KR102457840B1

KR102457840B1 - 보론산 유도체

Info

Publication number: KR102457840B1
Application number: KR1020177011562A
Authority: KR
Inventors: 마르쿠스 클라인; 올리버 샤트; 필립 하젤마이어; 미라일레 크리어
Original assignee: 메르크 파텐트 게엠베하
Priority date: 2014-10-01
Filing date: 2015-10-01
Publication date: 2022-10-21
Anticipated expiration: 2035-10-01
Also published as: RU2017115192A; SG11201702628XA; EP3201206B1; RU2017115192A3; AU2015327345B9; PH12017500293A1; IL251302B; NZ730981A; DK3201206T3; KR20170067802A; MY186911A; EP3201206A1; RU2717558C2; JP2017531646A; MX2017003999A; CN107001391A; JP6662865B2; CL2017000792A1; US20180179232A1; MX372823B

Abstract

식 (I) 의 화합물은 LMP7 의 저해제이고, 그 중에서도 자가면역 장애 또는 혈액암의 치료를 위해 활용될 수 있다.

Description

보론산 유도체 {BORONIC ACID DERIVATIVES}

본 발명은 α-아미노 보론산 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 면역프로테아솜 (LMP7) 의 활성의 저해, 및 면역프로테아솜 활성에 의해 발생한 의학적 병태, 예컨대 염증 및 자가면역 질환, 신경퇴행성 질환, 및 증식성 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 선택적 면역프로테아솜 저해제이다.

프로테아솜 (마크로파인(macropain), 다중촉매성 프로테아제, 및 20S 프로테아제로도 알려짐) 은 고분자량, 다중소단위 프로테아제로서, 아캐박테리움(archaebacterium) 에서 인간까지 모든 시험 종에서 식별되어 왔다. 효소는 대략 650,000 의 본래 분자량 및 전자 현미경검사법에 의해 밝혀진 바 독특한 실리더-모양의 형태를 갖는다 (Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8; 및 Orlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297). 프로테아솜 소단위는 분자량이 20,000 내지 35,000 범위이고, 서로 상동이지만 임의의 기타 공지된 프로테아제와 상동은 아니다.

20S 프로테아솜은 4 개의 적층된 헵타머성 고리로 배열된, α- 및 β-유형으로 분류되는, 28 개의 소단위로 구성되는 700 kDa 실린더-모양 다중촉매성 프로테아제 복합체이다. 효모 및 기타 진핵생물에서, 7 개의 상이한 α 소단위는 외부 고리를 형성하고, 7 개의 상이한 β 소단위는 내부 고리를 포함한다. α 소단위는 2 개의 β 소단위 고리에 의해 형성되는 내부 단백질분해 챔버용 물리적 배리어뿐 아니라 19S (PA700) 및 11S (PA28) 조절 복합체용 결합 부위로서 기여한다. 따라서, 생체내에서 프로테아솜은 26S 입자 ("26S 프로테아솜") 로서 존재하는 것으로 여겨진다. 생체내 실험은 프로테아솜의 20S 형태의 저해가 26S 프로테아솜의 저해와 기꺼이 상관관계가 있을 수 있는 것으로 보여주었다.

입자 형성 동안 β 소단위의 아미노-말단 프로시퀀스의 절단은 촉매적 친핵체로서 기여하는 아미노-말단 트레오닌 잔기를 드러낸다. 따라서, 프로테아솜에서 촉매적 활성의 원인인 소단위는 아미노 말단 친핵성 잔기를 갖고, 이들 소단위는 N-말단 친핵체 (Ntn) ATTY REF: 26500-0023WO1 가수분해효소 패밀리에 속한다 (이때, 친핵성 N-말단 잔기는, 예를 들어 Cys, Ser, Thr, 및 기타 친핵성 부분임). 상기 패밀리는, 예를 들어 페니실린 G 아실라아제 (PGA), 페니실린 V 아실라아제 (PVA), 글루타민 PRPP 아미도전이효소 (GAT), 및 박테리아 글리코실아스파라기나아제를 포함한다. 보편적으로 표현되는 β 소단위 외에도, 고등 척추동물은 또한 3 개의 인터페론-γ-유도성 β 소단위 (LMP7, LMP2 및 MECLl) (각각 그 통상의 대응부, β5, β1 및 β2 를 대체함) 를 갖는다. 모든 3 개의 IFN-γ-유도성 소단위가 존재하는 경우, 프로테아솜은 "면역프로테아솜" 으로 칭한다. 따라서, 진핵 세포는 각종 비율로 2 개 형태의 프로테아솜을 가질 수 있다.

상이한 펩티드 기질의 사용을 통해, 3 개의 주요 단백질분해 활성이 진핵생물 20S 프로테아솜에 있어서 정의되어 있다: 키모트립신-유사 활성 (CT-L) (이는 거대 소수성 잔기를 절단함); 트립신-유사 활성 (T-L) (이는 염기성 잔기를 절단함); 및 펩티딜글루타밀 펩티드 가수분해 활성 (PGPH) (이는 산성 잔기를 절단함). 2 개의 추가적인 덜 특성화된 활성이 또한 프로테아솜에 제시되어 있다: BrAAP 활성 (이는 분지쇄 아미노산을 절단함); 및 SNAAP 활성 (이는 소형 중성 아미노산을 절단함). 두 형태 모두의 프로테아솜이 모든 5 개의 효소 활성을 갖지만, 형태들 간의 활성 정도의 차이는 특이적 기질을 기준으로 기재되었다. 두 형태 모두의 프로테아솜에 있어서, 주요 프로테아솜 단백질분해 활성은 20S 코어 내에서 상이한 촉매적 부위에 의한 것으로 보인다.

진핵생물에서, 단백질 분해는 분해를 위해 표적화된 단백질이 76 개의 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴에 결합되는 유비퀴틴 경로를 통해 주로 조정된다. 일단 표적화되면, 유비퀴틴화 단백질은 이후 3 개의 주요 단백질분해 활성의 작용을 통해 단백질을 짧은 펩티드로 절단하는 26S 프로테아솜을 위한 기질로서 기여한다. 세포내 단백질 턴오버(turnover) 에 있어서 일반적 기능을 갖지만, 프로테아솜-조정된 분해는 또한 주요 조직적합성 복합체 (MHC) 부류 I 제시, 세포자멸사 및 세포 생존능력, 항원 처리, NF-κΒ 활성화, 및 전염증 신호의 전달과 같은 수많은 프로세스에서 주요 역할을 수행한다.

프로테아솜 활성은 단백질 분해를 수반하는 근 소모성 질환, 예컨대 근육위축병, 암 및 AIDS 에서 높다. 또한, 부류 I MHC 분자를 위해 항원의 처리에서 프로테아솜에 대한 가능한 역할이 그 증거로 제시된다 (Goldberg, et al. (1992) Nature 357:375-379).

프로테아솜은 신경퇴행성 질환 및 장애, 예컨대 근육위축성 측삭 경화증 (ALS), (J Biol Chem 2003, Allen S et al., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al.), 쇼그렌 증후군 (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T et al.), 전신 홍반 루푸스 및 루푸스 신염 (SLE/LN), (Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa et al., J Immunol, 2010, Lang VR et al., Nat Med, 2008, Neubert K et al), 사구체신염 (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), 류머티스성 관절염 (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW et al.), 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 대장염, 크론병, (Gut 2010, Schmidt N et al., J Immunol 2010, Basler M et al., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S et al.), 다발성 경화증 (Eur J Immunol 2008, Fissolo N et al., J Mol Med 2003, Elliott PJ et al., J NeuroImmunol 2001, Hosseini et al., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL et al.), 근육위축성 측삭 경화증 (ALS), (Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al., J Biol Chem 2003, Allen S et al.), 골관절염 (Pain 2011, Ahmed s et al., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S et al.), 죽상동맥경화증 (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B et al.), 건선 (Genes & Immunity, 2007, Kramer U et al.), 중증근무력증 (J Immunol, 2011, Gomez AM et al.), 피부 섬유증 (Thorax 2011, Mutlu GM et al., Inflammation 2011, Koca SS et al., Faseb J 2006, Fineschi S et al.), 신장 섬유증 (Nephrology 2011 Sakairi T et al.), 심장 섬유증 (Biochem Pharmacol 2011, Ma y et al.,) 간 섬유증 (Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A et al.), 폐 섬유증 (Faseb J 2006, Fineschi S et al et al.), 이뮤노글로불린 A 신장병증 (IGa 신장병증), (Kidney Int, 2009, Coppo R et al.), 혈관염 (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), 이식 거부 (Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J et al.), 혈액암 (Br J Haematol 2011, singh AV et al., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D et al.) 및 천식에 연루된다.

그러나, 시판 프로테아솜 저해제가 프로테아솜의 구성 및 면역-형태 둘 모두를 저해한다는 것에 주목되어져야 한다. 심지어, 보르테조밉(bortezomib), 재발 다발성 골수종 환자의 치료를 위한 FDA-승인된 프로테아솜 저해제는 두 형태 간에 차이를 구별하지 않는다 (Altun et al, Cancer Res 65:7896, 2005). 나아가, 보르테조밉의 사용은 치료-응급성의 고통스러운 말초 신경병증 (PN) 과 관련이 있고, 상기 보르테조밉-유도된 신경퇴행은 시험관내에서 프로테아솜-독립적인 메커니즘을 통해 발생하고, 보르테조밉은 수 개의 비(非)프로테아솜 표적을 시험관내 및 생체내에서 저해한다 (Clin. Cancer Res, 17(9), May 1, 2011).

종래의 프로테아솜 저해제 외에도, 신규 접근법은 혈액-특이적 면역프로테아솜을 특이적으로 표적화함으로써 전체 유효성을 증가시키고 부정적인 표적차단 영향을 줄이는 것일 수 있다. 면역프로테아솜-특이적 저해제가 혈액 기원으로부터의 세포에서 향상된 유효성을 나타낼 수 있는 것으로 나타났다 (Curr Cancer Drug Targets, 11(3), Mar, 2011).

따라서, 하나의 특이적 형태의 프로테아솜에 선택적인 신규의 프로테아솜 저해제를 제공할 필요가 있다. 특히, 예를 들어 SLE 또는 기타 면역 또는 자가면역 장애 (류머티스성 관절염의 맥락에서) 의 치료를 위한 치료제로서 사용될 수 있는 선택적 면역프로테아솜 저해제를 제공할 필요가 있다. 선택적 면역프로테아솜 저해제는 구성분 프로테아솜 또는 기타 비프로테아솜 표적의 저해에 의해 매개되는 원치않은 부작용을 최소화하는데 도움이 된다.

WO 2013/092979 A1 는 LMP7 활성의 저해에 대해 선택성을 나타내는 보론산 유도체를 기재한다. 그러나, 기재된 유형의 화합물로 달성가능한 선택성의 정도는, 특히 구성분 프로테아솜의 저해 활성에 대한 스플릿(split) 에 있어서 제한된다.

놀랍게도, 본 발명에 따른 아미노 보론산 유도체가 또한 LMP7 을 저해하고, WO2013/092979 A1 에 기재된 화합물보다 면역프로테아솜 활성에 의해 발생한 의학적 병태의 치료 및/또는 예방에서의 그 사용에 있어서 유리한 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 특히, 본 발명의 화합물은 구성분 프로테아솜의 저해 활성에 유의한 스플릿을 제공하는 면역프로테아솜 (LMP7) 의 활성을 저해할 수 있다. 단지 면역프로테아솜에 존재하지만 구성분 프로테아솜에는 존재하지 않는 아미노산과의 특이적 상호작용을 가능케 하는 본 발명의 화합물의 필수적인 부분으로서 Michel 수용체 모티프(motif) (예, 아크릴아미드) 로 인해, 선택성은 보다 장기간의 인큐베이션 시간으로 향상된다. 예를 들어, 2h 의 인큐베이션 시간으로의 세포 어세이에서, 보다 높은 선택성이 관찰된다. 이 외에도, 화합물의 구조 어셈블리는 화합물 특성의 단순하고 간단한 미세-조정을 가능하게 한다. 추가로 중요한 이점은 혈장-단백질 결합, CYP 저해, PK 프로파일 및 경구적 생체이용률에 관한 그 양호한 결과이다.

본 발명의 화합물은 면역프로테아솜 소단위 LMP7 의 저해제이다. 이들은 Beta5 (cP) 보다 LMP7 에서 유의한 선택성, 및 용해성, 혈장-단백질 결합, CYP 저해, PK 프로파일 및 경구적 생체이용률의 관점에서 양호한 특성을 나타낸다.

본 발명은 식 (I) 의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공한다:

[식 중,

LX 는 (CH₂)_n 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R^3a, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, C3-C6-시클로알킬, Ar1 및/또는 Het2 에 의해 대체될 수 있고/거나, 1 개의 CH₂ 기는 C3-C6-시클로알킬기, O, S, SO 또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고;

LY 는 (CH₂)_m 을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R^3a 및/또는 OR^4a 에 의해 대체될 수 있고/거나, 1 또는 2 개의 비인접한 CH₂ 기는 O, SO 및/또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고;

X 는 식 xa), xb), xc), xd) 또는 xe) 의 α,β-불포화 아미드 또는 술폰아미드를 나타내며, 이때 식 xb), xc) 및 xe) 에서 시클릭 잔기는 각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, R^3a, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, COOR^4a, COR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, NR^4aR^4b, Ar1, CH₂-Ar1, HetAr 및/또는 CH₂-HetAr 에 의해 일 또는 이치환되며, 이때 Ar1 및 HetAr 는 시클릭 잔기에 융합되거나 또는 단일 결합을 통해 부착되고/거나 시클릭 CH₂ 기 중 1 또는 2 개는 C=O, O, S, NR^4a, SO 또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고:

Q 는 C=O 또는 SO₂ 를 나타내고;

Y 는 OR^3c 또는 Cyc 를 나타내고;

R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고:

R^3a, R^3b, R^3c 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, OH 및/또는 OAlk 에 의해 대체될 수 있고;

R^4a, R^4b 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 R^3a 를 나타내고;

R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 H, Hal, A1, OH, (CH₂)_r-OR^4a, Ar1 또는 Het1 을 나타내거나, 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;

R⁶ 은 H, Ar1, Het1 또는 A1 을 나타내고;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, (CH₂)_p-A1, (CH₂)_p-Ar1, (CH₂)_p-Het1, (CH₂)_p-CN, (CH₂)_p-NO₂, (CH₂)_p-NR^4aR^4b, (CH₂)_p-COOR^4a 또는 (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 를 나타내고;

A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, SR^4a, OR^4a 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내며, 이때 C3-C6-시클로알킬의 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, C=O, 및/또는 NR^4a 에 의해 대체될 수 있고;

Alk 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 F 또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고;

Ar1 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, NO₂, CN, R^3a, SR^4a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;

Het1 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이때 각 헤테로사이클은 독립적으로 미치환, 또는 Hal, NO₂, CN, R^3a, OR^4a, SR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환될 수 있고;

Ar2 는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내고;

Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONHR^3a, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;

HetAr 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;

Cyc 는 모노- 또는 바이시클릭, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 탄화수소 또는 헤테로사이클 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환됨) 을 나타내며, 이때 모노시클릭 탄화수소계는 방향족이고 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 헤테로시클릭계는 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 함유하고;

n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;

m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

p 는 0, 1 또는 2 를 나타내고;

r 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].

본 발명에 따라, α,β-불포화 아미드 또는 술폰아미드는 α,β-알케닐 화합물 (식 xa), xb) 또는 xc) 참조) 을 포함할 수 있으며, 이는 일, 이, 삼 또는 사치환된다. 특히 중요한 구현예는 α,β-알케닐기가 일 또는 이치환된 화합물을 포함한다. α,β-알케닐기가 이치환되고 기 R⁸ 또는 R⁹ 중 하나가 ≠ H 인 경우, 이중 결합의 치환기는 시스 또는 트랜스 배열로 나타날 수 있다.

본 발명의 매우 특정한 예는 하기와 같은 화합물을 포함한다:

(a) R⁷, R⁸ 및 R⁹ 는 H 를 나타내거나; 또는

(b) R⁷ 및 R⁹ 는 H 를 나타내고, R⁸ 은 F 또는 Cl (바람직하게는, Cl), COOCH₃, COOC₂H₅, CN 또는 R^3a (바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필) 를 나타내거나; 또는

(c) R⁸ 및 R⁹ 는 H 를 나타내고, R⁷ 은 R^3a (바람직하게는, 메틸, 에틸, 프로필) 를 나타냄.

보론산 유도체, 예컨대 식 (I) 의 화합물 (이때, R¹ 및 R² 는 H 를 나타냄) 이 올리고머를 형성하는 것으로 알려져 있다 (Boronic Acids. Edited by Dennis G. Hall, Copyright ⓒ 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8). 식 (I) 의 화합물의 상기 올리고머 (특히, 그러나 이량체 또는 삼량체로 제한되지 않음) 는 본 발명 내에 포함된다. 보론산의 공지된 시클릭 삼량체는, 예를 들어 하기 구조를 갖는다:

.

본 발명의 화합물이 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에서 입체 중심을 지니는 것에 주목되어야 하고; 하기 식 (I)^* 에서 별표 (*) 로 나타내어 졌다:

.

식 (I) 에 따른 화합물은 따라서 상기 입체 중심에서 2 개의 상이한 배열, 즉 (R)-배열 및 (S)-배열을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 식 (R)-(Ia) 및 (S)-(Ia) 의 2 개의 거울상이성질체의 라세믹 (1:1) 혼합물 또는 에난티오퓨어(enantiopure) 로서 존재할 수 있다. 이는 따라서 하기 기재된 바와 같은 식 (PI) 에 따른 화합물에 적용된다.

식 (I) 의 화합물은 또한 거울상이성질체 (R)-(Ia) 또는 (S)-(Ia) 중 하나가 다른 하나에 비해 과량으로, 예를 들어 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 등으로 존재하는 혼합물에 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 식 (Ia) 의 화합물의 식 (R)-(Ia) 의 입체이성질체, 및 식 (Ia) 의 화합물의 식 (S)-(Ia) 의 입체이성질체는 90 부 이상의 (R)-(Ia) 대 10 부 이하의 (S)-(Ia), 바람직하게는 95 이상의 (R)-(Ia) 대 5 이하의 (S)-(Ia), 더 바람직하게는 99 이상의 (R)-(Ia) 대 1 이하의 (S)-(Ia), 훨씬 더 바람직하게는 99.5 이상의 (R)-(Ia) 대 0.5 이하의 (S)-(Ia) 의, (R)-(Ia) 대 (S)-(Ia) 의 비로 존재한다. 본 발명의 또다른 특정 구현예에서, 식 (Ia) 의 화합물의 식 (S)-(Ia) 의 입체이성질체 및 식 (Ia) 의 화합물의 식 (R)-(Ia) 의 입체이성질체는 90 이상의 (S)-(Ia) 대 10 이하의 (R)-(Ia), 바람직하게는 95 이상의 (S)-(Ia) 대 5 이하의 (R)-(Ia), 더 바람직하게는 99 이상의 (S)-(Ia) 대 1 이하의 (R)-(Ia), 훨씬 더 바람직하게는 99.5 이상의 (S)-(Ia) 대 0.5 이하의 (R)-(Ia) 의, (S)-(Ia) 대 (R)-(Ia) 의 비로 존재한다. 이는 따라서 하기 기재된 바와 같은 식 (PI) 에 따른 화합물에 적용된다.

식 (R)-(Ia) 및 (S)-(Ia) 의 풍부 또는 순수 입체이성질체는 당업계에 공지되고 이하에 기재된 통상의 방법에 의해 수득될 수 있다. 이들의 특정한 수득 방법은 키랄 컬럼 재료를 사용하는, 분취 컬럼 크로마토그래피, 예컨대 HPLC 또는 SFC 이다. 이는 따라서 하기 기재된 바와 같은 식 (PI) 에 따른 화합물에 적용된다.

본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에서 입체 중심은 식 R-(Ia) 에 나타낸 바와 같은 (R)-배열을 나타낸다. 이는 따라서 하기 기재된 바와 같은 식 (PI) 에 따른 화합물에 적용된다.

X 가 식 (xa), (xc) 또는 (xd) 의 α,β-불포화 아미드 또는 술폰아미드를 나타내고 R^5a ≠ R^5b 인 구현예에서, R^5a 및 R^5b 가 부착된 탄소 원자는 또다른 입체 중심을 제공한다. 식 (I) 에 따른 화합물은 따라서 또한 상기 입체 중심에서 2 개의 상이한 배열, 즉 (R)-배열 및 (S)-배열을 나타낸다. 식 (I) 에 따른 화합물은 또한 (R)- 또는 (S)-배열로 나타날 수 있는 기타 입체 중심을 보유할 수 있다.

상기 및 하기에서, 입체 중심을 갖는 화학 구조가 나타나고 특정 입체화학이 지시되지 않는 경우, 구조는 모든 가능한 입체이성질체를 포함한다.

일반적으로, 1 회 초과로 나타나는 본원에 기재된 화합물의 모든 잔기는 동일 또는 상이할 수 있으며, 즉 서로 독립적이다. 상기 및 하기에서, 잔기 및 파라미터는 달리 분명히 지시되지 않는 한 식 (I) 에서 지시된 의미를 갖는다. 따라서, 본 발명은 특히 상기 잔기 중 하나 이상이 하기 지시된 바람직한 의미들 중 하나를 갖는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 나아가, 하기 기재된 모든 특정 구현예는 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함해야 한다.

Cyc 가 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클을 나타내며, 이때 2 개의 고리 중 하나 이상이 방향족 고리인 경우, 기타 고리는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. 특정 구현예에서, Cyc 및 인접한 기 LY 사이의 공유 결합은 Cyc 의 하나 이상의 방향족 고리를 통해 나타난다. 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클은 바람직하게는 8-, 9- 또는 10-원이다. 나아가, Cyc 가 모노시클릭 헤테로사이클인 경우, 바람직하게는 N, O 및/또는 S 로부터 선택되는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 가장 바람직하게는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한다. Cyc 가 바이시클릭 헤테로사이클인 경우, 바람직하게는 N, O 및/또는 S 로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4 개의 헤테로원자를 함유하고, 가장 바람직하게는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유한다.

Cyc 가 모노시클릭, 방향족 탄화수소계를 나타내는 경우, 이는 바람직하게는 페닐을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^3a, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환된다. 특히 바람직한 것은 Cyc 가 이 또는 삼치환된 페닐을 나타내는 구현예이다. Cyc 가 일치환된 페닐을 나타내는 이들 구현예에서, H 이외의 2 개의 치환기는 바람직하게는 3-, 4-위치이다. Cyc 가 이치환된 페닐을 나타내는 이들 구현예에서, 2 개의 치환기는 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-위치 (가장 바람직하게는, 2,4- 또는 3,4-위치) 이다. 그리고, Cyc 가 삼치환된 페닐을 나타내는 이들 구현예에서, 3 개의 치환기는 바람직하게는 방향족 고리의 2,3,4-위치이다.

Cyc 가 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내는 경우, 상기 헤테로사이클은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다.

n 이 0 를 나타내는 구현예에서, LX 는 부재이다. m 이 0 를 나타내는 구현예에서, LY 는 부재이다.

본 발명의 맥락상, "C1-C6-알킬" 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖고 직쇄 또는 분지형인 알킬 부분을 의미한다. 용어 "C3-C6-시클로알킬" 은 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소기로 칭한다.

용어 "미치환된" 은 상응하는 라디칼, 기 또는 부분이 H 이외의 치환기를 갖지 않는 것을 의미하고; 용어 "치환된" 은 상응하는 라디칼, 기 또는 부분이 하나 이상의 치환기를 갖는 것을 의미한다. 라디칼이 복수의, 즉 2 개 이상의 치환기를 갖고 각종 치환기의 선택이 명시된 경우, 치환기는 서로 독립적으로 선택되고, 동일할 필요가 없다.

아미노는 기 -NRR' 로 칭하는데, 이때 R 및 R' 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 (특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 펜틸, 헥실) 이다.

예를 들어, COR^4a 에 포함된 바와 같은 기 "CO" 는 C 및 O 가 이중 결합 (C=O) 을 통해 연결되는 기이다.

본 발명의 특히 중요한 구현예는 R⁶ 이 Ar1, Het1 또는 A1 를 나타내는 식 (I) 의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다.

특정 구현예는 R⁶ 이 Ar1, Het1 또는 A1 을 나타내는 화합물을 포함한다.

또다른 구현예는 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다:

R¹, R² 는 H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고:

LX 는 부재이거나, 또는 CH₂ 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, A1, OR^4a 에 의해 대체될 수 있고;

LY 는 CH₂ 또는 CH₂CH₂ 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R^3a, OR^4a 에 의해 대체될 수 있고;

Y 는 Cyc 를 나타냄.

또다른 특정 구현예는 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다:

R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CH₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅, CN, CH₂CN, C₂H₅OCH₃, CH₂OCH₃, OH 를 나타내거나; 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;

R⁶ 은 Ar1, HetAr 또는 A1 을 나타내고;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, (CH₂)_p-CN, (CH₂)_p-NR^4aR^4b, (CH₂)_p-COOR^4a, (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 또는 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬을 나타내며, 이때 알킬기의 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고;

A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, Alk, OR^4a 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일 또는 이치환됨) 을 나타내며, 이때 C3-C6-시클로알킬의 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O, C=O, 및/또는 NR^4a 에 의해 대체될 수 있고;

p 는 0 또는 1 을 나타냄.

본 발명의 추가 구현예에서, 식 (I) 에 따른 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물의 잔기 Cyc, A1, r 및 p 는 하기와 같이 정의된다:

Cyc 는 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고; 페닐 잔기의 일치환의 경우 치환기는 3- 또는 4-위치이고, 이치환의 경우 치환기는 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-위치이고, 삼치환의 경우 치환기는 2,3,4-위치이거나;

또는

1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-티에닐, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2- 또는 3-벤조티에닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 메틸렌디옥시-페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타내고;

A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, OR^4a, 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;

r 은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

p 는 0 또는 1 을 나타냄.

LX 는 부재이거나, 또는 CH₂ 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 F, Cl, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅ 에 의해 대체될 수 있고;

또는

1- 또는 2-나프틸, 2- 또는 3-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-벤조티에닐, 또는 2- 또는 3-인돌릴 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타내고;

r 은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

p 는 0 또는 1 을 나타냄.

R¹, R² 는 H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;

LX 는 부재이거나, 또는 CH₂ 를 나타내고, CH₂ 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 F, Cl, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅ 에 의해 대체될 수 있고;

LY 는 CH₂ 또는 CH₂CH₂ 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R^3b, OR^4b 에 의해 대체될 수 있고;

Y 는 Cyc 를 나타내고;

R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CH₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅, CH₂CN, CH₂OCH₃, OH 를 나타내거나; 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;

R⁶ 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, CH₂CN, CH₂OCH₃; 또는 페닐을 나타내며, 이는 미치환, F, Cl, Br, CN, Alk, OAlk, CONR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일 또는 이치환되고;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 C3-C6-시클로알킬, Ar1, Het1, (CH₂)_1-2-NR^4aR^4b, COOR^4a, CN 또는 NO₂; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬을 나타내며, 이때 알킬기의 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고;

Cyc 는 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고; 페닐 잔기의 일치환의 경우 치환기는 3- 또는 4-위치이고, 이치환의 경우 치환기는 2,4- 또는 3,4-위치이고, 삼치환의 경우 치환기는 2,3,4-위치이거나;

또는

1- 또는 2-나프틸, 2- 또는 3-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-벤조티에닐, 또는 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타내고;

A1 은 R^3a 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, OR^4a, 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;

r 은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

p 는 0 또는 1 을 나타냄.

추가로 중요한 구현예는 R⁷ 및 R⁹ 가 각각 서로 독립적으로 H, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, Cl 또는 F 를 나타내고; R⁸ 이 H, F, Cl, (CH₂)_1-2-CN, (CH₂)_1-2-NR^4aR^4b, (CH₂)_1-2-COOR^4a, (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 또는 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬을 나타내며, 이때 알킬기의 1 내지 5 개의 H 원자가 Hal 에 의해 대체될 수 있는 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다.

기타 특정 구현예는 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:

X 는 식 xa) 의 잔기이고;

R^5a, R^5b 는 각각 H 를 나타내거나, 또는 R^5a 는 H 이고, R^5b 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CH₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅, CH₂CN, CH₂OCH₃, OH 를 나타내고;

LX 는 부재이거나, 또는 CH₂ 또는 CF₂ (바람직하게는, 부재) 임.

매우 특정 구현예에서, R⁷ 및 R⁹ 는 각각 서로 독립적으로 H, Cl, F 를 나타내고, R⁸ 은 C3-C6-시클로알킬, Ar1, Het1, COOR^4a, CN 또는 NO₂ 를 나타낸다.

또다른 특정 구현예에서, R⁷ 및 R⁹ 는 H 를 나타내고, R⁸ 은 H, CH₃, C3-C6-시클로알킬, Ar1, Het1, (CH₂)_1-2-NR^4aR^4b, COOR^4a, CN 또는 NO₂ (CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, CH₂N(CH₃)₂, COOCH₃ 또는 COOC₂H₅, COO이소프로필) 를 나타낸다.

추가 구현예에서, R⁷, R⁸ 및 R⁹ 는 식 (I) 에 따른 화합물의 H 를 나타낸다.

또다른 구현예에서, R⁷ 및 R⁹ 는 H 를 나타내고, R⁸ 은 C3-C6-시클로알킬, Ar1, Het1, NCH₃, (CH₂)_1-2-NR^4aR^4b, COOR^4a, CN 또는 NO₂ (바람직하게는, CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, CH₂N(CH₃)₂, COOCH₃ 또는 COOC₂H₅) 를 나타낸다.

특히 중요한 구현예는 R⁶ 이 시클로프로필, Ar1, Het1 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal, CN, OCH₃, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, CH₂-CF₃, CH₂-CHF₂ 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타내는 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다.

또다른 중요한 구현예에서, 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다:

X 는 식 xa) 의 잔기이고;

LX 는 부재이거나, 또는 CH₂ 또는 CF₂ (바람직하게는, 부재) 이고;

Cyc 는 미치환 또는 일 또는 이치환된 2- 또는 3-티에닐; 미치환 또는 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐; 또는 미치환 또는 일 또는 이치환된 1- 또는 2-나프틸을 나타내며, 이때 각 경우에 치환기는 각각 서로 독립적으로 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 (바람직하게는, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OCF₃ OC₂H₅, CH₂OCH₃) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

Cyc 는 식 (Fa7) 또는 (Fb7) 에 따른 잔기이고:

식 중,

G^a 는 F, Cl, Br, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 를 나타내고;

G^b 는 H, F, Cl, Br, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 를 나타내고;

K^a, K^b 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 를 나타내고;

R^3a, R^3b 및 R^3c 는 각각 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및/또는 OCH₃, OC₂H₅ 에 의해 대체될 수 있고;

r 은 1 또는 2 를 나타냄.

식 (Fb7) 에 따른 잔기는 LY 다음 탄소 원자에서 입체 중심을 지니고; 이는 하기 식 (Fb7)^* 에서 별표 (*) 로 나타내어 졌다:

식 (Fb7) 에 따른 잔기는 따라서 상기 입체 중심에서 2 개의 상이한 배열, 즉 (R)-배열 및 (S)-배열을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 화합물은 식 (R)-(Fb7) 및 (S)-(Fb7) 의 2 개의 거울상이성질체의 라세믹 (1:1) 혼합물 또는 에난티오퓨어로서 존재할 수 있다.

식 (Fb7) 에 따른 잔기를 포함하는 식 (I) 의 화합물은 또한 거울상이성질체 (R)-(Fb) 또는 (S)-(Fb) 중 하나가 다른 하나에 비해 과량으로, 예를 들어 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 등으로 존재하는 혼합물 중에 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 식 (Ia) 의 화합물의 식 (R)-(Fb7) 의 입체이성질체 및 식 (Ia) 의 화합물의 식 (S)-(Fb7) 의 입체이성질체는 90 부 이상의 (R)-(Fb7) 대10 부 이하의 (S)-(Fb7), 바람직하게는 95 이상의 (R)-(Fb7) 대 5 이하의 (S)-(Fb7), 더 바람직하게는 99 이상의 (R)-(Fb7) 대 1 이하의 (S)-(Fb7), 훨씬 더 바람직하게는 99.5 이상의 (R)-(Fb7) 대 0.5 이하의 (S)-(Fb7) 의, (R)-(Fb7) 대 (S)-(Fb7) 의 비로 존재한다. 본 발명의 또다른 특정 구현예에서, 식 (Fb7) 의 화합물의 식 (S)-(Fb7) 의 입체이성질체 및 식 (I) 의 화합물의 식 (R)-(Fb7) 의 입체이성질체는 90 이상의 (S)-(Fb7) 대 10 이하의 (R)-(Fb7), 바람직하게는 95 이상의 (S)-(Fb7) 대 5 이하의 (R)-(Fb7), 더 바람직하게는 99 이상의 (S)-(Fb7) 대 1 이하의 (R)-(Fb7), 훨씬 더 바람직하게는 99.5 이상의 (S)-(Fb7) 대 0.5 이하의 (R)-(Fb7) 의, (S)-(Fb7) 대 (R)-(Fb7) 의 비로 존재한다.

본 발명의 바람직한 구현예에서, 디히드로푸라닐 잔기의 위치 3 의 탄소 원자에서의 입체 중심은 (S)-배열을 나타낸다. 따라서, 잔기는 (3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일 잔기 (S)-(Fb7) 이다:

따라서, 본 발명의 또다른 매우 중요한 구현예에서, 본 발명은 식 (Fb7) 에 따른 잔기를 포함하고, 디히드로푸라닐 잔기의 위치 3 의 탄소 원자에서의 입체 중심이 (S)-배열을 나타내고 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에서의 입체 중심이 (R)-배열을 나타내는 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:

매우 특정 구현예에서, 식 (I) 에 따른 화합물에서 잔기 Cyc 는 미치환 또는 일 또는 이치환된 2- 또는 3-티에닐; 미치환 또는 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐; 또는 미치환 또는 일 또는 이치환된 1- 또는 2-나프틸을 나타내며, 이때 각 경우에 치환기는 각각 서로 독립적으로 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 (바람직하게는, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OCF₃ OC₂H₅, CH₂OCH₃) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

Cyc 는 식 (Fa7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이고:

식 중,

r 은 1 또는 2 를 나타낸다.

또다른 특정 구현예에서, Cyc 는 미치환 또는 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내며, 이때 치환기는 각각 서로 독립적으로 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 (바람직하게는, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OCF₃ OC₂H₅, CH₂OCH₃) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

Cyc 는 식 (Fa7), (Fb7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이며, 이때

G^a 는 F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타내고;

G^b 는 H, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타내고;

K^a, K^b 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타낸다.

본 발명의 또다른 특정 구현예는 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에서의 입체 중심이 (R)-배열인 식 (I) 의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다:

Cyc 는 미치환 또는 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내며, 이때 치환기는 각각 서로 독립적으로 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 (바람직하게는, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OCF₃ OC₂H₅, CH₂OCH₃) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;

또는

Cyc 는 식 (Fa7), (Fb7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이며, 이때

K^a, K^b 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타냄.

본 발명의 특히 바람직한 구현예는 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에서의 입체 중심이 (R)-배열을 나타내는 식 (I) 의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다:

식 중,

또는

Cyc 는 식 (Fa7), (Fb7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이며, 이때

K^a, K^b 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타내고;

A1 은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 트리플루오르메틸, 트리플루오르에틸, 디플루오르에틸을 나타내고;

Ar1 은 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)-페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오르메틸-페닐 또는 o-, m- 또는 p-트리클로르메틸-페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디-메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모-페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타내고;

Ar2 는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸-페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸-아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오르메틸-페닐 또는 o-, m- 또는 p-트리클로르메틸-페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로-페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로-페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시-페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타내고;

Het1 은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐-2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사네일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐 또는 1-, 2- 또는 3-피페라지닐 (각각 미치환, 또는 F, Cl, Br, OCH₃, CH₂OCH₃, CH₃ 및/또는 CF₃ 에 의해 일, 이 또는 삼치환 (가장 바람직하게는, 일치환) 됨) 을 나타내고;

Het2 는 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타내고;

HetAr 은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐을 나타냄.

상기 특정 구현예 내에서, X 는 바람직하게는 식 xa) 의 잔기이고; R^5a, R^5b 는 각각 H 를 나타내거나, 또는 R^5a 는 H 이고, R^5b 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CH₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅, CH₂CN, CH₂OCH₃, OH 를 나타내고; LX 는 부재이거나, 또는 CH₂ 또는 CF₂ (바람직하게는, 부재) 이다.

본 발명은 추가로 식 (PI) 의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 제공한다:

[식 중,

LX 는 (CH₂)_n 을 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, A1, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, Ar1 및/또는 Het2 에 의해 대체될 수 있고/거나, 1 개의 CH₂ 기는 C3-C6-시클로알킬기, O, S, SO 또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고;

X 는 식 xa), xb), xc), xd) 또는 xe) 의 α,β-불포화 아미드 또는 술폰아미드를 나타내며, 이때 식 xb), xc) 및 xe) 에서 시클릭 잔기는 각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, R^3a, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, COOR^4a, COR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, NR^4aR^4b, Ar1, CH₂-Ar1, HetAr 및/또는 CH₂-HetAr 에 의해 일 또는 이치환되며, 이때 Ar1 및 HetAr 은 시클릭 잔기에 융합되거나 (예, 실시예 8 에 나타남) 또는 단일 결합을 통해 부착되고/거나, 식 xb), xc) 및 xe) 에서 시클릭 CH₂ 기의 1 또는 2 개는 C=O, O, S, NR^4a, SO 또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고:

Q 는 C=O 또는 SO₂ 를 나타내고;

Y 는 OR^3c 또는 Cyc 를 나타내고;

R^4a, R^4b 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 R^3a 를 나타내고;

R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 H, Hal, A1, (CH₂)_r-OR^4a, Ar1 또는 Het1 를 나타내거나, 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;

R⁶ 은 H, Ar1, Het1 또는 A1 을 나타내고;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, A1, Ar1, Het1, CN, NO₂, COOR^4a 또는 CONR^4aR^4b 를 나타내고;

A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, OR^4a 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내며, 이때 C3-C6-시클로알킬의 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, C=O, 및/또는 NR^4a 에 의해 대체될 수 있고;

Alk 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고;

Ar1 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, NO₂, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;

Het1 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이때 각 헤테로사이클은 독립적으로 미치환, 또는 Hal, NO₂, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환될 수 있고;

Ar2 는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내고;

Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONHR^3a, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;

HetAr 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;

Cyc 는 모노- 또는 바이시클릭, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 탄화수소 또는 헤테로사이클 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환됨) 을 나타내며, 이때 모노시클릭 탄화수소계는 방향족이고, 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 헤테로시클릭계는 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 함유하고;

n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;

m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

p 는 0, 1 또는 2 를 나타내고;

r 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;

Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].

하기 특정 구현예에서, 상기 특정 화합물이 기재되어 있다:

본 발명의 하나의 특정 구현예는 하기와 같은 식 (PI) 의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다:

R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고 (가장 바람직하게는, R¹, R₂ 는 H, 메틸 또는 에틸을 나타내고),

Y 는 Cyc 를 나타냄.

상기 구현예에서, Cyc 는, 예를 들어 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린-5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 벤조디옥산 6- 또는 7-일, 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환됨) 을 나타낼 수 있다. 상기 구현예의 특정 예에서, Cyc 는 미치환, 또는 일, 이 또는 삼치환된다. 추가로, Cyc 가 치환된 경우, 치환기는 바람직하게는 Hal, R^3a, OR^3a, Ar2, Het2 를 포함하는 군으로부터 선택된다. 따라서, 상기 구현예에서, Cyc 의 치환기는, 예를 들어 F, Cl, Br, OCH₃, OC₂H₅, CH₂OCH₃, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCF₃, 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조푸릴, 벤조디옥솔릴 및/또는 피리딜로 이루어진 군으로부터, 훨씬 더 바람직하게는 F, Cl, Br, OCH₃, CH₂OCH₃, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCF₃ 및/또는 페닐을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 또다른 특정 구현예는 하기와 같은 식 (PI) 의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다:

R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 H, Hal 또는 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있거나, 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;

R⁶ 은 Ar1, HetAr 또는 A1 을 나타내고;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, CN, COOR^4a 또는 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬을 나타내며, 이때 알킬기의 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고;

p 는 0 또는 1 을 나타냄.

본 발명의 추가의 특정 구현예는 하기와 같은 식 (PI) 의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다:

Cyc 는 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고; 이치환의 경우 치환기는 2,4-, 2,5- 또는 3,4-위치이고, 삼치환의 경우 치환기는 2,3,4-위치이거나;

또는

1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타내고;

A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, OR^4a 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;

r 은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

p 는 0 또는 1 을 나타냄.

결국에는, 본 발명의 특정하고 바람직한 구현예는 하기와 같은 식 (I) 의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다:

R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고 (가장 바람직하게는, R¹, R² 는 N, 메틸 또는 에틸을 나타내고);

Y 는 Cyc 를 나타내고;

R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 H, Hal 또는 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬을 나타내며, 이때 알킬기의 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있거나, 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;

R⁶ 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, CH₂CN, CH₂OCH₃ 또는 페닐을 나타내며, 이는 미치환, F, Cl, CN, Alk, OAlk 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일 또는 이치환되고;

또는

1- 또는 2-나프틸 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴 또는 벤조디옥산-6- 또는 7-일 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타내고;

r 은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;

p 는 0 또는 1 을 나타냄.

상기 특정하고 바람직한 구현예 내에서, Cyc 는 특히 바람직하게는 미치환, 또는 Hal, R^3a 또는 OR^3a 에 의해 일, 이 또는 삼치환된다. 나아가, 상기 구현예의 매우 특정한 예는 하기와 같은 화합물을 포함한다:

(d) R⁷, R⁸ 및 R⁹ 는 H 를 나타내거나; 또는

(e) R⁷ 및 R⁹ 는 H 를 나타내고, R⁸ 은 F 또는 Cl (바람직하게는, Cl), COOCH₃, COOC₂H₅, CN 또는 메틸을 나타내거나; 또는

(f) R⁸ 및 R⁹ 는 H 를 나타내고, R⁷ 은 메틸을 나타냄.

본 발명의 특히 바람직한 구현예는 하기와 같은 식 (PI) 의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 포함한다:

R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H, 메틸 또는 에틸을 나타내고;

LX 는 부재이거나, 또는 -CH₂- 또는 CF₂ 를 나타내고;

LY 는 CH₂ 를 나타내고;

X 는 식 xa), xb), xc) 또는 xd) 의 α,β-불포화 아미드 또는 술폰아미드를 나타내며, 이때 식 xb) 및 xc) 에서 시클릭 잔기는 각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 F, Cl, R^3a, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, Ar1 및/또는 HetAr 에 의해 일 또는 이치환되며, 이때 Ar1 및 HetAr 은 시클릭 잔기에 융합되고 (예, 실시예 8 에 나타남);

Y 는 Cyc 를 나타내고;

Alk 는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내고;

R^3a, R^3b, R^3c 는 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 에 의해 대체될 수 있고;

R^4a, R^4b 는 각각 서로 독립적으로 H, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 에 의해 대체될 수 있고;

R^5a, R^5b 는 각각 H 를 나타내고;

R⁶ 은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 시클로프로필, 트리플루오르메틸, 트리플루오르에틸, 디플루오르에틸, 시아노메틸, 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오르메톡시-페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오르메틸-페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, 피리딜, 푸릴 또는 티에닐을 나타내고;

R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 H, Cl, CN, COOCH₃, COOC₂H₅, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸 또는 tert-부틸을 나타내고;

또는

Het1 은 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사네일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐 또는 1-, 2- 또는 3-피페라지닐 (각각 미치환, 또는 F, Cl, Br, OCH₃, CH₂OCH₃, CH₃ 및/또는 CF₃ 에 의해 일, 이 또는 삼치환 (가장 바람직하게는, 일치환) 됨) 을 나타내고;

상기 특히 바람직한 구현예 내에서, 특정 예는 하기와 같은 화합물을 포함한다:

(g) R⁷, R⁸ 및 R⁹ 는 H 를 나타내거나; 또는

(h) R⁷ 및 R⁹ 는 H 를 나타내고, R⁸ 은 F 또는 Cl (바람직하게는, Cl), COOCH₃, COOC₂H₅, CN 또는 메틸을 나타내거나; 또는

(i) R⁸ 및 R⁹ 는 H 를 나타내고, R⁷ 은 메틸을 나타냄.

일반적으로, 상기 기재된 바와 같은 식 (I) 및 식 (PI) 에 따른 화합물에 포함된 잔기는 하기 의미를 가질 수 있다:

LX 는 바람직하게는 부재이거나, 또는 -CH₂- 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R^3b 및/또는 OR^4b 에 의해 대체될 수 있다. 나아가, H 원자를 대체하는 기는 바람직하게는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF₃, CF₂CF₃, OCH₃, OCH₂CH₃, OCH(CH₃)₂, O-(CH₂)_1-6-OH, O-(CH₂)_1-6-OCH₃ 또는 O-(CH₂)_1-6-OCH(CH₃)₂l 로 이루어진 군으로부터 선택된다.

LY 는 바람직하게는 -CH₂-, -CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 를 나타내며, 이때 1 내지 4 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고/거나 1 개의 H 원자는 Hal, R^3b 및/또는 OR^4b 에 의해 대체될 수 있고/거나, 1 또는 2 개의 비인접한 CH₂ 기는 O, SO 및/또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있다. 그러나, LY 에서 대체될 수 있는 H 원자의 최대 수는 5 이다. 가장 바람직하게는, LY 는 -CH₂-, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH₂-CH₂-CH₂- 를 나타내며, 이때 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고/거나 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF₃, CF₂CF₃, OCH₃, OCH₂CH₃, O-CH₂-CH₂-OH 및/또는 O-CH₂-CH₂-OCH₃ 에 의해 대체될 수 있고/거나 LY 의 1 개의 CH₂ 기는 O 에 의해 대체될 수 있다.

X 가 식 xb), xc) 또는 xe) 의 α,β-불포화 아미드 또는 술폰아미드를 나타내는 이들 경우에, 시클릭 잔기의 바람직한 치환기는 Cl, F, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF₃, CF₂CF₃, OCH₃, 벤질, 아미노, 벤질 및 페닐 (이는 시클릭 잔기와 융합되거나, 또는 단일 결합을 통해 이에 부착됨) 로 이루어진 군으로부터 선택된다.

R¹, R² 는 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 H 또는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 상기 기재된 바와 같은 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성한다. 가장 바람직하게는 R¹, R² 는 H, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 특히 바람직하게는 R¹, R² 는 H 를 나타낸다.

R^3a, R^3b, R^3c 는 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및 OAlk 에 의해 대체될 수 있으며, 이때 Alk 는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는 R^3a, R^3b, R^3c 는 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 F, Cl, OH, OCH₃, OC₂H₅ 또는 OCH(CH₃)₂ 에 의해 대체된다.

R^4a 및 R^4b 는 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 바람직하게는 H, 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 F, Cl, OH, OCH₃, OC₂H₅ 또는 OCH(CH₃)₂ 에 의해 대체된다.

R^5a 및 R^5b 는 바람직하게는 각각 서로 독립적으로 H, 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 시클로프로필을 나타내며, 이때 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 F, Cl, OH, OCH₃, OC₂H₅ 또는 OCH(CH₃)₂ 에 의해 대체되거나, 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로페닐 또는 시클로헥실 잔기를 형성한다.

A1 이 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬을 나타내는 구현예에서, 이는 바람직하게는 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸프로필, 1-에틸-프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필 (각각 미치환, 또는 Hal (바람직하게는, F 또는 Cl), OH, 및/또는 OAlk 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타낸다. 가장 바람직하게는, A1 은 메틸, 나아가 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 1-, 2- 또는 3-메틸부틸, 1,1-, 1,2- 또는 2,2-디메틸-프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-, 2-, 3- 또는 4-메틸펜틸, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- 또는 3,3-디메틸부틸, 1- 또는 2-에틸부틸, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 및 1,1,2- 또는 1,2,2-트리메틸프로필로 이루어진 군으로부터 선택된다.

A1 이 시클릭 알킬기 (시클로알킬) 인 구현예에서, 이는 바람직하게는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (각각 미치환, 또는 Hal (바람직하게는, F 또는 Cl), Alk, CN, OR^4a, Ar1, Het1 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내며, 이때 시클로알킬 고리의 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O, C=O 또는 N 에 의해 대체될 수 있다. 가장 바람직하게, A1 은 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 (각각 미치환, 또는 Alk 또는 Hal (바람직하게는, F 또는 Cl) 에 의해 일 또는 이치환됨) 을 나타내며, 이때 시클로알킬 고리의 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O, C=O 또는 N 에 의해 대체될 수 있다. 따라서, A1 이 시클로알킬기인 경우, 이는 예를 들어 하기를 나타낼 수 있다: 시클로프로필, 시클로펜틸, 모르폴리닐, 피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥소피페리디일 또는 테트라히드로피라닐.

Ar1 은, 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-메틸술파닐페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오르메틸-페닐 또는 o-, m- 또는 p-트리클로르메틸-페닐, 나아가 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디메틸페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디클로로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5-디-브로모페닐, 2,4- 또는 2,5-디니트로페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 3-니트로-4-클로로페닐, 3-아미노-4-클로로-, 2-아미노-3-클로로-, 2-아미노-4-클로로-, 2-아미노-5-클로로- 또는 2-아미노-6-클로로페닐, 2-니트로-4-N,N-디메틸아미노- 또는 3-니트로-4-N,N-디메틸아미노페닐, 2,3-디아미노페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, 2-히드록시-3,5-디클로로페닐, p-요오도페닐, 3,6-디클로로-4-아미노페닐, 4-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-4-브로모페닐, 2,5-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-6-메톡시페닐, 3-클로로-6-메톡시페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐, 3-플루오로-4-메톡시페닐, 3-아미노-6-메틸페닐, 3-클로로-4-아세트아미도페닐 또는 2,5-디메틸-4-클로로페닐을 나타낼 수 있다.

가장 바람직하게는 Ar1 은 미치환, F, Cl, Br, OCH₃, CH₂OCH₃, CH₃, C₂H₅, CF₃, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 벤조푸릴, 벤조디옥솔릴 및/또는 피리딜로 일, 이 또는 삼치환된 페닐을 나타낸다.

Het1 은, 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 나아가 바람직하게는 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3- 또는 -5-일, 1- 또는 5-테트라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,3,4-티아디아졸-2- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 3- 또는 4-피리다지닐 또는 피라지닐 (각각 미치환, 또는 Hal, NO₂, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환 (바람직하게는, 미치환, 또는 일, 이 또는 삼치환) 됨) 을 나타낼 수 있다. 상기 구현예에서, Het1 은 가장 바람직하게는 미치환, 또는 F, Cl, Br, OCH₃, CH₂OCH₃, CH₃ 및/또는 CF₃ 에 의해 일, 이 또는 삼치환 (가장 바람직하게는, 일치환) 된다.

그러나, Het1 은 또한 부분 또는 완전 수소화될 수 있다. 따라서, Het1 은 또한 예를 들어 2,3-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 2,5-디히드로-2-, -3-, -4- 또는 -5-푸릴, 테트라히드로-2- 또는 -3-푸릴, 1,3-디옥솔란-4-일, 테트라히드로-2- 또는 -3-티에닐, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 2,5-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피롤릴, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 테트라히드로-1-, -2- 또는 -4-이미다졸릴, 2,3-디히드로-1-, -2-, -3-, -4- 또는 -5-피라졸릴, 테트라히드로-1-, -3- 또는 -4-피라졸릴, 1,4-디히드로-1-, -2-, -3- 또는 -4-피리딜, 1,2,3,4-테트라히드로-1-, -2-, -3-, -4-, -5- 또는 -6-피리딜, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 테트라히드로-2-, -3- 또는 -4-피라닐, 1,4-디옥사네일, 1,3-디옥산-2-, -4- 또는 -5-일, 헥사히드로-1-, -3- 또는 -4-피리다지닐, 헥사히드로-1-, -2-, -4- 또는 -5-피리미디닐 또는 1-, 2- 또는 3-피페라지닐 (각각 미치환, 또는 Hal (바람직하게는, F 또는 Cl), NO₂, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환 (바람직하게는, 미치환, 일, 이 또는 삼치환) 됨) 을 나타낼 수 있다. 이들 구현예에서, Het1 은 바람직하게는 미치환, 또는 F, Cl, Br, OCH₃, CH₂OCH₃, CH₃ 및/또는 CF₃ 에 의해 일, 이 또는 삼치환 (가장 바람직하게는, 일치환) 된다.

Cyc 는 바람직하게는 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-벤조티에닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal (바람직하게는, F 또는 Cl), CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타낸다. 가장 바람직하게는 Cyc 는 페닐, 1- 또는 2-나프틸 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-벤조티에닐 또는 벤조디옥산-6- 또는 7-일 (각각 서로 독립적으로 미치환, CH₃, C₂H₅, CH₂OCH₃, OCH₃, F, Cl, 또는 CF₃ 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타낸다. Cyc 가 이치환된 페닐을 나타내는 경우, 치환기는 바람직하게는 2,4-, 2,5- 또는 3,4-위치, 가장 바람직하게는 2,4- 또는 3,4-위치이다. Cyc 가 삼치환된 페닐을 나타내는 경우, 치환기는 바람직하게는 2,3,4-위치이다.

특히, Cyc 는 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오르메틸-페닐, o-, m- 또는 p-트리클로르메틸-페닐 , o-, m- 또는 p-(메틸-술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-페녹시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시메틸-페닐, 추가로 바람직하게는 2,4-, 2,5-, 2,6- 또는 3,4-디메틸페닐, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디플루오로-페닐, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디클로로페닐, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디브로모페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리메틸페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리스트리플루오르메틸-페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리스트리클로르메틸-페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리메톡시메틸-페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, p-요오도페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-3-브로모페닐, 2,3-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-3-메톡시페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시-페닐, 2-클로로-3-아세트아미도페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-클로로-3-아세트-아미도페닐, 2,3-디메틸-4-클로로페닐, 2,3-디메틸-4-플루오로페닐을 나타낼 수 있다.

Cyc 는 또한 1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일을 나타낼 수 있다. Cyc 의 특히 바람직한 치환기는 Hal, CN, R^3a, OR^3a 를 포함하는 군으로부터 선택된다.

Ar2 는 바람직하게는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, NH₂, NHR^3a 및/또는 N(R^3a)₂ 에 의해 일 또는 이치환된다. 따라서, Ar2 는 바람직하게는 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노-카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐을 나타낸다.

Het2 는 바람직하게는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, NH₂, NHR^3a 및/또는 N(R^3a)₂ 에 의해 일 또는 이치환된다. 따라서, Het2 는, 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타낼 수 있다.

Alk 는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 펜틸 또는 헥실, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타낸다.

Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 가장 바람직하게는 F 또는 Cl 을 나타낸다.

n 은 바람직하게는 0, 1 또는 2, 더 바람직하게는 0 또는 1 을 나타내고, 가장 바람직하게는 n 은 0 이다.

p 는 바람직하게는 0, 1 또는 2, 더 바람직하게는 0 또는 1 을 나타내고, 가장 바람직하게는 n 은 0 이다.

m 은 바람직하게는 0, 1 또는 2, 더 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 1 을 나타낸다.

r 은 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4, 훨씬 더 바람직하게는 0, 1 또는 2 를 나타낸다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물, 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:

화합물 번호 1: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 2: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(4-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 3: [(1R)-1-[[2-[부트-2-이노일(프로필)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 4: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(3-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 5: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(프로필)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 6: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(프로필)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 7: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로프-2-이노일아닐리노)아세틸]-아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 8: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[(1-프로프-2-에노일인돌린-2-카르보닐)아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 9: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[N-프로프-2-에노일-4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 10: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(비닐술포닐)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 11: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-이노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 12: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-이노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 13: [(1R)-1-[[2-[[(E)-3-클로로프로프-2-에노일]-메틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 14: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산

화합물 번호 15: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(비닐술포닐)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 16: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 17: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)아세틸]-아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 18: [(1R)-1-[[2-[[(Z)-부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 19: [(1R)-1-[[2-[부트-2-이노일(에틸)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 20: [(1R)-1-[[2-[부트-2-이노일(메틸)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]-보론산;

화합물 번호 21: (1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-[(Z)-2-메틸부트-2-에노일]-아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 22: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-[(E)-2-메틸부트-2-에노일]아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 23: [(1R)-1-[[2-[[(E)-부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)-에틸]보론산;

화합물 번호 24: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(3-메틸부트-2-에노일)-아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 25: [(1R)-2-(4-클로로페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]-보론산;

화합물 번호 26: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)아세틸]-아미노]에틸]-보론산;

화합물 번호 27: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[이소프로필(프로프-2-에노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 28: [(1R)-1-[[2-[에틸(2-메틸프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산;

화합물 번호 29: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(비닐술포닐)아미노]-아세틸]아미노]에틸]-보론산;

화합물 번호 30: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]-보론산;

화합물 번호 31: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산;

화합물 번호 32: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(2-메틸프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 33: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 34: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]-보론산;

화합물 번호 35: [(1R)-1-[[2-[이소프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산;

화합물 번호 36: [(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 37: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산;

화합물 번호 38: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피페리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 39: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-1-프로프-2-에노일피페리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 40: [(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 41: [(1R)-1-[[2-(2,3-디플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 42: [(1R)-1-[[2-(2,5-디플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 43: [(1R)-1-[[2-(2,6-디플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 44: [(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산;

화합물 번호 45: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 46: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 47: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 48: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 49: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]프로파노일]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 50: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-[(E)-4-메톡시-4-옥소-부트-2-에노일]아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 51: [(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피페리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 52: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]프로파노일]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 53: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 54: [(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 55: [(1R)-2-(4-클로로페닐)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 56: [(1R)-1-[[2-[시아노메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 57: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 58: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 59: [(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 60: [(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 61: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 62: [(1R)-1-[[2-[[(E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소-부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 63: [(1R)-1-[[2-[시아노메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 64: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]보론산;

화합물 번호 65: [(1R)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 66: [(1R)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 67: [(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]보론산;

화합물 번호 68: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]프로파노일]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 69: [(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디클로로페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 70: [(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 71: [(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 72: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,3,4-트리메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 73: [(1S)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 74: [(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,3,4-트리메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 75: [(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 76: [(1S)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 77: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 78: [(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 79: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(1-나프틸)에틸]보론산;

화합물 번호 80: [(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(1-나프틸)에틸]보론산;

화합물 번호 81: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2-나프틸)에틸]보론산;

화합물 번호 82: [(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2-나프틸)에틸]보론산;

화합물 번호 83: [(1R)-1-[[2-[2,2-디플루오로에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 84: [(1R)-1-[[2-[2,2-디플루오로에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 85: [(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 86: [(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 87: [(1R)-1-[[2-(2-클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;

화합물 번호 88: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-(프로프-2-에노일아미노)아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 89: [(1R)-1-[[2-(2-클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 90: [(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 91: [(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-[(3R)-7-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]에틸]보론산;

화합물 번호 92: [(1R)-1-[[2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 93: [1-[[2-(2-에틸-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 94: [(1R)-1-[[2-(3-에틸-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 95: [(1R)-1-[[2-(3,5-디클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 96: [(1R)-1-[[2-(4-에틸-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 97: [(1R)-1-[[2-(3,4-디클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 98: [(1R)-2-(3-플루오로페닐)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 99: [(1R)-1-[[2-(3,4-디메톡시-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 100: [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산;

화합물 번호 101: [(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-3-페닐-프로필]보론산;

화합물 번호 102: [(1R)-1-[[2-[3-(디메틸카르바모일)-N-프로프-2-에노일-아닐리노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 103: [(1R)-1-[[2-[4-(디메틸카르바모일)-N-프로프-2-에노일-아닐리노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;

화합물 번호 104: [(1R)-1-[[2-(4-브로모-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2-티에닐)에틸]보론산; 및

화합물 번호 105: [(1R)-1-[[2-[[(E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산.

본 발명은 하기를 특징으로 하는, 상기 기재된 바와 같은 식 (I) 의 화합물 및 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법을 추가 포함한다:

식 (III) 의 화합물

을 과잉의 소분자량 보론산의 존재 또는 부재 하에 HCl, HBr, HI 및/또는 TFA 를 사용한 처리로 식 (IV) 의 화합물과 커플링시키는데:

[식 중, 식 (III) 및 식 (IV) 의 모든 잔기는 상기 정의된 바와 같음]

수득한 식 (Ib) 의 화합물을 이후에 식 (Ia) 의 화합물로 전환시킴:

.

하기 축약어는 하기 사용되는 축약어로 칭한다:

AcOH (아세트산), BINAP (2,2'-비스(디스페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌), dba (디벤질리덴 아세톤), tBu (tert-부틸), tBuOK (칼륨 tert-부톡시드), CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸), DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데-7-센), DCC (디시클로헥실카르보디이미드), DCM (디클로로메탄), DIAD (디이소부틸아조디카르복실레이트), DIC (디이소프로필카르보디이미드), DIEA (디-이소프로필 에틸아민), DMA (디메틸 아세트아미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DMSO (디메틸 술폭시드), DMF (N,N-디메틸포름아미드), EDC.HCl (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드), EtOAc (에틸 아세테이트), EtOH (에탄올), g (그램), cHex (시클로헥산), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HOBt (N-히드록시벤조트리아졸), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), hr (시간), MHz (메가헤르츠), MeOH (메탄올), min (분), mL (밀리리터), mmol (밀리몰), mM (밀리몰농도), mp (용융점), MS (질량 분광분석법), MW (마이크로파), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵 자기 공명), NBS (N-브로모 숙신이미드), PBS (포스페이트 완충화 염분), PMB (파라-메톡시벤질), PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), RT (실온), TBAF (테트라-부틸암모늄 플루오라이드), TBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트), T3P (프로판 포스폰산 무수물), TEA (트리에틸 아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), PetEther (석유 에테르), TBME (tert-부틸 메틸 에테르), TLC (박층 크로마토그래피), TMS (트리메틸실릴), TMSI (트리메틸실릴 요오다이드), UV (자외선).

일반적으로, 모든 잔기가 상기 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물은 반응식 1 에 나열된 바와 같이 식 (III) 의 화합물로부터 수득될 수 있다.

반응식 1

제 1 단계는 식 (III) 의 화합물 (이때, X 및 LX 는 상기 정의된 바와 같음) 과 식 (IV) 의 화합물 (이때 R¹, R², LY 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음) 과의 반응으로 이루어진다. 반응을 TEA, DIEA, NMM, 폴리머-지지된 모르폴린, 바람직하게는 DIEA 와 같은 염기의 존재 또는 부재 하에 DCM, THF 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중에 -10 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 에서 수 시간, 예를 들어 1 시간 내지 24 h 동안 표준 커플링제 (예컨대 하기와 같지만, 이로 제한되지 않음: HATU, TBTU, 폴리머-지지된 1-알킬-2-클로로피리디늄 염 (폴리머-지지된 Mukaiyama 시약), 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드 (Mukaiyama 시약), 카르보디이미드 (예컨대, DCC, DIC, EDC) 및 HOBt, PyBOP® 및 당업자에 익히 공지된 기타 상기 시약, 바람직하게는 TBTU) 를 사용하는 카르복실산으로부터의 아미드의 제조를 위해 당업자에 익히 공지된 조건 및 방법을 사용해 수행한다. 대안적으로, 식 (III) 의 화합물을 촉매량의 DMF 의 존재 또는 부재 하에 톨루엔, DCM, THF 와 같은 적합한 용매의 존재 또는 부재 하에, 20 ℃ 에서 100 ℃ 로의 상승 온도, 바람직하게는 50 ℃ 에서 수 시간, 예를 들어 1 시간 내지 24 h 동안 SOCl₂, POCl₃, PCl₅, (COCl)₂ 를 사용하는 처리로 제한되지는 않는 것과 같은 당업자에 익히 공지된 방법으로 카르복실산 유도체, 예컨대 아실 할라이드 또는 무수물로 전환할 수 있다. 카르복실산 유도체의 식 (I) 의 화합물로의 전환을, TEA, DIEA, NMM 과 같은 염기의 존재 하에 DCM, THF 또는 DMF 와 같은 적합한 용매 중에 20 ℃ 에서 100 ℃ 로의 상승 온도, 바람직하게는 50 ℃ 에서 수 시간, 예를 들어 1 시간 내지 24 h 동안 알킬 아민을 사용하는 카르복실산 유도체 (예, 아실 클로라이드) 로부터 아미드의 제조를 위해 당업자에 익히 공지된 조건 및 방법을 사용해 달성할 수 있다.

상기 기재된 방법에서, 식 (III) 의 화합물 및 식 (IV) 의 화합물 사이의 반응을 HATU, TBTU, 폴리머-지지된 1-알킬-2-클로로피리디늄 염 (폴리머-지지된 Mukaiyama 시약), 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드 (Mukaiyama 시약), 카르보디이미드로부터 선택되는 커플링제의 존재 하에 수행한다.

식 (Ia) 의 화합물 (이때, LX, X, LY 및 Y 는 상기 정의된 바와 같고, R¹ 및 R² 는 H 임) 을 식 (Ib) 의 화합물로부터 개시하여 과잉의 소분자량 보론산 (예컨대 그러나 i-BuB(OH)₂ 로 제한되지 않음) 의 존재 또는 부재 하에 HCl, HBr, HI, TFA 를 사용한 처리로 제한되지 않는 것과 같은 보론 에스테르의 가수분해를 위해 당업자에 익히 공지된 방법을 사용해 제조할 수 있다 (반응식 2).

반응식 2

식 (III) 또는 (IV) 의 화합물은 시판되거나, 또는 당업자에 익히 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.

일반적으로, 식 (IV) 의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 3a 로 접근가능하다:

반응식 3a

식 (IV-1) 의 화합물 (이때, Y 는 2,3-디히드로벤조푸란-3-일임) 은, 예를 들어 하기 반응식 3b 에 의해 접근가능하다:

반응식 3b:

상기 경우에, 전형적으로 2,3-디히드로벤조푸란의 3 위치에서 이성질체 둘 모두가 형성된다.

입체화학적으로 순수한 2,3-디히드로벤조푸란을 함유하는 식 IV-1a 또는 IV-1b 의 아미노 보론산은 하기 반응식 4 로 접근가능하다:

반응식 4:

식 I-1a 및 I-1b 의 화합물 (이때, Y 는 2,3-디히드로벤조푸란-3-일임) 은, 예를 들어 하기 반응식 5 로 접근가능하다:

반응식 5:

키랄 분리를, 예를 들어 키랄 HLPC 로 수행할 수 있다.

식 (III) 의 화합물은, 예를 들어 하기 반응식 4-1, 5-1, 6-1, 7-1, 8-1, 9-1, 10-1, 또는 11-1 에 의해 접근가능하다:

식 (IIIa) 의 화합물의 경우:

반응식 4-1:

식 (IIIb) 의 화합물의 경우:

반응식 5-1:

식 (IIIc) 의 화합물의 경우:

반응식 6-1:

식 (IIId) 의 화합물의 경우:

반응식 7-1:

식 (IIIe) 의 화합물의 경우:

반응식 8-1:

(식 중, X 는, 예를 들어 I, Br 또는 Cl 임).

식 (IIIf) 의 화합물의 경우:

반응식 9-1:

(식 중, X 는, 예를 들어 I, Br 또는 Cl 임).

식 (IIIg) 의 화합물의 경우:

반응식 10-1:

식 (IIIh) 의 화합물의 경우:

반응식 11-1

상기 일련의 일반 합성 방법이 식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 식 (I) 의 화합물의 합성을 위한 필수적인 중간체를 수득하는데 적용가능하지 않다면, 당업자에 공지된 적합한 제조 방법이 사용되어야 한다.

일반적으로, 임의의 별개 식 (I) 의 화합물에 대한 합성 경로는 각 분자의 특정 치환기, 및 필수적인 중간체의 용이한 이용가능성에 따라 다를 것인데; 다시 상기 요소들은 당업자에 의해 인지된다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는, Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protecting Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999 를 참조한다.

본 발명의 화합물을 적절한 용매의 증발로부터의 결정화에 의한 용매 분자와의 결합으로 단리할 수 있다. 염기 중심을 함유하는 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 종래의 방식으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 자유 염기의 용액을 적합한 산 (니트(neat) 또는 적합한 용액 중에) 으로 처리할 수 있고, 수득한 염을 반응 용매의 진공 하의 증발 또는 여과에 의해 단리할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염을 산 중심을 함유하는 식 (I) 의 화합물의 용액을 적합한 염기로 처리함으로써 유사한 방식으로 수득할 수 있다. 두 유형 모두의 염은 이온-교환 수지 기법을 사용해 형성 또는 상호전환될 수 있다.

사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 일반적으로 수 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30℃ 내지 140℃, 통상적으로 -10℃ 내지 90℃, 특히 약 0℃ 내지 약 70℃ 이다.

식 (I) 의 화합물은 나아가 가용매분해 또는 수소화제로의 처리에 의한, 식 (I) 의 화합물의 그 관능성 유도체 중 하나로부터의 자유화에 의해 수득될 수 있다.

가용매분해 또는 수소화에 바람직한 출발 재료는 식 (I) 에 따르지만 하나 이상의 자유 아미노 및/또는 히드록실기 대신에 상응하는 보호된 아미노 및/또는 히드록실기를 함유하는 것, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기를 보유한 것, 특히 HN 기 대신에 R'-N 기 (이때, R' 는 아미노-보호기를 나타냄) 를 보유한 것, 및/또는 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실-보호기를 보유한 것, 예를 들어 식 (I) 에 따르지만 -COOH 기 대신에 -COOR" 기 (이때, R" 는 히드록실보호기를 나타냄) 를 보유한 것이다.

복수의 (동일 또는 상이한) 보호된 아미노 및/또는 히드록실기가 출발 재료의 분자에 또한 존재할 수 있다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 이들은 수많은 경우 선택적으로 절단될 수 있다.

용어 "아미노-보호기" 는 일반적 용어로 공지되고, 화학 반응에 대해 아미노기의 보호 (블로킹(blocking)) 에 적합하지만, 목적하는 화학 반응이 분자의 다른 곳에서 수행된 후 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 상기 기의 전형은, 특히 미치환 또는 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기가 목적하는 반응 (또는 반응 순서) 후 제거되기 때문에, 그 유형 및 크기는 나아가 중요하지 않지만; 바람직한 것은 1-20, 특히 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 것들이다. 용어 "아실기" 는 광의로는 본 방법과 관련해서 이해되어야 한다. 이는 지방족, 방향지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산 유래의 아실기, 특히, 알콕시-카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기를 포함한다. 상기 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시-카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC (tert-부톡시-카르보닐) 및 2-요오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤족시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴-술포닐, 예컨대 Mtr 이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 나아가 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.

용어 "히드록실-보호기" 는 유사하게는 일반적 용어로 공지되고, 화학 반응에 대해 히드록실기의 보호에 적합하지만, 목적하는 화학 반응이 분자의 다른 곳에서 수행된 후 제거하기에 용이한 기에 관한 것이다. 상기 기의 전형은 상기-언급된 미치환 또는 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 나아가 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기의 성질 및 크기는 중요하지 않은데, 목적하는 화학 반응 또는 반응 순서 후 다시 제거되기 때문이고; 바람직한 것은 1-20, 특히 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 기이다. 히드록실-보호기의 예는, 그 중에서도 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로-벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이며, 이때 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.

용어 "화합물의 용매화물" 은 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물에의 불활성 용매 분자의 부가를 의미한다. 용매화물은, 예를 들어 1- 또는 2 수화물 또는 알코올레이트이다.

식 (I) 의 화합물은, 예를 들어 강산, 유리하게는 TFA 또는 과염소산, 그러나 또한 기타 강 무기산, 예컨대 염산 또는 황산, 강 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용해 그 관능성 유도체로부터 (사용되는 보호기에 따라) 유리화된다. 추가적인 불활성 용매의 존재는 가능하지만, 항상 필수적이지 않다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 THF 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 DCM, 나아가 또한 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 상기-언급된 용매의 혼합물이 나아가 적합하다. TFA 는 바람직하게는 추가 용매의 첨가 없이 과량으로 사용되고, 과염소산은 바람직하게는 아세트산 및 70% 과염소산 (비 9:1) 의 혼합물 형태로 사용된다. 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃ (RT) 이다.

BOC, OBut 및 Mtr 기는, 예를 들어 바람직하게는 DCM 중 TFA 또는 디옥산 중 대략 3 내지 5 N HCl 을 사용해 15-30℃ 에서 절단될 수 있고, FMOC 기는 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 내지 50% 용액을 사용해 15-30℃ 에서 절단될 수 있다.

수소화로 제거될 수 있는 보호기 (예를 들어, CBZ, 벤질 또는 아미디노기의 그 옥사디아졸 유도체로부터의 자유화) 는, 예를 들어 촉매 (예를 들어, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상에의 팔라듐과 같은 귀금속 촉매) 의 존재 하에, 예를 들어 수소를 사용한 처리에 의해 절단될 수 있다. 적합한 용매는 여기서 상기 지시된 것들, 특히 예를 들어 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 또는 아미드, 예컨대 DMF 이다. 수소화는 일반적으로 약 0 내지 100℃ 의 온도 및 약 1 내지 200 bar 의 압력에서, 바람직하게는 20-30℃ 및 1-10 bar 에서 수행된다. CBZ 기의 수소화는, 예를 들어 메탄올 중 5 내지 10% Pd/C 에서, 또는 암모늄 포르메이트 (수소 대신) 를 사용해 메탄올/DMF 중 Pd/C 에서 20-30℃ 에서 제대로 성공적이다.

적합한 불활성 용매의 예는 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌과 같은 탄화수소; 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리-플루오로-메틸벤젠, 클로로포름 또는 DCM 과 같은 염소화 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올과 같은 알코올; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산과 같은 에테르; 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르, 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림) 와 같은 글리콜 에테르; 아세톤 또는 부타논과 같은 케톤; 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸포름아미드 (DMF) 와 같은 아미드; 아세토니트릴과 같은 니트릴; 디메틸 술폭시드 (DMSO) 와 같은 술폭시드; 이황화탄소; 포름산 또는 아세트산과 같은 카르복실산; 니트로메탄 또는 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물; EtOAc 와 같은 에스테르, 또는 상기 용매의 혼합물이다.

에스테르를, 예를 들어 수중의 LiOH, NaOH 또는 KOH, 물/THF, 물/THF/에탄올 또는 물/디옥산을 사용해 0 내지 100℃ 의 온도에서 비누화할 수 있다. 나아가, 에스테르를, 예를 들어 아세트산, TFA 또는 HCl 을 사용해 가수분해할 수 있다.

자유 아미노기를 나아가 종래의 방식으로 아실 클로라이드 또는 무수물을 사용해 아실화, 또는 미치환 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용해 알킬화, 또는 유리하게는 DCM 또는 THF 와 같은 불활성 용매 중에 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 -60℃ 내지 +30℃ 의 온도에서 CH3-C(=NH)-OEt 와 반응시킬 수 있다.

명세서를 통틀어, 용어 이탈기는 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 반응성 개질된 OH 기를 나타낸다 (예를 들어, 활성화 에스테르, 이미다졸리드 또는 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는, 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6-10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는, 페닐- 또는 p 톨릴술포닐옥시)).

전형적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 상기 유형의 라디칼이 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준작업서) 에 기재되어 있다.

활성화 에스테르는 유리하게는 예를 들어 HOBt 또는 N 히드록시숙신이미드의 첨가를 통해 제자리 형성된다.

용어 "약학적으로 사용가능한 유도체" 는, 예를 들어 식 I 의 화합물의 염 및 소위 프로드러그 화합물을 의미한다.

용어 "프로드러그 유도체" 는, 예를 들어 알킬 또는 아실기로 개질된 식 I 의 화합물, 유기체에서 활성 화합물의 형성을 위해 신속하게 절단되는 당류 또는 올리고펩티드를 의미한다.

이들은 또한 예를 들어 Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) 에 기재된 바와 같은 본 발명에 따른 화합물의 생분해성 폴리머 유도체를 포함한다.

본 발명은 식 (I) 및 관련 식에 따른 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하나 이상의 식 (I) 의 화합물 (이때, 모든 잔기는 상기 정의된 바와 같음), 또는 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 활성 성분으로서, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 목적을 위해, 용어 "약학 조성물" 은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분을 포함하는 조성물 또는 생성물, 뿐만 아니라 성분 중 임의의 2 개 이상의 조합, 복합 또는 집합으로부터, 또는 성분 중 하나 이상의 분리로부터, 또는 성분 중 하나 이상의 기타 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 산출되는 임의의 생성물로 칭한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 부가혼합함으로써 만들어진 임의의 조성물을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 제 2 활성 성분 또는 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물을 추가 포함하고 제 2 활성 성분이 식 (I) 의 화합물 (이때, 모든 잔기는 상기 정의됨) 이외의 것인 임의의 조성물을 포함한다.

본 발명은 면역조절 이상(abnomality) 또는 혈액암의 치료 및/또는 예방 (방지) 에 사용되는, 상기 기재된 식 (I) 에 따른 화합물 또는 임의의 특정 구현예, 및 그 약학적으로 사용가능한 염, 호변이성질체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다

본 발명의 목적을 위해, 면역조절 이상은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증 질환이고: 전신 홍반성 루푸스, 만성 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 근육위축성 측삭 경화증 (ALS), 죽상동맥경화증, 강피증, 자가면역 간염, 쇼그렌 증후군, 루푸스 신염, 사구체신염, 류머티스성 관절염, 건선, 중증근무력증, 이뮤노글로불린 A 신장병증, 혈관염, 이식 거부, 근염, 헤노흐-쇤라인 자반병(Henoch-Schonlein Purpura) 및 천식; 혈액암은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환이다: 다발성 골수종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투 세포 림프종.

본 발명은 LMP7 의 저해로 발생한 의학적 병태의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 상기 기재된 식 (I) 에 따른 화합물 또는 임의의 특정 구현예 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 면역조절 이상 또는 혈액암의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 상기 기재된 식 (I) 에 따른 화합물 또는 임의의 특정 구현예 및 그 유도체, 프로드러그, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체, 뿐만 아니라 앞서 언급된 것 각각의 생리학적으로 허용가능한 염, 및 이들의 모든 비율의 혼합물에 관한 것이다 (특히, 상기 경우에 면역조절 이상이 근육위축성 측삭 경화증, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 사구체신염, 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론병, 다발성 경화증, 근육위축성 측삭 경화증, 골관절염, 죽상동맥경화증, 건선, 중증근무력증, 피부 섬유증, 신장 섬유증, 심장 섬유증, 간 섬유증, 폐 섬유증, 이뮤노글로불린 A 신장병증, 혈관염, 이식 거부, 혈액암 및 천식으로부터 선택됨).

약학제는 의학 및 수의학에서 약제로서 활용될 수 있다.

본 발명은 추가로 하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트) 에 관한 것이다:

(a) 유효량의 식 (I) 의 화합물 및/또는 그 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물,

및

(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.

약학적 염 및 기타 형태

상기 식 (I) 의 화합물은 그 최종 무(non) 염 형태로 사용될 수 있다. 한편으로는, 본 발명은 또한 그 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 하는 이들 화합물의 용도에 관한 것인데, 이는 각종 유기산 및 무기산, 및 염기로부터 당업계에서 공지된 절차로 유도될 수 있다. 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분의 경우 종래 방법을 통해 제조된다. 식 I 의 화합물이 카르복실기와 같은 산 중심을 함유하는 경우, 그 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 생성시켜 형성될 수 있다. 그러한 염기에는, 예를 들어 수산화칼륨 및 수산화나트륨을 포함하는 알칼리 금속 수산화물; 수산화마그네슘 및 수산화칼슘과 같은 알칼리토금속 수산화물; 및 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루카민 (메글루민), 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 벤에타민, 디에틸아민, 피페라진, 리신, L-아르기닌, 암모니아, 트리에탄올아민, 베타인, 에탄올아민, 모르폴린 및 트로메타민과 같은 각종 유기 염기가 있다. 염기 중심을 함유하는 식 I 의 특정한 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기 및 무기산, 예를 들어 할로겐화수소, 예컨대 염화수소 또는 브롬화수소, 기타 무기산 및 그 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 그 상응하는 염, 예컨대 카르보네이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클라메이트, 신나메이트, 디글루코네이트, 디히드로겐포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 글리콜레이트, 푸마레이트, 갈락타레이트 (점액산 유래), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노히드로겐포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트. 두 유형 모두의 염은 바람직하게는 이온-교환 수지 기법을 사용해 형성 또는 상호전환될 수 있다.

또한, 식 I 의 화합물의 염기 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철(III), 철(II), 리튬, 마그네슘, 망간(III), 망간(II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄; 알칼리금속 염 나트륨 및 칼륨, 및 알칼리토금속 염 칼슘 및 마그네슘이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 무독성 염기로부터 유도된 식 I 의 화합물의 염에는 하기의 염이 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민, 또한 천연 발생 치환된 아민, 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라브아민(hydrabamine), 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민 (N-메틸-D-글루카민), 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스-(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민).

염기성 N2-함유기를 함유하는 본 발명의 식 I 의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 펜에틸 브로마이드와 같은 제제를 사용해 4 차화시킬 수 있다. 수용성 및 유용성 식 I 의 화합물 둘 모두를 상기 염을 사용해 제조할 수 있다.

바람직한 상기 언급한 약학적 염에는 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 나트륨 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민.

염기성 식 (I) 의 화합물의 산-부가염은, 충분량의 요구되는 산과 자유 염기 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 염기는 종래 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 자유 염기를 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 염기 형태는 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각 자유 염기 형태와 일치한다.

언급한 바와 같이, 식 I 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리토금속 또는 유기아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.

산성 식 I 의 화합물의 염기-부가염은 충분량의 요구되는 염기와 자유 산 형태를 접촉시켜 종래 방식으로 염을 형성시킴으로써 제조된다. 자유 산은 종래 방식으로 염 형태를 산과 접촉시키고 자유 산을 단리시킴으로써 재생될 수 있다. 자유 산 형태는, 그 상응하는 염 형태와 극성 용매 내 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 어느 정도 차이가 나지만; 본 발명의 목적상, 염들은 이외의 부분에서는 그 각 자유 산 형태와 일치한다.

식 (I) 의 화합물이 상기 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 기를 하나 초과 함유하는 경우, 식 I 은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태에는, 예를 들어 하기가 포함되나 이에 제한되지는 않는다: 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드.

상기에서 언급한 점과 관련하여, 본 문맥에서 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 식 I 의 화합물을 그 염 중 한 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는데, 특히 상기 염 형태가 활성 성분의 자유 형태 또는 이전에 사용되었던 활성 성분의 임의의 다른 염 형태와 비교했을 때, 활성 성분에 개선된 약물동력학적 특성을 부여하는 경우의 염 형태로 상기를 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 사용되는 것처럼 보일 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한 이전에는 갖지 않은 바람직한 약물동력학적 특성을 처음으로 상기 활성 성분에 제공할 수 있고, 심지어는 그 체내 치료 효능 면에서 상기 활성 성분의 약역학에 긍정적인 영향을 끼칠 수 있다.

그 분자 구조로 인해, 식 (I) 의 화합물은 키랄이고, 따라서 각종 거울상이성질체 형태로 나타날 수 있다. 따라서, 이들은 라세믹 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학 활성이 상이할 수 있기 때문에, 거울상이성질체를 사용하는 것이 요망될 수 있다. 이들 경우에, 최종 생성물 또는 심지어는 중간체는 당업자에 공지된 화학 또는 물리적 조치에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있거나, 또는 심지어는 합성에서 그 자체로 활용될 수 있다.

라세믹 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학 활성 분할제를 사용한 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할제의 예는 광학 활성 산, 예컨대 (R) 및 (S) 형태의 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호된 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 각종 광학 활성 캄포술폰산이다. 또한 유리한 것은 광학 활성 분할제 (예를 들어, 실리카 겔 상에 고정된 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 기타 탄수화물 유도체 또는 키랄성 유도체화 메타크릴레이트 폴리머) 의 도움으로 크로마토그래피 거울상이성질체성 분할이다. 상기 목적에 적합한 용리액은, 예를 들어 헥산/이소프로판올/아세토니트릴 (예를 들어 비 82:15:3) 과 같은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물이다.

본 발명은 나아가 하나 이상의 추가 약제 활성 성분, 바람직하게는 다발성 경화증의 치료에 사용되는 약제, 예컨대 클라드리빈(cladribine) 또는 또다른 공동작용제, 예컨대 인터페론, 예를 들어 페길화 또는 비(非)페길화 인터페론, 바람직하게는 인터페론 베타 및/또는 혈관 기능을 개선하는 화합물 또는 면역조절제, 예를 들어 핀골리모드(Fingolimod); 시클로스포린(cyclosporin), 라파마이신(rapamycin) 또는 아스코마이신(ascomycin), 또는 그 면역억제 유사체, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌(azathioprene); 메토트렉세이트(methotrexate); 레플루노미드(leflunomide); 미조리빈(mizoribine); 마이코페놀산(mycophenolic acid); 마이코페놀레이트 모페틸(mycophenolate mofetil); 15-데옥시스페르구알린(deoxyspergualine); 디플루코르톨론 발레레이트(diflucortolone valerate); 디플루프레드네이트(difluprednate); 알클로메타손 디프로피오네이트(Alclometasone dipropionate); 암시노니드(amcinonide); 암사크린(amsacrine); 아스파라기나아제; 아자티오프린(azathioprine); 바실릭시맙(basiliximab); 베클로메타손 디프로피오네이트(beclometasone dipropionate); 베타메타손; 베타메타손 아세테이트; 베타메타손 디프로피오네이트; 베타메타손 포스페이트 소디크(betamethasone phosphate sodique); 베타메타손 발레레이트; 부데소니드(budesonide); 캅토프릴(captopril); 클로르메틴 클로르히드레이트(chlormethine chlorhydrate); 클라드리빈; 클로베타솔 프로피오네이트(clobetasol propionate); 코르티손 아세테이트; 코르티바졸(cortivazol); 시클로포스파미드; 시타라빈(cytarabine); 다클리주맙(daclizumab); 닥티노마이신(dactinomycine); 데소니드(desonide); 데속시메타손(desoximetasone); 덱사메타손(dexamethasone); 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 이소니코티네이트; 덱사메타손 메타술포벤조에이트 소디크; 덱사메타손 포스페이트; 덱사메타손 테부테이트(dexamethasone tebutate); 디클로리손 아세테이트(dichlorisone acetate); 독소루비신 클로르히드레이트(doxorubicine chlorhydrate); 에피루비신 클로르히드레이트(epirubicine chlorhydrate); 플루클로롤론 아세토니드(fluclorolone acetonide); 플루드로코르티손 아세테이트(fluclorolone acetonide); 플루드록시코르티드(fludroxycortide); 플루메타손 피발레이트(flumetasone pivalate); 플루니솔리드(flunisolide); 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide); 플루오시노니드(fluocinonide); 플루오코르톨론(fluocortolone); 플루오코르톨론 헥사노에이트; 플루오코르톨론 피발레이트; 플루오로메톨론(fluorometholone); 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate); 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate); 겜시타빈 클로르히드레이트(gemcitabine chlorhydrate); 할시노니드(halcinonide); 히드로코르티손(hydrocortisone), 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 헤미숙시네이트; 멜팔란(melphalan); 메프레드니손(meprednisone); 머캅토퓨린(mercaptopurine); 메틸프레드니솔론(methylprednisolone); 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미숙시네이트; 미소프로스톨(misoprostol); 무로모납(muromonab)-cd3; 마이코페놀레이트 모페틸; 파라메타손 아세테이트; 프레드나졸린(prednazoline), 프레드니솔론; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 카프로에이트; 프레드니솔론 메타술포벤조에이트 소디크; 프레드니솔론 포스페이트 소디크; 프레드니손(prednisone); 프레드닐리덴(prednylidene); 리팜피신(rifampicine); 리팜피신 소디크; 타크롤리무스(tacrolimus); 테리플루노미드(teriflunomide); 탈리도미드(thalidomide); 티오테파(thiotepa); 틱소코르톨 피발레이트(tixocortol pivalate); 트리암시놀론(triamcinolone); 트리암시놀론 아세토니드 헤미숙시네이트; 트리암시놀론 베네토니드(triamcinolone benetonide); 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토니드(triamcinolone hexacetonide); 면역억제 단클론성 항체, 예를 들어 백혈구 수용체에 대한 단클론성 항체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 또는 CD58 또는 그 리간드; 또는 기타 면역조절 화합물, 예를 들어 CTLA41g, 또는 기타 부착 분자 저해제, 예를 들어 mAbs 또는 Selectin 안타고니스트 및 VLA-4 안타고니스트를 포함하는 저분자량 저해제와의 조합으로의 식 I 및 관련 식의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 조성물은 시클로스포린 A, FK506, 라파마이신 또는 40-(2-히드록시)에틸-라파마이신 및 핀골리모드와 함께이다. 이들 추가 약제, 예컨대 인터페론 베타는 예를 들어 피하, 근육내 또는 경구 경로에 의해 부수적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

이들 조성물은 의학 및 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다.

약학 제형은, 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 을 포함할 수 있거나, 또는 약학 제형이 투여 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투여 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위 제형은 상기 지시된 바와 같은 1 일 투여량 또는 부분-투여량, 또는 그 대응하는 분율의 활성 성분을 포함하는 것들이다. 또한, 이러한 유형의 약학 제형은 약제학 업계에 일반적으로 공지되어 있는 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

약학 제형은 임의의 목적하는 적합한 방법, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장내, 비강내, 국소 (협측, 설하 또는 경피 포함), 질내 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피내 포함) 방법에 의한 투여에 적합할 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 보조제(들) 과 조합함으로써 약제학 업계에 공지된 모든 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

경구 투여에 적합한 약학 제형은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성액 중의 용액 또는 현탁물; 식용 포말 또는 포말 식품; 또는 수중유(oil-in-water) 액체 에멀션 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀션과 같은 개별 단위로 투여될 수 있다.

따라서, 예를 들어 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여인 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 무독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 마찬가지로, 향미제, 방부제, 분산제 및 염료가 존재할 수 있다.

캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고 이를 성형된 젤라틴 껍질에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 활제(glidant) 및 윤활제(lubricant), 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜을 상기 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 마찬가지로, 붕해제 또는 가용화제, 예를 들어 한천(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨을 첨가하여 캡슐 복용 후의 약제의 이용가능성을 개선시킬 수 있다.

또한, 바람직하거나 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕해제, 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물 내로 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당류, 예를 들어 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로부터 제조된 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 또는 나트륨 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이러한 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물을 과립화 또는 건식 압착하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착하여 정제를 생성함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기와, 및 임의로는 결합제, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 용해 지연제, 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제, 예를 들어 4 차 염, 및/또는 흡수제, 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 이를 결합제, 예를 들어 시럽, 전분 페이스트(paste), 아카디아 점액, 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 적시고, 체(sieve) 를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안법으로서, 분말 혼합물을 타정기에 통과시킴으로써, 비균질한 형상의 덩어리를 생성하고, 이를 부수어 과립을 형성할 수 있다. 정제 주조 금형에 달라붙는 것을 방지하기 위해 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유를 첨가하여 상기 과립을 윤활시킬 수 있다. 그 후, 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 생성한다. 또한, 활성 성분을 자유-유동성 불활성 부형제와 조합한 후, 과립화 또는 건식 압착 단계를 수행하지 않고 직접 압착시켜 정제를 생성할 수 있다. 쉘락(shellac) 밀봉층으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호층, 당 또는 중합체 물질층 및 왁스의 광택층이 존재할 수 있다. 상이한 투여 단위 간의 구별이 가능하도록 상기 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.

경구용 액체, 예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르(elixir) 는, 주어진 양이 미리 한정된 양의 화합물을 포함하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은, 상기 화합물을 적합한 향미제와 함께 수용액 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 엘릭시르는 무독성 알코올계 비히클(vehicle) 을 사용하여 제조된다. 현탁물은, 상기 화합물을 무독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 에멀션화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 방부제, 향미 첨가제, 예를 들어 박하 오일 또는 천연 감미제 또는 사카린, 또는 기타 인공 감미제 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.

경구 투여용 투여 단위 제형은 바람직하다면 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 상기 제형은 또한 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로, 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 또는 이에 함침시킴으로써 제조될 수 있다.

식 (I) 의 화합물 및 그 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체 및 기타 활성 성분은 또한 리포좀 전달 시스템 형태, 예를 들어 소형 단일라멜라(unilamellar) 소포, 대형 단일라멜라 소포 및 다중라멜라 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 다양한 인지질, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

식 (I) 의 화합물 및 그 염, 용매화물 및 생리학적으로 기능적인 유도체 및 기타 활성 성분은 또한 상기 화합물 분자가 커플링(coupling) 되는 개개의 담체로서 단클론성 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 상기 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 팔미토일 라디칼로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신이 포함될 수 있다. 상기 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.

경피 투여에 적합한 약학 제형은 수용자의 표피와 연장되고 밀접한 접촉을 위해 독립적인 첩부제로서 투여될 수 있다. 따라서, 활성 성분은, 예를 들어 Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) 에서 일반적인 용어로 기재된 전리요법에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.

국소 투여에 적합한 약학 화합물은 연고, 크림, 현탁물, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.

눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 생성하기 위한 제형의 경우, 활성 화합물은 파라핀계 또는 수혼화성 크림 베이스 중 어느 하나와 함께 활용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 제형화되어 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와의 크림을 생성할 수 있다.

눈에 국소 적용하기에 적합한 약학 제형에는 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안액이 포함된다.

입에 국소 적용하기에 적합한 약학 제형에는 마름모꼴정제(lozenge), 향정 및 구강세정제(mouthwash) 가 포함된다.

직장내 투여에 적합한 약학 제형은 좌제 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다.

담체 물질이 고체인 비강내 투여에 적합한 약학 제형은, 코담배(snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로에 의해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 입자 크기가, 예를 들어 20 ~ 500 미크론 범위인 조분(coarse powder) 을 포함한다. 담체 물질로서의 액체와 함께 비강내 스프레이 또는 점비약으로서 투여하기에 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.

흡입 투여에 적합한 약학 제형은 에어로졸, 분무기 또는 취입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 생성될 수 있는 미립자 먼지 또는 미스트를 포함한다.

질내 투여에 적합한 약학 제형은 페서리(pessary), 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼(foam) 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.

비경구 투여에 적합한 약학 제형에는, 제형이 치료될 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostatic) 및 용질을 포함하는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁물이 포함된다. 상기 제형은 단일 투여량 또는 다중 투여량 용기, 예를 들어 밀폐된 앰플 및 바이알로 투여될 수 있으며, 냉동 건조 (동결건조) 상태로 보관될 수 있어, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수를 첨가하기만 하면 된다.

레시피에 따라 제조되는 주사 용액 및 현탁물은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.

상기 구체적으로 언급된 구성성분에 부가하여, 상기 제형은 또한 특정 유형의 제형에 대해 당업계에서 통상적인 기타 제제를 포함할 수 있음은 말할 것도 없다; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제형은 향미제를 포함할 수 있다.

식 I 의 화합물 및 기타 활성 성분의 치료적 유효량은, 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 병태, 및 그 경중도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료의 또는 치료 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg, 특히 전형적으로는 하루에 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유류에 대한 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 별개 투여량으로서, 또는 통상적으로는 총 1 일 투여량이 동일해지도록 1 일 당 부분 투여량의 연속으로 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 그 염 또는 용매화물 또는 생리학적으로 기능적인 유도체의 유효량은 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다.

본 발명은 나아가 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애를 앓는 대상체의 치료 방법으로서, 유효량의 식 (I) 의 화합물을 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 스핑고신 1-포스페이트 관련 장애가 자가면역 장애 또는 과활성 면역 반응 관련 병태인 방법에 관한 것이다.

본 발명은 나아가 면역조절 이상 또는 혈액암을 앓는 대상체의 치료 방법으로서, 식 (I) 의 화합물을 상기 면역조절 이상 또는 혈액암의 치료에 유효한 양으로 상기 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 바람직하게는 면역조절 이상이 자가면역 또는 만성 염증 질환인 방법에 관한 것이다.

실시예

¹ HNMR:

Bruker 400 MHz

HPLC:

방법: HPLC A19/533 EliteLa Chrom 70173815;Waters XBridge C8 3.5μm 4.6x50mm - 8.1min; 2mL/min; 215nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-8.1min 5%-100% 완충제 B; 8.1-10.0min 100%-5% 완충제 B

중간체 1a:

단계 1: 벤조푸란-3-일메탄올

메탄올 (50 mL) 중의 1-벤조푸란-3-카르브알데히드 (5 g, 34.2 mmol) 의 용액을 얼음으로 냉각하고, 수소화붕소나트륨 (1.9 g, 51.3 mmol) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 염화암모늄 및 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물 (5.0 g, 무색 액체, 98%) 을 정제 없이 다음 단계를 위해 그 자체로 취하였다.

단계 2: 3-(브로모메틸)벤조푸란

디에틸 에테르 (50 mL) 중의 벤조푸란-3-일메탄올 (5.0 g, 33.7 mmol) 의 냉 (0 ℃) 용액을 인 트리브로마이드 (1.1 mL, 11.2 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물 (7.1 g, 황색 액체, 100%) 을 정제 없이 다음 단계를 위해 그 자체로 취하였다.

단계 3: 2-(벤조푸란-3-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란

탈기된 1,4-디옥산 (70 ml) 중의 3-(브로모메틸)벤조푸란 (7.1g, 33.8 mmol) 의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론 (10.3g, 40.5mmol), 탄산칼륨 (13.9 g, 101.0mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (1.9 g, 1.7 mmol) 으로 처리하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12h 동안 가열하였다. 플라스크의 내용물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 미정제물을 석유 에테르 중 에틸아세테이트 2-5% 로 용리시키는, 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물 (6.1 g, 69%) 을 수득하였다.

단계 4: 2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르

디에틸 에테르 (60 ml) 중의 2-(벤조푸란-3-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.1 g, 23.6 mmol) 의 용액을 (1S,2S,3R,5S)-(+)-피난디올 (6.0 g, 35.4 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 2 회, 이후에는 염수로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시킨 후, 농축시켰다. 미정제물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 5% 로 용리시키는, 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (6.3 g, 82%) 을 수득하였다.

단계 5: [(1S)-1-클로로-2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르

디클로로메탄 (6.3 ml, 60.9 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (36 ml) 의 냉각된 (-100 ℃) 혼합물에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 14.0 ml, (22.3 mmol) 을 20 min 에 걸쳐 첨가하였다. -100 ℃ 에서 20 min 동안 교반한 후에, 무수 THF (22 ml) 중의 2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (6.3 g, 20.3 mmol) 의 용액을 20 min 에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 염화아연 (THF 중 5 M, 36.5 mL, 18.2 mmol) 의 용액을 -100 ℃ 에서 30min 에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에 도달시키게 하고, 18 h 동안 교반하고, 농축시켰다. 수득한 오일에 디에틸 에테르 및 포화 염화암모늄을 첨가하였다. 유기 층을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물 (7.3 g, 99%) 을 다음 단계를 위해 그 자체로 취하였다.

단계 6: [(1R)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르

40 ml 의 무수 테트라히드로푸란 중의 [(1S)-1-클로로-2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (7.3 g, 20.3 mmol) 의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 25.5 ml, 25.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가게 하고, 18 h 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물에 헥산을 첨가한 후, 침전된 고체를 여과해냈다. 여과물을 농축시켜 요구되는 미정제물 (6.7 g, 68%) 을 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계를 위해 그 자체로 취하였다.

단계 7: [(1R)-1-아미노-2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루로아세테이트

디에틸 에테르 (30 ml) 중의 [(1R)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (6.7 g, 13.9 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액을 트리플루오로아세트산 (3.2 ml, 41.7 mmol) 으로 적하 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 RT 에서 3 h 동안 교반하였다. 침전이 보였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 여과하였다. 여과된 고체를 냉 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.3 g, 백색 고체, 36%) 을 수득하였다.

중간체 1b: 2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸아민 히드로클로라이드

단계 1: 7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르

디클로로메탄 (120 mL) 중의 2-히드록시-3-메틸-벤즈알데히드 (20.00 g; 139.55 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에 테트라플루오로붕산 디에틸에테르 복합체 (1.88 ml; 13.96 mmol; 0.10 eq.) 를 첨가하였다. 수득한 진적색 혼합물에, 디클로로메탄 (80 mL) 중의 에틸디아조아세테이트 (31.70 ml; 300.04 mmol; 2.15 eq.) 를 25-30 ℃ (내부 온도) 에서 약 50 min 동안 서서히 적가하였다. (노트: N₂ 의 발생이 관찰되었음). 16 h 후에, 진한 H₂SO₄ 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 고체 NaHCO₃ 으로 중화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (19.00 g; 86.83 mmol; 62.2%; 황색 오일; 정제된 생성물) 를 수득하였다.

HPLC (방법 A): RT 4.98 min (HPLC 순도 93%)

단계 2: (7-메틸-벤조푸란-3-일)-메탄올

질소 하에 디클로로메탄 (190.00 ml; 10.00 V) 중의 7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (19.00 g; 86.83 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에 디이소부틸 알루미늄 수소화물 (톨루엔 중 1.0 M) (191.03 ml; 191.03 mmol; 2.20 eq.) 을 -78 ℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT 로 가게 하고, 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰로 냉각하고, 1.5N HCl 의 수용액으로 켄칭하였다. 수득한 혼합물 (용매 중에 현탁된 점착성 고체 덩어리를 가짐) 을 에틸아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 베드를 에틸아세테이트 및 디클로로메탄으로 완전 세정하였다. 여과물을 증발시켜 미정제 잔류물을 수득하였다. 셀라이트 베드에 남아있는 고체를 취하고, 에틸아세테이트로 분쇄하고, 여과하였다. 여과물을 미정제 잔류물과 함께 혼합하고, 증발시켰다. 이렇게 수득한 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 1.5 N HCl 및 염수의 수용액으로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 중 40-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (7-메틸-벤조푸란-3-일)-메탄올 (8.20 g; 48.40 mmol; 55.7%; 밝은 황색 오일; 정제된 생성물) 을 수득하였다.

HPLC (방법 A): RT 3.33 min., (HPLC 순도 95.7%).

단계 3: 3-(브로모메틸)-7-메틸-벤조푸란

질소 분위기 하에 디에틸 에테르 (82.00 ml; 10.00 V) 중의 (7-메틸-벤조푸란-3-일)-메탄올 (8.20 g; 48.40 mmol; 1.00 eq.) 의 얼음-냉각된 용액에 인 트리브로마이드 (1.53 ml; 16.12 mmol; 0.33 eq.) 를 적가하고, 반응 혼합물을 빙냉 조건에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축시켜 3-브로모메틸-7-메틸-벤조푸란 (10.00 g; 44.43 mmol; 91.8%; 무색 오일) 을 수득하였다. 미정제물을 정제 없이 다음 단계로 취하였다.

단계 4: 7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-벤조푸란

탈기된 디옥산-1,4 (100.00 ml; 10.00 V) 중의 3-브로모메틸-7-메틸-벤조푸란 (10.00 g; 44.43 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (13.68 g; 53.31 mmol; 1.20 eq.), 건조된 K₂CO₃ (18.61 g; 133.28 mmol; 3.00 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.57 g; 2.22 mmol; 0.05 eq.) 을 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 질소 분위기 하에 16 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-벤조푸란 (5.00 g; 18.37 mmol; 41.4%; 무색 액체; 정제된 생성물) 을 수득하였다.

단계 5: 트리메틸-4-(7-메틸-벤조푸란-3-일메틸)-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로 [6.1.1.02,6]데칸

질소 분위기 하에 Et₂O (50.00 ml; 10.00 V) 중의 7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-벤조푸란 (5.00 g; 18.37 mmol; 1.00 eq.) 의 얼음-냉각된 용액에 1S,2S,3R,5S-(+)-2,3-피난 디올 (4.69 g; 27.56 mmol; 1.50 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 RT 에서 14 h 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다. 반응 혼합물을 염수로 세정하였다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-4-(7-메틸-벤조푸란-3-일메틸)-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6] 데칸 (5.00 g; 13.00 mmol; 70.7%; 무색 액체; 정제된 생성물) 을 수득하였다.

단계 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-클로로-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸

THF (40mL) 중의 디클로로메탄 (2.96 ml; 46.26 mmol; 3.00 eq.) 을 RB-플라스크에서 질소의 정압 하에 취하였고, 액체 질소-에탄올 혼합물을 사용해 -95 ℃ 로 냉각하였다. 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, 상기에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M) (10.60 ml; 16.96 mmol; 1.10 eq.) 을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가하였다 (중간 속도에서 첨가는 약 30 min 이 걸렸음). 첨가 후에, 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 반응 과정 중, 백색 침전물이 형성되었다 (내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되었음). 이후, 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, THF (20 mL) 중의 (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-4-(7-메틸-벤조푸란-3-일메틸)-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.00 g; 15.42 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가하였다 (약 25 min). 첨가 후에, 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록 즉시 염화아연 (THF 중 0.5 M) (27.76 ml; 13.88 mmol; 0.90 eq.) 을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가하였다 (중간 속도에서 첨가는 약 45 min 이 걸렸음). 이후, 반응 혼합물을 서서히 RT 에 달성하게끔 하고, RT 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다 (배쓰 온도 30 ℃). 잔류물을 디에틸에테르 및 포화 NH₄Cl 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 분리하고, 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축시켜 (배쓰 온도 30 ℃) (1S,2S,6R,8S)-4-[1-클로로-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.90 g; 15.83 mmol; 102.7%; 갈색 액체; 미정제물) 을 수득하였다.

단계 7: ((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸

질소 분위기의 정압 하에 THF (40.00 ml; 6.78 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-[1-클로로-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.90 g; 15.83 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을 -78 ℃ 로 냉각하였다. 상기에 리튬 (비스트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M) (17.41 ml; 17.41 mmol; 1.10 eq.) 의 용액을 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 RT 에 달성하게끔 하고, RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과물을 30 ℃ 에서 농축시켜 (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (6.00 g; 12.06 mmol; 76.2%; 진갈색 오일; 미정제물) 을 수득하였다.

미정제물을 정제 없이 다음 단계로 취하였다. 생성물을 ¹H-NMR 로 확인하였고, LCMS 조건에서 불안정하였다.

단계 8: 2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸아민 히드로클로라이드

질소 분위기 하에 디에틸 에테르 (60.00 ml; 10.00 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (6.00 g; 12.06 mmol; 1.00 eq.) 의 교반 용액을 -10 ℃ 로 냉각하였다. 상기에 디에틸에테르 중의 염산 (15.07 ml; 30.14 mmol; 2.50 eq.) 의 2M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 에서 증발시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르 (20 mL) 를 첨가하고, 형성된 고체를 여과해내고, 냉 디에틸 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸아민 히드로클로라이드 (3.50 g; 8.98 mmol; 74.5%; 갈색 주황색 고체; 미정제물) 를 수득하였다.

중간체 1c: (R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸아민 히드로클로라이드

단계 1: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸

소형 클라베스(clave) 에서 메탄올 (100.00 ml; 20.00 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-벤조푸란-3-일메틸-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.00 g; 10.72 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에 탄소 상의 팔라듐 (10 wt%) (2.28 g; 2.14 mmol; 0.20 eq.) 을 첨가하였다. 내용물을 5 Kg/cm² 의 H₂ 압력 하에 3 h 동안 수소화하였다. TLC 분석은 완전 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 미정제물을 Biotage-isolera 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼; 이동상: ACN/H₂O; 50:50 등용매) 로 정제하여 (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.10 g; 13.13 mmol; 122.5%; 옅은 황색 액체; 정제된 생성물) 을 수득하였다.

GCMS: m/z : 312.3.

단계 2: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-클로로-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸

THF (40.00 ml; 10.00 V) 중의 디클로로메탄 (2.46 ml; 38.44 mmol; 3.00 eq.) 을 RB-플라스크에서 질소의 정압 하에 취하였고, 액체 질소-에탄올 혼합물을 사용해 -95 ℃ 로 냉각하였다. 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, 상기에 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M) (8.81 ml; 14.09 mmol; 1.10 eq.) 을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가하였다 (중간 속도에서 첨가는 약 20 min 이 걸렸음). 첨가 후에, 반응 혼합물을 25 분 동안 교반하였다. 반응 과정 중, 백색 침전물이 형성되었다 (내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되었음). 이후, 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, THF (15.00 ml; 3.75 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.00 g; 12.81 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가하였다 (약 25 min). 첨가 후에, 내부 온도가 -95 ℃ 내지 -100 ℃ 로 유지되도록, 즉시 염화아연 (THF 중 0.5 M) (25.62 ml; 12.81 mmol; 1.00 eq.) 을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가하였다 (중간 속도에서 첨가는 약 25 min 이 걸렸음). 이후, 반응 혼합물을 서서히 RT 에 달성하게끔 하고, RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다 (배쓰 온도 30 ℃). 잔류물을 디에틸에테르 및 포화 NH₄Cl 용액 사이에 분배시켰다. 유기 층을 무수 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 농축시켜 (배쓰 온도 30 ℃) (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-클로로-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.60 g; 12.75 mmol; 99.5%; 황색 오일; 미정제물) 을 수득하였다. 생성물은 LCMS & HPLC 조건에서 불안정하였고, 이를 ¹H NMR 로 확인하였다.

키랄 데이터를 생성물에 대하여 취할 수 없었다. 생성물은 주요 S-이성질체인 것으로 추정되었다.

단계 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸

질소 분위기의 정압 하에 THF (45.00 ml; 9.78 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-클로로-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.60 g; 12.75 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을 -78 ℃ 로 냉각하였다. 상기에 리튬(비스트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M) (16.58 ml; 16.58 mmol; 1.30 eq.) 의 용액을 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 RT 에 달성하게끔 하고, RT 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 ℃ 에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과물을 일부 시간 동안 진공 하에 정치시키고, 형성된다면 임의의 고체를 다시 여과하였다. 여과물을 30 ℃ 에서 농축시켜 (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (3.77 g; 7.76 mmol; 60.9%; 황색 오일; 미정제물) 을 수득하였다. 미정제물을 정제 없이 다음 단계로 취하였다. 생성물을 ¹H-NMR 로 확인하였고, LCMS 조건에서 불안정하였다.

형성된 주요 생성물은 R-이성질체였다.

단계 4: (R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸아민 히드로클로라이드

질소 분위기 하에 Et₂O (35.00 ml; 9.28 V) 중의 (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (3.77 g; 7.76 mmol; 1.00 eq.) 의 교반 용액을 -10 ℃ 로 냉각하였다. 상기에 디에틸에테르 중의 염산 (9.70 ml; 19.41 mmol; 2.50 eq.) 의 2M 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT 에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켜 고체를 수득하였다. 형성된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸아민 히드로클로라이드 (2.30 g; 5.25 mmol; 67.7%; 옅은 갈색 고체; 정제된 생성물) 를 수득하였다.

분석은 지시된 (*) 위치에서 이성질체 (~ 65.50% + 20.75%) 의 존재를 나타냈다.

LCMS: 4.73 min., 86.25% (max), 80.47% (220 nm), 342.20 (M+1).

중간체 2:

단계 1: 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란

탈기된 1,4-디옥산 (100 ml) 중의 4-메틸벤질브로마이드 (10.0g, 53.5 mmol) 의 용액을 비스(피나콜레이토)디보론 (16.5g, 64.2mmol), 탄산칼륨 (22.6 g, 160.5mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (3.1 g, 2.7 mmol) 으로 처리하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 12h 동안 가열하였다. 플라스크의 내용물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 베드를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 중에 용해시키고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 석유 에테르 중 에틸아세테이트 2% 를 용리시키는, 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (9.3 g, 70%) 을 무색 액체로서 수득하였다.

단계 2: 2-(4-메틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르

디에틸 에테르 (90 ml) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4-메틸벤질)-1,3,2-디옥사보롤란 (9.3g, 37.6 mmol) 의 용액을 (1S,2S,3R,5S)-(+)-피난디올 (9.7 g, 56.4 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 h 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 2 회, 이후에는 염수로 세정하고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시킨 후, 농축시켰다. 미정제물을 석유 에테르 중 에틸 아세테이트 3% 로 용리시키는, 실리카 겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (11.0 g, 무색 액체, 93%) 을 수득하였다.

단계 3: [(1S)-1-클로로-2-(4-메틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르

디클로로메탄 (4.0 ml, 62.3 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (40 ml) 의 냉각된 (-100 ℃) 혼합물에 n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 14.3 ml, 22.8 mmol) 을 20 min 에 걸쳐 첨가하였다. -100 ℃ 에서 20 min 동안 교반한 후에, 무수 THF (20 ml) 중의 2-(4-메틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (5.9 g, 20.7 mmol) 의 용액을 20 min 에 걸쳐 첨가하였다. 이후, 염화아연 (THF 중 0.5 M, 37.3 mL, 20.7 mmol) 의 용액을 -100 ℃ 에서 30min 에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에 도달하게끔 하고, 18 h 동안 교반하고, 농축시켰다. 수득한 오일에 디에틸 에테르 및 포화 염화암모늄을 첨가하였다. 유기 층을 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물 (6.5 g, 옅은 황색 오일, 94%) 을 다음 단계를 위해 그 자체로 취하였다.

단계 4: [(1R)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(4-메틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르

40 ml 의 무수 테트라히드로푸란 중의 [(1S)-1-클로로-2-(4-메틸벤질) 보론산 (+)-피난디올 에스테르 (6.5 g, 19.5 mmol) 의 냉각된 (-78 ℃) 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 24.4 ml, 24.4 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에 달성하게끔 하고, 18 h 동안 교반하고, 농축 건조시켰다. 수득한 잔류물에 헥산을 첨가한 후, 침전된 고체를 여과해냈다. 여과물을 농축시켜 요구되는 미정제물 (7.5 g, 갈색 오일, 84%) 을 수득하였는데, 이를 정제 없이 다음 단계를 위해 그 자체로 취하였다.

단계 5: [(1R)-1-아미노-2-(4-메틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르 트리플루로아세테이트

디에틸 에테르 (35 ml) 중의 [(1R)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(4-메틸벤질)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (7.5 g, 16.4 mmol) 의 냉각된 (0 ℃) 용액을 트리플루오로아세트산 (3.8 ml, 49.1 mmol) 로 적하 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 RT 에서 3 h 동안 교반하였다. 침전이 보였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 여과하였다. 여과된 고체를 냉 에테르로 세정하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 (2.8 g, 백색 고체, 40%) 을 수득하였다.

산 중간체:

산 중간체 (이때, R⁶ 은 미치환 또는 치환된 페닐기임) 를 하기 기재된 반응 순서에 따라 수득가능하다:

예를 들어, 하기 산 중간체를 시판 출발 재료로부터 제조할 수 있다:

실시예 1: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 1)

1.1: (2-플루오로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르

질소 분위기 하에, 40ml 건조 아세톤 중의 2-플루오로아닐린 (36.0 mmol; 3.48 ml) 및 탄산칼륨 (54.0 mmol; 7.46 g) 의 혼합물을 1h 동안 60℃ 로 가열하였다. 브로모-아세트산 메틸 에스테르 (54.0 mmol; 5.00 ml) 를 적가하고, 현탁물을 밤새 60℃ 에서 교반하였다. 현탁물을 여과해내고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔; 헵탄/에틸 아세테이트; 구배 0-30% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 3.28 g (45%) 의 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다.

HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100x4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-5.0min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.2min 100% 완충제 B; 5.2-5.9min 100%-5% 완충제 B; 5.9-6.0min 5% 완충제 B): (% 영역) 91.06 %; Rt 3.22 min.

HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B; 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): (M+H) 184.1; Rt 1.98 min.

1.2: [아크릴로일-(2-플루오로-페닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르

질소 분위기 하에 200ml 건조된 DCM 중의 (2-플루오로-페닐아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (16.3 mmol; 3.28 g) 및 트리에틸아민 (32.6 mmol; 4.52ml) 의 용액을 0℃ 로 냉각하고, 아크릴로일 클로라이드 (17.9 mmol; 1.45ml) 를 적가하였다. 용액을 5℃ 에서 1 h 동안 교반하고, 아크릴로일 클로라이드 (12.3 mmol; 1.00ml) 를 더 첨가하였다. 혼합물을 3h 동안 다시 교반하였다. 반응물을 빙수 중에서 냉각하고, 물로 처리하고, DCM 으로 희석하고, 추출하였다. 유기상을 수성 시트르산 (5%) 으로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과해내고, 감소 건조시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트; 구배 0-50% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 1.86g (44%) 의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100x4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-5.0min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.2min 100% 완충제 B; 5.2-5.9min 100%-5% 완충제 B; 5.9-6.0min 5% 완충제 B): (% 영역) 91.69 %; Rt 3.06 min.

HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B; 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): (M+H) 238.1; Rt 1.86 min.

1.3: [아크릴로일-(2-플루오로-페닐)-아미노]-아세트산

수산화리튬 (7.89 mmol; 0.189 g) 을 50ml THF 및 12ml 물 중의 [아크릴로일-(2-플루오로-페닐)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (7.18 mmol; 1.85 g) 의 용액에 첨가하였다. 밝은 황색 용액을 RT 에서 4h 교반하였다. THF 를 제거하고, 잔류물을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 수성상을 1 M HCl 로 산성화하고, DCM (4x) 으로 다시 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과해내고, 감소 건조시켜 2.16 g (>100%, 잔류 용매 함유) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100x4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-5.0min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.2min 100% 완충제 B; 5.2-5.9min 100%-5% 완충제 B; 5.9-6.0min 5% 완충제 B): (% 영역) 97.58 %; Rt 2.62 min.

HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B; 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): (M+H) 224.1; Rt 1.59 min.

1.4: N-{[(R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸카르바모일]-메틸}-N-(2-플루오로-페닐)-아크릴아미드

12mL DMF 중의 (R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸아민 히드로클로라이드 (0.87 mmol; 0.400g) 의 용액에 0℃ 에서 아르곤 분위기 하에 [아크릴로일-(2-플루오로-페닐)-아미노]-아세트산 (1.04 mmol; 0.237 g) 을 첨가하였다. 이후, N-에틸-디이소프로필-아민 (2.61 mmol; 0.443 ml) 및 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (2.87 mmol; 0.921 g) 를 첨가하였다. 주황색 용액을 0℃ 에서 1h, 이후에는 RT 에서 1.5h 교반하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다 (약간 발열성). 유기상을 염수 (2x), 물 (2x) 및 5% NaHCO₃ 용액 (3x) 으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트; 구배 0-60% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 0.225 g (44%) 의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100x4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-5.0min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.2min 100% 완충제 B; 5.2-5.9min 100%-5% 완충제 B; 5.9-6.0min 5% 완충제 B): (% 영역) 90.72 %; Rt 4.89 min.

HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B; 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): (M+H) 533.3; Rt 2.93 min.

1.5: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]-아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 1)

N-{[(R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸카르바모일]-메틸}-N-(2-플루오로-페닐)-아크릴아미드 (0.385 mmol; 0.225 g) 를 15ml n-펜탄 및 4ml 메탄올 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 이후, 이소부틸보론산 (1.54 mmol; 0.165 g) 및 1 M 염산 (1.73 mmol; 1.73 ml) 을 첨가하고, 밝은 황색 혼합물을 0℃ 에서 1h 및 이후에는 RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 펜탄 (3x) 으로 세정하였다. 메탄올성 수성 층을 증발시키고 (배쓰 온도 30℃), 잔류물을 1N NaOH 로 염기화하고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl 로 산성화하고, DCM (5x) 으로 다시 추출하였다. 수합한 유기 층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 감소 건조시키고, 동결건조시켜 104mg 의 표제 화합물을 황백색 분말로서 수득하였다.

실시예 2: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(4-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 2)

2.1 : [(1-옥소-부트-2-이닐)-프로필-아미노]-아세트산 메틸 에스테르

N₂ 분위기 하에 메틸 (프로필아미노) 아세테이트 (4.35 mmol; 0.600 g) 및 부트-2-이노산 (5.21 mmol; 0.447 g) 을 35ml 건조된 DMF 중에 용해시키고, HATU (6.52 mmol; 2.478 g) 및 4-메틸모르폴린 (13.04 mmol; 1.43 ml) 을 첨가하고, 무색 용액을 밤새 RT 에서 교반하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다 (약간 발열성). 유기상을 염수로 2 x 및 물로 2 x 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트; 구배 0-80% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 710 mg (66%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100x4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-5.0min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.2min 100% 완충제 B; 5.2-5.9min 100%-5% 완충제 B; 5.9-6.0min 5% 완충제 B): (% 영역) 100% (2 개의 피크) Rt 2.51 min 및 2.63 min.

2.2: [(1-옥소-부트-2-이닐)-프로필-아미노]-아세트산

수산화리튬 (3.96 mmol; 0.095 g) 을 20ml THF 및 6ml 물 중의 [(1-옥소-부트-2-이닐)-프로필-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (3.60 mmol; 0.710 g) 의 용액에 첨가하였다. 무색 용액을 RT 에서 2.5h 교반하였다. THF 를 제거하고, 잔류물을 1 M HCl 로 중화시키고, 크로마토그래피 (역상, 물/아세토니트릴; 구배 0-30% ACN) 로 정제하여 0.564 g (85%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

HPLC (EliteLa Chrom 70173815;Chromolith Performance RP 18e 100x4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-5.0min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.2min 100% 완충제 B; 5.2-5.9min 100%-5% 완충제 B; 5.9-6.0min 5% 완충제 B): (% 영역) 100% (2 개의 피크) Rt 2.14 min 및 2.34 min.

2.3: 부트-2-이노산 {[(R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸카르바모일]-메틸}-프로필-아미드

12ml 건조된 DMF 중의 (R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸아민 히드로클로라이드 (0.792 mmol; 0.400 g) 의 용액에 0℃ 에서 아르곤 분위기 하에 [(1-옥소-부트-2-이닐)-프로필-아미노]-아세트산 (1.029 mmol; 0.210 g) 을 첨가하였다. 이후, N-에틸-디이소프로필-아민 (2.38 mmol; 0.404 ml) 및 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (2.61 mmol; 0.839 g) 를 첨가하였다. 황색 용액을 5℃ 에서 2h 교반하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다 (약간 발열성). 유기상을 염수로 2 x, 물로 2 x 및 5% NaHCO₃ 용액으로 3 x 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트; 구배 0-70% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 322mg (60%) 의 표제 화합물을 주황색 오일로서 수득하였다.

HPLC (EliteLa Chrom 70173815;Chromolith Performance RP 18e 100x4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-5.0min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.2min 100% 완충제 B; 5.2-5.9min 100%-5% 완충제 B; 5.9-6.0min 5% 완충제 B): (% 영역) 73.1 %; Rt 4.73 min.

HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B; 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): (M+H) 493.3; Rt 2.83 min.

2.4: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(4-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]-아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 2)

부트-2-이노산 {[(R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸카르바모일]-메틸}-프로필-아미드 (0.477 mmol; 0.322 g) 를 18ml n-펜탄 및 5ml 메탄올 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 이후, 이소부틸보론산 (1.909 mmol; 0.205 g) 및 1M 염산 (2.15 mmol; 2.15 ml) 을 첨가하고, 밝은 황색 혼합물을 0℃ 에서 1h 및 이후에는 RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 펜탄 (3x) 으로 세정하였다. 메탄올성 수성 층을 증발시키고 (배쓰 온도 30℃), 잔류물을 1N NaOH 로 염기화하고, DCM (3x) 으로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl 로 산성화하고, DCM (5x) 으로 다시 추출하였다. 수합한 유기 층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 감소 건조시키고, 동결건조시켜 136mg (75%) 의 표제 화합물을 황백색 분말로서 수득하였다.

1.3 또는 2.2 하에 기재된 방법과 유사하게, 하기 화합물을 이들 실시예로 방법을 제한하지 않으면서 제조할 수 있다 (이때, R 은 청구항 제 1 항에 포함된 정의에 따른 모든 의미를 갖지만, 바람직하게는 F, CF₃, CN, CH₂CN, OCH₃, CH₂OCH₃, OCF₃, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, CH₂CHF₂, CHF₂, CH(CH₃)₂ 를 나타냄):

실시예 3: [(1R)-1-[[2-[부트-2-이노일(프로필)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 3)

실시예 3.1: (에텐술포닐-메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스테르

트리에틸아민 (1.93 ml; 14.0 mmol) 및 4-(디메틸아미노) 피리딘 (0.085 g; 0.70 mmol) 을 아르곤-분위기 하에 9 ml DCM 중의 사르코신메틸에스테르 히드로클로라이드 (0.650 g; 4.66 mmol) 의 냉 용액에 첨가하였다. 이후, 에텐술포닐 클로라이드 (0.456 ml; 5.12 mmol) 를 교반 하에 10 min 에 걸쳐 0℃ - 5℃ 에서 적가하였다 (발열 반응!). 황색 반응-현탁물을 0℃ 에서 1h 동안 및 이후에는 RT 에서 1h 동안 교반한 후, 물을 빙냉 하에 첨가하였다. 유기상을 물 (2x) 및 염수 (1x) 로 세정하고, Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (25g 실리카-겔 헵탄/ 0-100% 에틸 아세테이트 (25 min)) 로의 정제를 통해 183 mg (20%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

HPLC (Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 HPLC-elite; 5min 4ml 215nm; 4ml/min, 215nm, 완충제 A 0.05% TFA/H2O, 완충제 B 0.04% TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5% 완충제 B; 0.2-5.0 min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.5 min 99%-5% 완충제 B): (% 영역) 99.6 %; Rt 1.89 min.

LC/MS (Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm; Polar.m, 2.4ml/min, 220nm, 완충제 A 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B 0.04% HCOOH/ACN, 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): Rt 1.31 min; (M+H) 194.1.

실시예 3.2 : (에텐술포닐-메틸-아미노)-아세트산

1.7 ml 물 중의 수산화리튬 (0.027 g; 1.12 mmol) 을 7.5 ml THF 중의 (에텐술포닐-메틸-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (0.180 g; 0.93 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 무색 용액을 RT 에서 1h 교반하고, 용매를 감소시켰다. 잔존 혼합물을 1N HCl 로 산성화하고, DCM 으로 3x 추출하였다. 유기상을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 감소 건조시켰다. 수성상을 동결건조시키고, 아세토니트릴로 희석하고, 진공-여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 둘 모두의 상으로부터 수득한 잔류물을 수합하여 185 mg (정량) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

HPLC (Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 HPLC-elite; 5min 4ml 215nm; 4ml/min, 215nm, 완충제 A 0.05% TFA/H2O, 완충제 B 0.04% TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5% 완충제 B; 0.2-5.0 min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.5 min 99%-5% 완충제 B): (% 영역) 94.1 %; Rt 1.04 min.

LC/MS (Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm; LCMS Agilent 70108359; Polar.m, 2.4ml/min, 220nm, 완충제 A 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B 0.04% HCOOH/ACN, 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): Rt 0.91 min; (M+H) 180.1.

3.3 : N-[(R)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸]-2-(에텐술포닐-메틸-아미노)-아세트아미드

2.2 ml 건조된 DMF 중의 (R)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸아민 히드로클로라이드 (0.325 g; 0.89 mmol) 의 용액에 -15℃ 및 아르곤 분위기에서 1 ml 건조된 DMF 중의 (에텐술포닐-메틸-아미노)-아세트산 (0.160 g; 0.89 mmol), 에틸-디이소프로필-아민 (0.456 ml; 2.68 mmol) 및 TBTU (344 mg; 1.07 mmol) 를 첨가하였다. 황색 반응 용액을 -10℃ 에서 1h 및 이후에는 RT 에서 1 h 교반하였다. 반응 용액을 얼음으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다. 유기물을 염수로 1 x, 물로 2 x 및 염수로 1 x 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (24g 실리카-겔 헵탄/ 0-100% 에틸 아세테이트 (25 min)) 에 의한 잔류물의 정제를 통해 196 mg 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

HPLC (Chromolith Performance RP-18e 100-4.6 HPLC-elite; 5min 4ml 215nm; 4ml/min, 215nm, 완충제 A 0.05% TFA/H2O, 완충제 B 0.04% TFA/ACN, 0.0-0.2 min 5% 완충제 B; 0.2-5.0 min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.5 min 99%-5% 완충제 B): (% 영역) 100 %; Rt 4.40 min.

LC/MS (Chromolith Speed Rod RP 18e 50-4.6 mm; LCMS Agilent 70108359; Polar.m, 2.4ml/min, 220nm, 완충제 A 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B 0.04% HCOOH/ACN, 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): Rt 2.79 min; (M+H) 489.2.

3.4: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(비닐술포닐)아미노]아세틸]아미노]-에틸]보론산

15 ml n-펜탄 및 11 ml 메탄올 중의 N-[(R)-2-(3,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸]-2-(에텐술포닐-메틸-아미노)-아세트아미드 (0.110 g; 0.23 mmol) 의 2 개의 상 시스템에 0℃ 에서 이소부틸보론산 (0.092 g; 0.90 mmol) 및 2 M 염산 (1.013 ml; 2.03 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 펜탄상을 분리시키고, 메탄올성 수성상을 펜탄으로 5x 세정하였다. 메탄올성 상을 진공에서 농축시키고, 크로마토그래피 (분취 HPLC Agilent 1100 Series; Waters x-Bridge prep C8 5μm, 10x100mm; 물 0.1% TFA, 2 - 50% 아세토니트릴 TFA 0.1% (12min), 유속 20ml/min; 220nm) 로 정제하여 57mg (71%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

실시예 4: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(3-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 4)

실시예 5: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(프로필)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 5)

실시예 6: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(프로필)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 6)

실시예 7: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로프-2-이노일아닐리노)아세틸]-아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 7)

실시예 8: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[(1-프로프-2-에노일인돌린-2-카르보닐)아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 8)

실시예 9: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[N-프로프-2-에노일-4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 9)

실시예 10: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(비닐술포닐)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 10)

실시예 11: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-이노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 11)

실시예 12: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-이노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 12)

실시예 13: [(1R)-1-[[2-[[(E)-3-클로로프로프-2-에노일]-메틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 13)

실시예 14: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]-에틸]보론산 (화합물 번호 14)

실시예 15: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(비닐술포닐)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 15)

실시예 16: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 16)

실시예 17: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)아세틸]-아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 17)

실시예 18: [(1R)-1-[[2-[[(Z)-부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 18)

실시예 19: [(1R)-1-[[2-[부트-2-이노일(에틸)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 19)

실시예 20: [(1R)-1-[[2-[부트-2-이노일(메틸)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 20)

실시예 21: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-[(Z)-2-메틸부트-2-에노일]아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 21)

실시예 22: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-[(E)-2-메틸부트-2-에노일]-아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 22)

실시예 23: [(1R)-1-[[2-[[(E)-부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 23)

실시예 24: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(3-메틸부트-2-에노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 24)

실시예 25: [(1R)-2-(4-클로로페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 25)

실시예 26: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)아세틸]-아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 26)

실시예 27: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[이소프로필(프로프-2-에노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 27)

실시예 28: [(1R)-1-[[2-[에틸(2-메틸프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 28)

실시예 29: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(비닐술포닐)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 29)

실시예 30: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 30)

실시예 31: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(p-톨릴)에틸]-보론산 (화합물 번호 31)

실시예 32: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(2-메틸프로프-2-에노일)-아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 32)

실시예 33: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 33)

실시예 34: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 34)

실시예 35: [(1R)-1-[[2-[이소프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 35)

실시예 36: [(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 36)

실시예 37: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 37)

실시예 38: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피페리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 38)

38.1: (R)-1-아크릴로일-피페리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르

질소 분위기 하에 (R)-에틸 피페리딘-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (3.61 mmol; 0.700 g) 를 25 ml 건조된 DCM 중에 용해시킨 후, 트리에틸아민 (14.46 mmol; 2004 μl) 을 첨가하였다. 용액을 0℃ 로 냉각하고, 아크릴로일 클로라이드 (3.98 mmol; 321 μl) 를 0℃ 에서 적가하였다. 황색 용액을 RT 에서 2.5h 동안 교반하였다. 반응물을 빙수 중에서 냉각하고, 물로 처리하고, DCM 으로 희석하고, 추출하였다. 유기상을 시트르산 (5%) 으로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과해내고, 감소 건조시켰다.

잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트; 구배 0-70% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 911 mg (45%) 의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.

HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100x4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-5.0min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.2min 100% 완충제 B; 5.2-5.9min 100%-5% 완충제 B; 5.9-6.0min 5% 완충제 B): (% 영역) 99.9 %; Rt 2.82 min.

HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B; 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): (M+H) 112.2; Rt 1.77 min.

38.2: (R)-1-아크릴로일-피페리딘-2-카르복실산

수산화리튬 (4.27 mmol; 0.040 ml) 을 20 ml THF 및 8 ml 물 중의 (R)-1-아크릴로일-피페리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르 (4.27 mmol; 0.911 g) 의 용액에 첨가하였다. 황색 용액을 RT 에서 4h 교반하였다. THF 를 제거하고, 잔류물을 DCM (3x) 으로 추출하였다. 수성상을 1 M HCl 로 산성화하고, DCM (5x) 으로 다시 추출하였다. 수합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과해내고, 감소 건조시켜 329 mg (40%) 의 표제 화합물을 고체로서 수득하였는데, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.

HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100x4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-5.0min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.2min 100% 완충제 B; 5.2-5.9min 100%-5% 완충제 B; 5.9-6.0min 5% 완충제 B): (% 영역) 95.8 %; Rt 2 06 min.

HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B; 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): (M+H) 184.1; Rt 1.29 min.

38.3: (R)-1-아크릴로일-피페리딘-2-카르복실산 [(R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸]-아미드

10 mL DMF 중의 (R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸아민 히드로클로라이드 (0.804 mmol; 0.370 g) 의 용액에 0℃ 에서 아르곤 분위기 하에 (R)-1-아크릴로일-피페리딘-2-카르복실산 (0.964 mmol; 0.192 g) 을 첨가하였다. 이후, N-에틸-디이소프로필-아민 (2.41 mmol; 0.410 ml) 및 [(벤조트리아졸-1-일옥시)-디메틸아미노-메틸렌]-디메틸-암모늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU) (2.41 mmol; 0.774 g) 를 첨가하였다. 주황색 용액을 0℃ 에서 1h, 이후에는 RT 에서 2h 교반하였다. 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 염수로 희석하였다 (발열성 반응 주의!). 유기상을 염수로 2 x, 물로 2 x 및 5% NaHCO₃ 용액으로 3 x 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시키고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트; 구배 0-70% 에틸 아세테이트) 로 정제하여 0.136 g (34%) 의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.

HPLC (EliteLa Chrom 70173815; Chromolith Performance RP 18e 100x4.6mm - 5min; 4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-5.0min 5%-100% 완충제 B; 5.0-5.2min 100% 완충제 B; 5.2-5.9min 100%-5% 완충제 B; 5.9-6.0min 5% 완충제 B): (% 영역) 99.2 %; Rt 4.65 min.

HPLC MS (Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B; 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B): (M+H) 493.3; Rt 2.84 min.

38.4: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피페리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산

(R)-1-아크릴로일-피페리딘-2-카르복실산 [(R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데-4-실)-에틸]-아미드 (0.273 mmol; 0.136 g) 를 12 ml n-펜탄 및 4 ml 메탄올 중에 용해시키고, 0℃ 로 냉각하였다. 이후, 이소부틸보론산 (1.09 mmol; 0.117 g) 및 1 M 염산 (1.23 mmol; 1.23 ml) 을 첨가하고, 밝은 황색 혼합물을 0℃ 에서 1h, 이후에는 RT 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 펜탄 (3x) 으로 세정하였다. 메탄올성 수성층을 증발시키고 (배쓰 온도 30℃), 잔류물을 1 N NaOH 로 염기화하고, DCM (3x) 로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl 로 산성화하고, DCM (5x) 으로 다시 추출하였다. 수합한 유기 층을 Na₂SO₄ 로 건조시키고, 여과하고, 감소 건조시키고, 동결건조시켜 54.3 mg (68%) 의 표제 화합물을 황백색 분말로서 수득하였다.

실시예 39: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-1-프로프-2-에노일피페리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 39)

실시예 40: [(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 40)

실시예 41: [(1R)-1-[[2-(2,3-디플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 41)

실시예 42: [(1R)-1-[[2-(2,5-디플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 42)

실시예 43: [(1R)-1-[[2-(2,6-디플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 43)

실시예 44: [(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산 (화합물 번호 44)

실시예 45: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 45)

실시예 46: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 46)

실시예 47: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 47)

실시예 48: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 48)

실시예 49: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]프로파노일]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 49)

실시예 50: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-[(E)-4-메톡시-4-옥소-부트-2-에노일]아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 50)

실시예 51: [(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피페리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 51)

실시예 52: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]프로파노일]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 52)

실시예 53: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 53)

실시예 54: [(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 54)

실시예 55: [(1R)-2-(4-클로로페닐)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 55)

실시예 56: [(1R)-1-[[2-[시아노메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 56)

실시예 57: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 57)

실시예 58: [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 58)

실시예 59: [(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 59)

실시예 60: [(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 60)

실시예 61: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 61)

실시예 62: [(1R)-1-[[2-[[(E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소-부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 62)

실시예 63: [(1R)-1-[[2-[시아노메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 63)

실시예 64: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]보론산 (화합물 번호 64)

실시예 65: [(1R)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 65)

실시예 66: [(1R)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 66)

실시예 67: [(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]보론산 (화합물 번호 67)

실시예 68: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]프로파노일]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 68)

실시예 69: [(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디클로로페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 69)

실시예 70: [(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 70)

실시예 71: [(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 71)

실시예 72: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,3,4-트리메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 72)

실시예 73: [(1S)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 73)

실시예 74: [(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,3,4-트리메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 74)

실시예 75: [(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 75)

실시예 76: [(1S)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 76)

실시예 77: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 77)

실시예 78: [(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 78)

실시예 79: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(1-나프틸)에틸]보론산 (화합물 번호 79:)

실시예 80: [(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(1-나프틸)에틸]보론산 (화합물 번호 80)

실시예 81: [(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2-나프틸)에틸]보론산 (화합물 번호 81)

실시예 82: [(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2-나프틸)에틸]보론산 (화합물 번호 82)

실시예 83: [(1R)-1-[[2-[2,2-디플루오로에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 83)

실시예 84: [(1R)-1-[[2-[2,2-디플루오로에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 84)

실시예 85: [(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 85)

실시예 86: [(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 86)

실시예 87: [(1R)-1-[[2-(2-클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 87)

실시예 88: [(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-(프로프-2-에노일아미노)아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 88)

실시예 89: [(1R)-1-[[2-(2-클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 89)

실시예 90: [(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 90)

실시예 91: [(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-[(3R)-7-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]에틸]보론산 (화합물 번호 91)

실시예 92: [(1R)-1-[[2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 92)

실시예 93: [1-[[2-(2-에틸-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 93)

실시예 94: [(1R)-1-[[2-(3-에틸-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 94)

실시예 95 [(1R)-1-[[2-(3,5-디클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 95)

실시예 96: [(1R)-1-[[2-(4-에틸-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 96)

실시예 97: [(1R)-1-[[2-(3,4-디클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 97)

실시예 98: [(1R)-2-(3-플루오로페닐)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 98)

실시예 99: [(1R)-1-[[2-(3,4-디메톡시-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]-아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 99)

실시예 100: [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산 (화합물 번호 100)

실시예 101: [(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-3-페닐-프로필]보론산 (화합물 번호 101)

실시예 102: [(1R)-1-[[2-[3-(디메틸카르바모일)-N-프로프-2-에노일-아닐리노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 102)

실시예 103: [(1R)-1-[[2-[4-(디메틸카르바모일)-N-프로프-2-에노일-아닐리노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 103)

실시예 104: [(1R)-1-[[2-(4-브로모-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2-티에닐)에틸]보론산 (화합물 번호 104)

실시예 105: [(1R)-1-[[2-[[(E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-에틸-아미노]-아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산 (화합물 번호 105)

실시예 106: 생물학적 활성

LMP7 활성의 측정:

LMP7 저해의 측정을 형광 강도 어세이를 기준으로 하는 384 웰 포맷으로 수행한다.

정제된 인간 면역프로테아솜 (0.25 nM) 및 DMSO 중에 일련 희석된 화합물 (농도 범위 30 μM 내지 15 pM) 또는 대조군을 20 분 또는 120 분 (장기간 인큐베이션) 동안 25 ℃ 에서 50 mM Tris pH 7.4, 0.03% SDS, 1 mM EDTA 및 1% DMSO 를 함유하는 어세이 완충제에서 인큐베이션한다. 반응을 40μM 의 농도로 형광원 펩티드 기질, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) 의 첨가로 개시한다. 37 ℃ 에서 인큐베이션 60 분 후에, 형광 강도를 형광 판독기 (Perkin Elmer Envision 판독기 또는 등가물) 를 사용해 λ_ex = 350 nm 및 λ_em = 450 nm 에서 측정하였다.

화합물의 LMP7 활성이 표 1 에 요약되어 있다. 달리 지시되지 않는 한, 그 결과는 20 분 동안 인큐베이션 후에 수득된다.

Beta5 활성의 측정:

Beta5 저해의 측정을 형광 강도 어세이를 기준으로 하는 384 웰 포맷으로 수행한다.

정제된 인간 구성분 프로테아솜 (1.25 nM) 및 DMSO 중에 일련 희석된 화합물 (농도 범위 30 μM 내지 15 pM) 또는 대조군을 20 분 또는 120 분 (장기간 인큐베이션) 동안 25 ℃ 에서 50 mM Tris pH 7.4, 0.03% SDS, 1 mM EDTA 및 1% DMSO 를 함유하는 어세이 완충제에서 인큐베이션한다. 반응을 40μM 의 농도로 형광원 펩티드 기질, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) 의 첨가로 개시한다. 37 ℃ 에서 인큐베이션 60 분 후에, 형광 강도를 형광 판독기 (Perkin Elmer Envision 판독기 또는 등가물) 를 사용해 λ_ex = 350 nm 및 λ_em = 450 nm 에서 측정하였다.

표 1 은 본 발명에 따른 화합물의 Beta5 활성, 및 Beta5 에 대한 LMP7 에 있어서 그 선택성을 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 그 결과는 20 분 동안 인큐베이션 후에 수득된다.

하기 실시예는 약제에 관한 것이다:

실시예 A: 주사 바이알

2 차 증류수(bidistilled water) 3 l 중의 식 I 의 활성 성분 100 g 및 인산수소이나트륨 5 g 의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 주사 바이알에는 5 mg 의 활성 성분이 포함된다.

실시예 B: 좌제

대두 레시틴 100 g 및 코코아 버터 1400 g 과 식 I 의 활성 성분 20 g 의 혼합물을 용융시키고, 금형에 붓고, 냉각시킨다. 각 좌제에는 20 mg 의 활성 성분이 함유된다.

실시예 C: 용액

940 ml 의 2 차 증류수 중의 1 g 의 식 I 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH₂PO₄ㆍ2H₂0, 28.48 g 의 Na₂HPO₄ㆍ12H₂0 및 0.1 g 의 벤잘코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들어 조사하여 멸균시킨다. 상기 용액은 점안제 형태로 사용될 수 있다.

실시예 D: 연고

500 mg 의 식 I 의 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린과 혼합한다.

실시예 E: 정제

1 kg 의 식 I 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 종래의 방식으로 압착시켜 각 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하는 방식으로 정제를 수득한다.

실시예 F: 당의정

정제를 실시예 E 와 유사하게 압착시킨 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료 코팅으로, 종래의 방식으로 코팅한다.

실시예 G: 캡슐

2 kg 의 식 I 의 활성 성분을, 각 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 포함하는 방식으로, 종래의 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 도입한다.

실시예 H: 앰플

60 l 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 식 I 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내로 옮겨서 멸균 조건 하에 동결건조하고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각 앰플에는 10 mg 의 활성 성분이 포함된다.

Claims

식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:

[식 중,
LX 는 (CH₂)_n 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R^3a, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, C3-C6-시클로알킬, Ar1 및/또는 Het2 에 의해 대체될 수 있고/거나, 1 개의 CH₂ 기는 C3-C6-시클로알킬기, O, S, SO 또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고;
LY 는 (CH₂)_m 을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R^3a 및/또는 OR^4a 에 의해 대체될 수 있고/거나, 1 또는 2 개의 비인접한 CH₂ 기는 O, SO 및/또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고;
X 는 식 xa), xb), xc), xd) 또는 xe) 의 α,β-불포화 아미드 또는 술폰아미드를 나타내며, 이때 식 xb), xc) 및 xe) 에서 시클릭 잔기는 각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, R^3a, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, COOR^4a, COR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, NR^4aR^4b, Ar1, CH₂-Ar1, HetAr 및/또는 CH₂-HetAr 에 의해 일 또는 이치환되며, 이때 Ar1 및 HetAr 는 시클릭 잔기에 융합되거나 또는 단일 결합을 통해 부착되고/거나 시클릭 CH₂ 기 중 1 또는 2 개는 C=O, O, S, NR^4a, SO 또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고:

Q 는 C=O 또는 SO₂ 를 나타내고;
Y 는 OR^3c 또는 Cyc 를 나타내고;
R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고:

R^3a, R^3b, R^3c 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, OH 및/또는 OAlk 에 의해 대체될 수 있고;
R^4a, R^4b 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 R^3a 를 나타내고;
R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 H, Hal, A1, OH, (CH₂)_r-OR^4a, Ar1 또는 Het1 을 나타내거나, 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;
R⁶ 은 H, Ar1, Het1 또는 A1 을 나타내고;
R⁷, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, (CH₂)_p-A1, (CH₂)_p-Ar1, (CH₂)_p-Het1, (CH₂)_p-CN, (CH₂)_p-NO₂, (CH₂)_p-NR^4aR^4b, (CH₂)_p-COOR^4a 또는 (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 를 나타내고;
R⁸ 은 H, Hal, (CH₂)_p-A1, (CH₂)_p-Ar1, (CH₂)_p-CN, (CH₂)_p-NO₂, (CH₂)_p-NR^4aR^4b, (CH₂)_p-COOR^4a 또는 (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 를 나타내고;
A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, SR^4a, OR^4a 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내며, 이때 C3-C6-시클로알킬의 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, C=O, 및/또는 NR^4a 에 의해 대체될 수 있고;
Alk 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 F 또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고;
Ar1 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, NO₂, CN, R^3a, SR^4a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
Het1 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이때 각 헤테로사이클은 독립적으로 미치환, 또는 Hal, NO₂, CN, R^3a, OR^4a, SR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환될 수 있고;
Ar2 는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내고;
Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONHR^3a, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
HetAr 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
Cyc 는 모노- 또는 바이시클릭, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 탄화수소 또는 헤테로사이클 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환됨) 을 나타내며, 이때 모노시클릭 탄화수소계는 방향족이고 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 헤테로시클릭계는 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 함유하고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
p 는 0, 1 또는 2 를 나타내고;
r 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].
제 1 항에 있어서, R⁶ 이 Ar1, Het1 또는 A1 을 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
R¹, R² 는 H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고:

LX 는 부재이거나, 또는 CH₂ 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, A1, OR^4a 에 의해 대체될 수 있고;
LY 는 CH₂ 또는 CH₂CH₂ 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R^3a, OR^4a 에 의해 대체될 수 있고;
Y 는 Cyc 를 나타냄.
제 1 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CH₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅, CN, CH₂CN, C₂H₅OCH₃, CH₂OCH₃, OH 를 나타내거나; 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;
R⁶ 은 Ar1, HetAr 또는 A1 을 나타내고;
R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, (CH₂)_p-CN, (CH₂)_p-NR^4aR^4b, (CH₂)_p-COOR^4a, (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 또는 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬을 나타내며, 이때 알킬기의 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고;
A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, Alk, OR^4a 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일 또는 이치환됨) 을 나타내며, 이때 C3-C6-시클로알킬의 1 또는 2 개의 CH₂ 기는 O, C=O, 및/또는 NR^4a 에 의해 대체될 수 있고;
p 는 0 또는 1 을 나타냄.
제 1 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
Cyc 는 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고; 페닐 잔기의 일치환의 경우 치환기는 3- 또는 4-위치이고, 이치환의 경우 치환기는 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-위치이고, 삼치환의 경우 치환기는 2,3,4-위치이거나;
또는
1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-벤조티에닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥산-6- 또는 -7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타내고;
A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, OR^4a, 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
r 은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
p 는 0 또는 1 을 나타냄.
제 1 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
LX 는 부재이거나, 또는 CH₂ 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 F, Cl, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅ 에 의해 대체될 수 있고;
Cyc 는 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고; 페닐 잔기의 일치환의 경우 치환기는 3- 또는 4-위치이고, 이치환의 경우 치환기는 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-위치이고, 삼치환의 경우 치환기는 2,3,4-위치이거나;
또는
1- 또는 2-나프틸, 2- 또는 3-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-벤조티에닐, 또는 2- 또는 3-인돌릴 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타내고;
A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, OR^4a, 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
r 은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
p 는 0 또는 1 을 나타냄.
제 1 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
R¹, R² 는 H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
LX 는 부재이거나, 또는 CH₂ 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 F, Cl, CH₃, C₂H₅, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅ 에 의해 대체될 수 있고;
LY 는 CH₂ 또는 CH₂CH₂ 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R^3b, OR^4b 에 의해 대체될 수 있고;
Y 는 Cyc 를 나타내고;
R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CH₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅, CH₂CN, CH₂OCH₃, OH 를 나타내거나; 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;
R⁶ 은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 시클로프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 시클로부틸, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, CH₂CN, CH₂OCH₃; 또는 페닐을 나타내며, 이는 미치환, F, Cl, Br, CN, Alk, OAlk, CONR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일 또는 이치환되고;
R⁷, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 C3-C6-시클로알킬, Ar1, Het1, (CH₂)_1-2-NR^4aR^4b, COOR^4a, CN 또는 NO₂; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬을 나타내며, 이때 알킬기의 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고;
R⁸ 은 C3-C6-시클로알킬, Ar1, (CH₂)_1-2-NR^4aR^4b, COOR^4a, CN 또는 NO₂; 또는 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬을 나타내며, 이때 알킬기의 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고;
Cyc 는 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고; 페닐 잔기의 일치환의 경우 치환기는 3- 또는 4-위치이고, 이치환의 경우 치환기는 2,4- 또는 3,4-위치이고, 삼치환의 경우 치환기는 2,3,4-위치이거나;
또는
1- 또는 2-나프틸, 2- 또는 3-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 -3-일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-벤조티에닐, 또는 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타내고;
A1 은 R^3a 또는 C3-C6-시클로알킬을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, OR^4a, 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
r 은 각각 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
p 는 0 또는 1 을 나타냄.
제 1 항에 있어서, R⁷ 및 R⁹ 가 각각 서로 독립적으로 H, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, Cl 또는 F 를 나타내고; R⁸ 이 H, F, Cl, (CH₂)_1-2-CN, (CH₂)_1-2-NR^4aR^4b, (CH₂)_1-2-COOR^4a, (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 또는 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬을 나타내며, 이때 알킬기의 1 내지 5 개의 H 원자가 Hal 에 의해 대체될 수 있는 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서,
X 가 식 xa) 의 잔기이고;
R^5a, R^5b 가 각각 H 를 나타내거나, 또는 R^5a 가 H 이고, R^5b 가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CH₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅, CH₂CN, CH₂OCH₃, OH 를 나타내고;
LX 가 부재이거나, 또는 CH₂ 또는 CF₂ 인 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, R⁷ 및 R⁹ 가 각각 서로 독립적으로 H, Cl, F 를 나타내고, R⁸ 이 C3-C6-시클로알킬, Ar1, COOR^4a, CN 또는 NO₂ 를 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, R⁷ 및 R⁹ 가 H 를 나타내고, R⁸ 이 H, CH₃, C3-C6-시클로알킬, Ar1, (CH₂)_1-2-NR^4aR^4b, COOR^4a, CN 또는 NO₂ (CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, CH₂N(CH₃)₂, COOCH₃ 또는 COOC₂H₅, COO이소프로필) 를 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, R⁷, R⁸ 및 R⁹ 가 H 를 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, R⁷ 및 R⁹ 가 H 를 나타내고, R⁸ 이 C3-C6-시클로알킬, Ar1, (CH₂)_1-2-NR^4aR^4b, COOR^4a, CN, NO₂, CH₃, CF₃, OCH₃, OCF₃, CH₂N(CH₃)₂, COOCH₃ 또는 COOC₂H₅ 를 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, R⁶ 이 시클로프로필, Ar1, Het1 (각각 서로 독립적으로 미치환, Hal, CN, OCH₃, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 시클로프로필, CH₂-CF₃, CH₂-CHF₂ 에 의해 일, 이치환 또는 삼치환됨) 을 나타내는 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
제 1 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
X 는 식 xa) 의 잔기이고;
R^5a, R^5b 는 각각 H 를 나타내거나, 또는 R^5a 는 H 이고, R^5b 는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, CH₃, CH₂CF₃, CH₂CHF₂, CH₂F, CHF₂, CF₃, OCH₃, OCF₃, OC₂H₅, CH₂CN, CH₂OCH₃, OH 를 나타내고;
LX 는 부재이거나, 또는 CH₂ 또는 CF₂ 이고;
Cyc 는 미치환 또는 일 또는 이치환된 2- 또는 3-티에닐; 미치환 또는 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐; 또는 미치환 또는 일 또는 이치환된 1- 또는 2-나프틸을 나타내며, 이때 각 경우에 치환기는 각각 서로 독립적으로 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
Cyc 는 식 (Fa7) 또는 (Fb7) 에 따른 잔기이고:

식 중,
G^a 는 F, Cl, Br, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 를 나타내고;
G^b 는 H, F, Cl, Br, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 를 나타내고;
K^a, K^b 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 를 나타내고;
R^3a, R^3b 및 R^3c 는 각각 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및/또는 OCH₃, OC₂H₅ 에 의해 대체될 수 있고;
r 은 1 또는 2 를 나타냄.
제 15 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
Cyc 는 미치환 또는 일 또는 이치환된 2- 또는 3-티에닐; 미치환 또는 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐; 또는 미치환 또는 일 또는 이치환된 1- 또는 2-나프틸을 나타내며, 이때 각 경우에 치환기는 각각 서로 독립적으로 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
Cyc 는 식 (Fa7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이고:

식 중,
G^a 는 F, Cl, Br, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 를 나타내고;
G^b 는 H, F, Cl, Br, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 를 나타내고;
K^a, K^b 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 를 나타내고;
R^3a, R^3b 및 R^3c 는 각각 서로 독립적으로 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, OH 및/또는 OCH₃, OC₂H₅ 에 의해 대체될 수 있고;
r 은 1 또는 2 를 나타냄.
제 16 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
Cyc 는 미치환 또는 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내며, 이때 치환기는 각각 서로 독립적으로 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
Cyc 는 식 (Fa7), (Fb7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이며, 이때
G^a 는 F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타내고;
G^b 는 H, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타내고;
K^a, K^b 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타냄.
제 16 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
보론산 잔기는 (R)-배열을 나타내고,
Cyc 는 미치환 또는 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내며, 이때 치환기는 각각 서로 독립적으로 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONHR^3a, CONR^3bR^3a, CONH₂, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NHR^3a, N(R^3a)₂, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-A2 로 이루어진 군으로부터 선택되거나;
또는
Cyc 는 식 (Fa7), (Fb7) 또는 (S)-(Fb7) 에 따른 잔기이며, 이때
G^a 는 F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타내고;
G^b 는 H, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타내고;
K^a, K^b 는 각각 서로 독립적으로 H, F, Cl, CH₃, C₂H₅, CF₃, OCH₃, OC₂H₅, COCF₃, SCH₃, SC₂H₅, CH₂OCH₃, N(CH₃)₂, CH₂N(CH₃)₂ 또는 N(C₂H₅)₂ 를 나타냄.
제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(4-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[부트-2-이노일(프로필)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]-보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(3-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(프로필)아미노]아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(프로필)아미노]아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로프-2-이노일아닐리노)아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[(1-프로프-2-에노일인돌린-2-카르보닐)아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[N-프로프-2-에노일-4-(트리플루오로메톡시)아닐리노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(비닐술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-이노일)아미노]아세틸]아미노]-에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-이노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[[(E)-3-클로로프로프-2-에노일]-메틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]-보론산
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(비닐술포닐)아미노]아세틸]아미노]-에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[[(Z)-부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)-에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[부트-2-이노일(에틸)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[부트-2-이노일(메틸)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]-보론산;
(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-[(Z)-2-메틸부트-2-에노일]아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-[(E)-2-메틸부트-2-에노일]아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[[(E)-부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)-에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(3-메틸부트-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(4-클로로페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[이소프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[에틸(2-메틸프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]-보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(비닐술포닐)아미노]아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(4-플루오로페닐)에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(p-톨릴)에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(2-메틸프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[이소프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피페리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-1-프로프-2-에노일피페리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(2,3-디플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(2,5-디플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(2,6-디플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-페닐-에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)프로파노일]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]-프로파노일]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[에틸-[(E)-4-메톡시-4-옥소-부트-2-에노일]아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피페리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]-프로파노일]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[(2R)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(4-클로로페닐)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[시아노메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-1-프로프-2-에노일피롤리딘-2-카르보닐]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]-아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-[프로프-2-에노일(2,2,2-트리플루오로에틸)-아미노]아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[[(E)-4-(디메틸아미노)-4-옥소-부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]-아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[시아노메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디클로로페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-[2-메틸-4-(트리플루오로메틸)페닐]에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[(2S)-2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]프로파노일]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디클로로페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디클로로페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,3,4-트리메틸페닐)에틸]보론산;
[(1S)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,3,4-트리메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]-보론산;
[(1S)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(1-나프틸)에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(1-나프틸)에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2-나프틸)에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2-나프틸)에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-[2,2-디플루오로에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[2,2-디플루오로에틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-[[2-[메틸(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(2-클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-(3,4-디메틸페닐)-1-[[2-(프로프-2-에노일아미노)아세틸]-아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(2-클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[시클로프로필(프로프-2-에노일)아미노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-[(3R)-7-메틸-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(N-프로프-2-에노일아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[1-[[2-(2-에틸-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]-보론산;
[(1R)-1-[[2-(3-에틸-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(3,5-디클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(4-에틸-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(3,4-디클로로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-(3-플루오로페닐)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(3,4-디메톡시-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일]-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(2-플루오로-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-3-페닐-프로필]보론산;
[(1R)-1-[[2-[3-(디메틸카르바모일)-N-프로프-2-에노일-아닐리노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[4-(디메틸카르바모일)-N-프로프-2-에노일-아닐리노]아세틸]아미노]-2-(3-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-(4-브로모-N-프로프-2-에노일-아닐리노)아세틸]아미노]-2-(2-티에닐)에틸]보론산;
[(1R)-1-[[2-[[(E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일]-에틸-아미노]아세틸]아미노]-2-(2,4-디메틸페닐)에틸]보론산.
하기를 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:
식 (III) 의 화합물

을 식 (VI) 의 화합물

[식 중, 식 (III) 및 식 (IV) 의 모든 잔기는 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같음]
과 커플링한 후, 수득한 식 (Ib) 의 화합물을 과잉의 소분자량 보론산의 존재 또는 부재 하에 HCl, HBr, HI 및/또는 TFA 를 사용한 처리로 식 (Ia) 의 화합물로 전환시킴:

.
LMP7 의 저해에 의해 발생한 의학적 병태의 예방 및/또는 치료에 사용되는, 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:

[식 중,
LX 는 (CH₂)_n 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R^3a, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, C3-C6-시클로알킬, Ar1 및/또는 Het2 에 의해 대체될 수 있고/거나, 1 개의 CH₂ 기는 C3-C6-시클로알킬기, O, S, SO 또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고;
LY 는 (CH₂)_m 을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R^3a 및/또는 OR^4a 에 의해 대체될 수 있고/거나, 1 또는 2 개의 비인접한 CH₂ 기는 O, SO 및/또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고;
X 는 식 xa), xb), xc), xd) 또는 xe) 의 α,β-불포화 아미드 또는 술폰아미드를 나타내며, 이때 식 xb), xc) 및 xe) 에서 시클릭 잔기는 각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, R^3a, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, COOR^4a, COR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, NR^4aR^4b, Ar1, CH₂-Ar1, HetAr 및/또는 CH₂-HetAr 에 의해 일 또는 이치환되며, 이때 Ar1 및 HetAr 는 시클릭 잔기에 융합되거나 또는 단일 결합을 통해 부착되고/거나 시클릭 CH₂ 기 중 1 또는 2 개는 C=O, O, S, NR^4a, SO 또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고:

Q 는 C=O 또는 SO₂ 를 나타내고;
Y 는 OR^3c 또는 Cyc 를 나타내고;
R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고:

R^3a, R^3b, R^3c 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, OH 및/또는 OAlk 에 의해 대체될 수 있고;
R^4a, R^4b 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 R^3a 를 나타내고;
R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 H, Hal, A1, OH, (CH₂)_r-OR^4a, Ar1 또는 Het1 을 나타내거나, 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;
R⁶ 은 H, Ar1, Het1 또는 A1 을 나타내고;
R⁷, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, (CH₂)_p-A1, (CH₂)_p-Ar1, (CH₂)_p-Het1, (CH₂)_p-CN, (CH₂)_p-NO₂, (CH₂)_p-NR^4aR^4b, (CH₂)_p-COOR^4a 또는 (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 를 나타내고;
R⁸ 은 H, Hal, (CH₂)_p-A1, (CH₂)_p-Ar1, (CH₂)_p-CN, (CH₂)_p-NO₂, (CH₂)_p-NR^4aR^4b, (CH₂)_p-COOR^4a 또는 (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 를 나타내고;
A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, SR^4a, OR^4a 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내며, 이때 C3-C6-시클로알킬의 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, C=O, 및/또는 NR^4a 에 의해 대체될 수 있고;
Alk 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 F 또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고;
Ar1 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, NO₂, CN, R^3a, SR^4a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
Het1 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이때 각 헤테로사이클은 독립적으로 미치환, 또는 Hal, NO₂, CN, R^3a, OR^4a, SR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환될 수 있고;
Ar2 는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내고;
Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONHR^3a, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
HetAr 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
Cyc 는 모노- 또는 바이시클릭, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 탄화수소 또는 헤테로사이클 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환됨) 을 나타내며, 이때 모노시클릭 탄화수소계는 방향족이고 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 헤테로시클릭계는 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 함유하고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
p 는 0, 1 또는 2 를 나타내고;
r 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].
제 21 항에 있어서, 면역조절 이상(abnomality) 또는 혈액암의 치료 및/또는 예방에 사용되는 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
제 22 항에 있어서, 면역조절 이상이 전신 홍반성 루푸스, 만성 류머티스성 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 근육위축성 측삭 경화증 (ALS), 죽상동맥경화증, 강피증, 자가면역 간염, 쇼그렌 증후군, 루푸스 신염, 사구체신염, 류머티스성 관절염, 건선, 중증근무력증, 이뮤노글로불린 A 신장병증, 혈관염, 이식 거부, 근염, 헤노흐-쇤라인 자반병(Henoch-Schonlein Purpura) 및 천식으로 이루어진 군으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증 질환이고; 혈액암이 다발성 골수종, 만성 림프성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 외투 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환인 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염.
하기의 개별 팩으로 이루어진 세트 (키트):
(a) 유효량의 식 (I) 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염:

[식 중,
LX 는 (CH₂)_n 를 나타내며, 이때 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R^3a, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, C3-C6-시클로알킬, Ar1 및/또는 Het2 에 의해 대체될 수 있고/거나, 1 개의 CH₂ 기는 C3-C6-시클로알킬기, O, S, SO 또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고;
LY 는 (CH₂)_m 을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, R^3a 및/또는 OR^4a 에 의해 대체될 수 있고/거나, 1 또는 2 개의 비인접한 CH₂ 기는 O, SO 및/또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고;
X 는 식 xa), xb), xc), xd) 또는 xe) 의 α,β-불포화 아미드 또는 술폰아미드를 나타내며, 이때 식 xb), xc) 및 xe) 에서 시클릭 잔기는 각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, R^3a, OR^4a, (CH₂)_r-OR^4a, COOR^4a, COR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, NR^4aR^4b, Ar1, CH₂-Ar1, HetAr 및/또는 CH₂-HetAr 에 의해 일 또는 이치환되며, 이때 Ar1 및 HetAr 는 시클릭 잔기에 융합되거나 또는 단일 결합을 통해 부착되고/거나 시클릭 CH₂ 기 중 1 또는 2 개는 C=O, O, S, NR^4a, SO 또는 SO₂ 에 의해 대체될 수 있고:

Q 는 C=O 또는 SO₂ 를 나타내고;
Y 는 OR^3c 또는 Cyc 를 나타내고;
R¹, R² 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, 또는 R¹ 및 R² 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고:

R^3a, R^3b, R^3c 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, OH 및/또는 OAlk 에 의해 대체될 수 있고;
R^4a, R^4b 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 R^3a 를 나타내고;
R^5a, R^5b 는 각각 서로 독립적으로 H, Hal, A1, OH, (CH₂)_r-OR^4a, Ar1 또는 Het1 을 나타내거나, 또는 R^5a 및 R^5b 는 함께 C3-C6-시클로알킬 잔기를 형성하고;
R⁶ 은 H, Ar1, Het1 또는 A1 을 나타내고;
R⁷, R⁹, R¹⁰ 은 각각 서로 독립적으로 H, Hal, (CH₂)_p-A1, (CH₂)_p-Ar1, (CH₂)_p-Het1, (CH₂)_p-CN, (CH₂)_p-NO₂, (CH₂)_p-NR^4aR^4b, (CH₂)_p-COOR^4a 또는 (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 를 나타내고;
R⁸ 은 H, Hal, (CH₂)_p-A1, (CH₂)_p-Ar1, (CH₂)_p-CN, (CH₂)_p-NO₂, (CH₂)_p-NR^4aR^4b, (CH₂)_p-COOR^4a 또는 (CH₂)_p-CONR^4aR^4b 를 나타내고;
A1 은 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, Alk, CN, SR^4a, OR^4a 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내며, 이때 C3-C6-시클로알킬의 1, 2 또는 3 개의 CH₂ 기는 O, C=O, 및/또는 NR^4a 에 의해 대체될 수 있고;
Alk 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내며, 이때 1 내지 5 개의 H 원자는 F 또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고;
Ar1 은 페닐을 나타내며, 이는 미치환, Hal, NO₂, CN, R^3a, SR^4a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
Het1 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이때 각 헤테로사이클은 독립적으로 미치환, 또는 Hal, NO₂, CN, R^3a, OR^4a, SR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환될 수 있고;
Ar2 는 페닐, 바이페닐 또는 나프틸 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환됨) 을 나타내고;
Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONHR^3a, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
HetAr 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^4a, CONR^4aR^4b, NR^4aCOR^4b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, (CH₂)_r-CONR^4aR^4b, (CH₂)_r-NR^4aCOR^4b, (CH₂)_r-NR^4aR^4b 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이 또는 삼치환되고;
Cyc 는 모노- 또는 바이시클릭, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원 탄화수소 또는 헤테로사이클 (각각 서로 독립적으로 미치환, 또는 Hal, CN, R^3a, OR^3a, CONR^4aR^4b, NR^3aCOR^3b, SO₂R^3a, SOR^3a, NR^4aR^4b, Ar2, Het2, (CH₂)_r-SR^3a, (CH₂)_r-N(R^4a)₂ 및/또는 (CH₂)_r-OR^4a 에 의해 일, 이, 삼, 사 또는 오치환됨) 을 나타내며, 이때 모노시클릭 탄화수소계는 방향족이고 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클의 하나 이상의 고리는 방향족이고, 헤테로시클릭계는 1, 2 또는 3 개의 N 및/또는 O 및/또는 S 원자를 함유하고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
m 은 0, 1, 2, 3 또는 4 를 나타내고;
p 는 0, 1 또는 2 를 나타내고;
r 은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄],
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
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