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KR102490665B1 - 고형 종양의 치료 방법 - Google Patents

고형 종양의 치료 방법 Download PDF

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KR102490665B1
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게레 디저레가
찰스 디시두
샘 캠벨
매트 맥클로리
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크리티테크, 인크.
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Abstract

본원에는 화학치료제 입자를 종양에 직접 주사함으로서 고형 종양을 치료하는 방법, 화학치료제 입자를 종양을 갖는 대상체에 투여함으로서 종양 전이를 억제하는 방법, 및 화학치료제 입자, 소량의 폴리소르베이트 및 담체를 포함하는 조성물이 개시되어 있다.

Description

고형 종양의 치료 방법{Methods for Solid Tumor Treatment}
본 출원은 2016년 4월 4일에 출원된 미국 가출원 일련번호 62/318014와 2016년 8월 23일에 출원된 미국 가출원 일련번호 62/378543에 대한 우선권을 주장하며 이들은 모두 전체로서 여기에 참조로 혼입되었다.
전 세계에서 매년 수 백만 명의 환자들이 암에 걸린 것으로 진단을 받고 있고, 수 백만 명 이상이 암 또는 암과 관련된 합병증으로 매년 죽는다. 암의 위험은 나이가 들면서 상당히 증가하고, 많은 암은 선진국에서 더 보편적으로 발생하며, 암 비율은 선진국에서 기대 수명이 늘어나면서 증가하고 있다. 현재 치료들은 화학치료제를 정맥 내에 투입하는 주사 같은 전신 치료를 포함한다. 그러나, 이들 치료는 일반적으로 전신 독성 때문에 환자에게 원하지 않는 심각한 부작용을 낳는다. 종양에 화학치료제의 직접적인 주사가 시도되었으나 특히 화학치료제가 용해될 때 종양 밖으로 새는 경향이 있다. 그러므로, 암에 걸린 환자를 치료하기 위한 개선된 방법이 요구된다.
발명의 요약
발명의 일 측면에서, 고형 종양을 치료하기 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은 종양을 치료하는 화학치료제 입자를 포함하는 조성물의 유효량을 고형 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 여기에서 상기 조성물은 종양에 직접 주사된다.
발명의 또 다른 측면에서, 종양 전이를 억제하기 위한 방법이 개시된다. 상기 방법은 종양 전이를 억제하기 위해 화학치료제 입자를 포함하는 조성물의 유효량을 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
발명의 또 다른 측면에서, 화학치료제 입자, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 폴리소르베이트를 포함하는 현탁액이 개시된다.
발명의 또 다른 측면에서, 하기를 포함하는 키트가 개시된다; 화학치료제 입자를 포함하는 첫 번째 바이알; 폴리소르베이트를 포함하는 두 번째 바이알; 및 화학치료제 입자를 현탁액으로 재구성하고 환자에게 투여하기 전에 현탁액을 희석 용액으로 희석하기 위한 지침서.
본 발명의 문맥에서 하기의 구현예 1부터 77까지가 또한 개시된다:
구현예 1은 고형 종양을 치료하기 위한 방법이다. 상기 방법은 고형 종양을 가진 대상체에게 종양을 치료하는 화학치료제 입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 여기에서 상기 조성물은 악성 종양 같은 종양에 직접적으로 주사된다.
구현예 2는 조성물이 화학치료제 입자 및 액체 담체 같은 약제학적으로 허용가능한 담체로 구성되는 구현예 1의 방법이다.
구현예 3은 상기 투여 단계로 화학치료제가 대상체의 림프계로 이동을 야기시키게 하는 구현예 1-2 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 4는 종양 전이를 억제하기 위해 화학치료제 입자를 포함하는 조성물의 유효량을 악성 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 종양 전이를 억제하기 위한 방법이다.
구현예 5는 조성물이 종양에 직접 주사되거나, 또는 종양 주위에 주사되는 구현예 4의 방법이다.
구현예 6은 조성물이 화학치료제 입자 및 담체(예컨대, 액상, 반-고형, 또는 고형 담체)로 구성되는 구현예 4-5 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 7은 담체가 수성 액상 담체인 구현예 1-3 및 6 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 8은 수성 액상 담체가 염수, 예를 들면 생리 식염수(normal saline)인 구현예 7의 방법이다.
구현예 9는 조성물이 현탁액인 구현예 1-8 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 10은 상기 입자가 (i) 코팅되지 않고; (ii) 고형의 부형제 내에 내장되어 있거나(embedded), 함유되거나, 밀봉되거나(enclosed), 또는 캡슐화되지 않고; 및 (iii) 화학 치료제 및 부형제를 함유하는 미세구체, 리포좀 또는 미세캡슐이 아닌 구현예 1-9 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 11은 상기 화학 치료제는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구현예 1-10 중 어느 하나의 방법이다; 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 탁산의 유도체; 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 같은 에피티론, 빈카 알칼로이드; 캄프토테신 유사체; 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 에토포시드 및 테니포시드 같은 에피포도필로톡신; 독소루비신, 안트르사이클리네스, 5-플루오로우라실, 토포테칸, 젬시타빈, 페록시좀 증식체-활성화 수용체(PPAR) 리간드 및 혈관형성억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
구현예 12는 상기 화학 치료제가 탁산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 구현예 1-11 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 13은 상기 화학 치료제가 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 구현예 1-12 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 14는 상기 종양이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구현예 1-13 중 어느 하나의 방법이다; 육종, 암종, 및 림프종, 유방 종양, 전립선 종양, 두경부 종양, 교모세포종, 방광 종양, 췌장 종양, 간 종양, 난소 종양, 결장 종양, 피부, 림프 및 위장 종양.
구현예 15는 상기 종양이 난소의, 방광, 유방, 전립선, 폐의, 췌장의, 피부의, 림프의 및 위장의 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 구현예 13의 방법이다.
구현예 16은 상기 종양이 난소 및 방광 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 구현예 13의 방법이다.
구현예 17은 상기 화학 치료제가 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 구현예 1-12 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 18은 상기 종양이 난소, 방광, 유방 및 전립선 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 구현예 17의 방법이다.
구현예 19는 상기 종양이 유방 및 전립선 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 구현예 17의 방법이다.
구현예 20은 상기 화학치료제 입자가 적어도 95 % 화학치료제를 포함하고 상기 입자는 적어도 10 m2/g, 또는 적어도 12 m2/g, 14 m2/g, 16 m2/g, 18 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g, 또는 35 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖는 것인 구현예 1-19 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 21은 상기 화학치료제 입자가 약 10 m2/g 와 약 50 m2/g 사이의 SSA를 갖는 것인 구현예 20의 방법이다.
구현예 22는 상기 화학치료제 입자가 하기의 SSA를 갖는 것인 구현예 20-21 중 어느 하나의 방법이다:
(a) 16 m2/g 내지 31 m2/g 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(b) 16 m2/g 내지 30 m2/g 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(c) 16 m2/g 내지 29 m2/g 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(d) 17 m2/g 내지 31 m2/g 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(e) 17 m2/g 내지 30 m2/g 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(f) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(g) 16 m2/g 내지 31 m2/g 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(h) 16 m2/g 내지 30 m2/g 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(i) 16 m2/g 내지 29 m2/g 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(j) 17 m2/g 내지 31 m2/g 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(k) 17 m2/g 내지 30 m2/g 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(l) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(m) 16 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(h) 17 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(i) 16 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(j) 17 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(k) 16 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(l) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(m) 16 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(n) 17 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(o) 16 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(p) 17 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(q) 16 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥33 m2/g; 또는
(r) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥33 m2/g.
구현예 23은 상기 화학치료제가 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 구현예 20-22 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 24는 상기 화학치료제가 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 구현예 20-22 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 25는 상기 화학치료제 입자가 적어도 95 중량%의 탁산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 구현예 1-24 중 어느 하나의 방법이다. 여기에서 입자는 하기의 특성 중 하나 또는 둘 모두를 가진다:
(i) 평균 부피 밀도 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.15 g/cm3, 및/또는
(ii) 적어도 18 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g, 또는 35 m2/g의 비표면적(SSA)을 가진다.
구현예 26은 상기 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 탁사디엔, 박카틴 III, 탁스치닌 A, 브레비폴리올 및 탁스유스핀 D 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 구현예 25의 방법이다.
구현예 27은 상기 탁산이 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 구현예 25의 방법이다.
구현예 28은 상기 탁산이 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 구현예 27의 방법이다. 여기에서 입자는 평균 부피 밀도 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3, 또는 약 0.060 g/cm3 내지 약 0.11 g/cm3를 갖는다.
구현예 29는 상기 탁산이 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 상기 파클리탁셀 입자는 적어도 18 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g, 또는 35 m2/g 의 비표면적(SSA)을 갖는 것인 구현예 27 또는 28의 방법이다.
구현예 30은 상기 탁산이 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 상기 파클리탁셀 입자는 약 22 m2/g 내지 약 40 m2/g, 25 m2/g 와 약 40 m2/g, 30 m2/g 와 약 40 m2/g, 또는 약 35 m2/g 내지 약 40 m2/g의 SSA를 갖는 것인 구현예 27-29의 어느 방법이다.
구현예 31은 상기 파클리탁셀 입자가 약 0.060 g/cm3 내지 약 0.11 g/cm3의 부피 밀도와 약 22 m2/g 내지 약 40 m2/g의 SSA를 갖는 것인 구현예 28-30 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 32는 상기 파클리탁셀의 적어도 40 %(w/w)가 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 37 ℃ 및 pH 7.0에서 50 % 메탄올/50 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해되는 것인 구현예 28-31 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 33은 상기 탁산이 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고 여기서 입자는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3, 또는 약 0.06 g/cm3 내지 약 0.1 g/cm3의 평균 부피 밀도를 갖는 것인 구현예 27의 방법이다.
구현예 34는 상기 탁산이 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 상기 도세탁셀 입자는 적어도 18 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 35 m2/g, 40 m2/g, 또는 42 m2/g의 SSA를 갖는 것인 구현예 27의 방법이다.
구현예 35는 상기 탁산이 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 상기 도세탁셀 입자는 약 40 m2/g 내지 약 50 m2/g, 또는 약 43 m2/g 내지 약 46 m2/g의 SSA를 갖는 것인 구현예 27 또는 33 또는 34의 방법이다.
구현예 36은 상기 도세탁셀 입자가 약 0.06 g/cm3 내지 약 0.1 g/cm3의 부피 밀도 및 약 40 m2/g 내지 약 50 m2/g의 SSA를 갖는 것인 구현예 33-35중 어느 하나의 방법이다.
구현예 37은 상기 도세탁셀의 적어도 20 %(w/w)가 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 37 ℃ 및 pH 7.0에서 15 % 메탄올/85 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해되는 것인 구현예 33-36 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 38은 상기 화학치료제 입자가 적어도 95 중량%의 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며 여기서 입자는 적어도 12 m2/g 의 비표면적(SSA)을 갖는 것인 구현예 1-22 중 어느 하나의 방법이다
구현예 39는 상기 파클리탁셀 입자가 적어도 12 m2/g, 15 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g, 또는 35 m2/g 의 SSA를 갖는 것인 구현예 38의 방법이다.
구현예 40은 상기 파클리탁셀의 적어도 40 %(w/w)가 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 37 ℃ 및 pH 7.0에서 50 % 메탄올/50 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해되는 것인 구현예 38-39 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 41은 상기 화학치료제 입자가 적어도 95 중량%의 파클리탁셀을 포함하며, 여기서 상기 파클리탁셀의 적어도 40 %(w/w)가 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 37 ℃ 및 pH 7.0에서 50 % 메탄올/50 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해되는 것인 구현예 1-22 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 42는 상기 화학치료제 입자가 적어도 95 중량%의 도세탁셀을 포함하며, 여기서 상기 도세탁셀의 적어도 20 %(w/w)가 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 37 ℃ 및 pH 7.0에서 15 % 메탄올/85 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해되는 것인 구현예 1-22중 어느 하나의 방법이다.
구현예 43은 상기 입자가 약 0.4 μm 내지 약 1.2 μm, 또는 약 0.6 μm 내지 약 1.0 μm의 평균 입자 크기 수치를 갖는 것인 구현예 1-42 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 44는 상기 입자는 코팅되지 않고 조성물은 폴리머, 단백질, 폴리에톡실화된 피마자유, 및/또는 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드와 폴리에틸렌 글리콜의 모노-, 디에스터를 제외하는 것인 구현예 1-43 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 45는 상기 화학치료제 입자가 약제학적으로 허용가능한 수성 담체를 더 포함하는 현탁액에 존재하는 것인 구현예 1-42 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 46은 상기 입자가 상기 화합물의 적어도 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100%를 포함하는 것인 구현예 1-45 중 어느 하나의 방법이다.
구현예 47은 상기 화학치료제 입자가 폴리소르베이트, 예를 들면 폴리소르베이트 80을 더 포함하는 현탁액에 존재하는 것인 구현예 1-46 중 어느 하나의 방법이다. 여기에서 상기 폴리소르베이트는 약 0.01 % v/v 내지 약 1.5 % v/v, 또는 약 0.01 % v/v 내지 약 1 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.4 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.05 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.05 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.1 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.1 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.1 % v/v, 약 0.16 v/v, 또는 약 0.25 % v/v의 농도로 현탁액에 존재한다.
구현예 48은 상기 화학치료제가 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 6 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 현탁액에 존재하는 것인 구현예 47의 방법이다.
구현예 49는 상기 화학치료제 입자가 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구현예 48의 방법이다. 여기에서 파클리탁셀은 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 6 mg/ml 내지 약 20 mg/ml사이의 농도로 현탁액에 존재한다.
구현예 50은 상기 화학치료제 입자가 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 구현예 48의 방법이다. 여기에서 상기 파클리탁셀은 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 6 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 현탁액에 존재한다.
구현예 51은 하기를 포함하는 현탁액이다:
(a) 화학치료제 입자;
(b) 약제학적으로 허용가능한 담체; 및
(c) 폴리소르베이트, 여기에서 폴리소르베이트는 약 0.01 % v/v 내지 약 1.5 % v/v, 또는 약 0.01 % v/v 내지 약 1 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.4 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.05 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.05 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.1 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.1 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.1 % v/v, 약 0.16 v/v, 또는 약 0.25 % v/v의 농도로 현탁액에 존재한다.
구현예 52는 하기를 포함하는 키트이다:
(a) 화학치료제 입자를 포함하는 첫 번째 바이알;
(b) 폴리소르베이트 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 두 번째 바이알;
(c) 화학치료제 입자를 첫 번째 바이알과 두 번째 바이알의 내용물을 배합함으로써 현탁액으로 재구성하면서, 환자에게 투여하기 전에, 희석 용액, 예를 들면 0.9 % 염수 용액으로 현탁액을 희석하기 위한 지침서.
구현예 53은 상기 화학치료제 입자가 파클리탁셀; 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 탁산의 유도체; 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 같은 에피티론, 빈카 알칼로이드; 캄프토테신 유사체; 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에토포시드 및 테니포시드 같은 에피포도필로톡신; 독소루비신, 안트르사이클리네스, 5-플루오로우라실, 토포테칸, 젬시타빈, 페록시좀 증식체-활성된 수용체(PPAR) 리간드 및 혈관형성억제제 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 구현예 51의 현탁액 또는 구현예 52의 키트이다.
구현예 54는 상기 화학치료제가 탁산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 구현예 51-53 중 어느 하나의 키트이거나 또는 현탁액이다.
구현예 55는 상기 화학치료제가 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 구현예 51-54 중 어느 하나의 키트이거나 또는 현탁액이다.
구현예 56은 상기 화학치료제가 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 구현예 51-54 중 어느 하나의 키트이거나 또는 현탁액이다.
구현예 57은 상기 화학치료제가 약 40 mg/ml, 또는 약 6 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 현탁액에 존재하는 것인 구현예 51 및 53-56 중 어느 하나의 현탁액이다.
구현예 58은 상기 화학치료제 입자가 적어도 95 % 화학치료제를 포함하고 상기 입자가 적어도 10 m2/g, 또는 적어도 12 m2/g, 14 m2/g, 16 m2/g, 18 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g, 또는 35 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖는 것인 구현예 51-57 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 59는 상기 화학치료제 입자가 약 10 m2/g 내지 약 50 m2/g의 SSA를 갖는 것인 구현예 51-58 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 60은 상기 화학치료제 입자가 하기의 SSA를 갖는 구현예 51-59 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다:
(a) 16 m2g 내지 31 m2/g 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(b) 16 m2/g 내지 30 m2/g 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(c) 16 m2/g 내지 29 m2/g 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(d) 17 m2/g 내지 31 m2/g 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(e) 17 m2/g 내지 30 m2/g 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(f) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 32 m2/g 내지 50 m2/g;
(g) 16 m2/g 내지 31 m2/g 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(h) 16 m2/g 내지 30 m2/g 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(i) 16 m2/g 내지 29 m2/g 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(j) 17 m2/g 내지 31 m2/g 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(k) 17 m2/g 내지 30 m2/g 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(l) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 33 m2/g 내지 50 m2/g;
(m) 16 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(h) 17 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(i) 16 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(j) 17 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(k) 16 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(l) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(m) 16 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(n) 17 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(o) 16 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(p) 17 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(q) 16 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥33 m2/g; 또는
(r) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥33 m2/g.
구현예 61은 상기 화학치료제 입자가 적어도 95 중량%의 탁산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인 구현예 51-60 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다. 여기에서 상기 입자는 하기의 특성 중 하나 또는 둘 모두를 갖는다:
(i) 평균 부피 밀도 약 0.050 g/cm3 내지 약0.15 g/cm3 사이, 및/또는
(ii) 적어도 18 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g, 또는 35 m2/g의 비표면적(SSA)을 가진다.
구현예 62는 상기 탁산이 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 구현예 51-55 및 57-61중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다. 여기에서 상기 입자는 평균 부피 밀도 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3, 또는 약 0.060 g/cm3 내지 약 0.11 g/cm3를 갖는다.
구현예 63은 상기 탁산이 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 구현예 51-55 및 57-62 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다. 그리고 여기에서 상기 파클리탁셀 입자는 적어도 12 m2/g, 18 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g, 또는 35 m2/g의 비표면적(SSA)를 갖는다.
구현예 64는 상기 탁산이 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 구현예 51-55 및 57-63 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다. 그리고 여기에서 상기 파클리탁셀 입자는 약 22 m2/g 내지 약 40 m2/g, 25 m2/g 와 약 40 m2/g, 30 m2/g 와 약 40 m2/g, 또는 약 35 m2/g 내지 약 40 m2/g의 SSA를 갖는다.
구현예 65는 상기 파클리탁셀 입자가 약 0.060 g/cm3 내지 약 0.11 g/cm3의 부피 밀도 및 약 22 m2/g내지 약 40 m2/g의 SSA를 갖는 것인 구현예 51-55 및 57-64 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 66은 상기 파클리탁셀의 적어도 40 %(w/w)가 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 37 ℃ 및 pH 7.0에서 50 % 메탄올/50 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해되는 것인 구현예 51-55 및 57-65 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 67은 상기 탁산이 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고 상기 입자는 평균 부피 밀도 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3, 또는 약 0.06 g/cm3 내지 약 0.1 g/cm3를 갖는 것인 구현예 51-54 및 56-61 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 68은 상기 탁산이 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고 상기 도세탁셀 입자는 적어도 18 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 35 m2/g, 40 m2/g, 또는 42 m2/g의 SSA를 갖는 것인 구현예 51-54, 56-61 및 67 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 69는 상기 탁산이 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고 상기 도세탁셀 입자는 약 40 m2/g 내지 약 50 m2/g, 또는 약 43 m2/g 내지 약 46 m2/g의 SSA를 갖는 것인 구현예 51-54, 56-61 및 67-68 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 70은 상기 도세탁셀 입자가 약 0.06 g/cm3 내지 약 0.1 g/cm3의 부피 밀도 및 약 40 m2/g 내지 약 50 m2/g의 SSA를 갖는 것인 구현예 51-54, 56-61 및 67-69 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 71은 상기 도세탁셀의 적어도 20 %(w/w)가 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 37 ℃ 및 pH 7.0에서 15 % 메탄올/85 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해되는 것인 구현예 51-54, 56-61 및 67-70 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 72는 상기 입자가 약 0.4 μm 내지 약 1.2 μm, 또는 약 0.6 μm 내지 약 1.0 μm의 평균 입자 크기 수치를 갖는 것인 구현예 51-71 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 73은 상기 입자는 코팅되지 않고 상기 현탁액 또는 키트는 폴리머, 단백질, 폴리에톡실화된 피마자유, 및/또는 모노-, 디-, 및 트리글리세라이드로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노-, 디에스테르를 배제하는 것인 구현예 51-72 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 74는 상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 염수, 예를 들면 0.9 % 염화나트륨 용액인 것인 구현예 51-73 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 75는 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80인 것인 구현예 51-74 중 어느 하나의 키트 또는 현탁액이다.
구현예 76은 상기 첫 번째 및 상기 두 번째 바이알의 내용물은 멸균한 것인 구현예 52-75 중 어느 하나의 키트이다.
구현예 77은 상기 화학치료제 입자는 비-응집된 개별 입자인 것인 구현예 1-76 중 어느 하나의 방법, 현탁액 또는 키트이다.
도 1은 비히클(vehicle) 및 파클리탁셀 입자로 직접 종양 주사(ITU)에 의해 처리된 쥐에서 PC3 인간 전립선 악성 종양의 중앙 종양 부피(median tumor volume) (연구 P-PPr-01-2015).
도 2는 비히클, 나노도세TM, 나노팍TM으로 IT 처리 및 도세탁셀로 IV 처리된 쥐의 PC-3 전립선 종양 이종 이식편에 대한 중앙 종양 부피(연구 PD-PPr-02-2016).
도 3은 비히클, 나노도세TM, 나노팍TM으로 IT 처리 및 도세탁셀 또는 파클리탁셀로 IV 처리된 쥐의 MDA-MB-231 이종 이식편에 대한 평균 종양 부피(연구 PD-PB-04-2016).
도 4는 비히클, 나노도세TM, 나노팍TM으로 IT 처리 및 도세탁셀 또는 파클리탁셀로 IV 처리된 쥐의 MX-1 이종 이식편에 대한 평균 종양 부피(연구 P-PB-03-2016).
명세서에서 사용되는 단수형태는 문맥이 분명하게 달리 지시하지 않는한 복수의 지시대상을 포함하는 것으로 사용된다. 여기서 사용되는 "및(또는 그리고)"는 명확히 다르게 나타내지 않는 한 "또는"과 호환적으로 사용된다.
명세서에서 사용되는 "약"은 측정의 재인용되는 단위의 +/- 5 %를 의미하는 것으로 사용된다.
발명의 어떤 측면에 관한 모든 구현예는 문맥에서 분명하게 달리 지시하지 않는한 조합해서 사용될 수 있다.
문맥이 명확하게 달리 요구하지 않는한, 명세서 및 청구항을 통해 '포함하다', '포함하는' 및 그와 유사한 단어들은 배타적인 또는 철저한 의미와는 반대되는 포괄적인 의미로 이해될 것이다; 다시 말해서, "포함하는 그러나 제한되지 않는" 의미로 이해될 것이다. 단수 또는 복수의 수치를 사용하는 단어들은 각각 단수 및 복수의 수치를 또한 포함할 것이다. 게다가, "여기서", "상기" 및 "하기" 및 유사한 의미의 말들은, 본 출원에서 사용될 때, 본 출원을 전체적으로 지시할 것이고 본 출원의 어떤 특정 부분을 지시하는 것은 아니다. 조성물 및 그것의 사용을 위한 방법은 명세서를 통해 개시된 단계 또는 구성요소의 어떤 것을 "포함하다", "본질적으로 이루어져 있다" 또는 "이루어져 있다"일 수 있다. "본질적으로 이루어져 있다"의 구절에 대해, 본 출원의 조성물의 기본적이고 새로운 성질은 코팅되지 않은(순수한) 화학치료제 입자의 직접적인 주사로 고형 종양을 치료할 수 있는 능력이다. 이것은 코팅, 캡슐에 넣기 및 다른 약물 전달 보조물을 사용하지 않고도 달성될 수 있다.
본 개시의 구현예에 대한 설명은 개시된 정밀한 형태로 한정하거나 또는 완전한 것을 의도하지 않는다. 본 개시의 특정 구현예 및 실시예들은 실예적인 목적으로 기술되어서, 관련분야의 당업자들이 인식하듯이 본 개시의 범주내에서 다양한 등가의 변형이 가능할 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 종양을 치료하는 화학치료제 입자를 포함하는 조성물의 유효량을 고형 종양을 가진 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 고형 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 여기서 상기 조성물은 종양에 직접적으로 주사된다. 본 발명자들은 본 발명의 방법에 따라 투여된 화학치료제 입자가 원하지 않는 위치로 거의 새지않고 장기간 종양에 매우 높은 농도로 축적될 수 있음을 놀랍게도 발견했다. 당업자가 이해하는 것처럼 종양에 직접적으로 투여된 자유 약물은 적절한 화학치료적 혜택이 종양 세포에 등장하기까지 종양에 유지되는 시간이 충분하지 않다. 그래서, 본 발명의 방법은 선행기술의 방법에 비해 상당한 개선을 제공한다. 상기 화학치료제 입자들은 일반적인 과정에 의해 제조된 화학치료제 입자들에 비해 훨씬 더 높은 표면적을 나타낸다. 이것은 종양에 주사된 입자들이 너무 커서 체순환에 의해 전달될 수 없게 하고 그럼에도 상기 화학치료제를 전통적인 입자들보다 더 빨리 방출하게 한다.
명세서에서 사용된 “화학치료제 입자”는 직경이 0.1 ㎛ 내지 5 ㎛인 화학치료제(즉: 적어도 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 또는 100% 화학치료제)로 기본적으로 이루어진 입자이다. 화학치료제 입자는 화학치료제를 포함하는 입자와는 다르다. 그것은 화학치료제가 적어도 하나의 추가된 부형제를 포함하는 입자이다. 본 발명의 화학치료제 입자는 코팅되지 않았고, 고형의 부형제 내에서 캡슐화되거나 밀봉되거나 포함되거나 또는 박혀있지 않았다. 그러나 본 발명의 화학치료제 입자는 화학치료제의 제조시 전형적으로 발견되는 불순물 및 부산물을 포함할 것이다. 그렇다하더라도, 화학치료제 입자는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97 적어도 98%, 적어도 99% 또는 100% 화학치료제를 포함하고 이것은 화학치료제 입자가 실제적으로 순수한 화학치료제로 이루어지거나 또는 기본적으로 이루어진다는 것을 의미한다.
다른 구현예에서, 화학치료제 입자는 직경이 0.2 μm, 또는 0.3 μm보자 크다. 또 다른 구현예에서, 화학치료제 입자는 직경이 적어도 0.4 μm이다. 또 다른 구현예에서, 화학치료제 입자는 직경이 0.4μm 내지 2 μm 또는 0.5μm 내지 1.5 μm, 또는 0.2 μm 내지 1 μm, 또는 0.2 μm 내지 1 μm 미만이다. 또 다른 구현예에서, 화학치료제 입자는 약 0.4 μm 내지 약 5μm, 약 0.4 μm 내지 약 3μm, 약 0.5 μm 내지 약 1.4 μm, 약 0.4 μm 내지 약 0.8 μm, 약 0.4 μm 내지 약 0.7 μm, 또는 약 0.5 μm 내지 약 0.7 μm의 범위에서 평균 입자 크기 수치를 가질 수 있다. 또 다른 구현예에서, 화학치료제 또는 파클리탁셀 입자는 약 0.4 μm 내지 약 1.2μm, 또는 약 0.6 μm 내지 약 1.0 μm의 평균 입자 크기 수치를 가진다. 또 다른 구현예에서, 화학치료제 또는 파클리탁셀 입자는 0.6 μm 내지 0.861 μm, 또는 약 0.5 μm 내지 약 0.7 μm, 또는 약 0.2 μm 내지 약 1 μm, 또는 약 0.2 μm 내지 1 μm 미만, 또는 약 0.3 μm 내지 약 1 μm, 또는 약 0.3 μm 내지 1 μm 미만, 또는 약 0.4 μm 내지 약 1 μm, 또는 약 0.4 μm 내지 1 μm 미만의 평균 입자 크기 수치를 가진다.
화합물에 대해 0.1 내지 5 μm 만큼 작은 입자 크기를 만들기 위한 다양한 과정이 미국 특허 번호 5,833,891 6,113,795, 8,221,779, 및 WO2016/197091에 개시되어 있고 이들은 전체로서 참조로 여기에 삽입되었다.
“고형 종양”은 낭포나 액체 영역을 보통 포함하지 않는 비정상적인 조직 덩어리로 사용된다. 고형 종양은 양성(암이 아닌) 또는 악성(암)이다. 고형 종양의 서로 다른 타입은 그들을 형성하는 세포의 타입에 따라 명명된다. 고형 종양의 예로는 육종, 암종 및 림프종이 있다. 하나의 특정 구현예에서 고형 종양은 악성 고형 종양이다.
"종양에 직접적으로 주사된"은 현탁액 같은 조성물의 일부 또는 전부가 종양 덩어리에 주사된다는 것을 의미하는 것으로 사용된다. 당업자가 이해하는 것처럼, 그런 직접적인 주사는 조성물이나 그것의 현탁액 양이 너무 커서 고형 종양 덩어리에 직접적으로 모두 주사될 수 없는 경우처럼 고형 종양의 주변에 현탁액 같은 조성물, 예를 들면 약의 일부를 주사하는 것을 포함할 것이다. 하나의 구현예에서, 조성물 또는 그것의 현탁액은 고형 종양 덩어리로 전부 주사된다. 종양은 골수 및 연조직 전이를 포함하나 이에 제한되지 않으면서 종양 덩어리 및 종양 전이 모두를 포함하는 것으로 사용된다.
"치료", 또는 "치료하는"은 하기중 하나 또는 그 이상을 수행하는 것을 의미하는 것으로 사용된다: (a) 종양 크기를 줄이는 것; (b) 종양의 성장을 감소시키는 것; (c) 전이의 발달 및/또는 확산을 제한하거나 감소시키는 것; (d) 화학요법 치료의 하나 이상의 부작용의 발달을 제한하거나 감소시키는 것.
화학 요법 치료의 부작용은 하기를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 빈혈증, 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 신경계의 독성, 식욕 감소, 변비, 설사, 탈모, 피로, 메스꺼움/구토, 및 통증
하나의 구현예에서, 종양 치료는 종양 전이를 억제하는 것을 포함한다. 종양 세포 전이를 "억제하는" 것은 치료하지 않은 것에 비해 어떠한 억제의 양이든 포함할 것이다. 다양한 비-제한적인 구현예에서, 상기 방법들은 종양 세포 전이의 발달을 억제하거나 또는 대조구(전혀 처리하지 않은 것과 같은)에 비해 5%, 10%, 25%, 50%; 100% 또는 그 이상으로 존재하는 종양 전이를 감소시키는 것을 포함할 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 종양 전이를 억제하기 위한 방법을 제공한다. 이는 화학치료 입자를 포함하는 조성물의 유효량을 종양을 가진 대상체에 투여하여 종양 전이를 억제하는 것을 포함한다.
본 발명자들은 대상체에 투여된 여기에 설명된 화학치료제들이 대상체의 림프계로 이동하고 림프계에 유지되는 것을 놀랍게도 발견했다. 당업자도 이해하는 것처럼, 종양은 순환하는 혈액에 풍부하고, 종양에 직접적으로 투여된 자유 약물은 적절한 화학요법적 혜택이 종양 세포에 등장하기까지 종양에 충분하게 유지되지 않는다. 종양 내의 악성 세포들은 혈관계, 림프계를 이용하여 림프절까지 퍼지고 복막강의 유체내의 암세포의 이동으로 전이로 알려진 과정에서 멀리 떨어진 위치까지 확산된다. 그러므로, 본 발명의 방법들은 전이를 억제하기 위해 사용될 수 있다. 이런 측면에서, 화학치료제 입자들은 직접적인 주사, 복강내 주사, 종양 부위 주사, 또는 다른 적절한 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
종양 세포 전이를 "억제하는" 것은 전혀 치료하지 않은 것에 비해 억제의 어떤 양이든 포함할 것이다. 다양한 비-제한적인 구현예에서, 상기 방법들은 종양 세포 전이의 발달을 억제하거나 존재하는 종양 전이를 대조구(예를 들면 전혀 치료하지 않은 것)에 비해 5%, 10%, 25%, 50%; 100%, 또는 그 이상을 감소시키는 것을 포함할 것이다.
다양한 구현예에서, 화학요법약은 탁산(파클리탁셀, 파클리탁셀 유도체, 도세탁셀, 카바지탁셀 등), 에피티론, 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈; 캄프토테신 유사체; 에피포도필로톡신, 예를 들면, 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 에토포시드 및 테니포시드; 독소루비신, 안트르사이클리네스, 5-플루오로우라실, 토포테칸, 젬시타빈, 페록시좀 증식체-활성된 수용체(PPAR) 리간드 및 혈관형성억제제로 이루어진 군으로부터 선택된다
다양한 구현예에서, 고형 종양은 육종, 암종, 유방 종양, 전립선 종양, 두경부 종양, 방광 종양, 췌장 종양, 간 종양, 난소 종양, 대장 종양, 폐의, 피부의, 림프의 및 위장의 종양으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 구현예에서, 고형 종양은 전립선 종양이고, 화학치료제 입자는 파클리탁셀 또는 도세탁셀 입자이다. 또 다른 특정 구현예에서, 고형 종양은 난소 종양이고 화학치료제 입자는 파클리탁셀 또는 도세탁셀 입자이다. 또 다른 특정 구현예에서, 고형 종양은 유방 종양이고 화학치료제 입자는 도세탁셀 입자이다. 또 다른 특정 구현예에서, 고형 종양은 췌장 종양이고 화학치료제 입자는 파클리탁셀 또는 도세탁셀 입자이다. 이들 중 어떤 구현예에서든지, 종양은 예를 들면, 선암종일 수 있다.
본 발명자들은 예상치 않게 화학치료제 입자, 예를 들면, 탁산 입자를 제조할 수 있었다. 이들은 하기에서 설명하는 것과 같은 입자를 제조하기 위한 새로운 방법을 사용하여 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.15 g/cm3의 평균 부피 밀도, 및/또는 적어도 18 m2/g 의 비표면적(SSA)을 갖는다. 하기 실시예에서 보여지듯이, 탁산 입자의 비표면적은 증가하고 부피 밀도는 감소하여 비교로 사용된 가공하지 않은 탁산 및 가공한 탁산 제품에 비해 용해 속도가 현저히 증가했다. 용해는 고체/액체 접점에서만 일어난다. 그러므로, 비표면적의 증가는 용해 매체와 접촉하는 입자의 표면에 있는 분자 수의 증가로 인해 용해 속도를 높일 것이다. 부피 밀도는 가루의 입자간 공간과 매크로 구조를 고려한다. 부피 밀도에 기여하는 척도들은 입자 크기 분포, 입자 모양 및 서로에 대한 입자의 친화도(즉, 집합체)를 포함한다. 가루의 부피 밀도가 작을수록 용해 속도는 빨라진다. 이것은 용해 매체가 입자간 공간 또는 입자 사이 공간으로 더 쉽게 침투할 수 있게 하고 입자의 표면과 더 많이 접촉할 수 있는 능력에 기인한다. 그러므로, 비표면적의 증가와 부피 밀도의 감소는 비교로 사용된 가공되지 않은 또는 원재료, 및 가공된 탁산 제품에 비해 본 발명의 탁산 입자의 용해 속도가 현저하게 증가했다. 이것은 본 발명의 탁산 입자의 용도, 예를 들면, 종양 치료에 대한 상당한 개선을 제공한다.
그러므로, 또 다른 구현예에서, 화학치료제 입자들은 적어도 10 m2/g, 또는 적어도 12 m2/g, 14 m2/g, 16 m2/g, 18 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g, 또는 35 m2/g의 비표면적(SSA)를 갖는다. 하나의 구현예에서, 화학치료제 입자들은 약 10 m2/g 내지 약 50 m2/g의 SSA를 갖는다.
이들 구현예에서, 화학치료제 입자들은 탁산 입자인 것이 선호된다. 탁산은 물에 거의 녹지 않는 탁사디엔 핵을 포함하는 디테르페노이드 종류이다. 본 발명의 탁산 입자는 비제한적으로 하기를 포함하는 어떤 적당한 탁산일 수 있다: 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 탁사디엔, 박카틴 III, 탁스치닌 A, 브레비폴리올 및 탁스유스핀 D, 그것의 조합, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 그것의 염. 하나의 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 카바지탁셀, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 그것의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 다양한 구현예에서, 탁산 입자는 코팅되지 않은(순수한) 개개의 입자이고; 탁산 입자는 어떤 물질에 결합되어 있거나 결합으로 된 것이 아니고; 탁산 입자의 표면에 어떤 물질도 흡수되거나 흡수되어 있지 않고; 탁산 입자는 어떤 물질 안에 캡슐화되어 있지 않고; 탁산 입자는 어떤 물질로 코팅되어 있지 않고; 탁산 입자는 탁산의 마이크로에멀션, 나노에멀션, 미세구, 또는 리포솜이 아니고; 및/또는 탁산 입자는 단량체, 중합체(또는 생체에 적합한 중합체), 단백질, 계면 활성제, 또는 알부민으로 코팅되거나 캡슐에 싸여져 있거나, 붙어있거나, 결합되어 있지 않다. 일부 구현예에서, 단량체, 중합체(또는 생체에 적합한 중합체), 혼성 중합체, 단백질, 계면 활성제, 또는 알부민은 탁산 입자의 표면에 흡착되거나 흡착되어 있지 않다. 일부 구현예에서, 조성물은 중합체/혼성중합체 또는 생체에 적합한 중합체/혼성중합체를 포함하지 않거나 함유되어 있지 않다/없다. 일부 구현예에서, 조성물은 단백질을 포함하지 않거나 함유되어 있지 않다/없다. 본 발명의 어떤 측면에서, 조성물은 알부민을 포함하지 않거나 함유되어 있지 않다/없다. 본 발명의 어떤 측면에서, 조성물은 히알루론산을 포함하지 않거나 함유되어 있지 않다/없다. 본 발명의 어떤 측면에서, 조성물은 히알루론산과 탁산의 결합을 포함하지 않거나 함유되어 있지 않다/없다. 본 발명의 어떤 측면에서, 조성물은 히알루론산과 파클리탁셀의 결합을 포함하지 않거나 함유되어 있지 않다/없다. 본 발명의 어떤 측면에서, 조성물은 하기를 포함하지 않거나 함유되어 있지 않다/없다: 폴록사머, 다음이온, 다양이온, 변형된 다음이온, 변형된 다양이온, 키토산, 키토산 유도체, 금속 이온, 나노벡터, 폴리-감마-글루타민산(PGA), 폴리아크릴산(PAA), 알긴산(ALG), 비타민 E-TPGS, 디메틸 이소소르비드(DMI), 메톡시 PEG 350, 시트르산, 항-VEGF 항체, 에틸셀룰로오스, 폴리스티렌, 폴리안하이드라이드, 폴리하이드록시산, 폴리포스파젠, 폴리오르토에스테르, 폴리에스테르, 폴리아마이드, 다당류, 다단백질, 스티렌-이소부틸렌-스티렌(SIBS), 다중음이온 혼성중합체, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리(비스(P-카르복시페녹시)프로판-세바신산, 폴리(d,l-젖산)(PLA), 폴리(d,l-젖산-코-글리콜산)(PLAGA), 및/또는 폴리(D, L 락틱-코-글리콜산)(PLGA).
그런 하나의 구현예에서, 화학치료제 입자는 탁산 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량으로 적어도 95 %를 포함하고, 여기서 상기 입자는 하기의 특성 중 하나 또는 둘 모두를 가진다:
(i) 평균 부피 밀도 약 0.050 g/cm3 내지 약0.15 g/cm3, 및/또는
(ii) 적어도18 m2/g, 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 32 m2/g, 34 m2/g, 또는 35 m2/g의 비표면적(SSA)을 가진다.
여기서 "비표면적"은 Brunauer-Emmett-Teller("BET") 등온선(즉: BET SSA)로 측정된 탁산 질량의 단위당 탁산 입자의 전체 표면적으로 사용된다. 당업자가 이해하는 것처럼, "탁산 입자"는 뭉쳐진 탁산 입자 및 뭉쳐지지 않은 탁산 입자 모두를 포함한다; SSA는 조성물 안에 있는 뭉쳐진 및 뭉쳐지지 않은 탁산 입자 모두를 고려하여 그램 당 결정되기 때문이다. BET 비표면적 테스트 과정은 미국 약전과 유럽 약전 모두에 포함된 개론적인 방법이다.
여기서 탁산 입자의 부피 밀도는 눈금 실린더를 탭핑하지 않고 눈금 실린더에 부었을 때 차지하는 전체 부피로 나누어진 조성물 안에 있는 입자의 전체 질량으로 사용된다. 전체 부피는 입자 부피, 입자 간 공부피, 및 내부 공동 부피를 포함한다.
일 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고 그 입자는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3의 평균 부피 밀도를 갖는다. 또다른 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.060 g/cm3 내지 약 0.11 g/cm3 의 평균 부피 밀도를 갖는다. 어떤 구현예에서는, 화학치료제 및 탁산 입자는 뭉쳐지지 않은 개개의 입자이고 많은 화학치료제 입자의 클러스터가 아니다.
추가의 구현예에서, 탁산은 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 파클리탁셀 입자는 적어도 12 m2/g의 비표면적(SSA)을 갖는다. 다양한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 적어도 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 적어도 40 m2/g의 SSA를 갖는다. 또 다른 다양한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 12 m2/g 내지 약 40 m2/g , 약 14 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 15 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 16 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 17 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 18 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 19 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 20 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 22 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 25 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 26 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 30 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 35 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 20 m2/g 내지 약 29 m2/g, 약 20 m2/g 내지 약 28 m2/g, 약 20 m2/g 내지 약 26.2 m2/g, 약 22 m2/g 내지 약 29 m2/g, 약 22 m2/g 내지 약 28 m2/g, 약 22 m2/g 내지 약 26.2 m2/g, 약 32 m2/g 내지 약 40 m2/g, 약 32 m2/g 내지 약3 8 m2/g, 또는 약 32 m2/g 내지 약 36 m2/g의 SSA를 갖는다.
하나의 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3의 평균 부피 밀도 및 적어도 30 m2/g의 SSA를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3의 평균 부피 밀도 및 적어도 35 m2/g의 SSA를 갖는다. 하나의 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3의 평균 부피 밀도 및 약 30 m2/g 내지 약40 m2/g의 SSA를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.060 g/cm3 내지 약 0.11 g/cm3의 평균 부피 밀도 및 약 30 m2/g 내지 약 40 m2/g의 SSA를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.060 g/cm3 내지 약 0.11 g/cm3의 평균 부피 밀도 및 적어도 30 m2/g의 SSA를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 파클리탁셀 입자는 약 0.060 g/cm3 내지 약 0.11 g/cm3의 평균 부피 밀도 및 적어도 35 m2/g의 SSA를 갖는다. 이들 다양한 구현예들은 하기의 실시예에서 예시될 것이다.
이들 다양한 구현예의 어떤 것에서, 파클리탁셀 입자들은 파클리탁셀 입자당 적어도 4.16 x 10 -13 그램 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 것이다.
또 다른 구현예에서, 조성물의 파클리탁셀 입자에 있는 파클리탁셀의 적어도 40 %(w/w) 는 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 50 % 메탄올/50 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해된다. pH 7이 사용되었고 탁산의 용해도는 pH 에 영향받지 않는다. 또 다른 구현예에서 상기 용해 연구는 37 ℃에서 수행된다.
또 다른 구현예에서, 탁산은 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 도세탁셀 입자는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3의 평균 부피 밀도를 갖는다. 추가의 구현예에서, 도세탁셀 입자의 평균 부피 밀도는 약 0.06 g/cm3 내지 약 0.1 g/cm3이다.
또 다른 구현예에서, 탁산은 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이고, 여기서 도세탁셀 입자는 적어도 18 m2/g의 SSA를 갖는다. 다양한 추가의 구현예에서, 도세탁셀 입자는 적어도 20 m2/g, 25 m2/g, 30 m2/g, 35 m2/g, 40 m2/g, 또는 42 m2/g의 SSA를 갖는다. 추가의 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 40 m2/g 내지 약 50 m2/g의 SSA를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 43 m2/g 내지 약 46 m2/g의 SSA를 갖는다.
하나의 바람직한 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3의 평균 부피 밀도 및 적어도 30 m2/g 의 SSA를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3의 평균 부피 밀도 및 적어도 35 m2/g의 SSA를 갖는다. 추가의 바람직한 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3의 평균 부피 밀도 및 적어도 40 m2/g의 SSA를 갖는다. 하나의 바람직한 구현예에서, 도세탁셀 입자는 약 0.050 g/cm3 내지 약 0.12 g/cm3의 평균 부피 밀도 및 약 40 m2/g 내지 약 50 m2/g의 SSA를 갖는다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 도세탁셀 입자의 평균 부피 밀도는 약 0.06 g/cm3 내지 약 0.1 g/cm3이고 SSA는 약 40 m2/g 내지 약 50 m2/g이다. 이들 다양한 구현예들은 하기의 실시예에서 예시된다.
이들 다양한 구현예의 어떤 것에서, 도세탁셀 입자들은 도세탁셀 입자당 적어도 4.16 x 10 -13 그램 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함할 것이다.
또 다른 구현예에서, 도세탁셀의 적어도 20 %(w/w)는 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 15 % 메탄올/85 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해된다. 탁산의 용해도가 pH 에 의해 영향을 받지 않는 곳에서는 중성 pH가 사용되었다. 또 다른 구현예에서, 용해 연구는 37℃ 에서 수행된다.
추가의 구현예에서, 화학치료제 입자들은 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량으로 적어도 95 %를 포함한다. 여기서 입자들은 하기의 비표면적(SSA)을 갖는다:
(a) 16 m2/g 내지 31 m2/g 또는 32 m2/g 내지 40 m2/g;
(b) 16 m2/g 내지 30 m2/g 또는 32 m2/g 내지 40 m2/g;
(c) 16 m2/g 내지 29 m2/g 또는 32 m2/g 내지 40 m2/g;
(d) 17 m2/g 내지 31 m2/g 또는 32 m2/g 내지 40 m2/g;
(e) 17 m2/g 내지 30 m2/g 또는 32 m2/g 내지 40 m2/g;
(f) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 32 m2/g 내지 40 m2/g;
(g) 16 m2/g 내지 31 m2/g 또는 33 m2/g 내지 40 m2/g;
(h) 16 m2/g 내지 30 m2/g 또는 33 m2/g 내지 40 m2/g;
(i) 16 m2/g 내지 29 m2/g 또는 33 m2/g 내지 40 m2/g;
(j) 17 m2/g 내지 31 m2/g 또는 33 m2/g 내지 40 m2/g;
(k) 17 m2/g 내지 30 m2/g 또는 33 m2/g 내지 40 m2/g;
(l) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 33 m2/g 내지 40 m2/g;
(m) 16 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(h) 17 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(i) 16 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(j) 17 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(k) 16 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(l) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥32 m2/g;
(m) 16 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(n) 17 m2/g 내지 31 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(o) 16 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(p) 17 m2/g 내지 30 m2/g, 또는 ≥33 m2/g;
(q) 16 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥33 m2/g; 또는
(r) 17 m2/g 내지 29 m2/g, 또는 ≥33 m2/g.
또 다른 구현예에서, 조성물의 파클리탁셀 입자에 있는 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 적어도 40 %(w/w)는 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 50 % 메탄올/50 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해된다. pH 7이 사용되었고, 탁산의 용해도는 pH에 의해 영향받지 않는다. 또 다른 구현예에서, 용해도 연구는 37℃에서 수행된다.
추가의 구현예에서, 화학치료제 입자들은 파클리탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염의 중량으로 적어도 95 %를 포함한다. 여기서 파클리탁셀의 적어도 40 %(w/w) 는 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 50 % 메탄올/50 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해된다. pH 7이 사용되었고, 탁산의 용해도는 pH에 의해 영향받지 않는다. 또 다른 구현예에서, 용해도 연구는 37℃에서 수행된다.
추가의 구현예에서, 화학치료제 입자들은 적어도 95 중량%의 도세탁셀 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 여기서 도세탁셀의 적어도 20 %(w/w) 는 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 15 % 메탄올/85 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해된다. pH 7이 사용되었고, 탁산의 용해도는 pH에 의해 영향받지 않는다. 또 다른 구현예에서, 용해도 연구는 37℃에서 수행된다.
하나의 구현예에서, 화학치료제 입자들은 약 0.1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml 화학치료제의 현탁액 상태에서 (즉: 약제학적으로 허용가능한 담체 및 다른 어떤 성분들) 화학치료제의 용량 형태를 포함한다. 다양한 추가의 구현예에서, 용량은 약 0.5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 100 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 100mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 75 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 75 mg/m, 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 25 mg/ml 내지 약 50 mg/m, 약 0.1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 10 mg/ml내지 약 15 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 2 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 1 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 1 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 3 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 4 mg/ml 내지 약 6 mg/ml 파클리탁셀, 또는 적어도 약 0.1, 0.5, 1, 10, 20, 25, 50, 75, 또는 100 mg/ml 화학치료제일 것이다.
본 발명의 모든 측면과 구현예에서, 조성물은 참석한 의료인에 의해 적절하게 여겨지는 약학적으로 허용가능한 적합한 담체로 제공될 것이다. 하나의 구현예에서, 제형은 적은 부피를 포함한다(즉: 10 ul-40 ml; 다른 구현예에서, 10 ul-35 ml, 10 ul-30 ml, 10 ul-25 ml, 10 ul-20 ml, 10 ul-15 ml, 10 ul-10 ml, 10 ul-7.5 ml, 10 ul-5 ml, 10 ul-4 ml, 10 ul-3 ml, 50 ul-40 ml, 50 ul-35 ml, 50 ul-30 ml, 50 ul-25 ml, 50 ul-20 ml, 50 ul-15 ml, 50 ul-10 ml, 50 ul-7.5 ml 50 ul-5 ml, 50 ul-4 ml, 50 ul-3 ml, 100 ul-40 ml, 100 ul-35 ml, 100 ul-30 ml, 100 ul-25 ml, 100 ul-20 ml, 100 ul-15 ml, 100 ul-10 ml, 100 ul-7.5 ml 100 ul-5 ml, 100 ul-5 ml, 100 ul-4 ml, 100 ul-3 ml, 500 ul-40 ml, 500 ul-35 ml, 500 ul-30 ml, 500 ul-25 ml, 500 ul-20 ml, 500 ul-15 ml, 500 ul-10 ml, 500 ul-7.5 ml, 500 ul-5 ml, 500 ul-4 ml, 500 ul-3 ml, 1 ml-40 ml, 1 ml -35 ml, 1 ml -30 ml, 1 ml -25 ml, 1 ml -20 ml, 1 ml -15 ml, 1 ml -10 ml, 1 ml -7.5 ml 1 ml-5 ml, 1 ml-4 ml, 또는 1 ml-3 ml). 그러므로, 또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학치료제 입자와 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 여기서 조성물의 전체 부피는 1 ml 내지 40 ml, 1 ml 내지 35 ml, 1 ml 내지 30 ml, 1 ml 내지 25 ml, 1 ml 내지 20 ml, 1 ml 내지 15 ml, 1 ml 내지 10 ml, 1 ml 내지 7.5 ml, 1 ml 내지 5 ml, 1 ml 내지 4 ml, 또는 1 ml 내지 3 ml이다. 하나의 구현예에서, 조성물은 화학치료제 입자 및 약학적으로 허용가능한 담체, 예를 들면, 액상, 반-고형, 또는 고형 담체로 이루어진다.
하나의 구현예에서, 조성물은 화학치료제 입자 및 액상 담체로 이루어지거나 포함한다. 어떤 적합한 액상 담체로는, 예를 들면 수성 액상 담체가 사용될 수 있다. 어떤 적합한 수성 액상 담체로 0.9 % 염수 용액(생리 식염수), 예를 들면 USP, 주사용 0.9% 염화나트륨 용액을 포함하나 이에 제한되지 않으면서 사용될 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 현탁액을 포함한다. 일부 구현예에서, 현탁액은 수성 담체를 포함한다. 상기 담체는 완충제, 물에서 삼투성 염 및/또는 계면활성제, 및 pH, 등장도 및 점도를 조정하기 위한 다른 물질을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에서, 수성 담체를 적용할 때, 계면 활성제의 농도는 w/w 또는 w/v 기반으로 1% 미만이고; 다른 구현예에서, 0.5 % 미만, 0.25 % 미만, 또는 약 0.1 %이다. 다른 구현예에서, 수성 담체는 계면활성제 GELUCIRE® (모노-, 디- 및 트리글리세라이드로 구성된 폴리에틴렌 글리콜 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르) 및/또는 CREMOPHOR® (폴리에톡실화된 피마자유)를 배제할 수 있다. 일부 구현예에서, 조성물 또는 현탁액은 중합체, 단백질 (예를 들면 알부민), 폴리에톡실화된 피마자유, 및/또는 모노-, 디- 및 트리글리세라이드로 구성된 폴리에틴렌 글리콜 글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르를 배제한다.
현탁액은 투여 전에 완충제 및 하나 이상의 다른 부형제를 선택적으로 포함하면서 예를 들면 염수 용액(0.9 % 염수 용액)를 희석제로 하여 희석될 수 있고 염수 용액로 투여될 수 있다. 희석제는 환자에게 주사로 투여하기에 적합한 어떤 액체든 가능할 수 있다. 예를 들면, 현탁액 대 희석제의 부피비는 1:1 - 1:100 v/v 또는 다른 적합한 비의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, 현탁액은 물 및 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부형제(excipients)를 선택적으로 포함할 수 있다: 완충제, 강장 조절제, 보존제, 진통제, 점도 조절제, 삼투압제, 계면활성제, 항산화제, 알칼리화제, 산성화 작용제, 소포제, 및 색소. 예를 들어, 현탁액은 화학치료제 입자, 물, 완충제 및 염을 포함할 수 있다. 그것은 선택적으로 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁액은 물과 완충제로 현탁된 파클리탁셀 입자, 물로 이루어지거나 또는 기본적으로 이루어진다. 현탁액은 삼투성 염을 더 포함할 수 있다.
현탁액은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 적합한 계면활성제는 예를 들어 하기로 제한되지 않고 포함할 수 있다: 폴리소르베이트, 나트륨 수산화물, 아세틸화된 모노글리세리드, 디아세틸화된 모노글리세리드, 및 폴록사머. 폴리소르베이트는 솔비톨과 그것의 무수물의 각 몰당 대략 20, 5, 또는 4 몰의 에틸렌옥사이드와 공중합된 솔비톨 및 그것의 무수물의 일련의 부분 지방산 에스테르인 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르이다. 폴리소르베이트의 비제한적인 예로 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 21, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 61, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 81, 폴리소르베이트 85, 및 폴리소르베이트 120이 있다. 대략 20 몰의 에틸렌옥사이드를 포함하는 폴리소르베이트는 친수성 비이온성 계면활성제이다. 대략 20 몰의 에틸렌옥사이드를 포함하는 폴리소르베이트의 예로는 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 및 폴리소르베이트 120을 포함한다. 폴리소르베이트는 TWEEN™ 상표로 Croda사로부터 상업적으로 이용가능하다. 폴리소르베이트의 지정번호는 TWEEN의 지정번호와 대응한다. 예를 들면, 폴리소르베이트 20은 TWEEN 20, 폴리소르베이트 40은 TWEEN 40, 폴리소르베이트 60은 TWEEN 60, 폴리소르베이트 80은 TWEEN 80, 등이다. 폴리소르베이트의 USP/NF 등급은 폴리소르베이트 20 NF, 폴리소르베이트 40 NF, 폴리소르베이트 60 NF, 및 폴리소르베이트 80 NF를 포함한다. 폴리소르베이트는 PhEur 등급(유럽 약전), BP 등급, 및 JP 등급에서 또한 이용가능하다. 폴리소르베이트 용어는 비전매 특허 명칭이다. 폴리소르베이트 20의 화학적 명칭은 폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노라우레이트이다. 폴리소르베이트 40의 화학적 명칭은 폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노팔미테이트이다. 폴리소르베이트 60의 화학적 명칭은 폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노스테아레이트이다. 폴리소르베이트 80의 화학적 명칭은 폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 모노올레이트이다. 일부 구현예에서, 현탁액은 폴리소르베이트 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 현탁액은 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 85, 및/또는 폴리소르베이트 120을 포함한다. 다른 구현예에서, 현탁액은 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및/또는 폴리소르베이트 80을 포함한다. 하나의 구현예에서, 현탁액은 폴리소르베이트 80을 포함한다.
현탁액은 하나 이상의 강장 조절제를 포함할 수 있다. 적합한 강장 조절제는 비제한적인 예시로 하나 이상의 무기 염류, 전해질, 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨, 나트륨, 황산칼륨, 중탄산나트륨 및 칼륨 및 알칼리토류 금속염류, 예를 들면 알칼리토류 금속 무기염류, 예를 들어, 칼슘염류, 및 마그네슘염류, 만니톨, 덱스트로스, 글리세린, 프로필렌글리콜 및 그것의 혼합물을 포함한다.
현탁액은 하나 이상의 완충제를 포함할 수 있다. 적합한 완충제는 비제한적인 예로, 2 염기의 나트륨 인산염, 1 염기의 나트륨 인산염, 구연산, 구연산나트륨 염산, 수산화나트륨, 트리(하이드록시메틸)아미노메탄, 비스(2-하이드록시에틸)이미노트리-(하이드록시메틸)메탄, 및 탄산수소나트륨 및 당업자에게 알려진 다른 것들을 포함한다. 완충제는 복강내 사용을 위해 바람직한 범위로 pH를 조절하기 위해 흔히 사용된다. 보통 약 5 내지 9, 5 내지 8, 6 내지 7.4, 6.5 내지 7.5, 또는 6.9 내지 7.4의 pH가 바람직하다.
현탁액은 하나 이상의 진통제를 포함할 수 있다. 진통제는 점막, 예를 들면 복막 및 그 안에 있는 기관을 따라 있는 막 위로 완화 필름을 형성하는 물질이다. 진통제는 가벼운 통증 및 염증을 완화하고 때때로 점막보호제로 여겨질 것이다. 적합한 진통제는 약 0.2 내지 약 2.5 % 범위의 셀룰로오스 유도체, 예를 들면 카복시메틸셀룰로오스 나트륨, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 메틸셀룰로오스를 포함한다; 약 0.01 % 젤라틴; 약 0.05 내지 약 1 %, 예를 들면 글리세린, 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 및 프로필렌글리콜을 또한 포함하는 약 0.05 내지 약 1 % 폴리올스; 약 0.1 내지 약 4 % 폴리비닐알콜; 약 0.1 내지 약 2 % 포비돈; 및 여기에서 설명된 또 다른 중합에 의한 진통제와 함께 사용될 때 약 0.1 %부터 덱스트란 70.
현탁액은 pH를 조절하기 위한 하나 이상의 알칼리화하는 물질을 포함할 수 있다. 여기에서 사용되는 “알칼리화하는 물질” 용어는 알칼리성 배지를 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것을 의도한다. 그런 화합물로는 비제한적인 예로, 암모니아 용액, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 및 수산화 나트륨 및 당업자에게 알려진 다른 것들을 포함한다.
현탁액은 pH를 조절하기 위한 하나 이상의 산성화하는 물질을 포함할 수 있다. 여기에서 사용되는 “산성화하는 물질” 용어는 산성 배지를 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것을 의도한다. 그런 화합물로 비제한적인 예로, 아세트산, 아미노산, 구연산, 질산, 푸마르산 및 알파히드록시산, 염산, 아스코르브산, 및 질산 및 당업자에게 알려진 다른 것들을 포함한다.
현탁액은 하나 이상의 소포제를 포함할 수 있다. 여기에서 사용되는 "소포제" 용어는 충진 조성물의 표면에 형성되는 거품의 양을 줄이거나 막는 화합물들 또는 화합물을 의미하는 것을 의도한다. 적합한 소포제는 비제한적인 예로, 디메티콘, 시메티콘, 옥토자이놀 및 당업자에게 알려진 다른 것들을 포함한다.
현탁액은 현탁액의 점도를 높이거나 낮추는 하나 이상의 점도 조절제를 포함할 수 있다. 적합한 점도 조절제는 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 만니톨 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
일부 구현예에서, 화학치료제 입자는 폴리소르베이트를 더 포함하는 현탁액에 존재한다. 하나의 특정 구현예에서, 화학치료제 입자는 폴리소르베이트를 더 포함하는 현탁액에 존재하고, 여기서 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 다른 구현예에서, 폴리소르베이트 또는 폴리소르베이트 80은 약 0.01 % v/v 내지 약 1.5 % v/v의 농도로 현탁액에 존재한다. 본 발명자들은 상기 인용된 매우 적은 양의 폴리소르베이트 80이 현탁액(예를 들면 염수)에서 화학치료제 입자와 액상 담체의 접점에서 표면 장력을 감소시킨다는 것을 놀랍게도 발견했다. 이들 구현예는 조성물의 사용 시점 근처에서 전형적으로 만들어진다. 이들 구현예에서, 상기 입자들은 폴리소르베이트 또는 폴리소르베이트 80으로 코팅되지 않는다. 다양한 다른 구현예에서, 폴리소르베이트 또는 폴리소르베이트 80은 약 0.01 % v/v 내지 약 1 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.4 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.05 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.05 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.1 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.1 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.1 % v/v, 약 0.16 v/v, 또는 약 0.25 % v/v 의 농도로 현탁액에 존재한다. 추가의 구현예에서, 상기 화학치료제, 예를 들면 파클리탁셀은 약 1 mg/ml 내지 약 40 mg/ml, 또는 약 6 mg/ml 내지 약 20 mg/ml의 농도로 현탁액에 존재한다. 다양한 추가의 구현예에서, 상기 화학치료제는 약 6 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 6 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 약 10 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 6 mg/ml, 약 10 mg/ml, 또는 약 15 mg/ml의 농도로 현탁액에 존재한다. 다양한 추가의 구현예에서, 조성물에 있는 상기 액상 담체는 염수, 예를 들면 약 0.9 % 염화나트륨이다.
그러므로, 본 발명은 또한 하기를 포함하는 현탁액을 제공한다:
(a) 화학치료제 입자;
(b) 약학적으로 허용가능한 담체; 및
(c) 폴리소르베이트, 여기서 폴리소르베이트는 약 0.01 % v/v 내지 약 1.5 % v/v, 또는 약 0.01 % v/v 내지 약 1 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.4 % v/v, 약 0.01 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.05 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.05 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.1 % v/v 내지 약 0.5 % v/v, 약 0.1 % v/v 내지 약 0.25 % v/v, 약 0.1 % v/v, 약 0.16 v/v, 또는 약 0.25 % v/v의 농도로 현탁액에 존재한다.
하나의 구현예에서, 상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80이다. 하나의 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 0.9 % 염수 용액이다. 또 다른 구현예에서, 상기 화학치료제 입자는 탁산 입자이다.
그러므로, 본 발명은 하기를 포함하는 키트를 또한 제공한다:
(a) 화학치료제 입자를 포함하는 첫 번째 바이알;
(b) 폴리소르베이트 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 두 번째 바이알; 및
(c) 화학치료제 입자를 첫 번째 바이알과 두 번째 바이알의 내용물을 배합함으로써 현탁액으로 재구성하면서, 환자에게 투여하기 전에, 희석 용액 예를 들면 0.9 % 염수 용액으로 현탁액을 희석하기 위한 지침서.
하나의 구현예에서, 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 80 이다. 하나의 구현예에서, 약학적으로 허용가능한 담체는 0.9 % 염수 용액이다. 하나의 구현예에서, 첫 번째와 두 번째 바이알의 내용물은 멸균한 것이다. 화학치료제 입자와 폴리소르베이트의 현탁액이 희석 용액으로 희석될 때, 화학치료제 입자가 지나치게 용해되지 않도록 한다.
본 발명의 이런 측면의 상기 조성물, 현탁액, 및 키트는 명세서에서 설명된 화학치료제 입자의 어떤 구현예 또는 구현예의 조합 및 폴리소르베이트 또는 폴리소르베이트 80 농도의 어떤 구현예를 포함할 수 있다. 다양한 추가의 구현예에서, 조성물에 있는 액상 담체는 염수, 예를 들면 약 0.9 % 염화나트륨일 것이다. 조성물, 현탁액, 및 키트는 중합체, 단백질(예를 들면 알부민), 폴리에톡실화된 피마자유, 및/또는 모노-, 디- 및 트리글리세리드로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드, 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르를 배제할 수 있다.
상기 조성물 및 키트는 특정한 화학치료제 입자에 적절한 다른 성분들을 추가로 포함할 것이다. 하나의 구현예에서, 도세탁셀 입자는 용매로서 에탄올을 추가로 포함할 것이다; 적합한 양의 에탄올, 예를 들면 약 0.13 % 내지 3.2 % 탈수알콜(에탄올), 200 proof, 비변성, USP가 사용될 것이다.
상기 대상체는 비제한적으로 포유동물(예를 들면, 사람 및 다른 영장류 동물, 개, 고양이, 말, 소, 양, 돼지, 염소, 등)을 포함하는 치료가 유익할 수 있는 어떤 적합한 대상체일 것이다.
화학치료제 입자의 "유효량"은 모든 관련된 요소를 기초로 하여 참석한 의사에 의해 결정될 수 있다. 화학치료제 입자는 투여되는 유일한 화학치료제이거나 또는 모든 상황을 고려하여 참석한 의사에 의해 적절한 것으로 여겨지는 다른 치료제와 함께 투여될 것이다. 하나의 구현예에서, 상기 방법들은 종양을 치료하는 치료기준으로 대상체를 치료하는 것, 예를 들면 정맥 내 화학치료, 방사선 치료 방사선요법, 수술적 절제 등을 추가로 포함한다. 예를 들면, 전립선 암을 치료하는 방법들은 하나 이상의 구조 전립선 절제술, 집중적인 또는 전-분비샘 방사선 물질 주입 암 치료법, 초강도초점 초음파(HIFU), 및 주촉성 몸체(stereo-tactic body) 방사선 요법(SBRT)이 조합될 것이다.
종양에 상기 화학치료제 입자의 직접적인 주사는 어떤 적합한 방법에 의해 수행될 것이다. 비-제한적인 구현예에서, 주사는 자기 공명 영상-경직장 초음파 융합(MR-TRUS) 유도(예를 들면 전립선 종양에 주사하기 위한) 또는 내시경 초음파 유도 미세 바늘 주사(EUS-FNI) 방법으로 수행될 것이다.
실시예 1. 파클리탁셀 및 도세탁셀 입자의 제공
재료 및 방법
가공되지 않은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 파이톤(Phyton) 생명공학 회사(영국 콜롬비아, 캐나다)로부터 제품번호 FP2-15004 및 DT7-14025로 각각 구입했다. 둘은 가공되지 않은 형태에서 특성화되었다. 두 약물의 제분은 Deco-PBM-V-0.41 제분기(Deco)를 이용하여 수행되었다. 두 화합물의 제분 조건은 하기와 같다:
볼 크기 = 5 mm
RPM = 600
가공 시간 = 60 분
실온.
파클리탁셀 입자의 제조
파클리탁셀 용액 65 mg/ml가 아세톤에서 제조되었다. BETE MicroWhirl® 연무용 노즐(BETE Fog Nozzle사) 및 음속 프로브(Qsonica, 모델 번호 Q700)가 거의 8 mm 떨어져서 결정화실에 위치되었다. 거의 100 nm 구멍을 가진 스테인리스 스틸 메시 필터가 결정화실에 붙어서 침전된 파클리탁셀 나노입자들을 수집했다. 초임계 이산화탄소는 제조 장치의 결정화실에 배치되었고 약 38 ℃ 에서 거의 1200 psi 및 24 kg/hour의 유속이었다. 음속 프로브는 20 kHz의 주파수에서 전체 출력의 60 %로 조정되었다. 파클리탁셀을 포함하는 아세톤 용액은 거의 36 시간동안 4.5 mL/분 유속으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 생산된 파클리탁셀 나노입자들은 3 회의 독립적인 작업으로 평균 가중치가 있는 평균 크기는 0.81 μm였고 평균 표준편차는 0.74 μm였다.
도세탁셀 입자의 제조
도세탁셀 용액 79.32 mg/ml가 에탄올에서 제조되었다. 노즐과 음속 프로브는 거의 9 mm 떨어져서 가압실에 위치되었다. 거의 100 nm 구멍을 가진 스테인리스 스틸 메시 필터가 가압실에 붙어서 침전된 도세탁셀 나노입자들을 수집했다. 초임계 이산화탄소는 제조 장치의 가압실에 배치되었고 약 38 ℃ 에서 거의 1200 psi 및 68 slpm의 유속이었다. 음속 프로브는 20 kHz의 주파수에서 전체 출력의 60 %로 조정되었다. 도세탁셀을 포함하는 에탄올 용액은 거의 95 분 동안 2 mL/분의 유속으로 노즐을 통해 펌핑되었다. 침전된 도세탁셀 덩어리 및 입자들은 혼합물이 스테인리스 스틸 메시 필터를 통해 펌핑될 때 초임계 이산화탄소로부터 수집되었다. 도세탁셀 나노입자들을 포함하는 필터가 개봉되었고 필터로부터 결과물이 수집되었다. 생산된 도세탁셀 나노입자들은 3 회의 독립적인 작업으로 평균 가중치가 있는 평균 크기는 0.82 μm였고 평균 표준편차는 0.66 μm였다.
입자 크기 분석
입자 크기는 빛 차단법 및 레이저 회절법 두가지로 분석되었다. 입자 크기 배열 시스템 AccuSizer 780 SIS 시스템이 빛 차단법을 위해 사용되었고 Shimadzu SALD-7101이 레이져 회절법을 위해 사용되었다. 파클리탁셀 나노입자들은 분산제로서 물에서 0.10 %(w/v) 황산 도데실 나트륨(SDS)을 이용하여 분석되었다. 도세탁셀 나노입자들은 분산제로서 아이소파(isopar) G를 이용하여 분석하였다.
파클리탁셀 현탁액은 파클리탁셀 입자를 거의 4 mg을 포함하는 유리 바이알에 필터된 분산제 거의 7 mL을 첨가하여 제조되었다. 상기 바이알은 거의 10 초간 볼텍스되고 나서 거의 1 분간 음속 용기에서 초음파 처리되었다. 시료가 이미 분산되었다면 현탁액 대 0.1 % SDS 용액으로 1:1 용액을 만들어 10 초간 볼텍스하고 1 분간 음속 용기에서 초음파처리했다.
도세탁셀 현탁액은 도세탁셀 입자 거의 4 mg을 포함하는 플라스틱 바이알에 필터된 분산제 거의 7 mL을 첨가하여 제조하였다. 상기 바이알은 거의 10 초간 볼텍스하고 나서 거의 2 분간 음속 용기에서 초음파 처리하였다. 상기 현탁액은 레이저 회절분석을 위해 사용하였다. 사용하지 않은 현탁액은 입자가 없는 125 mL 플라스틱 용기에 붓고나서 필터된 분산제와 함께 거의 100 mL로 채웠다. 상기 현탁액은 거의 10 초간 볼텍스하고 나서 거의 2 분간 음속 용기에서 초음파처리하였다. 상기 희석된 현탁액은 빛 차단 분석을 위해 사용하였다.
AccuSizer 780 SIS에서 입자를 분석하기 전에 백그라운드 테스트를 먼저 실시하였다. 새로운 입자가 없는 플라스틱 용기를 0.22 ㎛ 밀리포어 필터를 통해 연동펌프를 이용하여 저장통으로부터 용기로 펌핑함으로써 블랭크 현탁 용액으로 채웠다. 백그라운드 분석은 입자/mL 카운트가 100 입자/mL 아래가 되도록 흘려주었다. 미량의 파클리탁셀 현탁액, 용액의 농도에 따라, 5-100 μL가 백그라운드 테스트로부터 준비가 되어있는 플라스틱 용기로 피펫되었고 ~100 mL 분산제로 채워졌고 분석이 시작되었다. 카운트가 추적관찰되었고 전 분석 과정에서 6000-8000 입자 count/mL를 유지 및/또는 도달하도록 파클리탁셀 용액을 첨가하였다. 분석이 완료되었을 때, 백그라운드 자료는 제거되었고 4 카운트 미만의 측정이 제거되었다.
배치 세포를 이용하여 SALD-7101에서 입자를 분석하기 위해, 매뉴얼 측정을 선택하여 분석이 시작되었다. 굴절률은 1.5 내지 1.7로 세팅되었다. 배치 세포는 에칭된 라인을 지나 여과된 분산제로 채워졌다. 블랭크 측정이 실행되었다. 소량의 API (파클리탁셀 또는 도세탁셀) 현탁액이 용액의 농도에 따라, 일반적으로 1 mL이고, 100 μL 만큼이나 작은 양이 0.15 내지 0.2 흡광단위의 허용가능한 흡광도에 도달하기 위해 필요한 만큼 배치 세포로 피펫팅되었다. 측정이 실행되었고 신뢰도가 가장 높은 결과 그래프가 선택되었다; 백그라운드는 자동으로 계산되었다.
BET 분석
피분석물 200 내지 300 mg의 공지된 질량을 30 mL 시료 튜브에 첨가하였다. 로딩된 튜브를 Porous Materials사 SORPTOMETER®, 모델 BET-202A에 올렸다. BETWIN® 소프트웨어 패키지를 사용하여 자동화된 테스트가 수행되었고 이어서 각 샘플의 표면적이 계산되었다.
부피 밀도 피분석물
파클리탁셀 또는 도세탁셀 입자 제제를 플라스틱 계량 깔대기를 통해 실온에서 10 mL 눈금 실린더에 넣었다. 약물의 질량을 0.1 mg에 가장 가깝게 측정하고, 부피를 0.1 mL에 가장 가깝게 결정하고 밀도를 계산 하였다.
용해도 연구
파클리탁셀
대략 50 mg의 물질(즉: 원료 파클리탁셀, 분쇄 된 파클리탁셀 또는 파클리탁셀 입자)을 물질 및 비드를 바이알에서 약 1 시간 동안 텀블링하여 약 1.5 g의 1 mm 유리 비드에 코팅하였다. 비드를 스테인레스강 메쉬 용기로 옮기고 37 ℃, pH 7의 메탄올/물 50/50 (v/v) 배지 및 75 rpm에서 작동하는 USP 장치 II(패들)를 함유하는 용해조에 넣었다. 10, 20, 30, 60 및 90 분에, 5 mL 분취량을 제거하고, 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 227 nm에서 U(V/V) 분광 광도계로 분석하였다. 샘플의 흡광도 값을 용해 배지에서 제조된 표준 용액의 흡광도 값과 비교하여 용해된 물질의 양을 결정했다.
도세탁셀
약 50 mg의 물질(즉: 원료 도세탁셀, 분쇄된 도세탁셀 또는 도세탁셀 입자)을 37 ℃, pH 7의 메탄올/물 15/85 (v/v) 배지 및 75 rpm에서 작동하는 USP 장치 II(패들)을 함유하는 용해조에 직접 넣었다. 5, 15, 30, 60, 120 및 225 분에, 5 mL 분취량을 제거하고, 0.22 ㎛ 필터를 통해 여과하고, 232 nm에서 UV/VIS 분광 광도계로 분석하였다. 샘플의 흡광도 값을 용해 배지에서 제조된 표준 용액의 흡광도 값과 비교하여 용해된 물질의 양을 결정했다.
결과
상기 프로토콜 및 그의 변형(즉: 노즐, 필터, 음파 에너지원, 유량 등의 변형)을 사용하여 제조된 입자의 BET 표면적은 22 내지 39 m2/g 범위였다. 그에 비해, 원료 파클리탁셀의 BET 표면적은 7.25 m2/g으로 측정되었고(도 2), 미국 특허 제 5833891호 및 제 5874029호의 방법에 따라 제조된 파클리탁셀 입자는 11.3 내지 15.58 m2/g 범위였다. 본 발명의 방법을 사용하여 제조된 실시예의 입자 크기를 표 1에 나타내었다.
Figure 112020126928969-pat00001
본 발명의 방법에 의해 제조된 원료 약물, 분쇄된 약물 입자 및 약물 입자에 대한 부피 밀도, SSA 및 용해 속도(상기 언급된 바와 같이 수행됨)에 대한 비교 연구를 하기 표 2 및 표 3에 제공한다. 파클리탁셀 및 도세탁셀 물질에 대한 전체 용해 시간은 표 4 및 5에 각각 제공한다.
Figure 112020126928969-pat00002
Figure 112020126928969-pat00003
Figure 112020126928969-pat00004
Figure 112020126928969-pat00005
실시예 2. 쥐의 복막 내 주사 후 파클리탁셀 입자의 약물 동태 및 조직 분포
목적: 이 연구는 파클리탁셀 입자 현탁액을 복강 내 투여한 후 복강 내에서 전신 순환계로 파클리탁셀이 흡수되는 정도를 측정하기 위해 수행되었다. 복강 내 투여 후 파클리탁셀 입자 현탁액으로부터 파클리탁셀의 조직 분포도 평가되었다.
실험 세부 사항: 암컷 C57BL6 쥐에게 ID8 난소암 세포를 접종하고 종양을 45 일 동안 성장시켰다. 이들 쥐를 0.9 % 염수에 파클리탁셀 입자 현탁액(36 mg/kg) 총 부피 4 mL로 복강 내 투여하여 처리하였다. 혈장 및 복강액 샘플을 시간 제로(투여 전), 1, 6, 24 및 48 시간(시점당 적어도 4 마리의 쥐)에서 수집하고 혈장 및 복강액 내의 파클리탁셀을 LCMSMS로 측정하였다. 또한, 조직 샘플을 파클리탁셀 입자의 복강 내 투여 후 시간 0(투여 전), 1, 6, 24 및 48 시간에 수집하였다. 파클리탁셀 입자가 투여 된 쥐의 서혜부 림프절, 복막 벽, 난소, 간, 심장, 신장, 폐, 뇌 및 종양 조직 샘플을 LC/MS/MS로 분석하였다.
결과 및 의미: 혈장, 복강액 및 장기 조직 샘플에서의 파클리탁셀 수준의 결과를 하기 표에 나타내었다. 혈장 파클리탁셀은 48 시간 동안 매우 낮은 수준으로 유지되었다. 복강액의 파클리탁셀 농도는 훨씬 높았으며 상당한 양의 변화를 보였다. 파클리탁셀 분석 방법의 정량 한계는 0.01 μg/gm이었다. 복강 내 조직의 파클리탁셀 수준은 난소 종양, 난소, 서혜부 림프절 및 복막에 대한 결과에 의해 입증된 것처럼 지속적으로 높았다. 대조적으로, 복강 외부 조직에서의 파클리탁셀 수준은 간, 심장, 폐 및 뇌 조직에서 보여지는 바와 같이 지속적으로 더 낮았다. 이같은 결과가 표 6에서 보여진다.
이 데이터는 복강 액(난소 종양, 난소, 서혜부 림프절 및 복막)과 접촉하는 조직에서 예기치 않게 높은 수준의 파클리탁셀이 존재하고 복강 액과 접촉하지 않는 조직에 파클리탁셀이 거의 없기 때문에 중요하다. 이러한 연구들과 다른 연구들에 근거하여, 파클리탁셀 입자로부터 파클리탁셀의 방출은 수 주간 계속되며 파클리탁셀이 지속적으로 다량으로 공급될 것으로 기대되고 이것은 파클리탁셀이 종양 내로 직접 주입되는 경우 파클리탁셀이 매우 높은 수준으로 축적된다는 것을 의미한다.
Figure 112020126928969-pat00006
실시예 3. 아교 모세포종 연구
본 연구에서는 아교 모세포종(GB)에 대한 파클리탁셀 입자의 효능을 평가했다. 누드 마우스 뇌에 GB 세포를 주사하여 원발성 종양을 확립하였고, 2 주 후에 파클리탁셀 입자를 주사하였다. 우리는 염수 용액 주사만 받은 대조군과 Taxol ™ (크레모포로 제형화) 주사를 받은 대조군에 대한 생존 이익을 추적 관찰했다. 직접 주사로 성장하는 종양에 100 mg/m2의 양을 투여했다. 하기 표는 종양에 대한 구형을 가정한 4 가지 상이한 종양 크기 및 본 발명의 파클리탁셀 입자의 상응하는 용량을 나타낸다. 대조 실험으로 크레모포(Cremophor)로 제형되고 염수 용액로 정확한 농도로 희석된 Taxol ™을 사용했다.
Figure 112020126928969-pat00007
주사 1 회당 최대 5μg의 파클리탁셀 투여량에서 독성은 관찰되지 않았다.
주사한 쥐를 8-9 일 동안 생존 상태로 유지시킨 후에 신경학적 증상은 관찰되지 않았다. 9 일 후 쥐를 희생시키고 뇌를 수확했다; 뇌를 주사 경로를 따라 해부하고 분석하였다. 파클리탁셀 입자 그룹과 Taxol ™ 그룹 모두 괴사 또는 병변을 보이지 않았다. 뇌 슬라이스를 추가의 준비없이 사용하여 3 가지 상이한 영상 기술로 분석하여 복합 영상(데이터는 나타내지 않음)을 생성하였다:
a) 2 차 고조파 발생(SHG): 이미지는 주로 콜라겐 및 혈관 및 파클리탁셀 입자를 파란색으로 표시한다.
(b) 2-광자 여기 형광(TPEF): 이미지는 주로 반응 세포, 소교 세포, 대식 세포, 일부의 신경세포체를 녹색으로 표시한다.
(c) 코히런트 반 스토크스 라만 산란(CARS): 지질을 관찰하기 위해 -CH2 진동에 맞춰져 있는데 CNS에서는 주로 미엘린에 맞추어져 적색으로 나타내지만 포말 세포라고 불리는 세포를 포함하는 지질 방울도 양의 신호를 나타낼 것이다. 지질 액포가 있는 퇴화 세포 및 대식세포도 나타날 것이다.
파클리탁셀 입자 결정의 비선형 광학 특성으로 인해 결정은 2 차 고조파 발생 이미징 기술로 직접 볼 수 있다. 5 μg의 파클리탁셀 입자가 주사된 쥐에서 주사 후 9 일째에 파클리탁셀 입자의 클러스터가 주사 위치(즉: 종양 내에서 축적 됨)에서 명확하게 보여졌으며 신경 증상을 나타내지 않았다(데이터는 나타내지 않음).
실시예 4. 전립선 암 연구
누드 마우스 고형 종양 PC-3 인간 전립선 악성 종양 누드 마우스 이종 이식에서 파클리탁셀 입자의 종양 내(ITU) 전달 효과를 결정하기 위해 2 가지 생체 내 비임상 약리 연구를 수행하였다. 연구 번호 P-PPr-01-2015에서 쥐에 37.5 mg/kg, qwk x 1(즉: 단일 투여 량); 12.5 mg/kg, qwk x 3(즉: 주당 3 회 단일 용량); 또는 37.5 mg/kg, qwk x 3; 파클리탁셀(30 mg/kg, qwk x 3) 또는 비히클(vehicle)(0.1 % w/v 염수 용액내 폴리소르베이트 80, qwk x 3)로 파클리탁셀 입자(또한 나노팍TM이라고도 함)를 투여했다. 파클리탁셀 입자 및 비히클를 이용한 치료는 ITU 주사에 의한 것이었다. D1 연구에서 세포 이식 35 일 후에, 108-196 mm3의 개별 종양 부피를 가진 동물을 집단 평균 종양 부피가 150-153 mm3 인 5 개의 그룹(n = 10)으로 분류하였다. 모든 치료는 상기 D1 연구에서 시작되었다. 파클리탁셀을 IV 투입으로 투여하였다. 모든 실험적인 치료는 10 마리 쥐의 그룹에서 테스트되었다. 종양은 주당 2 회 측정되었다. 부분 치료 결과는 치료 및 비히클-대조 쥐의 32 일 중앙 종양 부피 사이의 백분율 차이로 정의된 종양 성장 억제율(% TGI)에 기초하였다. 실험은 2000 mm3 의 종양 부피 또는 60 일 중 어느 것이든 먼저 오는 것에서 종결되었다.
파클리탁셀 입자는 PC-3 전립선 악성 종양 모델에서 유의하게 활성을 보였다 (도 1). 동물을 단일 용량 또는 3주 용량 파클리탁셀 입자로 처리하면 비히클 처리된 대조군 동물과 비교했을 때 동일한 생존 기간 연장 및 생존자/퇴화 연구 수가 증가했다. 본 연구에서 얻을 수 있는 최대 생존 기간 연장을 나타낸 12.5 또는 37.5 mg/kg qwk x 3의 용량으로 파클리탁셀 입자를 투여했을 때 복용량 의존적 반응은 없었다. 모든 파클리탁셀 입자-처리된 동물에 대한 결과는 잠재적인 치료 활성을 나타내는 60 % TGI 역치를 훨씬 상회했다. IV 투여된 파클리탁셀은 본 연구에서 유의한 TGI를 나타내었고 생존 연장을 유의하게 개선시켰다. 모든 치료는 효과적이었다.
연구 번호 PD-PPr-02-2016은 파클리탁셀 입자뿐만 아니라 상기에서 설명한 바와 같이 제조된 도세탁셀 입자(또한 나노도세TM라고도 함)를 포함하였다. PC-3 전립선 악성 종양 이종 이식된 쥐에 ITU 주사로 도세탁셀 입자 100 mg/kg, qwk x 1; 37.5 mg/kg, qwk x 3 또는 100 mg/kg, qwk x 3; 파클리탁셀 입자 37.5 mg/kg, qwk x 3; 또는 IT 주사로 비히클(0.1 % w/v 염수 용액으로 폴리소르베이트 80, qwk x 3); 또는 도세탁셀(30 mg/kg, qwk x 3)을 정맥 내로 투여하였다. 이식 후 26 일째, 상기 D1 연구에서 108-172 mm3의 개별 종양 부피를 가진 동물을 그룹 평균 종양 부피가 136-141 mm3 인 5 개의 그룹(n = 10)으로 분류했다. 모든 치료는 상기 D1 연구에서 시작되었다. 모든 실험적인 치료는 10 마리 쥐의 그룹에서 테스트되었다. 종양은 주당 2 회 측정되었다. 실험은 2000 mm3 의 종양 부피 또는 60 일 중 어느 것이든 먼저 오는 것에서 종결되었다. 본 연구에서 가능한 최대 종양 성장 지연(TGD)은 41 %로 결정되었다.
파클리탁셀 입자와 도세탁셀 입자는 PC-3 전립선 악성 종양 모델에서 높은 활성을 보였다. 복용량/일정에 관계없이 모든 처방은 본 연구에서 허용되는 최대 가능한 TGD를 모든 경우에서 달성하며 유의미한 생존 연장을 가져왔다. 파클리탁셀 입자, 도세탁셀 입자 및 도세탁셀로 치료한 동물에 대한 결과는 유사한 수준의 효능을 나타내었다. 모든 치료 처방은 효과적이었다. 도 2는 비히클, 나노도세(NanoDoce), 나노팍(NanoPac)으로 IT 치료된 및 도세탁셀로 IV 치료된 PC-3 전립선 종양 이종 이식 쥐에 대한 평균 종양 부피를 나타낸다.
실시예 5. MDA-MB-231 유방암 연구
본 연구의 목적은 파클리탁셀 입자("나노팍TM")와 도세탁셀 입자("나노도세TM")로 치료된 피하로(SC)-주입된 MDA-MB-231 인간 유방암 이종 이식편의 반응을 결정하는 것이었다. 테스트 물품은 표 8과 같다.
Figure 112020126928969-pat00008
용량 제형
나노팍(NanoPac) TM: 0.75 mL의 1 % 폴리소르베이트 80("T80") 재구성 용액을 나노팍™(306 mg/바이알) 바이알에 넣었다. 재구성 용액을 준비하고 준비한 날에 0.22 마이크론 필터를 통해 멸균 여과한 다음 7 일 이내 냉장 보관(2 ~ 8 ℃)하였다. 바이알을 1 분 동안 역위로 격렬하게 손으로 흔들었다. 진탕 직후, USP 주사용 0.9 % 염화나트륨 6.9 mL를 바이알에 첨가하여 40 mg/mL 현탁액(7.65 mL)을 만들고 바이알을 추가로 1 분간 흔들었다. 혼합 후, 현탁액을 5 분 동안 그대로 두어 포획된 공기 및 포말을 감소시켰다.
취급: 실온.
안정성: 용량 제형은 실온에서 유지되었고 8 시간 동안 안정한 것으로 여겨졌다.
나노도세(NanoDoce) TM: 1.33 ml 의 1 % T80/10 % 에탄올/0.9 % 염수 용액 재구성 용액을 나노도세 입자 바이알(200 mg/바이알)에 넣었다. 재구성 용액을 준비하고 준비한 날에 0.22 마이크론 필터를 통해 멸균 여과한 다음 7 일 이내 냉장 보관(2 ~ 8 ℃)하였다. 바이알을 1 분 동안 역위로 격렬하게 손으로 흔들었다. 진탕 직후, USP 주사용 0.9 % 염화나트륨 2 ml를 첨가하고 바이알을 추가로 1 분간 손으로 흔들었다. 추가의 USP 주사용 0.9 % 염화나트륨 1.67 ml를 바이알에 넣고 1 분 동안 역위로 손으로 혼합하였다. 최종 부피는 40 mg/mL 현탁액 5 ㎖였다. 혼합 후, 현탁액을 적어도 5 분 동안 그대로 두어 포획된 공기 및 포말을 감소시켰다.
취급: 실온.
안정성: 용량 제형은 실온에서 유지되었고 8 시간 동안 안정한 것으로 여겨졌다.
파클리탁셀: 대량의 파클리탁셀을 파클리탁셀의 임상 제형(6 mg/mL의 50 % 에탄올:50 % 크레모포 EL)에 첨가하여 12 mg/mL 용액을 제조하고 필요에 따라 볼텍싱 하였다. USP 주사용 염화나트륨(0.9 %)를 첨가하여 파클리탁셀 용액 3 mg/mL을 만들고 볼텍싱하여 섞었다.
취급: 따뜻한 물.
안정성: 제형 후 20 분 이내에 주사.
도세탁셀: USP 주사용 염화나트륨(0.9 %)을 첨가하여 3 mg/mL 도세탁셀 용액(50 % 에탄올:50 % T80으로 20 mg/mL)을 만들고 볼텍싱하여 섞었다.
취급: 실온.
안정성: 용량 제형은 실온에서 유지되었고 8 시간 동안 안정한 것으로 여겨졌다.
테스트 시스템:
종 및 계통: 쥐; NCr-nu/nu
공급 업체: Charles River 실험실
연구 수: 여성 - 50
연구 설계 : 총 88 마리의 암컷 NCr-nu/nu 쥐에 생체 내 계대된 MDA-MB-231 유방 종양 절편을 오른쪽 옆구리에 피하(SC)로 이식했다. 종양 세포 이식일(2016년 8월 4일)은 0 일로 지정되었다. 종양 세포 이식 후 13 일째에 50 마리 동물의 개별 종양의 무게가 100~221 ㎎(사이즈는 100-221 mm3)으로 자랐고(2016년 8월 17일), 이 날은 치료가 시작/진단된 날(SD)이다. 50 마리의 동물을 그룹 1-5에 배정하여 13 일째 모든 5 그룹에서 평균 종양 무게가 147.4-149.6 mg(종양 무게의 중앙값은 135-149 mg)이 되도록 하였다.
Figure 112020126928969-pat00009
나노팍™과 나노도세™는 현탁액이다. 각 주사기를 채우기 전에 그리고 각 동물의 주사 사이에, 테스트 품목을 부드럽게 빙빙 돌렸다/역위했다. 시험 물질의 종양 내 투여는 종양 당 6 개의 바늘 트랙(27G ½ 인치 바늘)의 사용을 수반했다. 각 트랙에서 용량 부피의 1/6을 천천히 볼러스로 주사했고, 천천히 바늘을 제거하기 전 및 종양 표면 위에 간격을 둔 다음 주사 부위로 이동하기 전에 ~15 초간 멈추었다. 동물들은 사망 및 빈사 상태인지 매일 1 회 관찰되었다. 쥐의 체중을 측정하고 종양 측정을 치료 첫 날부터 시작하여 매 주 두 번씩 했다. 각 종양의 길이와 폭을 측정하였다. 종양의 부피는 타원체 구의 공식을 사용하여 결정되었다:
길이 x 폭2/2 = 부피(mm3)
이 공식은 또한 단일 밀도(1 mm3 = 1 mg)를 가정하여 종양 무게를 계산하는데 또한 사용되었다. 종양 발견의 한계는 32 mg(4 x 4 mm)이었다. 실험은 종양 이식일로부터 61 일 동안 지속되었다. 치료 첫날의 체중에서 30 % 이상 감소하거나 종양의 중량이 4,000 mg에 이르렀거나 궤양이 생겼거나 또는 포기된 동물은 연구가 종료되기 전에 안락사시켰다. 시험 품목 중 도세탁셀과 나노도세TM 및 파클리탁셀과 나노팍TM 사이의 투여 후 평균 종양 부피간의 비교를 도 3에 나타내었다. 그룹 1-2에 있는 동물 중 50 % 이상이 종양 궤양화, 사망 또는 21 일까지의 큰 종양 크기로 인해 소실되었으며, 따라서 이들 그룹의 평균 데이터는 제시되지 않았다.
결과
비히클-처리된 대조군(그룹 1)에서 인간 MDA-MB-231 유방암 이종 이식편은 29 일째에 10 마리의 쥐 모두에서 평균 종양 중량이 1,929 mg으로 증가했다(n = 9; 치료 마지막 날 이후 첫 번째 측정, 궤양으로 인해 22 일째에 1 마리의 동물이 제거됨). 동물의 사망 또는 평균 체중 감량은 없었다. 종양 억제는 대조군에 6 마리가 있었던 33 일까지만 대조군과 비교되었다.
나노팍TM 을 100 mg/kg(그룹 2)의 용량으로 3 회 IT 치료(매주)로 3 마리의 동물이 사망(20 일과 27 일)했고 평균 체중 감량은 없었다. 동물의 사망은 IT 주사를 맞은 날에 발생했다. 반복적인 나노팍TM 치료는 MDA-MB-231 유방암 이종 이식편의 성장을 유의하게 억제하지 못했다[비히클-치료된 대조군(p> 0.05)에 비해 ~46.6 %의 차이 %에 해당하는 29 일째(n = 7) 평균 종양 무게 1,031 mg]. 반응의 최악의 순간은 비히클-치료된 대조군(p<0.05)과 상당히 다른 ~51.8 %의 차이 %를 보인 26 일째에 발생하였다; 19 일째도 비히클 대조군과 유의한 차이가 있었다(p<0.05). 연구 종료시에 종양-없이 유지된 2 개의 완전한 종양 퇴행(tumor regressions)이 있었다.
100 mg/kg(그룹3)의 용량으로 나노도세TM의 3 회 IT 치료(매주)로 2 마리의 동물이 죽었고(20 일 및 27 일) 평균 체중 감소는 없었다. 동물의 사망은 IT 주사를 맞은 날에 발생했다. 반복적인 나노도세TM 치료는 MDA-MB-231 유방암 이종 이식편의 성장을 유의하게 억제했다[비히클-치료된 대조군(p<0.05)에 비해 ~92.6 %의 차이 %에 해당하는 29 일째(n=8) 평균 종양 무게 143 mg]. 종양 성장 억제는 ~94.2 %(p<0.05)의 차이 %를 보인 33 일째에 최악의 순간까지 진행되었다; 평균 종양 부피는 40 일째에 0으로 감소하였다. 상기 % 차이는 비교가 불가능할 때까지 19 일째에 시작하여 의미가 있었다. 8 마리의 살아남은 동물은 61 일째 연구 종료시에 종양이-없는 상태를 유지했다.
30 mg/kg(그룹 4)의 용량으로 도네탁셀의 3 회 IV 치료(매주)로 19.6 %의 평균 체중이 감소(4.78 g, 33 일)했고 동물 사망은 없었다. 반복된 도세탁셀 치료는 MDA-MB-231 유방암 이종 이식편의 성장을 유의하게 억제하였다[비히클-치료된 대조군(p<0.001)과 비교하여 ~99.2 %의 차이 %에 해당하는 29 일째 평균 종양 중량 16mg]. 종양 성장 억제는 ~99.8 %(p <0.05)의 차이 %로 33 일째에 최악의 순간까지 진행되었다; 평균 종양 부피는 40 일째에 0으로 감소하였다. 상기 % 차이는 비교가 불가능할 때까지 19 일째부터 의미가 있었다. 완전한 종양 억제는 연구 종료시에 종양이-없는 상태를 유지했던 10 마리의 동물 모두가 완전히 퇴행된 종양을 가졌던 40 일째에 관찰되었다. 도세탁셀로 치료한 동물의 종양 성장 억제는 22-33 일만 나노도세TM로 치료한 동물의 종양 성장 억제와 크게 달랐다.
30 mg/kg(그룹 5)의 용량으로 파클리탁셀로 3 회 IV 치료(매주)는 동물의 사망 및 평균 체중 감량 없이 허용되었다. 상기 파클리탁셀 치료는 MDA-MB-231 유방암 이종 이식편의 성장을 유의하게 억제 하였다[비히클-치료된 대조군(p<0.05)과 비교하여 ~93.9 %의 차이 %에 해당하는 29 일째(n=10) 평균 종양 중량 118 mg]. 반응의 최악의 순간은 ~97.4 %의 % 차이를 보인 33 일째에 발생했다. % 차이는 비교가 불가능할 때까지 19 일째부터 의미가 있었다. 연구 종료 시점에 종양이-없는 3 마리의 동물과 6 마리의 완전한 종양 퇴행 동물이 있었다. 상기 파클리탁셀 치료된 동물의 종양 성장 억제는 나노팍TM 치료된 동물의 종양 성장 억제와 15 일과 22-36 일에 크게 달랐다.
검토
나노팍TM 또는 나노도세TM으로 IT 치료된 그룹에서 각각 3 또는 2 마리의 동물이 사망했다. 동물의 사망은 일찍 발생하였으며 치료와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 대조군과 파클리탁셀 또는 도세탁셀 치료는 동물의 사망없이 용인되었다. 인간 MDA-MB-231 유방암 이종 이식편의 성장은 8 마리의 종양이-없는 생존한 동물이 있었던 나노도세TM 치료로 유의하게 억제되었다. 인간 MDA-MB-231 유방암 이종 이식편의 성장은 종양이-없는 10 마리의 동물이 있었고 22-33 일째에 나노도세TM 치료와 크게 달랐던 도세탁셀 치료로 억제되었다. 인간 MDA-MB-231 유방암 이종 이식편의 성장은 평가 당일 나노팍TM 치료로 유의하게 억제되지 않았지만 19 일과 21 일에는 유의한 차이가 있었다. 또한 49 일째까지 2 마리의 종양이-없는 동물이 있었다(데이터는 표시되지 않음). 인간 MDA-MB-231 유방암 이종 이식편의 성장은 15 일과 22-36 일에 나노팍TM 치료보다 더 효과적이었던 파클리탁셀 치료로 유의하게 억제되었다. 49 일째에 IV 파클리탁셀 치료군에 3 마리의 종양이-없는 동물이 있었고 IT 나노팍TM 치료군에 2 마리의 종양이-없는 동물이 있었다. 인간 MDA-MB-231 유방암 이종 이식편의 성장은 도세탁셀 및 나노도세TM 치료에 의해 유의하게 억제되었다. 49 일째에 IV 도세탁셀 치료군에 10 마리의 종양이-없는 동물이 있었고 IT 나노도세TM 치료군에 8 마리의 종양이-없는 동물이 있었다.
실시예 6. MX-1 인간 유방암 이종 이식편 연구
본 연구의 목적은 파클리탁셀 입자(나노팍™으로 지칭됨) 및 도세탁셀 입자 (나노도세TM으로 지칭됨)로 치료한 피하로(SC)-이식된 MX-1 인간 유방암 이종 이식편의 반응을 결정하는 것이었다. 테스트 품목은 표 10과 같다:
Figure 112020126928969-pat00010
용량 제형:
나노팍(NanoPac) TM : 1) 나노팍(306 mg/바이알) 바이알에 1 % T80 재구성 용액 0.75 mL를 넣는다. 1 분 동안 역위로 강렬하게 손으로 흔들어준다. 3) 흔들어 섞은 직후 0.9 % USP 주사용 염화나트륨 6.9 mL을 바이알에 넣고 40 mg/mL 현탁액(7.65 mL)을 만들고 추가로 1 분간 바이알을 손으로 흔들어준다. 혼합 후 현탁액을 5 분 동안 그대로 두어 포획된 공기와 포말을 줄인다.
취급: 실온.
안정성: 용량 제형은 실온에서 유지될 것이고 8 시간 동안 안정한 것으로 여겨질 것이다.
나노도세(NanoDoce) TM : 1) 나노도세 입자(200 mg/바이알) 바이알에 1 % T80/10 % 에탄올/89 % PBS 재구성 용액 1.0 ml를 넣는다. 2) 바이알을 1 분 동안 격렬하게 위아래로 손으로 흔들어준다. 3) 흔들어 섞은 후 즉시, 0.9 % USP 주사용 염화나트륨(0.9 %) 2 ml을 바이알에 넣고 다시 1 분간 바이알을 손으로 흔들어 준다. 4) USP 주사용 염화나트륨(0.9 %) 2ml을 추가로 바이알에 넣어주고 1 분 동안 위아래로 손으로 혼합을 계속한다. 최종 부피 5 mL의 40 mg/mL 나노도세 현탁액. 혼합 후, 현탁액을 적어도 5 분 동안 그대로 두어 포획된 공기와 포말을 줄인다.
취급: 실온.
안정성: 용량 제형은 실온에서 유지될 것이고 8 시간 동안 안정한 것으로 여겨진질 것이다.
파클리탁셀: 1) 대량의 파클리탁셀을 파클리탁셀의 임상 제형(50 % 에탄올:50 % 크레모포 EL로 6 mg/mL)에 첨가하여 12 mg/mL 용액을 만든다. 필요한 만큼 볼텍싱한다. 2) USP 주사용 염화나트륨(0.9 %)를 첨가하여 파클리탁셀 용액 3 mg/mL을 만든다. 볼텍싱해서 섞어준다.
취급: 따뜻한 물.
안정성: 제형 후 20 분 이내에 주사.
도세탁셀: 1) USP 주사용 염화나트륨(0.9%)을 넣어서 도세탁셀(50 % 에탄올:50 % T80으로 20 mg/mL) 용액 3 mg/mL을 만든다. 볼텍싱해서 혼합한다.
테스트 시스템:
종 & 계통: 쥐; NCr-nu/nu
공급업체: Charles River 실험실
연구 수: 암컷 - 50
종양 모델: 총 88 마리의 암컷 NCr-nu/nu 쥐에 생체 내 계대된 MX-1 유방 종양 절편을 오른쪽 옆구리에 피하(SC)로 이식했다. 종양 세포 이식일을 0 일로 지정했다. 종양 세포 이식 후 10 일째에 50 마리 동물의 개별 종양의 무게가 100~198 ㎎(사이즈는 100-198 mm3)으로 자랐고, 이 날은 치료가 시작/진단된 날(SD)이다. 50 마리의 동물을 그룹 1-5에 배정하여 10 일째 모든 5 그룹에서 평균 종양 무게가 139.9 - 141.9 mg(종양 무게의 중앙값은 135 또는 144 mg)이 되도록 하였다.
Figure 112020126928969-pat00011
나노팍™과 나노도세™는 현탁액이다. 각 주사기를 채우기 전에 그리고 각 동물의 주사 사이에, 시험 물품을 부드럽게 빙빙 돌렸다/역위했다. 동물들은 사망 및 빈사 상태인지 매일 1 회 관찰되었다. 이상 징후는 예외만 문서화되었다. 몸무게는 SD에 시작하여 매주 2 회 수집했다. 종양 측정은 디지털 캘리퍼를 사용하여 SD에 시작하여 매주 2 회 했다. 각 종양의 길이와 폭을 측정하였다. 종양 부피는 타원체 구형에 대한 공식을 사용하여 결정되었다: 길이 x 폭2/2 = 부피(mm3). 이 공식은 단일 밀도(1 mm3 = 1 mg)를 가정하여 종양 무게를 계산하는데 또한 사용되었다. 종양 검출 한계는 32 mg(4 x 4 mm)이다. 상기 실험은 종양 이식 당일부터 63 일 동안 지속되었다. 치료 첫날의 체중에서 30 % 이상 체중이 감소했거나 종양의 중량이 4,000 mg에 이르렀거나 궤양이 생겼거나 또는 포기된 동물은 연구가 종료되기 전에 안락사시켰다. 각 치료에 대한 평균 종양 부피는 도 4에 제시된다. 그룹 1-2의 동물 중 50 % 이상이 종양 궤양, 사망 또는 26 일까지의 큰 종양 크기로 인해 소실되었으며, 따라서 이들 그룹의 평균 데이터는 제시되지 않았다.
결과
비히클-치료된 대조군(그룹 1)에서 인간 MX-1 유방암 이종 이식편은 10 마리의 쥐 모두에서 24 일째 평균 종양 중량이 1,153 mg으로 자랐다(n=9; 치료 마지막 날). 1 건의 사망(21 일째)과 평균 체중 감소량이 1.06 %(0.26 g, 14 일)인 1 건의 빈사 상태의 동물(25 일째)이 안락사되었다. 종양 억제는 대조군에 6 마리의 동물이 있었던 38 일까지만 비교되었다.
100 mg/kg(즉, 2 군)의 용량으로 나노팍TM을 3 차례 IT 치료(주 1 회)한 결과 두 마리의 동물이 사망(17 일과 28 일)했고 1 % 미만의 평균 체중 감량이 있었다. 17 일째 되는 날의 동물 사망은 IT 주사 후 발생했다. 반복된 나노팍TM 치료는 MX-1 유방암 이종 이식편의 성장을 현저히 억제하지 못했다[비히클-치료된 대조군(p>0.05)에 비해 ~4.9 %의 % 차이에 해당하는 24 일째(n = 9) 평균 종양 무게 1,096 mg]. 반응의 최악의 순간은 비히클-치료된 대조군(p>0.05)과 유의하게 다르지 않은 ~14.1 %의 % 차이를 보인 38 일째에 발생하였다.
100 mg/kg(즉, 3 군)의 용량으로 나노도세TM의 3 회 IT 치료(매주) 기간에 2 마리의 동물이 사망(17 일 및 24 일)했고, 평균 체중 감소는 없었다. 17 일 및 24 일에 동물의 사망은 IT 주사 후 발생했다. 반복적인 나노도세TM 치료는 MX-1 유방암 이종 이식편의 성장을 유의하게 억제했다[비히클-치료된 대조군(p<0.01)에 비해 ~61.0 %의 % 차이에 해당하는 24 일째(n = 9)에 평균 종양 무게 449 mg]. 종양 성장 억제는 ~90.1 %(p<0.001)의 % 차이를 보인 38 일째에 최악의 순간까지 진행되었다; 평균 종양 부피는 56일까지 계속 감소하였다. 상기 % 차이는 비교가 불가능할 때까지 17 일째에 시작하여 의미가 있었다. 연구 종료시에 완벽하게 종양이 퇴화된 4 마리의 동물이 종양이-없는 상태를 유지했다.
> 30 %(24 일 및 31 일)의 체중 감량 이후 24.9 %의 평균 체중 감량(5.90 g, 31 일)과 함께 도세탁셀 30 mg/kg(즉, Group 4)의 3 회 IV 치료(매주)로 두 마리의 동물이 안락사되었다. 반복된 도세탁셀 치료는 MX-1 유방암 이종 이식편의 성장을 유의하게 억제 하였다[비히클-치료된 대조군(p<0.001)에 비해 ~99.9 %의 % 차이에 해당하는 28 일째(n = 9)에 평균 종양 무게 0.9 mg]. % 차이는 비교가 불가능할 때까지 14 일째부터 의미가 있었다. 완벽한 종양 억제가 31 일째에 관찰되었는데, 9 마리의 동물 모두가 종양을 완전하게 퇴행시켰다. 8 마리의 살아남은 동물은 63 일째 연구 종료 시점에 종양이-없는 상태를 유지했다. 도세탁셀 치료된 동물의 종양 성장 억제는 14-52 일에 나노도세™ 치료된 동물의 종양 성장 억제와 크게 달랐지만, 56-63 일에는 다르지 않았다.
30 mg/kg(즉, 5 군)의 용량으로 파클리탁셀로 3 회 IV 치료(매주)는 동물의 사망없이 및 2.44 %(0.59 g, 14 일)의 평균 체중 감소가 용인되었다. 파클리탁셀 치료는 MX-1 유방암 이종 이식편의 성장을 유의하게 억제했다[비히클-치료된 대조군(p<0.001)에 비해 ~73.2 %의 % 차이에 해당하는 24 일째(n = 10)에 평균 종양 무게 309 mg]. 반응의 최악의 순간은 86.0 %의 % 차이를 보인 31 일에 발생했다. % 차이는 비교가 불가능할 때까지 14 일째부터 의미가 있었다. 파클리탁셀 치료된 동물의 종양 성장 억제는 14 - 38 일에 나노팍™ 치료된 동물의 종양 성장 억제와 상당히 달랐다(마지막 날에 어떤 쥐들은 나노팍™ 치료군에 남았다.
검토:
파클리탁셀 치료를 제외하고 각 그룹에서 체중 감소때문에 죽은, 빈사상태인, 또는 안락사된 2 마리의 동물이 있었다. 파클리탁셀 치료는 동물의 사망없이 용인되었다. 인간 MX-1 유방암 이종 이식편의 성장은 나노도세™ IT 치료로 유의하게 저해되었고, 상기 치료에서 종양이-없는 생존한 동물이 4 마리가 있었다. 인간 MX-1 유방암 이종 이식편의 성장은 도세탁셀 IV 치료로 저해되었고, 상기 치료는 종양이-없는 생존한 동물이 8 마리가 있었고, 연구 종료 시점(56-63 일)을 제외하고는 나노도세™ 치료와 상당히 달랐다. 인간 MX-1 유방암 이종 이식편의 성장은 나노팍™ 치료로 유의하게 억제되지 않았다. 인간 MX-1 유방암 이종 이식편의 성장은 나노팍™ 치료보다 더 효과적인 파클리탁셀 치료로 유의하게 억제되었다.
실시예 7. JIMT-1 인간 유방암 이종 이식편 연구
본 연구의 목적은 파클리탁셀 입자(나노택스(Nanotax)TM로 언급됨) 치료에 대한 피하(SC)-삽입된 JIMT-1 인간 유방암 이종 이식편의 반응을 결정하는 것이었다. 테스트 품목은 하기와 같다:
절차 :
ㆍ 100 CR 암컷 CB.17 SCID 쥐에게 50 % Matrigel sc로 1x107 JIMT-1 종양 세포를 옆구리에 주사하였다.
ㆍ세포 주입량은 쥐당 0.1 mL였다.
ㆍ 시작일 나이: 8-12 주.
ㆍ 종양이 평균 크기인 100 - 150 mm³에 도달했을 때 쌍 매치를 수행하고 치료를 시작했다. 테스트 품목은 표 12와 같다:
Figure 112020126928969-pat00012
ㆍ체중: 5/2(5일 측정, 2일동안 쉼) 그리고나서 종료까지 biwk.
ㆍ1회의 30 % 초과의 체중 감량 관찰 또는 3 회 연속 25 % 초과의 체중 감량이 측정된 모든 개별 동물을 안락사시켰다.
ㆍ종점 TGD. 동물들을 개별적으로 추적 관찰하였다. 실험 종점은 종양 부피가 1000 mm3이거나 또는 60 일 중 먼저 발생한 것이었다. 종점에 도달하면, 동물을 안락사시켰다.
종양 성장 억제는 1000 mm3에서 29 일째(5 투여, G1, 3, 4를 받는 동물을 위한 용량의 최종일)에서 평가되었으며, 연구는 전체 생존 분석을 위해 600 mm3의 종양 부피 종점을 수정한 50 일째에서 끝났다.
종양 조직에서 파클리탁셀 농도를 결정하기 위한 분석을 위해 50 일째 각 그룹에서 3 개의 최상의 반응자로부터 종양을 수집하였다. 약물 투여 마지막 날에 대한 각 군의 분석 시점은 하기와 같다:
그룹 1, 그룹 3 및 그룹 4에 대해서는 마지막 투여 후 21 일;
그룹 2에 대해서는 49 일; 및
그룹 5에 대해서는 35 일.
이 연구는 나노택스(나노팍)이 JIMT-1 유방암 모델에서 별로 효과가 없다는 것을 보여주었다. 나노택스(나노팍)의 5 용량으로 치료한 동물은 비히클-치료를 받은 대조군과 비교했을 때 약간의 생존 연장과 연구 대상의 생존 숫자가 증가했다. 모든 나노택스(나노팍)-치료한 동물들에 대한 결과는 잠재적인 치료 활성의 지표인 60 % TGI 역치보다 훨씬 낮았다. 파클리탁셀은 본 연구에서 의미있는 TGI를 낳았고, 생존 연장을 유의미하게 개선시켰다. 모든 치료는 용인되었다.
조직 처리는 하기와 같이 수행되었다:
1. 대조군 종양 조직 및 종양 조직 시료를 칭량하고 3 부피의 물을 각각 첨가하여 희석 인자 4를 갖는 시료를 수득하였다.
2. 종양 조직을 균질화하기 균질화기 FastPrep®-24로 4.0 m/sec의 속도로 100 초 동안 균질화시켰다.
3. 대조 종양 조직 균질액 50 μL를 STD, QC 시료 및 공시료에 대한 96 웰 플레이트의 분리된 웰에 첨가하였다.
4. 상기 종양 조직 균질액에, 50 μL의 적절한 용액을 STD와 QC 시료를 위해 첨가했다(희석제 50 μL를 공시료에 첨가함).
5. 종양 조직 균질화 연구 시료의 경우 각 시료 50 μL를 96-웰 플레이트의 분리된 웰에 첨가하고 희석제 50 μL 분취량을 각 조직 샘플에 첨가하였다.
6. 모든 시료에 ACN에 있는 200 μL의 내부 표준 용액(200 ng/mL Warfarin)을 넣었다.
7. 플레이트를 10 분 동안 격렬히 볼텍싱한 다음 10 분 동안 4000 rpm(Sorvall Legend X1R 원심 분리기, Thermo Scientific)으로 15 ℃에서 원심 분리했다.
8. 원심 분리 후 상등액 100 μL 분취량을 각 웰에 100 μL의 물이 들어있는 새로운 96-웰 플레이트로 옮겼다.
9. 플레이트를 약 1 분 동안 볼텍싱한 다음, 분취량을 LC/MS/MS 분석을 위해 주입하였다.
결과는 표 13과 같다:
Figure 112020126928969-pat00013
상기 자료는 파클리탁셀 입자들이(그룹 2, 3, 및 4) 종양에 매우 오랜 시간 동안 유지됨을 놀랍게도 보여준다.
실시예 8
오른쪽 옆구리에 MDA-MB-231 유방 종양 이종 이식편(PD-PB-04-2016; 상기 참조)을 갖는 암컷 누드 마우스(NCr-nu/nu)에 100 mg/kg 용량의 나노도세®를 종양내 주사로서 종양 이식 후 13 일, 20 일 및 27 일에 투여 하였다. 종양 이식 61 일 후, 4 마리의 그룹 3 동물(100 mg/kg 나도도세 IT qwk x 3) 동물을 부검하고, 종양 이식 부위의 피부 및 기저 조직을 수득하였다. 조직을 물에서 균질화시켰다. 균질액의 분취량을 아세토니트릴로 추출하고, 추출물을 LC/UV/MS로 분석하였다. 도세탁셀의 합성 표준을 사용하여 조직 샘플에 존재하는 알려지지 않은 화합물에 대한 잔류 시간(TR), UV 및 단편화 패턴을 비교했다. 종양 부위 조직 추출물의 분석은 도세탁셀이 검사한 4 개의 조직 중 두개의 시료(동물 3-7 및 3-8)에 존재함을 나타냈다. LC/UV/MS 분석은 조직 추출물로부터 얻어진 m/z 807.7-808.7의 추출 이온 크로마토그램(XIC) 내의 크로마토그래피 피크의 MS2 스펙트럼 및 잔류 시간(TR = 16.6 분)이 도세탁셀 실제 표준 샘플(TR = 16.16 분)과 유사함을 보여주었다.
요약하면, 실제 참조 표준과 잔류 시간 및 질량 스펙트럼 데이터의 유사성에 기초하여, 종양 내 나노도세®를 투여한 4 마리의 쥐 유방 종양(MDA-MB-231) 이종 이식 모델 중 2 마리에서, 종양 이식 부위 조직 시료로부터 분리된 화합물은 도세탁셀임이 확인되었다.
실시예 9. 근치적 전립선 절제술을 받은 대상체의 전립선 암 치료를 위한 파클리탁셀 입자(나노팍 TM ) 병소 치료의 IIa 임상 단계 용량 증가 임상
프로토콜 요약
최상의 내성 및 안정성 프로파일을 갖는 것으로 결정된 명세서에 설명된 파클리탁셀 입자의 용량으로 확장된 집단(cohort)을 갖는 본 오픈-라벨, 용량 증강, IIa 임상 단계 임상에서, 전립선 절제술을 받을 예정인 전립선 암 대상체에게 전립선 절제술 4 주 전에 지배적인 병변이 있는 전립선의 엽(lobe)으로 이미지 유도(image guidance)를 통해 파클리탁셀 입자를 직접 주사하게 될 것이다. 이 연구는 용량 증가 단계와 용량 확인 단계를 포함할 것이다.
용량 증가 단계에서, 지배적인 병변을 포함하는 전립선 엽의 20 %까지의 주사 부피에서 6, 10 및 15 mg/mL의 파클리탁셀 입자 농도를 가장 낮은 농도에서 시작해서 순차적으로 등록된 집단인, 3 군의 집단에서 연구할 것이다. 다음 집단이 등록을 시작하게 될 집단 데이터에 대한 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB) 검토에 따라, 현재 복용량에서 추가 3 개가 등록 될 것이고, 또는 첫 번째 복용량이 적절한 안전성과 내성을 제공하지 못하면 연구가 중단 될 것이다. DSMB에 의해 결정된 바와 같이 수용 가능한 안전성 및 내성 프로파일을 갖는 최고 용량으로 정의된, 추가 평가에 가장 적합한 것으로 결정된 투여량은 추가 대상체를 등록하여 상기 투여량 수준에서 12 명의 대상체 집단에게 제공할 것이다.
종양 부피 및 혈청 전립선-특이 항원(PSA)은 파클리탁셀 입자 주사 전에 결정될 것이다. 약물 동력학 시료, PSA 및 정액은 주사와 전립선 절제 사이의 간격으로 수집될 것이다. 다중 파라메트릭 MRI(mpMRI) 영상은 파클리탁셀 입자(나노팍TM이라고도 함) 주사 2-3 주 전 및 전립선 절제술 전에 실시될 것이다. 전립선 절제술에서 절제한 전립선 및 골반 림프절을 평가할 것이다.
종점:
1 차 종점: 부작용(AE), 실험실 평가에서 변화, 신체 검사 발견 및 생체 신호로 입증된 안전성 및 내성.
2 차 종점 :
ㆍ 주사 후 및 전립선 절제술 전의 체순환에서 파클리탁셀 농도;
ㆍ 전립선 절제 중 절제된 전립선, 전립선의 동측 엽, 전립선의 반대편 엽, 골반 림프절 내의 종양에 파클리탁셀의 존재.
ㆍ 종양 반응(mpMRI에서 이미지 체적의 변화; 조직 검사를 통한 조직학 평가);
ㆍ 전립선 절제 중 절제된 전립선, 전립선의 동측 엽, 전립선의 반대편 엽, 골반 림프절 내의 종양에 종양 세포의 존재.
인구: 근치적 전립선 절제술을 받을 예정인 단일 부위에 전립선 선암이 있는 남자 최대 30 명까지.
연구용 제재에 대한 설명 : 지배적인 병변을 포함하는 전립선 엽의 20 %까지의 주사 부피로 6, 10, 15 mg/mL의 농도로 지배적인 병변이 있는 전립선의 엽에 직접 주사하기 위한 현탁액용 나노팍TM(멸균 파클리탁셀 입자) 파우더(“나노팍”).
연구용 제재의 명칭과 설명:
현탁액용 나노팍™(멸균 미립자로 된 파클리탁셀) 파우더로 알려진 미립자로 된 파클리탁셀의 제형은 잘-특성화된 입자-크기 분포 내에서 파클리탁셀 나노 입자를 생성하기 위해 초임계 이산화탄소 및 아세톤을 사용하는 압축된 안티 솔벤트로 침전시키는(PCA) 기술을 사용하여 제조된다. PCA에 이어, 파클리탁셀 입자를 60 mL 1 형, USP, 투명-유리 바이알(306 mg/바이알)에 넣고 각각 브로모부틸 고무 마개와 알루미늄 크림프 봉랍으로 막고 감마 조사로 멸균한다. 병원/클리닉에서 투여하기 전에, 파클리탁셀 입자는 1 % 폴리소르베이트 80, 주사용, USP, 0.9 % 염화나트륨(염수 용액)의 NF로 재구성하여 현탁액을 만들 것이다. 현탁액은 최종 임상 제형을 얻기 위해 주사용, USP 0.9 % 염화나트륨으로 추가로 희석될 것이다. 상기 재구성 및 희석은 임상 현장의 약국에서 이루어질 것이다. 최종 임상 제형의 나노팍 농도는 6 mg/mL, 10 mg/mL 또는 15 mg/mL일 것이다. 폴리소르베이트 80의 최종 농도는 6 mg/mL 현탁액에서 0.1 %, 10 mg/mL 현탁액에서 0.16 % 및 15 mg/mL 현탁액에서 0.25 %이다.
상기 연구의 중요성:
전립선 암은 비흑색 종 피부암 다음으로 남성들에서 두 번째로 가장 흔한 암이다. 질병의 높은 유병율에도 불구하고, 끊임없이 진화하는 의학 분야이며 환자와 의료 서비스 제공자에게 어려운 결정을 제시한다. 현재 전립선 암 치료는 주로 두 가지 옵션 중 하나로 이루어진다: 적극적인 감시 또는 급진적인 전-선 치료. 그러나 이런 이분법은 전립선 암의 이질성과 환자 경험의 미묘한 차이를 반영하지 못한다. 부분적으로 PSA가 스크리닝 도구로 널리 채택됨에 따라 저-위험도, 저-등급 암으로 진단받는 남성이 늘어나고 있다. 급진적인 전-선 치료는 발기 부전(impotence)과 요실금(incontinence)과 같은 삶을-바꾸는 결과의 위험이 있어서 적극적인 감시가 이들 남성 중 일부에게 적합한 선택일 수 있다. 이것은 급진적인 전립선 절제술을 받는 남성의 49 %가 대수롭지 않은 또는 무통성 암만을 가진 것으로 밝혀졌다는 통계가 있다. 그럼에도 불구하고 전립선 암은 모든 암 중 4 번째로 높은 사망률을 보이며, 궁극적으로 전립선 절제술을 받는 적극적 감시에 처음 등록된 환자의 73 %가 심각한 암을 가진 것으로 나타났다. 이처럼, 적극적인 감시는 질병이 진행될 위험이 있을뿐만 아니라 심리적으로 환자에게 고통을 줄 수 있다.
이론적 근거:
상기 IIa 임상 단계 연구는 전립선 절제술을 받을 예정인 전립선 선암 환자를 포함할 것이다. 상기 연구 설계는 파클리탁셀 입자를 전립선 절제술 전에 초점 요법으로 지배적인 병변을 포함하는 전립선의 엽에 직접 주사하는 안전성 평가를 허용한다. 우리는 파클리탁셀 입자를 전립선에 직접 주사할 경우 파클리탁셀에 전신 노출이, 있다 하더라도, 제한적일 것이고 따라서 저-등급 및 일시적 AE만을 유발해야 한다고 가정한다.
파클리탁셀 입자의 정맥 주사(IV) 투여와는 대조적으로 직접 주사는 전신 독성의 감소와 함께 국소 질환을 표적화하는 약물의 농도를 높일 수 있다. 전립선 내 파클리탁셀 입자는 전립선 내 장기적인 체류 및 용해로 인해 IV 파클리탁셀보다 더 효과적일 것으로 예상되어 종양 부위에서 지속적이고 더 높은 파클리탁셀 농도를 나타낸다. 대상체에게 자기 공명 영상-경직장 초음파 융합(MR-TRUS) 유도하에 나노팍TM을 지배적인 병변을 포함하는 전립선의 엽으로 직접 주사할 것이다. 나노팍TM 주사 후 4 주에 상기 환자는 급진적인 전립선 절제술을 받게될 것이다.
연구를 시작하기 전에 대상체는 초음파 유도 전립선 생체 검사를 통해 전립선 암을 진단하고 단계를 확인할 것이다. 상기 생체 검사는 글리슨 점수가 가장 높은 병변으로 정의되는 주요 병변을 확인하는 데 사용될 것이다. 상기 생체 검사 중에 수행된 초음파는 또한 전립선 전체의 부피를 계산하는데 사용될 것이다. 지배적인 병변을 포함하는 전립선의 엽의 부피는 사전 연구 생체 검사시 초음파로 결정된 전립선 전체 부피의 50 %를 계산하여 결정될 것이다.
상기 연구에는 용량 증가 단계와 용량 확인 단계가 포함될 것이다.
ㆍ 용량 증가: 지배적인 병변을 포함하는 전립선 엽의 20 %까지 주사 용량으로 6, 10, 및 15 mg/mL의 나노팍™ 농도를 연구한다. 집단은 최저 농도에서 시작하여 순차적으로 등록될 것이다. 각 집단은 최소 세 명의 대상체를 계획할 것이다. 한 집단에서 처음 세 명의 대상체의 데이터는 DSMB에서 검토하고 평가한다. 결과는 a) 다음 용량으로 증가시킬 것인지; b) 현재 용량에 3 명의 추가 대상체를 추가할 것인지; 또는 c) 3 명의 대상체에 의한 이전 용량을 확장할 것인지를 결정할 것이다.
ㆍ 용량 확인 단계: 확장 및 추가 평가가 적절하다고 판단되는 용량이 결정되면, 해당 수준에서 투여된 총 12 명의 대상체를 제공하기 위해 대상체들은 해당 용량에 등록될 것이다. 2 개의 용량이 비슷한 경우, 대상체는 각각의 용량에 등록될 것이다; 그러나, 치료받는 대상체의 총 수는 12로 유지될 것이다.
케어 연구 절차의 표준
이 연구에 등록된 대상체는 예정된 전립선 절제술을 받게될 것이다. 수술 전의 일상적인 워크업 및 수술 자체는 표준 치료로 간주된다. 수술 후속 조치는 치료 기준을 따를 것이다. 혈청 PSA는 파클리탁셀 입자 주사 전과 파클리탁셀 입자 주사와 전립선 절제술 사이의 간격으로 매주 결정될 것이다.
초음파 및 mpMRI 영상 검사는 선암의 일상적인 평가와 확인의 일환으로 연구 참여 전에 실시되었을 것이다. 상기 결과는 파클리탁셀 입자 주사 전의 전-치료(또는 베이스 라인) 자료로 사용될 것이다; 전립선 절제술 전 3 일 이내에 또 다른 연구에 특화된 mpMRI가 시행 될 것이고, 초음파는 전립선 절제술 과정의 일부로 수행될 것이다.
주사 후 일주일에 시작되는 파클리탁셀 입자 주사와 전립선 절제술 사이의 간격에서 정액을 매주 수집하여 파클리탁셀 농도 결정을 위해 평가할 것이다.
전립선 절제술을 한 날에, 마취가 시행된 후, 생체 검사가 수행될 것이다. 생체 검사 바로 후에, 동일한 마취 하에서 대상체는 예정된 전립선 절제술을 받고, 수술 후에 파클리탁셀 농도를 평가하고 종양 세포를 평가하기 위해 앞서 설명된대로, 절제 된 조직(전립선 및 림프절)에서 시료를 취할 것이다.
실시예10. 국소 진행된 췌장 선암 대상체에서 파클리탁셀 입자의 종양 내 주사 안전성 평가 IIa 임상 단계 임상
이 오픈-라벨 IIa 임상 단계 임상에서, 췌장의 끝 또는 가운데에 위치한 국소적으로 진행된 췌장 선암을 가진 대상체는 표준 케어(SOC)의 일환으로 적어도 하나의 화학 치료 과정을 완료할 것이다. 충분한 혈액학적 회복이 이루어지면 대상체는 내시경 초음파-유도 직접 주사를 통해 ITU 파클리탁셀 입자(즉, 나노팍TM)를 투여 받게될 것이다. 대상체는 전체 생존(OS), 무 진행 생존(PFS), CA-19-9 수준, 암배아 항원(CEA) 수준, 통증 감소 및 치료에 대한 종양 반응(영상으로 보여짐)을 따를 것이다.
대상체는 최대 20 %의 종양 부피(어느 대상체에게든 최대 5 mL 부피로 투여됨)에서 췌장 내 종양으로 직접 주사된 6, 10 또는 15 mg/mL의 농도로 파클리탁셀 입자의 순차적인, 단계적으로 증가하는 집단에 등록될 것이다. 상기 연구에는 용량 증가 단계와 용량 확인 단계가 포함될 것이다.
이 종양 부피 계산에 근거하여, 종양 부피의 20 %에 해당하는 파클리탁셀 입자의 양은 모든 대상에서 5 mL를 초과하지 않고 종양 내로 주입될 수 있다.
본 연구에 사용하기 위한 파클리탁셀 입자(나노팍TM으로 언급됨)는 잘-특성화된 입자-크기 분포 내에서 파클리탁셀 나노 입자를 생성하기 위해 및 아세톤을 사용하는 압축된 안티 솔벤트로 침전시키는(PCA) 기술을 사용하는 CritiTech 회사(로렌스, 캔자스)에 의해 제조된다. 병원/클리닉에서 투여하기 전에, 바이알에 있는 파클리탁셀 입자 분말을 멸균 재구성 용액(1 % 폴리소르베이트 80, 주사용, USP, 0.9 % 염화나트륨으로 NF)으로 현탁시킨 다음 주사용, USP, 0.9 % 염화나트륨으로 추가로 희석하여 결과적으로 6, 10 또는 15 mg/mL 나노팍TM 현탁액이 된다.
미립자로 된 파클리탁셀 현탁액을 악성 종양 위치에 삽입하면, 영향을 받는 영역(이 경우, 췌장 종양) 내에 파클리탁셀의 저장소가 만들어지고, 입자로부터 종양 공간으로 파클리탁셀을 천천히 방출하여 결과적으로 악성 종양 위치에서 파클리탁셀의 노출이 연장될 것이라 가정한다. 췌장에서 클리어런스(clearance)가 감소하면 파클리탁셀의 전신 수준이 낮아져 전신 독성이 더욱 제한되는 결과를 낳아야 한다.
췌장의 끝 또는 가운데에 위치한 국소적으로 진행된 췌장 선암에 대한 화학 요법 치료를 받게 될 최대 30 명의 환자에서 파클리탁셀 입자의 안전성과 내성을 평가하기 위해 IIa 임상 단계 연구가 시행될 것이다. 상기 임상 시험에서 파클리탁셀 입자는 내시경 초음파 유도 미세 바늘 주사(EUS-FNI)를 통해 췌장에 직접 투여될 것이다.
의약품은 미립자로 된 파클리탁셀의 파우더 양으로서 투명 60 mL 1 형, USP, 투명-유리 바이알(306 mg/바이알)에 넣고 부틸 고무 마개와 알루미늄 크림프 봉랍으로 막고 감마선 조사로 멸균한다. 임상 투여를 위해, 바이알 내의 파클리탁셀 입자 분말을 멸균 재구성 용액(1 % 폴리소르 베이트 80, 주사용 USP, 0.9 % 염화나트륨으로 NF)에 현탁시킨 다음, 주사용 USP, 0.9 % 염화나트륨의 다양한 부피로 추가로 희석시켰다. 그 결과는 주사용 USP, 0.9 % 염화나트륨에 각각 0.1, 0.16 또는 0.25 % 폴리소르베이트 80, NF가 포함된 6, 10 또는 15 mg/mL 나노팍 현탁액이다.
Figure 112020126928969-pat00014
종점: 1차 종점: 부작용(AE), 실험실 평가에서 변화, 신체 검사 발견 및 생체 신호로 입증된 안전성 및 내성.
2차 종점:
ㆍ주사 후 체순환에서 파클리탁셀의 농도(PK 분석으로 결정됨);
ㆍ종양 반응(Eisenhauer 외 2009에 따른 RECIST);
ㆍ고통의 경감(시각 유사 크기[VAS]로 측정됨);
ㆍ종양 표지 CA19-9의 변화;
ㆍ종양 표지 CEA의 변화.
인구: 췌장의 말단 또는 중심부에 위치한 국소적으로 진행된 췌장 선암 대상체 30명까지.

Claims (23)

  1. 고형 종양의 치료를 위한 조성물로서,
    상기 조성물은 파클리탁셀(paclitaxel) 및 도세탁셀로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 95 중량%의 탁산 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 탁산 입자를 포함하며, 상기 탁산 입자는 10 ㎡/g 내지 50 ㎡/g의 비표면적(SSA), 0.050 g/㎤ 내지 0.12 g/㎤의 평균 부피 밀도, 및 0.4 ㎛ 내지 1.2 ㎛의 평균 입자 크기 수치를 가지며, 그리고 상기 조성물은 종양에 직접적으로 주사되고,
    (a) 상기 조성물의 파클리탁셀 입자 중 파클리탁셀의 적어도 40 %(w/w)가 75 RPM에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 50 % 메탄올/50 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해되거나,
    (b) 상기 조성물의 도세탁셀 입자 중 도세탁셀의 적어도 20 %(w/w)가 75 RPM 에서 작동하는 USP II 패들 장치에서 15 % 메탄올/85 % 물(v/v)의 용액에서 30분 이내에 용해되는, 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 탁산 입자 및 약제학적으로 허용가능한 담체로 이루어지는, 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 담체는 수성 액상 담체인, 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 수성 액상 담체는 염수인, 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 현탁액인, 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 탁산은 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 종양은 육종, 암종, 및 림프종, 유방 종양, 전립선 종양, 두경부 종양, 교모세포종, 방광 종양, 췌장 종양, 간 종양, 난소 종양, 결장 종양, 피부, 림프 및 위장 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 조성물.
  8. 제6항에 있어서,
    상기 종양은 난소, 방광, 유방, 전립선, 폐, 췌장, 피부, 림프 및 위장 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 탁산은 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 종양은 난소, 방광, 유방 및 전립선 종양으로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 탁산 입자는 적어도 98 중량%의 탁산을 포함하는, 조성물.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 탁산 입자는 적어도 18 ㎡/g의 비표면적(SSA)을 갖는, 조성물.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 탁산은 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 탁산은 파클리탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
    상기 파클리탁셀 입자는 22 ㎡/g 내지 40 ㎡/g의 SSA를 갖는, 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 탁산은 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 조성물.
  16. 제12항에 있어서,
    상기 탁산은 도세탁셀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이고,
    상기 도세탁셀 입자는 40 ㎡/g 내지 50 ㎡/g의 SSA를 갖는, 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 도세탁셀 입자는 0.06 g/㎤ 내지 0.1 g/㎤의 부피 밀도를 가지면서, 40 ㎡/g 내지 50 ㎡/g의 SSA를 갖는, 조성물.
  18. 제5항에 있어서,
    상기 현탁액은 폴리소르베이트를 추가로 포함하고, 폴리소르베이트는 현탁액 중에 0.01 % v/v 내지 1.5 % v/v의 농도로 존재하는, 조성물.
  19. 제5항에 있어서,
    상기 탁산은 1 ㎎/㎖ 내지 40㎎/㎖의 농도로 현탁액 중에 존재하는, 조성물.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 탁산 입자는 (i) 코팅되지 않고; (ⅱ) 고형 부형제 내에 내장되어 있거나(embedded), 포함되거나, 밀봉되거나(enclosed) 또는 캡슐화되어 있지 않고; 그리고 (ⅲ) 탁산 및 부형제를 포함하는 미세구체, 리포좀 또는 미세캡슐이 아닌, 조성물.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 탁산 입자는 코팅되지 않으며, 상기 조성물은 폴리머, 단백질, 폴리에톡실화된 피마자유, 및 모노-, 디- 및 트리글리세리드로 구성된 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드, 및 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르를 배제하는, 조성물.
  22. 삭제
  23. 삭제
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