 투여하였다. 4군에는 파클리탁셀 (15mg/kg)을 4일마다 i.v. 투여하였다. 5군에는 파클리탁셀 (15mg/kg)을 4일마다 i.v. 투여하고 CORT125134 (30mg/kg)를 파클리탁셀 (15mg/kg) i.v. 투여 전날 및 당일에 p.o. 투여하였다.

종양의 최장 (L) 및 최단 (S) 직경을 전자 캘리퍼로 1주 3회 측정하고, 종양 부피를 타원체 구체에 대한 다음 식을 사용하여 계산하였다: S² x L x (0.5). 종양 성장 데이터는 도 1에 제시되며, 여기서 마우스의 각각의 군에 대한 평균 종양 부피가 처리의 개시 이후 종양 성장의 일수에 대해 플롯팅되어 있다. 표 X는 결과의 요약을 제공한다. 모든 처리는 비히클 단독과 비교하여 이익을 제공한다. 파클리탁셀과 CORT125134의 조합은 파클리탁셀의 어느 용량에 대해서나 파클리탁셀 단독보다 더 효과적이다.

표 1

실시예 2. 파클리탁셀과 조합된 CORT125134를 사용한 삼중-음성 유방암 체외이식편의 처리

MDA-MB-231 세포 (마우스당 1천만개 세포)를 암컷 Balb/c 누드 마우스 군에 우측 유방 지방 패드에 동소 주사하였다. 종양이 100-200 mm³의 부피에 도달하였을 때, 마우스를 10마리의 군들로 무작위화하고, 처리를 개시하였다. 마우스를 하기와 같이 처리하였다: 1군에는 비히클을 매일 투여하고, 2군에는 파클리탁셀 5 mg/kg을 4일마다 i.v. 투여하고, 3군에는 파클리탁셀 5 mg/kg을 4일마다 i.v. 및 CORT125134 30 mg/kg을 매일 p.o. 투여하였다. 종양 부피는 캘리퍼를 사용하여 1주 3회 2차원으로 측정하였고, 부피는 다음 식을 사용하여 mm³으로 표현하였다: V = 0.5 a x b2 (여기서 a 및 b는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경임). 투여를 28일 동안 계속하였지만, 불량한 상태 또는 3000 mm³ 초과의 종양을 갖는 임의의 마우스는 종결시켰다. 2개의 군 사이의 비교를 위해서는 독립적 샘플 t-검정을 사용하였고; 3개 이상의 군 사이의 비교를 위해서는 일원 ANOVA에 이어서 다중 비교 절차를 수행하였다. p-값 <0.05를 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다. 삼중 음성 유방암 (TNBC) 마우스 이종이식편 모델에서 파클리탁셀과 조합된 CORT125134의 효과가 도 2에 제시된다. 데이터는 평균 + SEM을 나타낸다. 5 mg/kg의 용량의 파클리탁셀의 투여는 이 모델에서 효과적이지 않았다, p=비히클 처리된 마우스와 비교하여 유의하지 않음. 파클리탁셀과 CORT125134의 조합은 비히클 처리된 마우스와 비교하여 (p<0.05) 또는 파클리탁셀 단독의 사용과 비교하여 (p<0.05) 종양 성장의 유의한 억제를 달성하였다.

실시예 3. 겜시타빈/카르보플라틴과 조합된 CORT125134를 사용한 난소암 체외이식편의 처리

난소암 마우스 이종이식편 모델에서 겜시타빈/카르보플라틴과 조합된 CORT125134의 효과가 도 3에 제시되며, 이는 군당 10마리 마우스의 군들로부터의 결과를 제시한다. CORT125134를 제43일, 제44일, 제50일 및 제51일에 복강내로 (i.p.) 투여하고, 겜시타빈/카르보플라틴을 제44일 및 제51일에 i.p. 투여하였다. 데이터는 평균 값을 나타낸다. SK-OV-3 세포 (마우스당 5백만개 세포)를 암컷 Balb/c 누드 마우스의 우측 측복부에 주사하였다. 종양이 200 mm³의 부피에 도달하였을 때, 마우스를 10마리의 군들로 무작위화하고, 처리를 개시하였다. 마우스를 하기와 같이 처리하였다: 1군에는 비히클을 투여 제1일, 제2일, 제8일 및 제9일에 투여하고, 2군에는 겜시타빈 (80 mg/kg i.p.) 및 카르보플라틴 (15 mg/kg i.p.)을 투여 제2일 및 제9일에 투여하고, 3군에는 2군과 동일한 요법으로서의 겜시타빈/카르보플라틴 + CORT125134 (20 mg/kg i.p.)를 투여 제1일, 제2일, 제8일 및 제9일에 투여하였다. 종양 부피를 1주 3회 측정하였고, 종양 부피를 상기 상술된 바와 같이 계산하였다. 불량한 상태 또는 2000 mm³ 초과의 종양을 갖는 임의의 마우스는 종결시켰다. 결과를 상기 실시예 2에 나타낸 바와 같이 분석하였다. 이들 용량의 겜시타빈/카르보플라틴의 투여는 SK-OV-3 모델에서 효과적이지 않았다 (p=NS vs 비히클-처리된 마우스). 겜시타빈/카르보플라틴과 CORT125134와의 조합은 비히클과 비교하여 (p<0.001) 및 카르보플라틴/겜시타빈과 비교하여 (p<0.01) 종양 성장의 유의한 억제를 달성하였다.

실시예 4. 거세 마우스에서 CORT125134를 사용한 전립선암 체외이식편의 처리

전립선암 (CRPC) 마우스 이종이식편 모델에서 거세와 조합된 CORT125134의 효과가 도 4에 제시된다. 22Rv1 세포 (마우스당 1천만개 세포)를 수컷 Balb/c 누드 마우스의 우측 측복부에 주사하였다. 종양이 100-200 mm³의 부피에 도달하였을 때, 마우스를 10마리의 군들로 무작위화한 다음, 3개 군 중 2개 군을 거세하였다. 거세 다음날에 하기와 같이 처리를 개시하였다: 1군 (거세하지 않음)에는 비히클을 투여하고, 2군 (거세함)에는 비히클을 투여하고, 3군 (거세함)에는 CORT125134 30 mg/kg을 21일 동안 매일 경구로 (p.o.) 투여하였다. 종양 부피를 이전에 기재된 바와 같이 1주 3회 측정하였다. 불량한 상태 또는 3000 mm³ 초과의 종양을 갖는 임의의 마우스는 종결시켰다. 결과를 상기 실시예 2에 나타낸 바와 같이 분석하였다. 데이터는 평균 + SEM을 나타낸다. 거세한 마우스는 거세하지 않은 마우스와 비교하여 감소된 종양 성장을 나타냈다 (p<0.0001). 거세한 마우스에 대한 CORT125134의 투여는 또한 거세하지 않은 마우스와 비교하여 종양 성장을 억제하였다 (p<0.0001). 거세와 CORT125134의 조합은 거세 단독의 경우보다 더 효과적이었다 (p<0.05).

실시예 5. SGRM 및 화학요법제를 사용한 자궁경부암을 갖는 환자의 치료

68세 여성 환자가 상복부 통증을 호소한다. 그녀는 식욕 상실, 오심 및 구토 에피소드, 및 유의한 체중 감소를 경험하고 있다. CT 스캔은 자궁경부에서 무엇이 종양인 것으로 의심되지는지를 보여준다. 의심되는 종양을 조직학적 분석에 의해 암성 종양인 것으로 확인한다. 28-일 주기마다의 제1일, 제8일 및 제15일에 30분에 걸친 정맥내 주입으로서 체표면적 제곱 미터당 80 mg의 용량의 nab-파클리탁셀의 정맥내 주입과 조합된, 8주 동안 1일 1회 200 mg의 용량의 CORT125134를 사용하여 환자를 치료한다. 치료 전, 치료 동안 및 치료 후에 증강 MRI를 사용하여 종양 부하를 모니터링한다. 영상화는 종양 크기가 감소하고 있다는 것 및 감소가 치료 기간의 종료 시에 50% 초과라는 것을 나타낸다.

Claims (13)

1. 파클리탁셀, nab-파클리탁셀, 겜시타빈, 및 카르보플라틴으로부터 선택되는 유효량의 화학요법제 및 하기 구조를 갖는 유효량의 비-스테로이드성 선택적 글루코코르티코이드 수용체 조정제 (SGRM) CORT125134를 포함하며, 암성 종양의 종양 부하를 감소시키기 위해 대상체에 투여되는, 암성 종양을 갖는 대상체를 치료하기 위한 제약 조성물로서,
   

   

   
   상기 암성 종양이 자궁경부암 종양인 조성물.
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