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KR102497644B1 - Glp-1 수용체 조절제 - Google Patents

Glp-1 수용체 조절제 Download PDF

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KR102497644B1
KR102497644B1 KR1020177018991A KR20177018991A KR102497644B1 KR 102497644 B1 KR102497644 B1 KR 102497644B1 KR 1020177018991 A KR1020177018991 A KR 1020177018991A KR 20177018991 A KR20177018991 A KR 20177018991A KR 102497644 B1 KR102497644 B1 KR 102497644B1
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tert
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마커스 에프. 보엠
에스더 마틴보로
마니샤 무르자니
준코 타미야
리밍 황
아담 알. 예거
에누구르티 브라흐마차리
토마스 파울러
앤드류 노박
프렘지 메가니
마이클 낙스
다니엘 글린
마크 밀스
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리셉토스 엘엘씨
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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Abstract

본 발명은 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체를 조절하는 화합물 뿐만 아니라 이들의 합성방법과 이들의 치료학적 및/또는 예방학적 사용 방법을 제공한다. 이러한 화합물은 GLP-1 수용체 그 자체의 조절제 또는 강화제로서 작용하거나, GLP-1(7-36) 및 GLP-1(9-36)과 같은 인크레틴 펩타이드, 또는 엑세나타이드 및 리라글루타이드와 같은 펩타이드계 치료제와 함께 상기 수용체의 조절제 또는 강화제로서 작용할 수 있으며, 하기의 화학식의 구조를 갖는다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00986
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00987

위의 화학식에서,
A, B, C, Y1, Y2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, W1, n, p 및 q는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

GLP-1 수용체 조절제 {GLP-1 RECEPTOR MODULATORS}
서열 목록에 대한 설명
본 출원과 관련된 서열 목록은 종이 사본 대신 텍스트 형식으로 제공되며, 본원에서 명세서 내로 참조 인용된다. 상기 서열 목록을 포함하는 텍스트 파일의 명칭은 800059_412WO_SEQUENCE_LISTING.txt이다. 상기 텍스트 파일은 1.7 KB이고, 2015년 12월 10일에 생성되고, EFS-웹을 통해 전자 제출되었다.
발명의 분야
본 발명은 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체에 결합하는 화합물, 이들의 합성 방법, 및 이들의 치료학적 및/또는 예방학적 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 상기 GLP-1 수용체의 조절제로서 작용하기에 적합한 화합물들, 및 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(9-36)과 같은 인크레틴 펩타이드 및 옥신토모듈린의 강화제 뿐만 아니라 엑세나타이드 및 리라글루타이드와 같은 펩타이드계 치료법에 관한 것이다.
글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체(GLP-1R)는 7개-막관통 G 단백질-커플링된 수용체의 B1 과에 속하며, 이의 천연 효능제 리간드는 펩타이드 호르몬 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1)이다. GLP-1은 장의 내분비세포, 내분비 췌장(랑게르한스섬)의 알파 세포 및 뇌에서 고도로 발현되는, GLP-1에 대한 프로호르몬 전구체인 프로글루카곤으로부터 이의 대체 효소 절단에 의해 생성되는 펩타이드 호르몬이다(Kieffer T. J. and Habener, J. F. Endocrin. Rev. 20:876-913 (1999); Drucker, D. J., Endocrinology 142:521-7 (2001); Holst, J. J., Diabetes Metab. Res. Rev. 18:430-41 (2002)). 상기 관찰된 GLP-1의 초기 작용은 상기 섬의 인슐린 생산 세포에 대한 것이며, 상기 섬에서 GLP-1은 글루코스 의존성 인슐린 분비를 자극한다. 후속적으로, 췌장 베타 세포의 성장 자극 및 세포사멸 억제를 포함한 GLP-1의 다수의 추가적인 당뇨병 유발 억제 작용 (antidiabetogenic action)이 발견되었다(Drucker, D. J., Endocrinology 144:5145-8 (2003); Holz, G. G. and Chepurny O. G., Curr. Med. Chem. 10:2471-83 (2003); List, J. F. and Habener, J. F., Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 286:E875-81 (2004)).
GLP-1과 같이, 옥신토모듈린은 또한 대체 단백질 분해에 의해 L-세포 유도된 프로글루카곤으로부터 생성된다. 옥신토모듈린은 글루카곤에 추가의 8개의 아미노산 카복시말단 연장부를 더한 것과 같다(Bataille D., et al, Peptides 2 Suppl s:41-4 (1981)). 옥신토모듈린은 GLP-1 수용체 및 글루카곤 수용체 둘 다의 이중 효능제이다. 옥신토모듈린은 췌장 β 세포로부터 글루코스 의존성 인슐린 분비를 유도하고(Maida, A., et al, Endocrinology 149:5670-8 (2008), 체내에서 옥신토모듈린이 음식 섭취를 조절하며(Dakin, C.L. et al, Endocrinology 142:4244-50 (2001)) 현저하게 식욕을 억제한다(Baggio, L.L. et al, Gastroenterology 127:46-58 (2004)).
활성화시, GLP-1 수용체는 G 단백질의 α-서브유닛에 커플링되고, 후속적으로 아데닐레이트 사이클라제를 활성화시키고 cAMP 수준을 증가시켜, 글루코스-자극된 인슐린 분비를 강화한다. 따라서, GLP-1은 혈당을 낮추고 당뇨병 환자의 췌장의 β-세포를 보존하는데 매력적인 치료학적 표적이다. 글루카곤은 수십 년 동안 당뇨병의 범위에서 임상적 실행에 사용되어 왔으며 몇 가지 글루카곤-유사 펩타이드들이 다양한 치료학적 적응증들에 대해서 개발 중에 있다. GLP-1 유사체 및 유도체가 당뇨병을 앓고 있는 환자들을 치료하기 위해 개발 중에 있다.
본 발명은 GLP-1 수용체의 강화제 또는 조절제로서 작용하기에 적합한 화합물; 이의 제조 방법, 및 GLP-1 수용체 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료, 또는 GLP-1 수용체의 조절 또는 강화가 의학적으로 필요한 경우에서와 같은 이의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 하기 화학식 I-R 또는 I-S의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 에난티오머, 라세메이트, 염, 동위원소, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 포함한다:
Figure 112017065404405-pct00001
Figure 112017065404405-pct00002
위의 화학식에서,
A는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 각각의 헤테로원자는 O, N 및 S 중에서 독립적으로 선택되며, 상기 헤테로사이클릴의 임의의 고리 원자는 하나 이상의 R4로 임의로 치환될 수 있고;
B는 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고;
C는 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬이고, C가 아릴인 경우 A 및 C는 함께 상기 A의 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴 및 상기 C의 아릴 사이에 융합된 비사이클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며;
Y1 및 Y2는 둘 다 존재하지 않거나, 또는 Y1 및 Y2 중 하나는 -NH- 또는 -O-이고 나머지 Y1 또는 Y2는 존재하지 않으며;
Z는 -C(O)- 또는 -S(O)2-이고;
각각의 R1은 독립적으로 H 또는 C1-4 알킬이고;
R2는 -OH, -O-R8, -N(R1)-SO2-R7, -NR41R42, -N(R1)-(CRaRb)m-COOR8, -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)C(O)O(R8), -N(R1)-(CRaRb)m-N(R1)(R40), -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, 또는 -N(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있으며;
각각의 R3 및 R4는 독립적으로 H, 할로, 알킬, R31로 (단일 또는 다중) 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, -OH, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7 , -C(O)R7, -C(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 또는 -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8이거나; 또는 동일한 탄소 원자상의 임의의 2개의 R3 또는 R4 그룹은 함께 옥소를 형성하고;
각각의 R31은 독립적으로 H, 할로, 하이드록실, -NR41R42 또는 알콕시이고;
각각의 R40은 독립적으로 H, R7, R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 알킬이거나, 또는 R40 및 R1은 이들이 결합된 N 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
각각의 R41 및 R42는 독립적으로 R40, -(CHR40)n-C(O)O-R40, -(CHR40)n-C(O)-R40, -(CH2)n-N(R1)(R7), 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴 중 임의의 것은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있거나; 또는 임의의 2개의 R41 및 R42는 이들이 결합된 N 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하고;
W1은 존재하지 않거나 또는 -L1-(CRaRb)m-L1-R6이고;
각각의 L1은 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 근위에서부터 원위 단부로, 존재하지 않거나, -C(0)0-, -S(02)-, -S(O)-, -S-, -N(R1)-C(0)-N(R1)-, -N(R1)-C(0)-0-, -C(O)- 또는 -S(02)-NR1-이고;
각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 H, 할로, 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬(상기 알킬, 알콕시, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 중 임의의 것은 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있다), -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)OR40, 또는 -(CHR40)m-S-S-R40이거나; 또는 임의의 2개의 Ra 및 Rb는 이들이 결합된 탄소 원자(들)와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하거나; 또는 R1, 및 Ra 및 Rb 중 임의의 것은 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
R5는 R7, -(CRaRb)m-(CRaRb)m-R7, 또는 -(-L3-(CRaRb)r-L3-R7이고, 여기서 임의의 2개의 인접한 -(CRaRb)m 또는 (CRaRb)r 그룹의 탄소 원자들은 함께 이중 결합(-(C(Ra)=C(Ra)-) 또는 삼중 결합(-C≡C-)을 형성할 수 있고;
R6은 H, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클로알킬이고, 이들 중 임의의 것은 R7 또는 -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있으며;
각각의 R7은 독립적으로 R10; 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 모이어티이고, 여기서 상기 고리 모이어티는 R10으로 임의로 (단일 또는 다중) 치환되거나; 또는 탄소 원자가 2개의 R7 그룹을 갖는 경우 상기 2개의 R7 그룹은 함께 옥소 또는 티옥소를 형성하거나, 또는 함께 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴 중에서 선택된 고리 모이어티를 형성하고, 여기서 상기 고리 모이어티는 R10으로 임의로 단일 또는 다중 치환되며;
각각의 R10은 독립적으로 H, 할로, 알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알킬, 퍼할로알콕시, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8 , -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1S(O)2R8, -(CRaRb)mSR8 , -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8 또는 -(CRaRb)mNR1S(O)2R8이고;
각각의 R8은 독립적으로 H, 알킬, 할로알킬, 아릴, -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1 또는 -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R1이고;
L2는 독립적으로, 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 근위에서부터 원위 단부로, 존재하지 않거나 -O-, -OC(O)-, -NR1- , -C(O)NR1-, -N(R1)-C(O)-, -S(O2)-, -S(O)-, -S-, -C(O)- 또는 -S(O2)-N(R1)-이고;
각각의 L3은 독립적으로 존재하지 않거나, -O- 또는 -N(R1)-이고;
각각의 m은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
각각의 n은 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이고;
각각의 r은 독립적으로 2, 3, 또는 4이고;
각각의 s는 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 약제의 제조를 포함하는 본 발명 화합물의 사용 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약제학적 배합물을 제공한다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 글루카곤 수용체, GIP 수용체, GLP-2 수용체, 또는 PTH 수용체, 또는 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체의 효능제, 길항제 또는 조절제이다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 엑세나타이드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드, 알비글루타이드, 또는 릭시세나타이드 또는 다른 인슐린 조절 펩타이드이다. 다양한 실시양태에서, 상기 제2 약제는 II형 당뇨병의 치료에 대해 의학적으로 지시된다. 다양한 실시양태에서, 상기 제2 약제는 비구아나이드, 설포닐우레아, 메글리티나이드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 담즙산 봉쇄제(sequestrant), SGLT1/2 억제제, 및/또는 도파민-2 효능제이며, 보다 특정한 실시양태에서 메트포르민(비구아나이드) 또는 시타글리프틴(DPPIV 억제제)이다.
몇몇 실시양태에서, GLP-1 수용체를 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 또는 약제학적 배합물과 접촉시킴을 포함하는 상기 GLP-1 수용체의 활성화, 강화 또는 효능화 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, GLP-1 수용체를 GLP-1(7-36), GLP-1(9-36) 및/또는 옥신토모듈린의 존재하에 화합물과 접촉시킴을 포함하는 GLP-1 수용체의 강화방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, GLP-1 수용체의 활성화, 강화 또는 효능화가 의학적으로 필요한 대상자의 질병을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 이때 상기 방법은 상기 대상자에게 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 또는 약제학적 배합물을 투여함을 포함한다. 다양한 상기 실시양태에서, GLP-1 수용체의 선택적인 활성화, 강화 또는 효능화가 의학적으로 지시된다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 질병은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감, 대사 장애, 비알콜성 지방간 질환 및/또는 비알콜성 지방간염을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 몇몇 화합물의 합성 방법을 제공한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 합성 방법과 관련된 몇몇 중간체 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태는 화학식 I-R 또는 I-S의 키랄 구조를 갖는 화합물(지시된 바와 같은 키랄성을 갖는다) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 에난티오머, 라세메이트, 염, 동위원소, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 몇몇 실시양태는 화학식 I-R 또는 I-S의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 에난티오머, 라세메이트, 염, 동위원소, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
Figure 112017065404405-pct00003
Figure 112017065404405-pct00004
위의 화학식에서,
A, B, C, Y1, Y2, Z, R1, R2, R3, R4, R5, W1, n, p 및 q는 상기 정의한 바와 같다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-R의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 에난티오머, 염, 동위원소, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 갖는다. 다른 실시양태에서, 상기 화합물은 화학식 I-S의 구조 또는 이의 약제학적으로 허용되는 이성체, 에난티오머, 염, 동위원소, 프로드러그, 수화물 또는 용매화물을 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 화합물은 실질적으로 에난티오머적으로 순수할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Y1 및 Y2가 존재하지 않고 Z가 -C(O)-이고 A가 5원 또는 6원 헤테로아릴 그룹인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식들을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00005
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00006
Figure 112017065404405-pct00007
Figure 112017065404405-pct00008
Figure 112017065404405-pct00009
Figure 112017065404405-pct00010
Figure 112017065404405-pct00011
Figure 112017065404405-pct00012
Figure 112017065404405-pct00013
Figure 112017065404405-pct00014
Figure 112017065404405-pct00015
Figure 112017065404405-pct00016
Figure 112017065404405-pct00017
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Y1 및 Y2가 존재하지 않고 Z가 -C(O)-이고 A가 5원, 6원 또는 7원 비-방향족 헤테로사이클릴 그룹인 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식들을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00018
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00019
Figure 112017065404405-pct00020
Figure 112017065404405-pct00021
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 페닐 그룹의 R4가 H인 화학식 I-R/S(1) 내지 (29) 각각의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 A 그룹(즉, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴)이 R4에 의해 치환되지 않거나 또는 R4(여기서, R4는 알킬, 할로알킬, 알콕시, -NR1R7이고, R1 및 R7은 독립적으로 수소 또는 알킬이다)에 의해 치환되거나, 또는 함께 옥소를 형성하는 2개의 R4 그룹에 의해 치환되는 화학식 I-R/S(1) 내지 (29) 각각의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Y1 및 Y2가 존재하지 않고, Z가 -C(O)-이고, C가 아릴인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식들을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00022
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00023
Figure 112017065404405-pct00024
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 0인 화학식 I-R/S(30) 내지 (32) 각각의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1, 2 또는 3인 화학식 I-R/S(30) 내지 (32) 각각의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7 또는 -(-L3-(CRaRb)r-)s-L3-R7인 화학식 I-R/S(30)의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00025
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00026
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R7이 H 또는 알킬이고 L2가 O인 화학식 I-R/S(33)의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00027
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00028
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R5가 R7인 화학식 I-R/S(30)의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00029
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00030
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R7이 할로, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, --(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mSR8 , -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8, -(CRaRb)mNR1S(O)2R8인 화학식 I-R/S(35)의 화합물을 제공한다
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, R7이 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 모이어티이고, 여기서 상기 고리 모이어티는 할로, -OH, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 퍼할로알킬로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 화학식 I-R/S(35)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Y1 및 Y2가 존재하지 않고 Z가 -C(O)-이고 C가 헤테로사이클릴인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식들을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00031
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00032
Figure 112017065404405-pct00033
Figure 112017065404405-pct00034
Figure 112017065404405-pct00035
Figure 112017065404405-pct00036
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R7이 할로, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8 , -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mSR8 , -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8, -(CRaRb)mNR1S(O)2R8인 화학식 I-R/S(36) 내지 (48) 각각의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은, R7이 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 모이어티이고, 여기서 상기 고리 모이어티가 할로, -OH, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 퍼할로알킬로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 화학식 I-R/S(36) 내지 (48) 각각의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Y1 및 Y2가 존재하지 않고, Z가 -C(O)-이고, B가 아릴 또는 아르알킬인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식들을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00037
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00038
Figure 112017065404405-pct00039
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 W1이 존재하지 않는 화학식 I-R/S(49) 내지 (52) 각각의 화합물을 제공한다.
이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00040
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00041
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R3이 할로, 알킬, R31로 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, -OH, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7 , -C(O)R7, -C(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 또는 -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mCOOR8인 화학식 I-R/S(53)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(49) 내지 (53) 각각의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Y1 및 Y2가 존재하지 않고 Z가 -C(O)-이고 B가 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식들을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00042
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00043
Figure 112017065404405-pct00044
Figure 112017065404405-pct00045
Figure 112017065404405-pct00046
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 W1이 존재하지 않는 화학식 I-R/S(54) 내지 (66) 각각의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 W1이 존재하지 않고 R3이 할로, 알킬, R31로 치환된 알킬, 알콕시, 할로알킬, 퍼할로알킬, 할로알콕시, 퍼할로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, -OH, -OR7, -CN, -NO2, -NR1R7 , -C(O)R7, -C(O)NR1R7, -NR1C(O)R7, -SR7, -S(O)R7, -S(O)2R7, -OS(O)2R7, -S(O)2NR1R7, -NR1S(O)2R7, -(CRaRb)mNR1R7, -(CRaRb)mO(CRaRb)mR7, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR7 또는 -(CRaRb)mNR1(CRaRb)인 화학식 I-R/S(54) 내지 (66) 각각의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 W1이 존재하지 않고 p가 1이고 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(54) 내지 (66) 각각의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -OH, -N(R1)-(CRaRb)m-COOH 또는 -N(R1)-SO2-R7이고; 여기서 R1이 H이고; Ra 및 Rb가 독립적으로 H, 알킬, 알콕시, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)OR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mSR40, R7로 임의로 치환된 아릴이거나; 또는 R1, 및 Ra 및 Rb 중 어느 하나가 이들이 결합된 탄소(들)와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고; R8이 알킬이고; m이 1 또는 2인 화학식 I-R/S(1) 내지 (66) 각각의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 제공한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00047
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00048
Figure 112017065404405-pct00049
Figure 112017065404405-pct00050
Figure 112017065404405-pct00051
Figure 112017065404405-pct00052
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 A가 5원 헤테로아릴인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 A가 6원 헤테로아릴인 화학식 I-R/S(57)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 A가 하나 또는 2개의 질소 원자를 갖는 6원 헤테로아릴인 화학식 I-R/S(67)-(82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 A가 피리미디닐인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 A가 피리디닐인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 B가 아릴인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 B가 페닐인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 B가 헤테로아릴인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 B가 티오페닐인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -OH인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCOOR8인 화학식 I-R/S(67)-(82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)SO2R7인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NHCH2COOH인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NH(CHRb)COOH(여기서, Rb는 R7로 임의로 치환된 알킬이다), -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)OR40 또는 -(CHR40)m-S-S-R40인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NH(CRaRb)mCOOH(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, R7로 임의로 치환된 알킬이다), -(CHR40)mOR40, -(CHR40)mSR40, -(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)-(CHR40)mC(O)NR41R42, -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)OR40 또는 -(CHR40)m-S-S-R40인 화학식I-R/S(67)-(82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NR1(CHRb)mCOOH(여기서, R1 및 Rb는 함께 헤테로사이클릴을 형성한다)인 화학식 I-R/S(67)-(82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NR1(CRaRb)mCOOH(여기서, R1, 및 Rb 중 하나는 함께 헤테로사이클릴을 형성한다)인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 임의의 2개의 Ra 및 Rb가 이들이 결합된 탄소와 함께 사이클로알킬을 형성하는 화학식 I-R/S(67)-(82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -NH(CRaRb)mCOOH(여기서, Ra 및 Rb 중 하나는 H이고 Ra 및 Rb 중 다른 하나는 R7로 치환된 아릴이다)인 화학식 I-R/S(67)-(82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1 또는 2이고 각각의 R3이 독립적으로 알킬, 알콕시, -OH, 퍼할로알킬 또는 -C(O)R8인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 각각의 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(67)-(82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R7이고, 보다 특정한 실시양태에서 q가 1이고 R5가 -(CH2)m-L2-(CH2)m-R7인 화학식 I-R/S(67)-(82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(67)-(82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 R7인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 R7이고 R7이 할로, 알킬, 할로알킬, 퍼할로알킬, 알콕시, -(CRaRb)mOH, -(CRaRb)mOR8, -(CRaRb)mCN, -(CRaRb)mNH(C=NH)NH2, -(CRaRb)mNR1R8 , -(CRaRb)mO(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mR8, -(CRaRb)mC(O)R8, -(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mNR1(CRaRb)mC(O)OR8, -(CRaRb)mNR1C(O)R8, -(CRaRb)mC(O)NR1R8, -(CRaRb)mSR8 , -(CRaRb)mS(O)R8, -(CRaRb)mS(O)2R8, -(CRaRb)mS(O)2NR1R8, -(CRaRb)mNR1S(O)2R8인 화학식 I-R/S(67)-( 82)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 R7이고 R7이 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬 중에서 선택된 고리 모이어티이고, 여기서 상기 고리 모이어티가 할로, -OH, -CN, 알킬, 알콕시, 할로알킬 또는 퍼할로알킬로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 화학식 I-R/S(67)-(82) 각각의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 제공한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00053
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00054
위의 화학식에서,
C(R5)q는 하기 그룹 중의 것으로부터 선택된다:
Figure 112017065404405-pct00055
Figure 112017065404405-pct00056
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 B가 페닐 또는 티오페닐인 화학식 I-R/S(83)의 화합물을 제공한다. 상기 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00057
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00058
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C6-8 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C6-8 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C6 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C6 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C8 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알킬인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C1-4 알킬인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 사이클로알킬인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 사이클로프로필인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 알킬인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C1-4 알킬인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 사이클로알킬인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 사이클로프로필인 화학식 I-R/S(84)-(85)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 제공한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00059
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00060
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 B가 페닐 또는 티오페닐인 화학식 I-R/S(86)의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00061
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00062
Figure 112017065404405-pct00063
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질(-CH2페닐), 페닐에틸(-CH2CH2페닐) 또는 페닐에틸렌(-CH=CH페닐)인 화학식 I-R/S(87)-( 88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질(-CH2페닐)인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 페닐에틸(-CH2CH2페닐)인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 페닐에틸렌(-CH=CH페닐)인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C6-8 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C6 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C8 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알킬인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C1-4 알킬인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 사이클로알킬인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 사이클로프로필인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-( 88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C6-8 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C6 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C8 알콕시인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 알킬인 화학식 I-R/S(87)-( 88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 알킬인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C1-4 알킬인 화학식 I-R/S(87)-( 88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 사이클로알킬인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 사이클로프로필인 화학식 I-R/S(87)-(88)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 제공한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00064
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00065
위의 화학식에서,
C는 하기 그룹들 중의 하나 중에서 선택한다:
Figure 112017065404405-pct00066
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 제공한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00067
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00068
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소인 화학식 I-R/S(89)-( 92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R8이 수소인 화학식 I-R/S(89)-( 92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 2이고 R1이 수소이고 각각의 Ra 및 Rb가 수소이고 R8이 수소인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 2이고 단일의 Ra(즉, 상기 2개 중 하나)가 수소이고 각각의 Rb가 수소이고 R8이 수소인 화학식 I-R/S(89)-( 92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 1이고 R1, Ra, Rb 및 R8이 수소인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 1이고 Ra가 알킬이고 R1, Rb 및 R8이 수소인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 1이고 Ra가 메틸이고 R1, Rb 및 R8이 수소인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질(-CH2페닐), 페닐에틸(-CH2CH2페닐) 또는 페닐에틸렌(-CH=CH페닐)인 화학식 I-R/S(89)-( 92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질(-CH2페닐)인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 페닐에틸(-CH2CH2페닐)인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 페닐에틸렌(-CH=CH페닐)인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C6-8 알콕시인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C6 알콕시인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C8 알콕시인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알킬인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C1-4 알킬인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 사이클로알킬인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 사이클로프로필인 화학식 I-R/S(89)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(91)-( 92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(91)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C6-8 알콕시인 화학식 I-R/S(91)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C6 알콕시인 화학식 I-R/S(91)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(91)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C8 알콕시인 화학식 I-R/S(91)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 알킬인 화학식 I-R/S(91)-( 92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 알킬인 화학식 I-R/S(91)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 C1-4 알킬인 화학식 I-R/S(91)-( 92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 사이클로알킬인 화학식 I-R/S(91)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 아르알킬이 벤질, 페닐에틸 또는 페닐에틸렌이고 p가 1이고 R3이 3급-부틸이고 q가 1이고 R5가 사이클로프로필인 화학식 I-R/S(91)-(92)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 2이고 R1이 수소이고 각각의 Ra 및 Rb가 수소이고 R8이 수소인 화학식 I-R/S(89)-( 92)의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00069
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00070
Figure 112017065404405-pct00071
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(93)-(94)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸인 화학식 I-R/S(93)-(94)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(93)-(94)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(93)-(94)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(93)-(94)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(93)-(94)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 1이고 R1, Rb 및 R8이 수소인 화학식 I-R/S(89)-(90)의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00072
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00073
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 2이고 단일의 Ra(즉, 상기 2개 중 하나)가 수소이고 각각의 Rb가 수소이고 R8이 수소인 화학식 I-R/S(89)-( 90)의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00074
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00075
Figure 112017065404405-pct00076
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 R7로 임의로 치환된 알킬(여기서, 알킬은 선형 및 분지형 알킬 그룹, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸 뿐만 아니라 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다)인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 2급-부틸 또는 3급-부틸인 화학식 I-R/S(95) 내지 ( 98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 메틸인 화학식 I-R/S(95) 내지 ( 98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가, R7로 임의로 치환될 수도 있는, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴알킬인 화학식 I-R/S(95) 내지 ( 98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 헤테로사이클, 예를 들어 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 디아제파닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 펜조티오페닐, 벤조퓨라닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐이고, 이들 중 임의의 것이 R7로 임의로 치환될 수도 있는 화학식 I-R/S(95) 내지 ( 98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 아릴 또는 아르알킬이고, 이들 중 어느 하나가 R7로 임의로 치환될 수도 있는 화학식 I-R/S(95) 내지 ( 98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 아릴 또는 아르알킬, 예를 들어 페닐 또는 벤질인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 R7로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 하이드록실로 치환된 페닐 또는 벤질인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -CH(OH)C6H5인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CHR40)mC(O)OR40인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CH2)mC(O)OH인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CHR40)mOR40인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CH2)mOH인 화학식 I-R/S(95) 내지 ( 98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -CH2OH인 화학식 I-R/S(95) 내지 ( 98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CHR40)mSR40인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CH2)mSR40(여기서, R40은 H 또는 알킬이다)인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98) 의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CHR40)mNR41R42인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CH2)mNR41R42인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CHR40)mC(O)NR41R42인 화학식 I-R/S(95) 내지 ( 98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CH2)mC(O)NR41R42인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -CH2C(O)NH2 또는 -CH2CH2C(O)NH2인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mNR41R42인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CH2)mC(O)N(R1)(CH2)mNR41R42인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)NR41R42인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CH2)mC(O)N(R1)(CH2)mC(O)NR41R42인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CHR40)mC(O)N(R1)(CHR40)mC(O)OR40인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CH2)mC(O)N(R1)(CH2)mC(O)OR40인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CHR40)m-S-S-R40인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Ra가 -(CH2)m-S-S-R40인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 상기 Ra 그룹 내에서, R1, R40, R41 및 R42가 수소인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 상기 Ra 그룹 내에서, m이 1인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 상기 Ra 그룹 내에서, m이 2인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(95) 내지 (98)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 1이고, Rb가 수소이고, R1 및 Ra가 이들이 결합된 원자와 함께, R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I-R/S(89) 및 ( 90)의 화합물들을 제공한다. 상기 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식들을 갖는 화합물들을 제공한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00077
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00078
Figure 112017065404405-pct00079
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 2이고 두 번째 (CRaRb) 그룹 중 Rb가 수소이고 R1 및 상기 두 번째 (CRaRb) 그룹 중 Ra가 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I-R/S(89) 및 (90)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00080
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00081
Figure 112017065404405-pct00082
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 Ra가, 이들이 결합된 원자와 함께, R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 아제티디닐, 피롤린디닐, 피페리디닐을 형성하는 화학식 I-R/S(99) 내지 ( 102)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00083
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00084
Figure 112017065404405-pct00085
Figure 112017065404405-pct00086
Figure 112017065404405-pct00087
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R7이 존재하지 않는 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R7이 하이드록실인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R7이 존재하지 않고 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R5가 R10으로 치환된 사이클로알킬이고 q가 1인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R5가 R10으로 치환된 사이클로알킬(여기서, R10은 알킬이다)이고 q가 1인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R5가 R10으로 치환된 사이클로헥실(여기서, R10은 n-프로필이다)이고 q가 1인 화학식 I-R/S(99) 내지 ( 110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R7이 하이드록실이고 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(99) 내지 (110)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)-SO2-R8인 화학식 I-R/S(84) 및 (85)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00088
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00089
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소인 화학식 I-R/S(111) 및 ( 112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소이고 R8이 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 알킬인 화학식 I-R/S(111) 및 (112)의 화합물들을 제공한다..
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소이고 R8이 알킬인 화학식 I-R/S(111) 내지 (114)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소이고 R8이 메틸인 화학식 I-R/S(111) 및 (112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(111) 및 (112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸인 화학식 I-R/S(111) 및 (112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(111) 및 (112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(111) 및 (112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(111) 및 (112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(111) 및 (112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R5가 R10으로 치환된 사이클로알킬이고 q가 1인 화학식 I-R/S(111) 및 (112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R5가 R10으로 치환된 사이클로알킬(여기서, R10은 알킬이다)이고 q가 1인 화학식 I-R/S(111) 및 (112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R5가 R10으로 치환된 사이클로헥실(여기서, R10은 n-프로필이다)이고 q가 1인 화학식 I-R/S(111) 및 ( 112)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -OH인 화학식 I-R/S(84) 및 ( 85)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00090
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00091
Figure 112017065404405-pct00092
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(R42)인 화학식 I-R/S(84) 및 ( 85)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00093
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00094
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R41 및 R42가 독립적으로 R40, -(CHR40)n-C(O)OR40, -(CHR40)n-C(O)R40, -(CH2)nN(R1)(R7), 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 또는 헤테로아릴이 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환되는 화학식 I-R/S(115) 및 (116)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R41이 수소이고 R42가 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 알킬인 화학식 I-R/S(115) 및 ( 116)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R41이 수소이고 R42가 -(CHR40)nC(O)OR40인 화학식 I-R/S(115) 및 (116)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R41이 수소이고 R42가 -(CHR40)nC(O)R40인 화학식 I-R/S(115) 및 (116)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R41이 수소이고 R42가 -(CH2)nN(R1)(R7)인 화학식 I-R/S(115) 및 (116)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R41이 수소이고 R42가 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 아릴인 화학식 I-R/S(115) 및 (116)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R41이 수소이고 R42가 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로아릴인 화학식 I-R/S(115) 및 (116)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R41 및 R42가, 이들이 결합하고 있는 N 원자와 함께, R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 3원 내지 7원 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I-R/S(115) 및 (116)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R41 및 R42가, 이들이 결합하고 있는 N 원자와 함께, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 디아제파닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 피리디닐을 형성하고, 이들 중 임의의 것이 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환될 수 있는 화학식 I-R/S(115) 및 ( 116)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)(R40)인 화학식 I-R/S(84) 및 ( 85)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00095
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00096
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 1이고 Rb가 수소이고 R1 및 Ra가, 이들이 결합하고 있는 원자와 함께, R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I-R/S() 및 ( 118)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00097
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00098
Figure 112017065404405-pct00099
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 m이 2이고 두 번째 (CRaRb) 그룹 중 Rb가 수소이고 R1 및 상기 두 번째 (CRaRb) 그룹 중 Ra가 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 헤테로사이클릴을 형성하는 화학식 I-R/S(117) 및 (118)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00100
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00101
Figure 112017065404405-pct00102
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R1 및 Ra가 이들이 결합된 원자와 함께 R7로 임의로 (단일 또는 다중) 치환된 아제티디닐, 피롤린디닐, 피페리디닐을 형성하는 화학식 I-R/S(119) 내지 ( 122)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00103
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00104
Figure 112017065404405-pct00105
Figure 112017065404405-pct00106
Figure 112017065404405-pct00107
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬인 화학식 I-R/S(117) 내지 (128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 3급-부틸인 화학식 I-R/S(117) 내지 (128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 알콕시인 화학식 I-R/S(117) 내지 (128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(117) 내지 (128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 q가 1이고 R5가 C7 알콕시인 화학식 I-R/S(117) 내지 (128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(117) 내지 (128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R7이 존재하지 않거나 하이드록실인 화학식 I-R/S(117) 내지 (128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R7이 존재하지 않거나 하이드록실이고 p가 1이고 R3이 알킬이고 q가 1이고 R5가 C4-8 알콕시인 화학식 I-R/S(117) 내지 ( 128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R1이 수소인 화학식 I-R/S(117) 내지 ( 128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R40이 R7인 화학식 I-R/S(117) 내지 ( 128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R40이 R7이고 R7이 -(CRaRb)mS(O)2R8이고 R8이 -(CRaRb)m-L2-(CRaRb)m-R1인 화학식 I-R/S(117) 내지 (128)의 화합물들을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mN(R1)C(O)O(R8)인 화학식 I-R/S(84) 및 ( 85)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00108
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00109
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mN(R1)(R7)인 화학식 I-R/S(84) 및 ( 85)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00110
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00111
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCON(R1)헤테로사이클릴인 화학식 I-R/S(84) 및 ( 85)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00112
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00113
Figure 112017065404405-pct00114
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 N(R1)(CRaRb)m-헤테로사이클릴(여기서, 상기 헤테로사이클릴은 R7로 임의로 치환될 수 있다)인 화학식 I-R/S(84) 및 ( 85)의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00115
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00116
Figure 112017065404405-pct00117
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 R2가 화학식 I-R/ S(91)내지 I-R/S(136) 각각의 구조에서 나타낸 바와 같은 화학식 I-R/S(87) 및 (88)의 화합물들을 제공한다. 예를 들면, 화학식 I-R/S(91) 및 ( 92)의 구조는 R2가 -N(R1)(CRaRb)mCOOR8인 화학식 I-R/S(87) 및 ( 88)의 구조를 나타낸다. 유사한 방식으로, 화학식 I-R/S(93) 내지 I-R/S(136) 각각의 구조에서 나타낸 R2 그룹은 화학식 I-R/S(87) 및 ( 88)의 R2 그룹으로서 제공될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Y1 및 Y2가 존재하지 않고 Z가 -S(O)2-인 화학식 I-R 및 화학식 I-S의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00118
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00119
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 A가 피리미디닐이고 B가 페닐이고 C가 페닐인 화학식 I-R/S(137)의 화합물을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00120
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00121
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Y1이 존재하지 않고 Y2가 -O-이고 Z가 -C(O)-인 화학식 I-R 및 화학식 I-S의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00122
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00123
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Y1이 NH이고 Y2가 존재하지 않고 Z가 -C(O)-인 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00124
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00125
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가 아릴이고 A 및 C가 함께 A의 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릴과 C의 아릴 사이에 융합된 비사이클릭 고리 시스템을 형성하는 화학식 I-R 및/또는 화학식 I-S의 화합물들을 제공한다. 이러한 실시양태의 전형적인 화합물은 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 포함한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00126
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00127
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 Y1이 존재하지 않고 Z가 -C(O)-인 화학식 I-R/S(141)의 화합물들을 제공한다. 상기 실시양태의 전형적인 화합물은 XA 및 XB 중 하나 또는 둘 다가 질소인 하기의 화학식을 갖는 화합물들을 제공한다(여기서, "
Figure 112017065404405-pct00128
"은 상기 화합물의 R형 및 S형 중 어느 하나 또는 둘 다를 나타낸다):
Figure 112017065404405-pct00129
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00130
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00131
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00132
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00133
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00134
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00135
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00136
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00137
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 (140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00138
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00139
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00140
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00141
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00142
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00143
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 C가
Figure 112017065404405-pct00144
인 화학식 I-R/S 및 I-R/S(1) 내지 (29), (49) 내지 (66), (84), (85), (93) 내지 (137), (139) 및 ( 140)의 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 실시양태 중 몇몇에서, 상기 제2 약제는 GLP-1 효능제 또는 DPPIV 억제제이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 약제의 제조를 위한 본 발명 화합물의 사용 방법을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약제학적 배합물을 제공한다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 글루카곤 수용체, GIP 수용체, GLP-2 수용체, 또는 PTH 수용체, 또는 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1) 수용체의 효능제, 길항제 또는 조절제이다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 엑세나타이드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드, 알비글루타이드 또는 릭시세나타이드 또는 다른 인슐린 조절 펩타이드이다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 DPPIV 억제제, 예를 들어 시타글리프틴이다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 II형 당뇨병의 치료에 대해 의학적으로 지시된다. 다양한 실시양태에서, 상기 제2 약제는 나트륨-글루코스 공-수송체(SGLT) 억제제, 예를 들어 SGLT1 및/또는 SGLT2 억제제, 예를 들어 다파글리플로진, 엠파글리플로진 및 카나글리플로진이다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 비구아나이드, 예를 들어 메트포르민, 설포닐우레아, 예를 들어 글리벤클라마이드, 글리피자이드, 글리클라자이드, 및 글리메피라이드, 메글리티나이드, 예를 들어 레파글리나이드 및 마테글리나이드, 티아졸리딘디온, 예를 들어 피오글리타존 및 로시글리타존, α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카르보스 및 미글리톨, 담즙산 봉쇄제, 예를 들어 콜레세벨람, 및/또는 도파민-2 효능제, 예를 들어 브로모크리프틴이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 제2 약제는 메트포르민이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 제2 약제는 시타글리프틴이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하며, 여기서 상기 제2 약제는 다파글리플로진, 엠파글리플로진 또는 카나글리플로진이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 수용체를 유효량의 본 발명의 화합물, 약제학적 조성물 또는 약제학적 배합물과 접촉시킴을 포함하는, 글루카곤-유사 펩타이드 1의 활성화, 강화 또는 효능화 방법을 제공한다.
추가의 실시양태에서, GLP-1 수용체를 유효량의 본 발명의 화합물 및 GLP-1 펩타이드 GLP-1(9-36) 및 GLP-1(7-36), 약제학적 조성물 또는 약제학적 배합물과 접촉시킴으로써 상기 수용체를 활성화 또는 효능화시키는 방법을 제공하며, 여기서 상기 GLP-1 수용체를 살아있는 포유동물내에 배치시키고; 몇몇 실시양태에서 상기 포유동물은 인간이다.
몇몇 실시양태에서, GLP-1 수용체의 활성화, 강화 또는 효능화가 의학적으로 필요한 대상자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 이로운 효과를 제공하기에 충분한 횟수 및 지속기간 동안 투여함으로써 상기 대상자의 질병을 치료하는 방법을 제공한다. 더욱 추가의 실시양태에서, GLP-1 수용체의 활성화, 강화 또는 효능화가 의학적으로 필요한 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 상기 환자에게 이로운 효과를 제공하기에 충분한 횟수 및 지속기간 동안 투여함으로써 상기 환자의 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 질병은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감, 또는 대사 장애를 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 대상자는 환자 또는 인간이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 인간은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감, 및 대사 장애로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 질병 또는 상태를 앓고 있거나, 또는 발병할 위험이 있다. 상기와 같은 실시양태들 중 몇몇에서, 상기 질병은 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 보다 충분히 예시한 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함한 몇몇 화합물의 합성 방법을 제공한다. 몇몇 다른 실시양태에서, 본 발명은 본원에서 예시한 바와 같은 상기와 같은 합성 방법과 관련된 몇몇 중간체 화합물을 제공한다.
몇몇 실시양태에서, GLP-1 수용체의 활성화 또는 억제가 의학적으로 필요한 질환 또는 질병의 치료에 적합한 약제의 제조를 위한 본 발명 화합물의 사용 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 질병은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감, 및 대사 장애를 포함한다. 바람직하게 상기 질병은 I형 당뇨병 또는 II형 당뇨병이다. 다른 실시양태에서, 상기 질병은 비알콜성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비알콜성 지방간염(NASH)이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 상기 대상자에게 비구아나이드, 펩타이드 GLP-1 효능제 및 DPPIV 억제제의 그룹 중에서 선택된 제2 약제를 투여함을 추가로 포함하며, 여기서 상기 제2 약제는 상기 약제학적 조성물 또는 제2 약제학적 조성물의 성분이다. 상기 실시양태들 중 몇몇에서, 상기 제2 약제는 메트포르민, 엑세나타이드 또는 시타글리프틴일 수 있다.
명세서 및 첨부된 청구범위에 사용되는 바와 같이, "하나의" 및 "상기"의 단수형들은 문맥상 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "개인"(상기 치료의 대상자에서와 같이)은 포유동물 및 비-포유동물 모두를 의미한다. 포유동물은 예를 들어 인간; 비-인간 영장류, 예를 들어 유인원 및 원숭이; 소; 말; 양; 및 염소를 포함한다. 비-포유동물은 예를 들어 어류 및 조류를 포함한다.
"수용체"는 당 분야에 널리 공지된 바와 같이, 대개는 살아있는 유기체 중의 구조적 부류의 리간드들 또는 단일의 고유 리간드에 특이적으로 결합하는 단백질을 포함하는 생물분자 존재이며, 상기 결합은 상기 수용체가 상기 결합 신호를 또 다른 종류의 생물 작용에 전달하게 한다, 예를 들어 결합 사건이 발생한 세포에 신호를 전달하여 상기 세포가 그의 기능을 일부 방식으로 변경시키게 한다. 신호 전달의 일례는 살아있는 세포의 세포질에서 "G-단백질"의 활성의 변경을 야기하는 리간드의 수용체 결합이다. 수용체에 결합하여 상기 수용체를 신호 전달에 대해 활성화시키는 임의의 천연 또는 비천연 분자를 "효능제" 또는 "활성제"라 칭한다. 수용체에 결합하지만, 신호 전달의 발생을 일으키지 않고 효능제의 결합 및 그의 결과적인 신호 전달을 차단할 수 있는 임의의 천연 또는 비천연 분자를 "길항제"라 칭한다. 몇몇 분자는 이들의 천연 리간드의 결합 부위 이외의 위치에서 수용체에 결합하며 상기와 같은 알로스테릭 결합 분자는 상기 수용체를 강화시키거나, 활성화시키거나 또는 효능화시킬 수 있으며 천연 리간드 또는 공-투여된 리간드의 효과를 증대시킬 수 있다.
"GLP-1 화합물" 또는 "GLP-1 효능제" 또는 "GLP-1 활성제" 또는 "GLP-1 억제제" 또는 "GLP-1 길항제" 또는 "GLP-1 강화제" 또는 "GLP-1 조절제"와 같은 용어는 본 발명에서 상기 GLP-1 수용체와 어떠한 방식으로 상호작용하는 화합물들을 지칭하는데 사용된다. 이들은 효능제, 강화제 또는 활성화제이거나, 또는 길항제 또는 억제제일 수 있다. 본 발명의 "GLP-1 화합물"은 GLP-1 수용체 부류와의 작용에 대해 선택성일 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "실질적으로"란 용어는 완전히 또는 거의 완전히를 의미한다; 예를 들어 하나의 성분이 "실질적으로 없는" 조성물은 상기 성분이 전혀 없거나 또는 상기 조성물의 임의의 관련된 기능 성질이 미량의 존재에 의해 영향을 받지 않는 상기와 같은 미량을 함유하거나, 또는 "실질적으로 순수한" 화합물은 단지 무시할 정도의 불순물 흔적이 존재한다.
실질적으로 에난티오머적으로 또는 부분입체이성체적으로 순수함은 하나의 에난티오머의 에난티오머성 또는 부분입체이성체성 풍부 수준이 다른 에난티오머 또는 부분입체이성체에 관하여 적어도 약 80%, 및 보다 바람직하게는 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99%, 99.5% 또는 99.9% 과량임을 의미한다.
본 발명의 의미 내에서 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 질병과 관련된 증상의 경감, 또는 상기 증상의 추가적인 진행 또는 악화의 억제, 또는 상기 질병 또는 질환의 방지 또는 예방을 지칭한다.
"유효량"이란 표현은 GLP-1에 의해 매개되는 질환 또는 질병을 앓고 있는 환자에게 치료법을 제공함에 있어서 본 발명의 화합물의 사용을 기술하는데 사용될 때 상기 개인의 조직에서 효능제로서 또는 길항제로서 GLP-1 수용체에 결합하기에 유효한 본 발명 화합물의 양을 지칭하며, 여기서 상기 GLP-1은 상기 질환에 관련되고, 상기와 같은 결합은 상기 환자에 대해 이로운 치료 효과를 생성시키기에 충분한 정도로 발생한다. 유사하게는, 본원에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 상기 질환 또는 상태와 관련된 증상을 전적으로 또는 부분적으로 경감시키거나, 또는 상기 증상의 추가적인 진행 또는 악화를 정지시키거나 늦추거나, 또는 상기 질환 또는 상태를 예방하거나 그에 대한 예방학을 제공하는 상기 화합물의 양을 지칭한다. 특히, "치료 유효량"은 GLP-1 활성의 효능제로서 작용함으로써 목적하는 치료 결과를 성취하기에 필요한 투여량 및 기간 동안 상기 성취에 유효한 양을 지칭한다. 치료 유효량은 또한 본 발명 화합물의 임의의 독성 또는 유해 효과가 상기 치료학적으로 이로운 효과에 의해 압도되는 양이다. 예를 들어, GLP-1 수용체의 활성화에 의해 매개되는 질병의 치료와 관련하여, 본 발명의 GLP-1 수용체 효능제의 치료 유효량은 상기 질병을 억제하거나, 상기 질병의 진행을 경감시키거나, 또는 상기 질병의 증상을 경감시키기에 충분한 양이다. 상기와 같이 치료될 수 있는 질병의 예는 II형 당뇨병 뿐만 아니라 NAFLD 및 NASH를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
특정한 입체화학 또는 이성체 형태가 구체적으로 지시되지 않는 한, 하나의 구조의 모든 키랄, 부분입체이성체성, 라세믹 형태가 의도된다. 본 발명에 사용된 화합물들은 상기 묘사로부터 자명한 바와 같이 임의의 또는 모든 비대칭 원자가 임의의 풍부 정도로 풍부하거나 분해된 광학 이성체를 포함할 수 있다. 라세믹 및 부분입체이성체성 혼합물 둘 다 뿐만 아니라, 개별적인 광학 이성체들을 이들의 에난티오머 또는 부분입체이성체성 짝이 실질적으로 없도록 합성할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 몇몇 실시양태의 범위 내에 있다.
키랄 중심의 존재로부터 생성되는 이성체들은 "에난티오머"라 칭하는 겹쳐지지 않는 이성체들의 쌍을 포함한다. 순수한 화합물의 단일의 에난티오머들은 광학적으로 활성이다, 즉 이들은 평면 편광면에서 회전할 수 있다. 단일의 에난티오머를 칸-잉골드-프레로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 나타낸다. 일단 4개 그룹의 우선 순위가 결정되면, 상기 분자를 최저 순위의 그룹이 관찰자로부터 멀리 향하도록 배향시킨다. 이어서, 하강하는 순서의 다른 그룹들이 시계방향으로 진행하는 경우, 상기 분자를 (R)로 표시하고, 상기 하강하는 순서의 다른 그룹들이 반시계방향으로 진행하는 경우, 상기 분자를 (S)로 표시한다. 반응식 14의 예에서, 상기 칸-잉골드-프레로그 순위는 A>B>C>D이다. 최저 순위 원자, D는 관찰자로부터 멀리 배향된다.
Figure 112017065404405-pct00145
"단리된 광학 이성체"는 동일한 화학식의 상응하는 광학 이성체(들)로부터 실질적으로 정제된 화합물을 의미한다. 바람직하게, 상기 단리된 이성체는 적어도 약 80%, 및 바람직하게는 적어도 80% 또는 심지어 적어도 85% 순수하다. 다른 실시양태에서, 상기 단리된 이성체는 중량 기준으로, 적어도 90% 순수하거나 또는 적어도 98% 순수하거나, 또는 적어도 약 99% 순수하다.
에난티오머는 때때로 광학 이성체로서 지칭되는데, 그 이유는 순수한 에난티오머는 특정한 방향으로 평면 편광을 회전하기 때문이다. 상기 빛이 시계방향으로 회전하는 경우, 상기 에난티오머를 우회전성에 대해서 "(+)" 또는 "d"로 표지하며, 그의 상대는 상기 빛을 반시계방향으로 회전할 것이고, 이를 좌회전성에 대해서 "(-)" 또는 "l"이라 표지한다.
"라세메이트" 및 "라세믹 혼합물"이란 용어는 흔히 호환적으로 사용된다. 라세메이트는 2개의 에난티오머가 동량으로 혼합된 혼합물이다. 라세메이트는 광학적으로 활성이 아니기 때문에(즉, 이의 구성 에난티오머들이 서로를 상쇄시키기 때문에 어느 방향으로도 평면 편광을 회전하지 않을 것이다) "(±)"로 표지한다.
아미드 결합 둘레의 제한된 회전(하기에 예시되는 바와 같은)의 화학적 성질(즉 C-N 결합에 대한 일부 이중 결합 특성을 제공하는 공명)로 인해 별도의 회전이성체 종들을 관찰할 수 있으며, 심지어 일부 상황하에서 상기와 같은 종들을 단리시킬 수 있는 것으로 이해된다(예를 하기에 도시한다). 상기 아미드 질소상의 입체적 벌크 또는 치환체를 포함한 몇몇 구조 요소들이, 하나의 화합물이 단일의 안정한 회전이성체로서 단리될 수 있고 상기 이성체로서 무한으로 존재할 수 있을 정도로, 상기 회전이성체의 안정성을 증대시킬 수 있음이 또한 이해된다. 따라서 본 발명은 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감, 대사 장애, 비-알콜성 지방간 질환 및/또는 비-알콜성 지방간염의 치료에 생물학적으로 활성인 본 발명 화합물들의 임의의 가능한 안정한 회전이성체들을 포함한다.
Figure 112017065404405-pct00146
본 발명의 바람직한 화합물은 방향족 고리상의 치환체들의 특정한 공간적 배열을 가지며, 이는 상기 화합물 부류에 의해 입증되는 구조 활성 관계와 관련된다. 종종 상기와 같은 치환 배열을 넘버링 시스템에 의해 나타내지만; 넘버링 시스템은 종종 상이한 고리 시스템들간에 일치하지 않는다. 6원 방향족 시스템에서, 상기 공간적 배열을 하기에 나타내는 바와 같이 1,4-치환에 대해서 "파라", 1,3-치환에 대해서 "메타" 및 1,2-치환에 대해서 "오르토"라는 통상적인 명명법에 의해 명시한다.
Figure 112017065404405-pct00147
청구범위 내에 포함된 모든 구조들은 "화학적으로 가능하며", 이는 상기 청구범위에 의해 인용된 임의의 치환체들의 임의의 조합 또는 하위조합에 의해 묘사된 구조가, 구조 화학의 법칙에 의해서 및 실험에 의해서 측정될 수 있는 적어도 일부의 안정성으로 물리적으로 존재할 수 있음을 의미한다. 화학적으로 가능하지 않은 구조는 청구된 화합물 세트 내에 있지 않다. 더욱이, 묘사된 원자들의 동위원소(예를 들어 수소의 경우에 중수소 및 삼중수소)는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 예를 들면, 하나 이상의 수소 원자를 갖는 화합물들에 대한 본원에서의 묘사는 상기 화합물들의 하나 이상의 위치에서 상기 수소 원자들이 중소소(또는 삼중수소)로 대체된 화합물들을 포함하도록 의도된다. 이러한 "중수소화 화합물들"은 부분적이건(즉, 모든 수소 원자들이 중수소로 대체되지는 않았다) 전부이건(즉, 모든 수소 원자가 중수소로 대체되었다) 본 발명의 범위 내에 포함된다.
일반적으로, "치환된"은 하나의 유기 그룹 중에 포함된 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 비-수소 원자, 예를 들어 비제한적으로 할로겐(즉 F, Cl, Br 및 I); 하이드록실 그룹, 알콕시 그룹, 아릴옥시 그룹, 아르알킬옥시 그룹, 옥소(카보닐) 그룹, 카복실 그룹(카복실산, 카복실레이트 및 카복실레이트 에스테르 포함)과 같은 그룹 중의 산소 원자; 티올 그룹, 알킬 및 아릴 설파이드 그룹, 설폭사이드 그룹, 설폰 그룹, 설포닐 그룹, 및 설폰아미드 그룹과 같은 그룹 중의 황 원자; 아민, 하이드록실아민, 니트릴, 니트로 그룹, N-옥사이드, 하이드라지드, 아지드 및 엔아민 그룹과 같은 그룹 중의 질소 원자; 및 다양한 다른 그룹들 중의 다른 헤테로원자에 대한 하나 이상의 결합에 의해 대체되는 본원에서 정의된 바와 같은 상기 유기 그룹을 지칭한다. 치환된 탄소 (또는 다른) 원자에 결합될 수 있는 치환체들의 비제한적인 예는 F, Cl, Br, I, OR', OC(O)N(R')2, CN, CF3, OCF3, R', O, S, C(O), S(O), 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, N(R')2, SR', SOR', SO2R', SO2N(R')2, SO3R', C(O)R', C(O)C(O)R', C(O)CH2C(O)R', C(S)R', C(O)OR', OC(O)R', C(O)N(R')2, OC(O)N(R')2, C(S)N(R')2, (CH2)0- 2NHC(O)R', (CH2)0- 2N(R')N(R')2, N(R')N(R')C(O)R', N(R')N(R')C(O)OR', N(R')N(R')CON(R')2, N(R')SO2R', N(R')SO2N(R')2, N(R')C(O)OR', N(R')C(O)R', N(R')C(S)R', N(R')C(O)N(R')2, N(R')C(S)N(R')2, N(COR')COR', N(OR')R', C(=NH)N(R')2, C(O)N(OR')R', 또는 C(=NOR')R'(여기서, R'는 수소 또는 탄소계 모이어티일 수 있으며 상기 탄소계 모이어티는 자체가 추가로 치환될 수 있다)를 포함한다.
치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹 뿐만 아니라 다른 치환된 그룹은 또한, 수소 원자에 대한 하나 이상의 결합이 탄소 원자 또는 헤테로원자, 예를 들어 비제한적으로 카보닐(옥소), 카복실, 에스테르, 아미드, 이미드, 우레탄, 및 우레아 그룹 중의 산소; 및 이민, 하이드록실이민, 옥심, 하이드라존, 아미딘, 구아니딘 및 니트릴 중의 질소에 대한, 이중 또는 삼중 결합을 포함한 하나 이상의 결합에 의해 대체된 그룹들을 포함한다.
치환된 고리 그룹은 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 치환된 고리 그룹은 임의의 이용 가능한 고리 위치에서 하나 이상의 치환체에 의해 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치환된 고리 그룹 상의 2개의 치환체는 이들이 결합된 고리와 함께, 상기 두 고리가 함께 융합되도록 고리를 형성한다. 예를 들어, 벤조디옥솔릴은 페닐 그룹 상에서 2개의 치환체에 의해 함께 형성된 융합된 고리 시스템이다.
상기 치환된 고리 그룹은 또한 수소 원자에 대한 결합이 탄소 원자에 대한 결합으로 대체된 고리 및 융합된 고리 시스템을 포함한다. 그러므로, 치환된 아릴, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴 그룹은 또한 본원에서 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 알키닐 그룹으로 치환될 수 있으며, 이들은 자체가 추가로 치환될 수 있다.
화학식 I-R 또는 I-S의 결합기(예를 들어 L1및 L2)는 화학식, 예를 들어 -N(R1)-C(O)-(왼쪽에서 오른쪽으로 읽는다)에 의해 나타낼 수 있는 부분 구조이다. 따라서, 상기 -N(R1)-C(O)- 링커의 질소 원자는 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 근위 단부에 결합되고, 상기 -N(R1)-C(O)- 링커의 카보닐 탄소 원자는 화학식 I-R 또는 I-S의 구조의 원위 단부에 결합될 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "헤테로원자"란 용어는 탄소와 공유 결합을 형성할 수 있는, 비-탄소 및 비-수소 원자를 지칭하며, 이는 달리 제한되지 않는다. 전형적인 헤테로원자는 N, O 및 S이다. 황(S)을 언급하는 경우, 상기 황은 산화 상태를 명시하지 않는 한, 발견되는 산화 상태들 중 임의의 상태, 따라서 설폭사이드(R-S(O)-R') 및 설폰(R-S(O)2-R')를 포함한 임의의 상태로 존재할 수 있으며; 따라서 "설폰"이란 용어는 오직 황의 설폰 형태만을 포함하고; "설파이드"란 용어는 오직 황의 설파이드(R-S-R') 형태만을 포함하는 것으로 이해된다. "O, NH, NR' 및 S로 이루어지는 그룹 중에서 선택된 헤테로원자", 또는 "[변수]가 O, S...인"과 같은 어구들이 사용되는 경우, 이들 어구는 상기 황의 설파이드, 설폭사이드 및 설폰 산화 상태를 모두 포함하는 것으로 이해된다.
알킬 그룹은 1 내지 약 20개의 탄소 원자, 및 전형적으로 1 내지 12개의 탄소(C1-C12 알킬) 또는 일부의 실시양태에서, 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-C8 알킬), 또는 일부의 실시양태에서, 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-C4 알킬)를 갖는 선형 및 분지형 알킬 그룹 및 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 사이클로알킬 그룹의 경우에, 상기 그룹은 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는다. 선형 알킬 그룹의 예는 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸 그룹을 포함한다. 분지형 알킬 그룹의 예는 비제한적으로 이소프로필, 이소-부틸, 2급-부틸, t-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸 및 2,2-디메틸프로필 그룹을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 알킬 그룹은 하나 이상의 추가의 치환기를 임의로 포함할 수 있다. 전형적인 치환된 알킬 그룹은 상기 열거된 그룹들 중 임의의 그룹, 예를 들어 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 그룹으로 1회 이상 치환될 수 있다.
사이클로알킬 그룹은 치환되거나 또는 치환되지 않을 수도 있는 고리 구조를 형성하는 알킬 그룹이며, 여기서 상기 고리는 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 또는 완전히 불포화되고, 여기서 불포화되는 경우, 상기 고리 중 파이-전자의 공액(conjugation)은 방향족성(aromaticity)을 생성시키지 않는다. 사이클로알킬의 예는 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸 그룹을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 사이클로알킬 그룹은 3 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 다른 실시양태에서 상기 고리 탄소 원자수는 3 내지 5, 3 내지 6, 또는 3 내지 7의 범위이다. 사이클로알킬 그룹은 폴리사이클릭 사이클로알킬 그룹, 예를 들어 비제한적으로 노르보닐, 아다만틸, 보닐, 캄페닐, 이소캄페닐, 및 카레닐 그룹, 및 융합된 고리, 예를 들어 비제한적으로 데칼리닐 등을 추가로 포함한다. 사이클로알킬 그룹은 또한 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹으로 치환된 고리를 포함한다. 전형적인 치환된 사이클로알킬 그룹은 상기 열거된 기들 중 임의의 그룹, 예를 들어 비제한적으로 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 그룹으로 일치환되거나 또는 1회 이상 치환될 수 있다.
"카보사이클릭" 및 "카보사이클"이란 용어는 고리의 원자들이 탄소인 고리 구조를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 카보사이클은 3 내지 8개의 고리원을 갖는 반면, 다른 실시양태에서 상기 고리 탄소 원자의 수는 4, 5, 6 또는 7이다. 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 상기 카보사이클릭 고리는 N 치환체들만큼 많이 치환될 수 있으며, 여기서 N은 예를 들어 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 알콕시 및 할로겐 그룹을 갖는 카보사이클릭 고리의 크기이다.
(사이클로알킬)알킬 그룹(또한 사이클로알킬알킬로 나타낸다)은 상기 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹에 대한 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다.
알케닐 그룹은 2개의 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합이 존재함을 제외하고, 상기 정의된 바와 같은 직쇄 및 분지쇄 및 사이클릭 알킬 그룹을 포함한다. 따라서, 알케닐 그룹은 2 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지며, 전형적으로는 2 내지 12개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어 비제한적으로, 특히 -CH=CH2, -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, -CH=CHCH2CH3, -CH=CH(CH2)2CH3, -CH=CH(CH2)3CH3, -CH=CH(CH2)4CH3, 비닐, 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐 및 헥사디에닐을 포함한다.
"사이클로알케닐"이란 용어는 단독으로 또는 조합해서 적어도 하나의 이중 결합이 고리 구조 중에 존재하는 사이클릭 알케닐 그룹을 나타낸다. 사이클로알케닐 그룹은 2개의 인접한 탄소 원자 사이에 적어도 하나의 이중 결합을 갖는 사이클로알킬 그룹을 포함한다. 따라서 예를 들어 사이클로알케닐 그룹은 비제한적으로 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥사디에닐 그룹 뿐만 아니라 폴리사이클릭 및/또는 가교 고리 시스템, 예를 들어 아다만틴을 포함한다.
(사이클로알케닐)알킬 그룹은 상기 알킬 그룹의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 사이클로알케닐 그룹에 대한 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹이다.
알키닐 그룹은 적어도 하나의 삼중 결합이 2개의 탄소 원자 사이에 존재함을 제외하고, 직쇄 및 분지쇄 알킬 그룹을 포함한다. 따라서, 알키닐 그룹은 2 내지 약 20개의 탄소 원자, 전형적으로 2 내지 12개의 탄소, 또는 일부 실시양태에서 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어 비제한적으로, 특히 -C≡CH, -C≡C(CH3), -C≡C(CH2CH3), -CH2C≡CH, -CH2C≡C(CH3), 및 -CH2C≡C(CH2CH3)을 포함한다.
아릴 그룹은 헤테로원자를 함유하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소이다. 따라서, 아릴 그룹은 비제한적으로 페닐, 아줄레닐, 헵탈레닐, 비페닐, 인다세닐, 플루오레닐, 펜안트레닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 나프타세닐, 크리세닐, 비페닐레닐, 안트라세닐, 및 나프틸 그룹을 포함한다. 일부 실시양태에서, 아릴 그룹은 상기 그룹의 고리 부분에 6 내지 14개의 탄소를 함유한다. "아릴 그룹"이란 어구는 융합된 고리를 함유하는 그룹, 예를 들어 융합된 방향족-지방족 고리 시스템(예를 들어 인다닐, 테트라하이드로나프틸 등)을 포함하며, 상기 고리 원자들 중 하나에 결합된 다른 그룹, 예를 들어 비제한적으로 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오 또는 알콕시 그룹을 갖는 치환된 아릴 그룹을 또한 포함한다. 전형적인 치환된 아릴 그룹은 비제한적으로 상기 열거된 그룹들을 포함한 그룹들로 치환될 수 있는, 일치환되거나 또는 1회를 초과하여 치환된, 예를 들어 비제한적으로 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸 그룹일 수 있다.
아르알킬 그룹은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이다. 전형적인 아르알킬 그룹은 벤질(-CH2페닐), 페닐에틸(-CH2CH2페닐) 및 페닐에틸렌(-CH=CH페닐) 그룹 및 융합된 (사이클로알킬아릴)알킬 그룹, 예를 들어 4-에틸-인다닐을 포함한다. 상기 아릴 모이어티 또는 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 모이어티 또는 상기 둘 다 다른 그룹, 예를 들어 비제한적으로 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오 또는 알콕시 그룹으로 임의로 치환된다.
헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 그룹은 3개 이상의 고리원(이들 중 하나 이상은 헤테로원자, 예를 들어 비제한적으로 N, O, S 또는 P이다)을 함유하는 방향족 및 비-방향족 고리 모이어티를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤테로사이클릴 그룹은 3 내지 20개의 고리원을 포함하는 반면, 다른 상기와 같은 그룹은 3 내지 15개의 고리원, 예를 들어 5, 6 또는 7개의 고리원을 함유하는 단일 고리 시스템을 갖는다. 적어도 하나의 고리는 헤테로원자를 함유하지만, 폴리사이클릭 시스템 중의 모든 고리가 헤테로원자를 함유할 필요는 없다. 예를 들어, 디옥솔라닐 고리 및 벤즈디옥솔라닐 고리 시스템(메틸렌디옥시페닐 고리 시스템)은 모두 본 발명의 의미 내의 헤테로사이클릴 그룹이다. C2-헤테로사이클릴로서 표시되는 헤테로사이클릴 그룹은 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로 C4-헤테로사이클릴은 하나의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 + 헤테로원자의 수는 합해서 고리 원자의 총수와 같다.
"헤테로사이클릴"이란 용어는 융합된 방향족 및 비-방향족 그룹을 갖는 것들을 포함한 융합된 고리 종을 포함한다. 상기 어구는 또한 헤테로원자를 함유하는 폴리사이클릭 및/또는 가교 고리 시스템, 예를 들어 비제한적으로 퀴누클리딜 및 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄을 포함하며, 치환체, 예를 들어 비제한적으로 상기 고리원 중 하나에 결합된, 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오, 또는 알콕시 그룹을 갖는 헤테로사이클릴 그룹을 또한 포함한다. 본원에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴그룹은 적어도 하나의 고리 헤테로원자를 포함하는 헤테로아릴 그룹 또는 부분적으로 또는 완전히 포화된 사이클릭 그룹일 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 비제한적으로 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸리닐, 헥사하이드로피리미디닐, 디아제파닐, 트리아지닐, 이미다졸릴, 피롤리디닐, 퓨라닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 디옥솔라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 피리디닐, 티오페닐, 펜조티오페닐, 벤조퓨라닐, 디하이드로벤조퓨라닐, 인돌릴, 디하이드로인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 그룹을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 치환될 수 있다. 전형적인 치환된 헤테로사이클릴 그룹은 예를 들어 비제한적으로, 상기 열거된 것들과 같은 치환체, 예를 들어 비제한적으로 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오 및 알콕시 그룹으로 1, 2, 3, 4, 5, 6회 이상-치환된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는, 일치환되거나 또는 1회 초과하여 치환된 고리일 수 있으며, 상기 헤테로사이클의 동일한 탄소 원자상의 2개의 치환체의 경우 옥소(=O) 및 티옥소(=S)를 포함한다.
헤테로아릴 그룹은 5개 이상의 고리원(이들 중 하나 이상은 헤테로원자, 예를 들어 비제한적으로 N, O 및 S이다)을 함유하는 방향족 고리 부분이다. C2-헤테로아릴로서 표시되는 헤테로아릴 그룹은 2개의 탄소 원자 및 3개의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 탄소 원자 및 4개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 마찬가지로 C4-헤테로아릴은 하나의 헤테로원자를 갖는 5-고리, 2개의 헤테로원자를 갖는 6-고리 등일 수 있다. 탄소 원자의 수 + 헤테로원자의 수는 합해서 고리 원자의 총수와 같다. 헤테로아릴 그룹은 비제한적으로 피롤릴, 피라졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미딜, 피라질, 피라지닐, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티에닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티아졸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조퓨라닐, 인돌릴, 아자인돌릴, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 아자벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조피리디닐, 이속사졸로피리디닐, 티아나프탈레닐, 푸리닐, 크산티닐, 아데니닐, 구아니닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 및 퀴나졸리닐 그룹을 포함한다. "헤테로아릴" 및 "헤테로아릴 그룹"이란 용어는 융합된 고리 화합물, 예를 들어 적어도 하나의 고리가 방향족인, 그러나 반드시 모든 고리가 방향족인 것은 아닌 상기 고리 화합물, 예를 들어 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌릴 및 2,3-디하이드로 인돌릴을 포함한다. 상기 용어는 또한 상기 고리원들 중 하나에 결합된 다른 그룹, 예를 들어 비제한적으로 알킬, 할로, 아미노, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 티오 또는 알콕시 그룹을 갖는 헤테로아릴 그룹을 포함한다. 전형적인 치환된 헤테로아릴 그룹은 상기에 열거된 것들과 같은 그룹들로 1회 이상 치환될 수 있다.
아릴 및 헤테로아릴 그룹의 추가적인 예는 비제한적으로 페닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸(1-나프틸, 2-나프틸), N-하이드록시테트라졸릴, N-하이드록시트리아졸릴, N-하이드록시이미다졸릴, 안트라세닐(1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 3-안트라세닐), 티오페닐(2-티에닐, 3-티에닐), 퓨릴(2-퓨릴, 3-퓨릴), 인돌릴, 옥사디아졸릴(1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아디아졸릴(1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴), 이속사졸릴, 퀴나졸리닐, 플루오레닐, 잔테닐, 이소인다닐, 벤즈하이드릴, 아크리디닐, 티아졸릴, 피롤릴(2-피롤릴), 피라졸릴(3-피라졸릴), 이미다졸릴(1-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴), 트리아졸릴(1,2,3-트리아졸-l-일, l,2,3-트리아졸-2-일, l,2,3-트리아졸-4-일, l,2,4-트리아졸-3-일), 옥사졸릴(2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴), 티아졸릴(2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜(2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피리미디닐(2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 6피리미디닐), 피라지닐, 피리다지닐(3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 5-피리다지닐), 피라졸로[l,5-a]피리디닐, 퀴놀릴(2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 7-퀴놀릴, 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 6-이소퀴놀릴, 7-이소퀴놀릴, 8-이소퀴놀릴), 벤조[b]퓨라닐(2-벤조[b]퓨라닐, 3-벤조[b]퓨라닐, 4-벤조[b]퓨라닐, 5-벤조[b]퓨라닐, 6-벤조[b]퓨라닐, 7-벤조[b]퓨라닐), 이소벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로-벤조[b]퓨라닐(2-(2,3-디하이드로-벤조[b]퓨라닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]퓨라닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]퓨라닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]퓨라닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]퓨라닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]퓨라닐), 벤조[b]티오페닐(2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐, 7-벤조[b]티오페닐), 2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐, (2-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 3-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 4-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 5-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 6-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 7-(2,3-디하이드로-벤조[b]티오페닐), 인돌릴(1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 4-인돌릴, 5-인돌릴, 6-인돌릴, 7-인돌릴), 인다졸(1-인다졸릴, 3-인다졸릴, 4-인다졸릴, 5-인다졸릴, 6-인다졸릴, 7-인다졸릴), 벤즈이미다졸릴(1-벤즈이미다졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 4-벤즈이미다졸릴, 5-벤즈이미다졸릴, 6-벤즈이미다졸릴, 7-벤즈이미다졸릴, 8-벤즈이미다졸릴), 벤족사졸릴(1-벤족사졸릴, 2-벤족사졸릴), 벤조티아졸릴(1-벤조티아졸릴, 2-벤조티아졸릴, 4-벤조티아졸릴, 5-벤조티아졸릴, 6-벤조티아졸릴, 7-벤조티아졸릴), 벤조[d]이속사졸릴, 카바졸릴(1-카바졸릴, 2-카바졸릴, 3-카바졸릴, 4-카바졸릴), 5H-디벤즈[b,f]아제핀(5H-디벤즈[b,f]아제핀-l-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일), 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 (10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-1-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-2-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-3-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-4-일, 10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀-5-일) 등을 포함한다.
헤테로사이클릴알킬 그룹은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 그룹에 대한 결합으로 대체되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이다. 전형적인 헤테로사이클릴 알킬 그룹은 비제한적으로 퓨란-2-일 메틸, 퓨란-3-일 메틸, 피리딘-2-일 메틸(α-피콜릴), 피리딘-3-일 메틸(β-피콜릴), 피리딘-4-일 메틸(γ-피콜릴), 테트라하이드로퓨란-2-일 에틸, 및 인돌-2-일 프로필을 포함한다. 헤테로사이클릴알킬 그룹은 상기 헤테로사이클릴 모이어티, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 모이어티, 또는 이들 모이어티 모두 상에서 치환될 수 있다.
헤테로아릴알킬 그룹은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹에 대한 결합으로 대체되는, 상기 정의된 바와 같은 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹이다. 헤테로아릴알킬 그룹은 상기 헤테로아릴 모이어티, 상기 알킬, 알케닐 또는 알키닐 모이어티, 또는 이들 모이어티 모두 상에서 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "고리 시스템"이란 용어는, 완전히 포화되거나, 부분적으로 불포화되거나, 완전히 불포화되거나, 또는 방향족일 수 있는, 비-고리 기 또는 다른 고리 시스템, 또는 상기 둘 모두로 치환될 수 있는 1, 2, 3 또는 그 이상의 고리를 포함하는 부분을 의미하며, 상기 고리 시스템이 하나 초과의 고리를 포함하는 경우, 상기 고리들은 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로사이클릭일 수 있다. "스피로사이클릭"은 당 분야에 널리 공지된 바와 같이, 2개의 고리가 단일의 4면체 탄소 원자에서 융합되는 구조의 부류를 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분 방향족 고리"란 용어는 4n+2 파이 전자를 갖는 불포화된 고리 또는 이의 부분적으로 환원된(수소화된) 형태를 포함하는 고리 시스템을 지칭한다. 상기 방향족 또는 부분 방향족 고리는, 자체가 방향족 또는 부분 방향족이 아닌 추가의 융합된, 가교된 또는 스피로 고리를 포함할 수 있다. 예를 들어, 나프탈렌 및 테트라하이드로나프탈렌은 둘 다 본 발명의 의미 내의 "모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분 방향족 고리"이다. 또한, 예를 들어 벤조-[2.2.2]-비사이클로옥탄은 또한, 가교된 비사이클릭 시스템에 융합된 페닐 고리를 함유하는, 본 발명의 의미 내의 "모노사이클릭, 비사이클릭 또는 폴리사이클릭 방향족 또는 부분 방향족 고리"이다. 완전히 포화된 고리는 상기 중에 이중 결합을 갖지 않으며 본 발명의 의미 내의 헤테로원자의 존재에 따라 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭이다.
2개의 "R" 그룹이 함께 결합하거나 또는 함께 고리를 형성한다고 할 때, 이는 이들이 결합되는 탄소 원자 또는 비-탄소 원자(예를 들어 질소 원자)와 함께, 이들은 고리 시스템을 형성할 수 있음을 의미한다. 일반적으로, 이들은 서로 결합하여 3원 내지 7원 고리, 또는 5원 내지 7원 고리를 형성한다. 비제한적인 구체적인 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피리디닐이다.
"알콕시"란 용어는 상기 정의된 바와 같이, 사이클로알킬 그룹을 포함하여, 알킬 그룹에 결합된 산소 원자를 지칭한다. 선형 알콕시 그룹의 예는 비제한적으로 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시 n-노닐옥시 등을 포함한다. 분지형 알콕시의 예는 비제한적으로 이소프로폭시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 이소펜틸옥시, 이소헥실옥시 등을 포함한다. 사이클릭 알콕시의 예는 비제한적으로 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시 등을 포함한다.
"아릴옥시" 및 "아릴알콕시"란 용어는 각각 산소 원자에 결합된 아릴 그룹 및 알킬 모이어티의 산소 원자에 결합된 아르알킬 그룹을 지칭한다. 예로서 비제한적으로 페녹시, 나프틸옥시 및 벤질옥시가 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "아실" 그룹은 카보닐 탄소 원자를 통해 결합되는, 카보닐 모이어티를 함유하는 그룹을 지칭한다. 상기 카보닐 탄소 원자는 또한 또 다른 탄소 원자(이는 알킬, 아릴, 아르알킬 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 그룹 등의 부분일 수 있다)에 결합된다. 상기 카보닐 탄소 원자가 수소에 결합된 특별한 경우에, 상기 그룹은 "포르밀" 그룹이며, 이는 본원에서 용어가 정의된 바와 같은 아실 그룹이다. 아실 그룹은 상기 카보닐 그룹에 결합된 0 내지 약 12 내지 20개의 추가적인 탄소 원자를 포함할 수 있다. 아실 그룹은 본 발명의 의미내에 이중 또는 삼중 결합을 포함할 수 있다. 아크릴로일 그룹은 아실 그룹의 일례이다. 아실 그룹은 또한 본 발명의 의미 내의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 니코티노일 그룹(피리딜-3-카보닐)은 본 발명의 의미내의 아실 그룹의 일례이다. 다른 예는 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 피리딜아세틸, 신나모일 및 아크릴로일 그룹 등을 포함한다. 상기 카보닐 탄소 원자에 결합된 탄소 원자를 함유하는 그룹이 할로겐을 함유하는 경우에, 상기 그룹을 "할로아실" 그룹이라 칭한다. 일례는 트리플루오로아세틸 그룹이다.
"아민"이란 용어는 예를 들어 화학식 N(그룹)3(여기서, 각각의 그룹은 독립적으로 H 또는 비-H, 예를 들어 알킬, 아릴 등일 수 있다)을 갖는 1차, 2차 및 3차 아민을 포함한다. 아민은 비제한적으로 R-NH2, 예를 들어 알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민; R2NH(여기서, 각각의 R은 독립적으로 선택된다), 예를 들어 디알킬아민, 디아릴아민, 아르알킬아민, 헤테로사이클릴아민 등; 및 R3N(여기서, 각각의 R은 독립적으로 선택된다), 예를 들어 트리알킬아민, 디알킬아릴아민, 알킬디아릴아민, 트리아릴아민 등을 포함한다. "아민"이란 용어는 또한 본원에서 사용되는 바와 같은 암모늄 이온을 포함한다.
"아미노"그룹은 -NH2, -NHR, -NR2, -NR3 + 형태의 치환체이며, 여기서 각각의 R은 독립적으로 선택되고, 각각의 양자화된 형태이다. 따라서, 아미노 그룹으로 치환된 임의의 화합물을 아민으로 볼 수 있다.
"암모늄" 이온은 치환되지 않은 암모늄 이온 NH4 +를 포함하나, 달리 명시되지 않는 한, 상기는 또한 임의의 양자화된 또는 4급화된 형태의 아민을 포함한다. 따라서, 트리메틸암모늄 하이드로클로라이드 및 테트라메틸염화암모늄는 본 발명의 의미 내에서 암모늄 이온이고 아민이다.
"아미드"(또는 "아미도")란 용어는 C- 및 N-아미드기, 즉 각각 -C(O)NR2 및 -NRC(O)R 그룹을 포함한다. 그러므로, 아미드 그룹은 비제한적으로 카바모일 그룹(-C(O)NH2) 및 포름아미드 그룹(-NHC(O)H)을 포함한다. "카복스아미도" 그룹은 화학식 C(O)NR2의 그룹이며, 여기서 R은 H, 알킬, 아릴 등일 수 있다.
"카보닐"이란 용어는 -C(O)- 그룹을 지칭한다.
"할로", "할로겐", 및 "할라이드"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"퍼할로알킬"이란 용어는 수소 원자가 모두 할로겐 원자로 대체된 알킬 그룹을 지칭한다. 퍼할로알킬 그룹은 비제한적으로 -CF3 및 -C(CF3)3를 포함한다. "할로알킬"이란 용어는 일부 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 그러나 모든 수소 원자가 반드시 할로겐 원자로 대체될 필요는 없는 알킬 그룹을 지칭한다. 할로알킬 그룹은 비제한적으로 -CHF2 및 -CH2F를 포함한다.
"퍼할로알콕시"란 용어는 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 알콕시 그룹을 지칭한다. 퍼할로알콕시 그룹은 비제한적으로 -OCF3 및 -OC(CF3)3를 포함한다. "할로알콕시"란 용어는 일부 수소 원자가 할로겐 원자에 의해 대체된, 그러나 모든 수소 원자가 반드시 할로겐 원자로 대체될 필요는 없는 알콕시 그룹을 지칭한다. 할로알콕시 그룹은 비제한적으로 -OCHF2 및 -OCH2F를 포함한다.
"구성하는", "포함하는", "갖는", "로 구성된"의 용어들은 본원에서 사용되는 바와 같은 개방형 용어들이며, 추가적인 요소 또는 성분의 존재를 배제하지 않는다. 청구항 요소에서, "구성하는", "포함하는", "갖는", "로 구성된"이란 형태들의 사용은, 구성되거나, 포함되거나, 갖게 되거나, 또는 구성되는 어떤 요소든 상기 단어를 함유하는 절의 주제에 의해 포함되는 반드시 유일한 요소인 것은 아님을 의미한다.
당 분야에 널리 공지된 "염"은 대이온과 함께 이온 형태의 유기 화합물, 예를 들어 카복실산, 설폰산, 또는 아민을 포함한다. 예를 들어, 음이온 형태의 산은 양이온, 예를 들어 금속 양이온, 예를 들어 나트륨, 칼륨 등과; NH4 + 또는 다양한 아민의 양이온과 같은 암모늄염, 예를 들어 테트라알킬 암모늄염, 예를 들어 테트라메틸암모늄, 또는 다른 양이온, 예를 들어 트리메틸설포늄 등과 염을 형성할 수 있다. "약제학적으로 허용되는" 또는 "약물학적으로 허용되는" 염은 인간 소비에 대해 승인된 이온으로부터 형성된 염이고, 일반적으로 무독성이며, 예를 들어 클로라이드염 또는 나트륨염이다. "양쪽성이온"은 2개 이상의 이온화 가능한 그룹, 즉 음이온을 형성하는 하나 및 양이온을 형성하는 다른 하나(이들은 서로 균형을 이루는 작용을 한다)를 갖는 분자 중에 형성될 수 있는 바와 같은 분자내염이다. 예를 들어, 글리신과 같은 아미노산은 양쪽성이온 형태로 존재할 수 있다. "양쪽성이온"은 본 발명의 의미 내의 염이다. 본 발명의 화합물은 염의 형태를 취할 수 있다. "염"이란 용어는 본 발명의 화합물들인 유리산 또는 유리 염기의 부가염을 포함한다. 염은 "약제학적으로 허용되는 염"일 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 약학 용도에 유용성을 제공하는 범위 내의 독성 프로파일을 갖는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용될 수 없는 염은 그럼에도 불구하고, 본 발명의 실시에 유용성을 갖는, 예를 들어 본 발명 화합물의 합성, 정제 또는 제형화의 공정에 유용성을 갖는 높은 결정도와 같은 성질을 가질 수도 있다.
적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염을 무기산 또는 유기산으로부터 제조할 수 있다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산을 포함한다. 적합한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 아르지방족, 헤테로사이클릭, 카복실산 및 설폰산 부류의 유기산 중에서 선택될 수 있으며, 이들의 예는 포름산 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 퓨마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 4-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 판토텐산, 트리플루오로메탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 설프아닐산, 사이클로헥실아미노설폰산, 스테아르산, 알긴산, β-하이드록시부티르산, 살리실산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 포함한다. 약제학적으로 허용될 수 없는 산 부가염은 예를 들어 퍼클로레이트 및 테트라플루오로보레이트를 포함한다.
본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 예를 들어 금속염, 예를 들어 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 전이금속염, 예를 들어 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 또한 염기성 아민, 예를 들어 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기염을 포함한다. 약제학적으로 허용될 수 없는 염기 부가염의 예는 리튬염 및 시아네이트염을 포함한다. 약제학적으로 허용될 수 없는 염은 약제로서 일반적으로 유용하지 않지만, 예를 들어 재결정화에 의한 정제에서, 예를 들어 화학식 I 화합물의 합성에 중간체로서 유용할 수 있다. 이들 염은 모두, 예를 들어 적합한 산 또는 염기를 화학식 I에 따른 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I에 따른 상응하는 화합물로부터 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무독성 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가염을 지칭한다, 예를 들어, 본원에 참고로 인용되는 문헌[Lit et al., Salt Selection for Basic Drugs(1986), Int J. Pharm., 33, 201-217]을 참조한다.
"수화물"은 물 분자와의 조성물로 존재하는 화합물이다. 상기 조성물은 화학량론적 양의 물, 예를 들어 1수화물 또는 2수화물을 포함하거나, 또는 랜덤한 양의 물을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "수화물"이란 용어는 고체 형태, 즉 수용액 중의 화합물을 지칭하지만, 이는 수화될 수 있으며, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어로서 수화물은 아니다.
"용매화물"은 물 이외의 용매가 물을 대체함을 제외하고 유사한 조성물이다. 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올은 "알콜레이트"를 형성할 수 있으며, 이는 다시 화학량론적이거나 비-화학량론적일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "용매화물"이란 용어는 고체 형태, 즉 용매 중의 용액 중 화합물을 지칭하지만, 이는 용매화될 수 있으며, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어로서 용매화물은 아니다.
당 분야에 충분히 공지되어 있는 바와 같은 "프로드러그"는, 상기 물질이 환자의 체내에서 생물화학물질, 예를 들어 효소의 작용에 의해 생체내에서 활성 약제학적 성분으로 전환되는, 상기 환자에게 투여될 수 있는 물질이다. 프로드러그의 예는 카복실산 그룹의 에스테르를 포함하며, 이는 인간 및 다른 포유동물의 혈류에서 발견되는 바와 같은 내인성 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있다.
"동위원소"는 당 분야에 널리 공지되어 있으며 같은 수의 양성자를 갖지만 중성자수가 상이한 원자를 지칭한다. 예를 들어, 탄소의 가장 흔한 형태인 탄소 12는 6개의 양성자와 6개의 중성자를 갖는 반면, 탄소 14는 6개의 양성자와 8개의 중성자를 갖는다.
또한, 본 발명의 특징들 또는 양태들을 마쿠시 그룹의 용어로 기술하는 경우, 당 분야의 숙련가들은 본 발명이 또한 상기 마쿠시 그룹의 임의의 개별적인 구성원 또는 상기 구성원들의 하위그룹에 의해 기술됨을 알 것이다. 예를 들어, X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것으로서 기술되는 경우, X가 브롬인 청구항 및 X가 브롬 및 염소인 청구항 전체를 기술한다. 더욱이, 본 발명의 특징 및 양태를 마쿠시 그룹에 의해 기술하는 경우, 당 분야의 숙련가들은 본 발명이 또한 상기 마쿠시 그룹의 임의의 개별적인 구성원 또는 상기 구성원들의 하위그룹의 임의의 조합의 견지에서 기술됨을 알 것이다. 따라서, 예를 들어, X가 브롬, 염소 및 요오드로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것으로서 기술되고 Y가 메틸, 에틸 및 프로필로 이루어지는 그룹 중에서 선택되는 것으로서 기술되는 경우, X가 브롬인 청구항 및 Y가 메틸인 청구항 전체를 기술한다.
본 발명의 GLP-1 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 가수분해 가능한 에스테르를 약제학적으로 허용되는 담체와 합하여 포유동물 종, 보다 바람직하게는 인간에서 본 발명에 나타낸 생물학적 상태 또는 질환을 치료하기에 유용한 약제학적 조성물을 제공할 수 있다. 상기 약제학적 조성물에 사용되는 특정 담체는 목적하는 투여 유형(예를 들어 정맥내, 경구, 국소, 좌약 또는 비경구)에 따라 변할 수 있다.
경구 액체 투여 제형(예를 들어 현탁액, 엘릭서 및 용액)의 조성물을 제조함에 있어서, 전형적인 약제학적 매질, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 방부제, 착색제 등을 사용할 수 있다. 유사하게는, 경구 고체 투여 제형(예를 들어 분말, 정제 및 캡슐)을 제조하는 경우, 전분, 당, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 담체를 사용할 수 있다.
본 발명의 실시양태의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물의 조성물을 단독으로 제공하거나 또 다른 GLP-1 효능제 또는 또 다른 유형의 치료제 또는 제2 약제, 또는 이들 둘 다와 함께 제공한다. 상기 GLP-1 수용체 효능제의 비제한적인 예는 엑세나타이드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드, 알비글루타이드, 릭시세나타이드, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
하나의 실시양태에서, 상기 GLP-1 효능제는 엑세나타이드(바이타(Byetta)
Figure 112017065404405-pct00148
또는 바이타 LAR
Figure 112017065404405-pct00149
이다. 엑세나타이드는 예를 들어 미국 특허 제5,424,286호; 미국 특허 제6,902,744호; 미국 특허 제7,297,761호 등에 기술되어 있으며, 이들 각 특허의 내용은 전문이 본원에 참고로 인용된다.
하나의 실시양태에서, 상기 GLP-1 효능제는 리라글루타이드(빅토자(VICTOZA)
Figure 112017065404405-pct00150
)(또한 NN-2211 및 [Arg34, Lys26]-(N-입실론-(감마-Glu(N-알파-헥사데카노일))-GLP-1 (7-37))이며, 서열 HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWKVRGRG(서열번호 1)를 포함하고 노보 노르디스크(Novo Nordisk)(덴마크 소재) 또는 시오스(Scios)(미국 캘리포니아주 프레몬트 소재)로부터 입수할 수 있다. 예를 들어 문헌[Elbrond et al, 2002, Diabetes Care. August; 25(8):1398404]; 및 문헌[Agerso et al, 2002, Diabetologia. February; 45(2): 195-202]을 참조한다.
하나의 실시양태에서, 상기 GLP-1 효능제는 타스포글루타이드(CAS 등록 번호 275371-94-3)이고 호프만 라-롯슈(Hoffman La-Roche)로부터 입수할 수 있다. 예를 들어, 전문이 본원에 참조로 인용되는 미국 특허 제7,368,427호를 참조한다.
하나의 실시양태에서, 상기 GLP-1 효능제는 알비글루타이드(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)으로부터의 신크리아(SYNCRIA)
Figure 112017065404405-pct00151
)이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 GLP-1 효능제는 릭시세나타이드(사노피-아벤티스/질랜드 파마(Sanofi-Aventis/Zealand Pharma)로부터의 릭슈미아(Lyxumia)
Figure 112017065404405-pct00152
)이다.
상기 제2 약제의 비제한적인 예는 상기 기술된 바와 같다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 엑세나타이드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드, 알비글루타이드, 또는 릭시세나타이드 또는 다른 인슐린 조절 펩타이드이다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 DPPIV 억제제이다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 II형 당뇨병의 치료에 대해 의학적으로 지시된다. 다양한 상기 실시양태에서, 상기 제2 약제는 비구아나이드, 설포닐우레아, 메글리티니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 담즙산 봉쇄제, SGLT-2 억제제 및/또는 도파민-2 효능제이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 제2 약제는 메트포르민이다.
또 다른 실시양태에서, 상기 제2 약제는 시타글리프틴이다.
본원에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 입체이성체, 토오토머, 용매화물, 수화물, 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물을 통상적인 기법들에 의해, 예를 들어 본원에서 참고로 인용되는 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed., 1995]에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 상기 조성물은 통상적인 형태로, 예를 들어 캡슐, 정제, 에어로졸, 용액, 현탁액 또는 국소 적용으로 존재할 수 있다.
전형적인 조성물은 본 발명의 화합물, 및 담체 또는 희석제일 수 있는 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 예를 들어, 상기 활성 화합물을 대개는 담체와 혼합하거나, 또는 담체로 희석하거나, 또는 앰풀, 캡슐, 사쉐, 종이 또는 또 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 넣을 것이다. 상기 활성 화합물을 담체와 혼합하거나, 또는 상기 담체가 희석제로서 작용하는 경우, 상기 담체는 상기 활성 화합물에 대한 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 상기 활성 화합물을 예를 들어 사쉐 중에 함유된 과립형 고체 담체상에 흡착시킬 수 있다. 적합한 담체의 일부 예는 물, 염 용액, 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리하이드록시에톡실화된 피마자유, 땅콩유, 올리브유, 젤라틴, 락토스, 테라 알바, 슈크로스, 덱스트린, 탄산마그네슘, 당, 사이클로덱스트린, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 활석, 젤라틴, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 또는 셀룰로스의 저급 알킬 에테르, 규산, 지방산, 지방산 아민, 지방산 모노글리세라이드 및 디글리세라이드, 펜타에리쓰리톨 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌, 하이드록시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이다. 유사하게는, 상기 담체 또는 희석제는 당 분야에 공지된 임의의 서방성 물질, 예를 들어 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다.
상기 제형물을 상기 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제와 혼합할 수 있다. 상기와 같은 첨가제는 습윤제, 유화제 및 현탁제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제 및/또는 착색 물질, 방부제, 감미제 또는 풍미제를 포함할 수 있다. 상기 조성물을 또한 경우에 따라 멸균할 수 있다.
투여 경로는 본 발명의 활성 화합물을 적합하거나 목적하는 작용 부위, 예를 들어 경구, 코, 폐, 구강, 피부밑(subdermal), 피부내, 경피 또는 비경구, 예를 들어 직장, 데포, 피하(subcutaneous), 정맥내, 요도내, 근육내, 비내, 안 용액 또는 연고로 유효하게 수송하는 임의의 경로일 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다.
비경구 투여의 경우, 상기 담체는 전형적으로 멸균수를 포함할 것이지만, 용해를 돕거나 방부제로서 작용하는 다른 성분들을 또한 포함시킬 수 있다. 더욱 또한, 주사성 현탁액을 또한 제조할 수 있으며, 이 경우 적합한 액체 담체, 현탁제 등을 사용할 수 있다.
국소 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 순한 습윤 베이스, 예를 들어 연고 또는 크림을 사용하여 제형화할 수 있다.
고체 담체를 경구 투여에 사용하는 경우, 상기 제제를 타정하거나, 경질 젤라틴 캡슐 중에 분말 또는 펠릿 형태로 넣거나, 또는 상기 제제는 트로키제 또는 로젠지의 형태일 수 있다. 액체 담체가 사용되는 경우, 상기 제제는 시럽, 유액, 연질 젤라틴 캡슐 또는 멸균 주사성 액체, 예를 들어 수성 또는 비-수성 액체 현탁액 또는 용액의 형태일 수 있다.
주사성 투여 제형은 일반적으로 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 제조할 수 있는 수성 현탁액 또는 오일 현탁액을 포함한다. 주사성 형태는 용매 또는 희석제로 제조되는 용액상이거나 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 허용 가능한 용매 또는 비히클은 멸균수, 링거액, 또는 등장성 수성 염수 용액을 포함한다. 대안으로, 멸균 오일을 용매 또는 현탁제로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 천연 또는 합성 오일, 지방산, 모노-, 디- 또는 트리-글리세라이드를 포함한 상기 오일 또는 지방산은 비-휘발성이다.
주사의 경우, 상기 제형물은 또한 상술한 바와 같은 적합한 용액에 의한 재조성에 적합한 분말일 수 있다. 이의 예는 비제한적으로 동결 건조, 회전 건조 또는 분무 건조된 분말, 무정형 분말, 과립, 침전물, 또는 미립자를 포함한다. 주사의 경우, 상기 제형물은 안정제, pH 조절제, 계면활성제, 생물학적 이용 효능 조절제 및 이들의 조합을 임의로 함유할 수 있다. 상기 화합물을 주사에 의해, 예를 들어 일시주사 (bolus) 또는 연속 주입에 의해 비경구 투여용으로 제형화할 수 있다. 주사를 위한 단위 투여 제형은 앰풀 또는 다중-용량 용기 중에 있을 수 있다.
본 발명의 제형물을 당 분야에 널리 공지된 과정을 사용하여 환자에게 투여 후 활성 성분의 신속하거나, 지속적이거나 또는 지연된 방출을 제공하도록 설계할 수 있다. 따라서, 상기 제형물들을 또한 조절된 방출 또는 느린 방출용으로 제조할 수 있다.
본 발명에 의해 고려되는 조성물은 예를 들어 미셀 또는 리포솜, 또는 일부 다른 캡슐화된 형태를 포함하거나, 또는 연장된 보관 및/또는 전달 효과를 제공하도록 연장된 방출 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 제형물을 펠릿 또는 실린더 내로 압축시키거나 또는 데포 주사로서 근육내 또는 피하 이식할 수 있다. 상기 이식물은 공지된 불활성 물질, 예를 들어 실리콘 및 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락티드-폴리글리콜라이드를 사용할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다.
코 투여의 경우, 상기 제제는 에어로졸 적용을 위해 액체 담체, 바람직하게는 수성 담체에 용해되거나 현탁된 본 발명의 화합물을 함유할 수 있다. 상기 담체는 첨가제, 예를 들어 용해제, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 흡수 향상제, 예를 들어 레시틴(포스파티딜콜린) 또는 사이클로덱스트린, 또는 방부제, 예를 들어 파라벤을 함유할 수 있다.
비경구 적용의 경우, 폴리하이드록실화된 피마자유에 용해된 활성 화합물을 갖는 주사성 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 수용액이 특히 적합하다.
투여 제형을 매일 또는 하루에 1회 초과하여, 예를 들어 하루에 2회 또는 3회 투여할 수 있다. 대안으로 투여 제형을, 처방하는 의사에 의해 권장되는 것으로 밝혀지는 경우 매일 보다 덜 빈번히, 예를 들어 격일로 또는 매주 투여할 수 있다. 투여 체계는 예를 들어 치료될 적응증에 필요하거나 유용한 정도의 투여 적정을 포함하여, 환자의 신체가 치료에 적응하고/하거나 상기 치료와 관련된 원치 않는 부작용을 피하도록 한다. 기타 투여 제형은 지연 또는 제어-방출 제형을 포함한다. 적합한 투여 체계 및/또는 제형은 예를 들어 본원에 참고로 인용되는 문헌[Physician's Desk Reference]의 최신판에 나타낸 것들을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는 또한, 투여시 활성 약물 물질로 되기 전에 대사 또는 다른 생리적 과정에 의해 화학적 전환을 겪는 본 발명 화합물의 프로드러그를 포함한다. 대사 또는 다른 생리적 과정에 의한 전환은 비제한적으로 상기 프로드러그의 활성 약물학적 물질로의 효소적(예를 들어 특이적인 효소에 의해 촉매화되는) 및 비-효소적(예를 들어 일반적인 또는 특정한 산 또는 염기 유도되는) 화학적 형질전환을 포함한다. 일반적으로 상기와 같은 프로드러그는 생체내에서 본 발명의 화합물로 쉽게 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 기능성 유도체일 것이다. 적합한 프로드러그 유도체의 선택 및 제조에 통상적인 과정은 예를 들어 문헌[Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985]에 기술되어 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제로 제형화함을 포함하는, 본 발명에 기술된 화합물의 조성물의 제조방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 경구 투여에 적합하다. 일부 상기와 같은 실시양태에서, 상기 방법은 상기 조성물을 정제 또는 캡슐로 제형화하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 상기 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제는 비경구 투여에 적합하다. 일부 상기 실시양태에서, 상기 방법은 상기 조성물을 동결건조시켜 동결건조된 제제를 형성시키는 단계를 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물을 동일한 투여 제형으로 경구로, 별도의 경구 투여 제형으로(예를 들어 연속적으로 또는 비-연속적으로) 또는 주사에 의해 함께 또는 별도로(예를 들어 연속적으로 또는 비-연속적으로) 투여될 수 있는 i) 하나 이상의 다른 GLP-1 조절제 및/또는 ii) 하나 이상의 다른 유형의 치료제 또는 제2 약제와 함께 치료학적으로 사용할 수 있다. 조합 치료제의 예는 메트포르민, 디펩티딜 펩티다제-4(DPP-4) 억제제 부류의 경구 고혈당 치료제(당뇨병 치료 약물)인 시타글리프틴(MK-0431, 자누비아(Januvia)), 및 인크레틴 유사물질인 엑세나타이드(바이타)를 포함한다. 다른 실시양태에서, 상기 제2 약제는 비구아나이드, 예를 들어 메트포르민, 설포닐우레아, 예를 들어 글리벤클라마이드, 글리피자이드, 글리클라자이드, 및 글리메피라이드, 메글리티나이드, 예를 들어 레파글리나이드 및 나테글리나이드, 티아졸리딘디온, 예를 들어 피오글리타존 및 로시글리타존, α-글루코시다제 억제제, 예를 들어 아카보스 및 미글리톨, 담즙산 봉쇄제, 예를 들어 콜레세벨람, 및/또는 도파민-2 효능제, 예를 들어 브로모크리프틴이다.
본 발명의 배합물은 단일 제형물 중의 i) 및 ii)로부터의 화합물들 및 별도 제형물로서 i) 및 ii)로부터의 화합물들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 일부 배합물을 키트 중에 별도의 제형물로서 패키징할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 별도로 제형화하면서 ii)로부터의 2개 이상의 화합물을 함께 제형화한다.
사용되는 다른 제제(적용 가능한 경우)의 투여량 및 제형화는 본원에 참고로 인용된 문헌[the Physicians' Desk Reference]의 최신판에 나타낸 바와 같을 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 상기 GLP-1 수용체에 높은 친화성 및 특이성으로 결합하는 화합물을 효능제 방식으로 또는 활성제 또는 강화제로서 포함한다. 몇몇 실시양태에서 본 발명의 화합물은 GLP-1 수용체의 양(+)의 알로스테릭 조절제로서 작용한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물에 의해 GLP-1 수용체를 활성화, 강화 또는 효능화(즉 작용 효과를 갖도록, 효능제로서 작용하도록)시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 수용체를 적합한 농도의 본 발명의 화합물과 접촉시켜 상기 수용체의 활성화를 일으킴을 포함한다. 상기 접촉은, 예를 들어 규제 승인의 제안과 관련된 실험을 수행 중인 본 발명 화합물의 GLP-1 수용체 활성화 활성을 측정하는 분석을 수행함에 있어서, 시험관내에서 발생할 수 있다.
몇몇 실시양태에서, GLP-1 수용체의 활성화 방법을 또한 생체내에서, 즉 포유동물, 예를 들어 인간 환자 또는 시험 동물의 살아있는 체내에서 수행할 수 있다. 본 발명의 화합물을 상술한 바와 같은 경로들 중 하나를 통해, 예를 들어 경구로 상기 살아있는 유기체에게 공급하거나, 또는 상기 신체 조직내에 국소로 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물의 존재하에서, 상기 수용체의 활성화가 일어나며, 이의 효과를 연구할 수 있다.
본 발명의 하나의 실시양태는 GLP-1 수용체의 활성화가 의학적으로 지시된 환자에서 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 환자에게 본 발명의 화합물을 상기 환자에 이로운 효과를 생성시키는 투여량, 횟수 및 지속기간으로 투여한다. 본 발명의 화합물을 임의의 적합한 수단에 의해 투여할 수 있으며, 상기 수단의 예는 상기에 기술되어 있다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 B GPCR 부류의 조절제 또는 강화제로서 작용하기에 적합한 화합물들에 관한 것이다. 이들 화합물은 단독으로 또는 수용체 리간드의 존재하에서 활성을 가질 수 있다. 수용체는 GLP-1(7-36) 및 GLP-1(9-36)을 포함한 인크레틴 펩타이드를 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 치료 방법은 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 또 다른 약물학적으로 활성인 제제 또는 제2 약제와 함께, 글루카곤-유사 펩타이드 1 수용체의 활성화, 강화 또는 효능화가 의학적으로 필요한 질병, 예를 들어 I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만증, 과도한 식욕, 불충분한 포만감, 또는 대사 장애가 있는 대상자 또는 환자에게 투여함을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명에 의해 제공된 치료방법은 비-알콜성 지방간 질병(NAFLD) 및/또는 비-알콜성 지방간염(NASH)의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다. NAFLD는 간의 지질 항상성의 파괴에 의해 야기되는 것으로 믿어지며, 적어도 일부 환자에서 NASH로 진행할 수 있다. NAFLD는 2형 진성 당뇨병에서 인슐린 내성과 관련되고, GLP1은 인슐린 감수성을 증가시키고 글루코스 대사작용을 돕는다. 본 발명의 화합물은 지방산 산화를 증가시키고/시키거나 지방형성을 감소시키고/시키거나 간 글루코스 대사작용을 개선시키도록 작용함으로써 이러한 맥락에서 유익하다(예를 들어 문헌(Lee et. al., Diabetes Metab. J. 36:262-267, 2012; Trevaskis et. al. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 302:G762-G772, 2012; Kim et. al. Korean J. Physiol. Pharmacol. 18:333-339, 2014)을 참조하고, 상 II 시도에서 리라글루타이드를 사용한 결과를 위해 문헌(Armstrong et. al., Journal of Hepatology 62:S187-S212, 2015)을 참조한다).
화합물들을 제조하기 위한 일반적인 합성방법
본 발명의 분자 실시양태들은 당 분야의 숙련가들에게 공지된 표준 합성기술을 사용하여 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물들을 반응식 1 내지 53에서 나타낸 일반적인 합성과정을 사용하여 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112017065404405-pct00153
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고; (i) Z = CO인 경우, 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM, 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z=SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (ii) PG1의 탈보호, 예를 들면, 메틸 에스테르 탈보호: LiOH, 디옥산, 물.
다른 에난티오머는 반응식 1을 사용하여 유사한 방식으로 제조될 수 있다.
[반응식 2]
Figure 112017065404405-pct00154
시약: (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) NH2OH HCl, TEA, EtOH.
[반응식 3]
Figure 112017065404405-pct00155
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) EDC, HOBt, DMF 이어서 가열; (ii) 탈보호, 예를 들면, 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 에난티오머를 반응식 3을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112017065404405-pct00156
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) NH2OH, TEA, 물 또는 EtOH; (ii) EDC, HOBt, DMF 이어서 가열; (iii) 탈보호, 예를 들면, 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 에난티오머를 반응식 4를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112017065404405-pct00157
시약: X1 = O 또는 S; (i) N-메틸모르폴린, 이소부틸 클로로포르메이트, THF, DMF; (ii) X1 = 산소인 경우, 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리늄 클로라이드, TEA, DCM; X1 = 황인 경우, 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드, THF; (iii) 탈보호, 예를 들면, 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 에난티오머를 반응식 5를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112017065404405-pct00158
시약: PG는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이다; (i) Z = CO인 경우, 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM, 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (ii) DIEA, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, DCM; (iii) KOAc, 비스-피나콜레이토보란, PdCl2(dppf) 또는 Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (v) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (vi) 탈보호, 예를 들어 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 에난티오머를 반응식 6을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112017065404405-pct00159
시약: PG는 보호 그룹이고 XA및 XB는 CR4 또는 N이다; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iii) 탈보호, 예를 들면, 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 에난티오머를 반응식 7을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112017065404405-pct00160
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) DIEA 또는 TEA, 아세토니트릴; (ii) 아세트아미드, 삼불화붕소 에테레이트, DCM; (iii) 탈보호, 예를 들면, 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 에난티오머를 반응식 8을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112017065404405-pct00161
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) 삼불화붕소 에테레이트, 아세트아미드, DCM; (ii) Zn, I2, Pd2(dba)3, 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀, DMF; (iii) 탈보호, 예를 들면, 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 에난티오머를 반응식 9를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 10]
Figure 112017065404405-pct00162
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) 탈보호, 예를 들면, 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 에난티오머를 반응식 10을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 11]
Figure 112017065404405-pct00163
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 11을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 12]
Figure 112017065404405-pct00164
시약: PG, PG2 및 PG3은 보호 그룹이고; (i) Zn, I2, Pd2(dba)3, 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀, DMF; (ii) PG2, 예를 들어 3급-부틸 카보네이트의 탈보호 및 PG3, 예를 들면, SEM 탈보호: DCM, TFA; (iii) Z = CO인 경우, 산과의 커플링: 염기(DIEA, TEA 또는 NMM), 커플링 시약(EDC, HOBt 또는 DCC, HOBt, 또는 DCC, DMAP 또는 HATU), 용매(DMF 또는 DCM); Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와 커플링: DIEA 또는 TEA, DCM 또는 DMF; (iv) PG의 탈보호, 예를 들어 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA
다른 에난티오머를 반응식 12를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 13]
Figure 112017065404405-pct00165
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고; (i) 2,4-비스(4-페녹시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드, DMF, THF; (ii) 이소프로판올; (iii) Zn, I2, Pd2(dba)3, 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀, DMF; (iv) PG2의 탈보호, 예를 들어 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (v) Z = CO인 경우, 산과의 커플링: 염기(DIEA, TEA 또는 NMM), 커플링 시약(EDC, HOBt, 또는 DCC, HOBt, 또는 DCC, DMAP 또는 HATU), 용매(DMF 또는 DCM); Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와 커플링: DIEA 또는 TEA, DCM 또는 DMF; (vi) PG1의 탈보호, 예를 들면, 메틸 에스테르 탈보호: NaOH, MeOH, 물.
다른 에난티오머를 반응식 13을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 14]
Figure 112017065404405-pct00166
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고; (i) Zn, I2, Pd2(dba)3, 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀, DMF; (ii) PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 카보네이트 탈보호: DCM, TFA; (iii) Z = CO인 경우, 산과의 커플링: 염기 (DIEA, TEA, 또는 NMM), 커플링 시약 (EDC, HOBt 또는 DCC, HOBt, 또는 DCC, DMAP 또는 HATU), 용매 (DMF 또는 DCM); Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 TEA, DCM 또는 DMF; (iv) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 14를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 15]
Figure 112017065404405-pct00167
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고; (i) 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, THF; (ii) H2, Pd/C, 디옥산; (iii) PG1의 탈보호, 예를 들면, boc-아민 탈보호: DCM, TFA; (iv) Z = CO인 경우, 산과의 커플링: 염기 (DIEA, TEA, 또는 NMM), 커플링 시약(EDC, HOBt 또는 DCC, HOBt, 또는 DCC, DMAP 또는 HATU), 용매 (DMF 또는 DCM); Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 TEA, DCM 또는 DMF; (v) PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
[반응식 16]
Figure 112017065404405-pct00168
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고; (i) 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘, THF; (ii) H2, Pd/C, 디옥산; (iii) PG1의 탈보호, 예를 들면, boc 아민 탈보호: DCM, TFA; (iv) Z = CO인 경우, 산과의 커플링: 염기 (DIEA, TEA, 또는 NMM), 커플링 시약 (EDC, HOBt 또는 DCC, HOBt, 또는 DCC, DMAP 또는 HATU), 용매 (DMF 또는 DCM); Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 TEA, DCM 또는 DMF; (v) PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
[반응식 17]
Figure 112017065404405-pct00169
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아디아졸, NaHCO3, Pd(dppf)Cl2, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (ii) NaHCO3, Pd(dppf)Cl2, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (iii) PG의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 17을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 18]
Figure 112017065404405-pct00170
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) NaOtBu 또는 Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd2(dba)3, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (ii) PG의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 18을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 19]
Figure 112017065404405-pct00171
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) NaOtBu 또는 Cs2CO3, Pd(dppf)Cl2 또는 Pd2(dba)3, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (ii) PG의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 19를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 20]
Figure 112017065404405-pct00172
시약: PG는 보호 그룹이고; (i)(a) R2가 NH-(CRaRb)m-COOH인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (b) R2가 NH-S02-R8인 경우: R8S02NH2, DCC, DMAP, DCM (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (d) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (e) R2가 -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7)인 경우: NH2-(CRaRb)m- COOPG, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA 이어서 HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM; (f) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머 및 부분입체이성체를 반응식 20을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 21]
Figure 112017065404405-pct00173
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고; (i) DIEA, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, DCM; (ii) KOAc, 비스-피나콜레이토보란, PdCl2(dppf); (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (v) PG2, 예를 들면, CBZ의 탈보호: Pd/C, H2, EA; (vi) Z = CO인 경우, 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (vii) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 21을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 22]
Figure 112017065404405-pct00174
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) PG의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 22를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 23]
Figure 112017065404405-pct00175
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) Zn(CN)2, Pd(PPh3)4, NMP; (ii) 하이드록실아민, NEt3, EtOH; (iii) EDC, HOBt, DMF 이어서 가열; (iv) PG의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 23을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 24]
Figure 112017065404405-pct00176
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) NH4Cl, NaN3, DMF; (ii) Cs2CO3, 또는 K2CO3, DMF, 아세톤 또는 아세토니트릴; (iii) PG의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 24를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 25]
Figure 112017065404405-pct00177
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) 나트륨 3급-부톡사이드, Pd2(dba)3, 디옥산; (ii) PG의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 25를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 26]
Figure 112017065404405-pct00178
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) NaOtBu 또는 Cs2CO3, Pd2(dppf)Cl2 또는 Pd2(dba)3, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 물 및 THF, ACN 또는 디옥산; (ii) Pd/C, H2, EtOH, (iii) PG의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 26을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 27]
Figure 112017065404405-pct00179
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고; (i) HATU, DMF, DIEA; (ii) PG2의 탈보호, 예를 들면, 벤질 에스테르 탈보호: Pd/C, H2, MeOH; (iii) HNR41R42, HATU, DMF; (iv) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: 디옥산, HCl 또는 DCM, TFA.
다른 에난티오머 및 부분입체이성체를 반응식 27을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 28]
Figure 112017065404405-pct00180
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (ii) HATU, DIEA, DMF.
다른 에난티오머를 반응식 28을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 29]
Figure 112017065404405-pct00181
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) Br-(CRaRb)m-R7, K2CO3, DMF; (iii) PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 29를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 30]
Figure 112017065404405-pct00182
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고;(i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, 아세토니트릴, 물; (ii) PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 30을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 31]
Figure 112017065404405-pct00183
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Pd2(dba)3, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, NaOtBu, 디옥산; (ii) PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 31을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 32]
Figure 112017065404405-pct00184
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) 리튬 포르메이트, DIEA, Ac2O, DMF, 이어서 PdCl2(dppf); (ii) HOBt, EDC, DMF, EtOH; (iii) PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 32를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 33]
Figure 112017065404405-pct00185
시약: PG는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Br-(CRaRb)m-R7, K2CO3, DMF; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iii) PG의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (iv) (a) R2가 NH-(CRaRb)m-COOH인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (b) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 33을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 34]
Figure 112017065404405-pct00186
시약: PG1, PG2 및 PG3은 보호 그룹이고; (i) DIEA, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, DCM; (ii) KOAc, 비스-피나콜레이토보란, PdCl2(dppf); (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iv) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (v) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (vi)(i)(a) R2가 NH-(CRaRb)m-COOH인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (b) R2가 NH-S02-R8인 경우: R8S02NH2, DCC, DMAP, DCM (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (d) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (e) R2가 -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7)인 경우: NH2-(CRaRb)m- COOPG3, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA 이어서 HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) R2가 N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA. (vii) PG2의 탈보호, 예를 들면, CBZ: Pd/C, H2, EA; (viii) Z = CO인 경우 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z = SO2인 경우 설포닐 클로라이드와 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (ix) PG3의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 34를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 35]
Figure 112017065404405-pct00187
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고; (i) HATU, DMF, DIEA; (ii) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: 디옥산, HCl 또는 DCM, TFA; (iii) HNR41R42, HATU, DMF; (iv) PG2의 탈보호, 예를 들면, 벤질 에스테르 탈보호: Pd/C, H2, MeOH.
다른 에난티오머 및 부분입체이성체를 반응식 35를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 36]
Figure 112017065404405-pct00188
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) (a) R2가 NH-(CRaRb)m-COOH인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (b) R2가 NH2-헤테로사이클릴, NH-SO2-R8인 경우: R8SO2NH2, DCC 또는 EDC, DMAP, DCM (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머 및 부분입체이성체를 반응식 36을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 37]
Figure 112017065404405-pct00189
시약: PG는 보호 그룹이고; (i) (a) R2가 NH-(CRaRb)m-COOH인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG, HATU, DMF, 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (b) R2가 NH-SO2-R8인 경우: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머 및 부분입체이성체를 반응식 37을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 38]
Figure 112017065404405-pct00190
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iii) PG2, 예를 들면, CBZ의 탈보호: Pd/C, H2, EA; (iv) Z = CO인 경우 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM, 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z = SO2인 경우 설포닐 클로라이드와 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (v) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 38을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 39]
Figure 112017065404405-pct00191
시약: (i) HATU, DMF; (ii) 하이드라진 수화물, THF, EtOH; (iii) 티오카보닐디이미다졸, DIEA, THF.
다른 에난티오머 및 부분입체이성체를 반응식 39를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 40]
Figure 112017065404405-pct00192
시약: PG1은 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) DIEA, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, DCM; (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iv) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 40을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 41]
Figure 112017065404405-pct00193
시약: PG1은 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Pd(dppf)Cl2, 비스-피나콜레이토보란, KOAc, 디옥산; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iii) PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 41을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 42]
Figure 112017065404405-pct00194
시약: PG1은 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (ii) DIEA, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, DCM; (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iv) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 42를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 43]
Figure 112017065404405-pct00195
시약: PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Pd(dppf)Cl2, 비스-피나콜레이토보란, KOAc, 디옥산; (ii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물; (iii) PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 43을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 44]
Figure 112017065404405-pct00196
시약: R7은 알켄을 함유하는 고리로서 나타내고; PG1은 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Pd(dppf)Cl2, 비스-피나콜레이토보란, KOAc, 디옥산; (ii) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 43을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 45]
Figure 112017065404405-pct00197
시약: R7은 알켄을 함유하는 고리로서 나타내고; PG1은 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; i) 알켄의 환원: 예를 들면, Pd/C, H2, THF; (ii) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 45를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 46]
Figure 112017065404405-pct00198
시약: PG1, PG2 및 PG3은 보호 그룹이고; (i) PG2의 탈보호, 예를 들면, Boc 탈보호: 이소프로판올 중의 6N HCl, DCM; (ii) Z = CO인 경우, 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM, 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (iii) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (iv) (a) R2가 NH-(CRaRb)m-COOH인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG3, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA;(b) R2가 NH-SO2-R8인 경우: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA: (d) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (e) R2가 -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7)인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG3, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA 이어서 HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) R2가 N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (v) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물.
다른 에난티오머 및 부분입체이성체를 반응식 46를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 47]
Figure 112017065404405-pct00199
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고; (i) PG1의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (ii) (a) R2가 NH-(CRaRb)m-COOH인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG2, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA;(b) R2가 NH-SO2-R8인 경우: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA: (d) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (e) R2가 -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7): NH2-(CRaRb)m-COOPG2, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA 이어서 HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) R2가 N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA; (iii) Pd(dppf)Cl2, Na2CO3, THF, ACN, 물.
다른 에난티오머를 반응식 47을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 48]
Figure 112017065404405-pct00200
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Pd2(dba)3, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, NaOtBu, 디옥산.
다른 에난티오머를 반응식 48을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 49]
Figure 112017065404405-pct00201
시약: XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i)Pd2(dba)3, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌, NaOtBu, 톨루엔; (ii) HCl , THF; (iii) 포스포릴 트리클로라이드.
[반응식 50]
Figure 112017065404405-pct00202
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) (a) R2가 NH-(CRaRb)m-COOH인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG2, HATU, DMF;(b) R2가 NH-SO2-R8인 경우: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM; (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42, HATU, DMF; (d) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF; (e) R2가 -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7)인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG2, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA 이어서 HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴, HATU, DMF; (ii) PG1의 탈보호, 예를 들면, CBZ-탈보호: Pd/C, H2, EA; (iii) Z = CO인 경우, 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM, 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (iv) KOAc, 비스-피나콜레이토보란, PdCl2(dppf); (v) Pd(dppf)Cl2, NaHCO3, 디옥산, 톨루엔, 물; PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호가 요구되는 경우: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 50을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 51]
Figure 112017065404405-pct00203
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) Pd2(dba)3, 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, NaOtBu, 디옥산.
다른 에난티오머를 반응식 51을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 52]
Figure 112017065404405-pct00204
시약: PG1 및 PG2는 보호 그룹이고, XA 및 XB는 CR4 또는 N이고; (i) (a) R2가 NH-(CRaRb)m-COOH인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG2, HATU, DMF;(b) R2가 NH-SO2-R8인 경우: R8SO2NH2, DCC, DMAP, DCM; (c) R2가 NR41R42인 경우: HNR41R42, HATU, DMF; (d) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)-헤테로사이클릴, HATU, DMF; (e) R2가 -N(R1)-(CRaRb)m-CO-N(R1)(R7)인 경우: NH2-(CRaRb)m-COOPG2, HATU, DMF 이어서 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호: DCM, TFA 이어서 HN(R1)(R7), HATU, DMAP, DCM (f) R2가 N(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴인 경우: HN(R1)-(CRaRb)m-헤테로사이클릴, HATU, DMF; (ii) DIEA, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드, DCM; (iii) KOAc, 비스-피나콜레이토보란, PdCl2(dppf); (iv) Pd(dppf)Cl2, NaHCO3, 디옥산, 톨루엔, 물; (v) PG1의 탈보호: 예를 들면, CBZ-탈보호: Pd/C, H2, EA; (vi) Z = CO인 경우, 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM, 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (vii) PG2의 탈보호, 예를 들면, 3급-부틸 에스테르 탈보호가 요구되는 경우: DCM, TFA.
다른 에난티오머를 반응식 52를 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
[반응식 53]
Figure 112017065404405-pct00205
시약: PG1, PG2 및 PG3은 보호 그룹이고; (i) 옥살릴 클로라이드, DMF, DCM; (ii) 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드, THF; (iii) PG1의 탈보호: 예를 들면, 3급-부틸 카바메이트의 탈보호: 디옥산 중의 HCl, DCM; (iv) DIEA, HATU, NMP, 디옥산 중의 HCl; (v) Zn, I2, Pd2(dba)3, 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀, DMF; (vi) PG2의 탈보호: 예를 들면, 3급-부틸 카바메이트의 탈보호: TFA, DCM; (vii) Z = CO인 경우, 산 클로라이드와의 아미드 커플링: DIEA, DCM, 또는 산과의 아미드 커플링: EDC, HOBt, DMF 또는 HATU, DMF; Z = SO2인 경우, 설포닐 클로라이드와의 커플링: DIEA 또는 NEt3, DCM 또는 DMF; (viii) PG3의 탈보호, 예를 들면, 메틸 에스테르의 탈보호: LiOH, THF, MeOH.
다른 에난티오머를 반응식 53을 사용하여 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예
본 발명을 하기의 실시예들에 의해 추가로 예시한다. 하기의 실시예들은 비제한적이며 단지 본 발명의 다양한 양태들을 나타낸다.
일반적인 방법
NMR 스펙트럼
1H NMR(400 MHz) 및 13C NMR(100 MHz)을 듀테리오클로로포름(CDCl3) 또는 디메틸 설폭사이드(d6-DMSO)의 용액 중에서 획득하였다. NMR 스펙트럼을 MestReNova 6.0.3-5604를 사용하여 처리하였다.
LCMS 데이터
질량 스펙트럼(LCMS)을 6개의 시스템들 중의 하나를 사용하여 획득하였다. 시스템 1a: 이동상 A로서 0.1% 포름산과 물, 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴, 이동상 C로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 물, 및 이동상 D로서 5mM 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴을 1 ㎖/분의 유량으로 사용하는 톰슨(Thompson) ODS-A, 100A, 5 μ(50 X 4.6 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트(Agilent) 1100/6110 HPLC 시스템. 방법 1: 2.5분에 걸쳐 20 내지 100% 이동상 B(80 내지 0% A), 이어서 2.5분 동안 100% B에서 유지시켰다. 방법 2: 1분 동안 5% 이동상 B(95% A), 9분에 걸쳐 5 내지 95% B, 이어서 5분 동안 95% B에서 유지시켰다. 방법 3: 2.5분에 걸쳐 20 내지 100% 이동상 B(80 내지 0% A), 이어서 4.5분 동안 100% B에서 유지시켰다. 방법 12: 1분 동안 5% D(95% C), 이어서 9분에 걸쳐 5 내지 95% D, 및 5분 동안 95% D에서 유지시켰다. 시스템 1b: 이동상 C로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 물, 및 이동상 D로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴을 1 ㎖/분의 유량으로 사용하는 에이질런트 포로쉘(Poroshell) 120 EC-C8, 2.7 μ(50 X 3 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1100/6110 HPLC 시스템. 방법 13: 12분에 걸쳐 5% D(95% C)에서 95% D로, 이어서 2.8분 동안 95% D에서 유지시키고, 0.2분에 걸쳐 5% D로. 시스템 1c: 이동상 C로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 물, 및 이동상 D로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴을 1 ㎖/분의 유량으로 사용하는 에이질런트 포로쉘 120 EC-C18, 2.7 μ(50 X 3 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1100/6110 HPLC 시스템. 방법 14: 12분에 걸쳐 5% D(95% C)에서 95% D로, 이어서 2.8분 동안 95% D에서 유지시키고, 0.2분에 걸쳐 5% D로. 방법 15: 3분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 1.8분 동안 95% D에서 유지시킨 다음, 0.2분에 걸쳐 20% D로. 방법 16: 3.0분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 3.8분 동안 95% D에서 유지시킨 다음, 0.2분에 걸쳐 20% D. 시스템 1d: 이동상 C로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 물, 및 이동상 D로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴을 1 ㎖/분의 유량으로 사용하는 에이질런트 포로쉘 120 EC-C18, 2.7 μ(50 X 3 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1100/6110 HPLC 시스템. 방법 18: 3분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 이어서 1.8분 동안 95% D에서 유지시키고, 0.2분에 걸쳐 20% D로. 방법 19: 3분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 3.8분 동안 95% D에서 유지시킨 다음, 0.2분에 걸쳐 20% D로. 방법 20: 12분에 걸쳐 5% D(95% C)에서 95% D로, 2.8분 동안 95% D에서 유지시킨 다음, 0.2분에 걸쳐 5% D로. 시스템 1e: 이동상 C로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 물, 및 이동상 D로서 5 mM 암모늄 아세테이트와 아세토니트릴을 1 ㎖/분의 유량으로 사용하는 워터스 X-브릿지(Waters X-Bridge) C-8, 3.5 μ(50 X 4.6 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1100/6110 HPLC 시스템. 방법 25: 3분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 이어서 3.8분 동안 95% D에서 유지시킨 다음, 0.2분에 걸쳐 5% D로. 방법 26: 3분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 1.8분 동안 95% D에서 유지시킨 다음, 0.2분에 걸쳐 20% D로. 방법 28: 12분에 걸쳐 20% D(80% C)에서 95% D로, 2.8분 동안 95% D에서 유지시킨 다음, 0.2분에 걸쳐 20% D로. 시스템 2: 이동상 A로서 0.1% 포름산과 물 및 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴을 사용하는 에이질런트 조르박스 익스텐드(Zorbax Extend) RRHT 1.8 ㎛(4.6 X 30 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1200 LCMS. 방법 4: 3.0분에 걸쳐 2.5 ㎖/분의 유량으로 5 내지 95% 이동상 B, 이어서 0.5분 동안 4.5 ㎖/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 방법 5: 14분에 걸쳐 2.5 ㎖/분의 유량으로 5 내지 95% 이동상 B, 이어서 0.5에 걸쳐 4.5 ㎖/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 시스템 3: 이동상 A로서 0.1% 포름산과 물 및 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴을 사용하는 에이질런트 조르박스 익스텐드 RRHT 1.8 ㎛(4.6 X 30 ㎜) 컬럼이 구비된 워터스 프랙션링크스(Waters Fractionlynx) LCMS 시스템. 방법 6: 3.0분에 걸쳐 2.5 ㎖/분의 유량으로 5 내지 95% 이동상 B, 이어서 0.5분 동안 4.5 ㎖/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 방법 7: 14분에 걸쳐 2.5 ㎖/분의 유량으로 5 내지 95% 이동상 B, 이어서 0.5분 동안 4.5 ㎖/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 시스템 4: 이동상 A로서 0.1% 포름산과 물 및 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴을 사용하는 에이질런트 조르박스 익스텐드 RRHT 1.8 ㎛(4.6 X 30 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1260 LCMS. 방법 8: 3.0분에 걸쳐 2.5 ㎖/분의 유량으로 5 내지 95% 이동상 B, 이어서 0.5분 동안 4.5 ㎖/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 방법 9: 14분에 걸쳐 2.5 ㎖/분의 유량으로 5 내지 95% 이동상 B, 이어서 0.5분 동안 4.5 ㎖/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 시스템 5: 이동상 A로서 0.1% 포름산과 물 및 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴을 사용하는 워터스 엑스셀렉트(Xselect) CSH C18 3.5 ㎛(4.6 X 50 ㎜) 컬럼이 구비된 에이질런트 1260 LCMS. 방법 10: 구배는 13.0분에 걸쳐 2.5 ㎖/분의 유량으로 5 내지 95% 이동상 B이었으며, 이어서 1.0분 동안 4.5 ㎖/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 방법 11: 구배는 3.0분에 걸쳐 2.5 ㎖/분의 유량으로 5 내지 95% 이동상 B이었으며, 이어서 0.6분 동안 4.5 ㎖/분의 유량으로 95%에서 유지시켰다. 시스템 6: 이동상 A로서 10 mM 암모늄 포르메이트와 물, 이동상 B로서 아세토니트릴을 0.5 ㎖/분의 유량으로 사용하는 애퀴티(Acquity) UPLC BEH C18, 1.7 ㎛(2.1 X 50 ㎜) 또는 페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex) C18, 1.7 ㎛(2.1 x 50 ㎜) 컬럼이 구비된 워터스 애퀴티 UPLC 시스템. 방법 17: 0.5분 동안 10% 이동상 B(90% A), 3분에 걸쳐 10 내지 95% B, 이어서 1.1분 동안 95% B, 0.1분에 걸쳐 95% 내지 10% B에서 유지시키고, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다. 방법 23: 0.5분 동안 20% 이동상 B(80% A), 3분에 걸쳐 20 내지 95% B, 이어서 1.1분 동안 95% B에서 유지시키고, 0.1분에 걸쳐 95 내지 20% B, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다. 방법 24: 0.5분 동안 30% 이동상 B(70% A), 2.2분에 걸쳐 30 내지 95% B, 이어서 1.9분 동안 95% B에서 유지시키고, 0.1분에 걸쳐 95 내지 30% B, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다. 방법 27: 0.5분 동안 40% 이동상 B(60% A), 1.9분에 걸쳐 40 내지 95% B, 이어서 2.2분 동안 95% B에서 유지시키고, 0.1분에 걸쳐 95 내지 40% B, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다. 방법 21: 0.5분 동안 20% 이동상 B(80% A), 2.7분에 걸쳐 20 내지 95% B, 이어서 1.4분 동안 95% B에서 유지시키고, 0.1분에 걸쳐 95 내지 20% B, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다. 방법 22: 0.5분 동안 40% 이동상 B(60% A), 1.6분에 걸쳐 40 내지 95% B, 이어서 2.5분 동안 95% B에서 유지시키고, 0.1분에 걸쳐 95 내지 40% B, 이어서 0.3분 동안 유지시키며 총 실행 시간은 5분이다.
수소화
수소화 반응을 특수 CatCart가 구비된 탈레스 나노테크놀로지(Thales Nanotechnology) H-큐브 반응기 또는 표준 실험 기법을 사용하여 수행하였다.
반응 조건 및 약어
과정들에 사용된 피리딘, 디클로로메탄(DCM), 테트라하이드로퓨란(THF), 및 톨루엔은 알드리치 슈어-실 바틀스(Aldrich Sure-Seal bottles) 또는 아크로스 아크로실 드라이 솔벤트(Acros AcroSeal dry solvent)로부터 입수하였고 질소(N2)하에서 보관하였다. 모든 반응물을 자기에 의해 교반하였으며 온도는 외부 반응 온도이다. 하기의 약어들이 사용된다: 에틸 아세테이트(EA), 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), 트리에틸아민(TEA), N-하이드록시벤조트리아졸(HOBt), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), 디-3급-부틸 디카보네이트(Boc2O), N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA), 아세트산(AcOH), 염산(HCl), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 4-디메틸아미노피리딘(DMAP), 3급-부탄올(t-BuOH), 수소화나트륨(NaH), 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(Na(OAc)3BH), 에탄올(EtOH), 메탄올(MeOH), 아세토니트릴(ACN).
정제
크로마토그래피를 레디셉(Redisep)(텔레다인 아이스코(Teledyne Isco)), 텔로스(Telos)(키네시스(Kinesis)) 또는 그레이스 레솔브(Grace Resolv)(그레이스 데이비슨 디스커버리 사이언시즈(Grace Davison Discovery Sciences) 실리카 겔(SiO2) 컬럼이 구비된 콤비플래시(Combiflash) Rf 플래시 정제 시스템(텔레다인 아이스코)을 사용하여 수행하였다. 예비 HPLC 정제를 하나 또는 2개의 시스템을 사용하여 수행하였다. 시스템 1: 이동상 A로서 0.05% 트리플루오로아세트산 및 이동상 B로서 0.05% 트리플루오로아세트산과 아세토니트릴을 사용하는 워터스 선파이어 프렙(Waters SunFire Prep) C18 OBD, 5 ㎛(19 x 150 ㎜) 컬럼이 구비된 배리안 프로스타/프렙스타(Varian ProStar/PrepStar) 시스템. 구배는 10분에 걸쳐 40 내지 95% 이동상 B였으며, 5 내지 10분 동안 95%에서 유지시키고, 이어서 18 ㎖/분의 유량으로 2분에 걸쳐 40%로 복귀시켰다. 분획들을 254 ㎚에서 UV 검출에 의해 배리안 프로스타 분획 수집기를 사용하여 수집하고 새번트 스피드백 플러스(Savant SpeedVac Plus) 진공 펌프 또는 제네백(Genevac) EZ-2를 사용하여 증발시켰다. 시스템 2: 이동상 A로서 0.1% 포름산을 함유하는 물 및 이동상 B로서 0.1% 포름산과 아세토니트릴을 사용하는 에이질런트 프렙-C18, 5 ㎛(21.2 x 50 ㎜) 컬럼이 구비된 워터스 프랙션링크스 시스템. 구배는 7.5분에 걸쳐 45 내지 95% 이동상 B였으며, 1분 동안 95%에서 유지시키고, 이어서 28 ㎖/분의 유량으로 1.5분에 걸쳐 45%로 복귀시켰다. 분획들을 254 ㎚에서 UV 검출에 의해 또는 질량에 의해 수집하고 제네백 EZ-2를 사용하여 증발시켰다.
키랄 방법
키랄 방법: 에난티오머 과량을, 디아셀 키랄팩(Diacel Chiralpak) IA, 4.6 x 250 ㎜ 컬럼, 5 ㎛ 입자 크기상에서 분리된 피크들의 적분에 의해 측정하였다. 사용된 용매는 "용매 A": 4:1(0.2% TFA와 헥산):DCM, 및 "용매 B": EtOH이었다. 유량은 하기의 구배로 1.0 ㎖/분으로 유지시켰다: 30분에 걸쳐 2에서 10%까지 용매 B를 증가시키고, 15분에 걸쳐 용매 B를 10%에서 유지시켰다.
키랄 방법 2: 에난티오머 과량을 76%(이소-헥산 중의 0.2% TFA), 19% DCM 및 5% EtOH의 등용매 혼합물이 1.5 ㎖/분의 유량으로 흐르는, 디아셀 키랄팩 IC, 4.6 x 250 ㎜ 컬럼, 5 ㎛ 입자 크기상에서 분리된 피크들의 적분에 의해 측정하였다.
키랄 예비 HPLC: 이를 이동상 A(60%(이소-헥산 중의 0.2% TFA) 및 40% DCM)의 등용매 혼합물이 1.5 ㎖/분의 유량 및 1.5 ㎖/분의 이동상 B(EtOH)의 컬럼-희석비로 흐르는, 디아셀 키랄팩 IC 컬럼, 20 x 250 ㎜ 컬럼, 5 ㎛ 입자 크기가 구비된 길슨(Gilson) 예비 HPLC 시스템을 사용하여 수행하였다. 상기 분획들을 254 ㎚에서 UV 검출에 의해 수집하고 제네백 EZ-2를 사용하여 증발시켰다.
실험 과정
일반적인 과정
일반적인 과정 1: 니트릴의 제조.
무수 NMP(0.5 내지 1M) 중의 브로마이드 또는 트리플레이트(1당량), 아연 시아나이드(2당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(1 내지 5 몰%)의 교반된 용액을 N2로 탈기시켰다. 상기 반응물을 N2하에서 교반하면서 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물 및 DCM에 부었다. 상기 고체 물질을 여과에 의해 제거하고 여액을 물로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
일반적인 과정 2: 아미드옥심의 제조.
EtOH 중의 니트릴(1당량)의 교반 용액에 하이드록실아민(H2O 중의 50% 용액, 5당량) 및 TEA(1.1당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 80 내지 85℃에서 2 내지 12시간 동안 가열한 다음, 농축시켰다. 상기 생성된 고체를 EA에 용해시키고, 물로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고, 농축시키고 추가의 정제 없이 사용하였다. 대안으로, DMF 또는 EtOH 중의 니트릴(1당량) 및 TEA(2 내지 3당량)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(2 내지 3당량)를 가하였다. 상기 혼합물을 24시간 이하 동안 실온 내지 80℃의 온도에서 교반한 다음, 농축시켰다. 상기 생성된 고체를 EA 또는 DCM에서 용해시키고 물 또는 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고 농축시키며 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반적인 과정 3: 산 클로라이드를 통한 아미드의 제조.
DCM(0.06 내지 0.30M) 중의 아민(1당량) 및 염기(DIEA 또는 TEA)(2 내지 3당량)의 용액에 적합한 산 클로라이드(1.0 내지 1.5당량)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 상기 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응물을 DCM으로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제시켰다. 대안으로, 상기 미정제 반응 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
일반적인 과정 4: 에스테르의 산으로의 가수분해.
THF 또는 디옥산 및 물 중의 에스테르(1당량)의 교반 용액에 NaOH 또는 LiOH(1 내지 3당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 18시간 이하 동안 60℃ 이하에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 AcOH 또는 HCl로 중화시키고, 물로 희석하거나 농축시켰다. 상기 반응 혼합물을 물로 희석하는 경우, HCl을 가하여 반응 혼합물을 대략 2의 pH로 산성화시켰다. 상기 생성 침전물을 여과에 의해 단리하여 생성물을 제공하고 이를 크로마토그래피, 예비 HPLC에 의해 정제시키거나 정제 없이 사용할 수 있다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 경우, 상기 미정제 물질을 DCM 또는 EA로 희석하고 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 농축시키고 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제시켜 최종 생성물을 제공하였다. 대안으로, 상기 미정제 물질을 정제 없이 진행시킬 수 있다.
메틸 에스테르의 탈알킬화: 환류 피리딘(0.03 내지 0.17 M) 중의 메틸 에스테르(1당량)의 교반된 요액을 LiI(10당량)으로 처리하였다. 상기 반응물이 LCMS 분석에 의해 판단이 종결될 때까지 계속 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, HCl로 산성화시키고 EA 또는 DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시킨 다음, 상기 잔사를 예비 HPLC 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적인 과정 5: 산 또는 산 클로라이드를 통한 옥사디아졸의 제조.
산을 통한 옥사디아졸 :
DMF 중의 산(1당량)의 용액에 HOBt(2당량) 및 EDC(2당량)를 가하였다. 2시간 동안 교반 후에, 아미드옥심(2당량)을 가하고 상기 혼합물을 실온에서 12시간 이하 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 12시간 이하 동안 100℃로 가열하였다. 대안으로, 실온에서 교반 후에, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3으로 세척하고, 이어서 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성된 잔사를 EtOH에 용해시키고 110℃에서 35분 동안 극초단파하에서 가열하였다. 상기 용매를 제거하고 상기 최종 생성물을 예비 HPLC에 의해 정제시켰다.
산 클로라이드를 통한 옥사디아졸:
산 클로라이드를 통해 옥사디아졸을 합성하기 위해서, 디옥산 및 DIEA(1.5당량)를 아미드옥심(1당량)의 교반 용액에 가한 다음, 산 클로라이드(1.1당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이어서 120℃에서 6시간 이하 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA로 희석하고 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 농축시키고 상기 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
일반적인 과정 6: 3급 -부틸 카바메이트의 제거
DCM(0.06M) 중의 3급-부틸 카바메이트(1당량)의 용액을 TFA(0.16 내지 0.33M) 또는 에테르 중의 HCl(0.16 내지 0.33M)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 완료될 때까지 실온에서 또는 30℃에서 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 생성물을 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적인 과정 7: 펩타이드 커플링을 통한 아미드의 제조
DCM 또는 DMF(0.08 내지 0.10M) 중의 아민(1.0당량) 및 염기(DIEA, TEA 또는 NMM)(0 내지 3.0당량)의 용액을 적합한 카복실산(1.0 내지 1.5당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물에 커플링 시약을 가하였다. 상기 커플링 시약은 임의로 DMAP(0.01 내지 1당량)와 함께 HATU(1.05 내지 2.5당량), HOBt(1.5당량) 또는 DMAP(2.0당량)와 함께 EDC(1.5당량), HOBt(1.1당량)와 함께 DCC(1.1당량), 또는 DMAP(2.0당량)와 함께 DCC(1.5당량)일 수 있다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 상기 반응물을 EA로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시키거나, 또는 대안으로 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
일반적인 과정 8: 에스테르의 산으로의 탈보호 , Boc - 아민의 탈보호 및/또는 보호된 알콜의 프로토데실릴화
DCM(0.06M) 중의 3급-부틸 에스테르 또는 Boc-아민(1.00당량)의 용액을 TFA(0.16 내지 0.33M) 또는 에테르 또는 디옥산 중의 1 내지 4N HCl(10.0 내지 20.0당량)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 완료시까지 실온에서 또는 30℃에서 교반하였다. 상기 용매를 제거하고 생성물을 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제시켰다. 상기 과정을 또한 3급-부틸, 디메틸실릴 보호된 알콜의 프로토데실릴화에 적용할 수 있었다.
디옥산(0.04 내지 0.08M) 중의 메틸 에스테르(1.00당량)의 용액을 1 내지 6N 수성 HCl(10 내지 100당량)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 완료시까지 실온에서 또는 30℃에서 교반하였다. 상기 용매를 제거하고 상기 생성물을 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제시켰다.
일반적인 과정 9: 트리플레이트의 형성
DCM(0.25M) 중의 페놀(1.0당량)의 용액을 1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(1.1당량)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 완료시까지 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 물 및 포화된 수성 NaHCO3와 함께 교반하였다. 상기 유기층을 건조시키고 농축시켰다. 상기 물질을 크로마토그래피에 의해서 정제시키거나 또는 대안으로 정제 없이 사용하였다.
일반적인 과정 10: 팔라듐- 촉매화된 커플링 반응
보론산 또는 보로네이트 에스테르(1.0 내지 1.3당량), 할라이드(1.0 내지 1.3당량), 중탄산나트륨 또는 탄산나트륨 10수화물(2.0 내지 2.5당량), 및 디클로로[1,1'-비스(디-3급-부틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 또는 Pd(dppf)Cl2의 용액을 THF, 아세토니트릴, 또는 디옥산(0.1 내지 0.2M) 및 물(0.25 내지 0.50M) 중에서 합하였다. 상기 반응물을 완료시까지 80 내지 100℃에서 가열하였다. 상기 반응물을 EA로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피, 예비 HPLC에 의해 정제시키거나, 또는 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
일반적인 과정 11: 팔라듐- 촉매화된 아릴 아미드화
디옥산 또는 THF(0.05M) 중의 아릴 브로마이드 또는 트리플레이트(1.00당량), 나트륨 3급-부톡사이드 또는 탄산세슘(1 내지 2당량) 및 아민(1.0 내지 1.5당량)의 용액을 10분 동안 N2 발포를 사용하여 탈기시켰다. Pd2(dba)3(0.10당량) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(0.15당량)을 가하고 반응 혼합물을 극초단파 반응기에서 100 내지 120℃에서 45 내지 60분 동안 또는 통상적인 가열로 80℃까지 18시간 이하 동안 가열하였다. 상기 반응물을 EA로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피, 예비 HPLC에 의해 정제시키거나, 또는 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
일반적인 과정 12: 페놀, 이미다졸, 락탐 및 아민의 알킬화
DMF, 아세톤 또는 ACN(0.1M) 중의 페놀 중간체의 용액에 적합한 브로모알칸(1.5당량) 또는 토실레이트 및 CsCO3(1.5 내지 2.0당량) 또는 K2CO3(1.5 내지 2.0당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 40 내지 70℃에서 18시간 이하 동안 가열하고, 이어서 DCM으로 희석하고 H2O로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피, 예비 HPLC에 의해 정제시키거나, 또는 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
일반적인 과정 13: 설포네이트 또는 설폰아미드 형성
DCM(0.02M) 중의 알콜 또는 아민의 용액에 설포닐 클로라이드(2당량) 및 트리에틸아민(3당량)을 가하였다. 상기 반응물을 완료시까지 실온에서 교반하였다. 상기 반응물을 DCM으로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성물을 크로마토그래피, 예비 HPLC에 의해 정제시키거나, 또는 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
일반적인 과정 14: 아릴 니트로에서 아릴 아민으로의 환원
N2로 퍼징시킨 THF 중의 아릴 니트로(1당량)의 교반 용액에 탄소상 팔라듐을 가하였다. 상기 반응 혼합물에 4시간 이하 동안 H2 분위기(H2 atmosphere)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트 패드상에서 여과하고 용매를 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 추가의 정제 없이 진행시켰다.
일반적인 과정 15: 환원적 아민화를 통한 2차 또는 3차 아민의 제조
DCM 또는 1,2-디클로로에탄 또는 THF 중의 알데히드 또는 케톤(0.9 내지 1.0당량)의 교반 용액에 아민(0.9 내지 1.1당량)을 가하였다. 실온에서 2시간 이하 동안 교반 후에, 1 방울의 아세트산(임의의)을 가한 다음 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(1.5 내지 2.0당량)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 일부 경우, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 재용해시키고 추가적인 환원제를 가하여 반응을 완료시키는 것이 필요하다. 상기 미정제 반응 혼합물을 NaHCO3으로 급냉시키고 5분간 교반하였다. 상기 수성층을 DCM으로 추출하고, 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 최종 생성물을 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 16: 2 - 요오도피리미딘의 제조
57% 수성 수소 요오다이드(1 mL) 중의 2-클로로 피리미딘(1당량)의 교반 용액에 나트륨 요오다이드(2당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 주변 온도에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3(5 mL)로 급냉시킨 다음, EA(3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
일반적인 과정 17: 2 - 요오도피리딘의 제조
아세토니트릴(2 mL) 중의 2-클로로피리딘(1당량)의 교반 용액에 나트륨 요오다이드(6당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 아세틸 클로라이드(0.6당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지 교반하였다. 상기 반응물을 NaHCO3(5 mL)로 급냉시키고 EA(3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 정제 없이 후속 단계에서 사용하였다.
일반적인 과정 18: 알켄을 환원시키거나 Cbz 보호된 아민 , 벤질 에스테르 또는 벤질 아민을 탈보호 하기 위한 수소화
통상적인 수소화: EA, THF, EtOH 또는 MeOH(0.01 내지 0.05M) 중의 알켄, Cbz-보호된 아민, 벤질 보호된 에스테르 또는 벤질 보호된 아민(1.0당량)의 교반 용액에 Pd/C를 가하고 반응물을 완료시까지 수소하에서 교반하였다. 상기 촉매를 여과하고, 상기 용매를 제거하였다. 상기 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시키거나 또는 대안으로 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시킬 수 있다.
H-큐브를 사용하는 수소화: 디옥산 또는 THF(0.01 내지 0.03M) 중의 알켄, Cbz-보호된 아민, 벤질 보호된 에스테르 또는 벤질 보호된 아민(1.0당량)의 용액을 탈레스 나노테크놀로지 H-큐브 반응기에서 1 ㎖/분으로 10% Pd/C CatCart 상에 통과시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 이동시켰다.
일반적인 과정 19: 아릴 브로마이드로부터 아릴-산의 제조
DMF(0.1M) 중의 N2 하의 오븐-건조된 리튬 포르메이트(3당량) 및 DIEA(2당량)의 교반 용액에 아세트산 무수물(2당량)을 가하였다. 30분 후에, 상기 혼합물을 15분 동안 N2 발포에 의해 탈기시킨 다음, DMF(0.1M) 중의 아릴 브로마이드(1당량) 및 PdCl2(dppf)(0.1당량)의 유사하게 탈기된 용액에 가하였다. 상기 생성된 혼합물을 극초단파 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 상기 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 상기 생성되는 미정제 물질을 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
일반적인 과정 20: 알콜의 미츠노부 축합 ( Mitsunobu condensation)을 통한 페놀의 알킬화
THF 중의 페놀(1당량)의 교반 용액에 알콜(1.1당량), 트리페닐 포스핀(1.1당량) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(1.1당량)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켰다.
일반적인 과정 21: 팔라듐 촉매화된 커플링( 소노가쉬라 커플링)
무수 디에틸 에테르(0.2M) 중의 알킨(1당량), 요오다이드(1.2당량) 및 디에틸아민(5당량)의 현탁액에 CuI(0.1당량)에 이어서 Pd(PPh3)2Cl2(0.05당량)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 N2 하에서 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화된 수성 염화암모늄에 이어서 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
일반적인 과정 22: 메틸 또는 에틸 에스테르 형성
MeOH 또는 EtOH(0.5M) 중의 아미노산(1당량)의 교반 현탁액에 TMS-Cl(4 내지 10당량)을 가하고, 상기 혼합물을 주변 온도(실온 내지 환류 온도)에서 4 내지 24시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 농축/정제시켜 목적하는 에스테르를 수득하였다.
일반적인 과정 23: Boc 보호
0℃에서 DCM(0.25M) 중의 아미노 에스테르(1당량)의 교반 현탁액에 DIEA(1.1당량) 및 디-3급-부틸 디카보네이트(1.2당량)를 가하였다. 상기 반응물을 4 내지 24시간 동안 교반한 후에 물로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 최종 생성물을 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 24: 스베른 ( Swern ) 산화
DCM(0.17M) 중의 옥살릴 클로라이드(1.6당량)의 교반 용액에 -78℃에서 DMSO(3.2당량)를 가하고, 상기 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, DCM 중의 알콜(1당량)의 용액을 캐뉼러에 의해 가하고, 상기 반응물을 2시간 동안 -78℃에서 교반한 후에 DIEA(5당량)를 가하였다. 상기 용액을 0℃로 가온하고, 추가로 60분 동안 교반한 다음, 포화된 염화암모늄 용액으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시키거나 직접 사용하였다.
일반적인 과정 25: 나트륨 보로하이드라이드 환원
-78℃에서 MeOH(0.17M) 중의 케톤(1당량)의 교반 용액에 NaBH4(0.7당량)를 가하였다. 상기 반응물을 30분 동안 교반한 후, 포화된 염화암모늄 용액을 가하고 실온으로 가온시켰다. MeOH를 감압 증류에 의해 제거하고 상기 수성층을 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 최종 생성물을 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 26: t-부틸 에스테르 형성
-10℃에서 DME(0.5 mL) 중의 산(1당량)의 교반 현탁액에 농축된 황산(6당량)에 이어서 2-메틸프로프-1-엔(100당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 압력 용기에서 밀봉하고 0℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응물을 -10℃로 냉각시키고 상기 용기를 개방시켰다. 상기 반응물을 30분에 걸쳐 실온으로 가온하고 이 시간 동안 모든 이소부틸렌이 증발하였다. 상기 반응물을 EA로 희석하고 포화된 중탄산나트륨을 격렬히 교반하면서 pH 8로 가하였다. 상기 상들을 분리시키고, 상기 수성층을 EA로 재-추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 최종 생성물을 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 27: 보론산 합성
-78℃에서 THF(0.14M) 중의 브로마이드(1당량)의 교반 용액에 부틸리튬(1.5당량)을 가하고, 상기 용액을 20분 동안 교반하였다. 트리메틸 보레이트(1.1당량)를 가하고, 상기 반응물을 실온으로 가온시켰다. 상기 혼합물을 물로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 1N HCl 및 포화된 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 최종 생성물을 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 28: 하이드라지드 형성
1:1 THF:EtOH(0.05M) 중의 메틸 에스테르(1당량)의 교반 용액에 하이드라진 수화물(10당량)을 가하고, 상기 용액을 16시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 물로 침전시키고 여과에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 29: 옥사디아졸 티온 형성
THF(0.027M) 중의 하이드라지드(1당량) 및 DIEA의 교반 용액에 티오카보닐디이미다졸(1.2당량)을 가하고, 상기 용액을 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 45℃ 로 추가로 1시간 동안 가온한 다음, 수성 AcOH로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 소수성 프릿 (frit)을 통해 건조시키고 농축시켰다. 상기 최종 생성물을 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 30: 아미노 알콜 합성
0℃에서 THF(0.34M) 중의 디이소프로필아민(1.15당량)의 교반 용액에 부틸리튬(헥산 중 2.4M 용액 1.1당량)을 가하였다. 30분 후에, 상기 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 3급-부틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트(1당량)로 처리하였다. 30분 후에 클로로트리메틸실란(3당량)을 가하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온되게 하였다. 상기 생성 용액을 THF(0.36M) 중의 알데히드(1당량) 및 염화아연(디에틸 에테르 중의 0.5M 용액 0.05당량)의 교반 용액에 가하였다. 16시간 후에, 상기 혼합물을 10% 수성 시트르산으로 급냉시키고 추가로 16시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 반응 혼합물의 직접적인 강-양이온-교환 이온-교환 크로마토그래피에 의해 단리하고 추가의 정제 없이 사용하였다.
일반적인 과정 31: 네기시 ( Negishi ) 커플링에 의한 티로신 동족체
DMF(1-1.4 M) 중의 아연(3당량)의 교반 용액에 요오드(1당량)을 가하였다. 상기 색상이 방출될 때, (R)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(1당량) 및 추가의 요오드(0.15당량)를 충전하였다. 30분 후, 아릴 할라이드(1당량), Pd2dba3(2.5 mol%) 및 S-Phos(5 mol%)를 충전하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하거나 2 내지 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 바로 단리하였다.
일반적인 과정 32: 스틸( Stille ) 커플링
DMF(0.22 M) 중의 아릴 할라이드(1당량) 및 스탄난(1당량)의 교반 용액에 불소화세슘(2당량), 요오드화구리(1당량) 및 Pd(PPh3)4(7 mol%)를 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 50℃에서 가열한 다음, THF 및 EA로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 증발하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다. 대안으로, DMF(0.1 M) 중의 아릴 할라이드(1당량) 및 스탄난(1당량)의 용액을 PdCl2(PPh3)4(10 mol%)로 처리하고 3 내지 6시간 동안 80 내지 100℃로 가열하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 바로 단리하였다.
일반적인 과정 33: HWE에 의한 티로신 동족체
DCM(0.27 M) 중의 알데히드 (1당량) 및 메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트의 교반 용액에 DBU(2당량)를 적가하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 NaHCO3 및 수성 AcOH로 연속적으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 증발하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 34: 라디칼 브롬화
사염화탄소(0.29 M) 중의 기재(1당량) 및 N-브로모석신이미드(1.1당량)의 교반 용액에 아조비스-이소-부티로니트릴(0.1당량)을 가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 냉각시키고 탈지면을 통해 여과시키고 증발하였다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 35: 알킬화에 의한 티로신 동족체
0℃에서 THF(0.16 M) 중의 3급-부틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트 (1당량)의 교반 용액에 수소화나트륨(1.2당량)을 가하였다. 30분 후, 브로마이드(1당량)를 가하고, 상기 혼합물을 1시간에 걸쳐서 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 물 속으로 급냉시키고 EA로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 36: 울만( Ullmann ) 커플링
톨루엔 (0.1 M) 중의 아릴 브로마이드(1당량) 및 알콜(10당량)의 교반 용액에 요오드화구리(0.1당량), 1,10-페난트롤린(0.2당량) 및 탄산세슘(1.5당량)을 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 가열한 다음, 수성 아세트산으로 급냉시키고 EA로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 37: 케톤 커플링
디옥산(0.06 M) 중의 아릴 브로마이드(1당량)의 교반 용액에 케톤(1-2당량), 토실하이드라진 (1-2당량), 리튬 3급-부톡사이드(3-5.5당량), Pd2dba3(2 mol%) 및 Xphos(8 mol%)를 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열한 다음, 수성 아세트산으로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 38: 케톤에 대한 유기 금속 첨가
THF(0.4 M) 중의 유기 금속 시약(1.1당량)의 교반 용액에 -5℃에서 THF (1.2 M) 중의 케톤(1당량)의 용액을 가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 수성 염화암모늄으로 급냉시키고 DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 단리하였다.
일반적인 과정 39: 알켄으로의 알콜의 제거
DCM (0.06 내지 1 M) 중의 알콜(1당량)의 용액을 TFA(0.16 내지 10 M)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 종결시까지 실온 또는 30℃에서 교반하였다. 상기 용매를 제거하고, 상기 생성물을 크로마토그래피 또는 예비 HPLC에 의해 정제하였다.
일반적인 과정 40: Cbz - 아민의 산성 탈보호
DCM(0.03 M) 중의 Cbz-아민(1당량)의 용액을 삼브롬화붕소(2당량)로 처리하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 MeOH로 급냉시키고 메탄올성 암모니아로 염기성화하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
전형적인 화합물의 합성
4-( 헵틸옥시 )벤조니트릴
Figure 112017065404405-pct00206
일반적인 과정 1을 사용하여 제조하였다: 무수 NMP(20 mL) 중의 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠(2.0 g, 7.37 mmol), 아연 시아나이드(1.73 g, 14.74 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(76.12 ㎎, 0.07 mol)의 교반된 용액을 N2로 탈기시켰다. 상기 반응물을 질소하에서 교반하면서 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 물(100 mL) 및 DCM(20 mL)에 부었다. 상기 고체 물질을 여과에 의해 제거하고, 상기 여액을 물(3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 4-(헵틸옥시)벤조니트릴 1.15 g(73%)을 제공하였다. C14H19NO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 217.1; 실측치 218.1[M+H]+, tR = 11.14 분(방법 2). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.50 (m, 2H), 7.05-6.83 (m, 2H), 3.99 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.89-1.69 (m, 2H), 1.58-1.12 (m, 8H), 0.90 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz CDCl3) δ 162.47, 133.91, 132.78, 132.12, 129.13, 119.31, 115.18, 103.58, 68.41, 31.73, 28.98, 25.89, 22.58, 14.07.
(Z)-4-( 헵틸옥시 )-N'- 하이드록시벤즈이미드아미드
Figure 112017065404405-pct00207
일반적인 과정 2를 사용하여 제조하였다: EtOH(15 mL) 중의 4-(헵틸옥시)벤조니트릴(1.0 g, 4.6 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.96 g, 13.8 mmol) 및 TEA(2.22 g, 23.0 mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 85℃로 2시간 동안 가열하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 상기 잔사를 물(20 mL)로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 이소프로판올(20 mL)로부터 결정화시켜 백색 고체로서 1.05 g(91%)의 (Z)-4-(헵틸옥시)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드를 제공하였다. C14H22N2O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 250.2; 실측치 251.3 [M+H]+, t R =1.70 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.45 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 14.7 Hz, 2H), 5.82 - 5.48 (m, 2H), 3.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.83 - 1.55 (m, 2H), 1.56 - 1.05 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz CDCl3) δ 159.19, 150.53, 126.64, 125.55, 113.87, 67.40, 31.21, 28.62, 28.40, 25.44, 22.02, 13.92.
(S)- 메틸 4-(2-아미노-3- 메톡시 -3- 옥소프로필 ) 벤조에이트
Figure 112017065404405-pct00208
0℃에서 MeOH(20 mL) 중의 (S)-2-아미노-3-(4-(3급-부톡시카보닐)페닐)프로판산(500.0 ㎎, 1.88 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(447.64 ㎎, 3.77 mmol)를 서서히 가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 HCl 염으로서 (S)-메틸 4-(2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 425 ㎎(95%)을 제공하였다. C12H15NO4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 237.1; 실측치 238.0[M+H]+, t R =1.01 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 3H), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 11.8, 6.8 Hz, 2H).
(S)- 메틸 4-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3- 메톡시 -3- 옥소프로필 ) 벤조에이트
Figure 112017065404405-pct00209
일반적인 과정 3을 사용하여 제조하였다: DCM(10 mL) 중의 (S)-메틸 4-(2-아미노-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트(425.0 ㎎, 1.79 mmol) 및 DIEA(463.0 ㎎, 3.58 mmol)의 용액에 실온에서 4-(3급-부틸)벤조일 클로라이드(556.6 ㎎, 2.83 mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하고 상기 반응물을 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 (S)-메틸 4-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트 317 ㎎(45%)을 제공하였다. C23H27NO5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 397.2; 실측치 398.1[M+H]+, t R = 2.31 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 - 7.75 (m, 2H), 7.67 - 7.51 (m, 2H), 7.46 - 7.26 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.03 (dt, J = 7.4, 5.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H).
(S)-4-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3- 메톡시 -3- 옥소프로필 )벤조산( INT -1 )
Figure 112017065404405-pct00210
일반적인 과정 4를 사용하여 제조하였다: 0℃에서 디옥산(15 mL) 및 물(1 mL) 중의 (S)-메틸 4-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트(316.6 ㎎, 0.79 mmol)의 교반된 용액에 리튬 하이드록사이드 1수화물(93.52 ㎎, 2.23 mmol)을 가하였다. 2시간 후에, 용액을 1M HCl로 pH 7.0으로 중화시켰다. 상기 혼합물을 DCM(15 mL)과 포화된 수성 NaHCO3(10 mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(3 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 (S)-4-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조산(INT-1) 208 ㎎(69%)을 제공하였다. C22H25NO5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 383.2; 실측치 384.1[M+H]+, t R = 2.13 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.86 (s, 1H), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 4.72 (ddd, J = 10.3, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.28 - 3.05 (m, 2H), 1.29 (s, 9H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 173.00, 167.21, 166.29, 154.39, 143.10, 130.85, 129.34, 129.27, 129.21, 129.03, 127.21, 125.39, 125.10, 53.75, 52.04, 34.64, 30.92, 30.88.
(S)- 메틸 2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(3-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,2,4- 옥사디아졸 -5-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00211
일반적인 과정 5를 사용하여 제조하였다: 무수 DMF(1 mL) 중의 (S)-4-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조산(INT-1)(10.0 ㎎, 0.026 mmol)의 용액에 HOBt(5.27 ㎎, 0.39 mmol) 및 EDC(7.48 ㎎, 0.39 mmol)를 가하였다. 2시간 동안 교반 후에, (Z)-4-(헵틸옥시)-N'-하이드록시벤즈이미드아미드(9.76 ㎎, 0.39 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3(5 mL)와 EA(5 mL) 사이에 분배시키고, 감압하에서 농축시켜 중간체 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((4-(헵틸옥시)벤즈이미드아미도)옥시)카보닐)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. 상기 중간체를 DMF(1 mL)에 용해시키고 18시간 동안 100℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EA(5 mL)와 포화된 수성 NaHCO3(5 mL) 사이에 분배하였다. 상기 유기층을 물(2 x 5 mL) 및 염수(5 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 갈색 오일을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(3-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)프로파노에이트 4.5 ㎎(29%)을 제공하였다. C36H43N3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 597.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 12.75 분(방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.87 - 4.56 (m, 1H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.32 - 3.13 (m, 4H), 1.74 (dd, J = 14.2, 6.5 Hz, 2H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.33 (s, 4H), 1.26 (d, J = 20.2 Hz, 9H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 175.00, 171.91, 167.89, 166.27, 161.21, 154.37, 143.68, 130.78, 130.30, 128.76, 127.80, 127.18, 125.07, 121.69, 118.21, 115.07, 67.72, 53.61, 52.05, 36.15, 34.60, 31.20, 30.87, 28.54, 28.39, 25.40, 22.02, 13.93.
(S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(3-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,2,4- 옥사디 아졸-5-일)페닐)프로판산(화합물 1 )
Figure 112017065404405-pct00212
일반적인 과정 4를 사용하여 제조하였다: MeOH(2 mL) 중의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(3-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)프로파노에이트(4.52 ㎎, 0.008 mmol)의 용액에 1N NaOH(1 mL)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(3-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일)페닐)프로판산 (화합물 1) 0.36 ㎎(8%)을 제공하였다. C35H41N3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 583.7; m/z 관찰되지 않음, tR = 12.59 분(방법 2).
(S)- 메틸 2-아미노-3-(4- 시아노페닐 ) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00213
0℃에서 MeOH(20 mL) 중의 (S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-시아노페닐)프로판산(1.0 g, 3.44 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(818.1 ㎎, 6.89 mmol)를 1시간에 걸쳐 서서히 가하였다. 상기 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(20 mL)로 세척하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 HCl 염으로서 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트 789 ㎎(97%)을 제공하였다. C11H12N2O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 204.1; 실측치 205.0 [M+H]+, t R = 3.25 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 3H), 7.83 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.23 (qd, J = 14.4, 7.7 Hz, 2H).
(S)- 메틸 2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4- 시아노페닐 ) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00214
일반적인 과정 3을 사용하여 제조하였다: DCM(15 mL) 중의 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트(789.2 ㎎, 3.32 mmol) 및 DIEA(1.29 g, 9.96 mmol)의 용액에 실온에서 4-(3급-부틸)벤조일 클로라이드(981.3 ㎎, 4.99 mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 교반하고 반응물을 DCM과 포화된 수성 NaHCO3 사이에 분배시켰다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트 1.06 g(88%)을 제공하였다. C22H24N2O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 364.2; 실측치 365.3 [M+H]+, t R = 3.55 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.60 (m, 4H), 7.49 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 4H), 4.85 - 4.60 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.18 (dd, J = 13.7, 10.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
( S,Z )- 메틸 2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3- (4- (N'- 하이드록시카밤이미도일 )페닐) 프로파노에이트 ( INT-2 )
Figure 112017065404405-pct00215
일반적인 과정 2를 사용하여 제조하였다: EtOH(15 mL) 중의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-시아노페닐)프로파노에이트(1.0 g, 2.74 mmol)의 교반 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(572.2 ㎎, 8.22 mmol) 및 TEA(1.38 g, 13.7 mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 2시간 동안 85℃로 가열하였다. 상기 용매를 감압하에서 제거하고, 상기 잔사를 물(20 mL)로 희석하고 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 감압하에서 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 이소프로판올(20 mL)로부터 결정화시켜 백색 고체로서 1.04 g(95%)의 (S,Z)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)페닐)프로파노에이트(INT-2)를 제공하였다. C22H27N3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 397.2; 실측치 398.1 [M+1]+, t R = 2.26 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.19 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.79 - 4.49 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.15 (dt, J = 13.6, 6.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
(S)- 메틸 2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,2,4- 옥사디아졸 -3-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00216
일반적인 과정 5를 사용하여 제조하였다: 무수 DMF(6 mL) 중의 4-(헵틸옥시)벤조산(400.0 ㎎, 1.54 mmol)의 용액에 HOBt(312.3 ㎎, 2.31 mmol) 및 EDC(442.75 ㎎, 2.31 mmol)를 가하였다. 2시간 동안 교반 후에, (S,Z)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)페닐)프로파노에이트(INT- 2)(673.3 ㎎, 1.69 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 수성 NaHCO3(15 mL)와 EA(15 mL) 사이에 분배시키고, 감압하에서 농축시켜 중간체 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N-((4-(헵틸옥시)벤조일)옥시)카밤이미도일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. 상기 중간체를 DMF(10 mL)에 용해시키고 100℃로 18시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 EA(10 mL)와 포화된 수성 NaHCO3(50 mL) 사이에 분배시켰다. 상기 유기층을 물(2 x 10 mL) 및 염수(10 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 갈색 오일을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 710 ㎎(77%)의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C36H43N3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 597.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 12.80 분(방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (t, J = 17.2 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 18.2, 8.5 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 18.6, 8.3 Hz, 4H),7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.85 - 4.63 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 2H),3.67 (s, 3H), 3.24 (ddd, J = 23.8, 15.7, 7.3 Hz, 4H), 2.08 (s, 4H), 1.74 (dd, J = 14.1, 6.9 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 13.6, 6.3 Hz, 2H), 1.30 (d, J = 14.5 Hz, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.05, 170.87, 133.81, 165.14, 161.43, 153.21, 140.51, 129.70, 128.85, 128.78, 126.06, 125.84, 123.93, 123.39, 114.36, 114.25, 66.86, 52.66, 50.88, 34.32, 33.47, 30.06, 29.74, 27.33, 27.24, 24.23, 20.89, 12.80.
(S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,2,4- 옥사디 아졸-3-일)페닐)프로판산(화합물 2 )
Figure 112017065404405-pct00217
일반적인 과정 4를 사용하여 제조하였다: MeOH(20 mL) 중의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로파노에이트(710.0 ㎎, 1.19 mmol)의 용액에 1N NaOH(10 mL)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 생성 혼합물을 크로마토그래피(DCM/MeOH)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 218 ㎎(31%)의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판산(화합물 2)을 제공하였다. C35H41N3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 583.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 12.16 분(방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 - 8.02 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.70 (ddd, J = 10.8, 8.4, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 13.8, 4.2 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 13.8, 10.7 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 2H) 1.42 (dd, J = 13.8, 6.1 Hz, 2H), 1.37 - 1.14 (m, 14H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 175.16, 173.00, 167.96, 166.19, 162.55, 154.18, 142.11, 131.08, 129.95, 129.89, 127.14, 126.92, 125.01, 124.39, 115.49, 115.37, 67.98, 53.72, 36.19, 34.58, 31.19, 30.89, 28.46, 28.37, 25.36, 22.01, 13.92.
화합물 3 내지 11 및 13 내지 61을 일반적인 과정 5 및 4를 연속적으로 사용하여 (S,Z)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)페닐)프로파노에이트(INT-2)로부터 제조하였다.
화합물 62 내지 66을 일반적인 과정 5, 6 및 4를 연속적으로 사용하여 (S,Z)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)페닐)프로파노에이트(INT-2)로부터 제조하였다.
(S)-2-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판아미도)아세트산(화합물 67 )
Figure 112017065404405-pct00218
일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 제조하였다: 무수 DMF(1 mL) 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판산(화합물 2)(10.0 ㎎, 0.017 mmol)의 용액에 HOBt(3.52 ㎎, 0.027 mmol) 및 EDCI(4.88 ㎎, 0.027 mmol)를 실온에서 가하였다. 2시간 후에, 3급-부틸 2-아미노아세테이트(3.49 ㎎, 0.027 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 분석은 중간체로의 완전한 전환을 나타내었다. 상기 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(5 mL)와 DCM(1 mL) 사이에 분배시키고, 상기 유기층을 수집하고 진공에 의해 농축시킨 다음, 1 ㎖의 DCM 및 0.1 ㎖의 TFA에 재-용해시켰다. 상기 혼합물을 3시간 동안 30℃로 가열하였다. 상기 최종 화합물을 HPLC에 의해 정제시켜 9.6 ㎎(88%)의 (S)-2-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판아미도)아세트산(화합물 67)을 제공하였다. C37H44N4O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 640.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 11.51 분(방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 8.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.47 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.09 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.94 - 3.69 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 3.26 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 2H), 1.50 - 1.15 (m, 16H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 3H).13C NMR (101 MHz, DMSO) δ: 175.12, 171.58, 171.13, 167.99, 166.02, 162.54, 154.10, 142.44, 131.16, 130.02, 129.89, 127.23, 126.81, 124.91, 124.25, 115.50, 115.36, 67.97, 54.23, 40.10, 37.12, 34.57, 31.19, 30.88, 28.46, 28.37, 25.36, 22.02, 13.93.
화합물 68을 일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판산(화합물 5)로부터 제조하였다.
화합물 69를 일반적인 과정 7을 사용하여 (S,Z)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)페닐)프로파노에이트(INT-2)로부터 제조하였다.
화합물 70을 일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S,Z)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(N'-하이드록시카밤이미도일)페닐)프로파노에이트(INT-2)로부터 제조하였다.
화합물 71 및 72를 일반적인 과정 7, 1, 2, 5 및 4를 연속적으로 사용하여 메틸 2-아미노-2-(4-브로모페닐)아세테이트 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
화합물 73 및 74를 일반적인 과정 7, 9, 1, 2, 5 및 4를 연속적으로 사용하여 (S)-메틸 2-아미노-4-(4-하이드록시페닐)부타노에이트 하이드로브로마이드로부터 제조하였다.
화합물 75를 일반적인 과정 7, 9, 1, 2, 5 및 4를 연속적으로 사용하여 (S)-메틸 3-아미노-4-(4-하이드록시페닐)부타노에이트 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
4-( 헵틸옥시 ) 벤조하이드라지드
Figure 112017065404405-pct00219
THF(5 mL) 중의 4-(헵틸옥시)벤조산(679 ㎎, 2.87 mmol)의 교반된 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(559 ㎎, 3.45 mmol)을 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 상기 용액을 THF(2 mL) 중의 하이드라진 수화물(0.729 mL, 5.75 mmol)의 교반된 혼합물에 가하고 추가로 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 상기 생성 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 10 mL)에 이어서 아세토니트릴(3 mL)로 세척하여 백색 고체로서 0.54 g(71%)의 4-(헵틸옥시)벤조하이드라지드를 제공하였다. C14H22N2O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 250.3; 실측치 251.0 [M+H]+, t R = 2.05 분(방법 4).
(S)- 메틸 2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3- (4-(2-(4-(헵틸옥시)벤조일)하이드라진 - 카보닐 )페닐) 프로파노에이트 ( INT-3 )
Figure 112017065404405-pct00220
THF(5 mL) 중의 (S)-4-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조산(INT-1)(260 ㎎, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 4-메틸모르폴린(0.15 mL, 1.36 mmol) 및 이소부틸 카보노클로리데이트(0.09 mL, 0.71 mmol)를 가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반 후에, 4-(헵틸옥시)벤조하이드라지드(187 ㎎, 0.75 mmol)를 가하고 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3(50 mL)에 붓고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중의 100% EA)에 의해 정제시켜 회백색 폼으로서 297 ㎎(71%)의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)벤조일)하이드라진카보닐)페닐)프로파노에이트(INT-3)를 제공하였다. C36H45N3O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 615.8; 실측치 616.0[M+H]+, tR = 2.89 분(방법 4).
(S)- 메틸 2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,3,4- 옥사디아졸 -2-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00221
DCM(4 mL) 중의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)벤조일)하이드라진카보닐)페닐)프로파노에이트(INT-3)(127 ㎎, 0.21 mmol) 및 TEA(0.09 mL, 0.62 mmol)의 교반 용액에 2-클로로-1,3-디메틸이미다졸리디늄 클로라이드(41.8 ㎎, 0.25 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 1시간 동안 40℃로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3(15 mL)로 희석하고, 진탕시키고, 소수성 프릿을 통해 분할하고 증발시켜 백색 고체로서 120 ㎎(95%)의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C36H43N3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 597.8; 실측치 598.0[M+H]+, tR = 3.25 분(방법 4).
화합물 76을 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)페닐)프로파노에이트 및 일반적인 과정 4를 사용하여 제조하였다.
2- 브로모 -1- (4-(헵틸옥시)페닐)에타논( INT-4 )
Figure 112017065404405-pct00222
질소하에서 THF(8.5 mL) 중의 1-(4-(헵틸옥시)페닐)에타논(500 ㎎, 2.13 mmol)의 교반 용액에 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드(842 ㎎, 2.24 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공하에서 여과하고, 상기 포획된 고체를 THF로 세척하였다. 상기 합한 액체를 농축시켜 황색 오일로서 919 ㎎(100%)의 2-브로모-1-(4-헵틸옥시)페닐)에타논(INT-4)를 제공하였다. C15H21BrO2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 313.2; 실측치 313.0[M+H]+, tR = 2.12 분(방법 4).
(S)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)-2-옥소에틸 4-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트
Figure 112017065404405-pct00223
아세토니트릴(1 mL) 중의 2-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)에타논(INT-4)(166㎎, 0.45 mmol)의 용액을 아세토니트릴(4 mL) 중의 (S)-4-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조산(INT-1)(190 ㎎, 0.50 mmol) 및 TEA(75.0 ㎕, 0.54 mmol)의 용액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 0.5M 시트르산(30 mL) 상에 붓고 EA(3 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 잔사를 Et2O(10 mL)로 연마하고 여액을 농축시켜 백색 고체로서 159 ㎎(49%)의 (S)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)-2-옥소에틸 4-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트를 제공하였다. C37H45NO7에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 615.8; 실측치 616.0[M+H]+, tR = 2.76 분(방법 4).
(S)- 메틸 2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(4-(4-( 헵틸옥시 )페닐) 옥사졸 -2-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00224
붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(33.3 ㎕, 0.27 mmol)에 아세트아미드(763 ㎎, 12.9 mmol) 및 (S)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)-2-옥소에틸 4-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-메톡시-3-옥소프로필)벤조에이트(159 ㎎, 0.26 mmol)의 혼합물을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 140℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA(15 mL)로 희석하고 NaHCO3(3 x 15 mL) 및 염수(15 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 잔사를 Et2O(5 mL)로부터 재결정화시키고, 여과하고 Et2O로 세정하였다. 상기 여액을 농축시켜 오렌지색 오일로서 55 ㎎(16%)의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C37H44N2O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 596.8; 실측치 597.0[M+H]+, tR = 3.11 분(방법 4).
화합물 77을 일반적인 과정 4를 사용하여 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸-2-일)페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다.
2-(4- 브로모페닐 )-2- 옥소에틸 4-( 헵틸옥시 ) 벤조에이트
Figure 112017065404405-pct00225
실온에서 아세토니트릴(30 mL) 중의 4-(헵틸옥시)벤조산(2.0 g, 8.46 mmol)의 교반 혼합물에 TEA(1.24 mL, 8.87 mmol)를 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0.05M 시트르산(100 mL) 및 EA(10 mL)에 부은 다음, 10분 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물(30 mL) 및 이소-헥산(2 x 10 mL)으로 세척한 다음, 공기 중에서 건조시켜 3.8 g(98%)의 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 4-(헵틸옥시)벤조에이트를 제공하였다. C22H25BrO4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 433.3; 실측치 455.0/457.0[M+Na]+, tR = 3.21 분(방법 4).
4-(4- 브로모페닐 )-2-(4-( 헵틸옥시 )페닐) 옥사졸
Figure 112017065404405-pct00226
붕소 트리플루오라이드 에테레이트(0.322 mL, 2.5 mmol)에 DCM(10 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-2-옥소에틸 4-(헵틸옥시)벤조에이트(1.0 g, 2.3 mmol) 및 아세트아미드(4.91 g, 83.0 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 50℃에 이어서 140℃로 16시간 동안 가열하고, DCM을 증류시켰다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세토니트릴로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 단리하여 갈색 고체로서 273 ㎎(23%)의 4-(4-브로모페닐)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸을 제공하였다. C22H24BrNO2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 414.3; 실측치 414.0[M+H]+, tR = 3.00 분(방법 4).
(S)- 메틸 2-((3급- 부톡시카보닐 )아미노)-3-(4-(2-(4-( 헵틸옥시 )페닐) 옥사졸 -4-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00227
DMF(1.5 mL) 중의 아연(104 ㎎, 1.59 mmol)에 요오드(20.2 ㎎, 0.08 mmol)를 가하였다. 색상이 사라진 후에, (R)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(175 ㎎, 0.53 mmol) 및 추가의 요오드(20.2 ㎎, 0.08 mmol)를 가하였다. 30분 후에, 혼합물을 N2를 통해 발포시켜 탈기시키고 이어서 4-(4-브로모페닐)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸(220 ㎎, 0.53 mmol), Pd2dba3(12.2 ㎎, 0.01 mmol) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(10.9 ㎎, 0.03 mmol)에 이어서 THF(1 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중의 15 내지 95% EA의 구배)에 의해 정제시켜 188 ㎎(65%)의 (S)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸-4-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C31H40N2O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 536.6; 실측치 537.0[M+H]+, tR = 3.72 분(방법 11).
화합물 78을 일반적인 과정 8, 7에 이어서 4를 사용하여 (S)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)옥사졸-4-일)페닐)프로파노에이트 및 4-(3급-부틸)벤조산으로부터 제조하였다.
2-(4- 브로모페닐 )-4-(4-( 헵틸옥시 )페닐)티아졸
Figure 112017065404405-pct00228
EtOH(10 mL) 중의 2-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)에타논(INT-4)(1.37 g, 4.38 mmol)의 교반 용액에 4-브로모벤조티오아미드(0.95 g, 4.38 mmol) 및 이소프로판올(10 mL)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 단리하고, EtOH(5 mL)로 세척한 다음, DCM(10 mL) 및 NaHCO3(20 mL)에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 고체를 여과에 의해 단리하고, 물(2 x 10 mL) 및 아세토니트릴(2 x 4 mL)로 세척한 다음 건조시켜 백색 미세결정질 고체로서 1.02 g(52%)의 2-(4-브로모페닐)-4-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸을 제공하였다. C22H24BrNOS에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 429.1; 실측치 430.0[M+H]+, tR = 3.20 분(방법 4).
(S)- 메틸 2-((3급- 부톡시카보닐 )아미노)-3-(4-(4-(4-( 헵틸옥시 )페닐)티아졸-2-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00229
DMF(2 mL) 중의 아연(228 ㎎, 3.49 mmol)의 교반 현탁액에 디요오드(44 ㎎, 0.17 mmol)를 가하였다. 색상이 나타났을 때, (R)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(382 ㎎, 1.16 mmol) 및 추가의 디요오드(44.2 ㎎, 0.17 mmol)를 가하였다. 실온에서 30분 교반 후에, 상기 반응 혼합물을 N2를 통해 발포시켜 탈기시킨 다음, 2-(4-브로모페닐)-4-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸(500 ㎎, 1.16 mmol), Pd2dba3(26 ㎎, 0.03 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(23.8 ㎎, 0.06 mmol) 및 DMF(2 mL)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 50℃로 가열하고, 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중의 10 내지 80% EA의 구배)에 의해 정제시켜 620 ㎎(96%)의 (S)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐프로파노에이트를 제공하였다. C31H40N2O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 552.3; 이온 관찰되지 않음, tR = 3.37 분(방법 4).
화합물 79를 일반적인 과정 8, 7에 이어서 4를 사용하여 (S)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐 프로파노에이트 및 4-(3급-부틸)벤조산으로부터 제조하였다.
4-( 헵틸옥시 ) 벤조티오아미드
Figure 112017065404405-pct00230
DMF(20 mL) 및 THF(10 mL) 중의 4-(헵틸옥시)벤즈아미드(1.24 g, 5.29 mmol)의 교반 현탁액에 2,4-비스(4-페녹시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드(2.80 g, 5.29 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 실리카 상에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중의 0 내지 60% EA)에 의해 정제시켜 황색 왁스질 고체로서 1.4 g(62%)의 4-(헵틸옥시)벤조티오아미드를 제공하였다. C14H21NOS에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 251.4; 실측치 252.0[M+H]+, tR = 3.13 분(방법 6).
4-(4-브로모페닐)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸
Figure 112017065404405-pct00231
이소프로판올(20 mL) 중의 4-(헵틸옥시)벤조티오아미드(1.30 g, 5.17 mmol)의 교반 혼합물에 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논(1.44 g, 5.17 mmol)을 가하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고 EtOH(2 x 5 mL)로 세척하였다. 상기 필터 케이크를 NaHCO3(2 x 20 mL), 물(2 x 20㎖), 이어서 EtOH(2 x 5 mL)로 슬러리화하고 건조시켜 담황색 분말로서 926 ㎎(41%)의 4-(4-브로모페닐)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸을 제공하였다. C22H24BrNOS에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 429.1; 실측치 430.0[M+H]+, tR = 3.41 분(방법 4).
(S)- 메틸 2-((3급- 부톡시카보닐 )아미노)-3-(4-(2-(4-( 헵틸옥시 )페닐)티아졸-4-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00232
DMF(2 mL) 중의 아연(182 ㎎, 2.79 mmol)의 교반 현탁액에 디요오드(35.4 ㎎, 0.14 mmol)를 가하였다. 색상이 나타났을 때, (R)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(306 ㎎, 0.93 mmol) 및 추가의 디요오드(35.4 ㎎, 0.14 mmol)를 가하였다. 30분 후에, DMF(1 mL)을 가하고 혼합물을 N2를 통해 발포시켜 탈기시켰다. 상기 반응 혼합물에 4-(4-브로모페닐)-2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸(400 ㎎, 0.93 mmol), Pd2dba3(21 ㎎, 0.02 mmol) 및 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(19 ㎎, 0.05 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 추가로 탈기시키고 이어서 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중의 10 내지 80% EA)에 의해 정제시켰다. 상기 수득된 생성물을 DCM(4 mL)에 용해시키고 물(20 mL)로 세척하고 소수성 프릿을 통해 건조시켰다. 상기 유기층을 ACN(4 mL)에 현탁시키고 농축시켜 황색 폼으로서 432 ㎎(83%)의 (S)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-4-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C31H40N2O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 552.7; 이온 관찰되지 않음, tR = 3.36 분(방법 4).
화합물 80을 일반적인 과정 8, 7에 이어서 4를 사용하여 (S)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-4-일)페닐)프로파노에이트 및 4-(3급-부틸)벤조산으로부터 제조하였다.
4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)티아졸-2-일) 벤즈알데히드
Figure 112017065404405-pct00233
질소하에서 DMA(5.15 mL) 중의 4-(티아졸-2-일)벤즈알데하이드(349 ㎎, 1.84 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(27 ㎎, 0.07 mmol), 피발산(64.2 ㎕, 0.55 mmol), 탄산칼륨(382 ㎎, 2.77 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(8 ㎎, 0.04 mmol)의 교반 현탁액에 DMA(1 mL) 중의 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠(500 ㎎, 1.84 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 비우고 질소로 3회 퍼징시킨 다음, 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 일단 냉각되었으면, 상기 반응 혼합물을 EA(40 mL)로 희석하고, 물(3 x 40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하였다. 상기 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공하에서 농축시켜 갈색-녹색 고체를 제공하였다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(헥산 중의 0 내지 50% EA)에 의해 정제시켜 무지개빛 황색 고체로서 270 ㎎(37%)의 4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)벤즈알데히드를 제공하였다. C23H25NO2S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 379.5; 실측치 380.0[M+H]+, tR = 2.99 분(방법 8).
메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐)아크릴레이트
Figure 112017065404405-pct00234
1,1,3,3-테트라메틸구아니딘(86 ㎕, 0.69 mmol)의 교반 혼합물을 질소 하에 -70℃에서 무수 THF(10 mL) 중의 4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)벤즈알데하이드(260 ㎎, 0.685 mmol) 및 메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-2-(디메톡시포스포릴)아세테이트(185 ㎎, 0.62 mmol)의 현탁액에 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 물(50 mL)로 세척하고, 상 분리 카트리지를 통과시키고, 상기 유기상을 진공하에서 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 상기 고체를 EA/EtOH(20 mL)로 연마하고, 상기 수집된 고체를 EtOH(10 mL) 및 Et2O로 세척하여 황색 고체로서 284 ㎎(79%)의 메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐)아크릴레이트를 제공하였다. C31H38N2O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 550.7; 실측치 551.0[M+H]+, tR = 3.11 분(방법 8).
메틸 2-((3급- 부톡시카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)티아졸-2-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00235
디옥산(5 mL) 중에 용해된 메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐)아크릴레이트(50 ㎎, 0.091 mmol)의 교반 혼합물을 H-큐브 수소발생기(10% Pd/C, 30x4 ㎜, 완전 수소, 40℃, 1 ㎖/분)를 사용하여 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켜 황색 고체로서 21 ㎎(29%)의 메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C31H40N2O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 552.7; 실측치 553.0[M+H]+, tR = 1.85 분(방법 8).
화합물 81을 일반적인 과정 8, 3에 이어서 4를 사용하여 메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐)프로파노에이트 및 4-(3급-부틸)벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
화합물 82를 4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)벤즈알데하이드 대신에 4-(2-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-5-일)벤즈알데하이드를 사용하여 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐)프로판산 (화합물 81)과 유사한 방식으로 제조하였다.
(S)- 메틸 2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,3,4- 티아디아졸 -2-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00236
INT -3을 사용하여 제조하였다: THF(3 mL) 중의 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드(65.7 ㎎, 0.16 mmol)의 교반 용액에 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(2-(4-(헵틸옥시)벤조일)하이드라진카보닐)페닐)프로파노에이트(INT-3)(100.0 ㎎, 0.16 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 65℃로 가열하였다. 1시간 후에, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중의 10 내지 100%)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 37.0 ㎎(29%)의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C36H43N3O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 613.8; 이온 관찰되지 않음, tR = 3.31 분(방법 4).
화합물 83을 일반적인 과정 4를 사용하여 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸-2-일)페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다.
화합물 84를 일반적인 과정 10, 10, 및 8을 연속적으로 사용하여 3-브로모-5-클로로-1,2,4-티아디아졸, (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 및 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)을 사용하여 제조하였다.
(S)-3급-부틸 2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3- (4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시) 페닐) 프로파노에이트 ( INT-5 )
Figure 112017065404405-pct00237
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다: DCM(100 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 수화물(25 g, 64.2 mmol)의 교반된 용액을 MgSO4(4.01 g, 33.7 mmol)으로 처리하였다. 15분 후에, 혼합물을 여과하고 DCM(2 x 20 mL)으로 세척하였다. 상기 유기층을 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(17.41 g, 134.7 mmol)으로 처리하고 교반하였다. 상기 용액을 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(26.44 g, 74.01 mmol)로 처리하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 상기 혼합물을 물(50 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3(20 mL)로 처리하고 10분 동안 격렬히 교반하였다. 상기 층들을 분리시키고, 상기 유기층을 포화된 수성 NaHCO3(2 x 50 mL), 물(50 mL) 및 포화된 수성 NaHCO3(50 mL)로 추가로 세척하고 농축시켰다. 상기 화합물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 26.85 g(79%)의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-5)를 제공하였다. C22H24F3NO7S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 503.1; 실측치 526.1[M+Na]+, tR = 4.12 분(방법 3).
(S)-3급-부틸 2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트( INT-6 )
Figure 112017065404405-pct00238
(S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-5)(26.85 g, 53.4 mmol), 칼륨 아세테이트(15.71 g, 160.1 mmol), 비스-피나콜레이토보란(27.1 g, 106.7 mmol) 및 DMSO(100 mL)의 용액을 5분 동안 질소 기체의 일정한 흐름으로 탈기시켰다. 상기 용액에 PdCl2(dppf)(1.95 g, 2.67 mmol)를 가하고 용액을 추가로 탈기시키고 질소 분위기하에서 유지시켰다. 상기 혼합물을 18시간 동안 100℃에서 가열하고 실온으로 냉각시키고 EA(50 mL)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3(20 mL), 물(3 x 30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 화합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 오일로서 11.10 g(41%)의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-6)을 제공하였다. C27H36BNO6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 481.3; 실측치 504.3[M+Na]+, tR = 4.21 분(방법 3). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.11 (m, 6H), 4.98 (s, 2H), 4.22 - 4.08 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H), 1.36 (s, 6H), 1.30 (s, 9H), 1.22 - 1.13 (m, 6H).
(S)-3급-부틸 2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3- (4- (5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐) 프로파노에이트 ( INT -7 )
Figure 112017065404405-pct00239
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산(400 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-6)(21.7 g, 45.0 mmol) 및 5-브로모-2-요오도피리미딘(15.4 g, 54.0 mmol)의 교반된 혼합물을 물(100 mL) 중의 탄산나트륨 10수화물(25.7 g, 90 mmol)로 탈기시켰다. PdCl2(dppf)(0.99 g, 1.4 mmol)를 가하고 혼합물을 추가로 탈기시킨 다음, 5시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 혼합물을 밤새 교반하면서 냉각되게 하였다. 상기 혼합물을 물(1 L) 및 EA(300 mL)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고 층들을 분리시켰다. 상기 수성층을 EA(2 x 200 mL)로 추가로 추출하고, 상기 합한 유기층을 물(2 x 100 mL)에 이어서 염수(50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 14.84 g(63%)의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-7)을 제공하였다. C25H26BN3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 511.1; 실측치 534.0[M+Na]+, tR = 2.97 분(방법 11).
(S)-3급-부틸 2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3- (4- (5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로파노에이트 ( INT-8 )
Figure 112017065404405-pct00240
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 아세토니트릴(5 mL), THF(5 mL) 및 물(4 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT - 7)(759 ㎎, 1.48 mmol), (4-(헵틸옥시)페닐)보론산(455 ㎎, 1.93 mmol) 및 중탄산나트륨(311 ㎎, 3.70 mmol)의 교반된 용액을 5분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2(108 ㎎, 0.15 mmol)를 가하고, 상기 반응물을 극초단파하에서 50분 동안 110℃로 가열하였다. 상기 반응물을 EA 및 물로 희석한 다음, 여과하였다. 상기 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카젤(EA/헥산) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 591 ㎎(62%)의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-8)을 제공하였다. C38H45N3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 623.8; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.42 분(방법 8).
(S)-3급-부틸 2-아미노-3- (4- (5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로파노에이트 ( INT -9 )
Figure 112017065404405-pct00241
EA(25 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-8)(591 ㎎, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(101 ㎎, 0.09 mmol)를 가하고 현탁액을 H2로 탈기시켰다. 상기 혼합물을 H2의 분위기하에서 밤새 격렬히 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 여액을 농축시켜 405 ㎎(83%)의 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-9)를 제공하였다. C30H39N3O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 489.3; 실측치 490.2[M+H]+, tR = 2.35 분(방법 8).
(S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85 )
Figure 112017065404405-pct00242
DMF(5 mL) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(1.01 mL, 5.47 mmol) 중의 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-9)(1.34 g, 2.74 mmol) 및 4-(3급-부틸)벤조산(0.54 g, 3.01 mmol)의 교반된 용액을 HATU(1.09 g, 2.87 mmol)로 처리하였다. 1시간 교반 후에, 상기 혼합물을 물(60 mL) 및 이소-헥산(20 mL)으로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 10 mL)에 이어서 이소-헥산(10 mL)으로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켰다. 상기 에스테르를 DCM(5 mL)에 용해시키고 TFA(5 mL)로 처리하였다. 2시간 후에, 상기 혼합물을 톨루엔(5 mL)으로 처리하고 증발시켰다. 상기 잔사를 DMSO(6 mL)에 용해시키고 이어서 물(20 mL)로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 15 mL)에 이어서 아세토니트릴(2 x 5 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 백색 고체로서 1.40 g(85%)의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)를 제공하였다. C37H43N3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 593.3; 실측치 594.0[M+H]+, tR = 11.18 분(방법 9) 및 97% e.e.(키랄 방법). lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.79 (br, s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.27 (m, 2H), 7.89 -7.69 (m, 4H), 7.57 - 7.38 (m, 4H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 4.77 - 4.62 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.30 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.48 - 1.20 (m, 17H), 0.96 - 0.82 (m, 3H).
화합물 86 내지 102, 104 내지 158 및 296을 일반적인 과정 3 또는 7에 이어서 4 또는 8을 사용하여 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-8)로부터 제조하였다.
(S)-3급-부틸 2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-(3급-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트( INT-10 )
Figure 112017065404405-pct00243
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 아세토니트릴(5 mL), THF(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-7)(0.96 g, 1.86 mmol), (4-(3급-부틸)페닐)보론산(0.43 g, 2.42 mmol) 및 중탄산나트륨(0.39 g, 4.66 mmol)의 교반된 용액을 5분 동안 N2로 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2(0.136 g, 0.186 mmol)를 가하고, 상기 반응물을 극초단파하에서 45분 동안 110℃로 가열하였다. 상기 반응물을 EA(50 mL)로 희석하고 셀라이트상에서 여과하였다. 상기 유기상을 물(100 mL)로 세척하고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 실리카젤상에서 크로마토그래피(EA/이소헥산)에 의해 정제시켜 백색 분말로서 757 ㎎(70%)의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(3급-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-10)을 제공하였다. C35H39N3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 565.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.39 분(방법 8).
(S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(3급-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트( INT-11 )
Figure 112017065404405-pct00244
EA(100 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노-3-(4-(5-(4-(3급-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-10)(757 ㎎, 1.34 mmol)의 교반된 용액에 Pd/C(142 ㎎, 0.13 mmol)를 가하고 현탁액을 H2로 탈기시켰다. 상기 혼합물을 밤새 H2의 분위기하에서 격렬히 교반한 다음, 셀라이트를 통해 여과하고, 상기 여액을 농축시켜 532 ㎎(88%)의 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(3급-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-11)을 제공하였다. C27H33N3O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 431.3; 실측치 432.0[M+H]+, tR = 2.01 분(방법 4).
화합물 159 내지 181을 일반적인 과정 3 또는 7에 이어서 4 또는 8을 사용하여 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(3급-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-11)로부터 제조하였다.
화합물 182를 (R)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트로부터 출발하여 (S)-3-(4-(5-(4-3급-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐_2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(화합물 165)와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 183을 일반적인 과정 13을 사용하여 (S)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)-2-(4-하이드록시벤즈아미도)프로판산(화합물 114)로부터 제조하였다.
화합물 184 내지 190을 일반적인 과정 3 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-9)로부터 제조하였다.
화합물 191을 (R)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트로부터 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)와 유사한 방식으로 제조하였다.
(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192 )
Figure 112017065404405-pct00245
DMF(50 mL) 및 DIEA(6.22 mL, 33.70 mmol) 중의 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-9)(5.50 g, 11.23 mmol) 및 5-(3급-부틸)티오펜-2-카복실산(2.13 g, 11.57 mmol)의 교반 용액을 HATU(4.48 g, 11.79 mmol)로 조금씩 나누어 처리하였다. 1시간 교반 후에, 상기 혼합물을 물(200 mL) 및 이소헥산(20 mL)으로 처리하고 10분 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고, 이소헥산(2 x 30 mL), 물(2 x 50 mL), 이어서 MeOH(20 mL) 및 이소헥산(30 mL)으로 세척하였다. 상기 에스테르를 DCM(50 mL)에 용해시키고 TFA(10 mL)로 처리하였다. 1시간 후에, 추가의 TFA(15 mL)를 가하였다. 추가로 5시간 후에, 상기 혼합물을 톨루엔(20 mL)으로 처리하고 농축시켰다. 상기 잔사를 아세토니트릴(25 mL)로 세척하고 이어서 DMSO(20 mL)에 용해시키고 이어서 물(100 mL)로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물(4 x 50 mL)로 세척하고 이어서 아세토니트릴(3 x 30 mL)로 세척하고, 진공 오븐에서 건조시켜 회백색 고체로서 5.30 g(75%)의 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)을 제공하였다. C35H41N3O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 599.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 11.10 분(방법 10). 키랄 순도는 98% e.e.(키랄 방법)이었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.47 - 8.17 (m, 2H), 7.96 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.29 (m, 2H), 7.26 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.79 - 4.48 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.27 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 13.9, 10.6 Hz, 1H), 1.90 - 1.58 (m, 2H), 1.58 - 1.01 (m, 17H), 1.01 - 0.69 (m, 3H).
화합물 193을 (R)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트로부터 출발하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)와 유사한 방식으로 제조하였다.
3급-부틸 (4-(3급-부틸) 벤조일 )-L- 티로시네이트
Figure 112017065404405-pct00246
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(100 mL) 중의 4-(3급-부틸)벤조산(8.3 g, 46.4 mmol)의 용액에 HATU(19.2 g, 50.6 mmol), TEA(17.6 mL, 126.4 mmol) 및 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트(10.0 g, 42.1 mmol)를 가하였다. 5시간 후에, 상기 반응 혼합물을 EA로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 이어서 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 12.9 g(69%)의 3급-부틸 (4-(3급-부틸)벤조일)-L-티로시네이트를 제공하였다. C24H31NO4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 397.5; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.59 분(방법 1). lH NMR (400 MHz, CDC13) δ7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 6.78 - 6.70 (m, 2H), 6.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.91 (dt, J = 7.5, 5.6 Hz, 1H), 3.15 (qd, J = 1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4- (((트리플루오로메틸)설포닐)옥시) 페닐프로파노에이트( INT-12 )
Figure 112017065404405-pct00247
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다. 3급-부틸 (4-(3급-부틸)벤조일)-L-티로시네이트(8.0 g, 17.9 mmol)의 용액에 DIEA(3.7 mL, 1.2 mmol) 및 N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(7.0 g, 19.7 mmol)를 가하였다. 36시간 교반 후에, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 이어서 10% 수성 시트르산 및 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 9.5 g(100%)의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-12)를 제공하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. C25H30F3NO6S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 529.6; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.42 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.71 - 7.65 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 6.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.94 (dt, J = 6.9, 5.9 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트( INT-13 )
Figure 112017065404405-pct00248
DMSO(20 mL) 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-12)(9.5 g, 24 mmol), KOAc(7.0 g, 72 mmol) 및 비스-피나콜레이토보란(9.1 g, 36 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(dppf)Cl2(0.87 g, 1 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 N2의 분위기하에 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EA로 희석하고 이어서 포화된 수성 NaHCO3 및 H2O로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고, 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 7.2 g(60%)의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)을 제공하였다. C30H42BNO5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 507.5; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.53 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05 - 4.92 (m, 1H), 3.27 (qd, J = 13.7, 5.4 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.36 (m, 21H).
3급-부틸 (S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2- (4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트 ( INT-14 )
Figure 112017065404405-pct00249
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 2/2/1 ACN/THF/H2O 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)(1.0 g, 2.0 mmol), NaHCO3(420 ㎎, 3.9 mmol) 및 5-브로모-2-요오도피리미딘(615 ㎎, 2.2 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(dppf)Cl2(140 ㎎, 0.2 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 반응기에서 1시간 동안 110℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 630 ㎎(58%)의 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트(INT-14)를 제공하였다. C28H32BrN4O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 538.5; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.66 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.84 - 8.78 (s, 2H), 8.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.75 -7.64 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (dd, J = 12.9, 7.1 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.94 (m, 1H), 3.43 - 3.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 9H).
화합물 194 내지 236을 일반적인 과정 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트(INT-14)로부터 제조하였다.
3급-부틸(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카보닐 )-L- 티로시네이트
Figure 112017065404405-pct00250
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(20 mL) 중의 5-(3급-부틸)티오펜-2-카복실산(1.93 g, 10.0 mmol)의 용액에 HATU(4.56 g, 12.0 mmol) 및 TEA(4.18 mL, 30.0 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트(2.37 g, 10.0 mmol)를 가하였다. 1시간 후에, 상기 반응 혼합물을 400 ㎖의 빙수에 붓고 고체를 여과하였다. 상기 고체를 DCM 및 EA에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 3.6 g(89%)의 3급-부틸 (5-(3급-부틸)티오펜-2-카보닐)-L-티로시네이트를 제공하였다. C22H29NO4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 403.2; 실측치: 426.1[M+Na]+, tR = 9.07 분(방법 2).
3급-부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3- (4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시) 페닐)프로파노에이트( INT-15 )
Figure 112017065404405-pct00251
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다. 3급-부틸 (5-(3급-부틸)티오펜-2-카보닐)-L-티로시네이트(3.52 g, 8.72 mmol)의 용액에 DIEA(4.56 mL, 26.17 mmol) 및 N-페닐 비스(트리플루오로메탄설폰이미드)(3.27 g, 9.16 mmol)를 가하였다. 18시간 교반 후에, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 이어서 포화된 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4.10 g(87.6%)의 3급-부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-15)를 제공하였다. C23H28F3NO6S2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 535.1; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.22 분(방법 3).
3급-부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트( INT-16 )
Figure 112017065404405-pct00252
DMSO(50 mL) 중의 3급-부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-15)(3.89 g, 7.26 mmol), KOAc(2.14 g, 21.79 mmol) 및 비스-피나콜레이토보란(2.40 g, 9.44 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(dppf)Cl2(0.27 g, 0.36 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 N2의 분위기하에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 600 ㎖의 빙수에 붓고 고체를 여과하였다. 상기 침전물을 EA로 희석하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 3.68 g(99%)의 3급-부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-16)을 제공하였다. C28H40BNO5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 513.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.51 분(방법 3).
3급-부틸 (S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2- (5- (3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트( INT-17 )
Figure 112017065404405-pct00253
일반적인 방법 10을 사용하여 제조하였다. 2/2/1 ACN/THF/포화된 수성 NaHCO3(10 mL) 중의 3급-부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-16)(510 ㎎, 1.0 mmol) 및 5-브로모-2-요오도피리미딘(570 ㎎, 2.0 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(dppf)Cl2(30 ㎎, 0.4 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 반응기에서 1시간 동안 120℃에서 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 물(100 mL) 및 EA(50 mL)로 희석하고 셀라이트 상에서 여과하였다. 수성층을 EA(3 x 30 mL)로 추출하고 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키고, 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 342 ㎎(63%)의 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)을 제공하였다. C26H30BrN3O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 543.1; 실측치: 488.0[M-tBu+H]+, tR = 10.95 분(방법 2).
화합물 237 내지 247을 일반적인 과정 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)로부터 제조하였다.
3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5- 시아노피리미딘 -2-일)페닐)-프로파노에이트( INT-18 )
Figure 112017065404405-pct00254
일반적인 과정 1을 사용하여 제조하였다. NMP(5 mL) 중의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트(INT-14)(100 ㎎, 0.190 mmol), 및 Zn(CN)2(44 ㎎, 0.370 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(Ph3)4(2 ㎎, 0.002 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 극초단파 반응기에서 80℃에서 45분 동안 가열하고 이어서 DCM과 H2O 사이에 분배시켰다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 75 ㎎(84%)의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-18)을 제공하였다. C29H32N4O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 484.60; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.17 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.97 (s, 2H), 8.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 13.1, 8.0 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 34.5 Hz, 9H), 1.26 (d, J = 21.0 Hz, 9H).
3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(N- 하이드록시카밤이미도일 )피리미딘-2-일)페닐)-프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00255
일반적인 과정 2를 사용하여 제조하였다. EtOH(5 mL) 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)페닐)-프로파노에이트(INT-18)(35 ㎎, 0.07 mmol), 하이드록실아민(25 ㎕, 0.36 mmol, H2O 중 50% 용액) 및 NEt3(11 ㎕, 0.08 mmol)의 용액을 80℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시키고, DCM에 용해시키고, H2O로 세척하여 22 ㎎의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(N-하이드록시카밤이미도일)피리미딘-2-일)페닐)-프로파노에이트를 제공하였다. C29H35N5O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 517.6; 실측치 462.2[M-<t>Bu+H]+, tR = 3.72 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.19 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.67 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 9.2, 8.0 Hz, 2H), 7.34 (dd, J = 10.3, 8.4 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 7.1, 4.7 Hz, 1H), 5.00 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (d, J = 22.0 Hz, 9H).
3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(5- 헥실 -1,2,4- 옥사디아 졸-3-일)피리미딘-2-일)페닐)-프로파노에이트(화합물 248 )
Figure 112017065404405-pct00256
일반적인 과정 5를 사용하여 제조하였다. 헵탄산(7 ㎎, 0.05 mmol), HOBt(12 ㎎, 0.09 mmol) 및 EDC(13 ㎎, 0.09 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성 혼합물을 EtOH(2 mL)에 용해시키고 극초단파 반응기에서 80℃에서 45분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 1.5 ㎎의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(5-헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)페닐)-프로파노에이트를 제공하였다. C36H45N5O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 611.8; m/z 관찰되지 않음, tR = 5.5 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.45 (s, 2H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.7, 5.5 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 18.9, 13.8, 5.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.92 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.44 -1.28 (m, 15H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(5-헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)페닐)-프로파노에이트를 일반적인 과정 8을 사용하여 탈보호시켜 1.4 ㎎(전체 6%)의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(5-헥실-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리미딘-2-일)페닐)-프로판산 화합물 248을 제공하였다. C32H37N5O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 555.68; m/z 관찰되지 않음, tR = 11.03 분(방법 2). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.41 (s, 2H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 15.1, 8.4 Hz, 4H), 6.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.21 - 4.95 (m, 1H), 3.43 (ddd, J = 20.0, 14.0, 5.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 1.98 - 1.76 (m, 2H), 1.55 -1.22 (m, 15H), 0.91 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
3급 부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4- 하이드록시페닐 )피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00257
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 5 ㎖의 2/2/1 ACN/THF/H2O 중의 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)(180 ㎎, 0.3 mmol), 탄산나트륨(70 ㎎, 0.7 mmol) 및 4-하이드록시페닐보론산(55 ㎎, 0.4 mmol)의 탈기된 용액에 Pd(dppf)Cl2(24 ㎎, 0.03 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 반응기에서 110℃에서 45분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 농축시키고, 이어서 DCM에 용해시키고 H2O로 세척하였다. 상기 유기층을 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 131 ㎎(78%)의 3급 부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C32H35N3O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 557.7; m/z 관찰되지 않음, tR = 4.08 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.98 (s, 2H), 8.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 3H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 3.28 (qd, J= 13.8, 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.39 (s, 9.H).
(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 데실옥시 )페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 249 )
Figure 112017065404405-pct00258
일반적인 과정 12를 사용하여 제조하였다. DMF(0.5 mL) 중의 3급 부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(20 ㎎, 0.04 mmol)의 용액에 1-브로모데칸(8 ㎕, 0.05 mmol) 및 K2CO3(8 ㎎, 0.05 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 18시간 동안 가열하고, 이어서 DCM으로 희석하고 H2O로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 일반적인 과정 8을 사용하여 탈보호시키고 이어서 예비 HPLC에 의해 정제시켜 3.9 ㎎(17%)의 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(데실옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 249)를 제공하였다. C38H47N3O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 641.9; m/z 관찰되지 않음, tR = 13.49 분(방법 2). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.01 (s, 2H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.72 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 15.0, 7.3 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.28 (s, 12H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
화합물 250 내지 252를 일반적인 과정 12에 이어서 일반적인 과정 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다.
(S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-(3급-부틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 253 )
Figure 112017065404405-pct00259
일반적인 과정 11을 사용하여 제조하였다. 디옥산(2.5 mL) 중의 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트) INT -14 (50 ㎎, 0.09 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(18 ㎎, 0.19 mmol) 및 4-3급-부틸피페리딘 HCl(23 ㎎, 0.11 mmol)의 탈기된 용액에 Pd2(dba)3(9 ㎎, 0.01 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐(6 ㎎, 0.015 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 반응기에서 120℃에서 45분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EA로 희석하고 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제하였다. 상기 단리된 중간체를 일반적인 과정 8을 사용하여 탈보호시켜 2.9 ㎎(6%)의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(3급-부틸)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 253)을 제공하였다. C33H42N4O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 542.7; 실측치 543.3[M+H]+, tR = 10.79 분(순도). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.52 (s, 2H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 11.3, 8.4 Hz, 4H), 6.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.24 (dd, J= 24.7, 12.8 Hz, 1H), 0.92 (s, 9H).
화합물 254를 일반적인 과정 11에 이어서 일반적인 과정 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트(INT-14)로부터 제조하였다.
3급-부틸 (S)-3-(4-(5-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00260
DMF(2 mL) 중의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-시아노피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-18)(34 ㎎, 0.07 mmol)의 용액에 NH4Cl(7.5 ㎎, 1.4 mmol) 및 NaN3(7 ㎎, 0.1 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하고 이어서 EA로 희석하고 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시키고, 예비 HPLC에 의해 정제시켜 4.6 ㎎(12%)의 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트를 제공하였다. C29H33N7O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 527.6; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.83 분(방법 1). lH NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.35 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 3.28 (ddd, J = 21.0, 13.6, 6.7 Hz, 2H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 9H), 1.33 (s, 9H).
화합물 255를 일반적인 과정 12에 이어서 일반적인 과정 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-(2H-테트라졸-5-일)피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트로부터 제조하였다.
화합물 256을 일반적인 과정 10, 12 및 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트(INT-14) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-1-온으로부터 제조하였다.
화합물 257을 일반적인 과정 10, 12 및 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트(INT-14) 및 6-하이드록시피리딘-3-보론산 피나콜 에스테르로부터 제조하였다.
화합물 258을 일반적인 과정 10에 이어서 일반적인 과정 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13) 및 5-(벤질옥시)-2-클로로피리미딘으로부터 제조하였다.
화합물 259 및 260을 일반적인 과정 10에 이어서 일반적인 과정 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트(INT-14) 및 적합한 보론산으로부터 제조하였다.
3급-부틸 4-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-3- 옥소피페라진 -1- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00261
디옥산(5 mL) 중의 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠(447 ㎎, 1.65 mmol)의 교반 용액에 3급-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트(330 ㎎, 1.65 mmol), 구리 I 요오다이드(31.4 ㎎, 0.17 mmol), (1R,2R)-N1,N2-디메틸사이클로헥산-1,2-디아민(234 ㎎, 1.65 mmol) 및 탄산칼륨(456 ㎎, 3.30 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트의 플러그에 통과시키고, EA(50 mL)로 용리시켰다. 상기 유기층을 염화암모늄(25 mL), 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 602 ㎎(89%)의 3급-부틸 4-(4-(헵틸옥시)페닐)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트를 제공하였다. C22H34N2O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 390.5; 실측치 319.0[M+H]+, tR = 2.90 분(방법 4).
1-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피페라진-2-온
Figure 112017065404405-pct00262
3급-부틸 4-(4-(헵틸옥시)페닐)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트(540 ㎎, 1.38 mmol)에 디옥산(2.07 mL, 8.30 mmol) 중의 4M HCl을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과하고, 헥산(5 mL)으로 세척하고 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(79/20/1 DCM/MeOH/NH4)에 의해 정제시켜 무색 고체로서 325 ㎎(80%)의 1-(4-(헵틸옥시)페닐)피페라진-2-온을 제공하였다. C17H26N2O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 290.4; 실측치 291.0[M+H]+, tR = 1.49 분(방법 4).
화합물 261을 일반적인 과정 11 및 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-12) 및 1-(4-헵틸옥시)페닐)피페라진-2-온으로부터 제조하였다.
화합물 262를 일반적인 과정 11 및 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-12) 및 1-(4-헵틸옥시)페닐)이미다졸리딘-2-온으로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 263을 일반적인 과정 7, 14, 15, 이어서 4를 사용하여 (S)-메틸 2-아미노-3-(4-니트로페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드, 4-(3급-부틸)벤조산 및 1-(4-헵틸옥시)페닐)피페리딘-4-온을 사용하여 제조하였다.
3급-부틸 4-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-4- 하이드록시피페리딘 -1- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00263
-78℃에서 THF(5 mL) 중의 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠(668 ㎎, 2.46 mmol)의 교반 용액에 부틸리튬(985 ㎕, 2.46 mmol)을 가하였다. 30분 후에, THF(2 mL) 중의 3급-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(491 ㎎, 2.46 mmol)의 용액을 가하였다. 10 분 후에, 냉각욕을 제거하고, 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 NH4Cl(50 mL) 상에 붓고 Et2O(3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 물(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산 중의 5 내지 70% AcMe)에 의해 정제시켜 0.4 g(33%)의 3급-부틸 4-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. C23H37NO4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 391.5; 실측치 414.0[M+Na]+, tR = 2.24 분(방법 4).
4-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피페리딘( INT -19 )
Figure 112017065404405-pct00264
-30℃로 냉각시킨 DCM(2 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(388 ㎎, 0.99 mmol) 및 트리에틸실란(791 ㎕, 4.95 mmol)의 교반 용액에 2,2,2-트리플루오로아세트산(379 ㎕, 4.95 mmol)을 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 가온되게 하고 16시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수/NaOH(50 ㎖/5 mL, 2M)에 붓고 DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 물(50 mL) 및 NaHCO3(20 mL)으로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 왁스질 고체로서 166 ㎎(58%)의 4-(4-(헵틸옥시)페닐)피페리딘(INT-19)를 제공하였다. C18H29NO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 275.4; 실측치 276.0[M+H]+, tR = 2.88 분(방법 11).
화합물 264를 일반적인 과정 11, 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-12) 및 4-(4-(헵틸옥시)페닐)피페리딘(INT-19)를 사용하여 제조하였다.
화합물 265를 일반적인 과정 11, 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-12) 및 3-(4-(헵틸옥시)페닐)피롤리딘을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틱옥시)페닐)피페리딘-1-일)페닐)프로판산(화합물 264)와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 266을 일반적인 과정 11, 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-12) 및 1-([1,1'-비페닐]-4-일)피페라진을 사용하여 제조하였다.
화합물 267을 일반적인 과정 12, 8, 11, 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-12), 3급-부틸 4-(4-하이드록시페닐)피페라진-1-카복실레이트 및 1-브로모헵탄을 사용하여 제조하였다.
화합물 268을 일반적인 과정 11, 8, 11, 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-12), 3급-부틸 1,4-디아제판-1-카복실레이트 및 1-브로모-4-(헵틸옥시)벤젠을 사용하여 제조하였다.
화합물 269를 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 5-브로모-2-요오도피리딘, 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13), 및 (4-(헵틸옥시)페닐)보론산을 사용하여 제조하였다.
화합물 270을 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 5-브로모-2-요오도피리딘, (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 및 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)을 사용하여 제조하였다.
화합물 271을 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 5-브로모-2-요오도피리미딘, (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 및 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)을 사용하여 제조하였다.
화합물 272를 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 2-브로모-5-요오도피라진, (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 및 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)을 사용하여 제조하였다.
화합물 273을 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3-클로로-6-요오도피리다진, (4-(헵틸옥시)페닐)보론산 및 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)을 사용하여 제조하였다.
3-(4- 브로모페닐 )-6-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,2,4-트리아진( INT -20 )
Figure 112017065404405-pct00265
에탄올(10 mL) 중의 4-브로모벤조하이드라지드(1.85 g, 8.62 mmol)의 교반 용액에 아세트산(1 mL)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)에타논(INT-4)(1.35 g, 4.31 mmol) 및 아세트산나트륨(0.389 g, 4.74 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 상기 생성된 침전물을 여과하고 이소-헥산(20 mL)으로 세척한 다음, 건조시켰다. 상기 고체를 NMP에 용해시키고 16시간 동안 120℃로 가열하였다. 상기 미정제 물질을 실온으로 냉각시키고, Et2O(4 mL)로 희석하고, 여과하고, 에탄올(3 x 2 mL)로 연마하고 여과하고 건조시켜 오렌지색 고체로서 241 ㎎(13%)의 3-(4-브로모페닐)-6-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진(INT-20)을 제공하였다. C22H24BrN3O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 425.1; 실측치 426.3[M+H]+, tR = 3.40 분(방법 8).
화합물 274를 2-(4-브로모페닐)-4-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸 대신에 3-(4-브로모페닐)-6-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진(INT-20)을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)티아졸-2-일)페닐)프로판산(화합물 79)과 유사한 방식으로 제조하였다.
6-(4- 브로모페닐 )-3-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,2,4-트리아진( INT -21 )
Figure 112017065404405-pct00266
에탄올(15 mL) 중의 4-(헵틸옥시)벤조하이드라지드(400 ㎎, 1.60 mmol)의 교반 용액에 아세트산(1 mL)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2-브로모-1-(4-브로모페닐)에타논(222 ㎎, 0.80 mmol) 및 아세트산나트륨(72.1 ㎎, 0.88 mmol)을 가하고, 상기 용액을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 생성 결정을 여과하고, 이소-헥산(20 mL)으로 세척하고, 이어서 건조시켜 108 ㎎(31%)의 6-(4-브로모페닐)-3-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진(INT-21)을 제공하였다. C22H24BrN3O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 425.1; 실측치 426.1[M+H]+, tR = 3.38 분(방법 8).
화합물 275를 3-(4-브로모페닐)-6-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진 대신에 6-(4-브로모페닐)-3-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진(INT - 21)을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(6-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)페닐)프로판산(화합물 274)와 유사한 방식으로 제조하였다.
화합물 276을 일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(6-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)페닐)프로판산(화합물 274)를 사용하여 제조하였다.
화합물 277 및 278을 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (INT -16) 및 5-브로모-2-요오도피리딘을 사용하여 제조하였다.
화합물 279 및 280을 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (INT -16) 및 3-클로로-6-요오도피리다진을 사용하여 제조하였다.
화합물 281 및 282를 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 (INT -16) 및 2-브로모-5-요오도피라진을 사용하여 제조하였다.
화합물 283을 일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(6-(4-(헵틸옥시)페닐)피리다진-3-일)페닐)프로판산(화합물 279) 및 3급-부틸 글리시네이트로부터 제조하였다.
화합물 284를 일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피라진-2-일)페닐)프로판산(화합물 281) 및 3급-부틸 글리시네이트로부터 제조하였다.
화합물 285를 일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 277) 및 3급-부틸 글리시네이트로부터 제조하였다.
2-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-2- 옥소에틸 4- 브로모벤조에이트
Figure 112017065404405-pct00267
ACN(30 mL) 중의 2-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)에타논(INT-4)(1.3 g, 4.2 mmol) 및 4-브로모벤조산(0.70 g, 3.5 mmol)의 용액에 TEA(0.72 mL, 5.2 mmol)를 가하였다. 밤새 교반 후에, 상기 혼합물을 수성 시트르산 및 EA에 붓고 이어서 10분 동안 교반한 후에 고체를 여과에 의해 수집하였다. 상기 케이크를 물 및 이소-헥산으로 세척한 다음 건조시켜 905 ㎎(57%)의 2-(4-(헵틸옥시)페닐)-2-옥소에틸 4-브로모벤조에이트를 제공하였다. C22H25BrO4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 432.1; 실측치 433.2[M+H]+, tR = 3.24 분(방법 8).
2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1H-이미다졸
Figure 112017065404405-pct00268
톨루엔(6 mL) 중의 2-(4-(헵틸옥시)페닐)-2-옥소에틸 4-브로모벤조에이트(905 ㎎, 2.09 mmol)의 용액에 CH3COONH4(1600 ㎎, 20.9 mmol)을 가하였다. 115℃에서 밤새 가열 후에, 상기 반응 혼합물을 수성 NaHCO3으로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 상기 유기층을 합하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제 반응 혼합물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 370 ㎎(33%)의 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸을 제공하였다. C22H25BrN2O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 412.1; 실측치 413.2[M+H]+, tR = 2.33 분(방법 8).
2-(4- 브로모페닐 )-5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1-((2-( 트리메틸실릴 ) 에톡시 ) 메틸 )-1H-이미다졸
Figure 112017065404405-pct00269
DMF(4 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸(370 g, 900 mmol)의 용액에 NaH(40 ㎎, 980 mmol)를 가하였다. 2시간 후에, THF(2 mL) 중의 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(160 g, 990 mmol)를 적가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EA로 희석하고 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고, 상기 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 갈색을 띤 고체로서 32 ㎎(65%)의 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸을 제공하였다. C28H39BrN2O2Si에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 542.2; 실측치 543.3[M+H]+, tR = 3.35 분(방법 8).
(S)- 메틸 2-((3급- 부톡시카보닐 )아미노)-3-(4-(4-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00270
DMF(2 mL) 중의 아연(68 ㎎, 1.03 mmol)의 교반된 현탁액을 I2(12 ㎎, 0.05 mmol)로 처리하였다. 색상이 사라진 후에, ((R)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(110 ㎎, 0.34 mmol) 및 추가의 I2(12 ㎎, 0.05 mmol)를 가하였다. 30분 후에, 상기 혼합물을 탈기시킨 다음, 2-(4-브로모페닐)-5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸(170 ㎎, 0.31 mmol), 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(7 ㎎, 0.02 mmol) 및 Pd2(dba)3(8 ㎎, 7.8 μmol)를 가하였다. 추가로 탈기시킨 후에, DMF(2 mL)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 무색 오일로서 55 ㎎(25%)의 (S)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C37H55N3O6Si에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 665.9; 실측치 666.4[M+H]+, tR = 3.10 분(방법 8).
(S)-메틸 2-아미노-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00271
(S)-메틸 2-아미노-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-프로파노에이트를 일반적인 과정 8을 사용하여 (S)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-이미다졸-2-일)페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다. C26H33N3O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 435.6; 실측치 436.3[M+H]+, tR = 1.43 분(방법 8).
(S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(4-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-프로판산 하이드로클로라이드 ( 화합물 286 )
Figure 112017065404405-pct00272
DMF(1 mL) 중의 4-(3급-부틸)벤조산(25 ㎎, 0.14 mmol), (S)-메틸 2-아미노-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-프로파노에이트(55 ㎎, 0.13 mmol) 및 TEA(53 ㎕, 0.38 mmol)의 용액에 HATU(53 ㎎, 0.14 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, DCM에서 희석하고, 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 상기 유기층을 건조시키고 농축시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 14㎎(17%)의 메틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-프로파노에이트를 제공하였다. C37H45N3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 595.8; 실측치 596.4[M+H]+, tR = 2.33 분(방법 8).
상기 단리된 에스테르 중간체를 일반적인 과정 4를 사용하여 탈보호시켜 밝은 갈색을 띤 고체로서 14 ㎎(17.5%)의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-2-일)페닐)-프로판산 하이드로클로라이드(화합물 286)을 제공하였다. C36H43N3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 581.8; 실측치 582.4[M+H]+, tR = 6.56 분(방법 9).
4- 브로모 -1-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1H-이미다졸
Figure 112017065404405-pct00273
바이알에 (4-(헵틸옥시)페닐)보론산(1.00 g, 4.24 mmol), 4-브로모-1H-이미다졸(0.31 g, 2.1 mmol), Cu-(TMEDA)2(OH)2Cl2(0.10 g, 0.21 mmol) 및 DCM(12 mL)을 충전하였다. 실온에서 42시간 교반 후에, 상기 혼합물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 80 ㎎의 불순한 생성물을 제공하였다. 크로마토그래피(CAN/DCM)에 의해 추가로 정제시켜 무색 오일로서 42 ㎎(6%)의 4-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸을 제공하였다. C16H21BrN2O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 336.1; 실측치 337.1[M+H]+, tR = 2.71 분(방법 8).
(S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(1-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)프로판산(화합물 287 )
Figure 112017065404405-pct00274
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 2/2/1 THF/CAN/H2O(3 mL) 중의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)(96 ㎎, 0.19 mmol) 및 4-브로모-1-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸(64 ㎎, 0.19 mmol)을 함유하는 바이알에 Na2CO3(40 ㎎, 0.38 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 탈기시키고 Pd(dppf)Cl2(14 ㎎, 0.02 mmol)를 가하였다. 극초단파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열 후에, 상기 혼합물을 EA로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 14 ㎎(12%)의 중간체 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(1-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다.
상기 중간체를 일반적인 과정 8에 따라 탈보호시켜 백색 고체로서 9 ㎎(8%)의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(1-(4-(헵틸옥시)페닐)-1H-이미다졸-4-일)페닐)프로판산(화합물 287)을 제공하였다. C36H43N3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 581.3; 실측치 582.2[M+H]+, tR = 8.33 분(방법 9).
(S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(1-(4'- 메틸 -[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)프로판산(화합물 288 )
Figure 112017065404405-pct00275
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 2/1 ACN/H2O(3 mL) 중의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)(100 ㎎, 0.20 mmol) 및 4-브로모-1-(4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸(63 ㎎, 0.201 mmol)을 함유하는 바이알에 포화된 수성 NaHCO3(670 ㎕, 0.60 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 탈기시키고 Pd(dppf)Cl2(15 ㎎, 0.02 mmol)를 가하였다. 극초단파 반응기에서 120℃에서 60분 동안 가열 후에, 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 NaCHO3으로 세척하고, 상 분리 카트리지에 통과시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 58 ㎎(47%)의 중간체 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(1-(4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C40H43N3O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 613.8; 실측치 614.0[M+H]+, tR = 3.02 분(방법 8). 상기 중간체를 132시간 동안 4M HCl/디옥산 중에서 교반하고 여과하였다. 상기 생성 고체를 헥산으로 세척하여 13 ㎎의 고체 생성물을 제공하였다. 상기 여액을 강한 음이온 교환(SAX) 컬럼상에 로딩하고, MeOH로 세척하고, MeOH 중 5% AcOH로 용리시켰다. 상기 용리액을 연마 고체와 합하고 진공하에서 농축시켜 백색 고체로서 18 ㎎(32%)의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(1-(4'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)프로판산(화합물 288)을 제공하였다. C36H35N3O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 557.3; 실측치 558.0[M+H]+, tR = 9.37 분(방법 9).
메틸 2-(4- 브로모페닐 )-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )아세테이트
Figure 112017065404405-pct00276
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(10 mL) 중의 메틸 2-아미노-2-(4-브로모페닐)아세테이트, HCl(730 ㎎, 2.6 mmol), 5-(3급-부틸)티오펜-2-카복실산(480 ㎎, 2.6 mmol) 및 TEA(1090 ㎕, 7.8 mmol)의 용액에 HATU(1090 ㎎, 2.9 mmol)를 가하였다. 밤새 교반 후에, 상기 반응 혼합물을 EA(100 mL)로 희석하고 1M HCl(100 mL) 및 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 백색 분말로서 900 ㎎(76%)의 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)아세테이트를 제공하였다. C18H20BrNO3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 410.3; 실측치 412.0[M+2]+, tR = 2.71 분(방법 8).
메틸 2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트
Figure 112017065404405-pct00277
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 40℃에서 DMSO(10 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)아세테이트(900 ㎎, 2.2 mmol), KOAc(650 ㎎, 6.6 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(670 ㎎, 2.6 mmol)의 용액을 탈기시켰다. PdCl2dppf(80 ㎎, 0.11 mmol)를 가하고 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 크로마토그래피에 의해 정제시켜(1% TEA와 함께 EA/헥산) 491 ㎎(41%)의 메틸 2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트를 제공하였다. C24H32BNO5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 457.4; 실측치 458.0[M+H]+, tR = 2.89 분(방법 8).
2-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )아세트산
Figure 112017065404405-pct00278
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. THF(2 mL) 및 ACN(2 mL) 중의 메틸 2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트(320 ㎎, 0.71 mmol) 및 5-브로모-2-요오도피리미딘(220 ㎎, 0.78 mmol)의 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(1600 ㎕, 1.40 mmol)으로 처리하고 탈기시켰다(N2 발포). PdCl2dppf(26 ㎎, 0.04 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 극초단파 반응기에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 H2O(30 mL)에 붓고, AcOH로 산성화하고, EA(3 x 15 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시키며 크로마토그래피(1% AcOH와 함께 EA/헥산)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 160 ㎎(46%)의 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)아세트산을 제공하였다. C21H20BrN3O3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 473.0; 실측치 474.0[M+H]+, tR = 2.68 분(방법 8).
(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-2-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 289 )
Figure 112017065404405-pct00279
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. ACN(1.5 mL) 및 THF(1.5 mL) 중의 2-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)아세트산(160 ㎎, 0.34 mmol), (4-(헵틸옥시)페닐)보론산(94 ㎎, 0.40 mmol) 및 포화된 수성 NaHCO3(930 ㎕, 0.84 mmol)의 용액을 탈기시켰다(N2 발포). PdCl2(dppf)(262 ㎎, 0.34 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 극초단파 반응기에서 110℃에서 50분 동안 가열하였다. 상기 반응물을 EA와 H2O 사이에 분배시켰다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 농축시키고 크로마토그래피(1% AcOH와 함께 EA/헥산)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 113 ㎎(55%)의 2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-2-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)아세트산(화합물 289)를 제공하였다. C34H39N3O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 585.3; 실측치 586.0[M+H]+, tR = 3.37 분(방법 9).
(S)-N-(1-아미노-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)-1- 옥소프로판 -2-일)-4-(3급-부틸)벤즈아미드
Figure 112017065404405-pct00280
DMF(5 mL) 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)(245 ㎎, 0.413 mmol)의 용액을 NH4Cl(180 ㎎, 3.3 mmol), DIEA(760 ㎕, 4.1 mmol) 및 HATU(170 ㎎, 0.4 mmol)로 처리하였다. 밤새 교반 후에, 상기 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 수성 0.5M HCl(100 mL) 및 염수(20 mL)로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔사를 ACN(4 mL)으로부터 재-슬러리화하여 미세 백색 고체로서 204 ㎎(77%)의 (S)-N-(1-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-1-옥소프로판-2-일)-4-(3급-부틸)벤즈아미드를 제공하였다. C37H44N4O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 592.3; 실측치 593.0[M+H]+, tR = 3.43 분(방법 6).
(S)- 메틸 3-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-4-(4- 하이드록시페닐 ) 부타노에이트
Figure 112017065404405-pct00281
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(20 mL) 및 DCM(20 mL) 중의 (S)-메틸 3-아미노-4-(4-하이드록시페닐)부타노에이트 하이드로클로라이드(2.1 g, 8.7 mmol), 4-(3급-부틸)벤조산(1.6 g, 9.0 mmol) 및 DIEA(3.5 mL, 18.8 mmol)의 용액을 HATU(3.3 g, 8.5 mmol)로 처리하였다. 1시간 후에, 상기 혼합물을 1M HCl(100 mL)에 붓고 EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 1M HCl(50 mL), 물(50 mL) 및 염수(20 mL)로 연속적으로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성 잔사를 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 백색 침상물질 (needles)로서 2.3 g(72%)의 (S)-메틸 3-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-4-(4-하이드록시페닐)부타노에이트를 제공하였다. C22H27NO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 369.4; 실측치 370.0[M+H]+, tR = 2.52 분(방법 6).
(S)- 메틸 3-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-4-(4-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-페닐)부타노에이트
Figure 112017065404405-pct00282
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다. DCM(25 mL) 중의 (S)-메틸 3-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-4-(4-하이드록시페닐)부타노에이트(2.30 g, 6.3 mmol)의 교반된 용액을 DIEA(1.4 mL, 7.6 mmol)에 이어서 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(2.5 g, 6.9 mmol)로 처리하였다. 18시간 후에, 상기 반응 혼합물을 DCM(100 mL), H2O(50 mL) 및 NaHCO3(75 mL)으로 희석하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 유기층을 단리하고 NaHCO3(100 mL)로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 농후한 오일로서 2.5 g(75%)의 (S)-메틸 3-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)부타노에이트을 제공하였다. C23H26F3NO6S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 501.5; 실측치 502[M+H]+, tR = 3.20 분(방법 6).
(S)- 메틸 3-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-4-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)부타노에이트
Figure 112017065404405-pct00283
N2 분위기하에서 바이알에 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란(530 ㎎, 2.1 mmol), (S)-메틸 3-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)부타노에이트(810 ㎎, 1.6 mmol), KOAc(280 ㎎, 4.8 mmol) 및 DMSO(14 mL)를 가하였다. 상기 용액을 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2(59 ㎎, 0.08 mmol)를 가하고 용액을 6시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA(100 mL)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 무색 결정성 고체로서 446 ㎎(57%)의 (S)-메틸 3-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)을 제공하였다. C28H38BNO5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 479.4; 실측치 480.3[M+H]+, tR = 2.86 분(방법 6).
(S)- 메틸 4-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-3-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-부타노에이트
Figure 112017065404405-pct00284
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 바이알 중에 (S)-메틸 3-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)(390 ㎎, 0.81 mmol), 5-브로모-2-요오도피리미딘(240 ㎎, 0.85 mmol), Na2CO3(170 ㎎, 1.6 mmol), THF(1.5 mL), ACN(1.5 mL) 및 H2O(0.75 mL)를 가하였다. 상기 용액을 탈기시키고 PdCl2(dppf)(60 ㎎, 0.08 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 극초단파 반응기에서 110℃에서 60분 동안 가열하였다. 상기 샘플을 냉각시키고, EA(50 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하며 농축시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 무색 고체로서 205 ㎎(49%)의 (S)-메틸 4-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-3-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)부타노에이트를 제공하였다. C26H28BrN3O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 510.4; 실측치 512.2[M+H]+, tR = 2.77 분(방법 6).
(S)-3-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-4-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)부탄산(화합물 291 )
Figure 112017065404405-pct00285
일반적인 과정 10 및 4를 사용하여 제조하였다. 바이알 중에 (S)-메틸 4-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-3-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)부타노에이트(180 ㎎, 0.35 mmol), (4-(헵틸옥시)페닐)보론산(98 ㎎, 0.41 mmol), Na2CO3(73 ㎎, 0.69 mmol), THF(1.2 mL), ACN(1.2 mL) 및 H2O(0.7 mL)를 가하였다. 상기 용액을 탈기시키고 Pd(dppf)Cl2(25 ㎎, 0.03 mmol)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 극초단파 반응기에서 110℃에서 80분 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(30 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시키며 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 44 ㎎의 메틸 에스테르 중간체를 제공하였다. 상기 고체를 THF(1 mL) 및 1M LiOH(1 mL)에 용해시켰다. 상기 용액을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고 농축시키며 1M HCl(1.5 mL)을 가하였다. 상기 고체를 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 5 mL) 및 헥산(2 x 5 mL)으로 세척하여 무색 고체로서 19 ㎎(9%)의 (S)-3-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-4-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)부탄산(화합물 291)을 제공하였다. C38H45N3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 607.8; 실측치 608.4[M+H]+, tR = 10.99 분(방법 10).
5- 브로모 -2- 클로로 -4- 메톡시피리미딘
Figure 112017065404405-pct00286
MeOH(5 mL) 중의 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(500 ㎎, 2.19 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 메톡사이드의 30% 용액(0.40 mL, 2.26 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 상기 잔사를 물(5 mL)에 용해시키고 EA(3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키며 농축시켜 백색 고체로서 432 ㎎(88%)의 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘을 제공하였다. C5H4BrClN2O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 223.4; 실측치 224.2[M+H]+, tR = 7.66 분(방법 2).
5- 브로모 -2- 요오도 -4- 메톡시피리미딘
Figure 112017065404405-pct00287
일반적인 과정 16을 사용하여 제조하였다: 57% 수성 HI(1.0 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-4-메톡시피리미딘(100 ㎎, 0.447 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 요오다이드(125 ㎎, 0.838 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 교반하고 냉각시킨 다음, NaHCO3(5 mL)으로 급냉시키고 EA(3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키며 농축시켜 회백색 고체로서 22.0 ㎎(16%)의 5-브로모-2-요오도-4-메톡시피리미딘을 제공하였다. C5H4BrIN2O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 314.9; 실측치 315.9[M+H]+, tR = 8.22 분(방법 2). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.25(s,1H), 4.07(s,3H).
3급-부틸 (S)-3-(4-(5- 브로모 -4- 메톡시피리미딘 -2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00288
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 아세토니트릴(0.80 mL), THF(0.80 mL) 및 H2O(0.40 mL) 중의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)(30.0 ㎎, 0.06 mmol), 5-브로모-2-요오도-4-메톡시피리미딘(22.3 ㎎, 0.07 mmol) 및 탄산나트륨(12.5 ㎎, 0.12 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2(5 ㎎, 0.005 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 극초단파하에 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 일단 냉각되었으면, 반응물을 NaHCO3(5 mL)으로 희석하고, EA(3 x 5 mL)로 추출하고 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 백색 고체로서 20.0 ㎎(60%)의 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트를 제공하였다. C29H34BrN3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 568.5; 실측치 514.2[M-tBu+H]+, tR = 11.0 분(방법 2).
3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-4- 메톡시피리미딘 -2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00289
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 아세토니트릴(0.80 mL), THF(0.80 mL) 및 H2O(0.40 mL) 중의 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트(18.0 ㎎, 0.031 mmol), (4-(헵틸옥시)페닐)보론산(10.0 ㎎, 0.042 mmol) 및 탄산나트륨(8.97 ㎎, 0.084 mmol)의 혼합물을 10분 동안 탈기시켰다. Pd(dppf)Cl2:CH2Cl2(3.09 ㎎, 0.003 mmol)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 극초단파하에 110℃에서 30분 동안 가열하였다. 일단 냉각되었으면, 상기 반응물을 NaHCO3(5 mL)으로 희석하고 EA(3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EA:헥산)에 의해 정제시켜 담황색 고체로서 20.0 ㎎(60%)의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C42H53N3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 679.8; 이온 관찰되지 않음, tR = 13.83 분(방법 2).
(S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-4- 메톡시피리 미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 292 )
Figure 112017065404405-pct00290
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(1 mL) 중의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(20.0 ㎎, 0.029 mmol)의 용액을 TFA(0.350 mL)로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 농축시키고, 상기 생성물을 예비 HPLC 정제시켜 담황색 고체로서 15.0 ㎎(82%)의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-4-메톡시피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 292)를 제공하였다. C38H45N3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 623.8; 이온 관찰되지 않음, tR = 12.17 분(방법 2).
화합물 293을 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13) 및 5-브로모-2-클로로-N,N-디메틸피리미딘-4-아민을 사용하여 제조하였다.
화합물 294를 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13) 및 5-브로모-2-요오도-4-메틸피리딘을 사용하여 제조하였다.
5- 브로모 -2- 요오도 -4-( 트리플루오로메틸 )피리딘
Figure 112017065404405-pct00291
일반적인 과정 17을 사용하여 제조하였다: 아세토니트릴(2 mL) 중의 5-브로모-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)피리딘(150 ㎎, 0.576 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 요오다이드(518 ㎎, 3.45 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃로 가열하고 아세틸 클로라이드(26.0 ㎎, 0.345 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 90분 동안 교반하였다. 일단 냉각되었으면, 반응물을 NaHCO3(5 mL)으로 급냉시키고 EA(3 x 5 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켜 백색 결정성 고체로서 80.0 ㎎(40%)의 5-브로모-2-요오도-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 제공하였으며 이를 정제 없이 후속 단계에 사용하였다. C6H2BrF3IN에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 351.9; 실측치 352.5[M+H]+, tR = 3.91 분(방법 1).
화합물 295를 일반적인 과정 10, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급 부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13) 및 5-브로모-2-요오도-4-(트리플루오로메틸)피리딘을 사용함으로써 제조하였다.
(S)-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)글리신(화합물 297 )
Figure 112017065404405-pct00292
일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 제조하였다: DMF(3 mL) 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산 화합물 85(185 ㎎, 0.312 mmol), 3급-부틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드(52.2 ㎎, 0.312 mmol) 및 DIEA(163 ㎕, 0.935 mmol)의 용액에 HATU(124 ㎎, 0.327 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 미정제 물질을 EA(50 mL)에 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 중간체 3급-부틸 에스테르(110 ㎎)를 제공하였다.
3급-부틸 에스테르를 DCM(1 mL)에 용해시키고 TFA(2 mL)를 가하였다. 상기 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 상기 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제 혼합물을 DMSO(0.8 mL)에 용해시키고 물(3 mL)의 추가에 의해 침전시켰다. 상기 침전물을 여과하고 물(3 mL) 및 헥산(2 x 2 mL)으로 세척하여 무색 고체로서 58 ㎎(28%)의 (S)-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)글리신(화합물 297)을 제공하였다. C39H46N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 650.4; 실측치 651.4[M+H]+, tR = 10.43 분(방법 10). 키랄 순도는 92% e.e.로 계산되었다(키랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.62 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.49 - 8.40 (m, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 2H), 7.84 - 7.70 (m, 4H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 4.90 - 4.75 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.93 - 3.75 (m, 2H), 3.25 (dd, J = 13.8, 3.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 13.7, 11.2 Hz, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.21 (m, 17H), 0.94 - 0.80 (m, 3H).
(S)-3-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로판산(화합물 298 )
Figure 112017065404405-pct00293
일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 제조하였다: DMF(3 mL) 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산 화합물 85(173 ㎎, 0.29 mmol), 3급-부틸 3-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(53 ㎎, 0.29 mmol) 및 DIEA(153 ㎕, 0.87 mmol)의 용액에 HATU(116 ㎎, 0.31 mmol)를 가하였다. 상기 미정제 물질을 EA(50 mL)에 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 중간체 3급-부틸 에스테르(122 ㎎)를 제공하였다.
3급-부틸 에스테르를 DCM(1 mL)에 용해시키고 TFA(2 mL)를 가하였다. 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제 혼합물을 DMSO(0.8 mL)에 용해시키고 물(3 mL)의 추가에 의해 침전시켰다. 상기 침전물을 여과하고 물(3 mL) 및 헥산(2 x 2 mL)으로 세척하여 무색 고체로서 48 ㎎(25%)의 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로판산(화합물 298)을 제공하였다. C40H48N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 664.4; 실측치 665.4[M+H]+, tR = 10.36 분(방법 10). 키랄 순도는 92% e.e.로 계산되었다(키랄 방법, 40% 용매 A, 60% 용매 B와 등용매). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.26 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.51 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 2H), 8.25 - 8.14 (m, 1H), 7.96 - 7.65 (m, 4H), 7.65 - 7.36 (m, 4H), 7.28 - 6.99 (m, 2H), 4.84 - 4.64 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 13.7, 4.4 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 13.7, 10.4 Hz, 1H), 2.41 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.50 - 1.20 (m, 17H), 0.88 (t, J= 6.7 Hz, 3H).
(S)-4-(3급-부틸)-N-(3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)-1-( 메 틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 299 )
Figure 112017065404405-pct00294
DMF(1.5 mL) 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)(78.0 ㎎, 0.13 mmol), 메탄설폰아미드(20.0 ㎎, 0.21 mmol) 및 DMAP(16.1 ㎎, 0.13 mmol)의 용액에 EDC(40.3 ㎎, 0.21 mmol)를 가하고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EA(50 mL)에 희석하고, 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(헥산/EA)에 의해 정제시켜 무색 고체로서 36 ㎎(40%)의 (S)-4-(3급-부틸)-N-(3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 299)를 제공하였다. C38H46N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 670.3; 실측치 671.3[M+H]+, tR = 11.01 분(방법 10).
화합물 300 내지 304를 일반적인 과정 3 또는 7에 이어서 4 또는 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)로부터 제조하였다.
화합물 305 내지 317을 일반적인 과정 3 또는 7에 이어서 4 또는 8을 사용하여 (S)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-이소프로필벤즈아미도)프로판산(화합물 94)로부터 제조하였다.
화합물 318을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헥실옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 225)로부터 제조하였다.
(S)-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)글리신(화합물 319 )
Figure 112017065404405-pct00295
일반적인 과정 7 및 4를 사용하여 제조하였다: DMF(2 mL) 중의 (S)-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산 화합물 192(100 ㎎, 0.167 mmol), 메틸 2-아미노아세테이트 하이드로클로라이드(23.03 ㎎, 0.18 mmol) 및 HATU(76 ㎎, 0.20 mmol)의 용액에 TEA(93 ㎕, 0.67 mmol)를 가하였다. 상기 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EA(25 mL)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3(2 x 25 mL) 및 1M HCl(2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 고체를 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 무색 고체로서 메틸 에스테르 중간체를 제공하였다.
상기 고체를 THF(3 mL)에 용해시키고 1M LiOH(333 ㎕, 0.33 mmol)를 가하였다. 생성된 황색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화하고 THF를 진공하에서 제거하였다. 상기 잔사를 물에 현탁시키고 혼합물을 진공하에서 여과하였다. 상기 고체를 MeOH와 공비증류시키고 (azeotroped) 진공 오븐에서 건조시켜 황색 고체로서 48 ㎎(44%)의 (S)-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)글리신(화합물 319)를 제공하였다. C37H44N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 656.3; 실측치 657.0[M+H]+, tR = 10.34 분(방법 10). 키랄 순도는 95% e.e.로 계산되었다(키랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.62 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.51 - 8.41 (m, 1H), 8.36 - 8.26 (m, 2H), 7.84 - 7.75 (m, 2H), 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 2H), 7.14 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.84 - 4.72 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.89 - 3.73 (m, 2H), 3.22 (dd, J = 13.9, 3.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 2H), 1.31 (s, 17H), 0.94 - 0.81 (m, 3H).
((S)-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-글루타민(화합물 320 )
Figure 112017065404405-pct00296
일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 제조하였다: DMF(4 mL) 중의 (S)-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)(250 ㎎, 0.42 mmol), (S)-3급-부틸 2,5-디아미노-5-옥소펜타노에이트 하이드로클로라이드(109 ㎎, 0.46 mmol) 및 TEA(145 ㎕, 1.04 mmol)의 교반된 용액에 HATU(190 ㎎, 0.50 mmol)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EA(50 mL)로 희석하고 1M HCl(50 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다.
상기 미정제 생성물을 DCM(5 mL)에 용해시키고 TFA(3 mL)를 가하였다. 3시간 후에, 톨루엔(10 mL)을 가하고 상기 용매를 제거하였다. 상기 화합물을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 백색 분말로서 78 ㎎(25%)의 ((S)-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-글루타민(화합물 320)을 제공하였다. C40H49N5O6S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 727.3; 실측치 728.0[M+H]+, tR = 10.71 분(방법 10). 키랄 순도는 90% d.e.로 계산되었다(키랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.56 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.42 - 8.34 (m, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 2H), 7.84 -7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 2H), 6.90 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.81 - 4.65 (m, 1H), 4.19 - 4.11 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 (dd, J= 14.1, 3.5 Hz, 1H), 3.07 - 2.96 (m, 1H), 2.24 - 2.09 (m, 2H), 2.06 - 1.93 (M, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2H), 1.47 - 1.20 (m, 17H), 0.93 - 0.82 (m, 3H).
화합물 321 내지 326을 일반적인 과정 3 또는 7에 이어서 4 또는 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
(S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산( INT-22 )
Figure 112017065404405-pct00297
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(30 mL) 중의 (S)-3급-부틸-2-아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-8)(6.4 g, 10.26 mmol)의 교반된 용액에 TFA(20 mL)를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 톨루엔(50 ㎖ 이어서 2 x 30 mL)을 가하고, 상기 용매를 진공하에서 제거하였다. 상기 물질을 DCM(20 mL) 중에서 초음파 처리하고 아세토니트릴(30 mL)을 가하였다. DCM을 침전물이 나타나기 시작할 때까지 공기의 흐름하에서 부분적으로 제거하였다. 상기 현탁액을 추가로 2시간 동안 교반하고, 상기 황색 고체를 여과에 의해 단리하고 추가의 이소-헥산(100 mL)으로 세척하였다. 상기 고체를 흡입 (suction)하에서 건조시킨 다음, 진공하에 40℃에서 건조시켜 황색 고체로서 5.5 g(90%)의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(INT-22)를 제공하였다. C34H37N3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 567.3; 실측치 568.3[M+H]+, tR = 10.11 분(방법 10).
3급-부틸 ((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트( INT-23 )
Figure 112017065404405-pct00298
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(8 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(INT-22)(1000 ㎎, 1.762 mmol) 및 (R)-3급-부틸 2-아미노프로파노에이트 HCl(352 ㎎, 1.983 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고 TEA(737 ㎕, 5.28 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물에 HATU(804 ㎎, 2.114 mmol)를 5분에 걸쳐 서서히 가한 다음, 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 EA(150 mL)로 희석하고 1M HCl(100 mL)에 이어서 염수(100 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 단리하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 제거하여 백색 고체를 제공하고 ACN(50 mL)을 가하고 현탁액을 초음파 처리하였다. 상기 미세 현탁액을 30분 동안 교반한 다음, 여과하고 이소-헥산으로 세척하여 백색 분말로서 881 ㎎(70.5%)의 3급-부틸 ((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-23)을 제공하였다. C41H50N4O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 694.4; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.39 분(방법 11). 키랄 순도는 >99% e.e.로 계산되었다(키랄 방법).
3급-부틸 ((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로파노일 )-D-알라니네이트( INT-24 )
Figure 112017065404405-pct00299
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: THF(30 mL) 중의 3급-부틸 ((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-23)(860 ㎎, 1.238 mmol)의 교반된 용액에 EtOH(4 mL) 중의 슬러리로서 탄소상 팔라듐(10 중량%)을 가하였다. 상기 혼합물에 아세트산(1 mL)을 가하고 반응 혼합물을 실온에서 4 bar 압력으로 수소화시켰다. 상기 반응 혼합물을 THF(50 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 미정제 생성물을 MeOH/THF 중의 5% AcOH에서 컬럼상에 로딩하였다. 상기 컬럼을 MeOH/THF/DCM으로 세척한 다음, 상기 생성물을 MeOH/THF/DCM 중의 0.7M 암모니아로 용리시켰다. 상기 생성 혼합물을 진공하에서 농축시켜 황색 고체로서 565 ㎎(77%)의 3급-부틸 ((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-24)를 제공하였다. C33H44N4O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 560.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 2.61 분(방법 11).
3급-부틸 ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트
Figure 112017065404405-pct00300
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(8 mL) 중의 3급-부틸 ((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(418 ㎎, 0.75 mmol), 5-(3급-부틸)티오펜-2-카복실산(137 ㎎, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 TEA(208 ㎕, 1.49 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고, HATU(298 ㎎, 0.78 mmol)를 5분에 걸쳐 2회 분취량으로 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 EA(150 mL)로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3(100 mL), 1N HCl(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 상기 유기상을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 DCM 중의 0 내지 30% ACN으로 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 382 ㎎(69%)의 3급-부틸 ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트를 제공하였다. C42H54N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 726.4; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.47 분(방법 11).
((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라닌(화합물 327 )
Figure 112017065404405-pct00301
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다. DCM(8 mL) 중의 3급-부틸 ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(375 ㎎, 0.495 mmol)의 교반된 용액에 TFA(4 mL)를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔(2 x 3 mL)으로 공비증류시켜 점성 유질 고체를 제공하였다. DMSO(5 mL)를 가하고 용액을 초음파 처리하였다. 상기 용액에 물(60 mL)을 가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 초음파 처리한 다음, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 상기 백색 고체를 여과에 의해 단리하고 추가의 물(20 mL) 및 이소헥산(30 mL)으로 세척하였다. 상기 물질을 진공하에서 건조시키고 ACN(20 mL)에 현탁시킨 다음, 디에틸 에테르(30 mL)로 희석하고 20분 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 상기 습윤 고체를 진공하에서 건조시켜 백색 분말로서 189.3 ㎎(55%)의 ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라닌(화합물 327)을 제공하였다. C38H46N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 670.3; 실측치 671.0[M+H]+, tR = 13.32 분(방법 10). 키랄 순도는 >99% e.e.로 계산되었다(키랄 방법). 1 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 2H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.86 - 4.77 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.08 - 2.94 (m, 1H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.51 - 1.22 (m, 20H), 0.94 - 0.83 (m, 3H).
(S)-3급-부틸 1-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트( INT-25 )
Figure 112017065404405-pct00302
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(6 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(INT-22)(419 ㎎, 0.738 mmol), (S)-3급-부틸 피롤리딘-2-카복실레이트 HCl(153 ㎎, 0.738 mmol) 및 TEA(257 ㎕, 1.845 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고 HATU(295 ㎎, 0.775 mmol)를 5분에 걸쳐 서서히 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 1M 시트르산(30 mL) 및 이소-헥산(20 mL)으로 희석하였다. EA(100 mL)를 가하고, 상기 유기층을 단리하고, 염수(100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고, 상기 미정제 생성물을 DCM 중의 0 내지 20% ACN 크로마토그래피에 의해 정제시켜 점성 오일로서 436 ㎎(81%)의 (S)-3급-부틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트(INT-25)를 제공하였다. C43H52N4O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 720.4; m/z 관찰되지 않음, tR = 11.45 분(방법 10).
(S)-3급-부틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트( INT-26 )
Figure 112017065404405-pct00303
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: THF(25 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트(INT-25)(436 ㎎, 0.6 mmol)의 용액을 60℃에서 10% Pd/C CatCart를 사용하여 H-큐브에서 수소화시켰다(완전 수소, 1 ㎖/분). 상기 반응 혼합물을 65℃에서 상기 촉매상에 두 번째 통과시켰다. 상기 용매를 제거하여 백색 분말로서 307 ㎎(83%)의 (S)-3급-부틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트(INT-26)을 제공하였다. C35H46N4O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 586.4; 실측치 587.4[M+H]+, tR = 6.99 분(방법 10).
(S)-3급-부틸 1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00304
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF(6 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트(306 ㎎, 0.522 mmol) 및 5-(3급-부틸)티오펜-2-카복실산(106 ㎎, 0.574 mmol)의 교반된 용액에 TEA(145 ㎕, 1.043 mmol)를 가하고 0℃로 냉각시킨 다음, HATU(218 ㎎, 0.574 mmol)를 5분에 걸쳐 서서히 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EA(70 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(70 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 상기 용매를 MgSO4 상에서 건조시키고 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 DCM 중의 0 내지 30% 크로마토그래피에 의해 정제시켜 점착성 고체로서 363 ㎎(92%)의 (S)-3급-부틸 1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트를 제공하였다. C44H56N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 752.4; m/z 관찰되지 않음, tR = 11.99 분(방법 10).
(S)-1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실산(화합물 328 )
Figure 112017065404405-pct00305
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(5 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트(350 ㎎, 0.465 mmol)의 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔(10 mL)으로 희석하고 용매를 제거하였다. 상기 잔사를 EA(50 mL), THF(5 mL) 및 아세톤(10 mL)에 용해시키고 포화된 수성 NaHCO3(10 mL) 및 염수(40 mL)의 혼합물로 세척하였다. 상기 수성층을 제거하고 아세트산(5 mL)을 가하였다. 상기 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 용매를 제거하고 잔류 아세트산을 고진공 하에서 밤새 제거하였다. 상기 물질을 DCM(5 mL)에 용해시키고 ACN(5 mL)을 가하였다. 상기 물질을 1시간 동안 공기의 흐름하에서 교반하고, 상기 현탁액을 여과하고, 상기 고체를 추가의 ACN(5 mL) 및 이소-헥산(20 mL)으로 세척하여 황색 분말로서 134 ㎎(41%)의 (S)-1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실산(화합물 328)을 제공하였다. C40H48N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 696.3; 실측치 697.3[M+H]+, tR = 10.59 분(방법 10). 키랄 순도는 >93% e.e.로 계산되었다(키랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.27 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.94 - 4.86 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 3.69 - 3.59 (m, 1H), 3.19 - 3.01 (m, 2H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.52 - 1.23 (m, 17H), 0.93 - 0.85 (m, 3H).
화합물 329 내지 350을 일반적인 과정 3 또는 7에 이어서 4 또는 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 351 내지 368을 일반적인 과정 7에 이어서 4 또는 8을 사용하여 (S)-3-(4-(5-(4-3급-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(화합물 165)으로부터 제조하였다.
화합물 369를 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-카복스아미도)프로판산(화합물 139)으로부터 제조하였다.
화합물 370을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-3-(4-(5-(4-(3급-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-2-(1-이소프로필-1H-피라졸-4-카복스아미도)프로판산(화합물 167)으로부터 제조하였다.
화합물 371을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티아졸-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 142)으로부터 제조하였다.
화합물 372를 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(1-(3급-부틸)-1H-피라졸-4-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 143)으로부터 제조하였다.
화합물 373을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (R)-3-(4-(5-(4-(3급-부틸)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(화합물 182)으로부터 제조하였다.
화합물 374 내지 379를 일반적인 과정 3 또는 7에 이어서 4 또는 8을 사용하여 (R)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 193)으로부터 제조하였다.
화합물 380을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (R)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 191)으로부터 제조하였다.
(S)-4-(3급-부틸)-N-(3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)-1-((2-(메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 381 )
Figure 112017065404405-pct00306
TEA(32.1 ㎕, 0.23 mmol)를 DCM(2 mL) 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)글리신(화합물 297)(75.0 ㎎, 0.11 mmol), 메탄설폰아미드(12.1 ㎎, 0.13 mmol), HATU(52.6 ㎎, 0.14 mmol) 및 DMAP(1.41 ㎎, 0.01 mmol)의 현탁액에 가하였다. 상기 생성된 황색 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 포화된 수성 NaHCO3(2 mL)으로 세척하고, 상기 혼합물을 상 분리 카트리지에 통과시켰다. 상기 유기상을 진공하에서 농축시켜 황색 고체를 제공하였다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산 중 1% AcOH)에 의해 정제시켜 황색 고체로서 9 ㎎(11%)의 (S)-4-(3급-부틸)-N-(3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-1-((2-(메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 381)을 제공하였다. C40H49N5O6S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 727.3; 실측치 728.0[M+H]+, tR = 10.51 분(방법 10).
화합물 382 내지 390을 필요에 따라 일반적인 과정 4, 7 및 8의 적합한 조합을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
에틸 2-아미노-3-(3- 플루오로 -4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00307
-78℃에서 무수 THF(3 mL) 중의 에틸 2-((디페닐메틸렌)아미노)아세테이트(300 ㎎, 1.12 mmol)의 교반된 용액에 톨루엔(2.46 mL, 1.23 mmol) 중의 0.5M KHMDS를 가하였다. 15분 교반 후에, 2-(4-(브로모메틸)-2-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(353 ㎎, 1.12 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고 -20℃로 가온하였다. 상기 혼합물에 6N 염산(0.5 mL)을 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(5 mL) 및 1N HCl(5 mL)로 희석한 다음, 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 수성층을 1N NaOH로 염기화한 다음, EtOAc(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 및 농축시켜 177 ㎎(46%)의 에틸 2-아미노-3-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하고, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. C17H25BFNO4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 337.2; 실측치 338.2[M+H]+, tR = 2.78 분(방법 1).
화합물 391을 일반적인 과정 3에 이어서 5-(4-(3급-부틸)페닐)-2-요오도피리미딘 처리 및 일반적인 과정 10을 사용하여 에틸 2-아미노-3-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 및 5-(3급-부틸)티오펜-2-카보닐 클로라이드를 사용하여 제조하였다.
화합물 392 내지 396을 필요에 따라 일반적인 과정 4, 7 및 8의 적합한 조합을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
(S)-2-(4-(3-(3급- 부톡시 )-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3- 옥소프로필 )페닐)피리미딘-5-카복실산
Figure 112017065404405-pct00308
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. DMF(5 mL) 중의 리튬 포르메이트(58 ㎎, 1.1 mmol)를 함유하는 오븐-건조된 바이알에 DIEA(400 ㎕, 2.2 mmol) 및 아세트산 무수물(210 ㎕, 2.2 mmol)을 가하였다. 1시간 교반 후에, 상기 반응 혼합물을 N2 발포에 의해 탈기시켰다. DMF(5 mL) 중의 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노에이트(INT-14)(200 ㎎, 0.4 mmol) 및 PdCl2(dppf)(27 ㎎, 0.04 mmol)를 함유하는 두 번째 탈기된 용액을 캐뉼러를 통해 가하였다. 상기 생성 혼합물을 극초단파 반응기에서 120℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 10% 시트르산으로 희석하고 EA로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축시키며 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 갈색 고체로서 166 ㎎(88%)의 (S)-2-(4-(3-(3급-부톡시)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-옥소프로필)페닐)피리미딘-5-카복실산을 제공하였다. C29H33BN3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 503.6; 실측치 504.2[M+H]+, tR = 3.87 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.24 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.75 (t, J= 11.9 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.9, 5.5 Hz, 1H), 3.32 (qd, J = 13.8, 5.4 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.29 (d, J= 29.8 Hz, 9H).
3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(2- 헵타노일하이드라진 -1-카보닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00309
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DCM(2 mL) 중의 (S)-2-(4-(3-(3급-부톡시)-2-(4-3급-부틸)벤즈아미도)-3-옥소프로필)페닐)피리미딘-5-카복실산(50 ㎎, 0.10 mmol)의 교반 용액에 EDC(34 ㎎, 0.20 mmol), DMAP(3 ㎎, 0.02 mmol) 및 헵탄하이드라지드(16 ㎎, 0.11 mmol)를 가하였다. 18시간 후에, 상기 반응 혼합물을 NaHCO3으로 희석하고 DCM(2X)으로 추출하였다. 상기 유기층을 합하고 건조시키며(Na2SO4) 농축시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 38 ㎎(61%)의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(2-헵타노일하이드라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C36H47BN5O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 629.8; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.84 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.17 (s, 2H), 8.42 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 12.6, 5.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.20 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.81 - 1.61 (m, 2H), 1.59 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 4H), 1.42 - 1.22 (m, 18H), 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(5- 헥실 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00310
THF(1.5 mL) 중의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(2-헵타노일하이드라진-1-카보닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(38 ㎎, 0.06 mmol)의 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드(24 ㎎, 0.06 mmol)를 가하였다. 1.5시간 후에, 상기 반응 혼합물을 농축시키고 예비 HPLC에 의해 정제시켜 10 ㎎(27%)의 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(5-헥실-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C36H45N5O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 627.9; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.89 분(방법 1). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.29 (s, 2H), 8.44 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.68 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 12.7, 5.6 Hz, 1H), 3.33 (qd, J = 13.8, 5.5 Hz, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 1.87 (dt, J= 15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J= 5.1 Hz, 10H), 1.41 - 1.23 (m, 14H), 0.96 - 0.85 (m, 3H).
(S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(5- 헥실 -1,3,4- 티아디아졸 -2-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 397 )
Figure 112017065404405-pct00311
일반적인 과정 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(5-헥실-1,3,4-티아디아졸-2-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다. C32H37N5O3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 571.4; 실측치 571.7[M+H]+, tR = 10.66 분(방법 2). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 9.30 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 8.48 (d, J = 8.2 Hz,2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (dd, J = 13.7, 8.3 Hz, 4H), 6.61 (d, J = 6.8 Ηz,ΙΗ), 5.20 - 5.04 (m, 1H), 3.45 (ddd, J = 36.2, 13.9, 5.6 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.75 (m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.39 - 1.19 (m, 13H), 0.91 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
(R)-3급-부틸 2-((S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00312
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(4 mL) 중의 (R)-3급-부틸 2-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트(122 ㎎, 0.218 mmol), 4-(3급-부틸)벤조산(38.8 ㎎, 0.218 mmol) 및 TEA(60.7 ㎕, 0.435 mmol)의 교반된 용액을 0℃로 냉각시키고 HATU(87 ㎎, 0.228 mmol)를 5분에 걸쳐 서서히 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, EA(100 mL)로 희석하고, 포화된 수성 NaHCO3(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 상기 용매를 MgSO4 상에서 건조시키고 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 DCM 중의 0 내지 30% ACN 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 (R)-3급-부틸 2-((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트 123 ㎎(78%)을 제공하였다. C44H56N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 720.4; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.47 분(방법 11).
(R)-2-((S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로판산(화합물 398 )
Figure 112017065404405-pct00313
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다. DCM(4 mL) 중의 (R)-3급-부틸 2-((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트(120 ㎎, 0.166 mmol)의 교반된 용액에 TFA(3 mL)를 가하고 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 톨루엔(15 mL)으로 희석하고 용매를 제거하였다. DMSO(3 mL)를 가하고 용액을 초음파 처리하였다. 상기 용액을 격렬히 교반되는 물(30 mL)에 가하고 백색 고체를 여과에 의해 단리하고, 추가의 ACN(10 mL)으로 세척하였다. 상기 물질을 고진공 하에서 24시간 동안 건조시켜 백색 분말로서 75 ㎎(66%)의 (R)-2-((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로판산(화합물 398)을 제공하였다. C40H48N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 664.4; 실측치 665.0[M+H]+, tR = 12.33 분(방법 10). 키랄 순도는 >99% e.e.로 계산되었다(키랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.64 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.52 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.35 - 8.20 (m, 2H), 7.85 - 7.68 (m, 4H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.14 - 7.03 (m, 2H), 4.93 - 4.80 (m, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 2H), 1.53 - 1.24 (m, 20H), 0.95 - 0.80 (m, 3H).
화합물 399, 400 및 409를 필요에 따라 일반적인 과정 4, 7, 8 및 18의 적합한 조합을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)로부터 제조하였다.
화합물 401-408을 필요에 따라 일반적인 과정 4, 7, 8 및 18의 적합한 조합을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
(S)-4-아미노-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)부탄산(화합물 410 )
Figure 112017065404405-pct00314
일반적인 과정 7, 4 및 8을 사용하여 제조하였다: 0℃에서 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)(25 ㎎, 0.042 mmol), (S)-메틸 2-아미노-4-((3급-부톡시카보닐)아미노)부타노에이트 하이드로클로라이드(12 ㎎, 0.042 mmol) 및 TEA(0.015 mL, 0.105 mmol)의 교반 용액을 DMF(1 mL) 중의 HATU(17 ㎎, 0.046 mmol)로 처리하였다. 상기용액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(5 mL)으로 희석하고 포화된 수성 NaHCO3(5 mL), 물(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 상기 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 메틸 에스테르 중간체를 제공하였다. 상기 에스테르를 THF(2 mL) 및 MeOH(1 mL)에 용해시키고 1N 수성 NaOH(0.1 mL, 0.1 mmol)를 가하였다. 상기 용액을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 다음, DCM(0.5 mL)에 용해시키고 에테르(0.42 mL, 0.42 mmol) 중의 1N HCl로 처리하였다. 상기 반응물을 27℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 화합물을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 트리플루오로아세테이트 염으로서 21 ㎎(60.0%)의 (S)-4-아미노-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)부탄산(화합물 410)을 제공하였다. C39H49N5O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 699.4; 실측치 700.3[M+H]+, tR = 9.24 분(방법 12). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.63 - 8.55 (m, 2H), 8.32 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.76 - 7.63 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.87 - 4.66 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.95 - 2.77 (m, 2H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 2.02 - 1.84 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.14 (m, 15H), 0.87 (t, J= 6.7 Hz, 3H).
화합물 411, 412, 414 내지 416, 424 내지 432, 438 및 439을 필요에 따라 일반적인 과정 4, 7, 8 및 18의 적합한 조합을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 413, 417, 418 및 440을 필요에 따라 일반적인 과정 4, 7, 8 및 18의 적합한 조합을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)으로부터 제조하였다.
화합물 419 내지 423 및 435를 (S)-4-(3급-부틸)-N-(3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-1-((2-(메틸설폰아미도)-2-옥소에틸)아미노)-1-옥소프로판-2-일)벤즈아미드(화합물 381)와 유사한 방식으로 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 433, 436 및 437을 일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 (R)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(R-화합물 85)으로부터 제조하였다.
화합물 434를 일반적인 과정 4를 사용하여 메틸(S)-2-(N-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)설파모일)아세테이트(화합물 422)로부터 제조하였다.
화합물 441 및 442를 일반적인 과정 3 및 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 443을 일반적인 과정 12에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트로부터 제조하였다.
화합물 444 내지 455을 필요에 따라 일반적인 과정 4, 7, 8 및 18의 적합한 조합을 사용하여 제조하였다.
화합물 456 내지 458을 일반적인 과정 12에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트로부터 제조하였다.
화합물 459 내지 464을 필요에 따라 일반적인 과정 4, 7 및 8의 적합한 조합을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 465 내지 466을 필요에 따라 일반적인 과정 4, 7 및 8의 적합한 조합을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)으로부터 제조하였다.
2-((S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로판아미도 )-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판산(화합물 467 )
Figure 112017065404405-pct00315
일반적인 과정 7에 이어서 4를 사용하여 제조하였다. DMF(2.5 mL) 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(90 ㎎, 0.152 mmol) 및 (S)-메틸 2-아미노-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로파노에이트(25.8 ㎎, 0.152 mmol)에 TEA(52.8 ㎕, 0.379 mmol)를 가하고 이어서 0℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 HATU(57.6 ㎎, 0.152 mmol)를 가하고 실온에서 2시간 동안 방치하였다. 상기 반응 혼합물을 0.1M 시트르산(수성 15 mL)의 첨가에 의해 급냉시키고, 상기 침전된 고체를 30분 동안 슬러리화하였다. 상기 고체를 여과하고, 물(10 mL), 이소헥산(10 mL)으로 세척한 다음, 건조시켰다. 이어서, 상기 고체를 THF(4 mL) 및 MeOH(2 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액에 2M 수성 NaOH(380 ㎕, 0.76 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 0.1M 수성 시트르산(20 mL)으로 희석하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 형성된 고체를 여과하고 물(10 mL) 및 이소헥산(10 mL)으로 세척하였다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EA 중 0 내지 20% MeOH)에 의해 정제시켜 백색 분말로서 12 ㎎(11%)의 2-((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)프로판산(화합물 467)을 제공하였다. C42H49N7O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 731.9; m/z 관찰되지 않음, tR = 9.75 분(방법 10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ13.21 (s, IH), 9.20 (s, 2H), 8.70 (d, J = 8.1 Hz, 0.5H), 8.60 (dd, J = 8.4, 4.6 Hz, IH), 8.56 (d, J = 7.8 Hz, 0.5 H), 8.52 (d, J = 7.1 Hz, IH), 8.37-8.34 (m, 2H), 8.01 (d, J= 6.9 Hz, IH), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 4H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.87-4.74 (m, 2H), 4.71-4.55 (m, 2H), 4.08 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.24-2.97 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.51-1.29 (m, 17H), 0.95-0.91 (m, 3H).
화합물 468 및 469를 필요에 따라 일반적인 과정 4, 7 및 8의 적합한 조합을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)으로부터 제조하였다.
화합물 470을 일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-9)로부터 제조하였다.
(S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )프로판산( INT -27 )
Figure 112017065404405-pct00316
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다. C24H24BrN3O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 482.3; 실측치 481.1[M-H]+, tR = 2.6 분(방법 15), 및 98.7% e.e.(키랄 방법, 2% 용매 A, 98% 용매 B와 등용매). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.87 (s, 2H), 8.32 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 6.9 Hz, IH), 5.16 (dd, J = 12.7, 5.7 Hz, IH), 3.42 (ddd, J = 38.8, 14.0, 5.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 9H).
3급-부틸 (S)-3- (3- (4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 ) 프로판아미도 ) 프로파노에이트 ( INT-28 )
Figure 112017065404405-pct00317
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(200 mL) 중의 β-알라닌 3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(4.9 g, 27.4 mmol), (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로판산(12.0 g, 24.9 mmol) 및 DIEA(11.1 mL, 62.0 mmol)의 교반 용액을 0℃로 냉각시켰다. DMF(75 mL) 중의 HATU(9.9 g, 26.1 mmol)의 용액을 20분에 걸쳐 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음, EA로 희석하고 NaHCO3(포화된 수성)으로 세척하였다. 상기 수성 분획을 EA로 역-추출하였다. 상기 합한 유기 분획을 건조시킨 다음(Na2SO4), 셀라이트상에서 농축시키고 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 11 g(65%)의 3급-부틸 (S)-3-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로판아미도)프로파노에이트(INT-28)을 제공하였다. C31H37BrN4O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 609.6; 실측치 610.2[M+H]+, tR = 3.99 분(방법 15) 및 87.1% e.e.(키랄 방법, 20% 용매 A, 80% 용매 B와 등용매). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.80 (s, 2H), 8.32 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.93 - 4.81 (m, 1H), 3.52 - 3.34 (m, 2H), 3.34 -3.14 (m, 2H), 2.46 - 2.24 (m, 2H), 1.34 (d, J= 5.2 Hz, 9H), 1.31 (d, J = 5.2 Hz, 9H).
3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4- 하이드록시페닐 )피리미딘)-2-일)페닐) 프로판아미도 )프로파노에이트( INT-29 )
Figure 112017065404405-pct00318
일반적인 과정 10을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로판아미도)프로파노에이트 및 4-하이드록시페닐 보론산으로부터 제조하였다. C37H42BN4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 622.8; 실측치 621.3[M-H]+, tR = 3.53 분(방법 15) 및 80.1% e.e. (키랄 방법, 20% 용매 A, 80% 용매 B와 등용매). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.96 (s, 2H), 8.42 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.32 (m, 6H), 6.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.88 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.39 - 3.12 (m, 2H), 2.48 - 2.15 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.33 (s, 9H).
화합물 471을 일반적인 과정 12에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘)-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트로부터 제조하였다.
3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-((5- 메틸헥실 ) 옥시 )페닐)피리미딘)-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00319
일반적인 과정 12를 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘)-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트 및 1-브로모-5-메틸 헥산으로부터 제조하였다. C44H56N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 720.9; 실측치 721.4[M+H]+, tR = 5.39 분(방법 16).
(S)-3-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-((5- 메틸헥실 ) 옥시 )페닐)피리미딘)-2-일)페닐) 프로 판아미도)프로판산(화합물 472 )
Figure 112017065404405-pct00320
일반적인 과정 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-((5-메틸헥실)옥시)페닐)피리미딘)-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트로부터 제조하였다. C40H45N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 664.9; 실측치 664.8[M+H]+, tR = 10.32 분(방법 14).
화합물 473을 일반적인 과정 12에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘)-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트로부터 제조하였다.
3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐)피리미딘)-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00321
일반적인 과정 12를 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘)-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트 및 (2-브로모에틸)사이클로헥산으로부터 제조하였다. C45H56N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 732.9; 실측치 733.5[M+H]+, tR = 5.59 분(방법 16).
(S)-3-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-(2- 사이클로헥실에톡시 )페닐)피리미딘)-2-일)페닐)프로판아미도)프로판산(화합물 474 )
Figure 112017065404405-pct00322
일반적인 과정 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(2-사이클로헥실에톡시)페닐)피리미딘)-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트로부터 제조하였다. C41H48N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 676.9; 실측치 677.4[M+H]+, tR = 10.61 분(방법 14).
화합물 475 및 476을 일반적인 과정 7, 4에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)로부터 제조하였다.
4- 벤질 1-(3급-부틸) ((S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-아스파테이트( INT-30 )
Figure 112017065404405-pct00323
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF(6 mL) 중의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)(594 ㎎, 1.00 mmol), L-아스파트산 β-벤질 에스테르 α-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(398.4 ㎎, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(554 ㎕, 3.00 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DMF(4 mL) 중의 HATU(418 ㎎, 1.10 mmol)를 5분에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(200 mL)에 가하고 침전물을 여과하였다. 상기 침전물을 DCM(20 mL)에 용해시키고 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 헥산 중 0 내지 100% EA 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 751 ㎎(88%)의 4-벤질 1-(3급-부틸) ((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-아스파테이트(INT-30)를 제공하였다. C52H62N4O7에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 854.5; 실측치 855.5[M+H]+, tR = 6.22 분(방법 16).
(S)-4-(3급- 부톡시 )-3-((S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산( INT-31 )
Figure 112017065404405-pct00324
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: THF(2 mL) 중의 4-벤질 1-(3급-부틸) ((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-아스파테이트(INT-30)(50 ㎎, 0.058 mmol)에 10% Pd/C(10 ㎎)를 가하였다. 상기 반응 용기를 수소 기체로 플러싱시키고, 상기 반응물을 실온에서 2시간 동안 수소 하에서 격렬히 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 상기 촉매를 제거하고, 상기 용매를 제거하여 백색 고체로서 38 ㎎(86%)의 (S)-4-(3급-부톡시)-3-((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산(INT-31)을 제공하였다. C45H56N4O7에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 764.4; 실측치 765.4[M+H]+, tR = 4.24 분(방법 16).
N 2 -((S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-피리미딘-2-일)페닐) 프로파노일 )-N 4 -메틸-L-아스파라진(화합물 477 )
Figure 112017065404405-pct00325
일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 제조하였다: DMF(0.25 mL) 중의 (S)-4-(3급-부톡시)-3-((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산(19 ㎎, 0.025 mmol), 메틸아민(수중 40 중량%, 5.8 ㎕, 0.075 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(13.8 ㎕, 0.075 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HATU(19 ㎎, 0.05 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(2 mL)에 가하고 침전물을 여과하였다. 상기 침전물을 DCM(2 mL)에 용해시키고 MgSO4 상에서 건조시키며 농축시켰다. 상기 미정제 에스테르를 DCM(1 mL)에 용해시키고 TFA(0.2 mL)를 가하였다. 상기 반응물을 밤새 교반하였다. 상기용매를 제거하고, 상기 미정제 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜 5 ㎎(25%)의 N2-((s)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-N4-메틸-L-아스파라진(화합물 477)을 제공하였다. C42H51N5O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 721.4; 실측치 722.4[M+H]+, tR = 8.67 분(방법 14). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.62 (s, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89 - 4.73 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 1H), 4.03 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 3.26 -3.18 (m, 1H), 3.11 - 3.00 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 5H), 1.80 -1.67 (m, 2H), 1.51 -1.38 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 15H), 0.87 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
화합물 478 내지 487을 일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 (S)-4-(3급-부톡시)-3-((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산으로부터 제조하였다.
화합물 488을 일반적인 과정 7 및 4를 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)로부터 제조하였다.
화합물 489 및 490을 일반적인 과정 12에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트로부터 제조하였다.
화합물 491을 일반적인 과정 7에 이어서 4를 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)로부터 제조하였다.
3급-부틸 ((S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 ) 프로파노일 )-D- 알라니네이트 ( INT-32 )
Figure 112017065404405-pct00326
DMF(15 mL) 중의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로판산 (INT-27)(1.50 g, 3.10 mmol)의 교반 용액에 3급-부틸 D-알라니네이트(680.0 ㎎, 3.73 mmol) 및 Et3N(802.3 ㎎, 6.2 mmol)을 가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2 ㎖ DMF 중의 HATU(877.5 ㎎, 3.37 mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 18시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상기 반응 용액을 수성 NaHCO3(3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 50% EA)에 의해 정제시켜 고체 분말로서 1.44 g(76%)의 3급-부틸 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-32)를 제공하였다. C31H37BrN4O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 609.6; 실측치 610.2[M+H]+, tR = 4.05 분(방법 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 8.49 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.4 Hz, 2H),7.54 - 7.37 (m, 4H), 4.85 (td, J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.24 - 2.97 (m, 2H), 1.50 - 1.29 (m, 9H), 1.32 - 1.17 (m, 12H).
(S)-2-(4-(3-((3-(3급- 부톡시 )-3- 옥소프로필 )아미노)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3- 옥소프로필 )페닐)피리미딘-5-카복실산( INT-33 )
Figure 112017065404405-pct00327
일반적인 과정 19를 사용하여 제조하였다: 오븐-건조된 리튬 포르메이트(136 ㎎, 2.6 mmol), DIEA(700 ㎕, 3.9 mmol) 및 Ac2O(370 ㎕, 3.9 mmol)를 N2하에 화염-건조된 플라스크 중의 무수 DMF(10 mL)에 용해시켰다. 30분 동안 교반 후에, 용액을 N2 발포를 통해 탈기시켰다. 별도의 플라스크에서, 3급-부틸 (S)-3-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로판아미도)프로파노에이트(INT-28)(400 ㎎, 0.7 mmol, THF로부터 공비증류 건조됨)을 DMF(10 mL)에 용해시키고 N2 발포를 통해 탈기시켰다. INT -28 용액 내로 PdCl2(dppf)(48 ㎎, 0.07 mmol)를 가하고, 상기 생성 용액을 캐뉼러를 통해 리튬 포르메이트 용액으로 옮겼다. 상기 플라스크를 밀봉하고 극초단파 반응기에서 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 EA(250 mL)로 희석하고 10% 시트르산(250 mL)으로 세척한 다음, H2O(250 mL)로 세척하고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 (S)-2-(4-(3-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로필)아미노)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-옥소프로필)페닐)피리미딘-5-카복실산(INT-33) 400 ㎎(99%)을 제공하였다. C32H38N4O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 574.7; 실측치 575.3[M+H]+, tR = 2.41 분(방법 15).
메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(4-((3급-부틸)벤즈아미도)아세테이트
Figure 112017065404405-pct00328
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. 0℃로 냉각시킨 DMF(3 mL) 중의 메틸 2-아미노-2-(4-브로모페닐)아세테이트(421 ㎎, 1.5 mmol), 4-(3급-부틸)벤조산(321 ㎎, 1.8 mmol) 및 DIEA(831 ㎕, 4.5 mmol)의 교반 용액에 DMF(1.5 mL) 중의 HATU(380 ㎎, 1.65 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 가온하고 4시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 상기 고체를 여과하였다. 상기 고체를 DCM(10 mL)에 용해시키고 MgSO4 상에서 건조시키며 증발시켜 532 ㎎(88%)의 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)아세테이트를 제공하였다. C20H22BrNO3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 403.0; 실측치 404.1[M+H]+, tR = 3.61 분(방법 16).
메틸 2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-2-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)페닐)아세테이트( INT-34 )
Figure 112017065404405-pct00329
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. DMSO(3 mL) 중의 메틸 2-(4-브로모페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)아세테이트(202 ㎎, 0.5 mmol), KOAc(147 ㎎, 1.5 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(165 ㎎, 0.65 mmol)의 용액을 탈기시켰다. PdCl2dppf(18 ㎎, 0.025 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 미정제 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 상기 고체를 여과하였다. 상기 고체를 DCM(5 mL)에 용해시키고 MgSO4 상에서 건조시키며 증발시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 71 ㎎(31%)의 메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트(INT-34)를 제공하였다. C26H34BNO5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 451.3; 실측치 452.2[M+H]+, tR = 3.83 분(방법 16).
(S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2 카복스아미도 )-프로판산
Figure 112017065404405-pct00330
DCM(30 mL) 중의 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)(15.7 g, 28.8 mmol)의 교반 용액에 TFA(30.0 g, 263.1 mmol)를 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하여 완료시켰다. 상기 용매를 증발시킨 다음, 톨루엔(3 x 20 mL)과 함께 증발시켜 잔량의 TFA를 제거하였다. 상기 화합물을 진공하에서 밤새 건조시켜 분말로서 13.7 g(97%)의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2 카복스아미도)프로판산을 제공하였다. C22H22BrN3O3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 487.1; 실측치 488.1[M+H]+, tR = 2.55 분(방법 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.64 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.64 (td, J = 10.5, 4.5 Hz, 1H), 3.26 (dd, J= 13.8, 4.4 Hz, 1H), 3.11 (dd, J= 13.7, 10.7 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2 카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트( INT-35 )
Figure 112017065404405-pct00331
DMF(10 mL) 중의 메틸 (S)-피롤리딘-3-카복실레이트(357.0 ㎎, 2.16 mmol)의 교반 용액에 DIEA(465.26 ㎎, 3.60 mmol) 및 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(700.0 ㎎, 1.44 mmol)을 가하였다. 상기 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 다음, 2 ㎖ DMF 중의 HATU(677.55 ㎎, 2.88 mmol)를 서서히 가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 용액을 DCM(3 x 20 mL) 및 수성 NaHCO3(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40% DCM)에 의해 정제시켜 분말로서 501.0 ㎎(58%)의 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2 카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(INT-35)를 제공하였다. C28H31BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 598.1; 실측치 599.3[M+H]+, tR = 3.553 분(방법 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (d, J = 1.1 Hz, 2H), 8.77 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.98 - 4.73 (m, 1H), 3.88 (dd, J = 10.3, 8.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 15.5, 7.5 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J = 18.3, 12.2, 5.4 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 17.3, 7.6 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 28.0, 15.0, 8.7 Hz, 1H), 3.18 - 2.85 (m, 3H), 2.17 -1.96 (m, 2H), 1.87 (td, J= 15.2, 7.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
3급-부틸 ((S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2 카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트
Figure 112017065404405-pct00332
DMF(50 mL) 중의 3급-부틸 D-알라니네이트(5.60 g, 30.80 mmol)의 교반 용액에 DIEA(8.29 g, 64.18 mmol) 및 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(12.5 g, 25.67 mmol)을 가하였다. 상기 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 다음, 15 ㎖ DMF 용액 중의 HATU(9.06 g, 38.50 mmol)를 서서히 가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 상기반응 용액을 DCM(3 x 50 mL) 및 수성 NaHCO3(3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40% DCM)에 의해 정제시켜 고체 분말로서 14.7 g(94%)의 3급-부틸 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트를 제공하였다. C29H35BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 614.2; 실측치 615.3[M+H]+, tR = 3.914 분(방법 16). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J= 3.6 Hz, 2H), 8.36 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.41 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 13.6, 5.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J= 13.6, 7.8 Hz, 1H), 1.51 - 1.32 (m, 18H), 1.27 (d, J= 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 172.02, 171.31, 162.28, 162.13, 161.42, 158.55, 142.27, 136.34, 134.66, 130.20, 128.82, 127.92, 123.07, 118.63, 80.90, 54.45, 48.86, 39.59, 39.38, 32.39, 28.04, 17.68.
3급-부틸 ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4- 하이드록시페닐 )-피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트( INT-36 )
Figure 112017065404405-pct00333
100 ㎖ 플라스크에 (4-하이드록시페닐)보론산(224.6 ㎎, 1.6 mmol), 탄산나트륨 10수화물(96.0 ㎎, 1.6 mmol), 3급-부틸 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트(500.0 ㎎, 1.6 mmol), Pd(dppf)Cl2(58.5 ㎎, 0.08 mmol), THF(2.0 mL), CH3CN(2.0 mL) 및 물(1.0 mL)을 가하였다. 상기 용액을 10분 동안 N2 발포를 사용하여 탈기시켰다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 건조시켜 용매를 제거하고 DCM(20 mL)에서 희석하였다. 상기 혼합물을 DCM(3 x 20 mL) 및 수성 NaHCO3(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40% DCM)에 의해 정제시켜 고체로서 462.3 ㎎(91%)의 3급-부틸 ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-36)을 제공하였다. C35H40N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 628.3; 실측치 629.3[M+H]+, tR = 3.447 분(방법 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.55 (t, J = 16.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 7.50 (dd, J= 15.4, 8.3 Hz, 2H), 7.00 - 6.85 (m, 2H), 6.75 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 4.15 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.10 (ddd, J = 39.3, 19.4, 11.8 Hz, 2H), 1.40 (d, J= 6.6 Hz, 9H), 1.31 (s, 9H), 1.23 (t, J= 11.1 Hz, 3H).
메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4- 하이드록시페닐 )-피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트( INT-37 )
Figure 112017065404405-pct00334
10 ㎖ 플라스크에 (4-하이드록시페닐)보론산(60.7 ㎎, 0.44 mmol), 탄산나트륨 10수화물(26.4 ㎎, 0.44 mmol), 메틸 (S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(INT-35)(130.0 ㎎, 0.44 mmol), Pd(dppf)Cl2(16.09 ㎎, 0.022 mmol), THF(2.0 mL), CH3CN(2.0 mL) 및 물(1.0 mL)을 가하였다. 상기 용액을 10분 동안 N2 발포를 사용하여 탈기시켰다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 건조시켜 용매를 제거하고 DCM(20 mL)에서 희석하였다. 상기 혼합물을 DCM(3 x 10 mL) 및 수성 NaHCO3(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 50% DCM)에 의해 정제시켜 고체 분말로서 102.0 ㎎(76%)의 메틸 (S)-1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(INT-37)를 제공하였다. C34H36N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 612.3; 실측치 613.3[M+H]+, tR = 3.138 분(방법 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.81 (s, 1H), 9.13 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.77 (dd, J = 11.4, 8.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.99 - 6.84 (m, 3H), 4.88 (s, 1H), 3.72 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.59 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 3.50 (ddd, J= 18.7, 12.0, 5.8 Hz, 1H), 3.36 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 3.27 - 3.16 (m, 1H), 3.18 - 2.97 (m, 3H), 2.15 - 1.95 (m, 2H), 1.88 (dd, J= 12.5, 7.5 Hz, 1H), 1.32 (s, 9H).
3급-부틸 (S)-1-(3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트( INT-38 )
Figure 112017065404405-pct00335
DMF(1 mL) 중의 3급-부틸 아제티딘-3-카복실레이트(64.55 ㎎, 0.41 mmol)의 교반 용액에 DIEA(169.6 ㎎, 1.31 mmol) 및 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(100.0 ㎎, 0.21 mmol)을 가하였다. 상기 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 다음, 1 ㎖ DMF 용액 중의 HATU(74.11 ㎎, 1.31 mmol)를 서서히 가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 용액을 DCM(3 x 10 mL) 및 수성 NaHCO3(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 고체 분말로서 117.6 ㎎(85%)의 3급-부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-38)을 제공하였으며 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. C30H35BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 626.2; 실측치 627.2[M+H]+, tR = 3.884 분(방법 16).
메틸 (S)-1-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00336
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. 0℃로 냉각시킨 DMF(6 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(INT-22)(2082 ㎎, 2.75 mmol), 메틸 (S)-피롤리딘-3-카복실레이트 HCl(545 ㎎, 3.30 mmol), 및 DIEA(1523 ㎕, 8.25 mmol)의 교반 용액에 DMF(5 mL) 중의 HATU(1254 ㎎, 3.30 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 가온되게 하고 4시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 상기 고체를 여과하였다. 상기 고체를 EA(50 mL)에 용해시키고 MgSO4 상에서 건조시키며 증발시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 932 ㎎(52%)의 메틸 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C40H46N4O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 678.3; 실측치 679.3[M+H]+, tR = 4.50 분(방법 16).
메틸 (S)-1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트( INT-39 )
Figure 112017065404405-pct00337
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: MeOH(10 mL) 중의 메틸 (S)-1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(962 ㎎, 1.42 mmol)의 교반된 용액에 탄소상 팔라듐(10 중량%, 150 ㎎)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 수소로 플러싱시키고 실온에서 수소하에 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜 752 ㎎(97%)의 메틸 (S)-1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(INT-39)를 제공하였다. C32H40N4O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 544.3; 실측치 545.3[M+H]+, tR = 3.61 분(방법 16).
(S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)프로판산
Figure 112017065404405-pct00338
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-7)(1.08 g, 2.11 mmol)의 교반된 용액에 TFA(5 mL)를 가하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 톨루엔(10 mL)으로 희석하고 증발시켰다. 추가의 톨루엔(2 x 10 mL)을 잔사로부터 증발시켜 회백색 고체로서 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로판산 962 ㎎(100%)을 제공하였다. C21H18BrN3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 455.1; 실측치 456.0[M+H]+, tR = 5.81 분(방법 10).
3급-부틸 ((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트( INT-42 )
Figure 112017065404405-pct00339
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF(20 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로판산(962 ㎎, 2.11 mmol) 및 (R)-3급-부틸 2-아미노프로파노에이트 하이드로클로라이드(383 ㎎, 2.11 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(1.2 mL, 6.32 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 HATU(802 ㎎, 2.11 mmol)를 나누어 가하였다. 상기 냉각욕을 제거하고, 상기 혼합물을 실온으로 가온하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 시트르산(0.1M 수용액 100 mL) 및 이소-헥산(20 mL)에 붓고, 상기 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 10 mL), ACN(3 mL) 및 이소-헥산(2 x 5 mL)으로 연속적으로 세척하여 백색 고체로서 1.1 g(89%)의 3급-부틸 ((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-42)를 제공하였다. C28H31BrN4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 582.2; 실측치 605.2[M+Na]+, tR = 7.94 분(방법 10).
2-아미노-2-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)아세트산 하이드로클로라이드
Figure 112017065404405-pct00340
50℃에서 EtOH(6 mL) 및 물(2 mL) 중의 2,5-디메틸옥사졸-4-카브알데히드(272 ㎎, 2.17 mmol) 및 탄산암모늄(564 ㎎, 5.87 mmol)의 교반된 용액에 20분에 걸쳐 물(3.8 mL) 중의 칼륨 시아나이드(177 ㎎, 2.72 mmol)의 용액을 적가하였다. 상기 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. EtOH를 80℃에서 증류시키고 HCl을 가하였다(37% 수용액 0.2 mL). 상기 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(5 mL) 및 이소-헥산(2 x 5 mL)으로 연속적으로 세척하였다. 이를 MeOH(14 mL)에 교반하면서 용해시키고 수산화칼륨(2.5M 수용액 5.2 mL, 13.1 mmol)으로 처리하고, 상기 용액을 100시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각되게 하고 HCl로 산성화하였다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 MeOH(10 mL)로 처리하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여액을 증발시켜 오렌지색 오일로서 205 ㎎(55%)의 2-아미노-2-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)아세트산 하이드로클로라이드를 제공하였다. C7H10N2O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 170.1; 실측치 171.1[M+H]+, tR = 0.23 분(방법 11). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.71(br s,3H), 5.13(s,1H), 2.38(s,3H), 2.34(s,3H).
메틸 2-아미노-2-(2,5- 디메틸옥사졸 -4-일)아세트산 하이드로클로라이드 ( INT-43 )
Figure 112017065404405-pct00341
일반적인 과정 22를 사용하여 제조하였다: MeOH(5 mL) 중의 2-아미노-2-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)아세트산 하이드로클로라이드(150 ㎎, 0.726 mmol)의 교반된 용액에 HCl(37% 수용액 1.2 mL, 14.5 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 환류하에서 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각되게 하고 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 MeOH(12 mL)로 처리하고 여과하였다. 상기 여액을 증발시켜 135 ㎎(84%)의 메틸 2-아미노-2-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)아세테이트 하이드로클로라이드(INT-43)을 제공하였다. C8H12N2O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 184.1; 실측치 185.1[M+H]+, tR = 0.23 분(방법 11). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 8.94(br s,3H), 5.35(s,1H), 3.73(s,3H), 2.38(s,3H), 2.36(s,3H).
4- 벤질 1-(3급-부틸) ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-아스파테이트( INT-47 )
Figure 112017065404405-pct00342
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF(6 mL) 중의 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)(600 ㎎, 1.00 mmol), L-아스파트산 β-벤질 에스테르 α-3급-부틸 에스테르 하이드로클로라이드(398.4 ㎎, 1.20 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(554 ㎕, 3.00 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 DMF(4 mL) 중의 HATU(418 ㎎, 1.10 mmol)를 5분에 걸쳐 가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(250 mL)에 가하고, 상기 침전물을 여과하였다. 상기 침전물을 DCM(20 mL)에 용해시키고 MgSO4 상에서 건조시키며 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 헥산 중 0 내지 100% EA 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 789 ㎎(92%)의 4-벤질 1-(3급-부틸) ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-아스파테이트(INT-47)을 제공하였다. C50H60N4O7S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 860.4; 실측치 861.4[M+H]+, tR = 6.028 분(방법 16).
(S)-4-(3급- 부톡시 )-3-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산( INT-44 )
Figure 112017065404405-pct00343
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: THF(5 mL) 중의 4-벤질 1-(3급-부틸)((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-4-(헵틸옥시)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-아스파테이트(INT-47)(345 ㎎, 0.4 mmol)에 10% Pd/C(60 ㎎)를 가하였다. 상기 반응 용기를 수소 기체로 플러싱시키고, 상기 반응물을 실온에서 밤새 수소하에 격렬히 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 상기 용매를 제거하고, 상기 미정제 생성물을 헥산 중 0 내지 100% EA 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 228 ㎎(66%)의 (S)-4-(3급-부톡시)-3-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산(INT-44)을 제공하였다. C43H54N4O7S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 770.4; 실측치 771.3[M+H]+, tR = 4.21 분(방법 16).
3급-부틸 ((S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4- 하이드록시페닐 )피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트( INT-45 )
Figure 112017065404405-pct00344
10 ㎖ 플라스크에 (4-하이드록시페닐)보론산(317.23 ㎎, 2.30 mmol), 탄산나트륨 10수화물(138.0 ㎎, 2.3 mmol), 3급-부틸 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-32)(700.0 ㎎, 1.15 mmol), Pd(dppf)Cl2(87.8 ㎎, 0.12 mmol), THF(10 mL), CH3CN(10 mL) 및 물(5 mL)을 가하였다. 상기 용액을 10분 동안 N2 발포를 사용하여 탈기시켰다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 DCM(3 x 20 mL) 및 수성 NaHCO3(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 최종 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 40% DCM)에 의해 정제시켜 고체로서 595.0 ㎎(83%)의 3급-부틸 ((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-45)를 제공하였다. C37H42N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 622.3; 실측치 623.3[M+H]+, tR = 3.635 분(방법 16). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.79 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.50 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.30 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 4.85 (td, J= 9.9, 4.6 Hz, 1H), 4.17 (p, J= 7.1 Hz, 1H), 3.24 - 3.00 (m, 2H), 1.46 - 1.34 (m, 9H), 1.32 - 1.19 (m, 12H).
3급-부틸 N 2 -(((9H- 플루오렌 -9-일) 메톡시 ) 카보닐 )-N 4 - 메틸 -D- 아스파라지네이트
Figure 112017065404405-pct00345
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: 0℃에서 DMF(5 mL) 중의 (R)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-(3급-부톡시)-4-옥소부탄산(205.7 ㎎, 0.5 mmol)에 HATU(380 ㎎, 1.0 mmol)를 가하였다. 3분간 교반 후에, DIEA(277 ㎕, 1.5 mmol) 및 메틸아민(수중 40 중량%, 116 ㎕, 1.5 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물(75 mL)에 가하고 침전물을 여과하고 건조시켜 무색 반-고체로서 201 ㎎(95%)의 3급-부틸 N2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-N4-메틸-D-아스파라지네이트를 제공하였다. C24H28N2O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 424.2; 실측치 425.2[M+H]+, tR = 3.22 분(방법 16).
3급-부틸 N 4 -메틸-D-아스파라지네이트( INT-46 )
Figure 112017065404405-pct00346
DCM(0.93 mL) 중의 3급-부틸 N2-(((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)-N4-메틸-D-아스파라지네이트(200 ㎎, 0.47 mmol)에 피페리딘(233 ㎕, 2.35 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 모든 용매를 제거하여 1-((9H-플루오렌-9-일)메틸)피페리딘과의 혼합물로서 215 ㎎의 3급-부틸 N4-메틸-D-아스파라지네이트 (INT - 46)를 제공하였다. 상기 혼합물을 다음 반응에서 정제 없이 사용하였다. C9H18N2O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 202.1; 실측치 203.1[M+H]+, tR = 0.534 분(방법 16).
3급-부틸 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4- 하이드록시페닐 )-피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트( INT-48 )
Figure 112017065404405-pct00347
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 디옥산(2 mL) 및 H2O(1 mL) 중의 3급-부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-38)(60 ㎎, 0.1 mmol)의 용액에 탄산나트륨 10수화물(60 ㎎, 0.2 mmol), 4-하이드록시페닐보론산(17 ㎎, 0.1 mmol) 및 PdCl2(dppf)(7 ㎎, 0.01 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 80℃에서 2.5시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, H2O(100 mL)로 희석하고 EA(2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 생성된 유기층을 합하고 건조시키며(Na2SO4) 농축시켜 75 ㎎(117%)의 미정제 3급-부틸 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-48)를 제공하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. C36H40N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 640.8; 실측치 341.3[M+H]+, tR = 3.42 분(방법 15).
화합물 492를 일반적인 과정 7, 18, 7, 4 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(INT-22) 및 (S)-메틸 2-아미노-6-((3급-부톡시카보닐)아미노)헥사노에이트 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
화합물 493, 494 및 500을 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 (S)-1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실산(화합물 328)로부터 제조하였다.
화합물 495 및 496을 일반적인 과정 7을 사용하여 (S)-1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실산(화합물 328)로부터 제조하였다.
화합물 497을 일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실산(화합물 328)로부터 제조하였다.
화합물 498 및 499를 일반적인 과정 7, 18, 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(INT-22)로부터 제조하였다.
화합물 501, 592 내지 602, 604, 607 내지 621, 625 내지 629, 631, 633, 634, 636 내지 641, 644, 655, 668 및 669를 일반적인 과정 7에 이어서 4를 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 502를 일반적인 과정 8을 사용하여 4-벤질 1-(3급-부틸) ((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-아스파르테이트(INT-30)로부터 제조하였다.
화합물 503 내지 507, 579 및 580을 일반적인 과정 7에 이어서 18을 사용하여 (S)-4-(벤질옥시)-2-((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산(화합물 502)으로부터 제조하였다.
화합물 508 내지 511을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-4-(3급-부톡시)-3-((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산 (INT-31)으로부터 제조하였다.
화합물 512 내지 523을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-4-(3급-부톡시)-3-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산(INT-44)으로부터 제조하였다.
화합물 524를 일반적인 과정 8을 사용하여 4-벤질 1-(3급-부틸) ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-아스파르테이트(INT-47)로부터 제조하였다.
화합물 525 내지 533을 일반적인 과정 7에 이어서 18을 사용하여 (S)-4-(벤질옥시)-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산(화합물 524)로부터 제조하였다.
화합물 534를 일반적인 과정 7, 18에 이어서 8을 사용하여 (S)-4-(벤질옥시)-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-4-옥소부탄산(화합물 524)으로부터 제조하였다.
화합물 535를 일반적인 과정 3에 이어서 8을 사용하여(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
화합물 536을 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85) 및 2-아미노-2-(2,5-디메틸옥사졸-4-일)아세트산 하이드로클로라이드(INT-43)으로부터 제조하였다.
화합물 537 및 554를 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)로부터 제조하였다.
화합물 538 내지 553, 555 내지 578, 583 내지 588, 622 내지 624, 632 및 660 내지 662를 일반적인 과정 7에 이어서 4를 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)로부터 제조하였다.
화합물 581을 일반적인 과정 7, 4에 이어서 18을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)로부터 제조하였다.
화합물 582를 일반적인 과정 7, 8에 이어서 4를 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85)로부터 제조하였다.
3급-부틸 (R)-3-((((9H- 플루오렌 -9-일) 메톡시 ) 카보닐 )아미노)-4-( 메틸아미노 )-4-옥소부타노에이트
Figure 112017065404405-pct00348
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. 0℃로 냉각된 DMF(7.5 mL) 중의 (R)-2-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-(3급-부톡시)-4-옥소부탄산(308 ㎎, 0.75 mmol), 메틸아민(수중 40 중량%, 174 ㎕, 2.25 mmol) 및 DIEA(415 ㎕, 2.25 mmol)의 교반 용액에 HATU(569 ㎎, 1.5 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 가온하고 18시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 상기 고체를 여과하였다. 상기 고체를 DCM(10 mL)에 용해시키고 MgSO4 상에서 건조시키며 증발시켰다. 상기 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3급-부틸 (R)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-(메틸아미노)-4-옥소부타노에이트 226 ㎎(71%)을 제공하였다. C24H28N2O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 424.2; 실측치 447.1[M+Na]+, tR = 3.12 분(방법 16).
3급-부틸 (R)-3-아미노-4-( 메틸아미노 )-4- 옥소부타노에이트
Figure 112017065404405-pct00349
DCM(1.05 mL) 중의 (R)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-(메틸아미노)-4-옥소부타노에이트(226 ㎎, 0.53 mmol)의 교반 용액에 피페리딘(263 ㎕, 2.7 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용매를 증발시켜 1-((9H-플루오렌-9-일)메틸)피페리딘과의 혼합물로서 250 ㎎(100%)의 3급-부틸 (R)-3-아미노-4-(메틸아미노)-4-옥소부타노에이트를 제공하였다. 상기 혼합물을 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. C9H18N2O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 202.1; 실측치 225.1[M+Na]+, tR = 0.50 분(방법 15).
화합물 589를 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85) 및 3급-부틸 (R)-3-아미노-4-(메틸아미노)-4-옥소부타노에이트로부터 제조하였다.
3급-부틸 (S)-1-(2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00350
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: 0℃에서 DMF(20 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(INT-22)(1 g, 1.76 mmol), 3급-부틸 아제티딘-3-카복실레이트(0.554 g, 1.76 mmol) 및 DIEA(1.30 mL, 7.05 mmol)의 교반된 용액을, 나누어 첨가되는 HATU(0.703 g, 1.85 mmol)로 처리하였다. 10분 후에, 상기 냉각욕을 제거하였다. 추가로 1시간 후에 상기 혼합물을 0.2M HCl(100 mL) 상에 붓고 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피에 의해 회백색 고체로서 708 ㎎(58%)의 3급-부틸 (S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C42H50N4O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 706.4; 실측치 707.1[M+H]+, tR = 3.60 분(방법 6).
3급-부틸 (S)-1-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00351
일반적인 과정 18 및 7을 사용하여 제조하였다: DCM(10 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(708 ㎎, 1.00 mmol) 및 트리에틸실란(352 ㎕, 2.20 mmol)의 교반된 용액에 DCM(2 mL) 중의 디아세톡시팔라듐(22.5 ㎎, 0.100 mmol) 및 트리에틸아민(43 ㎕, 0.30 mmol)의 용액을 가하였다. 16시간 후에, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 DMF(6 mL)에 용해시키고, 상기 생성 용액을 10분에 걸쳐 DMF(5 mL) 중의 4-(3급-부틸)벤조산(196 ㎎, 1.10 mmol)에 대한 HATU(399 ㎎, 1.05 mmol) 및 DIEA(0.55 mL, 3.00 mmol)의 작용에 의해 제조된 활성 에스테르의 교반된 용액에 가하였다. 1시간 후에, 상기 혼합물을 0.5M HCl(100 mL) 상에 붓고 EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/DCM/이소-헥산)에 의해 583 ㎎(80%)의 3급-부틸 (S)-1-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C45H56N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 732.4; m/z 관찰되지 않음, tR= 3.99 분(방법 11).
(S)-1-(2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 590 )
Figure 112017065404405-pct00352
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(6 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(580 ㎎, 0.791 mmol)의 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 가하였다. 3시간 후에, 상기 혼합물을 톨루엔(20 mL)으로 희석하고, 상기 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(아세트산/EA/DCM/이소-헥산)에 의해 보통으로 순수한 생성물을 제공하였다. 이를 DCM/ACN에 이어서 이소-프로필 아세테이트로부터 재-슬러리화에 의해 추가로 정제시켰다. 상기 생성된 고체를 컬럼 크로마토그래피(아세트산/EA/DCM/이소-헥산)에 의해 다시 정제시킨 다음, 디에틸 에테르로부터 재슬러리화하여 212 ㎎(40%)의 (S)-1-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 590)을 제공하였다. C41H48N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 676.4; m/z 관찰되지 않음, tR = 10.23 분(방법 10). 키랄 순도는 >95% e.e.이었다(키랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.80 (s, 1H), 9.16 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 8.75 (dd, J = 8.1, 3.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 4H), 7.49 - 7.46 (m, 4H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.45 (t, J = 8 Hz, 0.5H), 4.33-4.30 (m, 0.5H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 3H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.90 (ddd, J = 13.5, 9.7, 6.0 Hz, 1H), 3.18-3.05 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 2H), 1.46 - 1.24 (m, 17H), 0.89 - 0.86 (m, 3H).
화합물 591을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85) 및 3급-부틸 N4-메틸-D-아스파라기네이트(INT-46)으로부터 제조하였다.
화합물 603, 605, 645 내지 648, 652, 653, 656 내지 659 및 664를 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
화합물 606을 일반적인 과정 7, 4에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
화합물 630을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192) 및 3급-부틸 (R)-3-아미노-4-(메틸아미노)-4-옥소부타노에이트로부터 제조하였다.
(S)- 메틸 1-(2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00353
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF(25 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(INT-22)(2.2 g, 3.88 mmol) 및 메틸 아제티딘-3-카복실레이트, HCl(0.705 g, 4.65 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(2.7 mL, 15.5 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HATU(1.621 g, 4.26 mmol)를 10분에 걸쳐 나누어 가하였다. 3시간 후에 추가의 메틸 아제티딘-3-카복실레이트, HCl(0.223 g, 1.938 mmol) 및 HATU(0.456 g, 1.938 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 100시간 동안 교반되게 하였다. 상기 혼합물을 시트르산(0.1M 수용액 50 mL) 및 물(20 mL)로 처리하고 EA(2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(80 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)에 의해 무색 유리로서 1.45 g(56%)의 (S)-메틸 1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C39H44N4O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 664.3; 실측치 665.3[M+H]+, tR = 3.37 분(방법 6).
(S)- 메틸 1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로파노일 )아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00354
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: MeOH(150 mL) 중의 (S)-메틸 1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(1.2 g, 1.81 mmol)의 용액을 탈레스 나노테크놀로지 H-큐브 반응기에서 65℃에서 2.1 ㎖/분으로 10% Pd/C CatCart(55x4㎜) 상에 통과시켰다. 상기 용매를 증발시키고, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(암모니아/MeOH/DCM)에 의해 정제시켜 604 ㎎(63%)의 (S)-메틸 1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C31H38N4O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 530.3; 실측치 531.0[M+H]+, tR = 1.60 분(방법 6).
메틸 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00355
DMF(6 mL, 77 mmol) 중의 (S)-메틸 1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(360 ㎎, 0.678 mmol) 및 5-(3급-부틸)티오펜-2-카복실산(125 ㎎, 0.678 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(0.47 mL, 2.71 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HATU(284 ㎎, 0.746 mmol)를 나누어 가하고, 상기 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 시트르산(10% w/w 수용액 70 mL) 상에 붓고 EA(2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)에 의해 담황색 고체로서 389 ㎎(82%)의 (S)-메틸 1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C40H48N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 696.3; 실측치 697.0[M+H]+, tR = 3.60 분(방법 6).
(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 635 )
Figure 112017065404405-pct00356
THF(10 mL) 중의 (S)-메틸 1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(341 ㎎, 0.489 mmol)의 교반된 용액에 황산(5M 수용액 3 mL, 15 mmol)을 가하였다. 24시간 후에, 상기 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 EA(2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(AcOH/EA/DCM/이소-헥산)에 의해 백색 고체로서 233 ㎎(70%)의 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 635)를 제공하였다. C39H46N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 682.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 10.17 분(방법 10). 키랄 순도는 >98%e.e.이었다(키랄 방법). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1H), 9.17 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.77 (app dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 4.7 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.52 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.93 (app dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 1H), 4.43 (t, j = 9.0 Hz, 0.5H), 4.30 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 0.5H), 4.21 (t, j = 8.9 Hz, 0.5H), 4.15 (dd, J = 8.5, 6.3 Hz, 0.5H), 4.08-3.99 (m, 3H), 3.47-3.40 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.15 - 3.01 (m, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.49 - 1.16 (m, 17H), 0.88 (t, J= 6.8 Hz, 3H).
화합물 642를 일반적인 과정 26, 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로판산 및 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
화합물 650 및 654를 일반적인 과정 7을 사용하여 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 635)로부터 제조하였다.
화합물 649를 일반적인 과정 4를 사용하여 메틸(S)-2-(N-(1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카보닐)설파모일)아세테이트(화합물 654)로부터 제조하였다.
쓰레오 - 메틸 2-아미노-3- 하이드록시 -3- 페닐프로파노에이트 HCl
Figure 112017065404405-pct00357
일반적인 과정 22를 사용하여 제조하였다: MeOH(20 mL) 중의 쓰레오-2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로판산(7 g, 38.6 mmol)의 교반된 용액에 클로로트리메틸실란(19.8 mL, 155 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 환류하에서 가열한 다음, 용매들을 증발시켜 8.95 g(100%)의 쓰레오-메틸 2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트 HCl을 제공하였다. C10H13NO3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 195.1; 실측치 196.0[M+H]+, tR = 0.18 분(방법 10). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 3H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 5.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.18 (app t, J= 5.4 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H).
쓰레오 - 메틸 2-((3급- 부톡시카보닐 )아미노)-3- 하이드록시 -3- 페닐프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00358
일반적인 과정 23을 사용하여 제조하였다: 쓰레오-메틸 2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트 HCl(1.1 g, 4.75 mmol), MeOH(10 mL) 및 NaHCO3(0.9M 수용액 8.44 mL, 7.60 mmol)의 교반된 혼합물에 디-3급-부틸 디카보네이트(1.451 g, 6.65 mmol)를 가하였다. 3시간 후에, MeOH의 대부분을 감압하에서 증발시키고, 상기 수성층을 디에틸 에테르(2 x 40 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 이소-헥산으로부터 재-슬러리화하고, 상기 고체를 여과에 의해 수집하여 1.1 g(78%)의 쓰레오-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트를 제공하였다. C15H21NO5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 295.1; 실측치 318.0[M+Na]+, tR = 4.45 분(방법 10).
메틸 2-((3급- 부톡시카보닐 )아미노)-3-옥소-3- 페닐프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00359
일반적인 과정 24를 사용하여 제조하였다: -78℃에서 DCM(50 mL) 중의 옥살릴 클로라이드(0.47 mL, 5.42 mmol)의 교반된 용액에 DMSO(0.77 mL, 10.8 mmol)를 가하고, 상기 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이를 DCM(20 mL) 중의 쓰레오-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트(1 g, 3.39 mmol)의 예비-냉각된 용액으로 처리하였다. 2시간 후에, DIEA(2.96 mL, 16.93 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 0℃로 가온하였다. 1시간 후에, 상기 혼합물을 NH4Cl(포화된 수용액 2 x 20 mL)로 세척하고, 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 상기 용매를 증발시켜 964 ㎎(97%)의 메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소-3-페닐프로파노에이트를 제공하였다. C15H19NO5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 293.1; 실측치 316.0[M+Na]+, tR = 2.15 분(방법 11).
에리쓰로 - 메틸 2-((3급- 부톡시카보닐 )아미노)-3- 하이드록시 -3- 페닐프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00360
일반적인 과정 25를 사용하여 제조하였다: -78℃에서 MeOH(10 mL) 중의 메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-옥소-3-페닐프로파노에이트(0.5 g, 1.705 mmol)의 교반된 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.045 g, 1.193 mmol)를 가하였다. 0.5시간 후에, 상기 반응물을 NH4Cl(포화된 수용액 8 mL)로 급냉시키고 MeOH를 감압하에서 증발시켰다. 상기 혼합물을 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하고, 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)에 의해 정제시켜 312 ㎎(62%)의 에리쓰로-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트를 제공하였다. C15H21NO5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 295.1; 실측치 318.0[M+Na]+, tR = 1.84 분(방법 11).
에리쓰로 - 메틸 2-아미노-3- 하이드록시 -3- 페닐프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00361
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(15 mL) 중의 에리쓰로-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트(0.3 g, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 TFA(1.57 mL, 20.32 mmol)를 가하였다. 3시간 후에, 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 강한-양이온-교환 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제시켜 백색 고체로서 195 ㎎(98%)의 에리쓰로-메틸 2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트를 제공하였다. C10H13NO3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 195.2; 실측치 196.0[M+Na]+, tR = 0.19 분(방법 11).
화합물 651을 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 에리쓰로-2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로판산 및 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
화합물 663을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192) 및 3급-부틸 N4-메틸-D-아스파라기네이트(INT-46)로부터 제조하였다.
화합물 665를 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용한 다음, 키랄 예비 HPLC를 사용하여 에리쓰로-2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로판산 및 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
메틸 (2,3-에리쓰로)-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00362
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF(8 mL) 중의 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)-프로판산(화합물 192)(578 ㎎, 0.963 mmol) 및 에리쓰로-메틸 2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트(188 ㎎, 0.963 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(503 ㎕, 2.89 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키고 나누어 첨가되는 HATU(384 ㎎, 1.01 mmol)로 처리하였다. 상기 냉각욕을 제거하고, 상기 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 시트르산(10% w/v 수용액 100 mL)으로 처리하고 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)에 의해 백색 고체로서 654 ㎎(87%)의 메틸 (2,3-에리쓰로)-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트를 제공하였다. C45H52N4O6S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 776.4; m/z 관찰되지 않음, tR= 3.24 분(방법 11).
( 2R,3R )-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로판산(화합물 666 )
Figure 112017065404405-pct00363
일반적인 과정 4를 사용하여 제조하였다: THF(5 mL) 중의 메틸 (2,3-에리쓰로)-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트(327 ㎎, 0.421 mmol)의 교반된 용액에 LiOH(2M 수용액 231 ㎕, 0.463 mmol)를 가하였다. 30분 후에, 상기 혼합물을 시트르산(10% w/v 수용액 25 mL)에 붓고 DCM(3 x 30 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(AcOH/MeOH/DCM)에 의해 정제시킨 다음, 예비 키랄 HPLC에 의해 (2R,3R)-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)-페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로판산(화합물 666) 15 ㎎(5%)을 제공하였다. C44H50N4O6S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 762.4; m/z 관찰되지 않음, tR = 10.68 분(방법 10). 키랄 순도는 >70% d.e.이었다(키랄 방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.51 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.42 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 8.27 - 8.23 (m, 2H), 7.80 - 7.77 (m, 2H), 7.61 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 4H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 7.10 - 7.08 (m, 2H), 6.89 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 4.80 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 1H), 4.55 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.59 - 2.52 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 2H), 1.43-1.29 (m, 17H), 0.94 - 0.83 (m, 3H).
( 2R,3S )-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로판산(화합물 667 )
Figure 112017065404405-pct00364
일반적인 과정 7 및 4를 사용하여 제조하였다: DMF(3 mL) 중의 쓰레오-메틸 2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트(50 ㎎, 0.256 mmol) 및 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)(140 ㎎, 0.233 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(122 ㎕, 0.699 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. HATU(97 ㎎, 0.256 mmol)를 나누어 가하고 상기 혼합물을 실온으로 2시간에 걸쳐 가온하였다. 상기 혼합물을 시트르산(5% w/v 수용액 40 mL)으로 처리하고, 상기 액체를 경사분리하였다. 상기 수성층을 EA(50 mL)로 추출하고 이를 사용하여 상기 고체 잔사를 용해시켰다. 상기 용액을 톨루엔(5 mL)으로 희석하고 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(ACN/DCM)에 의해 정제시켰다. 상기와 같이 수득된 중간체를 THF/MeOH(1:1, 3 mL)에 용해시키고 LiOH(2M 수용액 0.23 mL, 0.46 mmol)와 함께 교반하였다. 16시간 후에, 추가의 LiOH(2M 수용액 0.58 mL, 1.17 mmol)를 충전하였다. 추가로 1시간 후에, 상기 혼합물을 시트르산(10% w/v 수용액 20 mL)으로 처리하고, 상기 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 예비 키랄 HPLC에 의해 정제시켜 5 ㎎(3%)의 (2R,3S)-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로판산(화합물 667)을 제공하였다. C44H50N4O6S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 762.4; m/z 관찰되지 않음, tR= 10.63 분(방법 10). 키랄 순도는 <80% d.e.이었다(키랄 방법 2). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (s, 1H), 9.08 (s, 2H), 8.30 (dd, J = 17.6, 9.1 Hz, 2H), 8.24 - 8.13 (m, 2H), 7.78 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.32 (app ddd, J= 16.7, 7.6, 1.8 Hz, 4H), 7.25 - 7.08 (m, 3H), 7.08 - 6.90 (m, 2H), 6.83 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.72 (ddd, J= 11.0, 9.0, 3.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J= 9.2, 2.8 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 2.78 (dd, J = 13.8, 3.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 1H), 1.75 - 1.59 (m, 2H), 1.42 -1.12 (m, 17H), 0.89 - 0.75 (m, 3H).
화합물 670을 일반적인 과정 10을 사용하여 메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트(INT-34) 및 5-(4-(헵틸옥시)페닐)-2-요오도피리미딘으로부터 제조하였다.
화합물 671을 일반적인 과정 12, 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)을 사용하는 일반적인 과정 10에 이어서 일반적인 과정 8을 사용하여 2-클로로퀴놀린-6-올 및 1-브로모헵탄으로부터 제조하였다.
화합물 672를 일반적인 과정 12, 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)을 사용하는 일반적인 과정 10에 이어서 일반적인 과정 8을 사용하여 3-클로로이소퀴놀린-7-올 및 1-브로모헵탄으로부터 제조하였다.
화합물 673을 일반적인 과정 12, 3급-부틸 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-13)을 사용하는 일반적인 과정 10에 이어서 일반적인 과정 8을 사용하여 2-클로로퀴나졸린-6-올 및 1-브로모헵탄으로부터 제조하였다.
화합물 674 및 693을 일반적인 과정 11에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로판아미도)프로파노에이트(INT-28)로부터 제조하였다.
화합물 675 내지 691, 694, 695 및 696을 일반적인 과정 10 및 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로판아미도)프로파노에이트(INT-28)로부터 제조하였다.
화합물 692, 744 내지 748, 751 내지 755 및 758 내지 760을 일반적인 과정 2, (S)-2-(4-(3-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로필)아미노)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-옥소프로필)페닐)피리미딘-5-카복실산(INT-33)을 사용하는 일반적인 과정 5, 및 일반적인 과정 8을 사용하여 상업적인 니트릴로부터 제조하였다.
화합물 697 내지 705를 일반적인 과정 10에 이어서 일반적인 과정 12 및 8을 사용하여 상업적인 페놀 보론산 및 3급-부틸 (S)-3-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로판아미도)프로파노에이트(INT-28)을 커플링시킴으로써 제조하였다.
화합물 706 내지 716 및 803을 일반적인 과정 12 및 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-3-(2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트(INT-29)로부터 제조하였다.
화합물 717 내지 742 및 800을 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-프로파노일)-D-알라니네이트(INT-32)로부터 제조하였다.
화합물 743, 749, 750, 756 및 757을 일반적인 과정 5 및 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3-((3-(3급-부톡시)-3-옥소프로필)아미노)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-옥소프로필)페닐)피리미딘-5-카복실산(INT-33)으로부터 제조하였다.
화합물 761 내지 769를 일반적인 과정 10에 이어서 4를 사용하여 메틸(S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(INT-35)로부터 제조하였다.
화합물 770 및 771을 일반적인 과정 12에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-36)로부터 제조하였다.
화합물 772 내지 774를 일반적인 과정 12에 이어서 4를 사용하여 메틸(S)-1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(INT-37)로부터 제조하였다.
화합물 775를 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-38)로부터 제조하였다.
화합물 776을 일반적인 과정 10을 사용하여 (3-메틸-4-하이드록시페닐)보론산 및 3급-부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-38)로부터, 이후 일반적인 과정 12에 이어서 8을 사용하여 1-브로모헵탄으로 제조하였다.
화합물 777 내지 789를 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-38)로부터 제조하였다.
화합물 790을 일반적인 과정 10, 12, 18, 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (4-하이드록시-2-메틸페닐)보론산 및 (R)-3급-부틸 2-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트(INT-42)로부터 제조하였다.
화합물 791을 일반적인 과정 12, 27, 10, 18, 7 및 8을 연속적으로 사용하여 4-브로모-3,5-디메틸페놀 및 (R)-3급-부틸 2-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트(INT-42)로부터 제조하였다.
화합물 792 내지 794를 일반적인 과정 12에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 ((S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-45)로부터 제조하였다.
화합물 795 내지 797 및 799를 일반적인 과정 12에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-48)로부터 제조하였다.
3급-부틸 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-((4- 메틸펜틸 )옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00365
일반적인 과정 12를 사용하여 제조하였다: DMF(5 mL) 중의 3급-부틸 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-48)(300 ㎎, 0.479 mmol)의 교반된 용액에 Cs2CO3(197 ㎎, 0.58 mmol) 및 1-브로모-4-메틸펜탄(158 ㎎, 0.96 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 수성 NaHCO3(100 mL, 포화된)로 희석하고 EA(2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시키며 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 188 ㎎(54%)의 3급-부틸 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C42H52N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 724.96; 실측치 725.3[M+H]+, tR = 12.71 분(방법 16). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.97 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 8.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 2H), 7.49 - 7.31 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.68 (d, J = 28.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.30 (s, 0.5H), 4.07 (m, 5.5H), 3.56 (s, 0.5H), 3.31 - 3.09 (m, 2H), 2.91 (s, 0.5H), 1.83 (s, 2H), 1.60 (d, J = 25.3 Hz, 1H), 1.40 (s, 16H), 1.29 (s, 4H), 0.95 (s, 6H).
(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-((4- 메틸펜틸 )옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 798 )
Figure 112017065404405-pct00366
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다. DCM(2 mL) 중의 3급-부틸 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(188 ㎎, 0.26 mmol)의 교반된 용액에 TFA(2 mL)를 가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음, 농축시켰다. 상기 생성 고체를 DCM(10 mL)에 용해시키고 농축시켜(5X) 과잉의 TFA를 제거하여, 황색 고체로서 169 ㎎(98%)의 1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 798)을 제공하였다. C38H44N4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 668.85; 실측치 669.3[M+H]+, tR = 9.121 분(방법 16). 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.17 (s, 2H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.58 (m,3H), 7.45 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.06 (m, 2H), 6.84 (m, 1H), 4.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 19.8, 9.1 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30 (dd, J = 12.5, 4.2 Hz, 1H), 3.06 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.91 (s, 1H), 1.91 - 1.76 (m, 2H), 1.64 (dt, J = 13.0, 6.6 Hz, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 11H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
화합물 801을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판산(화합물 2)으로부터 제조하였다.
화합물 802를 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로판산(화합물 83)으로부터 제조하였다.
화합물 804를 일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(4-(4-(헵틸옥시)페닐)피페라진-1-일)페닐)프로판산(화합물 267)으로부터 제조하였다.
화합물 806 및 807을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(6-(헵틸옥시)퀴놀린-2-일)페닐)프로판산(화합물 671)으로부터 제조하였다.
화합물 808을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(7-(헵틸옥시)이소퀴놀린-3-일)페닐)프로판산(화합물 672)으로부터 제조하였다.
화합물 809 및 810을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(6-(헵틸옥시)퀴나졸린-2-일)페닐)프로판산 (화합물 673)으로부터 제조하였다.
화합물 811을 일반적인 과정 10, 10, 8, 7, 18, 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-6) 및 5-브로모-2-요오도피리딘으로부터 제조하였다.
화합물 812를 일반적인 과정 10, 10, 8, 7, 18, 7 및 8을 연속적으로 사용하여 2-브로모-5-요오도-3-메틸피리딘 및 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-6)으로부터 제조하였다.
화합물 813 내지 830 및 832 내지 843을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 ((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트 (INT - 24)로부터 제조하였다.
화합물 844, 853 및 855 내지 868을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 메틸 (S)-1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트 (INT - 39)로부터 제조하였다.
화합물 869 및 870을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(피롤리딘-1-일)벤즈아미도)프로판산 (화합물 90)으로부터 제조하였다.
화합물 871 내지 879를 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
화합물 880 내지 882 및 888을 일반적인 과정 7에 이어서 4를 사용하여 S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
화합물 883을 일반적인 과정 7, 4에 이어서 8을 사용하여 S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192) 및 메틸 (2S,3S)-2-아미노-3-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐프로파노에이트로부터 제조하였다.
화합물 884, 885 및 887을 일반적인 과정 7을 사용하여 (S)-1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실산 (화합물 349) 로부터 제조하였다.
화합물 886을 일반적인 과정 7을 사용하여 S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
화합물 889를 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)로부터 제조하였다.
메틸 2-아미노-3- 메톡시 -3- 페닐프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00367
DCM(5 mL) 중의 쓰레오-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트(148 ㎎, 0.5 mmol)의 교반 용액에 양성자 스펀지(430 ㎕, 2.0 mmol), 4 Å 분자체(520 ㎎) 및 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(260 ㎎)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 격렬히 교반하고, 상기 고체를 여과에 의해 제거하였다. 상기 여액을 10% 수성 황산구리(10 mL), 포화된 수성 염화암모늄(10 mL), 포화된 수성 중탄산나트륨(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(헥산 중 0 내지 100% EA)에 의해 정제시켜 86 ㎎의 메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-메톡시-3-페닐프로파노에이트를 제공하고 이를 DCM(1 mL)에 용해시키고 TFA(425 ㎕)로 처리하였다. 1시간 후에, 모든 용매를 제거하여 96 ㎎(59%)의 메틸 2-아미노-3-메톡시-3-페닐프로파노에이트를 제공하였다. C11H15NO3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 209.1; 실측치 210.1[M+H]+, tR = 1.46 분(방법 16).
화합물 890을 일반적인 과정 7에 이어서 4를 사용하여 메틸 2-아미노-3-메톡시-3-페닐프로파노에이트 및 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산 (화합물 192)로부터 제조하였다.
화합물 891을 일반적인 과정 7, 4에 이어서 8을 사용하여 1-3급-부틸 3-메틸 피페라진-1,3-디카복실레이트 및 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 892를 일반적인 과정 22에 이어서 8을 사용하여 1,3-피롤리딘디카복실산, 5-메틸, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르, 및 일반적인 과정 7에 이어서 4를 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 893을 일반적인 과정 22, 8, 7에 이어서 4를 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 85) 및 1,3-피롤리딘디카복실산, 5-메틸-, 1-(1,1-디메틸에틸)에스테르로부터 제조하였다.
화합물 894를 일반적인 과정 7을 사용하여 3-(아미노메틸)-1-메틸피롤리딘-3-올 및 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 895를 일반적인 과정 7, 28 및 29를 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192) 및 (2R,3R)-메틸 2-아미노-3-하이드록시부타노에이트 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
화합물 896 내지 899를 일반적인 과정 22를 사용하여 2-아미노-3-페닐부탄산, 및 일반적인 과정 7, 18, 7 및 4를 연속적으로 사용하여 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(INT-22) 으로부터 제조하였다.
화합물 900 내지 908 및 911 내지 918을 일반적인 과정 30을 사용하여 제조한 적합한 아미노알콜, 및 일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 909를 일반적인 과정 22를 사용하여 (2S,3S)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐부탄산, 및 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 910을 일반적인 과정 22를 사용하여 (2R,3R)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-페닐부탄산, 및 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 919 내지 922, 944 및 945를 일반적인 과정 12에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-48)로부터 제조하였다.
3급-부틸 2-((S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판아미도)-3-(3급-부톡시)-3-페닐프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00368
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(5 mL) 중의 3급-부틸 2-아미노-3-(3급-부톡시)-3-페닐프로파노에이트(198 ㎎, 0.7 mmol)의 교반 용액에 DIEA(267 ㎕, 1.54 mmol) 및 3급-부틸 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)(300 ㎎, 0.6 mmol)을 가하였다. 상기 용액을 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 다음, HATU(245 ㎎, 0.6 mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 상기 반응 용액을 수성 NaHCO3(50 mL)으로 희석하고 EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제시켜 308 ㎎(67%)의 3급-부틸 2-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판아미도)-3-(3급-부톡시)-3-페닐프로파노에이트를 제공하였다. C39H47BrN4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 763.79; 실측치 764.2[M+H]+, tR = 4.64 분(방법 15).
화합물 925 내지 934 및 943을 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 2-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판아미도)-3-(3급-부톡시)-3-페닐프로파노에이트로부터 제조하였다.
3급-부틸 3-(3급-부톡시)-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트( INT-51 )
Figure 112017065404405-pct00369
100 ㎖ 플라스크에 (4-하이드록시페닐)보론산(63 ㎎, 0.5 mmol), 탄산나트륨 10수화물(217 ㎎, 0.8 mmol), 3급-부틸 2-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판아미도)-3-(3급-부톡시)-3-페닐프로파노에이트(290 ㎎, 0.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(28 ㎎, 0.04 mmol), 디옥산(10.0 mL) 및 물(2.0 mL)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에서 건조시켜 상기 용매를 제거하고 DCM(20 mL)에 희석하였다. 상기 혼합물을 수성 NaHCO3(3 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켜 309 ㎎(106%)의 미정제 3급-부틸 3-(3급-부톡시)-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트(INT-51)을 제공하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. C45H52N4O6S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 776.9; 실측치 721[M-tBuO]+, tR = 11.03 분(방법 14).
화합물 923, 924 및 935 내지 942를 일반적인 과정 12에 이어서 일반적인 과정 8을 사용하여 3급-부틸 3-(3급-부톡시)-2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-페닐프로파노에이트 (INT -51) 로부터 제조하였다.
화합물 946을 일반적인 과정 10을 사용하여 2-브로모-5-요오도-3-메틸피리딘 및 4-(헵틸옥시)페닐 보론산으로부터, 이어서 일반적인 과정 10, 18, 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-6)로 제조하였다.
메틸 2-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘 2-일)페닐) 프로판아미도 )-3- 하이드록시 -3- 페닐프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00370
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(10 mL) 중의 메틸 2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트 하이드로클로라이드(0.92 g, 3.96 mmol)의 교반 용액에 DIEA(0.85 g, 6.6 mmol) 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(INT-22)(1.50 g, 2.64 mmol)을 가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, 2 mL DMF 용액 중의 HATU(0.93 g, 3.96 mmol)를 서서히 가하였다. 상기 반응물을 0℃에서 1시간 교반한 다음, 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 DCM(3 x 20 mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시켰다. 상기 유기층을 농축시켜 1.5g(76%)의 메틸 2-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트를 고체 분말로서 수득하였다. C44H48N4O7에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 744.4; 실측치 745.3 [M+H]+, tR = 4.57 분(방법 16). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.20(s, 2H), 8.50(d, J =8.9 Hz, 1H), 8.40-8.14(m, 2H), 7.82(d, J =8.7 Hz, 2H), 7.59(d, J =9.0 Hz, 1H), 7.31(dddd, J =43.2, 15.1, 13.9, 7.0 Hz, 12H), 7.10(d, J =8.8 Hz, 2H), 6.01(dd, J =14.5, 4.6 Hz, 1H), 5.33-5.03(m, 1H), 5.04-4.77(m, 2H), 4.67(dd, J =9.0, 3.1 Hz, 0.5H), 4.56(dd, J =8.5, 3.3 Hz, 0.5H), 4.43(dd, J =19.9, 8.5 Hz, 1H), 4.04(t, J =6.5 Hz, 2H), 3.70(s, 1H), 3.62(s, 2H), 2.72(dd, J =15.4,6.7 Hz, 1H), 2.47-2.29(m, 1H), 1.87-1.58(m, 2H), 1.43(dd, J =15.1, 7.1 Hz, 2H),1.33(dd, J =17.5, 8.9 Hz, 6H), 0.88(t, J =6.8 Hz, 3H).
메틸 2-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로판아미도 )-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트( INT-49 )
Figure 112017065404405-pct00371
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다. THF(25 mL) 중의 메틸 2-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트(1.3 g, 1.75 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(200.0 mg, 10% Pd/C)를 가하였다. 상기 용액을 탈기시킨 다음, H2 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고 농축시켜 0.86 g(81%)의 메틸 2-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트(INT-49)를 고체로서 수득하였다. C36H42N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 610.3; 실측치 611.3 [M+H]+, tR = 4.092 분(방법 16). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.21(t, J =2.4 Hz, 2H), 9.12(dd, J =13.4, 8.9 Hz, 1H), 8.38(dd, J =13.1, 5.4 Hz, 1H), 8.32-8.20(m, 1H), 8.01(d, J =32.8 Hz, 2H), 7.82(d, J =8.7 Hz, 2H), 7.49(dt, J =17.2, 8.9 Hz, 2H), 7.37(dd, J =15.1, 7.1 Hz, 2H), 7.26(dt, J =14.4, 7.3 Hz, 1H), 7.14(dd, J =30.9, 8.1 Hz, 2H), 7.04(d, J =8.3 Hz, 1H), 5.25(dd, J =29.7, 16.8 Hz, 1H), 4.75(dd, J =9.2, 2.8 Hz, 0.5H), 4.62(dd, J =8.4, 3.3 Hz, 0.5H), 4.21(d, J =15.3 Hz, 1H), 4.04(t, J =6.5 Hz, 2H), 3.74(s, 2H), 3.67(d, J =5.8 Hz, 1H), 3.04-2.75(m, 1H), 2.55(s, 3H), 1.81-1.66(m, 2H), 1.51-1.38(m, 2H), 1.33(dd, J =15.7, 10.4 Hz, 6H), 0.88(t, J =6.8 Hz, 3H).
화합물 947 내지 960은 일반적인 과정 7에 이어서 4를 사용하여 메틸 2-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)-3-하이드록시-3-페닐프로파노에이트(INT-49)로부터 제조하였다.
화합물 961 내지 978은 일반적인 과정 7을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 984 내지 989, 991 및 1047은 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 979 내지 983 및 990은 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(2',4'-디플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)프로판산(화합물 24)으로부터 제조하였다.
화합물 992 내지 1046 및 1050-1055는 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트로부터 제조하였다.
화합물 1048 및 1049는 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
3급-부틸(S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )-페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00372
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산(200 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-7)(20 g, 39.0 mmol)의 교반 용액을 (4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)보론산(9.97 g, 42.9 mmol) 및 NaHCO3(87 mL의 0.9 M 수용액, 78 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가온하고 탈기시킨 다음, PdCl2dppf(0.714 g, 0.976 mmol)로 처리하고 환류하에 가열하였다. 3시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 물(300 mL)로 희석하고 DCM(3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 증발시키고 MeOH(250 mL)로부터 재슬러리화하여 23.5g(97%)의 3급-부틸(S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 회색 분말로서 수득하였다. C39H45N3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 619.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 12.33 분(방법 10).
(S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐) 피리미딘-2-일)페닐)프로판산
Figure 112017065404405-pct00373
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(100 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(13.33 g, 21.51 mmol)의 교반 용액을 TFA(50 mL, 21.51 mmol)로 처리하였다. 16시간 후, 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 톨루엔(2 x 50 mL)으로 추가로 증발시켜 12.1 g(100%)의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산을 백색 고체로서 수득하였다. C35H37N3O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 563.3; 실측치 564.3 [M+H]+, tR = 3.20 분(방법 11).
3급-부틸((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐) 피리미딘-2-일)페닐) 프로파노일 )-D- 알라니네이트
Figure 112017065404405-pct00374
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF(150 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(8.9 g, 15.79 mmol)의 교반 용액에 (R)-3급-부틸 2-아미노프로파노에이트, HCl(3.44 g, 18.95 mmol) 및 DIEA(8.27 mL, 47.4 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 0℃로 냉각시키면서 HATU(7.20 g, 18.95 mmol)를 소량으로 나누어 가하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 10% 수성 시트르산(150 mL)으로 급냉시키고, 상기 액을 기울여 따라냈다. 상기 잔사를 EA(500 mL) 중에 용해시키고, 상기 생성 용액을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 연속적으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(ACN/DCM)하여 8 g(73%)의 (R)-3급-부틸 2-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐) 피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트를 황색 고체로서 수득하였다. C42H50N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 690.4; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.04 분(방법 11).
3급-부틸((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로파노일)-D-알라니네이트
Figure 112017065404405-pct00375
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다:
THF(100 mL) 중의 (R)-3급-부틸 2-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐) 피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트(8 g, 11.58 mmol) 및 10% Pd/C(존슨 및 매티 타입(Johnson and Matthey Type) 39 패이스트 1.23 g)의 교반된 혼합물을 4 bar에서 수소화시켰다. 6시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 증발시켜 6.45 g(100%)의 3급-부틸((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐) 피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트를 수득하였다. C34H44N4O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 556.3; 실측치 557.3 [M+H]+ , tR = 3.26 분(방법 11).
3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트
Figure 112017065404405-pct00376
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF(80 mL) 중의 (R)-3급-부틸 2-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로판아미도)프로파노에이트(6.5 g, 11.68 mmol) 및 5-(3급-부틸)티오펜-2-카복실산(2.58 g, 14.01 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(6.12 mL, 35.0 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 -5℃로 냉각시켰다. HATU(5.33 g, 14.01 mmol)를 소량으로 나누어 가하여, 내부 온도가 0℃ 이하로 유지되도록 하였다. 추가로 2시간 후, 상기 반응물을 10% 수성 시트르산(50 mL) 및 물(100 mL)로 처리하였다. 상기 액을 기울여 따라내고, 상기 침전물을 EA(3 x 150mL) 내로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 물(100 mL) 및 염수(100 mL)로 연속적으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키며, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(ACN/DCM)에 의해 정제하여 7.4 g(88%)의 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐) 피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트를 수득하였다. C43H54N4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 722.4; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.20 분(방법 11).
((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라닌(화합물 1056 )
Figure 112017065404405-pct00377
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(100 mL) 중의 (R)-3급-부틸 2-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판아미도)프로파노에이트(7.4 g, 10.24 mmol)의 교반된 용액에 TFA(47.3 mL)를 가하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 톨루엔(100 mL)으로 희석하고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산/DCM/THF/EA/AcOH)에 의해 정제하여 백색 고체를 제공하였다. 디에틸 에테르/이소-헥산으로부터 재슬러리하여 5.5 g(81%)의 ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라닌(화합물 1056)을 제공하였다. C39H46N4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 666.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 3.20 분(방법 11). 상기 키랄 순도는 >95% e.e이었다(키랄 방법). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61(s, 1H), 9.17(s, 2H), 8.53(d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.45(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.31(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79-7.71(m, 2H), 7.69(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.50(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45-7.34(m, 2H), 6.92(d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.82(td, J = 9.7, 9.2, 4.5 Hz, 1H), 4.25(p, J = 7.3 Hz, 1H), 3.20-2.98(m, 2H), 2.58-2.50(m, 1H), 1.85(d, J = 11.0 Hz, 4H), 1.58-1.41(m, 2H), 1.34-1.14(m, 15H), 1.07(t, J = 11.4 Hz, 2H), 0.90(t, J = 7.2 Hz, 3H).
메틸 1-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00378
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: -7℃에서 DMF(260 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(12.1 g, 21.5 mmol) 및 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(10.10 g, 88 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(25.5 mL, 146 mmol)를 가하였다. 10분 후, HATU(32.4 g, 85 mmol)를 소량으로 나누어 가하여, 상기 내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지시켰다. 3시간 후, 상기 반응물을 시트르산(200 mL의 10% 수용액)으로 급냉시키고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 NaHCO3(150 mL)으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 EA(200 mL)로부터 재슬러리화하여 12 g(79%)의 메틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다. C40H44N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 660.3; 실측치 661.3 [M+H]+, tR = 3.21 분(방법 11).
메틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00379
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: THF(120 mL) 및 EtOH(12 mL) 중의 메틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(12.5 g, 18.92 mmol) 및 10% Pd/C(1.2 g, 존슨 및 매티 타입 39 패이스트)의 교반된 혼합물을 5bar 하에 수소화하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 THF(200 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(DCM/NH3/MeOH)하여 7 g(70%)의 메틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다. C32H38N4O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 526.3; 실측치 527.3 [M+H]+, tR = 2.35 분(방법 11).
메틸 1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00380
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF/DCM(1:1, 70 mL) 중의 5-(3급-부틸)티오펜-2-카복실산(2.69 g, 14.62 mmol) 및 DIEA(9.29 mL, 53.2 mmol)의 교반된 용액에 HATU(5.31 g, 13.96 mmol)를 소량으로 나누어 가하여, 상기 내부 온도가 20℃를 초과하지 않도록 하였다. 20분 후, DMF/DCM(1:1, 90 mL) 및 DIEA(2.32 mL, 13.29 mmol) 중의 메틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(7 g, 13.29 mmol)의 용액을 서서히 가하여 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지시켰다(빙수 냉각 적용). 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(DCM/이소-헥산/EA)하여 7.13 g(78%)의 메틸 1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다. C41H48N4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 692.3; 실측치 693.3 [M+H]+, tR = 3.20 분(방법 11).
1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 1057 )
Figure 112017065404405-pct00381
0℃에서 THF(150 mL) 중의 메틸 1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(7.14 g, 10.30 mmol)의 교반된 용액에 황산(82 mL의 5 M 수용액, 412 mmol)을 가하였다. 10분 후, 상기 냉각조를 제거하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 염수(100 mL)로 희석하고 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(2 x 100 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(DCM/이소-헥산/EA/AcOH)하여 3.5 g(50%)의 1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 1057)을 백색 고체로서 제공하였다. C40H46N4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 678.3; 실측치 679.3 [M+H]+, tR = 3.35 분(방법 11). 상기 키랄 순도는 >95% e.e이었다(키랄 방법). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73(s, 1H), 9.18(app d, J = 1.8 Hz, 2H), 8.77(app dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.52-8.17(m, 2H), 7.76(d, J 8.1 Hz, 2H), 7.70(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.47(app dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.93(app dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 4.86-4.54(m, 1H), 4.43(t, J = 8.0, 0.5H), 4.32-4.28(m, 0.5H) 4.23-4.14(m, 1H), 4.11-3.97(m, 1H), 3.96-3.83(m, 1H), 3.48-3.40(m, 0.5H), 3.32-3.29(m, 0.5H), 3.18-2.98(m, 2H), 2.58-2.51(m, 1H), 1.85(app d, J = 10.0 Hz, 4H), 1.53-1.44(m, 2H), 1.38-1.15(m, 12H), 1.10-1.01(m, 2H), 0.90(t, J = 7.1 Hz, 3H).
3급-부틸(S)-2-아미노-3- (4-(5-(4-((1s,4s) -4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트( INT-78 )
Figure 112017065404405-pct00382
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: THF(100 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1s,4s)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(8.96 g, 14.46 mmol) 및 10% Pd/C(1 g, 존슨 및 매티 타입 39 패이스트)의 교반된 혼합물을 벌룬하에 수소화시켰다. 40시간 후, 상기 혼합물을 THF(40 mL)로 희석시키고, 추가로 10% Pd/C(1.5 g, 존슨 및 매티 타입 39 패이스트)를 충전하였다. 상기 혼합물을 추가로 8시간 동안 4 bar 하에서 수소화시킨 다음, 16시간 동안 2 bar 하에서 수소화시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매들을 증발시켜 6.65 g(95%)의 3급-부틸(S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1s,4s)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-78)를 제공하였다. C31H39N3O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 485.3; 실측치 486.3 [M+H]+, tR = 7.32 분(방법 10).
3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00383
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF(100 mL) 중의 5-(3급-부틸)티오펜-2-카복실산(2.78 g, 15.06 mmol) 및 DIEA(7.58 mL, 41.1 mmol)의 교반된 용액에 HATU(5.47 g, 14.38 mmol)를 소량으로 나누어 가하였다. 30분 후, 상기 혼합물을 DMF(70 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-아미노-3-(4-(5-(4-((1s,4s)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(6.65 g, 13.69 mmol)의 교반된 현탁액에 가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 1M 수성 HCl(100 mL) 및 물(150 mL)로 급냉시켰다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고 물(3 x 100 mL), MeOH(50 mL), 이소-헥산(3 x 50 mL), MeOH(50 mL) 및 이소-헥산(50 mL)으로 연속적으로 세척하여 7.95 g(89%)의 3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C40H49N3O3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 651.4; 실측치 652.3 [M+H]+ , tR = 3.70 분(방법 6).
(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1058 )
Figure 112017065404405-pct00384
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(23 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(3.60 g, 5.52 mmol)의 교반된 용액에 TFA(13 mL)를 가하였다. 4시간 후, 상기 혼합물을 빙수(200 mL)에 붓고 DCM(3 x 75 mL)으로 추출하였다. 상기 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA/AcOH)에 의해 정제하여 백색 고체를 제공하고, 이를 Et2O로부터 재슬러리화하여 2.66 g(81%)의 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1058)을 제공하였다. C36H41N3O3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 595.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 11.33 분(방법 10). 상기 키랄 순도는 >95% e.e이었다(키랄 방법). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88(s, 1H), 9.18(s, 2H), 8.68(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.37-8.30(m, 2H), 7.76(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.47(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43-7.36(m, 2H), 6.93(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.67-4.12(m, 1H), 3.27(dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.12(dd, J = 13.9, 10.6 Hz, 1H), 2.57-2.46(m, 1H), 1.85(d, J = 9.8 Hz, 4H), 1.55-1.41(m, 2H), 1.32(s, 12H), 1.07(dd, J = 13.2, 10.0 Hz, 2H), 0.90(t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피페라진( INT -69 )
Figure 112017065404405-pct00385
DCM(60 mL) 중의 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트(870 mg, 4.67 mmol)의 교반된 용액에 (4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)보론산(2.2 g, 9.34 mmol), DIEA(3.15 mL, 18.68 mmol), Cu(OAc)2(1.73 g, 9.34 mmol) 및 분자체(4Å 분말)를 가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 공기 중에서 교반한 다음, DCM(50 mL)으로 희석하고 여과하였다. 상기 액을 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 및 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 디옥산(20 mL) 중에 취한 다음, HCl(디옥산 중의 4 M 용액 11.7 mL, 46.7 mmol)과 함께 교반하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 1M NaOH로 염기성화시키고 DCM(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 상기 용매들을 증발시키고, 상기 생성 고체를 ACN으로부터 재슬러리화하였다. 상기 액들을 증발시키고 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 550 mg(42%)의 1-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피페라진(INT-69)을 제공하였다. C18H28N2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 272.2; 실측치 273.4 [M+H]+ , tR = 1.80 분(방법 11).
화합물 1059를 일반적인 과정 11 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노에이트(INT-15) 및 1-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피페라진(INT-69)로부터 제조하였다.
화합물 1060을 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(4-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피페라진-1-일)페닐)프로판산(화합물 1059)으로부터 제조하였다.
화합물 1061을 일반적인 과정 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)로부터 제조하였다.
2-브로모-5-(헵틸옥시)피리딘을 일반적인 과정 12를 연속적으로 사용하여 6-브로모피리딘-3-올 및 1-브로모헵탄으로부터 제조하였다.
화합물 1062를 일반적인 과정 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17) 및 2-브로모-5-(헵틸옥시)피리딘으로부터 제조하였다.
화합물 1063 내지 1066을 일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(5-(헵틸옥시)피리딘-2-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1062)으로부터 제조하였다.
화합물 1067을 일반적인 과정 8, 7, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(S)-3-(4-브로모페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트 3급-부틸(S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)로부터 제조하였다.
화합물 1068 내지 1083을 일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-3급-부틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트(INT-26)로부터 제조하였다.
화합물 1084 내지 1087을 일반적인 과정 10 및 4를 연속적으로 사용하여 메틸(S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(INT-35)으로부터 제조하였다.
(4-(4,4-디메틸사이클로헥실)페닐)보론산을 일반적인 과정 9 및 10을 연속적으로 사용하여 4-(4,4-디메틸사이클로헥실)페놀로부터 제조하였다.
화합물 1088을 일반적인 과정 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-38) 및 (4-(4,4-디메틸사이클로헥실)페닐)보론산으로부터 제조하였다.
화합물 1089 내지 1093을 일반적인 과정 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-38)로부터 제조하였다.
화합물 1094 내지 1098을 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 메틸(S)-1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(INT-39)으로부터 제조하였다.
3급-부틸(S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로파노일 )아제티딘-3-카복실레이트( INT-53 )
Figure 112017065404405-pct00386
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다. THF(30 mL) 중의 3급-부틸(S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(2.1 g, 3.0 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(0.32 g, 0.3 mmol)를 가하고, 상기 반응물을 수소 가스로 3회 플러슁하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 7시간 동안 교반하고 셀라이트 상에서 여과하고 농축시켰다. 상기 미정제 3급-부틸(S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-53)를 추가의 정제 없이 사용하였다. C34H44N4O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 572.3; 실측치 573.3 [M+H]+, tR = 4.185 분(방법 16).
화합물 1099 내지 1122를 일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-53)로부터 제조하였다.
(S)-3급-부틸 1-((S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)-티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트( INT-54 )
Figure 112017065404405-pct00387
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. 0℃에서 DMF(4.0 mL) 중의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(1.0 g, 2.05 mmol), 3급-부틸-L-프롤리네이트 하이드로클로라이드(468 mg, 2.25 mmol) 및 DIEA(2.14 mL, 12.3 mmol)의 교반 용액에, DMF(1.5 mL) 중에 용해된 HATU(856 mg, 2.25 mmol)를 10분에 걸쳐서 나누어 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. 상기 미정제 물질을 DCM(100 mL) 중에서 희석하고 포화 수성 중탄산염(70 mL) 및 염수(70 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과하고, 상기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 1.06 g(80%)의 (S)-3급-부틸 1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트(INT-54)를 회백색 고체로서 제공하였다. C31H37BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 640.2; 실측치 641.2 [M+H]+, tR = 10.68 분(방법 14).
화합물 1123 내지 1127를 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 (S)-3급-부틸 1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트(INT-54)로부터 제조하였다.
((S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )프로파노일)-L-프롤린
Figure 112017065404405-pct00388
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(90 mL) 중의 (S)-3급-부틸 1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트(INT-54)(6.16 g, 9.60 mmol)의 교반된 용액에 TFA(10 mL)를 가하였다. 16시간 후, 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/이소-헥산/EA/AcOH)에 의해 정제하여 3.38 g(60%)의 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-L-프롤린을 제공하였다. C27H29BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 584.1; 실측치 585.2 [M+H]+ , tR = 2.49 분(방법 11).
((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-프롤린(화합물 1128 )
Figure 112017065404405-pct00389
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산(40 mL) 및 물(40 mL) 중의 (S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-2-카복실산(3.38 g, 5.77 mmol) 및 (4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)보론산(1.474 g, 6.35 mmol)의 교반된 혼합물에 NaHCO3(0.97 g, 11.55 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고 PdCl2dppf(0.169 g, 0.231 mmol)로 처리한 다음, 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 EA(2 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산/EA)하여 1.7 g(44%)의 ((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-L-프롤린(화합물 1128)을 제공하였다. C41H48N4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 692.3; 실측치 693.3 [M+H]+, tR = 11.09 분(방법 10). 상기 키랄 순도는 >95% e.e이었다(키랄 방법). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51(s, 1H), 9.18(s, 2H), 8.74(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.33(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80-7.74(m, 2H), 7.71(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92(d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.01-4.81(m, 1H), 4.30(dd, J = 8.7, 4.3 Hz, 1H), 3.81-3.75(m, 1H), 3.73-3.55(m, 1H), 3.21-3.00(m, 2H), 2.58-2.46(m, 2H), 2.21-2.14(m, 1H), 2.03-1.78(m, 6H), 1.61-1.40(m, 2H), 1.32-1.23(m, 12H), 1.10-1.05(m, 2H), 0.90(t, J = 7.2 Hz, 3H).
3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트( INT-56 )
Figure 112017065404405-pct00390
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 무수 디옥산(20 mL) 중의 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트(1000 mg, 1.6 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보란(620 mg, 2.4 mmol)의 용액 내로 아세트산칼륨(320 mg, 3.2 mmol)을 가하였다. 상기 용액을 10분 동안 N2 발포에 의해 탈기한 다음, PdCl2(dppf)(120 mg, 0.16 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 극초단파 반응기 내에서 2시간 동안 80℃에서 가열한 다음, 냉각시키고 DCM으로 희석하며 물로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 상기 생성된 미정제 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-56)를 추가의 정제 없이 사용하였다. C35H47BN4O6S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 662.6; 실측치 663.3 [M+H]+, tR = 4.00 분(방법 16).
화합물 1129 내지 1136을 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-56)로부터 제조하였다.
3급-부틸(S)-1-((S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)-티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트( INT-57 )
Figure 112017065404405-pct00391
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: DMF(20 mL) 중의 3급-부틸-(S)-피롤리딘-3-카복실레이트(2.52 g, 14.7 mmol)의 교반 용액에 DIEA(1.90 g, 14.7 mmol) 및 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산( 6.00 mg, 12.3 mmol)을 가하였다. 상기 용액을 0℃로 냉각시키고, HATU(5.60 g, 2.88 mmol)를 서서히 가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상기 반응 용액을 수성 NaHCO3(10 mL)으로 급냉시키고, 물(20 mL)을 가하였다. 상기 형성된 반백색 침전물을 여과하였다. 상기 여액을 EA(3 x 30 mL)로 추출하고, 상기 침전물을 이러한 추출물 중에 용해시켰다. 상기 합한 유기층을 물(2 x 100 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 4.88 g(61 %)의 3급-부틸(S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(INT-57)를 반백색 분말로서 제공하였다. C31H37BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 641.6; 실측치 642.4 [M+H]+, tR = 3.95 분(방법 16).
화합물 1137을 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸(S)-1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-3-카복실레이트(INT-57)로부터 제조하였다.
3급-부틸(S)-3-(4- 브로모페닐 )-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 ) 프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00392
이소프로필 알콜(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-16)(400 mg, 0.8 mmol)의 용액 내로 CuBr2(520 mg, 2.4 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 15시간 동안 가열한 다음, Et2O로 희석하고 포화 NaCl으로 세척하였다. 상기 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 230 mg(63%)의 3급-부틸(S)-3-(4-브로모페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트를 제공하였다. C22H28BrNO3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 466.4; 실측치 410.0 [M-tBu]+, tR = 3.9 분(방법 16).
(S)-3-(4- 브로모페닐 )-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )프로판산
Figure 112017065404405-pct00393
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다. DCM(5 ml) 및 TFA(5 mL) 중의 3급-부틸(S)-3-(4-브로모페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(229 mg, 0.5 mmol)의 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시켜 상기 용매들을 제거하고, 상기 미정제 물질을 추가의 정제 없이 사용하여 201 mg(100%)의 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산을 제공하였다. C18H20BrNO3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 410.3; 실측치 411.0 [M+H]+, tR = 2.07 분(방법 16).
3급-부틸((S)-3-(4- 브로모페닐 )-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 ) 프로파노일 )-D-알라니네이트( INT-58 )
Figure 112017065404405-pct00394
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(5 ml) 중의 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(200 mg, 0.5 mmol), H-D-Ala-OtBu(178 mg, 1.0 mmol) 및 DIEA(196 mg, 0.5 mmol)의 용액 내로 HATU(200 mg, 0.5 mmol)를 가하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 EA로 희석하고 NaHCO3 및 포화 NaCl로 세척한 다음, 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 176 mg(66%)의 3급-부틸((S)-3-(4-브로모페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-58)를 제공하였다. C25H33BrN2O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 536.1; 실측치 537.1 [M+H]+, tR = 3.69 분(방법 16).
3급-부틸((S)-3-(4-(5-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-59)를 일반적인 과정 10을 사용하여 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-56) 및 1-브로모-4-요오도벤젠으로부터 제조하였다.
화합물 1138을 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸((S)-3-(4-(5-(4-브로모페닐)피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-59)로부터 제조하였다.
3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(3- 플루오로 -4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트
Figure 112017065404405-pct00395
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다 . 디옥산(4 mL) 및 물(2 mL) 중의 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트(150 mg, 0.24 mmol)의 용액에 3-플루오로-4-하이드록시페닐 보론산(46 mg, 0.29 mmol), 탄산나트륨 10수화물(140 mg, 0.48 mmol) 및 PdCl2(dppf)(36 mg, 0.05 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열한 다음, DCM으로 희석하고 H2O로 세척하였다. 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트의 생성된 미정제 용액을 후속 단계에서 미정제로 사용하였다. C35H39FN4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 646.7; 실측치 647.8 [M+H]+, tR = 3.08 분(방법 16).
3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(3- 플루오로 -4-(((트리플루오로메틸) 설포닐 ) 옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로파노일 )-D- 알라니네이트 ( INT-60 )
Figure 112017065404405-pct00396
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다. 0℃에서 DCM(9 mL) 중의 미정제 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(150 mg, 0.2 mmol)의 용액 내로 N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(92 mg, 0.3 mmol) 및 DIEA(43 ㎕, 0.2 mmol)를 가하였다. 4시간 후, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% 시트르산으로 세척한 다음, 농축시켰다. 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 149 mg(78%)의 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸) 티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(3-플루오로-4-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-60)를 제공하였다. C36H38F4N4O7S2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 778.8; 실측치 779.8 [M+H]+, tR = 4.01 분(방법 16).
화합물 1139 내지 1141을 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸) 티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(3-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-60)로부터 제조하였다.
3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-((( 트리플루오로메틸 )설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트( INT-61 )
Figure 112017065404405-pct00397
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다. 0℃에서 DCM(5 mL) 중의 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-36)(0.32 g, 0.50 mmol) 및 DIEA(0.11 mL, 0.63 mmol)의 교반 용액에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐) 메탄설폰아미드(0.22 g, 0.63 mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 10 mL 10% 시트르산으로 급냉시켰다. 상기 유기층을 분리하고 포화 중탄산나트륨으로 세척하였다. 상기 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 0.24 g(63%)의 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-61)를 고체로서 제공하였다. C36H39F3N4O7S2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 760.2; 실측치 760.8 [M+H]+, tR = 4.15 분(방법 16).
화합물 1142 내지 1145를 일반적인 과정 10, 18에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-61)로부터 제조하였다.
화합물 1146 내지 1151을 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-61)로부터 제조하였다.
3급-부틸(S)-1-(2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00398
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. 3급-부틸 아제티딘-3-카복실레이트(6.79 g, 35.16 mmol)의 DMF(10.0 mL) 용액 내로 DIEA(5.45 g, 42.18 mmol), 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로판산(3.21 g, 7.03 mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 -15℃로 냉각시킨 다음, 15 mL DMF 용액 중의 HATU(8.27 g, 35.16 mmol)를 서서히 가하였다. 상기 반응물을 -15℃에서 1시간 교반한 다음, 2시간 동안 교반하면서 실온으로 가온하였다. 상기 반응 용액을 DCM(20 mL)으로 희석하고 수성 NaHCO3(3 x 10 mL)으로 세척하였다. 상기 유기층을 농축시키고 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 3.2 g(76.6%)의 3급-부틸(S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C29H31BrN4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 594.2; 실측치: 595.8 [M+H]+, tR = 3.33 분(방법 16). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.06(s, 2H), 8.27(dd, J =8.2, 2.5 Hz, 2H), 7.74(dd, J =7.9, 5.2 Hz, 1H), 7.41(t, J =7.7 Hz, 2H), 7.28(td, J =13.9, 6.9 Hz, 5H), 5.08-4.87(m, 2H), 4.41-4.11(m, 3H), 4.06-3.92(m, 1H), 3.92-3.70(m, 1.5H), 3.35(dd, J =14.6, 5.6 Hz, 0.5H), 2.93(dtd, J =23.1, 13.7, 7.7 Hz, 2H), 1.41(s, 4H), 1.27(s, 5H).
3급-부틸 1-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00399
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. (4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)보론산(3.43 g, 4.93 mmol) 의 교반 용액에 디옥산(18 mL) 및 H2O(3.0 mL) 중의 탄산나트륨 10수화물(0.89 g, 14.79 mmol), 3급-부틸(S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(2.93 g, 4.93 mmol), Pd(dppf)Cl2(36.0 mg, 0.049 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 탈기시키고 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 탈기시키고 DCM(20 mL)으로 희석하였다. 상기 미정제 물질을 수성 NaHCO3(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 생성물을 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 2.71 g(78.3 %)의 3급-부틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 고체로서 제공하였다. C43H50N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 702.4; 실측치 703.4 [M+H]+, tR = 5.72 분(방법 16). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.20(d, J =1.2 Hz, 2H), 8.49-8.09(m, 2H), 7.77(d, J =7.8 Hz, 3H), 7.41(t, J =9.2 Hz, 4H), 7.28(dt, J =13.7, 6.6 Hz, 5H), 5.06-4.91(m, 2H), 4.39-4.21(m, 2H), 4.16(t, J =8.8 Hz, 0.5H), 3.99(dd, J =15.3, 9.3 Hz, 1H), 3.94-3.81(m, 1H), 3.81-3.69(m, 0.5H), 3.09-2.76(m, 2H), 2.56(d, J =12.1 Hz, 1H), 1.85(d, J =10.6 Hz, 4H), 1.49(dd, J =22.2, 12.5 Hz, 2H), 1.45-1.38(m, 4H), 1.29(d, J =5.6 Hz, 5H), 1.27-1.19(m, 4H), 1.06(dd, J =21.9, 12.0 Hz, 2H), 0.90(t, J =7.2 Hz, 3H).
3급-부틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트( INT-62 )
Figure 112017065404405-pct00400
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다 18. 1:1 MeOH/THF(40 mL)의 용액 내로 3급-부틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 및 Pd/C(100.0 mg, 10% Pd)를 가하였다. 상기 용액을 탈기시키고 H2 하에 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 진공하에 건조시켜 2.1 g(96.3%)의 3급-부틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-62)를 고체 생성물로서 제공하였다. C35H44N4O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 568.3; 실측치: 569.4 [M+H]+,: tR = 4.43 분(방법 16). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.21(d, J =2.7 Hz, 2H), 8.44(d, J =8.2 Hz, 2H), 8.26(s, 2H), 7.85-7.67(m, 2H), 7.41(dd, J =14.2, 5.7 Hz, 4H), 4.30-4.07(m, 2H), 4.01(t, J =9.4 Hz, 1H), 3.92(dd, J =9.8, 6.2 Hz, 0.5H), 3.79(dd, J =10.0, 6.4 Hz, 0.5H), 3.62(t, J =9.0 Hz, 0.5H), 3.35(d, J =6.4 Hz, 1.5H), 3.23-3.11(m, 1H), 3.07(s, 1H), 3.01-2.91(m, 1H), 2.63-2.52(m, 1H), 1.86(d, J =10.1 Hz, 4H), 1.49(dd, J =22.3, 12.4 Hz, 2H), 1.40(s, 4H), 1.33-1.19(m, 3H), 1.16(s, 4H), 1.14-0.99(m, 2H), 0.90(t, J =7.2 Hz, 3H). 13C NMR(101 MHz, DMSO) δ 170.98, 170.32, 167.33, 167.07, 161.54, 157.46, 155.01, 154.82, 148.23, 137.28, 136.14, 131.24, 130.95, 129.97, 129.82, 127.78, 127.73, 127.64, 126.64, 126.58, 81.04, 80.72, 52.24, 50.06, 49.79, 43.52, 38.33, 36.45, 33.62, 32.54, 32.07, 29.41, 27.53, 27.23, 11.31.
화합물 1152 내지 1170을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-62)로부터 제조하였다.
3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(2- 플루오로 -4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트
Figure 112017065404405-pct00401
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중의 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸) 티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트(1200 mg, 1.9 mmol)의 용액 내로 2-플루오로-4-하이드록시페닐 보론산(365 mg, 2.3 mmol), 탄산나트륨 10수화물(1100 mg, 3.9 mmol), 및 PdCl2(dppf)(280 mg, 0.2 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, DCM으로 희석하고 H2O로 세척하였다. 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트의 생성된 미정제 용액을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. C35H39FN4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 646.8; 실측치 646.9 [M+H]+, tR = 3.5 분(방법 16).
3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-63)
Figure 112017065404405-pct00402
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다. 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 미정제 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(1260 mg, 1.7 mmol)의 용액 내로 N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(775 mg, 2.2 mmol) 및 DIEA(360 ㎕, 2.1 mmol)를 가하였다. 6시간 후, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% 시트르산으로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 1150 mg(89%)의 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-63)를 제공하였다. C36H38F4N4O7S2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 778.8; 실측치 779.8 [M+H]+, tR = 4.10 분(방법 16).
화합물 1171 내지 1175를 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)-D-알라니네이트(INT-63)로부터 제조하였다.
3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐) 프로파노일 ) 아제티딘 -3- 카복실레이트 ( INT-65 )
Figure 112017065404405-pct00403
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다. 0℃에서 DCM(8 mL) 중의 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-48)(1.28 g, 2.0 mmol) 및 DIEA(0.45 mL, 2.5 mmol)의 교반 용액에 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(0.89 g, 2.5 mmol)를 가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하고 10mL 포화 중탄산나트륨으로 급냉하였다. 상기 수성층을 DCM(3 x 10 mL)으로 추출하고, 상기 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 상기 미정제 물질을 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 1.4 g(91%)의 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-65)를 고체로서 제공하였다. C37H39F3N4O7S2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 772.2; 실측치 772.7 [M+H]+, tR = 4.08 분(방법 16).
화합물 1176 내지 1187을 일반적인 과정 10, 18에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-65)로부터 제조하였다.
3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(2- 플루오로 -4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00404
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 디옥산(12 mL) 및 물(3 mL) 중의3급-부틸(S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-38)(600 mg, 0.96 mmol)의 용액 내로 2-플루오로-4-하이드록시페닐 보론산(180 mg, 1.2 mmol), 탄산나트륨 10수화물(550 mg, 1.9 mmol), 및 PdCl2(dppf)(140 mg, 0.2 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열한 다음, DCM으로 희석하고 H2O로 세척하였다. 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트의 생성된 미정제 용액을 다음 단계에서 미정제로 사용하였다. C36H39FN4O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 658.8; 실측치 659.9 [M+H]+, tR = 3.49 분(방법 16).
3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(2- 플루오로 -4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트( INT-66 )
Figure 112017065404405-pct00405
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다. 0℃에서 DCM(12 mL) 중의 미정제 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(630 mg, 1.0 mmol)의 용액 내로 N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(375 mg, 1.1 mmol) 및 DIEA(200 ㎕, 1.1 mmol)를 가하였다. 15시간 후, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% 시트르산으로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켰다. 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 622 mg(78%)의 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-66)를 제조하였다. C37H38F4N4O7S2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 790.9; 실측치 791.8 [M+H]+, tR = 4.06 분(방법 16).
화합물 1188 내지 1225를 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-66)로부터 제조하였다.
3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4'-부틸-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00406
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 디옥산(10 mL) 및 물(3 mL) 중의 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-66)(175 mg, 0.22 mmol)의 용액 내로 (4-부틸페닐)보론산(70 mg, 0.39 mmol), 탄산나트륨 10수화물(130 mg, 0.4 mmol), 및 PdCl2(dppf)(32 mg, 0.04 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열한 다음, DCM으로 희석하고 H2O로 세척한 다음, 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 145 mg(85%)의 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4'-부틸-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C46H51FN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 774.5; 실측치 775.8 [M-H]+, tR = 5.48 분(방법 16).
(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4'-부틸-3- 플루오로 -[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 1226 )
Figure 112017065404405-pct00407
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다. 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4'-부틸-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(145 mg, 0.19 mmol)의 용액을 2시간 동안 TFA/DCM의 50% 용액 중에 용해시켰다. 상기 휘발성 용매들을 진공하에 제거하고, 상기 생성된 미정제 물질을 DCM(10 mL) 중에 용해시키고 3회 농축시켰다. 상기 생성 물질을 예비 HPLC에 의해 정제하여 120 mg(88%)의 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4'-부틸-3-플루오로-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산을 제공하였다. C42H43FN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 718.9; 실측치 719.8 [M+H]+, tR = 9.33 분(방법 14). 1H NMR(400 MHz, DMSO) δ 9.14(s, 2H), 8.75(d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.35(dd, J = 7.5, 4.7 Hz, 2H), 7.83(t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.72(m, 5H), 7.48(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33(d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.93(d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.67(m, 1H), 4.43(t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.36-4.25(m, 1H), 4.18(m, 1H), 4.11-3.95(m, 1H), 3.97-3.80(m, 1H), 3.51-3.38(m, 0.5H), 3.39-3.26(m, 0.5H), 3.10(ddd, J = 29.0, 18.4, 9.9 Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67-1.52(m, 2H), 1.43-1.24(m, 11H), 0.92(t, J = 7.3 Hz, 3H).
(S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-((4- 메틸펜틸 ) 옥시 )페닐)-피리미딘-2-일)페닐)프로판산
Figure 112017065404405-pct00408
일반적인 과정 10 및 8을 사용하여 제조하였다: 디옥산(200 mL) 중의 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-7)(20.17 g, 39.4 mmol) 및 (4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)보론산(13.11 g, 59.0 mmol)의 교반된 혼합물에 NaHCO3(0.9M 수용액 87 mL, 79 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가온하고 탈기시킨 다음, PdCl2dppf(0.720 g, 0.984 mmol)로 처리하고 환류하에 가열하였다. 3시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, EA(400 mL)로 희석하고, 물(2 x 300 mL) 및 염수(50 mL)로 연속적으로 세척하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를컬럼 크로마토그래피(이소-헥산/EA)에 의해 정제하여 중간체 에스테르를 백색 왁스상 고체로서 제공하였다. 이를 DCM(200 mL) 내로 취하고, TFA(20 mL)와 함께 교반하였다. 16시간 후, 추가의 TFA(20 mL)를 충전하였다. 추가로 24시간 후, 상기 혼합물을 톨루엔(200 mL)으로 희석하고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 이소-헥산으로부터 재슬러리화하여 20.82 g(96%)의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산을 제공하였다. C33H35N3O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 553.3; 실측치 554.1 [M+H]+ , tR = 3.43 분(방법 6).
메틸 (S)-1-(2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-((4- 메틸펜틸 ) 옥시 )-페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00409
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: -5℃에서 DMF(250 mL) 중의 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(15 g, 27.1 mmol) 및 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(12.32 g, 81 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(25 mL, 135 mmol)를 가하였다. 5분 후, HATU(14.63 g, 38.5 mmol)를 소량으로 나누어 가하여 상기 내부 온도를 0 내지 -5℃ 사이로 유지하였다. 1시간 후, 추가의 DIEA(25 mL, 135 mmol) 및 아민(1당량)을 충전하였다. 5분 후, 추가의 HATU(11.33 g, 29.8 mmol)를 소량으로 나누어 가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 물(20 mL)로 처리하고 15분 동안 교반하였다. 추가의 물을 서서히 가하고(~ 80 mL), 상기 혼합물을 ~ 5℃에서 30분 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고 물(2 x 50 mL)로 세척하고 진공 오븐에서 건조시켜 13.38 g(76%)의 메틸(S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C38H42N4O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 650.3; 실측치 651.3 [M+H]+, tR = 9.46 분(방법 10).
메틸 (S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-((4- 메틸펜틸 ) 옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 아세테이트
Figure 112017065404405-pct00410
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: THF(150 mL) 및 아세트산(1.8 mL, 30.8 mmol) 중의 (S)-메틸 1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(13.38 g, 20.56 mmol) 및 10% Pd/C(존슨 및 매티 타입 39 패이스트, 1.4 g)의 교반된 혼합물을 3 bar 하에서 수소화하였다. 16시간 후, MeOH(100 mL)를 가하여 용해시키고, 상기 혼합물을 추가로 3 bar 하에 수소화시켰다. 추가로 3시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 EA(100 mL)로부터 재슬러리화하여 10.3 g(87%)의 메틸(S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 아세테이트를 제공하였다. C30H36N4O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 516.3; 실측치 517.2 [M+H]+ , tR = 2.75 분(방법 11).
(S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-((4- 메틸펜틸 ) 옥시 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)-프로파노일)아제티딘-3-카복실산 하이드로클로라이드 ( INT -70 )
Figure 112017065404405-pct00411
디옥산(35 mL) 및 물(18 mL) 중의 (S)-메틸 1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 아세테이트(4.5 g, 7.80 mmol)의 교반된 현탁액을 염화수소(23.4 mL의 10M 수용액, 234 mmol)로 처리하였다. 1시간 후, 추가의 디옥산(20 mL)을 가하였다. 24시간 후, 상기 혼합물을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 희석하고, EA로 철저하게 추출하였다. 상기 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 톨루엔으로 추가로 증발시키고 진공 오븐에서 건조시켜 3.6 g(86%)의 (S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(INT -70)을 제공하였다. C29H34N4O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 502.3; 실측치 503.3 [M+H]+, tR = 5.32 분(방법 10).
화합물 1227 내지 1246을 일반적인 과정 3을 사용하여(S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(4-((4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산 하이드로클로라이드(INT-70)로부터 제조하였다.
메틸 (S)-1-(3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00412
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다: 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(3.59 g, 23.69 mmol)로 처리되고 -5℃로 냉각시킨, DMF(50 mL) 중의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(3.85 g, 7.90 mmol) 의 교반된 용액에 DIEA(8.75 mL, 47.4 mmol)를 가하였다. 투명한 용액이 관찰될 때, HATU(7.51 g, 19.74 mmol)를 나누어 가하여 내부 온도를 0 내지 -5℃ 사이로 유지하였다. 15분 후, 추가의 HATU(0.75 g, 1.97 mmol)를 충전하였다. 추가로 30분 후, 상기 혼합물을 물(2 mL)로 급냉시키고 실온으로 가온하였다. 상기 혼합물을 물(~ 30 mL)로 희석하고 AcOH로 산성화시켰다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물(3 x 30 mL)에 이어서 ACN(2 x 5 mL)으로 연속적으로 세척하여 4.25 g(92%)의 메틸(S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C27H29BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 584.1; 실측치 585.0 [M+H]+, tR = 2.55 분(방법 11).
(S)-1-(3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )프로파노일)아제티딘-3-카복실산( INT-71 )
Figure 112017065404405-pct00413
물(140 mL) 및 AcOH(140 mL)의 교반된 혼합물에 황산(53.2 mL, 993 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 이를 디옥산(225 mL) 중의 (S)-메틸 1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(19.39 g, 33.1 mmol)의 교반된 용액에 가하였다. 20시간 후, 상기 혼합물을 빙수(500 mL)로 희석하고 DCM(2 x 350 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 물(2 x 500 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA/AcOH)하여 12.96 g(69%)의 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71)을 제공하였다. C26H27BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 570.1; 실측치 571.0 [M+H]+, tR = 2.36 분(방법 11).
((S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )프로파노일)-D-알라닌( INT-72 )
Figure 112017065404405-pct00414
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(150 mL) 중의 (R)-3급-부틸 2-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판아미도)프로파노에이트(4.8 g, 7.80 mmol)의 교반된 용액에 TFA(18 mL)를 가하였다. 16시간 후, 상기 반응물을 톨루엔(100 mL)으로 희석하고 용매들을 증발시켜 4.36 g(100%)의 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라닌(INT-72)을 제공하였다. C25H27BrN4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 558.1; m/z 관찰되지 않음, tR = 2.43 분(방법 11).
화합물 1247 내지 1265을 일반적인 과정 10을 사용하여 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라닌(INT-72)으로부터 제조하였다.
(E)-2-(2-(4- 에틸페닐 ) 프로프 -1-엔-1-일)-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 ( INT-68 )
Figure 112017065404405-pct00415
오븐 건조된 플라스크에 크산트포스(222 mg, 0.38 mmol), 구리(I) 클로라이드(38 mg, 0.38 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(1073 mg, 4.22 mmol)을 충전한 다음, 질소하에 블래킷팅하였다 (blanketed). THF(38 mL)를 가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 나트륨 3급-부톡사이드(THF 중의 2M 용액 2.1 mL, 4.2 mmol)의 용액을 적가하고, 상기 혼합물을 추가로 5분 동안 교반하였다. 에틸-4-에티닐벤젠(538 ㎕, 3.84 mmol) 및 요오도메탄(956 ㎕, 15.36 mmol)을 충전하고, 상기 플라스크를 파라필름으로 밀봉하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반한 다음, Et2O(100 mL)로 희석하고, 물(3 x 75 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켜 0.2 g(19%)의 (E)-2-(2-(4-에틸페닐)프로프-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(INT-68)을 제공하였다. C17H25BO2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 272.2; m/z 관찰되지 않음, tR = 9.17 분(방법 10). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.34-7.29(m, 2H), 7.09-7.06(m, 2H), 5.51(q, J = 0.9 Hz, 1H), 2.48(q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.21(d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.13(s, 12H), 1.06(t, J = 7.6 Hz, 3H).
화합물 1266을 일반적인 과정 10을 사용하여 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라닌(INT-72) 및 (E)-2-(2-(4-에틸페닐)프로프-1-엔-1-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(INT-68)으로부터 제조하였다.
화합물 1267 및 1268을 일반적인 과정 11을 사용하여 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라닌(INT-72)으로부터 제조하였다.
화합물 1269 및 1270을 일반적인 과정 10, 18, 7, 8, 7 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다.
화합물 1271을 일반적인 과정 10, 8, 7, 18, 7 및 4을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(R)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다.
화합물 1272를 일반적인 과정 36을 사용하여 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트로부터 제조하였다.
화합물 1273을 일반적인 과정 11 및 8을 사용하여 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트으로부터 제조하였다.
화합물 1274를 일반적인 과정 10, 8 및 18을 연속적으로 사용하여 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트로부터 제조하였다.
화합물 1275를 일반적인 과정 21 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트로부터 제조하였다.
화합물 1276을 일반적인 과정 21 및 8을 사용하여 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트로부터 제조하였다.
화합물 1277을 일반적인 과정 21, 8 및 18을 연속적으로 사용하여 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트로부터 제조하였다.
화합물 1278 및 1279를 일반적인 과정 3 및 4를 연속적으로 사용하여 메틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트로부터 제조하였다.
화합물 1280을 일반적인 과정 7, 8 및 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 1281을 일반적인 과정 7 및 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 192)으로부터 제조하였다.
화합물 1282 내지 1320을 일반적인 과정 10 및 8을 사용하여 3급-부틸((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라니네이트로부터 제조하였다.
화합물 1321 및 1322를 일반적인 과정 7에 이어서 4를 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1058)으로부터 제조하였다.
화합물 1323 내지 1328을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1058)으로부터 제조하였다.
화합물 1329 내지 1332를 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-66)로부터 제조하였다.
화합물 1333을 일반적인 과정 10을 사용하여 5-브로모-2-클로로피리딘 및 4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)보론산으로부터, 이어서 일반적인 과정 10, 18, 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-6)로부터 제조하였다.
화합물 1334을 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1333)으로부터 제조하였다.
화합물 1335를 일반적인 과정 10을 사용하여 2-브로모-5-클로로피리딘 및 4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)보론산으로부터, 이어서 일반적인 과정 10, 18, 7 및 8을 연속적으로 사용하여 (S)-3급-부틸 2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-6)로부터 제조하였다.
1-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)에탄-1-온
Figure 112017065404405-pct00416
-78℃에서 THF(20 mL) 중의 1-브로모-4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)벤젠(2.243 g, 8.39 mmol)의 교반된 용액에 부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 3.69 mL, 9.23 mmol)을 가하였다. 40분 후, 1-모르폴리노에타논(1.0 mL, 9.23 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 0℃로 가온하였다. 추가로 1시간 후, 상기 혼합물을 NH4Cl(50 mL) 내로 급냉시키고 디에틸 에테르(3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 이소-헥산(10 mL) 중에서 교반하고 여과하며, 상기 액을 증발시켰다. 상기 생성 잔사를 컬럼 크로마토그래피(이소-헥산/디에틸 에테르)에 의해 정제하여 687 mg(36%)의 1-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)에탄-1-온을 제공하였다. C16H22O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 230.2; m/z 관찰되지 않음, tR = 2.59 분(방법 6).
2- 브로모 -1-(4-(( 1r,4r )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)에탄-1-온
Figure 112017065404405-pct00417
DCM(40 mL) 중의 1-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)에탄-1-온(685 mg, 2.97 mmol)의 교반 용액을 트리메틸페닐암모늄 트리브로마이드(1230 mg, 3.27 mmol)로 처리하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 NaHCO3(50 mL)으로 세척하고 N2SO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켜 920 mg(100%)의 2-브로모-1-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)에탄-1-온을 제공하였다. C16H21BrO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 308.1; 실측치 309.1 [M+H]+, tR = 9.01 분(방법 10).
3-(4- 브로모페닐 )-6-(4-(( 1s,4s )-4- 에틸사이클로헥실 )페닐)-1,2,4-트리아진
Figure 112017065404405-pct00418
EtOH(7 mL) 및 AcOH(3 mL) 중의 2-브로모-1-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)에탄-1-온(417 mg, 1.35 mmol) 및 4-브로모벤조하이드라지드(580 mg, 2.7 mmol)의 교반된 용액에 아세트산칼륨(159 mg, 1.62 mmol)을 가하고, 상기 생성된 혼합물을 환류하에 가열하였다. 4시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, THF(50 mL) 및 실리카(2 g)로 희석하고 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/DCM)하여 고체를 제공하고, 이를 MeOH로부터 재슬러리화하여 240 mg(42%)의 3-(4-브로모페닐)-6-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)-1,2,4-트리아진을 담황색 침상물로서 제공하였다. C23H24BrN3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 421.1; 실측치 422.1 [M+H]+, tR = 11.88 분(방법 10).
화합물 1336을 일반적인 과정 31, 8, 7 및 4를 연속적으로 사용하여 3-(4-브로모페닐)-6-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)-1,2,4-트리아진 및 (R)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트로부터 제조하였다.
화합물 1337을 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(6-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)-1,2,4-트리아진-3-일)페닐)프로판산(화합물 1336)으로부터 제조하였다.
화합물 1338을 일반적인 과정 37을 사용하여 ((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-D-알라닌(INT-72)으로부터 제조하였다.
화합물 1339를 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 메틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 및 5-(2-시아노프로판-2-일)티오펜-2-카복실산으로부터 제조하였다.
1-(티오펜-2-일) 사이클로프로판카보니트릴
Figure 112017065404405-pct00419
DMSO(40 mL) 중의 2-(티오펜-2-일)아세토니트릴(1.1 mL, 10 mmol)의 교반 용액에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 1 g, 25.00 mmol)을 가하였다. 30분 후, 1,2-디브로모에탄(1.7 mL, 20.00 mmol)을 적가하고, 상기 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 물(100 mL)의 첨가에 의해 급냉시키고 디에틸 에테르(3 × 100 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 0.8 g(54%)의 1-(티오펜-2-일)사이클로프로판카보니트릴을 제공하였다. C8H7NS에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 149.0; 실측치 150.3 [M+H]+, tR = 1.88 분(방법 11).
1-(5- 포르밀티오펜 -2-일) 사이클로프로판카보니트릴
Figure 112017065404405-pct00420
-78℃에서 THF(30 mL) 중의 1-(티오펜-2-일)사이클로프로판카보니트릴(800 mg, 5.36 mmol)의 교반 용액에 부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 2.7 mL, 6.70 mmol)을 가하였다. 1시간 후, DMF(1.6 mL, 21.45 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 6시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 NH4Cl(25 mL)의 첨가에 의해 급냉시켰다. 상기 혼합물을 EA(3 x 25 mL)로 추출하고, 상기 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 111 mg(12%)의 1-(5-포르밀티오펜-2-일)사이클로프로판카보니트릴을 제공하였다. C9H7NOS에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 177.0; 실측치 178.3 [M+H]+, tR = 1.52 분(방법 10).
5-(1- 시아노사이클로프로필 )티오펜-2- 카복실산
Figure 112017065404405-pct00421
3급-부탄올(3 mL) 중의 1-(5-포르밀티오펜-2-일)사이클로프로판카보니트릴(200 mg, 1.13 mmol) 및 2,3-디메틸부트-2-엔(6.77 mL, 6.77 mmol)의 교반 용액에 물(12 mL) 중의 NaClO2(765 mg, 6.77 mmol) 및 NaH2PO4(812 mg, 6.77 mmol)의 용액을 가하였다. 30분 후, 상기 휘발물을 증발시키고, 상기 잔사를 1M HCl(50 mL)로 처리한 다음, EA(3 x 25 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켜 180 mg(83%)의 5-(1-시아노사이클로프로필)티오펜-2-카복실산을 제공하였다. C9H7NOS에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 193.0; 실측치 194.1 [M+H]+, tR = 1.37 분(방법 11).
화합물 1340을 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 메틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 및 5-(1-시아노사이클로프로필)티오펜-2-카복실산으로부터 제조하였다.
화합물 1341을 일반적인 과정 10을 연속적으로 사용한 다음 S)-3급-부틸 2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트 3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-16) 및 일반적인 과정 10, 8, 7 및 4를 연속적으로 사용하여 (4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)보론산 및 5-브로모-2-요오도피리딘으로부터 제조하였다.
화합물 1342를 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1r,4r)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-62)로부터 제조하였다.
1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 1343 )
Figure 112017065404405-pct00422
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다 : 수중 중탄산나트륨(1.764 g, 21.00 mmol)의 교반 용액에 디옥산(100 mL) 중의 (4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)페닐)보론산(2.240 g, 9.10 mmol) 및 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71)(4 g, 7.00 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가온하고 탈기한 다음, PdCl2dppf(0.256 g, 0.350 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 환류하에 가열하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 냉각시키고 1M HCl(300 mL)으로 처리하고 EA(2 x 300 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(AcOH/EA/이소-헥산)하여 2.93 g(60%)의 1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산을 제공하였다. C41H48N4O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 692.3; m/z 관찰되지 않음, tR = 11.04 분(방법 10). 키랄 분석(키랄 방법 1)은 > 95% 단일 피크를 나타내었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73(s, 1H), 9.18(d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.75(dd, J = 8.2, 2.6 Hz, 1H), 8.49-8.19(m, 2H), 7.80-7.73(m, 2H), 7.70(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.51-7.43(m, 2H), 7.43-7.36(m, 2H), 6.93(dd, J = 3.9, 1.4 Hz, 1H), 4.70-4.64(m, 1H), 4.43(t, J = 8.0 Hz, 0.5H), 4.32-4.28(m, 0.5H), 4.26-4.12(m, 1H), 4.08-3.99(m, 1H), 3.93-3.86(m, 1H), 3.47-3.40(m, 0.5H), 3.37-3.29(m, 0.5H), 3.19-2.95(m, 2H), 2.57-2.51(m, 1H), 1.84(d, J = 11.6 Hz, 4H), 1.58-1.41(m, 2H), 1.39-1.30(m, 12H), 1.29-1.15(m, 2H), 1.10-1.02(m, 2H), 0.89(t, J = 7.2 Hz, 3H).
화합물 1344 내지 1354를 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸(S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)로부터 제조하였다.
(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4'-( 트리플루오로메틸 )-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1355 )
Figure 112017065404405-pct00423
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 물(40 mL) 중의 NaHCO3(2.52 g, 30.0 mmol)의 교반 용액에 디옥산(100 mL) 중의 (4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)보론산(3.46 g, 12.99 mmol) 및 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(4.88 g, 9.99 mmol)의 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가온하고 탈기시키며 PdCl2dppf(0.366 g, 0.500 mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하고, 여기에 추가의 PdCl2dppf(0.183 g, 0.25 mmol) 및 (4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'비페닐]-4-일)보론산(1.73 g, 6 mmol)을 가하였다. 추가로 3시간 후, 상기 혼합물을 냉각시키고 1M HCl(100 mL)로 처리하고 EA(2 x 200 mL)에 이어서 DCM(200 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(AcOH/EA/DCM/이소-헥산)한 다음, ACN(200 mL)으로부터 재슬러리화하여 3.555(57%)의 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1355)을 제공하였다. C35H30F3N3O3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 629.2; m/z 관찰되지 않음, tR = 9.69 분(방법 10). 키랄 분석(키랄 방법 1)은 > 95% 단일 피크를 나타내었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85(s, 1H), 9.30(s, 2H), 8.67(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.44-8.32(m, 2H), 8.10-7.97(m, 4H), 7.97-7.91(m, 2H), 7.86(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65(d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.54-7.43(m, 2H), 6.93(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.66(ddd, J = 10.5, 8.3, 4.5 Hz, 1H), 3.28(dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.14(dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 1H), 1.33(s, 9H).
(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4'-( 트리플루오로메톡시 )-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1356 )
Figure 112017065404405-pct00424
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 1,4-디옥산(150 mL) 중의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(5.4 g, 11.06 mmol) 및 (4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)보론산(3.20 g, 11.35 mmol)의 교반 용액에 NaHCO3(0.9M 수용액 36.9 mL, 33.2 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가열하고 탈기시킨 다음, PdCl2dppf(0.243 g, 0.332 mmol)로 처리하였다. 상기 반응물을 환류하에 5시간 동안 가열하고, 여기에 추가의 PdCl2dppf(0.243 g, 0.332 mmol) 및 (4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)보론산(1.80 g, 6.38 mmol)을 충전하였다. 추가의 1시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 1M HCl(75 mL) 내로 급냉시키고 EA(2 x 200 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 증발시키고, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(AcOH/EA/DCM/이소-헥산)에 의해 정제하고 ACN(125 mL)로부터 재슬러리화하여 3.6 g(50%)의 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1356)을 제공하였다. C35H30F3N3O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 645.2; 실측치 646.2 [M+H]+, tR = 9.88 분(방법 10). 키랄 분석(키랄 방법 1)은 > 95% 단일 피크를 나타내었다. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85(s, 1H), 9.29(s, 2H), 8.66(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.44-8.29(m, 2H), 8.04-7.96(m, 2H), 7.93-7.83(m, 4H), 7.65(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.55-7.44(m, 4H), 6.93(d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.66(ddd, J = 10.5, 8.3, 4.5 Hz, 1H), 3.28(dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 3.14(dd, J = 13.9, 10.6 Hz, 1H), 1.32(s, 9H).
화합물 1357, 1358 및 1393은 일반적인 과정 9, 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트로부터 제조하였다.
3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(2- 플루오로 -4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00425
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 4:1 디옥산:H2O(12 mL) 중의 3급-부틸(S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)(0.75 g, 1.4 mmol) 및 (2-플루오로-4-하이드록시페닐) 보론산(0.26 g, 1.65 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 10수화물(0.80 g, 2.8 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 질소 발포하면서 탈기시킨 다음, PdCl2(dppf)(0.14 g, 0.2 mmol)을 가하고, 상기 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 DCM으로 희석하며 10% 시트르산으로 세척하였다. 상기 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 0.79 g(~ 100%)의 미정제 3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트를 제공하였다. C32H34FN3O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치 : 575.7; 실측치 576.2 [M+Na]+, tR = 3.6 분(방법 25).
3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(2- 플루오로 -4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트( INT-76 )
Figure 112017065404405-pct00426
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다: 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 미정제 3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(0.79 g, 1.4 mmol) 및 DIEA(0.29 mL, 1.5 mmol)의 교반 용액에 1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(0.54 g, 1.6 mmol)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고 10% 시트르산(3 x 200 mL)으로 세척하였다. 상기 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켜 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 0.75 g(76%)의 3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-76)을 제공하였다. C33H33F4N3O6S2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 707.2; 실측치 652.1 [M-tBu]+, tR = 4.5 분(방법 25).
화합물 1359 내지 1365를 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-76)로부터 제조하였다.
3급-부틸(S)-1-(2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(3- 플루오로 -4'-프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00427
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 3:1 디옥산:H2O(10 mL) 중의 3급-부틸(S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(300 mg, 0.5 mmol) 및 2-(3-플루오로-4'-프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(206 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 탄산나트륨 10수화물(290 mg, 1.01 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 질소 발포를 사용하여 탈기시킨 다음, PdCl2(dppf)(74 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 65℃에서 가열하였다. 18시간 후, 상기 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 컬럼 크로마토그래피(EA/헥산)에 의해 정제하여 270 mg(74%)의 3급-부틸(S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(3-플루오로-4'-프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C43H54N4O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 706.9; 실측치 707.4 [M+H]+, tR = 5.3 분(방법 25).
3급-부틸(S)-1-(2-아미노-3-(4-(5-(3- 플루오로 -4'-프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트( INT-77 )
Figure 112017065404405-pct00428
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: EA(4 mL) 중의 3급-부틸(S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(3-플루오로-4'-프로필-[1,1'-비페닐]-4-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(80 mg, 0.11 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(19 mg, 0.02 mmol)를 가하고, 상기 반응물을 수소로 3회 플러슁하였다. 상기 반응 혼합물을 수소 분위기하에 24시간 동안 교반하고, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켜, 잔류 Pd/C로 오염된 90 mg(138%)의 3급-부틸(S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-77)를 제공하였다. C36H39FN4O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 594.7 실측치 595.3 [M+H]+, tR = 3.8 분(방법 25).
화합물 1366 내지 1391을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸(S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1s,4s)-4-에틸사이클로헥실)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노에이트(INT-78)로부터 제조하였다.
화합물 1392를 일반적인 과정 10 및 8을 연속적으로 사용하여 (R)-3급-부틸 3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트 (R)- INT -17로부터 제조하였다.
화합물 1394 및 1395를 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-65)로부터 제조하였다.
화합물 1396를 일반적인 과정 10 및 8을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트 3급-부틸(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(2-플루오로-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-66)로부터 제조하였다.
화합물 1397 내지 1410을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸(S)-1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-77)로부터 제조하였다.
4-(4-프로필사이클로헥실)피페라진-2-온을 일반적인 과정 15를 사용하여 4-프로필사이클로헥사논 및 피페라진-2-온으로부터 제조하였다.
화합물 1411 및 1420을 일반적인 과정 11을 사용하여 4-(4-프로필사이클로헥실)피페라진-2-온 및 (rac)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(라세믹-INT-71)으로부터 제조하였다.
1-벤질-4-(4-부틸페닐)피페리딘-4-올
Figure 112017065404405-pct00429
-78℃에서 THF(50 mL) 중의 1-브로모-4-부틸벤젠(3.72 g, 17.44 mmol)의 교반 용액에 부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 7.61 mL, 19.02 mmol)을 가하였다. 1시간 후, 1-벤질피페리딘-4-온(2.94 mL, 15.85 mmol)을 가하였다. 상기 반응을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 염화암모늄(30 mL의 포화 수용액)으로 급냉시키고 EA(3 x 30mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켜 3.5 g(68%)의 1-벤질-4-(4-부틸페닐)피페리딘-4-올을 제공하였다. C22H29NO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 323.2; 실측치 324.3 [M+H]+, tR = 1.51 분(방법 11).
1- 벤질 -4-(4- 부틸페닐 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘
Figure 112017065404405-pct00430
일반적인 과정 39를 사용하여 제조하였다: DCM(15 mL) 중의 1-벤질-4-(4-부틸페닐)피페리딘-4-올(3.5 g, 10.82 mmol)의 교반 용액에 TFA(15 mL)를 가하였다. 3.5시간 후, 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 EA(50 mL) 내로 취하고 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 상기 수성층을 EA(50 mL)로 추가로 추출하고, 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켜 3.3 g(100%)의 1-벤질-4-(4-부틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 제공하였다. C22H27N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 305.2; 실측치 306.2 [M+H]+, tR = 1.65 분(방법 11).
4-(4- 부틸페닐 )피페리딘
Figure 112017065404405-pct00431
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: MeOH(30 mL) 중의 1-벤질-4-(4-부틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(3.27 g, 10.71 mmol)의 교반 용액에 암모늄 포르메이트(2.025 g, 32.1 mmol)를 가하였다. 완전히 용해된 후, 탄소상 10% Pd(존슨 및 매티 타입 39 패이스트, 1.2 g)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 환류하에 가열하였다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 유리 미세섬유 필터를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 에테르(50 mL) 내로 취하고 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 상기 수성층을 에테르(50 mL)로 추가로 추출하고, 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켜 2 g(86%)의 4-(4-부틸페닐)피페리딘을 황색 고체로서 제공하였다. C22H27N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 217.4; 실측치 218.2 [M+H]+, tR = 3.09 분(방법 10).
(S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(4- 부틸페닐 )-피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 1412 )
Figure 112017065404405-pct00432
톨루엔(12 mL) 중의 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71)(504 mg, 0.882 mmol) 및 4-(4-부틸페닐)피페리딘(249 mg, 1.146 mmol)의 교반 용액에 나트륨 3급-부톡사이드(339 mg, 3.53 mmol), BINAP(54.9 mg, 0.088 mmol) 및 Pd2(dba)3(40.4mg, 0.044 mmol)을 가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 탈기시킨 다음, 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 1M HCl(5 mL)으로 급냉시킨 다음, EA(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/AcOH/DCM/이소-헥산)한 다음, ACN으로부터 재슬러리화하여 180 mg(29%)의 (S)-1-(2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-(4-부틸페닐)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 1412)을 크림색 고체로서 제공하였다. C41H49N5O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 707.4; 실측치 708.3 [M+H]+, tR = 3.12 분(방법 11). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.73(s, 1H), 8.72(app dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 8.61(app d, J = 1.9 Hz, 2H), 8.16(app dd, J = 8.2, 6.0 Hz, 2H), 7.70(app dd, J = 3.8, 1.2 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.25-7.06(m, 4H), 6.93(app dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.64(p, J = 8.2, 7.7 Hz, 1H), 4.46-4.41(m, 0.5 H), 4.31- 4.29(m, 0.5H), 4.23-4.11(m, 1H), 4.11-3.71(m, 4H), 3.48-3.42(m, 0.5H), 3.35-3.29(m, 0.5H), 3.14-2.81(m, 4H), 2.74-2.10(m, 1H), 2.56-2.52(m, 2H), 1.99-1.62(m, 4H), 1.64-1.40(m, 2H), 1.32(m, 11H), 0.90(t, J = 7.3 Hz, 3H).
( 1s,4r )- 메틸 4- 프로필사이클로헥산카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00433
일반적인 과정 22를 사용하여 제조하였다: 교반 중인 메탄올(1.2 L)에 트리메틸실릴 클로라이드(75 mL, 591 mmol)를 가하였다. 10분 후, (1s,4r)-4-프로필사이클로헥산카복실산(102 g, 599 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매들을 증발시키고 톨루엔(2 x 300 mL)과 공비시켰다. 상기 잔사를 DCM(200 mL) 내로 취하고, 포화 수성 중탄산나트륨(200 mL)으로 2시간 동안 교반하였다. 상기 층들을 분리시키고, 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켜 109 g(99%)의 (1s,4r)-메틸 4-프로필사이클로헥산카복실레이트(109 g, 586 mmol, 98 % 수율)를 무색 오일로서 제공하였다. C11H20O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 184.2; UV 또는 m/z 관찰되지 않음. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.68(s, 3H), 2.24(tt, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 2.06-1.91(m, 2H), 1.91-1.73(m, 2H), 1.50-1.37(m, 2H), 1.37-1.28(m, 2H), 1.28-1.14(m, 3H), 0.99-0.82(m, 5H).
4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 ) 헵타 -1,6- 디엔 -4-올
Figure 112017065404405-pct00434
-10℃에서 THF(450 mL) 중의 (1s,4r)-메틸 4-프로필사이클로헥산카복실레이트(33.5 g, 182 mmol)의 교반 용액에 THF(THF 중의 2M 용액 200 mL, 400 mmol) 중의 알릴마그네슘 클로라이드를 가하여, 상기 내부 온도를 0℃ 미만으로 유지되게 하였다. 상기 혼합물을 서서히 가온하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 염화암모늄(200 mL의 포화 수용액)으로 급냉시킨 다음, 물(100 mL)로 처리하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 수성층을 Et2O(2 x 350 mL)로 추가로 추출하고, 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켜 42.3 g(98%)의 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)헵타-1,6-디엔-4-올(42.3 g, 161 mmol, 89 % 수율)을 황색 오일로서 제공하였다. C16H28O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 236.2; UV 또는 m/z 관찰되지 않음. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.01-5.76(m, 2H), 5.23-5.02(m, 4H), 2.41-2.10(m, 4H), 1.87-1.75(m, 4H), 1.47-1.27(m, 3H), 1.25-1.05(m, 5H), 0.96-0.81(m,5H).
1- 벤질 -4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피페리딘-4-올
Figure 112017065404405-pct00435
-78℃에서 DCM(50 mL) 중의 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)헵타-1,6-디엔-4-올(3.22 g, 13.62 mmol)의 교반 용액을 지속적인 청색상이 관찰될 때까지 오존으로 처리하였다. 산소를 상기 청색상이 사라질 때까지 발포시킨 다음, 상기 혼합물을 질소하에 블랭킷팅하고, DCM(10 mL) 중의 트리페닐포스핀(7.86 g, 30.0 mmol)의 용액으로 처리하였다. 상기 혼합물을 서서히 실온으로 가온하고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 에테르(50 mL) 내로 취하고 30분 동안 교반하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 제거하고, 상기 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 DCE(100 mL) 내로 취하고, 상기 생성되는 교반된 용액을 벤질아민(3.27 mL, 30.0 mmol)으로 처리하였다. 5분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(12.70 g, 59.9 mmol)를 나누어 가하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 DCM(50 mL)으로 희석하고, 수성 중탄산나트륨(250 mL)으로 세척하고 농축시켰다. 상기 잔사를 Et2O(50 mL) 중에서 30분 동안 교반하고, 상기 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 상기 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 강한 양이온 교환 포획 및 방출 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3)에 의해 추가로 정제하여 2.95 g(69%)의 1-벤질-4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-4-올을 황색 오일로서 제공하였다. C21H33NO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 315.3; 실측치 316.8 [M+H]+, tR = 1.97 분(방법 6).
1- 벤질 -4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘
Figure 112017065404405-pct00436
DCM(150 mL) 중의 1-벤질-4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-4-올(2.94 g, 9.32 mmol)의 교반 용액에 티오닐 클로라이드(2.38 mL, 32.6 mmol)를 가하였다. 3시간 후, 상기 혼합물을 빙수(50 mL)로 처리하고 NaOH(2N 수성, 30 mL)로 염기성화시켰다. 상기 층들을 분리시키고, 상기 수성층을 DCM(50 mL)으로 추가로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3)에 의해 정제하여 1.69 g(61%)의 1-벤질-4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 황색 오일로서 제공하였다. C21H31N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 297.3; 실측치 298.8 [M+H]+, tR = 2.23 분(방법 6).
4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피페리딘
Figure 112017065404405-pct00437
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: MeOH(30 mL) 및 AcOH(15 mL) 중의 1-벤질-4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1.69 g, 5.68 mmol)의 용액을 H-큐브 반응기(55 mm 10% Pd/C Cat-cart, 55℃, 1 mL/min, 반복 통과)로 상기 반응이 LCMS 분석에 의해 완성된 것으로 판단될 때까지 수소화시켰다. 상기 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 DCM(15 mL) 내에 취하고 수성 중탄산나트륨(50 mL)으로 세척하였다. 상기 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH/NH3)에 의해 정제하여 869 mg(73%)의 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘을 왁스상 고체로서 제공하였다. C14H27N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 209.2; 실측치 210.3 [M+H]+, tR = 1.70 분(방법 11).
4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피리딘
Figure 112017065404405-pct00438
DCM(400 mL) 중의 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)헵타-1,6-디엔-4-올(17 g, 71.9 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 지속적인 청색상이 관찰될 때까지 오존으로 처리하였다. 산소를 상기 색상이 방출될 때까지 발포시키면서, 트리페닐포스핀(41.5 g, 158 mmol)을 가하였다. 1시간 후, 암모니아(MeOH 중의 7M 용액 144 mL, 1007 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 주변 온도로 서서히 가온하였다. 추가로 12시간 후, 용매들을 증발시키고, 상기 혼합물을 에테르(50 mL)로 처리하였다. 상기 고체를 여과에 의해 제거하고, 상기 액들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 5 g(34%)의 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피리딘을 황색 오일로서 제공하였다. C14H21N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 203.2; 실측치 204.3 [M+H]+, tR = 1.62 분(방법 11).
4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피페리딘
Figure 112017065404405-pct00439
EtOH/AcOH(2:1, 500 mL) 중의 4-(4-프로필사이클로헥실)피리딘(10 g, 49.2 mmol)의 교반된 용액에 탄소상 5% 로듐(3.04 g, 29.5 mmol)을 가하였다. 상기 용액을 수소 분위기(5 bar) 하에 75℃로 가열하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 상기 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 EA(60 mL) 중에서 용해시킨 다음, NaOH(40 mL의 2M 수용액)로 세척하였다. 상기 수성층을 EA(2 x 30 ml)로 추가로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 9.8 g(95%)의 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘을 백색 고체로서 제공하였다. C14H27N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 209.2; 실측치 210.3 [M+H]+, tR = 1.70 분(방법 11).
1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )-3-(4-(5-(4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 1413 )
Figure 112017065404405-pct00440
일반적인 과정 11을 사용하여 제조하였다: 톨루엔(9 mL, 탈기됨) 중의 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71)(341 mg, 0.597 mmol) 및 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘(150 mg, 0.716 mmol)의 교반 용액에 나트륨 3급-부톡사이드(230 mg, 2.39 mmol), BINAP(37.2 mg, 0.060 mmol) 및 Pd2(dba)3(54.7 mg, 0.060 mmol)을 가하였다. 상기 생성된 반응 혼합물을 40℃에서 다시 탈기시킨 다음, 100℃에서 가열하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 1M HCl(10 mL)에 붓고 EA(3 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/AcOH/DCM/이소-헥산)한 다음, ACN로부터 재슬러리화하여 84 mg(20%)의 1-((S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(화합물 1413)을 제공하였다. C40H53N5O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 699.4; 실측치 700.3 [M+H]+, tR = 3.29 분(방법 11). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.78(s, 1H), 8.72(app dd, J = 8.3, 3.9 Hz, 1H), 8.54(app d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.28-7.99(m, 2H), 7.69(app dd, J = 3.9, 1.3 Hz, 1H), 7.37(app d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92(app dd, J = 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.63(p, J = 7.8, 6.8 Hz, 1H), 4.45? 4.41(m, 0.5H), 4.31? 4.27(m, 0.5H), 4.16(q, J = 7.0, 5.4 Hz, 1H), 4.03(dt, J = 19.2, 9.4 Hz, 1H), 3.90(app t, J = 8.4 Hz, 3H), 3.47?3.40(m, 0.5H), 3.31?3.27(m, 0.5H), 3.18-2.85(m, 2H), 2.71(t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74(d, J = 10.9 Hz, 6H), 1.37-1.20(m, 15H), 1.20-0.90(m, 5H), 0.85(t, J = 7.3 Hz, 5H).
화합물 1414를 일반적인 과정 7, 4 및 11을 연속적으로 사용하여 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)프로판산(INT-27)으로부터 제조하였다.
화합물 1415 및 1416을 일반적인 과정 8, 7, 4 및 11을 연속적으로 사용하여 (S)-3급-부틸 3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)로부터 제조하였다.
화합물 1417 및 1418을 일반적인 과정 10에 이어서 8을 사용하여 3급-부틸(S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-38)로부터 제조하였다.
화합물 1419를 일반적인 과정 8 및 11을 연속적으로 사용하여 (S)-3급-부틸 1-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)피롤리딘-2-카복실레이트(INT-54)로부터 제조하였다.
화합물 1421 내지 1423을 일반적인 과정 11을 사용하여 (rac)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(라세믹-INT-71)로부터 제조하였다.
적절하게 치환된 4-(4-알킬사이클로헥실)피페리딘을 일반적인 과정 37 및 18을 연속적으로 사용하여 상기 상응하는 4-알킬사이클로헥사논 및 4-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
화합물 1424, 1427 내지 1429, 1431, 1438 및 1439를 일반적인 과정 11을 사용하여 상기 적절하게 치환된 4-(4-알킬사이클로헥실)피페리딘 및 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)-아제티딘-3-카복실산(INT-71)으로부터 제조하였다.
화합물 1425, 1426 및 1430을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71)으로부터 제조하였다.
4-(4-프로필페닐)피페라진을 일반적인 과정 38, 39 및 18을 연속적으로 사용하여 4-프로필페닐마그네슘 브로마이드 및 1-벤질피페리딘-4-온으로부터 제조하였다.
화합물 1432는 일반적인 과정 11을 사용하여 4-(4-프로필페닐)피페라진 및 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71)으로부터 제조하였다.
화합물 1433을 일반적인 과정 8, 7, 8 및 11을 연속적으로 사용하여 (S)-3급-부틸 3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)로부터 제조하였다.
1-(4-프로필사이클로헥실)피페리딘-4-온을 일반적인 과정 15 및 24를 연속적으로 사용하여 4-프로필사이클로헥사논 및 피페리딘-4-올로부터 제조하였다.
화합물 1434를 일반적인 과정 37을 사용하여 1-(4-프로필사이클로헥실)피페리딘-4-온 및 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71)으로부터 제조하였다.
1-(4-프로필사이클로헥실)피페라진을 일반적인 과정 15 및 18을 연속적으로 사용하여 4-프로필사이클로헥사논 및 벤질 피페라진-1-카복실레이트로부터 제조하였다.
화합물 1435 및 1436을 일반적인 과정 11을 사용하여 1-(4-프로필사이클로헥실)피페라진 및 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71)으로부터 제조하였다.
화합물 1437을 일반적인 과정 11을 사용하여 (R)-2-((S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판아미도)프로판산(INT-72)으로부터 제조하였다.
2- 메톡시 -5-(4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피페리딘-1-일)피리미딘
Figure 112017065404405-pct00441
일반적인 과정 11을 사용하여 제조하였다: 톨루엔(60 mL) 중의 나트륨 3급-부톡사이드(2.203 g, 22.93 mmol), 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘(1.600 g, 7.64 mmol) 및 5-브로모-2-메톡시피리미딘(1.444 g, 7.64 mmol)의 교반 용액을 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌(0.095 g, 0.153 mmol) 및 Pd2dba3(0.064 g, 0.076 mmol)을 가하고, 퍼징을 추가로 10분 동안 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 질소하에 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 반응물을 냉각시킨 다음, 물(100 mL)로 희석하고 EA(2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카 플러그(DCM/EA)를 통해 정제하여 2.04 g(84%)의 2-메톡시-5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘을 제공하였다. C19H31N3O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 317.3; 실측치 318.3 [M+H]+, tR = 2.27 분(방법 11).
5-(4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피페리딘-1-일)피리미딘-2-올
Figure 112017065404405-pct00442
HCl(IPA 중의 6M 용액 50 mL) 및 THF(60 mL)의 교반 혼합물에 2-메톡시-5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘(2 g, 6.30 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 7시간 후, 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 Et2O(25 mL)와 함께 연마하여 1.8 g(94%)의 5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-올을 황색 고체로서 제공하였다. C18H29N3O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 303.2; 실측치 304.3 [M+H]+, tR = 1.65 분(방법 11).
2- 클로로 -5-(4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피페리딘-1-일)피리미딘( INT -80 )
Figure 112017065404405-pct00443
포스포릴 트리클로라이드(10 mL, 109 mmol) 중의 5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-올(1.8 g, 5.93 mmol)의 교반 용액을 100℃로 가열하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 증발시키고, 상기 잔사를 DCM(20 mL) 중에 용해시키고 NaHCO3(20 mL)으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 상기 잔사를 아세토니트릴(20 mL)로부터 연마하여 1.12 g(59%)의 2-클로로-5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘(INT - 80)을 베이지색 고체로서 제공하였다. C18H28ClN3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 321.2; 실측치 322.5 [M+H]+, tR = 2.30 분(방법 11).
(S)-3급- 부틸 (3-(4- 브로모페닐 )-1-( 메틸설폰아미도 )-1- 옥소프로판 -2-일) 카바메이트
Figure 112017065404405-pct00444
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DCM(20 mL) 중의 (S)-3-(4-브로모페닐)-2-((3급-부톡시카보닐)아미노)프로판산(1 g, 2.91 mmol)의 교반 용액에 메탄설폰아미드(2.76 g, 29.1 mmol), DIEA(2.53 ml, 14.53 mmol) 및 DMAP(0.710 g, 5.81 mmol)을 가한 다음, EDC(0.780 g, 4.07 mmol)를 가하였다. 100시간 후, 상기 혼합물을 여과하고 DCM(30 mL)으로 희석하고 포화 수성 NH4Cl(50 mL)으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켜 1.154 g(94%)의 (S)-3급-부틸(3-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트를 제공하였다. C15H21BrN2O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 420.0; 실측치 443.1 [M+Na]+, tR = 2.19 분(방법 11).
(S)-2-아미노-(3-(4- 브로모페닐 )-N-( 메틸설포닐 ) 프로판아미드 하이드로클로라이드
Figure 112017065404405-pct00445
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다. DCM(20 mL) 중의 (S)-3급-부틸(3-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(1.15 g, 2.73 mmol)의 교반 용액에 HCl(디옥산 중의 4M 용액 0.83 mL, 3.32 mmol)을 가하였다. 16시간 후, 상기 침전물을 여과에 의해 수집하여 0.673 g(69%)의 (S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)-N-(메틸설포닐)프로판아미드 하이드로클로라이드를 백색 고체로서 제공하였다. C10H13BrN2O3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 320.0; 실측치 321.0 [M+H]+, tR = 1.08 분(방법 11).
(S)-N-(3-(4- 브로모페닐 )-1-( 메틸설폰아미도 )-1- 옥소프로판 -2-일)-5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미드
Figure 112017065404405-pct00446
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. DMF(5 mL) 중의 5-(3급-부틸)티오펜-2-카복실산(0.229 g, 1.241 mmol) 및 DIEA(0.72 ml, 4.14 mmol)의 교반 용액에HATU(0.472 g, 1.241 mmol)를 가한 다음, (S)-2-아미노-3-(4-브로모페닐)-N-(메틸설포닐)프로판아미드 하이드로클로라이드(0.37 g, 1.035 mmol)를 가하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 EA(2 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수(3 x 100 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Et2O/AcOH/DCM/이소-헥산)하여 282 mg(56%)의 (S)-N-(3-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)-5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미드를 백색 고체로서 제공하였다. C19H23BrN2O4S2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 486.0; 실측치 487.0 [M+H]+, tR = 2.53 분(방법 11).
(S)-5-(3급-부틸)-N-(1-( 메틸설폰아미도 )-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일)티오펜-2-카복스아미드( INT-81 )
Figure 112017065404405-pct00447
디옥산(4 mL) 중의 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(0.169 g, 0.667 mmol) 및 (S)-N-(3-(4-브로모페닐)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소프로판-2-일)-5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미드(0.271 g, 0.556 mmol)의 교반 용액에 칼륨 아세테이트(0.164 g, 1.668 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 탈기시켰다. PdCl2dppf(0.020 g, 0.028 mmol)를 가한 다음, 상기 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 1M HCl(10 mL)으로 희석하고 EA(2 x 20 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/AcOH/DCM/이소-헥산)하여 0.22 g(74%)의 (S)-5-(3급-부틸)-N-(1-(메틸설폰아미도)-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일)티오펜-2-카복스아미드를 백색 고체(INT - 81)로서 제공하였다. C25H35BN2O6S2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 534.2; 실측치 535.2 [M+H]+, tR = 7.61 분(방법 10).
5-(3급-부틸)-N-((S)-1-( 메틸설폰아미도 )-1-옥소-3-(4-(5-(4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판-2-일)티오펜-2-카복스아미드(화합물 1438 )
Figure 112017065404405-pct00448
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 디옥산(1.5 mL) 및 톨루엔(1.5 mL) 중의 2-클로로-5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘(INT-80)(0.143 g, 0.445 mmol) 및 (S)-5-(3급-부틸)-N-(1-(메틸설폰아미도)-1-옥소-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로판-2-일)티오펜-2-카복스아미드(INT-81)(0.216 g, 0.404 mmol)의 교반 용액에 물(1 mL) 중의 NaHCO3(0.102 g, 1.212 mmol)의 용액을 가하고, 상기 혼합물을 탈기시켰다. PdCl2dppf(0.030 g, 0.040 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 6시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 1M HCl(20 mL) 내로 붓고 EA(2 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/AcOH/DCM/이소-헥산)하여 0.17 g(61%)의 5-(3급-부틸)-N-((S)-1-(메틸설폰아미도)-1-옥소-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판-2-일)티오펜-2-카복스아미드(화합물 1438)를 제공하였다. C37H51N5O4S2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 693.3; 실측치 694.4 [M+H]+, tR = 11.63 분(방법 10). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.18(s, 1H), 8.69(d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.54(s, 2H), 8.26-8.01(m, 2H), 7.67(d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.45(d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.93(d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.73-4.67(m, 1H), 3.91(d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 3.22-3.13(m, 1H), 3.03(dd, J = 13.7, 10.7 Hz, 1H), 2.71(t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.74(app d, J = 10.7 Hz, 6H), 1.33-1.21(m, 14H), 1.18-1.09(m, 3H), 1.05-0.75(m, 8H).
(S)-3-(4-(5- 브로모피리미딘 -2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2- 카복스아미도 )프로판산
Figure 112017065404405-pct00449
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(180 mL) 중의 3급-부틸(S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)(12.0 g, 21.60 mmol)의 교반 용액에 TFA(120 mL)를 가하였다. 3시간 후, 상기 용액을 빙수(300 ml) 내로 붓고 분리하였다. 상기 유기층을 물(2 x 300 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켜 10.55 g(100%)의 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2일)페닐)-2-(5-3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산을 제공하였다. C22H22BrN3O3S에 대한 LCMS-ESI(m/z)계산치: 487.1; 실측치 488.1 [M+H]+, tR = 2.60 분(방법 11).
(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1439)
Figure 112017065404405-pct00450
일반적인 과정 11을 사용하여 제조하였다. 자기 교반기가 구비된 250-ml 환저 플라스크에 탄산세슘(12.01 g, 36.9 mmol)을 충전하고, 진공하에 150℃로 가열하였다. 5시간 후, 상기 플라스크를 85℃로 냉각시키고 N2 하에 블랭킷팅한 다음, 디옥산(100 mL) 및 (S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로판산(4 g, 8.19 mmol) 및 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘(2.058 g, 9.83 mmol)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 탈기시키고, 이어서 크산트포스 Pd G3(0.311 g, 0.328 mmol)으로 처리하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 다시 탈기시킨 다음, 추가의 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘(0.909 g, 4.34 mmol) 및 추가의 크산트포스 Pd G3(0.311 g, 0.328 mmol)으로 처리하였다. 추가의 4시간 후, 상기 혼합물을 추가의 크산트포스 Pd G3(0.311 g, 0.328 mmol)으로 처리하였다. 추가의 20시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, DMSO(30 mL) 및 AcOH(2.3 ml, 41.0 mmol)으로 처리하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 물(100 mL), THF(50 mL), AcOH(10 mL) 및 DCM(100 mL)의 혼합물 내로 부었다. 1시간 동안 교반한 후, 상기 층들을 분리하고, 상기 수성층을 물(100 mL) 및 AcOH(2 mL)로 희석한 다음, DCM(100 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 물(100 mL) 및 AcOH(2 mL)의 혼합물로 세척하고 증발하였다. 컬럼 크로마토그래피(AcOH/THF/DCM)하여 중간정도로 순수한 생성물을 제공한 다음, 이를 ACN(25 mL)으로부터 재슬러리화하여 1.66 g(31%)의 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1439)을 황색 고체로서 제공하였다. C36H48N4O3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 616.3; 실측치 617.4 [M+H]+, tR = 2.60 분(방법 10).
화합물 1440을 일반적인 과정 8 및 11을 연속적으로 사용하여 3급-부틸(S)-3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노에이트(INT-17)로부터 제조하였다.
화합물 1441 및 1442을 일반적인 과정 7을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1439)으로부터 제조하였다.
화합물 1443 내지 1460을 일반적인 과정 7에 이어서 4를 사용하여(S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1439)으로부터 제조하였다.
화합물 1461 내지 1470을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1439)으로부터 제조하였다.
화합물 1471 내지 1473을 일반적인 과정 7, 4에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1439)으로부터 제조하였다.
화합물 1474 내지 1493을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71)으로부터 제조하였다.
1- 브로모 -4- 프로폭시벤젠
Figure 112017065404405-pct00451
일반적인 과정 12를 사용하여 제조하였다. DMF(20 mL) 중의 4-브로모페놀(2 g, 11.56 mmol) 및 탄산칼륨(1.743 g, 12.61 mmol)의 혼합물의 교반 혼합물에 1-요오도프로판(1.537 mL, 15.76 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 90℃로 가열하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 물(100 mL) 위에 붓고 Et2O(2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Et2O/이소-헥산)하여 2.2 g(97%)의 1-브로모-4-프로폭시벤젠을 무색 오일로서 제공하였다. C9H11BrNO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 214.0; 기록되지 않음. 1H NMR(400 MHz, 클로포름-d) δ 7.42-7.34(m, 2H), 6.86-6.73(m, 2H), 3.91(t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.82(app dtd, J = 13.9, 7.4, 6.5 Hz, 2H), 1.05(t, J = 7.4 Hz, 3H).
1- 벤질 -4-(4- 프로폭시페닐 )피페리딘-4-올
Figure 112017065404405-pct00452
일반적인 과정 38을 사용하여 제조하였다. -78℃에서 THF(25 mL) 중의 1-브로모-4-프로폭시벤젠(2.2 g, 10.23 mmol)의 교반 용액에 부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 4.46 mL, 11.16 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 1-벤질피페리딘-4-온(1.72 mL, 9.30 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 서서히 가온하고 주변 온도에서 교반하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 NH4Cl(30 mL)로 급냉하고 EA(3 x 30mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수(30 mL), MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켜 3.03 g(100%)의 1-벤질-4-(4-프로폭시페닐)피페리딘-4-올을 황색 오일로서 제공하였다. C21H27NO2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 325.2; 실측치 326.2 [M+H]+, tR = 1.41 분(방법 11).
1- 벤질 -4-(4- 프로폭시페닐 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘
Figure 112017065404405-pct00453
일반적인 과정 39를 사용하여 제조하였다. DCM(15 mL) 중의 1-벤질-4-(4-프로폭시페닐)피페리딘-4-올(3.02 g, 9.28 mmol)의 교반 용액에 TFA(15 mL)를 가하였다. 2.5시간 후, 상기 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 포화 수성 NaHCO3(35 mL)로 희석하고 DCM(2 x 30 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 896 mg(31%)의 1-벤질-4-(4-프로폭시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 황색 오일로서 제공하였다. C14H21NO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 219.2; 실측치 220.2 [M+H]+, tR = 1.23 분(방법 11).
4-(4- 프로폭시페닐 )피페리딘
Figure 112017065404405-pct00454
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다: MeOH(15 mL) 중의 1-벤질-4-(4-프로폭시페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(896 mg, 2.91 mmol)의 교반 용액에 암모늄 포르메이트(551 mg, 8.74 mmol)를 가하였다. 완전히 용해된 후, Pd/C(286 mg의 존슨 및 매티 타입 39 패이스트)를 가하고, 상기 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 유리 미세섬유 필터를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 상기 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(NH3/MeOH/DCM)에 의해 정제하여 350 mg(55%)의 4-(4-프로폭시페닐)피페리딘을 회백색 고체로서 제공하였다. C14H21NO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 219.2; 실측치 220.2 [M+H]+, tR = 0.84 분(방법 11).
화합물 1494를 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 4-(4-프로폭시페닐)피페리딘으로부터 제조하였다.
1- 브로모 -4-(2- 메톡시에틸 )벤젠
Figure 112017065404405-pct00455
0℃에서 DMF(20 ml) 중의 2-(4-브로모페닐)에탄올(2 g, 9.95 mmol)의 혼합 혼합물에 수소화나트륨(광유 중의 60% 분산액 0.438 g, 10.94 mmol)을 가하였다. 45분 후, 상기 냉각욕을 제거하고, 요오도메탄(0.743 mL, 11.94 mmol)을 상기 반응 혼합물에 가하였다. 3시간 후, 상기 혼합물을 물(150 mL)에 붓고 EA(3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Et2O/이소-헥산)하여 1.9 g(89%의 1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠)을 오렌지색 오일로서 제공하였다. C9H11BrNO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 214.0; 기록되지 않음. 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.50-7.38(m, 2H), 7.15-7.07(m, 2H), 3.60(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 2.85(t, J = 6.9 Hz, 2H).
4-(4-(2- 메톡시에틸 )페닐)피페리딘
Figure 112017065404405-pct00456
1-브로모-4-프로폭시벤젠으로부터 4-(4-프로폭시페닐)피페리딘을 제조하는 방법에 대해 기술한 순서에 따라, 1-브로모-4-(2-메톡시에틸)벤젠은 4-(4-(2-메톡시에틸)페닐)피페리딘을 백색 고체로서 제공하였다. C14H21NO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 219.2; 실측치 220.2 [M+H]+, tR = 0.84 분(방법 11).
화합물 1495를 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 4-(4-(2-메톡시에틸)페닐)피페리딘을 제조하였다.
4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피페리딘-2-온
Figure 112017065404405-pct00457
0℃에서 Et2O(3 mL) 중의 N-클로로석신이미드(217 mg, 1.629 mmol)의 교반 용액에 Et2O(3 mL) 중의 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘(310 mg, 1.481 mmol)의 용액을 적가하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 여과하고 Et2O(20 mL)로 세척하였다. 상기 여액을 물(20 mL) 및 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과하고 부분적으로 (~4 mL가 될 때까지) 증발시켰다. 이어서, 이 용액을 수산화칼륨(205 mg, 3.10 mmol) 및 EtOH(6 mL)의 교반 혼합물에 적가하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 여과하고 EtOH(6 mL)로 세척하였다. 상기 용매들을 부분적으로 (~3 mL가 될 때까지) 증발시키고, 상기 잔사를 물(20 mL)로 희석하고 Et2O(2 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키며 용매를 부분적으로 (~4 mL가 될 때까지) 증발시켰다. 이어서, 이 용액을 0℃에서 THF(12 mL) 및 물(6 mL) 중의 NaClO2(680 mg, 7.52 mmol), NaH2PO4(868 mg, 7.23 mmol) 및 2-메틸부트-2-엔(THF 중의 2M 용액 7.2 mL, 14.4 mmol)의 교반 현탁액에 가하였다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 EA(50 ml)로 희석하고, 포화 수성 Na2S2O3(2 x 30 mL) 및 염수(30 mL)로 연속적으로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)하여 82 mg(25%)의 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-2-온을 백색 고체로서 제공하였다. C14H25NO에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 223.2; 실측치 224.2 [M+H]+, tR = 2.43 분(방법 11).
화합물 1496을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-2-온을 제조하였다.
3-아미노-2,2-디메틸-1-(4- 프로필피페리딘 -1-일)프로판-1-온
Figure 112017065404405-pct00458
일반적인 과정 7 및 8을 연속적으로 사용하여 제조하였다. DMF(10 mL) 중의 DIEA(1.7 mL, 9.21 mmol), 4-프로필피페리딘(0.615 g, 4.83 mmol) 및 3-((3급-부톡시카보닐)아미노)-2,2-디메틸프로판산(1 g, 4.60 mmol)의 교반 용액에 HATU(1.925 g, 5.06 mmol)를 가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 물(100 mL) 내로 붓고 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 1M HCl(2 x 50 mL), 포화 수성 NaHCO3(2 x 50 mL) 및 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(아세톤/이소-헥산)하여 상기 보호된 중간체를 제공하고, 이를 DCM(8 mL) 중에 용해시키고 TFA(2 mL)로 처리하였다. 3시간 후, 상기 혼합물을 톨루엔(10 mL)로 희석하고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 DCM(20 mL) 중에 용해시키고 포화 수성 NaHCO3(50 mL)으로 세척하며 Na2SO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켜 665 mg(64%)의 3-아미노-2,2-디메틸-1-(4-프로필피페리딘-1-일)프로판-1-온을 제공하였다. C13H26N2O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 226.2; 실측치 227.2 [M+H]+, tR = 1.31 분(방법 11).
화합물 1497을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 3-아미노-3-메틸-1-(4-프로필피페리딘-1-일)부탄-1-온으로부터 제조하였다.
(E)-5- 브로모 -2-( 프로프 -1-엔-1-일)피리딘
Figure 112017065404405-pct00459
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 디옥산(20 mL) 중의 5-브로모-2-요오도피리딘(1.226 g, 4.32 mmol) 및 (E)-4,4,5,5-테트라메틸-2-(프로프-1-엔-1-일)-1,3,2-디옥사보롤란(0.871 g, 5.18 mmol)의 교반 용액에 NaHCO3(12 mL의 0.9M 수용액, 10.80 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 탈기시켰다. PdCl2dppf(0.158 g, 0.216 mmol)를 충전하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 포화 수성 NH4Cl(20 mL) 내로 붓고 EA(2 x 60 ml)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 605 mg(71%)의 (E)-5-브로모-2-(프로프-1-엔-1-일)피리딘(605 mg, 2.57 mmol, 59.4 % 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. C8H8BrN에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 197.0; 실측치 198.0 [M+H]+, tR = 2.03 분(방법 11).
(E)-3급-부틸 6-( 프로프 -1-엔-1-일)-5',6'- 디하이드로 -[3,4'- 비피리딘 ]-1'(2'H)-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00460
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 디옥산(16 mL) 중의 (E)-5-브로모-2-(프로프-1-엔-1-일)피리딘(605 mg, 3.05 mmol) 및 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1228 mg, 3.97 mmol)의 교반 용액에 포화 수성 NaHCO3(8.5 mL, ~7.64 mmol)을 가하고, 상기 혼합물을 탈기시켰다. PdCl2dppf(112 mg, 0.153 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 물(10 mL)로 처리하고 EA(3 x 20 mL)로 추출하며 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 565 mg(62%)의 (E)-3급-부틸 6-(프로프-1-엔-1-일)-5',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트를 오렌지색 오일로서 제공하였다. C18H24N2O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 300.2; 실측치 301.2 [M+H]+, tR = 1.66 분(방법 11).
3급-부틸 4-(6- 프로필피리딘 -3-일)피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00461
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다. MeOH(60 mL) 중의 (E)-3급-부틸 6-(프로프-1-엔-1-일)-5',6'-디하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트(565 mg, 1.881 mmol)의 용액을 H-큐브(10% Pd/C, 30x4 mm Cat-Cart, 수소로 완전 충전, 50℃, 1.5 mL/min) 내에서 수소화하였다. 용매들을 증발시켜 478 mg(83%)의 3급-부틸 4-(6-프로필피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트를 담황색 오일로서 제공하였다. C18H28N2O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 304.2; 실측치 305.2 [M+H]+, tR = 1.44 분(방법 11).
5-(피페리딘-4-일)-2- 프로필피리딘 하이드로클로라이드
Figure 112017065404405-pct00462
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다. 디옥산(8 ml) 중의 3급-부틸 4-(6-프로필피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(478 mg, 1.570 mmol)의 교반 용액에 HCl(디옥산 중의 4M 용액 3.93 ml, 15.70 mmol)을 가하였다. 16시간 후, 용매들을 증발시켜 378 mg(100%)의 5-(피페리딘-4-일)-2-프로필피리딘 하이드로클로라이드를 제공하였다. C13H20N2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 204.2; 실측치 205.2 [M+H]+, tR = 0.15 분(방법 11).
화합물 1498을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 5-(피페리딘-4-일)-2-프로필피리딘 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
2-(피페리딘-4-일)-5- 프로필피리미딘 하이드로클로라이드
Figure 112017065404405-pct00463
5-(피페리딘-4-일)-2-프로필피리딘 하이드로클로라이드의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 순서에 따라, 5-브로모-2-요오도피리미딘은 2-(피페리딘-4-일)-5-프로필피리미딘 하이드로클로라이드를 제공하였다. C12H19N3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 205.2; 실측치 206.2 [M+H]+, tR = 0.71 분(방법 11).
화합물 1499를 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 2-(피페리딘-4-일)-5-프로필피리미딘 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
3급-부틸 4-(4-( 시아노메틸 )페닐)-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00464
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다: 디옥산(8 mL) 중의 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.703 g, 5.51 mmol) 및 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴(1.2 g, 6.12 mmol)의 교반 용액을 물(4 mL) 중의 NaHCO3(1.286 g, 15.30 mmol)의 용액으로 처리하고 탈기시켰다. PdCl2dppf(0.224 g, 0.306 mmol)를 충전하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 5시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 물(100 mL) 내로 붓고 EA(2 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 합산 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산/DCM)하여 1.388 g(76%)의 3급-부틸 4-(4-(시아노메틸)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 담황색 고체로서 제공하였다. C18H22N2O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 298.2; 실측치 321.1 [M+Na]+, tR = 2.45 분(방법 11).
3급-부틸 4-(4-( 시아노메틸 )페닐)피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00465
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다. EtOH(30 mL) 및 THF(10 mL)의 혼합물 중의 3급-부틸 4-(4-(시아노메틸)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.09 g, 3.65 mmol)의 교반 용액에 180 mg의 Pd/C(180 mg의 존슨 및 매티 타입 38H 패이스트)를 가하고, 상기 혼합물을 2 bar 하에 수소화하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 여과하고 용매들을 증발시켜 1.09 g(100%)의 3급-부틸 4-(4-(시아노메틸)페닐)피페리딘-1-카복실레이트를 회색 고체로서 제공하였다. C18H24N2O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 300.2; 실측치 301.2 [M+H]+, tR = 2.48 분(방법 11).
2-(4-(피페리딘-4-일)페닐) 아세토니트릴 하이드로클로라이드
Figure 112017065404405-pct00466
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: 디옥산(10 mL) 중의 3급-부틸 4-(4-(시아노메틸)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(1.09 g, 3.63 mmol)의 교반 용액에 HCl(디옥산 중의 4M 용액 5 mL, 20 mmol)을 가하였다. 16시간 후, 용매들을 증발시켜 859 mg(100%)의 2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)아세토니트릴 하이드로클로라이드를 담갈색 고체로서 제공하였다. C13H16N2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 200.2; 실측치 201.1 [M+H]+, tR = 0.44 분(방법 11).
화합물 1500을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 2-(4-(피페리딘-4-일)페닐)아세토니트릴 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
3-(피페리딘-4-일)-6-프로필피리다진 하이드로클로라이드
Figure 112017065404405-pct00467
5-(피페리딘-4-일)-2-프로필피리딘 하이드로클로라이드의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 순서에 따라 , 3,6-디브로모피리다진은 3-(피페리딘-4-일)-6-프로필피리다진 하이드로클로라이드를 제공하였다. C12H19N3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 205.2; 실측치 206.2 [M+H]+, tR = 0.23 분(방법 11).
화합물 1501을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 3-(피페리딘-4-일)-6-프로필피리다진 하이드로클로라이드로부터 제조하였다.
3급-부틸 3-(2-((4- 메톡시페닐 ) 설포닐 ) 하이드라조노 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00468
톨루엔(30 mL) 중의 3급-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(1.693 g, 9.89 mmol)의 교반 혼합물에 4-메톡시벤젠설포노하이드라지드(2 g, 9.89 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 완전한 용해가 관찰될 때까지 환류하에 가열하였다. 추가로 2시간 후, 상기 혼합물을 냉각시키고 용매들을 증발시켜 3.43 g(98%)의 3급-부틸 3-(2-((4-메톡시페닐)설포닐)하이드라조노)아제티딘-1-카복실레이트를 백색 고체로서 제공하였다. C15H21N3O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 355.1; 실측치 299.9 [M+H-tBu]+, tR = 1.64 분(방법 11).
3급-부틸 3-(4- 프로필페닐 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00469
바이알을 3급-부틸 3-(2-((4-메톡시페닐)설포닐)하이드라조노)아제티딘-1-카복실레이트(1 g, 2.81 mmol), (4-프로필페닐)보론산(0.69 g, 4.22 mmol) 및 Cs2CO3(1.375 g, 4.22 mmol)으로 충전한 다음, 진공하에 10분 동안 건조시켰다. 상기 튜브를 질소로 다시 충전시킨 다음, 디옥산(10 mL)으로 처리하고 탈기시켰다. 이어서, 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하면서 110℃(밀봉된 바이알, 욕 온도)로 가열하였다. 이어서, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 포화 수성 NaHCO3(10 mL) 및 DCM(10 mL)으로 처리하였다. 상기 유기층을 소수성 프릿을 통해 분할하여 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 109 mg(14%)의 3급-부틸 3-(4-프로필페닐)아제티딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다. C17H25NO2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 275.2; 실측치 220.1 [M+H-tBu]+, tR = 2.93 분(방법 11).
3-(4- 프로필페닐 ) 아제티딘
Figure 112017065404405-pct00470
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다: DCM(1.6 mL) 중의 3급-부틸 3-(4-프로필페닐)아제티딘-1-카복실레이트(109 mg, 0.396 mmol)의 교반 용액에 TFA(0.4 mL)를 가하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 DCM(5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(10 mL)으로 희석하고 10분 동안 교반하였다. 상기 유기층을 소수성 프릿을 통해 분할하여 증발시켜 79 mg(73%)의 3-(4-프로필페닐)아제티딘을 제공하였다. C12H17N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 175.1; 실측치 176.1 [M+H]+, tR = 1.17 분(방법 11).
화합물 1502를 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 3-(4-프로필페닐)아제티딘을 제조하였다.
3-(4- 부틸페닐 ) 아제티딘
Figure 112017065404405-pct00471
3-(4-프로필페닐)아제티딘의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 순서에 따라, 3급-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 및 4-부틸페닐 보론산이 3-(4-부틸페닐)아제티딘을 제공하였다. C13H19N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 189.2; 실측치 190.2 [M+H]+, tR = 1.38 분(방법 11).
화합물 1503을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 3-(4-부틸페닐)아제티딘을 제조하였다.
3-(4- 프로필페닐 ) 피롤리딘
Figure 112017065404405-pct00472
3-(4-프로필페닐)아제티딘의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 순서에 따라, 3급-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 및 4-프로필페닐 보론산이 3-(4-프로필페닐)피롤리딘을 제공하였다. C13H19N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 189.2; 실측치 190.2 [M+H]+, tR = 1.27 분(방법 11).
화합물 1504를 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 3-(4-프로필페닐)피롤리딘으로부터 제조하였다.
3-(4- 부틸페닐 ) 피롤리딘
Figure 112017065404405-pct00473
3-(4-프로필페닐)아제티딘의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 순서에 따라, 3급-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 및 4-부틸페닐 보론산이 3-(4-부틸페닐)피롤리딘을 제공하였다. C14H21N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 203.2; 실측치 204.2 [M+H]+, tR = 1.45 분(방법 11).
화합물 1505를 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 3-(4-부틸페닐)피롤리딘으로부터 제조하였다.
벤질 4-((3- 메톡시 -3- 옥소프로필 )아미노)피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00474
일반적인 과정 15을 사용하여 제조하였다. DCM(150 mL) 및 MeOH(75 mL) 중의 글리신 메틸 에스테르 HCl(2.5 g, 17.91 mmol)의 교반 용액에 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(8.36 g, 35.8 mmol)를 가하였다. 5분 후, NaBH(OAc)3(5.69 g, 26.9 mmol)을 가하였다. 16시간 후, 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 물(50 mL) 내에 취하고 DCM(50 mL에 이어서 2 x 10 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 4 g(70%)의 벤질 4-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)피페리딘-1-카복실레이트 수율)을 유리상 고체로서 제공하였다. C17H24N2O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 320.2; 실측치 321.3 [M+H]+, tR = 0.97 분(방법 11).
벤질 4-(3- 메톡시 -N-(3- 메톡시 -3- 옥소프로필 )-3- 옥소프로판아미도 )피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00475
일반적인 과정 3을 사용하여 제조하였다. DCM(100 mL) 중의 벤질 4-((3-메톡시-3-옥소프로필)아미노)피페리딘-1-카복실레이트(2.74 g, 8.55 mmol)의 교반 용액에 TEA(3 ml, 21.4 mmol)을 가한 다음, 메틸 3-클로로-3-옥소프로파노에이트(1.8 ml, 17.1 mmol)를 가하였다. 16시간 후, 상기 반응물을 물(50 mL)로 급냉시키고 DCM(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 2.5 g(69%)의벤질 4-(3-메톡시-N-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-옥소프로판아미도)피페리딘-1-카복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다. C21H28N2O7에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 420.2; 실측치 421.5 [M+H]+, tR = 1.96 분(방법 11).
1'- 벤질 3- 메틸 2,4- 디옥소 -[1,4'- 비피페리딘 ]-1',3- 디카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00476
THF(150 mL) 중의 벤질 4-(3-메톡시-N-(3-메톡시-3-옥소프로필)-3-옥소프로판아미도)피페리딘-1-카복실레이트(3.7 g, 8.80 mmol)의 교반 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(1.086 g, 9.68 mmol)를 가하고, 상기 생성 혼합물을 환류하에 가열하였다. 4시간 후, 상기 혼합물을 냉각시키고 물(70 mL) 내로 붓고 EA(3 x 85 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 2 g(58%)의 1'-벤질 3-메틸 2,4-디옥소-[1,4'-비피페리딘]-1',3-디카복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다. C20H24N2O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 388.2; 실측치 389.5 [M+H]+, tR = 1.96 분(방법 11).
벤질 2,4- 디옥소 -[1,4'- 비피페리딘 ]-1'- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00477
물(12 mL) 중의 옥살산(1062 mg, 11.80 mmol)의 교반 용액에 1'-벤질 3-메틸 2,4-디옥소-[1,4'-비피페리딘]-1',3-디카복실레이트(2.2 g, 5.90 mmol)를 가하고, 상기 생성된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고 EA(3 x 150 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)하여 0.8 g(41%)의 벤질 2,4-디옥소-[1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트를 무색 오일로서 제공하였다. C18H22N2O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 330.2; 실측치 331.5 [M+H]+, tR = 1.69 분(방법 11).
벤질 4-(4- 브로모 -2-옥소-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일)피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00478
0℃에서 DCM(10 mL) 중의 DMF(0.64 ml, 8.27 mmol)의 교반 용액에 옥살릴 브로마이드(0.41 ml, 4.36 mmol)를 가하였다. 기체 방출이 중지되는 것으로 관찰되었을 때, DCM(10 mL) 중의 벤질 2,4-디옥소-[1,4'-비피페리딘]-1'-카복실레이트(0.6 g, 1.816 mmol)를 가하고, 상기 생성된 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가로 1시간 동안 주변 온도에서 교반하였다. 상기 반응물을 빙수(10 mL) 내로 붓고 DCM(2 x 15 mL)으로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컴패니언 상의 컬럼 크로마토그래피(40 g 컬럼, 0-100% EA/이소-헥산)하여 0.4 g(56%) 벤질 4-(4-브로모-2-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다. C18H21BrN2O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 392.1; 실측치 393.3 [M+H]+, tR = 2.15 분(방법 11).
벤질 4-(4-부틸-2-옥소-5,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일)피페리딘-1- 카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00479
DMA(2 mL) 중의 Pd2dba3(46.6 mg, 0.051 mmol) 및 RuPhos(95 mg, 0.203 mmol)의 교반 용액에 벤질 4-(4-브로모-2-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.017 mmol)를 가하여 브로마이드 용액을 제공하였다. 한편, 별도의 용기에서, 0℃에서 Et2O(4 mL) 중의 ZnCl2. TMEDA(513 mg, 2.034 mmol)의 교반 현탁액을 부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 0.8 ml, 2 mmol)으로 처리하였다. 이러한 혼합물을 주변 온도로 가온시킨 다음, 추가로 15분 동안 교반하여 유기 아연 용액을 제공하였다. 상기 유기 아연 용액을 캐뉼라를 통해 상기 브로마이드 용액에 가하였다. 14시간 후, 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 377 mg(100%)의 벤질 4-(4-부틸-2-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. C22H30N2O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 370.2; 실측치 371.3 [M+H]+, tR = 2.37 분(방법 11).
4-부틸-[1,4'- 비페리딘 ]-2-온
Figure 112017065404405-pct00480
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다. MeOH(30 mL) 중의 벤질 4-(4-부틸-2-옥소-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)피페리딘-1-카복실레이트(400 mg, 1.080 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(34.5 mg, 존슨 및 매티 타입 39 패이스트)를 가하였다. 상기 혼합물을 5 bar하에 수소화하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 용매들을 증발시켜 140 mg(54%)의 4-부틸-[1,4'-비페리딘]-2-온을 무색 오일로서 제공하였다. C14H26N2O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 238.2; 실측치 239.4 [M+H]+, tR = 1.16 분(방법 11).
화합물 1506을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 4-부틸-[1,4'-비페리딘]-2-온으로부터 제조하였다.
4-(4- 프로필페닐 ) 아제판
Figure 112017065404405-pct00481
3-(4-프로필페닐)아제티딘의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 순서에 따라, 3급-부틸 4-옥소아제판-1-카복실레이트 및 4-프로필페닐 보론산이 4-(4-프로필페닐)아제판을 제공하였다. C15H23N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 217.2; 실측치 218.2 [M+H]+, tR = 1.47 분(방법 11).
화합물 1507을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 4-(4-프로필페닐)아제판으로부터 제조하였다.
4-(4- 부틸페닐 ) 아제판
Figure 112017065404405-pct00482
3-(4-프로필페닐)아제티딘의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 순서에 따라, 3급-부틸 4-옥소아제판-1-카복실레이트 및 4-부틸페닐 보론산이 4-(4-부틸페닐)아제판을 제공하였다. C15H23N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 231.2; 실측치 232.2 [M+H]+, tR = 1.38 분(방법 11).
화합물 1508을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 4-(4-부틸페닐)아제판으로부터 제조하였다.
3-(4- 프로필벤질 ) 아제티딘
Figure 112017065404405-pct00483
3-(4-프로필페닐)아제티딘의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 순서에 따라, 3급-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카복실레이트 및 4-프로필페닐 보론산이 3-(4-프로필벤질)아제티딘을 제공하였다. C13H19N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 189.2; 실측치 190.1 [M+H]+, tR = 1.32 분(방법 11).
화합물 1509를 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 3-(4-프로필벤질)아제티딘으로부터 제조하였다.
3-(4- 부틸벤질 ) 아제티딘
Figure 112017065404405-pct00484
3-(4-프로필페닐)아제티딘의 제조에 대해 기술한 바와 유사한 순서에 따라, 3급-부틸 3-포르밀아제티딘-1-카복실레이트 및 4-부틸페닐 보론산이 3-(4-부틸벤질)아제티딘을 제공하였다. C13H19N에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 203.2; 실측치 204.2 [M+H]+, tR = 1.48 분(방법 11).
화합물 1510을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 3-(4-부틸벤질)아제티딘으로부터 제조하였다.
1-(4- 프로필페닐 )피페라진
Figure 112017065404405-pct00485
일반적인 과정 11을 사용하여 제조하였다. 톨루엔(12 mL) 중의 1-브로모-4-프로필벤젠(0.389 ml, 2.51 mmol)의 교반 용액에 피페라진(281 mg, 3.26 mmol) 및나트륨 3급-부톡사이드(965 mg, 10.05 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 탈기시킨 다음, BINAP(156 mg, 0.251 mmol) 및 Pd2(dba)3(115 mg, 0.126 mmol)으로 처리하고, 이어서 100℃로 가열하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 1M HCl(5 mL) 위에 붓고 EA(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(NH3/MeOH/DCM)하여 261 mg(51%)의 1-(4-프로필페닐)피페라진을 암갈색 검으로서 제공하였다. C13H20N2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 204.2; 실측치 205.2 [M+H]+, tR = 1.26 분(방법 11).
화합물 1511을 일반적인 과정 11을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 1-(4-프로필페닐)피페라진으로부터 제조하였다.
(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )메탄올
Figure 112017065404405-pct00486
0℃에서 THF(100 mL) 중의 (1s,4r)-4-프로필사이클로헥산카복실산(10 g, 58.2 mmol) 및 TEA(9.40 ml, 67.5 mmol)의 교반 용액에 이소-부틸 클로로포르메이트(8.86 ml, 67.5 mmol)를 가하였다. 1시간 후, 상기 침전물을 여과에 의해 제거하고 추가의 THF(40 mL)로 세척하였다. 상기 합한 THF 용액을 교반하면서 0℃로 재냉각시키고, 물(130 mL) 중의 NaBH4(11.00 g, 291 mmol)의 용액을 서서히 가하였다. 45분 후, 상기 반응물을 EA(200 mL)로 희석하고 포화 수성 NH4Cl(100 mL), 포화 수성 NaHCO3(100 mL) 및 염수(100 mL)로 연속적으로 세척하며 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(Et2O/이소-헥산)하여 7.6 g(83%)의 ((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)메탄올을 무색 오일로서 제공하였다. C10H20O에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 156.2: 응답이 관찰되지 않음(방법 11). 1H NMR(400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.38(d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.83-1.63(m, 4H), 1.41-1.34(m, 1H), 1.30-1.19(m, 2H), 1.18-1.02(m, 3H), 0.96-0.71(m, 7H).
(E)- 메틸 3-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 ) 아크릴레이트
Figure 112017065404405-pct00487
DCM(250 mL) 중의 ((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)메탄올(7.6 g, 48.6 mmol) 의 교반 용액에 데스-마틴 페리오디난(Dess-Martin Periodinane)(22.69 g, 53.5 mmol)을 가하였다. 1시간 후, 포화 수성 나트륨 티오설페이트(20 mL)를 가하였다. 5분 후, 물(50 mL)을 가하고, 상기 층들을 분리하였다. 상기 유기 상을 포화 수성 NaHCO3(100 mL) 및 염수(100 mL)로 연속적으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 이어서, 이 용액을 메틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트(22.76 g, 68.1 mmol)와 함께 교반하였다. 16시간 후, 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 4.85 g(47%)의 (E)-메틸 3-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)아크릴레이트를 황색 오일로서 제공하였다. C13H22O2에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 210.2; 실측치 211.2 [M+H]+, tR = 3.04 분(방법 11).
디메틸 3-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 ) 펜탄디오에이트
Figure 112017065404405-pct00488
-78℃에서 THF(50 mL) 중의 DIEA(3.68 ml, 25.8 mmol)의 교반된 용액에 부틸리튬(헥산 중의 2.5M 용액 10.3 mL, 25.8 mmol)을 가하였다. 상기 생성된 용액을 15분 동안 교반하고, 여기에 메틸 아세테이트(2.1 mL, 25.8 mmol)를 가하였다. 30분 후, THF(2 mL) 중의 (E)-메틸 3-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)아크릴레이트(4.52 g, 21.49 mmol)의 용액을 가하고, 상기 혼합물을 서서히 가온하였다. 72시간 후, 상기 반응물을 1M HCl(100 mL) 내로 급냉시키고 Et2O(3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)에 의해 정제하여 0.82 g(13%)의 디메틸 3-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)펜탄디오에이트를 무색 오일로서 제공하였다. C16H28O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 284.2; 실측치 285.3 [M+H]+, tR = 2.94 분(방법 11).
4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 ) 디하이드로 -2H-피란-2,6(3H)- 디온
Figure 112017065404405-pct00489
THF(5 mL) 및 물(5 mL) 중의 디메틸 3-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)펜탄디오에이트(310 mg, 1.090 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(261 mg, 10.90 mmol)을 가하였다. 16시간 후, 상기 반응 혼합물을 1M HCl(30 mL) 내로 급냉시키고 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수(30 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 아세트산 무수물(10 mL) 중에서 교반하면서 용해시키고 환류하에 가열하였다. 3시간 후, 용매들을 증발시키고 톨루엔(2 x 10 mL)으로 제거하여 272 mg(100%)의 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온을 제공하였다. LCMS-ESI(m/z): C14H22O3에 대한 계산치: 238.2, 응답이 관찰되지 않음(방법 11). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 2.81-2.71(m, 2H), 2.63-2.53(m, 2H), 2.05-1.96(m, 1H), 1.78-1.59(m, 4H), 1.33-1.22(m, 2H), 1.19-1.07(m, 4H), 0.98-0.77(m, 7H).
화합물 1512를 일반적인 과정 11 및 8을 연속적으로 사용한 데 이어서 4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온 및 일반적인 과정 7을 사용하여 (S)-1-(3-(4-(5-브로모피리미딘-2-일)페닐)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(INT-71) 및 3급-부틸 카바메이트로부터 제조하였다.
(S)- 메틸 1-(2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4- 하이드록시페닐 ) 프로파노일 )-아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00490
일반적인 과정 7을 사용하여 제조하였다. 0℃에서 DMF(200 mL) 중의 메틸 아제티딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(14.42 g, 95 mmol), DIEA(33.2 mL, 190 mmol) 및 (S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로판산(10 g, 31.7 mmol)의 교반 용액에 HATU(13.26 g, 34.9 mmol)를 나누어 가하였다. 30분 후, 추가의 HATU(6.03 g, 15.86 mmol)를 가하였다. 추가로 30분 후, 추가의 HATU(6.03 g, 15.86 mmol)를 가하였다. 추가로 30분 후, 추가의 HATU(6.03 g, 15.86 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 1M HCl(200 mL) 내로 붓고 EA(2 x 300 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 염수(2 x 200 mL)로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켜 13.08 g(100%)의 (S)-메틸 1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 제공하였다. C22H24N2O6에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 412.2; 실측치 413.2 [M+H]+, tR = 1.76 분(방법 11).
(S)- 메틸 1-(2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 )-옥시)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00491
일반적인 과정 9를 사용하여 제조하였다. DCM(300 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(11.33 g, 31.7 mmol) 및 (S)-메틸 1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-하이드록시페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(13.08 g, 31.7 mmol)의 교반 용액에 DIEA(5.54 ml, 31.7 mmol)를 가하였다. 16시간 후, 추가의 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(2.266 g, 6.34 mmol)를 가하였다. 추가로 5시간 후, 상기 혼합물을 1M HCl(300 mL), 포화 수성 NaHCO3(300 mL) 및 염수(300 mL)로 연속적으로 세척하였다. 상기 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발하였다. 컬럼 크로마토그래피(EA/DCM/이소-헥산)하여 17.2 g(100%)의 (S)-메틸 1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(11.2 g, 19.54 mmol, 61.6 % 수율)를 고점성 오렌지색 오일로서 제공하였다. C23H23F3N2O8S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 544.1; 실측치 545.1 [M+H]+, tR = 2.40 분(방법 11).
(S)- 메틸 1-(2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00492
일반적인 과정 27을 사용하여 제조하였다. 디옥산(200 mL) 중의 (S)-메틸 1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)프로파노일)-아제티딘-3-카복실레이트(18.1 g, 31.6 mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)(8.02 g, 31.6 mmol)의 교반 용액에 칼륨 아세테이트(9.30 g, 95 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 탈기시켰다. PdCl2dppf(1.155 g, 1.579 mmol)를 충전하고, 상기 혼합물을 100℃로 가열하였다. 4시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 물(300 mL) 및 염수(200 mL)의 혼합물로 처리하고 EA(400 mL에 이어서 2 x 300 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/DCM/이소-헥산)하여 15 g(91%)의 (S)-메틸 1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다. C28H35BN2O7에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 544.1; 실측치 545.1 [M+H]+, tR = 2.40 분(방법 11).
1-((S)-2-((( 벤질옥시 ) 카보닐 )아미노)-3-(4-(5-(4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )-피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산
Figure 112017065404405-pct00493
일반적인 과정 10을 사용하여 제조하였다. 디옥산(3 mL) 및 톨루엔(3 mL) 중의 2-클로로-5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘(INT -80)(310 mg, 0.963 mmol) 및 (S)-메틸 1-(2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(503 mg, 0.963 mmol)의 교반 혼합물에 고체 NaHCO3(324 mg, 3.85 mmol) 및 물(2 mL)을 가하였다. 상기 혼합물을 탈기시킨 다음, PdCl2(dppf)(49.3 mg, 0.067 mmol)로 처리하고 100℃로 가열하였다. 7시간 후, 상기 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, EA(50 mL)로 희석하고 염수(30 mL)로 세척하였다. 상기 유기층을 MgSO4 건조시키고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(DCM/THF)하여 427 mg(66%)의 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산을 황갈색 고체로서 제공하였다. C39H49N5O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 667.4; 실측치 668.4 [M+H]+, tR = 3.21 분(방법 11).
메틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00494
THF(3 mL) 중의 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실산(427 mg, 0.639 mmol)의 교반 용액에 MeOH(0.6 mL) 및 물(0.6 mL)을 가하였다. (디아조메틸)트리메틸실란(Et2O 중의 2M 용액 448 ㎕, 0.895 mmol)을 적가하였다. 1시간 후, 용매들을 증발시키고, 상기 잔사를 컬럼 크로마토그래피(DCM/THF)에 의해 정제하여 360 mg(83%)의 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트를 오렌지색 고체로서 제공하였다. C40H51N5O5에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 681.4; 실측치 682.4 [M+H]+, tR = 3.29 분(방법 11).
메틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-(( 1s,4r )-4- 프로필사이클로헥실 )피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트( INT-82 )
Figure 112017065404405-pct00495
일반적인 과정 18을 사용하여 제조하였다. THF(4 mL) 중의 메틸 1-((S)-2-(((벤질옥시)카보닐)아미노)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(350 mg, 0.513 mmol)의 교반 용액에 Pd/C(137 mg의 존슨 및 매티 타입 39 패이스트)를 가하고, 상기 혼합물을 5 bar 하에 수소화하였다. 7시간 후, 상기 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 EA(3 x 30 mL)로 세척하였다. 용매들을 증발시켜 234 mg(81%)의 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-82)를 백색 고체로서 제공하였다. C32H45N5O3에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 547.4; 실측치 548.4 [M+H]+, tR = 2.24 분(방법 11).
화합물 1513 내지 1538을 일반적인 과정 7 및 4를 연속적으로 사용하여 메틸 1-((S)-2-아미노-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로파노일)아제티딘-3-카복실레이트(INT-82)로부터 제조하였다.
화합물 1539 내지 1550을 일반적인 과정 7을 사용하여 (S)-2-(5-(3급-부틸)티오펜-2-카복스아미도)-3-(4-(5-(4-((1s,4r)-4-프로필사이클로헥실)피페리딘-1-일)피리미딘-2-일)페닐)프로판산(화합물 1439)으로부터 제조하였다.
화합물 1551를 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로판산(화합물 83)으로부터 제조하였다.
3급-부틸 2-(4-( 헵틸옥시 ) 벤조일 ) 하이드라진카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00496
일반적인 과정 3을 사용하여 제조하였다. DCM(20 mL) 중의 4-(헵틸옥시)벤조산(2.516 g, 10.65 mmol)의 교반 현탁액에 DMF(1방울)에 이어서 옥살릴 클로라이드(1.1 mL, 12.78 mmol)를 가하였다. 2시간 후, 이 용액을 증발시키고, 상기 잔사를 DCM(5 mL) 중에 취하였다. 이어서, 이 용액을 5℃에서 DCM(20 mL) 중의 3급-부틸 하이드라진카복실레이트(1.548 g, 11.71 mmol) 및 DIEA(3.0 mL, 15.97 mmol)의 교반 용액에 적가하여, 상기 내부 온도를 5℃ 내지 10℃ 사이로 유지하였다. 이 온도에서 추가로 1시간 후, 상기 혼합물을 1M HCl(50 mL) 내로 붓고 EA(3 x 30 mL)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물들을 포화 수성 NaHCO3(30 mL) 및 염수(20 mL)로 연속적으로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 3.66 g(9%)의 3급-부틸 2-(4-(헵틸옥시)벤조일)하이드라진카복실레이트를 회색 고체로서 제공하였다. C19H30N2O4에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 350.2; 실측치 373.1 [M+Na]+, tR = 2.65 분(방법 11).
3급-부틸 2-(4-(헵틸옥시)페닐카보노티오닐)하이드라진카복실레이트
Figure 112017065404405-pct00497
THF(35 mL) 중의 3급-부틸 2-(4-(헵틸옥시)벤조일)하이드라진카복실레이트(2.62 g, 7.48 mmol)의 교반 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄 2,4-디설파이드(3.18 g, 7.85 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 환류하에 가열하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 데 이어서 여과하고 THF(2 x 10 mL)로 세척하였다. 상기 여액을 실리카 상에서 증발시키고 컬럼 크로마토그래피(Et2O/DCM/이소-헥산)에 의해 바로 정제하여 1.91 g(69%)의 3급-부틸 2-(4-(헵틸옥시)페닐카보노티오닐)하이드라진카복실레이트를 황색 오일로서 제공하였다. C19H30N2O3S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 366.2; 실측치 389.0 [M+Na]+, tR = 2.05 분(방법 11).
4-(헵틸옥시)벤조티오하이드라지드 하이드로클로라이드
Figure 112017065404405-pct00498
일반적인 과정 8을 사용하여 제조하였다. DCM(10 mL) 중의 3급-부틸 2-(4-(헵틸옥시)페닐카보노티오닐)하이드라진카복실레이트(1.8 g, 4.91 mmol)의 교반 용액에 염화수소(디옥산 중의 4M)(디옥산 중의 4M 용액 24.6 mL, 98 mmol). 2시간 후, 상기 혼합물을 이소-헥산(30 mL)으로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고 이소-헥산(5 mL)으로 세척하여 1.06 g(71%)의 4-(헵틸옥시)벤조티오하이드라지드 하이드로클로라이드를 황색 미세결정질 고체로서 제공하였다. C14H22N2O2S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 266.2; 실측치 267.0 [M+H]+, tR = 2.50 분(방법 11).
2-(4- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,3,4- 티아디아졸
Figure 112017065404405-pct00499
NMP(4 mL) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(240 mg, 1.096 mmol)의 교반된 용액에 DIEA(0.5 ml, 2.74 mmol) 및 HATU(438 mg, 1.151 mmol)를 가하였다. 10분 후, 4-(헵틸옥시)벤조티오하이드라지드 하이드로클로라이드(332 mg, 1.096 mmol)를 가하였다. 1시간 후, 염화수소(디옥산 중의 4M 용액 2.7 mL, 10.96 mmol)를 가하고, 상기 혼합물을 60℃로 가열하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 물(8 mL) 및 ACN(4 mL)으로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고 물(3 x 5 mL)에 이어서 ACN(2 x 2 mL)으로 연속적으로 세척하여 390 mg(79%)의 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸을 제공하였다. C21H22BrFN2OS에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 448.1; 실측치 448.8 [M+H]+, tR = 3.29 분(방법 11).
(S)- 메틸 2-((3급- 부톡시카보닐 )아미노)-3-(3- 플루오로 -4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00500
일반적인 과정 31을 사용하여 제조하였다. DMF(2 mL) 중의 아연(109 mg, 1.669 mmol)의 교반 현탁액에 요오드(21 mg, 0.083 mmol)를 가하였다. 상기 색상이 사라지는 것이 관찰된 후, (R)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-요오도프로파노에이트(183 mg, 0.556 mmol) 및 추가의 요오드(21 mg, 0.083 mmol)를 충전하였다. 추가로 30분 후, 상기 혼합물을 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아디아졸(250 mg, 0.556 mmol)로 처리하고 DMF(1 mL)로 희석하며 탈기시켰다. 상기 혼합물을 디사이클로헥실(2',6'-디메톡시-[1,1'-비페닐]-2-일)포스핀(11 mg, 0.028 mmol) 및 Pd2dba3(13 mg, 0.014 mmol)으로 처리한 다음, 50℃로 가열하였다. 3시간 후, 상기 혼합물을 냉각시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(EA/이소-헥산)에 의해 바로 정제하여 238 mg(75%)의 (S)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 왁스상 황색 고체로서 제공하였다. C30H38FN3O5S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 571.3; 실측치 572.2 [M+H]+, tR = 3.00 분(방법 11).
(S)- 메틸 2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(3- 플루오로 -4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로파노에이트
Figure 112017065404405-pct00501
일반적인 과정 8 및 7을 연속적으로 사용하여 제조하였다. DCM(2 mL) 중의 (S)-메틸 2-((3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(3-플루오로-4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로파노에이트(194 mg, 0.339 mmol)의 교반 용액에 TFA(2 mL)를 가하였다. 1시간 후, 상기 혼합물을 톨루엔(2 mL)로 희석하고, 용매들을 증발시켰다. 상기 잔사를 DCM(4 mL) 중에 취하고 포화 수성 NaHCO3(15 mL)과 함께 진탕시켰다. 상기 유기층을 DMF(2 mL) 중의 4-(3급-부틸)벤조산(66.5 mg, 0.373 mmol), DIEA(157 ㎕, 0.848 mmol) 및 HATU(135 mg, 0.356 mmol)의 교반 용액 중에서 소수성 프릿을 통해 바로 분할하였다. 16시간 후, 상기 혼합물을 DCM(3 mL)으로 희석하고 포화 수성 NaHCO3(15 mL)과 함께 15분 동안 교반하였다. 상기 유기층을 소수성 프릿을 통해 분할하고, 용매들을 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EA/DCM/이소-헥산)하여 186 mg(87%)의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(3-플루오로-4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로파노에이트를 회백색 플레이크형 고체로서 제공하였다. C36H42FN3O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 631.3; 실측치 632.3 [M+H]+, tR = 3.15 분(방법 11).
(S)-2-(4-(3급-부틸) 벤즈아미도 )-3-(3- 플루오로 -4-(5-(4-( 헵틸옥시 )페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로판산(화합물 1552 )
Figure 112017065404405-pct00502
일반적인 과정 4을 사용하여 제조하였다. THF(5 mL) 및 MeOH(2 mL) 중의 (S)-메틸 2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(3-플루오로-4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로파노에이트(165 mg, 0.261 mmol)의 교반 용액에 수산화리튬(522 ㎕의 1M 수용액, 0.522 mmol)을 가하였다. 18시간 후, 상기 혼합물을 AcOH(150 ㎕, 2.61 mmol)로 급냉시킨 다음, 물(15 mL)로 처리하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 생성물을 여과에 의해 수집하고 물(2 x 5 mL) 및 ACN(2 x 2 mL)으로 연속적으로 세척하여 160 mg(99%)의 (S)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(3-플루오로-4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로판산(화합물 1552)을 백색 고체로서 제공하였다. C35H40FN3O4S에 대한 LCMS-ESI(m/z) 계산치: 617.3; 실측치 618.3 [M+H]+, tR = 10.98 분(방법 10). 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90(s, 1H), 8.71(d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.19(t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.05-7.87(m, 2H), 7.83-7.66(m, 2H), 7.57-7.43(m, 3H), 7.38(dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 7.19-7.01(m, 2H), 4.73(ddd, J = 10.7, 8.2, 4.5 Hz, 1H), 4.05(t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35-3.30(m, 1H), 3.18(dd, J = 13.8, 10.8 Hz, 1H), 1.87-1.64(m, 2H), 1.46-1.27(m, 17H), 0.97-0.74(m, 3H).
화합물 1553을 일반적인 과정 7에 이어서 8을 사용하여 (R)-2-(4-(3급-부틸)벤즈아미도)-3-(3-플루오로-4-(5-(4-(헵틸옥시)페닐)-1,3,4-티아졸-2-일)페닐)프로판산(화합물 1552)으로부터 제조하였다.
선택된 화합물들과 이들의 상응하는 분석 데이타는 표 1에 나타내었으며, 여기서 LCMS 데이타는 지시된 방법을 사용하여 수집되었다.
[표 1]
전형적인 화합물들
Figure 112017065404405-pct00503
Figure 112017065404405-pct00504
Figure 112017065404405-pct00505
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Figure 112017065404405-pct00508
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Figure 112017065404405-pct00536
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생물학적 분석
분석 과정
GLP-1 PAM 이동 cAMP 분석: 고정된 농도의 화합물의 존재하에서 펩타이드 리간드의 용량 반응.
GLP-1R 발현 CRB-bla CHO-K1 세포주를 인비트로젠으로부터 구입하였다. 세포를 384-웰 백색 편평 바닥 플레이트에 5000 세포/웰/20 ㎕ 생육 배지(DMEM-고 글루코스, 10% 투석된 FBS, 0.1 mM NEAA, 25 mM Hepes, 100 U/㎖ 페니실린/100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 5 ㎍/㎖ 블라스티시딘, 600 ㎍/㎖ 하이그로마이신)로 시딩하고 5% CO2에서 37℃에서 18시간 동안 배양하였다. 생육 배지를 12 ㎕의 분석 완충액(행크스 균형 염 용액, 10 mM Hepes, 0.1% BSA, pH 7.4)으로 대체하였다. 5x 펩타이드 용량 응답 곡선(12-점)을, 1.5 mM IBMX, 12.5% DMSO, 및 50 μM 화합물을 함유하는 분석 완충액 중에서 생성시켰다. 펩타이드 리간드는 GLP-1(9-36)이었다. 상기 5x 펩타이드 용량 응답 + 화합물 혼합물을 가하고(3 ㎕) 세포를 37℃에서 30분 동안 배양하였다. cAMP의 직접 검출을 디스커브알엑스 히트헌터(DiscoveRx HitHunter) cAMP 키트를 사용하여 제조사의 설명에 따라 수행하고 발광을 스펙트라맥스(SpectraMax) M5 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 발광을 비-선형 회귀에 의해 분석하여 EC50 및 Emax를 측정하였다. GLP-1(7-36) 용량 응답을 포함시켜 최대 효능을 측정하였다.
EC 20 GLP -1(9-36) PAM cAMP 분석: 고정된 농도의 GLP-1(9-36)의 존재하에서 화합물의 용량 반응.
생육 배지(DMEM-고 글루코스, 10% 투석된 FBS, 0.1 mM NEAA, 25 mM Hepes, 100 U/㎖ 페니실린/100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신, 5 ㎍/㎖ 블라스티시딘, 600 ㎍/㎖ 하이그로마이신)에서 배양된 GLP-1R CRE-bla CHO-K1 세포를 트립신처리하고 384 웰 백색 편평 바닥 플레이트내 현탁액에 5000 세포/웰로 12 ㎕ 분석 완충액(행크스 균형 염 용액, 10 mM Hepes, 0.1% BSA, pH 7.4) 중에 도말하였다. 5x 화합물 용량 반응 곡선(12-점)을, 1.5 mM IBMX, 4% DMSO를 함유하는 분석 완충액 중에서 생성시켰다. GLP-1(9-36)을 1.5 mM IMBX 및 4% DMSO를 함유하는 분석 완충액 중에서 4.2 μM로 희석하였다. 상기 5x 화합물 용량 반응을 가한 다음(3 ㎕), 0.5 ㎕의 GLP-1(9-36)을 가하고 세포를 37℃에서 30분 동안 배양하였다. cAMP의 직접 검출을 디스커브알엑스 히트헌터 cAMP 키트를 사용하여 제조사의 설명에 따라 수행하고 발광을 스펙트라맥스 M5 플레이트 판독기를 사용하여 판독하였다. 발광을 cAMP 표준 곡선을 사용하여 총 cAMP로 전환시키고 데이터를 비-선형 회귀에 의해 분석하여 EC50 및 Emax를 측정하였다.
펩타이드 서열
GLP-1(7-36): HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2(서열번호 2). GLP-l(9-36): EGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2(서열번호 3). GLP-1(7-36)을 진스크립트(GenScript)로부터 구입하였다. GLP-1(9-36)을 바이오펩타이드 캄파니 인코포레이티드(Biopeptide Co., Inc.)로부터 구입하였다.
보고된 GLP-1 활성
선택된 GLP-1 조절제에 대한 활성 데이터를 표 2에 나타낸다. EC20GLP-1(9-36) PAM 활성 범위를 하기와 같이 나타낸다: +는 <0.8 μM의 활성을 나타내고, ++는 0.8 내지 2.5 μM의 활성을 나타내고, +++은 2.5 내지 5 μM의 활성을 나타내고, ++++은 5 내지 10 μM의 활성을 나타낸다.
[표 2]
활성 데이타
Figure 112017065404405-pct00880
Figure 112017065404405-pct00881
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Figure 112017065404405-pct00912
Figure 112017065404405-pct00913
Figure 112017065404405-pct00914
Figure 112017065404405-pct00915
Figure 112017065404405-pct00916
Figure 112017065404405-pct00917
Figure 112017065404405-pct00918
생체내 분석
생체내 과정
C57Bl /6 마우스에서 경구 글루코스 내성 시험
공복의 C57BL/6 암컷 마우스는 8 내지 10주령이다. 시타글리프틴, 화합물 또는 비히클을 적어도 oGTT 1시간전에 투여하였다. 마우스에게 경구 위관영양에 의해 글루코스(3 g/㎏)의 일시주사를 제공한다(0시간). 혈액 샘플을 글루코스 측정(BD 혈당측정기; 벡톤-디킨슨(Becton-디ckinson), 미국 뉴저지주 링컨 파크 소재)을 위해 꼬리 끝에서 빈번한 시간 간격으로 채혈하였다.
ob/ob 마우스에서 경구 글루코스 내성 시험
공복의 ob/ob 암컷 마우스는 7 내지 10주령이다. 시타글리프틴, 화합물 또는 비히클을 적어도 oGTT 1시간 전에 투여하였다. 마우스에게 경구 위관영양에 의해 글루코스(0.2 g/㎏)의 일시주사를 제공한다(0시간). 혈액 샘플을 글루코스 측정(BD 혈당측정기; 벡톤-디킨슨, 미국 뉴저지주 링컨 파크 소재)을 위해 꼬리 끝에서 빈번한 시간 간격으로 채혈하였다.
fa/fa 래트에서 경구 글루코스 내성 시험
혈당을 낮추기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 문헌[Pederson et. al., Diabetes, Vol. 47, August 1998, 1253-1258]에 기술된 프로토콜을 사용하여 래트에서 평가할 수 있다. 밤새 금식 후에, 마르거나 살찐 동물에게 경구 글루코스를 주사기 및 공급 튜브(1 g/㎏)에 의해 40% 용액(wt/vol)으로서 투여한다. 화합물을 용해시키고 상기 글루코스와 함께 투여한다. 대조용 실험에서, 비히클을 경구 글루코스와 함께 투여한다. 혈액 샘플을, 의식이 있는 구속되지 않은 래트의 꼬리 정맥으로부터 헤파린 처리된 모세관에, 글루코스 투여 후 0 및 5, 10, 20, 30 및 60분째에 채혈한다. 혈액 샘플을 4℃에서 원심분리시키고, 혈장을 글루코스 분석 및 인슐린 측정시까지 -20℃에서 보관한다. 글루코스 수준을 글루코스 옥시다제 과정(벡크만(Beckman) 글루코스 분석기; 미국 캘리포니아주 풀러톤 소재)을 사용하여 측정한다.
상술한 다양한 실시양태들을 조합하여 추가의 실시양태를 제공할 수 있다. 본 명세서에서 언급되고/되거나 출원 데이터 시트에 열거된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특히 공보들은 모두 전문이 본원에 참고로 인용된다. 상기 실시양태들의 양태를, 필요한 경우 다양한 특허, 출원 및 공보들의 개념을 사용하도록 변경시켜 더욱 추가의 실시양태들을 제공할 수 있다. 이들 및 다른 변화를 상기 상세한 설명에 비추어 상기 실시양태들에 대해 수행할 수 있다. 일반적으로, 하기의 청구범위에서, 사용된 용어들은 청구범위를 명세서 및 특허청구범위에 기술된 특정한 실시양태들로 제한하는 것으로서 해석해서는 안 되며, 상기와 같은 청구범위의 자격이 주어지는 등가물의 전체 범위와 함께 모든 가능한 실시양태들을 포함하는 것으로서 해석해야 한다. 따라서, 상기 청구범위는 상기 기술에 의해 제한되지 않는다.
본 명세서 또는 첨부된 출원 데이터 시트에서 언급된 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특히 공보들은 모두 전문이 본 명세서와 모순되지 않는 정도로 본원에 참고로 인용된다.
발명의 명칭이 "신규한 GLP-1 수용체 조절제"인 2014년 12월 10일자로 출원된 미국 가특허원 제62/090,268호, 2015년 5월 14일자로 출원된 미국 가특허원 제62/161,658호 및 2015년 5월 20일자로 출원된 미국 가특허원 제62/164,113호는 전문이 본원에 참고로 인용된다.
전술한 바로부터, 본 발명의 특정한 실시양태들이 설명 목적으로 본원에서 기술되었지만, 본 발명의 요지 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.
SEQUENCE LISTING <110> CELGENE INTERNATIONAL II SARL <120> GLP-1 RECEPTOR MODULATORS <130> IPA170657-US <140> PCT/US2015/065109 <141> 2015-12-10 <150> US 62/090,268 <151> 2014-12-10 <150> US 62/161,658 <151> 2015-05-14 <150> US 62/164,113 <151> 2015-05-20 <160> 3 <170> FastSEQ for Windows Version 4.0 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Sequence included in GLP-1agonist is liraglutide <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Lys Val Arg Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 2 <211> 30 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GLP-1(7-36) sequence <400> 2 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 3 <211> 28 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> GLP-1(9-36) sequence <400> 3 Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala 1 5 10 15 Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25

Claims (98)

  1. 하기 구조들 중의 하나를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 입체이성체, 에난티오머, 라세메이트, 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure 112022091091211-pct00988
    ,
    Figure 112022091091211-pct00989
    ,
    Figure 112022091091211-pct00990
    ,
    Figure 112022091091211-pct00991
    ,
    Figure 112022091091211-pct00992
    ,
    Figure 112022091091211-pct00993
    ,
    Figure 112022091091211-pct00994
    ,
    Figure 112022091091211-pct00995
    ,
    Figure 112022091091211-pct00996
    ,
    Figure 112022091091211-pct00997
    ,
    Figure 112022091091211-pct00998
    ,
    Figure 112022091091211-pct00999
    ,
    Figure 112022091091211-pct01000
    ,
    Figure 112022091091211-pct01001
    ,
    Figure 112022091091211-pct01002
    ,
    Figure 112022091091211-pct01003
    ,
    Figure 112022091091211-pct01004
    ,
    Figure 112022091091211-pct01005
    ,
    Figure 112022091091211-pct01006
    ,
    Figure 112022091091211-pct01007
    ,
    Figure 112022091091211-pct01008
    ,
    Figure 112022091091211-pct01009
    ,
    Figure 112022091091211-pct01010
    ,
    Figure 112022091091211-pct01011
    ,
    Figure 112022091091211-pct01012
    ,
    Figure 112022091091211-pct01013
    ,
    Figure 112022091091211-pct01014
    ,
    Figure 112022091091211-pct01015
    ,
    Figure 112022091091211-pct01016
    ,
    Figure 112022091091211-pct01017
    ,
    Figure 112022091091211-pct01018
    ,
    Figure 112022091091211-pct01019
    ,
    Figure 112022091091211-pct01020
    ,
    Figure 112022091091211-pct01021
    ,
    Figure 112022091091211-pct01022
    ,
    Figure 112022091091211-pct01023
    ,
    Figure 112022091091211-pct01024
    ,
    Figure 112022091091211-pct01025
    ,
    Figure 112022091091211-pct01026
    ,
    Figure 112022091091211-pct01027
    ,
    Figure 112022091091211-pct01028
    ,
    Figure 112022091091211-pct01029
    ,
    Figure 112022091091211-pct01030
    ,
    Figure 112022091091211-pct01031
    ,
    Figure 112022091091211-pct01032
    ,
    Figure 112022091091211-pct01033
    ,
    Figure 112022091091211-pct01034
    ,
    Figure 112022091091211-pct01035
    ,
    Figure 112022091091211-pct01036
    ,
    Figure 112022091091211-pct01037
    ,
    Figure 112022091091211-pct01038
    ,
    Figure 112022091091211-pct01039
    ,
    Figure 112022091091211-pct01040
    ,
    Figure 112022091091211-pct01041
    ,
    Figure 112022091091211-pct01042
    ,
    Figure 112022091091211-pct01043
    ,
    Figure 112022091091211-pct01044
    ,
    Figure 112022091091211-pct01045
    ,
    Figure 112022091091211-pct01046
    ,
    Figure 112022091091211-pct01047
    ,
    Figure 112022091091211-pct01048
    ,
    Figure 112022091091211-pct01049
    ,
    Figure 112022091091211-pct01050
    ,
    Figure 112022091091211-pct01051
    ,
    Figure 112022091091211-pct01052
    ,
    Figure 112022091091211-pct01053
    ,
    Figure 112022091091211-pct01054
    ,
    Figure 112022091091211-pct01055
    ,
    Figure 112022091091211-pct01056
    ,
    Figure 112022091091211-pct01057
    ,
    Figure 112022091091211-pct01058
    ,
    Figure 112022091091211-pct01059
    ,
    Figure 112022091091211-pct01060
    ,
    Figure 112022091091211-pct01061
    ,
    Figure 112022091091211-pct01062
    ,
    Figure 112022091091211-pct01063
    ,
    Figure 112022091091211-pct01064
    ,
    Figure 112022091091211-pct01065
    ,
    Figure 112022091091211-pct01066
    ,
    Figure 112022091091211-pct01067
    ,
    Figure 112022091091211-pct01068
    ,
    Figure 112022091091211-pct01069
    ,
    Figure 112022091091211-pct01070
    ,
    Figure 112022091091211-pct01071
    ,
    Figure 112022091091211-pct01072
    ,
    Figure 112022091091211-pct01073
    ,
    Figure 112022091091211-pct01074
    ,
    Figure 112022091091211-pct01075
    ,
    Figure 112022091091211-pct01076
    ,
    Figure 112022091091211-pct01077
    ,
    Figure 112022091091211-pct01078
    ,
    Figure 112022091091211-pct01079
    ,
    Figure 112022091091211-pct01080
    ,
    Figure 112022091091211-pct01081
    ,
    Figure 112022091091211-pct01082
    ,
    Figure 112022091091211-pct01083
    ,
    Figure 112022091091211-pct01084
    ,
    Figure 112022091091211-pct01085
    ,
    Figure 112022091091211-pct01086
    ,
    Figure 112022091091211-pct01087
    ,
    Figure 112022091091211-pct01088
    ,
    Figure 112022091091211-pct01089
    ,
    Figure 112022091091211-pct01090
    ,
    Figure 112022091091211-pct01091
    ,
    Figure 112022091091211-pct01092
    ,
    Figure 112022091091211-pct01093
    ,
    Figure 112022091091211-pct01094
    ,
    Figure 112022091091211-pct01095
    ,
    Figure 112022091091211-pct01096
    ,
    Figure 112022091091211-pct01097
    ,
    Figure 112022091091211-pct01098
    ,
    Figure 112022091091211-pct01099
    ,
    Figure 112022091091211-pct01100
    ,
    Figure 112022091091211-pct01101
    ,
    Figure 112022091091211-pct01102
    ,
    Figure 112022091091211-pct01103
    ,
    Figure 112022091091211-pct01104
    ,
    Figure 112022091091211-pct01105
    ,
    Figure 112022091091211-pct01106
    ,
    Figure 112022091091211-pct01107
    ,
    Figure 112022091091211-pct01108
    ,
    Figure 112022091091211-pct01109
    ,
    Figure 112022091091211-pct01110
    ,
    Figure 112022091091211-pct01111
    ,
    Figure 112022091091211-pct01112
    ,
    Figure 112022091091211-pct01113
    ,
    Figure 112022091091211-pct01114
    ,
    Figure 112022091091211-pct01115
    ,
    Figure 112022091091211-pct01116
    ,
    Figure 112022091091211-pct01117
    ,
    Figure 112022091091211-pct01118
    ,
    Figure 112022091091211-pct01119
    ,
    Figure 112022091091211-pct01120
    .
  2. I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만, 과도한 식욕, 불충분한 포만감, 대사 장애, 비-알콜성 지방간 질환 또는 비-알콜성 지방간염을 치료하기 위한, 제1항의 화합물을 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
  3. I형 당뇨병, II형 당뇨병, 임신성 당뇨병, 비만, 과도한 식욕, 불충분한 포만감, 대사 장애, 비-알콜성 지방간 질환 또는 비-알콜성 지방간염을 치료하기 위한, 제1항의 화합물 및 제2 약제를 포함하는 약제학적 배합물.
  4. 제3항에 있어서,
    제2 약제가 글루카곤 수용체, GIP 수용체, GLP-2 수용체, PTH 수용체 또는 글루카곤-유사 펩타이드 1 (GLP-1) 수용체의 효능제, 길항제 또는 조절제이거나;
    제2 약제가 엑세나타이드, 리라글루타이드, 타스포글루타이드, 알비글루타이드 또는 릭시세나타이드이거나;
    제2 약제가 DPPIV 억제제이거나;
    제2 약제가 시타글리프틴이거나;
    제2 약제가 비구아나이드, 설포닐우레아, 메글리티나이드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, SGLT2 억제제, 담즙산 봉쇄제 및/또는 도파민-2 효능제이거나;
    제2 약제가 메트포르민, 다파글리플로진, 엠파글리플로진 또는 카나글리플로진인,
    약제학적 배합물.
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