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KR102479509B1 - Saha를 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

Saha를 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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KR102479509B1
KR102479509B1 KR1020200012400A KR20200012400A KR102479509B1 KR 102479509 B1 KR102479509 B1 KR 102479509B1 KR 1020200012400 A KR1020200012400 A KR 1020200012400A KR 20200012400 A KR20200012400 A KR 20200012400A KR 102479509 B1 KR102479509 B1 KR 102479509B1
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South Korea
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saha
present
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ischemic
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이정희
임근호
장문선
채선영
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성균관대학교산학협력단
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Abstract

본 발명은 SAHA를 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것으로, SAHA는 저산소성 허혈성 뇌병증 동물 모델에 대하여 뇌의 활성도를 증가시켰는 바, SAHA를 허혈성 뇌질환, 특히 신생아에서 많이 발생하는 HIE 치료제로 사용할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

SAHA를 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating ischemic brain disease comprising SAHA as an active ingredient}
본 발명은 SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)를 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 조성물 등에 관한 것이다.
2001년 우리나라 사망원인 통계조사에 따르면, 뇌혈관 질환에 의한 사망률(인구 십만 명당 사망자수)이 암 다음으로 2위인 73.8명에 이르며, 이에 따른 사회, 경제적 비용은 2조 3,138억 원으로 추정되었다. 뇌혈관 질환 치료제에 대한 수요가 매우 높으므로, 뇌혈관 질환 치료를 통한 사회적 경제적 손실을 줄이기 위한 치료제 개발연구가 중요하다. 뇌혈관 질환은 특히 노령 연령층에 발병률이 높으며, 일단 발생하면 사망률이 매우 높다. 통계청에서 2003년 10월에 발표한 우리나라 노령 인구의 비율을 살펴보면, 우리나라는 지난 2000년 65세 이상 인구가 총인구에서 차지하는 비중이 7.2%에 이르러 고령화 사회에 들어섰으며, 오는 2019년에는 이 비율이 14%를 넘어 고령사회에 진입할 것으로 전망되고 있다.
뇌혈관 질환은 크게 2가지 형태로 분류될 수 있다. 하나는 뇌출혈 등에서 볼 수 있는 출혈성 뇌질환이고, 다른 하나는 뇌혈관의 폐쇄 등에 의해 나타나는 허혈성 뇌질환이다. 출혈성 뇌질환은 교통사고 등에 의해서 주로 나타나며, 허혈성 뇌질환은 주로 노령의 사람들에서 자주 나타나는 질환이다. 허혈성 뇌질환은 혈전증(thrombosis), 색전증(embolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack) 및 소경색(lacune)등으로 세분할 수 있는데, 허혈성 뇌혈관질환은 주로 혈전과 색전 등에 의하여 뇌에 혈류를 공급하는 혈관에 병리학적 이상이 생긴 것이다.
허혈성 뇌질환의 하나인 신생아 저산소성 허혈성 뇌병증(Hypoxic Ischemic Encepalopathy; HIE)은 신생아 가사가 원인이 되어 호흡곤란, 근긴장도 저하, 의식변화, 원시반사 소실, 경련, 수유 장애와 같은 이상 신경 행동학적 소견을 보이는 상태이다. 전체 신생아 사망원인의 23%를 차지하고 있으며, 심한 손상의 경우 약 50-100%가 사망하고 생존 환아 중 65-75%에서 중증의 운동/인지 장애, 경련 등이 평생 지속되는 것으로 보고되고 있다. HIE에 대한 현존하는 유일한 치료법은 저체온 요법이나, 효과가 미약하고 약 44%에서 사망 및 장기적인 신경학적 후유증에 시달리고 있으며, 특히 severe type에서는 개선의 효과가 없는 실정이다. 따라서, 신생아의 HIE는 그 난치성으로 인하여 효과적이고 뚜렷한 치료법의 개발이 매우 중요하고도 시급하다.
더욱이, 국내 저조한 출산율 문제는 다양한 정부 지원 정책에도 불구하고 호전이 없는 바, 출생한 신생아의 질병 이환율을 낮추는 것이 가장 효율적이고 확실한 미래 유효 경제 인구수를 증가시키는 방법이 될 수 있을 것이다. 따라서, 전체 신생아 사망원인의 상당부분을 차지하고 생존시 심각한 합병증을 야기하는 신생아 저산소성 허혈성 뇌병증을 치료할 수 있는 차세대 고효능 치료제의 개발은, 저출산 국가에서 절실하고도 시기적으로 시급하다.
SAHA는 히스톤 탈아세틸화 효소의 저해제로서 보통 세포에는 독성이 없는 농도에서 암세포의 세포성장을 억제하고 암세포 사멸을 유도하는 것으로 알려져 있다. 임상 연구에서도 SAHA의 항암효과는 간암 세포뿐만 아니라 일반 고형 세포에서도 의미 있는 항암효과를 나타내었으며 T 세포 림프종을 대상으로 임상 사용에 대한 미국 FDA의 승인이 난 상태이다.
그러나, SAHA를 포함하는 허혈성 뇌질환, 특히 신생아 등의 저산소성 허혈성 뇌병증 치료제에 대해서는 알려진 바 없다.
대한민국 공개특허 제10-2018-0084610호
이에, 본 발명자들은 SAHA (suberoylanilide hydroxamic acid)가 뇌의 가소성을 증가시켜 대뇌피질 기능 활성도를 증가시킴으로써, 저산소성 허혈성 뇌병증(Hypoxic Ischemic Encephalophaty; HIE)의 치료제로 이용될 수 있음을 최초로 확인하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 SAHA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 SAHA 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 SAHA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경가소성 증진용 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 SAHA 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경가소성 증진용 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 허혈성 뇌질환은 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 혈전증(thrombosis), 색전증(embolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 소경색(lacune), 두부손상(head trauma), 뇌순환대사장애, 뇌 기능혼수, 외상성뇌손상 및 저산소성 허혈성 뇌병증(Hypoxic Ischemic Encephalophaty; HIE)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 SAHA는 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다 :
[화학식 1]
Figure 112020010864465-pat00001
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 허혈성 뇌질환은 신생아, 영아, 유아 및 소아로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 허혈성 뇌질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 신생아, 영아, 유아 및 소아는 출생일 내지 만12세 미만의 연령일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 실시예에서, 상기 SAHA는 신경가소성을 회복시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 SAHA를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하여 허혈성 뇌질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 SAHA의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 SAHA를 유효성분으로 포함하는 조성물의 허혈성 뇌질환 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 SAHA를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하여 신경가소성을 증진하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 SAHA를 유효성분으로 포함하는 조성물의 신경가소성 증진 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 SAHA를 유효성분으로 포함하며, 저산소성 허혈성 뇌병증 동물 모델에 투여하여 뇌의 활성도가 증가되었으며, 이 결과로부터 신생아에서 많이 발생하는 HIE 치료제로 사용하는 것은 물론 뇌졸중 등에 여러 허혈성 뇌질환의 치료제로도 사용할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 정상-HDI 투여군 (Normal+HDI), 질환-대조군 (HI+DMSO), 질환-HDI 투여군 (HI+HDI) 래트의 각 앞발(forepaw)에서 전기 자극에 대한 BOLD 활성 영역을 나타낸 것이다.
도 2는 각 정상-HDI 투여군 (Normal+HDI), 질환-대조군 (HI+DMSO), 질환-HDI 투여군 (HI+HDI) 래트에 대한 접착성 테이브 제거(Adhesive tape removal) 행동실험 평가 결과 그래프로, A는 뇌의 병변측 앞발(정상측, ipsilesional forepaw)에 대한 테이프 접촉 시간 결과, B는 뇌의 병변측 앞발(정상측, ipsilesional forepaw)에 대한 테이프 제거 시간 결과, C는 뇌의 병변반대측 앞발(손상측, contralesional forepaw)에 대한 테이프 접촉 시간 결과, 및 D는 뇌의 병변반대측 앞발(손상측, contralesional forepaw)에 대한 테이프 제거 시간 결과를 나타낸 것이다.
본 발명자들은 SAHA가 신경 가소성 증가를 통하여 뇌 활성도를 증가시키는 기전을 나타냄을 최초로 확인하였는 바, 이에 본 발명은 SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에서, SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid)는 보리노스타트(vorinostat)라고도 명명되는 물질로, 히스톤 디아세틸레이즈(histone deacetylases,HDAC)를 저해하는 활성이 있는, HDI(histone deacetylase inhibitors) 로 알려져 있으며, 화학식 1의 구조를 갖는다.
보리노스타트는 Zolinza라는 상품명으로 판매되고 있으며, CTCL(cutaneous T cell lymphoma) 치료제로 미국 FDA에서 승인을 받은 화합물이다.
[화학식 1]
Figure 112020010864465-pat00002
본 발명의 일 실시예에서는, SAHA를 저산소성 허혈성 뇌병증 동물 모델에 투여시 SAHA를 투여한 정상군 및 질환군 모두에서 뇌의 기능적 활성 반응이 증가하여, 뇌 가소성이 증진함을 확인하였다 (실시예 2 참조).
또한, 본 발명의 다른 실시예에서는, SAHA를 저산소성 허혈성 뇌병증 동물 모델에 투여하고 접착성 테이프 제거 행동실험을 수행한 결과, SAHA를 투여한 정상군 및 질환군 모두에서 비투여군과 비교하여 뇌 기능성이 우수한 것으로 나타났다 (실시예 3 참조)
이에, SAHA를 허혈성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료에 적용할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명에서, ‘허혈성 뇌질환’이란 허혈 또는 허혈 후 재관류에 의해 발생되는 뇌질환을 의미한다. 상기 허혈성 뇌질환은 예를 들어, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌허혈, 혈전증(thrombosis), 색전증(embolism), 일과성 허혈 발작(transient ischemic attack), 소경색(lacune), 두부손상(head trauma), 뇌순환대사장애, 뇌 기능혼수, 외상성뇌손상 및 저산소성 허혈성 뇌병증(Hypoxic Ischemic Encephalophaty; HIE)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, '저산소성 허혈성 뇌병증'이란 뇌에 심각한 산소부족으로 인하여 뇌의 기능이나 구조에 변화가 온 상태를 말하며 일시적으로 회복가능할 수도 있으나, 때론 회복불능인 영구적 손상이 오기도 한다.
본 발명에서, 상기 허혈성 뇌질환은 신생아, 영아, 유아 및 소아로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 허혈성 뇌질환일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 신생아, 영아, 유아 및 소아는 출생일 내지 만12세 미만일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 신생아 내지 소아의 연령 분류는 구체적으로 아래 표 1에 기재된 바와 같을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
ICH(The International Conference on Harmonisation) 분류에 의한 소아 연령 분류
명칭 연령
신생아 출생일 ~ 28일 미만
영아 28일 이상 24개월 미만
어린이
[유아 + 소아]		 24개월 이상 만 12세 미만
[유아 : 24개월 ~ 만 6세]
[소아 : 만 6세 ~ 만 12세]
본 발명에서, 상기 SAHA는 신경가소성을 회복시키는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "예방"이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, "개선"이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 베타-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명의 SAHA는 조성물에 1 pg 내지 30g w/v%로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 “개체”란 척추동물이라면 제한되지 아니하나, 구체적으로는 인간, 마우스, 래트, 기니어 피그, 토끼, 원숭이, 돼지, 말, 소, 양, 영양, 개, 고양이, 어류 및 파충류에 적용될 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 발명에서, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 경구 또는 비경구의 다양한 경로를 통하여 투여될 수 있다.
본 발명에서 약학적 조성물(pharmaceutical composition)은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용되는 적절한 담체, 부형제, 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 "담체(carrier)"란 비이클(vehicle)이라고도 불리며, 세포 또는 조직 내로의 단백질 또는 펩타이드의 부가를 용이하게 하는 화합물을 의미하는 것으로서, 예를 들어 디메틸술폭사이드(DMSO)는 생물체의 세포 또는 조직 내로의 많은 유기물의 투입을 용이하게 하는 통상 사용되는 담체이다.
본 발명에서 "희석제(diluent)"란 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키게 되는 물에서 희석되는 화합물로 정의된다. 버퍼 용액에 용해되어 있는 염은 당해 분야에서 희석제로 사용된다. 통상 사용되는 버퍼 용액은 포스페이트 버퍼 식염수이며, 이는 인간 체액의 염 상태를 모방하고 있기 때문이다. 버퍼 염은 낮은 농도에서 용액의 pH를 제어할 수 있기 때문에, 버퍼 희석제가 화합물의 생물학적 활성을 변형하는 일은 드물다. 여기에 사용된 아젤라산을 함유하는 화합물들은 인간 환자에게 그 자체로서, 또는 결합 요법에서와 같이 다른 성분들과 함께 또는 적당한 담체나 부형제와 함께 혼합된 약학적 조성물로서, 투여될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 분해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구, 바람직하게는 비경구로 투여할 수 있고, 비경구 투여인 경우에는 근육 주입, 정맥내 주입, 피하 주입, 복강 주입, 국소 투여, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 대용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 신경가소성 증진용 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에서, 신경가소성(neuroplasticity)이란 인간의 두뇌가 경험에 의해 변화되는 능력을 말한다. 뇌 신경가소성이란 뇌의 신경경로가 외부의 자극, 경험, 학습에 의해 구조 기능적으로 변화하고 재조직화 되는 현상을 말한다.
또한, 본 발명은 SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
또한, SAHA을 포함하는 조성물은 허혈성 뇌질환 예방 또는 개선 목적으로 식품에 첨가될 수 있다.
본 발명에 있어서 식품은 기능성 식품 및 건강기능성 식품을 포함한다.
본 발명의 SAHA를 식품 첨가물로 사용할 경우, 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시 본 발명의 SAHA는 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 바람직하게는 약 0.04-0.10g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 SAHA를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하여 허혈성 뇌질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 허혈성 뇌질환의 예방 또는 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 SAHA의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 SAHA를 유효성분으로 포함하는 조성물의 허혈성 뇌질환 치료 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 SAHA를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하여 신경가소성을 증진하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 SAHA를 유효성분으로 포함하는 조성물의 신경가소성 증진 용도에 관한 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
실시예 1. 저산소성 허혈성 뇌병증 질환 동물 모델의 제조
저산소성 허혈성 뇌병증 (Hypoxic Ischemia Encephalophaty, HIE) 질환 동물 모델로 생후 7일째 되는 신생 래트(neonatal rat)에서 수술을 진행하였다. 구체적으로, 신생 래트 (생후 7일) 의 오른쪽 총경동맥 (common carotid artery: CCA) 바로 위 피부를 절개하고 오른쪽 CCA를 노출 시킨 후 실크 (5/0) 를 이용하여 묶었다. 총경동맥을 결찰한 후, 저산소 유지 챔버 안에 수술한 신생 래트를 넣고, 저산소성 뇌 손상을 유발하였다 (8% O2, 37℃ 150분).
실시예 2. 동물모델에서 SAHA의 치료 효과 확인을 위한 fMRI 수행 결과
실시예 1에서 제조한 동물모델의 수술 24시간 후, T2 강조 MR 이미지를 얻어 손상 정도를 확인한 후 실험을 수행하였다. 정상군은 오른쪽 CCA 바로 위 피부를 절개한 후 봉합한 모델을 사용하였다.
실험그룹은 정상-HIE 투여 군이란 정상 래트에 HDI(HDAC inhibitor) 약물 투여그룹(n=6), 질환-대조군은 뇌질환(HI) 모델 래트에 DMSO 투여 그룹(n=6), 질환-HDI 투여군 그룹은 뇌질환(HI) 모델 래트에 HDI 약물을 투여(n=6) 한 그룹으로 나누어 진행하였다.
HDI로 SAHA(보리노스타트, vorinostat)를 사용하였으며, 약물은 생후 33일에서 42일까지 (1회/1일) 총 10일간 투여하였으며, 투여 방법은 복강 (Intraperitoneal, IP) 내 주사 방법을 이용하였다. SAHA는 25 mg/kg 용량으로 투여하였다.
생후 8일째 (동물모델링 24시간 후) T2 강조 MR 이미지를 획득하였고, 일정한 손상이 확인된 모델에 약물 투여 후, 생후 42일(6주령) 때 fMRI 영상 촬영을 수행하였다.
구체적인, MR 영상획득 방법은 다음과 같다. 먼저, 래트의 생리학적 상태 유지를 위한 호흡을 인위적으로 조절하기 위해 16 게이지 카테터를 기도 내 삽관하였다. 확보된 카테터 관을 인공호흡기에 연결하여 PCO2=35~45 mmHg, PO2=80~100 mmHG 가 되도록 호흡을 유지하는 동시에, 이 관을 통하여 흡입 마취로 이소플루레인을 사용하여 1.2%로 유지하였다. BOLD-fMRI 신호획득을 위한 전기 자극을 주기 위해 2개의 바늘-전극을 각각의 앞발 (2번째 4번째 발가락사이) 에 삽입하고 일정하게 전류를 발생하는 기기를 사용하여 주파수 12 Hz, 펄스폭 = 1.0 ms, 전류 = 1.4 mA 로 전기 자극을 인가하였다. 인가 전후로 EPI(echo planar imaging) 영상 기법을 이용하여 MR 영상신호를 획득하였고, 영상의 후처리과정을 통하여 자극에 반응하는 뇌의 부위를 보여주는 영상을 얻었다. 자극 파라다임은 20초 전자극 (pre-stimulus period), 20초 자극, 40초 후자극 (post-stimulus period) 으로 구성하였다. 각각의 앞발에 대해 최소 10개의 영상을 얻어 평균 영상을 획득하였고, 이때 습관화된 자극에 의한 신호를 최소화하기 위해, 반복적으로 얻는 영상 시간 간격을 3분 이상 두었다. fMRI 영상은 SS-EPI(single-shot gradient echo planar imaging) 시퀀스 기법를 사용하였고, 다음과 같은 MR영상 획득 파라미터를 사용하였다: 에코시간 (TE)=15 ms, 반복시간 (TR) = 1000ms, flip angle = 45, 평면 내 해상도 = 469 × 469 μm, 슬라이스 두께 = 1.5 mm, 관상면 슬라이스 수 = 5, 전체 스캔 시간 = 1분 20초.
그 결과, 도 1에 나타난 바와 같이, 병변측의 앞발 자극 (ipsilesional forepaw stimulated)에 대해서 질환-HDI 투여군 (HI+HDI)이 정상-HDI 투여군 (Normal+HDI), 질환-대조군 (HI+DMSO)에 비하여 기능적 활성 영역인 감각운동 피질(sensory motor cortex) 및 일차 대상엽(primary cingulate cortex) 등을 포함한 더 넓은 병변반대측 감각운동(contralesional sensory-motor) 영역으로 확장됨을 확인하였다 (도 1의 Ai, Aii, Aiii).
또한, 저산소성 허혈증 뇌질환이 발생한 병변반대측의 앞발 자극 (contralesional forepaw stimulated)에 대해서 질환-대조군 (HI+DMSO)에서는 기능적 활성 영역이 보이지 않는 반면 (도 1의 Bii), 질환-HDI 투여군 (HI+HDI)에서는 가소성이 증진하여 기능적 원래 활성영역이 아닌 다른 영역(뒷쪽, 반대쪽)에서도 활성 반응을 보임을 확인하였다 (도 1의 Biii).
또한, 정상 래트 그룹에서는 앞발 전기 자극에 대해서 병변반대측 감각운동 영역에서도 기능적 활성 반응을 나타내는 반면 (도 1의 Ai,Bi), 저산소성 허혈증 뇌질환 이 발생한 래트에서는 우측 뇌에서 허혈에 의한 뇌경색이 발생함에 따라 병변반대측 감각운동 영역에서 활성 반응을 보일 수 없음을 확인하였다.
또한, HDI 투여에 의하여 가소성이 증진된 질환-HDI 투여군에서는 반대쪽인 병변반대측 감각운동 영역에서도 뒤쪽으로 확장된 활성 반응을 보임을 확인하였다. (도 1의 Biii)
즉, HDI를 투여한 뇌질환 모델 그룹에서 병변측 및 병변반대측 모두에서 기능적 활성 반응이 증가하여 가소성이 증진함을 확인하였다. 이를 통해, SAHA를 대뇌 피질 기능 활성을 통한 HIE 치료제로 사용가능함을 알 수 있었다.
실시예 3. 동물모델에서 SAHA의 치료 효과 확인을 위한 행동평가 수행 결과
실시예 1에서 제작된 저산소성 허혈성 뇌병증 동물모델을 이용하여 SAHA 투여에 따른 접착성 테이프 제거(Adhesive tape removal) 평가를 수행하였다.
구체적으로, 측정하고자 하는 래트 앞발에 테이프를 부착하여 래트를 케이지에 다시 넣은 뒤, 타이머를 이용하여 테이프를 제거하기 위해 입으로 터치하는 시간(Time to detect)을 측정하고, 이어서 앞발에서 완전히 제거하는 시간(Time to remove)을 측정하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 질환-HDI 투여군 (HI+HDI)은 정상측 (ipsilesional forepaw)의 기능성이 정상-HDI 투여군 (Normal+HDI), 질환-대조군 (HI+DMSO) 보다 높은 것으로 확인하였다.
또한, 질환-HDI 투여군 (HI+HDI)은 손상측 (contralesional forepaw)의 기능성을 확인한 결과, 정상-HDI 투여군 (Normal+HDI)과 유사한 수준으로 감소하였는 바, 질환-대조군 (HI+DMSO) 보다 기능성이 우수함을 확인하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가지는 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (13)

  1. SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
    상기 허혈성 뇌질환은 신생아의 저산소성 허혈성 뇌병증(Hypoxic Ischemic Encephalophaty; HIE)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 SAHA는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112020010864465-pat00003

  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 SAHA는 신경가소성을 회복시키는 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
  7. 삭제
  8. SAHA(suberoylanilide hydroxamic acid) 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물로서,
    상기 허혈성 뇌질환은 신생아의 저산소성 허혈성 뇌병증(Hypoxic Ischemic Encephalophaty; HIE)인 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
  9. 삭제
  10. 제8항에 있어서,
    상기 SAHA는 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.
    [화학식 1]
    Figure 112020010864465-pat00004

  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제8항에 있어서,
    상기 SAHA는 신경가소성을 회복시키는 것을 특징으로 하는, 식품 조성물.

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