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KR102437095B1 - 캐스파제 저해제의 프로드럭 - Google Patents

캐스파제 저해제의 프로드럭 Download PDF

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KR102437095B1
KR102437095B1 KR1020200046508A KR20200046508A KR102437095B1 KR 102437095 B1 KR102437095 B1 KR 102437095B1 KR 1020200046508 A KR1020200046508 A KR 1020200046508A KR 20200046508 A KR20200046508 A KR 20200046508A KR 102437095 B1 KR102437095 B1 KR 102437095B1
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isoquinolin
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김정준
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Abstract

본 발명은 캐스파제 (Caspase) 저해제의 프로드럭 (prodrug)인, 락톤 부분을 가지는 이소옥사졸린 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

캐스파제 저해제의 프로드럭{PRODRUG OF CASPASE INHIBITOR}
본 발명은 캐스파제(caspase) 저해제의 프로드럭(prodrug)로서, 락톤 부분을 가지는 이소옥사졸린 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
캐스파제는 효소의 일종으로서 α2β2 형태의 테트라머(tetramer)로 존재하는 시스테인 프로테아제(cysteine protease)이며, 캐스파제 저해제는 이러한 캐스파제의 활동을 방해함으로써 캐스파제의 작용으로 인하여 유발되는 염증이나 세포사멸(apoptosis)을 조절할 수 있는 화합물이다. 이러한 화합물을 투여하여 증상을 없애거나 완화시킬 수 있는 질병으로는 골 관절염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염, 파괴성 골 장애, 간염바이러스에 의한 간질환, 급성 간염, 간경화, 간염바이러스에 의한 뇌손상, 인간 돌발성 간부전증, 패혈증, 장기이식 거부반응, 허혈성 심장질환, 치매, 뇌졸중, AIDS로 인한 뇌손상, 당뇨, 위궤양 등이 있다.
캐스파제 저해제로서 공지된 여러 구조의 화합물 중 이소옥사졸린 유도체가 대한민국 특허출원 제10-2004-0066726호, 제10-2006-0013107호 및 제10-2008-0025123호로 출원된 바 있다. 또한, 이소옥사졸린 유도체를 기초로 한 캐스파제 저해제의 프로드럭이 국제공개번호 WO 2007/015931호(출원인: Vertex Pharmaceuticals Incorporated, USA)에 개시된 바 있다.
본 발명은 캐스파제에 대한 효과적인 저해제로서 화학식 2의 구조를 갖는 이소옥사졸린 유도체의 프로드럭을 개발하여 생체이용률을 증진시키고자 하였다. 또한, 화학식 2의 캐스파제 저해제는 물에 대한 용해도가 높고 친수성이 커서 경구용 제제 개발에는 유리할 수 있으나, 장기지속 제형의 개발에 불리한 문제가 있었으므로, 본 발명은 장기지속 제형에 유리하도록 소수성을 가지는 화학식 2의 캐스파제 저해제의 프로드럭 형태를 개발하고자 하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020039624774-pat00001
상기 식에서,
R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 -C(O)R2을 나타내고,
R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴을 나타내며,
상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 임의로 치환되며, 치환기는 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 아실, 아미노, 알콕시, 카보알콕시, 카복시, 카복시아미노, 시아노, 니트로, 티올, 아릴옥시, 설폭시 및 구아니도기로부터 선택되는 하나 이상이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 산부가염을 형성하는 산, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산; 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기산; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함된다. 또한, 약제학적으로 허용되는 카복실산 염에는, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등에 의해 형성된 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염; 라이신, 아르기닌, 구아니딘 등의 아미노산 염; 디사이클로헥실아민, N-메틸-D-글루카민, 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민, 디에탄올아민, 콜린, 트리에틸아민 등과 같은 유기염 등이 포함된다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 통상적인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 E 또는 Z 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다.
본 명세서에서는 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이성질체를 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 명세서를 통하여 화학식 1의 화합물을 정의함에 있어서는 다음과 같은 치환체에 대해 정의된 개념들이 사용된다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 또는 요오드(I)를 나타낸다.
용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형 탄화수소로서, 단일결합, 이중결합 또는 삼중결합을 포함할 수 있고, C1-C10 알킬이 바람직하다. 예를 들어, 상기 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 아세틸렌, 비닐, 트리플루오로메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "사이클로알킬"은 부분적 또는 전체적으로 포화된 단일 또는 융합환 고리형 탄화수소이며, C3-C10-사이클로알킬이 바람직하다. 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥신일 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "알콕시"는 달리 정의하지 않는 한 1 내지 10개의 탄소원자를 가지는 알킬옥시를 의미한다.
용어 "아릴"은 방향족 탄화수소를 의미하며, 바람직하게는 C5-C12 아릴, 더 바람직하게는 C6-C10 아릴이다. 예를 들어 상기 아릴은 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 환원자로서 포함하고, 벤조 또는 C3-C8 사이클로알킬과 융합될 수 있는 단일 또는 융합고리환을 이루는 3 내지 12원, 더 바람직하게는 5 내지 10원 방향족 탄화수소를 의미한다. 예를 들어 상기 헤테로아릴은 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 옥사디아졸릴, 이속사디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 퓨라닐, 벤조퓨라닐, 이미다졸릴, 티오페닐, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀리닐, 인돌리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴, 3,4-다이하이드로아이소퀴놀릴, 티아졸로피리딜, 2,3-다이하이드로벤조퓨란, 2,3-다이하이드로티오펜, 2,3-다이하이드로인돌, 벤조[1,3]다이옥산, 크로만, 싸이오크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 4H-벤조[1,3]다이옥신, 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥신, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[d]피리미딘 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
아릴알킬, 알킬아릴 및 헤테로아릴알킬은 상기에 정의한 아릴과 알킬 또는 헤테로아릴과 알킬이 결합되어 형성한 그룹을 의미하며, 예를 들어 벤질, 티오펜메틸, 피리미딘메틸 등을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1은 C1-8 알킬 또는 -C(O)R2을 나타내며, R2는 C1-20 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴-C1-C7 알킬이다.
본 발명의 다른 구체예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1은 C1-C5 알킬 또는 -C(O)R2을 나타내고, R2는 C1-15 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴-C1-C5 알킬을 나타내며, 치환기는 알킬 또는 할로알킬이다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물 중 대표적인 것에는 하기 화합물들이 포함될 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다:
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 아세테이트;
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 프로피오네이트;
(2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 이소부티레이트;
(2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 피발레이트;
(2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3-메틸부타노에이트;
(2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3,3-디메틸부타노에이트;
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 팔미테이트;
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 벤조에이트;
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
(2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 2-페닐아세테이트;
(5R)-N-((3S)-2-에톡시-2-(플루오로메틸)-5-옥소테트라히드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드; 및
(5R)-N-((3S)-2-(플루오로메틸)-2-메톡시-5-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드.
본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 그 본래의 의미를 갖는다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 이하에서는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 화학식 1의 화합물의 제조방법을 예시적인 반응식에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명이 속한 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 본 명세서에 기재되거나 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 이는 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되고, 화학식 1의 화합물의 제조방법이 하기 설명된 것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1의 방법에 따라 화학식 2의 화합물로부터 합성될 수 있다. 프로드럭인 화학식 1의 화합물은 화학식 2의 화합물과 아실 클로라이드 유도체, 트리에틸아민 (Et3N), DMAP (4-dimethyl aminopyridine)와 디클로로메탄 (DCM) 용매를 사용하여 합성하거나, 또는 화학식 2의 화합물과 p-토실산, 트리메톡시메탄, 에탄올 또는 메탄올을 사용하여 중간체를 합성한 후 리튬하이드록사이드, 물 및 THF를 반응시켜 합성된 화합물을 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄 용매를 사용하여 합성할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112020039624774-pat00002
[화학식 2]
Figure 112020039624774-pat00003
[반응식 1]
Figure 112020039624774-pat00004
본 명세서의 제조방법에서 특별히 설명되지 않은 화합물은 그 자체로 공지된 화합물이거나, 공지 화합물로부터 공지의 합성법 또는 이와 유사한 방법으로 용이하게 합성할 수 있는 화합물이다.
상기 방법을 통해 얻어진 화학식 1의 화합물은 반응 생성물로부터 재결정화, 이온영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온교환수지 크로마토그래피 등과 같은 여러 방법에 의해 분리 또는 정제될 수 있다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물, 그의 제조를 위한 출발물질 또는 중간체 등은 다양한 방법에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 1의 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 캐스파제 저해제 프로드럭으로서 사용될 수 있다. 이에 따라 본 발명은 활성 성분으로 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체와 함께 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 소염 또는 세포사멸의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물로 예방 또는 치료할 수 있는 질환은 세포사멸-매개 질환, 염증 질환, 골 관절염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염 및 파괴성 골 장애로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명에 따른 활성 화합물에 추가하여 담체, 희석제, 부형제 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합이 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 활성 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 디메틸설폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로 많은 유기 화합물의 투입을 용이하게 하는 통상의 담체이다.
본 명세서에서 "희석제(diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 완충액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 완충액은 인체 용액의 염 형태를 모방하고 있는 포스페이트 완충 식염수이다. 완충제 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 완충 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형시키는 일은 드물다.
본 명세서에서 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이란, 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
본 발명의 화합물은 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 경우, 활성 성분, 구체적으로 화학식 1의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이성질체를, 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 목적하는 바에 따라 주사용 제제, 경구용 제제 등으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 투여형, 주사제형 또는 패취형으로 제형화된 것일 수 있으나, 이에 제한되지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제화되어 단위 용량 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제의 형태는 오일 또는 수성 매질 중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제, 현탁제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들어, 사용 전에 무균, 발열물질이 제거된 물에 녹여 사용하는 건조 분말의 형태일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 또한, 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기제를 이용하여 좌약형으로 제제화될 수도 있다. 경구 투여용 고체투여 형태는 캅셀제, 정제, 환제, 산제 및 과립제가 가능하고, 특히 캅셀제와 정제가 유용하다. 정제 및 환제는 장용피제로 제조하는 것이 바람직하다. 고체투여 형태는 본 발명의 화합물을 수크로오즈, 락토오즈, 전분 등과 같은 하나 이상의 불활성 희석제 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 붕해제, 결합제 등과 같은 담체와 혼합시킴으로써 제조할 수 있다.
비경구 제제의 경우 담체로는 통상 멸균수를 사용하며, 용해보조제와 같은 다른 성분도 포함시킬 수 있다. 주사용 제제, 예를 들면 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다. 경피 제제의 경우에는 담체로서 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제로는 피부를 통한 투여를 촉진시키고/시키거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것을 선택한다. 경피 제제는 경피용 패취, 점적제 또는 연고와 같은 다양한 방식으로 투여된다.
필요에 따라, 본 발명에 따른 화합물 또는 이를 함유하는 약제학적 조성물은 기타의 약제, 예를 들어, 다른 캐스파제 저해제 및/또는 캐스파제 저해제 프로드럭과 조합하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따라 결정된다. 본 발명의 화합물을 임상적인 목적으로 투여시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일용량은 체중 1㎏ 당 약 5 내지 500 ㎎의 범위가 바람직하나 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 명세서에서 "치료"란 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단, 지연 또는 완화시키는 것을 의미한다.
본 발명은, 화학식 2의 구조를 가지는 캐스파제 저해제인 이소옥사졸린 유도체의 프로드럭인, 화학식 1의 구조를 가지는 신규 화합물에 관한 것이다. 즉, 화학식 1의 화합물은 캐스파제 저해제의 프로드럭으로 작용한다. 화학식 1의 구조를 가지는 프로드럭 화합물은 체내에서 에스테르 분해효소(esterase isoenzyme)에 의해 활성 형태(active form)인 화학식 2의 캐스파제 저해제로 전환된다. 이러한 프로드럭 화합물은 화학식 2의 캐스파제 저해제에 비해 약동력학적 측면에서 장점을 가지고있다. 구체적으로, 화학식 1의 프로드럭 화합물은 화학식 2의 캐스파제 저해제에 비해 약물의 지속성이 증가되며, 또한 화학식 1의 프로드럭 화합물은 인체내에서 분해효소에 의해 화학식 2로 전환될 수 있음과 동시에 그 자체로 소수성을 가지기 때문에 장기지속 제형에 적합할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 1의 화합물의 가수분해 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따라 제조된 화학식 1의 화합물의 약물동력학 시험 결과를 나타내는 그래프이다.
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 아세테이트 [(2S, 3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl acetate]
Figure 112020039624774-pat00005
화학식 2의 화합물(5.0 g, 12.0 mmol)을 디클로로메탄(50 mL) 용매에 녹인 후 아세틸 클로라이드(0.94 mL, 13.2 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(2.52 mL, 18.0 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.15 g, 1.2 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(25 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(25 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제화합물을 3.0 g(수율: 54%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.97 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.05 (dd, 6H)
실시예 2: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 프로피오네이트 [(2S,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl propionate]
Figure 112020039624774-pat00006
화학식 2의 화합물(1.0 g, 2.4 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 프로피오닐 클로라이드(0.23 mL, 2.65 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.5 mL, 3.61 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.03 g, 0.24 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2 혼합물(EtOAc:hexane=1:2)을 이용해 칼럼분리하여 표제화합물을 0.25 g(수율: 23%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.08 (d, 1H), 5.22 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.98 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.37 (m, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.05 (dd, 6H)
실시예 3: (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 이소부티레이트 [(2R,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl isobutyrate]
Figure 112020039624774-pat00007
화학식 2의 화합물(1.0 g, 2.4 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 이소부티릴 클로라이드(0.73 g, 2.65 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.5 mL, 3.61 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.03 g, 0.24 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2 혼합물(EtOAc:hexane=1:2)을 이용해 칼럼분리하여 표제화합물을 0.06 g(수율: 5%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.26 (dd, 6H), 1.05 (dd, 6H)
실시예 4: (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 피발레이트 [(2R,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl pivalate]
Figure 112020039624774-pat00008
화학식 2의 화합물(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 피발로일 클로라이드(0.17 g, 1.4 mmol, 1.1 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.29 g, 2.4 mmol, 2.0 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제화합물을 0.1 g(수율: 17%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.68 (d, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.39 (m, 1H), 2.27(s, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.05 (dd, 6H)
실시예 5: (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3-메틸부타노에이트 [(2S,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl 3-methylbutanoate]
Figure 112020039624774-pat00009
화학식 2의 화합물(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 이소발레릴 클로라이드(0.17 g, 1.4 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.18 g, 1.8 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.015 g, 0.12 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제화합물을 0.13 g(수율: 17%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.11 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.28(d, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.05 (dd, 12H)
실시예 6: (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3,3-디메틸부타노에이트 [(2S,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl 3,3-dimethylbutanoate]
Figure 112020039624774-pat00010
화학식 2의 화합물(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 t-부틸 아세틸 클로라이드(0.19 g, 1.4 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.18 g, 1.8 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.015 g, 0.12 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류 하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제화합물을 0.14 g(수율: 23%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.71 (m, 3H), 7.13 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.71 (d, 2H), 4.04 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.27(s, 2H), 1.05 (dd, 15H)
실시예 7: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 팔미테이트 [(2S, 3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl palmitate]
Figure 112020039624774-pat00011
화학식 2의 화합물(1.0 g, 2.4 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 팔미토일 클로라이드(0.73 g, 2.65 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.5 mL, 3.61 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.03 g, 0.24 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2 시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:2 혼합물(EtOAc:hexane=1:2)을 이용해 칼럼분리하여 표제화합물을 0.11 g(수율: 7%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 2.95 (m, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.35-1.24 (m, 24H), 1.05 (dd, 6H), 0.88 (t, 3H)
실시예 8: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 벤조에이트 [(2S, 3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl benzoate]
Figure 112020039624774-pat00012
화학식 2의 화합물(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 벤조일 클로라이드(0.17 g, 1.4 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.18 g, 1.8 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.15 g, 1.2 mmol, 1.0 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2 시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제화합물을 0.14 g(수율: 22%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.13 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.03 (d, 2H), 7.85 (d, 1H), 7.70 (m, 3H), 7.63 (t, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.81 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 0.97 (dd, 6H)
실시예 9: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트 [(2S,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl 4-(trifluoromethyl)benzoate]
Figure 112020039624774-pat00013
화학식 2의 화합물(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 4-트리플루오로메틸 벤조일 클로라이드(0.30 g, 1.4 mmol, 1.1 당량)와 4-디메틸아미노피리딘(0.29 g, 2.4 mmol, 2.0 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트와 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제화합물을 0.1 g(수율: 13%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 7.74 (m, 3H), 7.85 (m, 2H), 7.09 (d, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.82 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 0.82 (dd, 6H)
실시예 10: (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 2-페닐아세테이트 [(2S,3S)-2-(fluoromethyl)-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl 2-phenylacetate]
Figure 112020039624774-pat00014
화학식 2의 화합물(0.5 g, 1.2 mmol)을 디클로로메탄(20 mL) 용매에 녹인 후 페닐아세틸 클로라이드(0.22 g, 1.4 mmol, 1.1 당량), 트리에틸아민(0.18 g, 1.8 mmol, 1.5 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.015 g, 0.12 mmol, 0.1 당량)을 5℃ 이하를 유지하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 약 2시간 교반하고, 10% 탄산수소나트륨 수용액(10 mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 물(10 mL)을 투입하고 교반한 후 유기층을 분리하고, 감압증류하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:5 혼합물(EtOAc:hexane=1:5) 내에서 재결정하여 표제화합물을 0.3 g(수율: 51%) 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.55 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.74-7.69 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.30(m, 3H), 7.09 (d, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (d, 1H), 3.74(s, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 1.05 (dd, 6H)
제조예 1: ( S )-4,4-디에톡시-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)펜탄산 [(S)-4,4-diethoxy-5-fluoro-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)pentanoic acid]
Figure 112020039624774-pat00015
(단계 A) 에틸 ( S )-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4-옥소펜타노에이트
Figure 112020039624774-pat00016
화학식 2의 화합물(500 mg, 1.2 mmol)을 p-토실산(114 mg, 0.6 mmol), 트리에톡시메탄(20 ml, 120 mmol) 및 에탄올(20 ml)에서 환류 조건하에 6일 동안 반응시켰다. 반응을 상온으로 식히고 포화 암모늄클로라이드 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 농축하고 MPLC를 이용하여 정제하여 표제 화합물(230 mg, 37%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.15 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.75 ~ 7.64 (m, 3H), 4.75 ~ 4.86 (m, 1H) 4.53 (dd, 1H), 4.42 (dd, 1H), 4.02 (d, 1H) 3.97 ~ 3.67 (m, 5H), 3.57 ~ 3.50 (m, 3H), 2.71 (dd, 1H), 2.52 ~ 2.36 (m, 2H), 1.18 ~ 0.97 (m, 15H).
(단계 B) ( S )-4,4-디에톡시-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)펜탄산
Figure 112020039624774-pat00017
에틸 (S)-5-플루오로-3-((R)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4-옥소펜타노에이트(230 mg, 0.44 mmol)와 리튬히드록사이드(31.9 mg, 1.33 mmol)를 물(1.12 ml)과 테트라히드로퓨란(THF, 0.28 ml)을 더하여 40℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응물을 상온으로 식히고, 감압농축 한 후, 1 N 소듐히드록사이드를 첨가 하고, 톨루엔을 이용하여 물 층을 씻어주었다. 이어서, 6 N 염산을 첨가해 pH를 3으로 맞춘 후 디클로로메탄을 이용해서 추출하였다. 추출된 유기층을 소듐 설페이트를 이용하여 건조하고 감압여과하여 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 표제 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
실시예 11: (5 R )-N-((3S)-2-에톡시-2-(플루오로메틸)-5-옥소테트라히드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드 [(5R)-N-((3S)-2-ethoxy-2-(fluoromethyl)-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide]
Figure 112020039624774-pat00018
(S)-4,4-디에톡시-5-플루오로-3-((R)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)펜탄산(200 mg, 0.38 mmol)에 트리플루오로아세트산(0.5 ml)과 디클로로메탄(5 ml)를 0℃에서 첨가 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 2시간 교반 후 감압농축하고 MPLC를 통해 표제화합물(92 mg, 54%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.11 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 ~ 7.64 (m, 3H), 7.38 (d, 1H) 4.94 (q, 1H) 4.66 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.02 (d, 1H) 3.90 ~ 3.67 (m, 3H), 2.92 (dd, 1H), 2.59 (dd, 1H), 2.36 (p, 1H), 1.29 ~ 1.19 (m, 4H), 1.06 (t, 6H).
제조예 2: ( S )-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4,4-디메톡시펜탄산 [(S)-5-fluoro-3-((R)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamido)-4,4-dimethoxypentanoic acid)]
Figure 112020039624774-pat00019
(단계 A) 메틸 ( S )-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4,4-디메톡시펜다노에이트
Figure 112020039624774-pat00020
화학식 2의 화합물(1 g, 2.4 mmol)을 p-토실산(229 mg, 1.2 mmol), 트리메톡시메탄(10 ml, 90 mmol) 및 메탄올(20 ml)에서 환류 조건하에 4일 동안 반응시켰다. 반응을 상온으로 식히고 포화 암모늄클로라이드 용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 후 농축하고 MPLC 를 이용하여 정제하여 표제 화합물(561 mg, 49 %)을 수득하였다.
(단계 B) ( S )-5-플루오로-3-(( R )-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4,4-디메톡시펜탄산
Figure 112020039624774-pat00021
메틸 (S)-5-플루오로-3-((R)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4,4-디메톡시펜다노에이트(561 mg, 1.18 mmol)와 리튬 히드록사이드(134 mg, 5.59 mmol)를 물(3.42 ml)과 THF(0.85 ml)을 더하여 40℃ 에서 4시간 동안 반응시켰다. 반응물을 상온으로 식히고, 감압농축 한 후, 1 N 소듐 히드록사이드를 첨가하고, 톨루엔을 이용하여 물 층을 씻어주었다. 6 N 염산을 첨가해 pH를 3으로 맞춘 후 디클로로메탄을 이용해서 추출하였다. 추출된 유기층을 소듐 설페이트를 이용하여 건조하고 감압여과하여 표제 화합물을 얻었다. 얻어진 표제 화합물은 추가 정제 없이 다음 반응에 사용되었다.
실시예 12: (5 R )-N-((3S)-2-(플루오로메틸)-2-메톡시-5-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드 [(5R)-N-((3S)-2-(fluoromethyl)-2-methoxy-5-oxotetrahydrofuran-3-yl)-5-isopropyl-3-(isoquinolin-1-yl)-4,5-dihydroisoxazole-5-carboxamide]
Figure 112020039624774-pat00022
(S)-5-플루오로-3-((R)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사아미도)-4,4-디메톡시펜탄산(441 mg, 0.9 mmol)에 트리플루오로아세트산(0.5 ml)과 디클로로메탄(5 ml)를 0℃에서 첨가 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 2시간 교반 후 감압농축하고 MPLC를 통해 표제화합물(196 mg, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ 9.12 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.75 ~ 7.64 (m, 3H), 7.40 (d, 1H) 4.91 (q, 1H) 4.66 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.08 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.90 (dd, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.36 (p, 1H), 1.06 (t, 6H).
실험예 1: 화학식 1의 프로드럭 화합물의 가수분해 효소에 의한 가수분해 시험
가수분해 효소인 카르복실 에스터라제(carboxyl esterase, CE)에 의한 프로드럭의 가수분해 경향을 확인하기 위하여 다양한 재조합 인간 카르복실 에스터라제 (CE1b, CE1c 및 CE2)를 준비하였다. 제조사에서 제공되는 초기 효소 농도는 5 mg/mL로서, 이를 100 mM 포타슘 포스페이트 버퍼에 1/50 비율로 희석하여 100 ㎍/mL의 단백질 용액을 확보하였다. 시험하고자 하는 프로드럭 화합물인 실시예 1의 화합물은 5 mg/mL DMSO 스톡(stock)을 시험 용액(working solution)으로 하였으며, 이를 아세토니트릴에 1/100 비율로 희석하여 50 ㎍/mL 농도 용액으로 만들고, 다시 100 mM 포타슘 포스페이트 버퍼에 1/100 농도로 희석하여 최종농도 500 ng/mL의 약물 용액을 확보하였다. 이 후 위에서 준비된 각각의 용액을 1:1 로 섞어 효소반응을 시작하고, 0분과 10분 시점에 각 시료를 50 ㎕ 수집하였다. 이를 내부 표준(internal standard, IS)이 포함된 아세토니트릴로 제단백 후 원심분리하고, 상층액을 LC-MS/MS 에 주입하여 분석하였다. 프로드럭의 얻어진 피크 영역을 IS의 피크 영역으로 보정하여 각 시료의 수집시점에서의 피크 응답을 구하고, 초기(initial) 값 대비 잔존률(% remaining)을 환산하였다. 또한, 화학식 2의 화합물의 얻어진 피크 영역을 IS의 피크 영역으로 보정하여 각 시료의 수집시점에서의 피크 응답을 구하고 시간에 따르는 생성을 확인하였다(도 1).
화학식 1의 프로드럭으로서 실시예 1의 화합물을 인간 재조합 CE 아이소자임(isozyme)에 혼합(spike)하고 60 분간 반응 후의 잔존율을 측정시 대부분의 프로드럭이 소실되는 것을 확인하였으며, 이는 반응계 내에 존재하는 에스터라제에 의해 가수분해되어 모약물(parent)인 화학식 2의 화합물로 변환되는 것으로 분석된다. 각 인간 재조합 CE 아이소자임 중 이러한 변화에 대한 기여도는 CE1b 및 CE1c에 의한 영향이 CE2에 비해 더욱 큰 것으로 나타났다.
실험예 2: 마우스에서의 약물동력학 시험
화학식 1의 프로드럭 화합물로서 실시예 1, 4 및 9의 화합물에 대한 피하주사(SC) PK 시험을 실시하기 위하여 약 7 주령의 C57BL6 마우스를 준비하고, 투여 물질당 3 마리의 개체를 배정하여 군분리를 실시하였다. 피하주사의 경우이므로 절식은 실시하지 아니하였다. 투여 당일 0.5% 메틸 셀룰로오스(MC)를 비히클로 하여 5 mg/mL의 농도로 약액을 준비하고 이를 각 개체의 체중 kg 당 10 mL의 양으로 피하 주사하여 최종 투여용량을 50 mg/kg로 하였다. 투여 후 1, 2, 4, 6, 8, 24 및 48 시간 시점에서 안와정맥을 통하여 채혈을 실시하고, 군별 3 마리 개체 각각의 혈액을 헤파린 튜브에 풀링(pooling) 하였다. 얻어진 혈액 시료를 15000 rpm에서 2 분간 원심 분리하여 혈장을 분리하고, 50 ㎕를 취하여 -20℃에서 냉동보관 하였다. 분석 당일 상온에서 해동하여 보관된 부피의 총 4 배인 200 ㎕의 아세토니트릴로 제단백을 실시하였다. 이 때의 아세토니트릴은 내부 표준과 5%의 포름산(FA)을 포함하였다. 검량선 작성을 위하여 0.1, 0.5, 5, 50 및 500 ng/mL을 각각 기지농도로 하는 아세토니트릴 용액(IS 및 5% FA 포함)을 제조하고 블랭크(blank) 혈정에 위와 같이 4 배 부피의 아세토니트릴로 제단백 하여 최종 0.4 ~ 2,000 ng/mL의 검량선을 작성하였다. 제단백 이후 얻어진 상층액을 0.5 ㎕씩 LC-MS/MS에 주입 후, 화학식 2의 화합물의 피크 영역을 IS의 피크 영역으로 보정하여 각 시료 수집시점에서의 피크 응답을 구하고 검량선을 통해 농도환산하였다. 투여군별 시간에 따른 혈중농도의 값에 대해 WinNonlin 8.1을 사용하여 비구획적분석방법을 통해 약동학 파라미터(Cmax, Tmax, AUClast, t1/2 등)를 산출하였다. 약물 투여군별 노출 및 반감기 변화 등을 비교하여 각 화합물의 약동학 특징을 비교하였다.
모약물(parent drug)인 화학식 2의 화합물을 프로드럭화 하여 피하주사하는 경우, 도달하는 화학식 2의 화합물의 혈중 최고약물농도 값이 감소하였다(도 2). 이렇게 프로드럭화 된 약물을 투여하는 경우에서 관찰된 특성은 약물농도의 고저차가 적어 높은 혈중 농도에 기인하는 부작용의 발현 측면에서 유리하며, 효능 발현에 필요한 유효농도를 유지하고 목적하는 효능을 달성하는데 모약물을 직접 투여하는 것에 비해 장점을 가질 것으로 기대된다.
화학식 1의 프로드럭 화합물인 실시예 1, 4 및 9의 화합물을 각각 피하주사로 투여한 후 마우스의 혈장에서 측정된 대사물질인 모약물의 약물동력학 파라미터는 하기 표 1에 나타나 있다.
[표 1]
Figure 112020039624774-pat00023

Claims (8)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체:
    [화학식 1]
    Figure 112022026049368-pat00024


    상기 식에서,
    R1은 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 -C(O)R2을 나타내고,
    R2는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴을 나타내며,
    상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 및 헤테로아릴은 임의로 치환되며, 치환기는 알킬, 사이클로알킬, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 아실, 아미노, 알콕시, 카보알콕시, 카복시, 카복시아미노, 시아노, 니트로, 티올, 아릴옥시, 설폭시 및 구아니도기로부터 선택되는 하나 이상이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-8 알킬 또는 -C(O)R2을 나타내며,
    R2는 C1-20 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴-C1-C7 알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 C1-C5 알킬 또는 -C(O)R2을 나타내고,
    R2는 C1-15 알킬, C6-C10 아릴 또는 C6-C10 아릴-C1-C5 알킬을 나타내며,
    치환기는 알킬 또는 할로알킬인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  4. 제1항에 있어서, 다음으로부터 선택되는 화합물:
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 아세테이트;
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 프로피오네이트;
    (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 이소부티레이트;
    (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 피발레이트;
    (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3-메틸부타노에이트;
    (2R,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 3,3-디메틸부타노에이트;
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 팔미테이트;
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 벤조에이트;
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 4-(트리플루오로메틸)벤조에이트;
    (2S,3S)-2-(플루오로메틸)-3-((R)-5-이소프로필-3-(이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로이소옥사졸-5-카르복사미도)-5-옥소테트라히드로퓨란-2-일 2-페닐아세테이트;
    (5R)-N-((3S)-2-에톡시-2-(플루오로메틸)-5-옥소테트라히드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드; 및
    (5R)-N-((3S)-2-(플루오로메틸)-2-메톡시-5-옥소테트라하이드로퓨란-3-일)-5-아이소프로필-3-(아이소퀴놀린-1-일)-4,5-디히드로아이소옥사졸-5-카르복사마이드.
  5. 제1항에 있어서, 캐스파제 저해제 프로드럭으로서의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체.
  6. 활성 성분으로 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 염증의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 경구 투여형, 주사제형 또는 패취형으로 제형화된, 약제학적 조성물.
  8. 활성 성분으로 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항의 화학식 1의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 입체이성질체 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 염증 질환, 골 관절염, 류마티스성 관절염, 퇴행성 관절염 및 파괴성 골 장애로부터 선택되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물.
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