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KR102504830B1 - 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 Download PDF

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KR102504830B1
KR102504830B1 KR1020210091902A KR20210091902A KR102504830B1 KR 102504830 B1 KR102504830 B1 KR 102504830B1 KR 1020210091902 A KR1020210091902 A KR 1020210091902A KR 20210091902 A KR20210091902 A KR 20210091902A KR 102504830 B1 KR102504830 B1 KR 102504830B1
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Abstract

본 발명은 히스톤탈아세틸화 효소 6(Histone Deacetylase, HDAC)억제 활성을 갖는 신규한 구조의 화합물, 이의 입체 이성질체, 약제학적 허용 가능한 염, 약제를 제조하기 위한 이들의 용도, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 예방 또는 치료 방법, 및 신규한 1,3,4-옥사다이아졸 트라이아졸 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 신규한 구조의 화합물은 하기 화학식 I로 나타낸다.
[화학식 I]

Description

히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 새로운 구조의 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물{Novel Compounds as Histone Deacetylase 6 Inhibitor, and Pharmaceutical Composition Comprising the same}
본 발명은 히스톤 탈아세틸화효소 6 (Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 새로운 구조의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도, 이를 함유하는 약제학적 조성물과 예방 또는 치료 방법, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
세포에서 아세틸화(acetylation) 같은 전사 후 수정(post-translational modification)은 생물학적 과정의 중심에서 매우 중요한 조절 모듈이며, 다수의 효소에 의해 엄격히 제어된다. 히스톤(Histone)은 염색질을 구성하는 중심 단백질로써, 이들은 DNA가 감기는 축 역할을 하여 DNA의 응축(condensation)을 도와준다. 또한, 히스톤의 아세틸화(acetylation)와 탈아세틸화(deacetylation) 간의 균형은 유전자 발현의 매우 중요한 역할을 담당한다.
히스톤 탈아세틸화효소(Histone deacetylases; HDACs)는 염색질을 구성하는 히스톤 단백질 라이신(lysine) 잔기의 아세틸(acetyl) 기를 제거하는 효소로써, 유전자 침묵(gene silencing)과 관련이 있으며 세포주기 정지, 혈관형성억제, 면역조절, 세포 사멸 등을 유도한다고 알려져 있다(Hassig et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1997, 1, 300-308). 또한, HDAC 효소 기능의 억제는 생체 내에서 암세포 생존 관련 인자들의 활성을 저하시키고 암세포 사멸관련 인자들을 활성화시킴으로써 암세포 스스로 사멸을 유도하는 것으로 보고되고 있다(Warrell et al, J. Natl. Cancer Inst. 1998, 90, 1621-1625).
인간의 경우 18개의 HDAC가 알려져 있으며 효모(yeast) HDAC와의 상동성(homology)에 따라 4개의 그룹(class)으로 분류된다. 이때 보조인자를 zinc로 사용하는 11개의 HDAC들은 Class I(HDAC1, 2, 3, 8), Class II(IIa: HDAC4, 5, 7, 9; IIb: HDAC6, 10) 및 Class IV(HDAC11)의 3개 그룹으로 나눌 수 있다. 추가적으로 Class III(SIRT 1-7)의 7개의 HDAC들은 zinc 대신 NAD+를 보조인자로 사용한다(Bolden et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2006, 5(9), 769-784).
다양한 HDAC 억제제들이 전임상 또는 임상 개발 단계에 있지만, 현재까지 비선택적 HDAC 억제제만이 항암제로서 알려져 있으며, vorinostat(SAHA)와 romidepsin(FK228)은 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma) 치료제로, panobinostat(LBH-589)는 다발성 골수종(multiple myeloma) 치료제로 승인을 받았다. 그러나, 비선택적인 HDACs 억제제의 경우 일반적으로 고용량에서 무기력함(Fatigue)과 구토(Nausea) 등의 부작용을 가져오는 것으로 알려져 있다(Piekarz et al., Pharmaceuticals 2010, 3, 2751-2767). 이러한 부작용은 class I HDACs의 억제 때문이라고 보고되어져 있으며, 이러한 부작용 등으로 인해 비선택적인 HDACs 억제제는 항암제 이외의 분야에서 약물 개발에 제한을 받아왔다(Witt et al., Cancer Letters 277, (2009), 8-21).
한편, 선택적 class II HDAC 억제의 경우 class I HDAC 억제에서 나타났던 독성은 보이지 않을 것이라는 보고가 있고 선택적인 HDAC 억제제를 개발할 경우 비선택적인 HDAC 억제에 의한 독성 등의 부작용을 해결할 수 있을 것인 바, 선택적 HDAC 억제제는 다양한 질환의 효과적인 치료제로 개발될 가능성이 있다(Matthias et al., Mol. Cell. Biol. 2008, 28, 1688-1701).
Class IIb HDAC 중의 하나인 HDAC6는 주로 세포질(cytoplasma)에 존재하며 튜불린 단백질을 포함하여 다수의 비-히스톤(non-Histone) 기질(HSP90, cortactin 등)의 탈아세틸화에 관여한다고 알려져 있다(Yao et al., Mol. Cell 2005, 18, 601-607). HDAC6는 2개의 촉매 도메인(catalytic domain)을 가지고 있고 C-말단(terminal)의 zinc 핑거 도메인(finger domain)은 유비퀴틴화된 단백질(ubiquitinated protein)과 결합을 할 수 있다. HDAC6는 다수의 비-히스톤 단백질을 기질로 가지고 있기 때문에 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적 질환(neurological diseases) 및 퇴행성신경(neurodegenerative disorders) 질환 등 다양한 질병에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(Santo et al., Blood 2012 119, 2579-2589; Vishwakarma et al., International Immunopharmacology 2013, 16, 72-78; Hu et al., J. Neurol. Sci. 2011, 304, 1-8).
다양한 HDAC 억제제들의 공통적인 구조적 특징은 아래의 vorinostat의 구조와 같이 캡 그룹(Cap group), 링커 그룹(linker) 및 아연-결합 그룹(Zinc Binding Group, ZBG)으로 이루어져 있다. 많은 연구자들이 캡 그룹과 링커 그룹의 구조적 변형을 통해 효소에 대한 억제 활성 및 선택성에 대해서 연구를 수행하였다. 이중에서 아연-결합 그룹은 효소 억제 활성과 선택성에 있어서 더욱 중요한 역할을 수행하다고 알려져 있다(Wiest et al., J. Org. Chem. 2013 78: 5051-5055; Methot et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 973-978).
Figure 112021080939297-pat00001
상기 아연-결합 그룹의 대부분은 하이드록사믹산(hydroxamic acid) 또는 벤즈아마이드(benzamide)이며, 이중 하이드록사믹산 유도체는 강력한 HDAC 억제 효과를 나타내지만 낮은 생체이용률(bioavailability)과 심각한 오프-타겟 활성(off-target activity) 문제를 가지고 있다. 벤즈아마이드의 경우는 아닐린(aniline)을 포함하고 있기 때문에 생체 내에서 독성 대사체(toxic metabolites)를 생성할 수 있는 문제점이 있다(Woster et al., Med. Chem. Commun. 2015, online publication).
이에 따라, 암(cancer), 염증성(inflammatory) 질환, 자가면역(autoimmune) 질환, 신경학적(neurological diseases) 질환 및 퇴행성 신경(neurodegenerative disorders) 질환 등의 치료를 위해 부작용이 있는 비선택적인 억제제와 달리 부작용이 없으면서 생체이용률이 개선된 아연-결합 그룹을 가지는 선택적인 HDAC6 억제제의 개발이 필요한 실정이다.
국제공개특허공보 WO 2011/091213호 (2011. 7. 28 공개): ACY-1215 국제공개특허공보 WO 2011/011186호 (2011. 1. 27 공개): Tubastatin 국제공개특허공보 WO 2013/052110호 (2013. 4. 11 공개): Sloan-K 국제공개특허공보 WO 2013/041407호 (2013. 3. 28 공개): Cellzome 국제공개특허공보 WO 2013/134467호 (2013. 9. 12 공개): Kozi 국제공개특허공보 WO 2013/008162호 (2013. 1. 17 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/080120호 (2013. 6. 6 공개): Novartis 국제공개특허공보 WO 2013/066835호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066838호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066833호 (2013. 5. 10 공개): Tempero 국제공개특허공보 WO 2013/066839호 (2013. 5. 10 공개): Tempero
본 발명의 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 선택적인 HDAC6 억제 활성을 갖는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료용 약제의 제조를 위한 이의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물들의 치료학적으로 유효량의 투여를 포함하는 HDAC6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 HDAC6 활성과 관련된 질환에 대한 예방 또는 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명자들은 히스톤 탈아세틸화효소 6(Histone deacetylase 6, HDAC6) 억제 활성을 갖는 옥사다이아졸 유도체 화합물을 발견하고 이를 HDAC6 활성 관련 질환을 억제 또는 치료하는데 사용함으로써 본 발명을 완성하였다.
이하 이를 구체적으로 설명한다. 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합은 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기의 구체적인 서술에 의해 본 발명 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
화학식 I로 표시되는 화합물
본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 I]
Figure 112021080939297-pat00002
상기 식에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
A는 H 또는 할로겐이며,
L은 C1-C2알킬렌이고,
R1은 CF2H 또는 CF3이며,
B는
Figure 112021080939297-pat00003
(이때, Y1는 CR2 또는 N이며, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CR' 또는 N이고, R'는 H 또는 C1-C5알킬임), 또는
Figure 112021080939297-pat00004
(이때, Y1은 O 또는 NR2임)이며,
R2는 H 또는 C1-C5 알킬이되, C1-C5알킬에서 1 이상의 H는 OH 또는 N(C1-C5알킬)2로 치환될 수 있고,
R3는 할로겐; C1-C5알킬; C1-C5할로알킬;
Figure 112021080939297-pat00005
(여기서, a, b 및 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, a 및 b는 동시에 0일 수 없고, Z1은 CH2, NH 또는 O임); C4-C6 사이클로알케닐; C6-C12 아릴; N, O 및 S 중 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 9원의 헤테로아릴;
Figure 112021080939297-pat00006
(여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수임);
Figure 112021080939297-pat00007
;
Figure 112021080939297-pat00008
(여기서 a는 0, 1 또는 2의 정수임);
Figure 112021080939297-pat00009
또는 피리딘온이며,
상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
Q1은 단결합, -SO2-, -NH-, -N(C1-C5알킬)-, -NHC(=O)-, -N(C1-C5알킬)C(=O)- 또는 -C(=O)-이고,
Q2는 단결합, C1-C5알킬렌, -NH-, -(C1-C5알킬렌)-NH-C(=O)- 또는 -N(C1-C5알킬)-이고,
Ra는 OH; C1-C5알킬; C1-C5할로알킬; -NR4R5 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); C1-C5 알콕시;
Figure 112021080939297-pat00010
(여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, NH 또는 SO2이며, M2는 CH 또는 N임);
Figure 112021080939297-pat00011
(여기서 M3는 CH 또는 N임); 디아자비사이클로헵탄; 또는 N을 1 내지 3 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며,
Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 OH; 할로겐; C1-C5알킬;
Figure 112021080939297-pat00012
(여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐, C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 -C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있음); C1-C6 할로알킬; -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화학식 II로 표시되는 화합물을 포함할 수 있다.
[화학식 II]
Figure 112021080939297-pat00013
상기 화학식 II에서, X1 내지 X4, L, R1, R3, Y1 내지 Y3는 화학식 I에서 정의한 것과 동일하다.
일 실시예에서, 상기 화학식 II에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
A는 H 또는 할로겐이며,
L은 C1-C2알킬렌이고,
R1은 CF2H 또는 CF3이며,
Y1는 CH 또는 N이며,
R3는 페닐; N 및 O에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 9원의 헤테로아릴; 또는 피리딘온이며,
상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
Q1은 단결합, -NH-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-이고,
Q2는 단결합, 또는 -N(C1-C5알킬)-이고,
Ra는 C1-C5알킬; C1-C5할로알킬; -NR4R5 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); C1-C5 알콕시;
Figure 112021080939297-pat00014
(여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, NH 또는 SO2이며, M2는 CH 또는 N임); 또는
Figure 112021080939297-pat00015
(여기서 M3는 CH 또는 N임)이며,
Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C5알킬;
Figure 112021080939297-pat00016
(여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-C5알킬로 치환될 수 있음); -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 화학식 II식에서,
X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
A는 H 또는 할로겐이며,
L은 C1-C2알킬렌이고,
R1은 CF2H이며,
Y1는 CH이며,
R3는 페닐; 또는 N을 1 이상 포함하는 9원의 헤테로아릴이며,
상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(CH2)n-Q1-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
Q1은 단결합, NH 또는 -NHC(=O)-이고,
Ra는
Figure 112021080939297-pat00017
(여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, 또는 NH이며, M2는 N임) 또는 C1-C5할로알킬이며,
Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C5알킬로 치환될수 있다.
본 발명에서 "Cx-Cy"(여기서 x, y는 1 이상의 정수)는 탄소 개수를 의미하며, 예를들면, C1-C5알킬은 1 이상 5 이하의 탄소수를 가지는 알킬을 나타내며, C6-C12 아릴은 6 이상 12 이하의 탄소수를 가지는 아릴을 나타낸다.
본 발명에서 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본 발명에서 "알킬"은 직쇄형 또는 분지쇄형 포화탄화수소기를 의미하는 것으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 등을 포함한다.
본 발명에서 "알킬렌"은 상기 정의된 알킬(직쇄형 또는 분지쇄형을 모두 포함)로부터 유도된 2가의 작용기를 의미한다.
본 발명에서 "할로알킬"은 상기 정의된 알킬(직쇄형 또는 분지쇄형을 모두 포함)의 H 중 적어도 1 이상이 할로겐으로 치환되는 작용기를 의미한다. 예를 들어, 할로알킬은 -CF3, -CF2H 또는 -CFH2를 포함할 수 있다.
본 발명에서 "사이클로알킬"은 단환 사이클로알킬 또는 다환 사이클로알킬일 수 있다. 사이클로알킬의 탄소수는 3 이상 9 이하일 수 있다.
본 발명에서 "헤테로사이클로알킬"은 단환 헤테로사이클로알킬 또는 다환 헤테로사이클로알킬일 수 있으며, 헤테로사이클로알킬은 3원 내지 9원 고리일 수 있다.
본 발명에서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬은
Figure 112021080939297-pat00018
Figure 112021080939297-pat00019
또는
Figure 112021080939297-pat00020
의 일반식으로 나타낼 수 있으며, 사이클로알킬의 예로서 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 들 수 있으며, 헤테로사이클로알킬의 예로는 산화 프로필렌, 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로파이란, 아제티딘, 피페리딘, 피롤리딘 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "아릴"은 탄소 및 수소로만 이루어진 일환 방향족 또는 다환 방향족 작용기를 의미하는 것으로, 아릴의 탄소수는 6 이상 12 이하일 수 있다. 아릴의 예로는 페닐, 나프틸 등을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "헤테로아릴"은 일환 또는 다환 방향족 작용기의 적어도 1개 이상의 탄소가 이종원자로 치환된 일환 또는 다환의 헤테로 고리를 의미하는 것으로, 단환 또는 다환일 수 있다. 상기 이종원자의 예로서는 질소(N), 산소(O), 황(S) 등을 들 수 있다. 헤테로아릴은 5-10원 또는 5-9원 고리일 수 있다. 헤테로아릴이 헤테로원자를 2개 이상 포함하는 경우, 2개 이상의 헤테로 원자는 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 헤테로아릴의 예로는 티오펜, 벤조티오펜, 인다졸, 퓨란, 벤조퓨란, 인돌, 피라졸, 피리딘, 이미다조피리딘, 피리미딘, 피롤로피리딘, 이미다졸, 벤조이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 트라이아졸, 피리진, 비피리딘, 트리아진, 피리다진, 피라진, 퀴놀린, 퀴나졸린 또는 이소퀴놀린을 들 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 "
Figure 112021080939297-pat00021
"은 연결되는 부분을 표시한 것이다.
본 발명에서 약제학적으로 허용가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염, 및 트리메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 바람직한 염은 염산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 브롬산, 말레산, 인산, 황산, 타르타르산 등을 들 수 있다.
일례로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 본원 명세서 화합물 3867의 염일 수 있다.
본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물은 1 개 이상의 비대칭 탄소를 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체, 라세믹 혼합물, 단일의 에난티오머, 부분 입체 이성질체 혼합물 및 각각의 부분 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체는 종래기술, 예를 들어 화학식 I 로 표시된 화합물은 관 크로마토그래피 또는 HPLC 등의 분할에 의해 분리가 가능하다. 또는, 화학식 I 로 표시되는 화합물 각각의 입체 이성질체는 공지된 배열의 광학적으로 순수한 출발 물질 및/또는 시약을 사용하여 입체 특이적으로 합성할 수 있다.
본 발명에서 "입체 이성질체(stereoisomer)"는 부분 입체 이성질체(diastereomer) 및 광학 이성질체(enantiomer)를 포함하는 것으로, 광학 이성질체는 거울상 이성질체뿐만 아니라 거울상 이성질체의 혼합물 및 라세미체까지 모두 포함한다.
본 발명의 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 표 1에 기재된 화합물 중 선택되는 어느 하나일 수 있다.
Figure 112021080939297-pat00022
Figure 112021080939297-pat00023
Figure 112021080939297-pat00024
Figure 112021080939297-pat00025
Figure 112021080939297-pat00026
Figure 112021080939297-pat00027
Figure 112021080939297-pat00028
Figure 112021080939297-pat00029
Figure 112021080939297-pat00030
Figure 112021080939297-pat00031
Figure 112021080939297-pat00032
Figure 112021080939297-pat00033
Figure 112021080939297-pat00034
Figure 112021080939297-pat00035
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Figure 112021080939297-pat00037
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Figure 112021080939297-pat00039
Figure 112021080939297-pat00040
Figure 112021080939297-pat00041
Figure 112021080939297-pat00042
Figure 112021080939297-pat00043
본 발명에 있어서, 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 화합물 3825, 3826, 3838, 3839, 3840, 3841, 3843, 3845, 3944, 3962, 3986, 3987, 3988, 4072, 4075, 4108, 4109, 4110, 4111, 4112, 4134, 4186, 4187, 4233, 4340, 4343, 4344, 4345, 4346, 4347, 4348, 4449, 4453, 4466, 4484, 4489, 4492, 4493, 4496, 4497, 4502, 4503, 4504, 4521, 4523, 4524, 4525, 4526, 4527, 4548, 4551, 4558, 4560, 4565, 4569, 4591, 4592, 4609, 4610 및 17255 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은, 화합물 3838, 3839, 3840, 3841, 3843, 3944, 3986, 3987, 4108, 4187, 4340, 4343, 4346, 4347, 4348, 4466, 4493, 4524, 4525, 4558, 4565 및 17255 로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물 제조방법
화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 바람직한 제조방법은 반응식 1 내지 반응식 19와 같으며, 당업자에게 자명한 수준으로 변형된 제조방법도 이에 포함된다.
이하, 반응식들에서 화학식 I과 동일한 기호로 표시하고 구체적으로 설명하지 않은 것은 화학식 I에서 정의한 것과 동일하여 중복되는 설명을 생략한 것이다. 또한, 반응식들에서, PG는 아민 보호기를 나타내고, 예를 들어, Boc(tert-Butyloxycarbonyl)일 수 있다.
또한, 반응식들에서, Xa 내지 Xc는 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C5알킬기 또는 C1-C5할로알킬기를 나타낸다.
[반응식 1]
Figure 112021080939297-pat00044
상기 반응식 1에 따르면 화합물 1-1의 할라이드(halide) 부분을 아자이드로 치환하는 반응으로 화합물 1-2를 합성한다.
화합물 1-2는 트라이아졸(triazole) 골격을 가지는 모든 화합물의 합성에 사용될 수 있다.
[반응식 1-1]
Figure 112021080939297-pat00045
상기 반응식 1-1에 따라, 화합물 1-3의 할라이드(halide) 부분을 아자이드로 치환한 화합물 1-4를 제조한다. 화합물 1-4는 트라이아졸 골격을 가지는 모든 화합물의 합성에 사용될 수 있다. 상기 반응식 1-1에서 Alkyl은 C1-C5알킬이다.
[반응식 2]
Figure 112021080939297-pat00046
상기 반응식 2는 트라이아졸 구조를 가지는 화합물의 전구체인 삼중결합을 포함하는 화합물 2-3을 합성하는 반응으로서, 화합물 2-1의 알데히드와 포스포네이트(phosphonate) 시약인 화합물 2-2을 반응시켜 삼중결합을 포함하는 화합물 2-3을 합성한다.
화합물 2-3은 트라이아졸 골격을 가지는 모든 화합물의 합성에 사용된다.
[반응식 2-1]
Figure 112021080939297-pat00047
상기 반응식 2-1은 반응식 2와 마찬가지로 트라이아졸 구조를 가지는 화합물의 전구체인 삼중결합을 포함하는 화합물 2-3을 합성하는 반응이다. 상기 반응식 2-1에 따라, 화합물 2-1의 알데히드를 Corey-Fuchs 반응을 통해 삼중결합을 가지는 화합물 2-3을 합성한다. 화합물 2-3은 트라이아졸 골격을 가지는 모든 화합물의 합성에 사용된다.
[반응식 3]
Figure 112021080939297-pat00048
상기 반응식 3은 트라이아졸 구조를 가지는 화합물의 합성방법으로서, 상기 반응식 3에 따라, 화학식 3-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응으로 화합물 3-2를 제조한다.
상기 반응식 3으로 제조되는 화합물은 화합물 3657, 3658, 3661, 3662, 3695, 3696, 3697, 3698, 3733, 3734, 3735, 3736, 3737, 3738, 3820, 3822, 3831, 3832, 3833, 3834, 3835, 3837, 3838, 3839, 3840, 3841, 3842, 3843, 3844, 3845, 3846, 3853, 3854, 3855, 3856, 3860, 3861, 3879, 3880, 3881, 3882, 3883, 3884, 3902, 3925, 3960, 3985, 4071, 4072, 4073, 4074, 4075, 4076, 4077, 4078, 4079, 4080, 4081, 4082, 4135, 4178, 4179, 4180, 4181, 4182, 4183, 4184, 4185, 4284, 4285, 4286, 4289, 4340, 4341, 4342, 4343, 4344, 4345, 4346, 4347, 4348, 4487, 4488, 4489, 4524, 4525, 4526, 4527, 16781, 16928, 16930, 17261, 17263, 17347, 17983, 17984, 18256, 18258, 18305, 18470, 18736, 17198, 17201, 17848, 17851, 17854, 17857, 18918, 18919, 18920, 18921, 19058 등일 수 있다.
[반응식 3-1]
Figure 112021080939297-pat00049
상기 반응식 3-1은 위 반응식 3에서 설명한 방법과 실질적으로 동일한 방법을 통해서 제조된 화합물 3-1-1과 화합물 3-1-2와의 아민 치환 반응을 통하여 화합물 3-1-3을 제조하는 반응을 나타낸다. 이때, 상기 반응식 3-1에서의 X는 이탈기로서 F, Cl 등일 수 있고, Ry는 OH; 할로겐; C1-C5알킬;
Figure 112021080939297-pat00050
; C1-C6 할로알킬; -NR6R7; -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)일 수 있다.
Figure 112021080939297-pat00051
는 N을 포함하는 헤테로아릴을 의미하고 예를 들어, 피리디닐일 수 있다.
상기 반응식 3-1로 제조되는 화합물은, 화합물 4582, 4591, 4592, 4593, 4594, 4633, 4634, 4635, 4636, 16789 등일 수 있다.
[반응식 3-2]
Figure 112021080939297-pat00052
상기 반응식 3-3 은 위 반응식 3에서 설명한 방법과 실질적으로 동일한 방법을 통해서 제조된 화합물 3-1-1과 화합물 3-1-4와의 아민 치환 반응을 통하여 화합물 3-1-5을 제조하고, 아민 보호기를 제거후 Ry-H 화합물을 이용하여 환원적 아민화 반응한 화합물 3-1-3을 제조한다. 이때, 상기 반응식 3-2에서의 X, Ry 및
Figure 112021080939297-pat00053
는 상기 반응식 3-1에서 정의한 것과 동일하다.
상기 반응식 3-2로 제조되는 화합물 3-2-1로서는 화합물 4640, 17362, 17363, 17364, 17635 등 일 수 있다.
[반응식 3-3]
Figure 112021080939297-pat00054
상기 반응식 3-3에 따라, 화합물 3-1-1과 boronic 화합물 3-2-1의 스즈키 반응으로 화합물 3-1-6을 제조한다. 상기 반응식 3-3에서 A ring 은
Figure 112021080939297-pat00055
(여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, NH 또는 SO2이며, M2는 CH 또는 N임);
Figure 112021080939297-pat00056
(여기서 M3는 CH 또는 N임); 디아자비사이클로헵탄; 또는 N을 1 내지 3 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴일 수 있다.
상기 반응식 3-2에 따라 제조되는 화합물은 화합물 17058 등일 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112021080939297-pat00057
상기 반응식 4에 따라, 삼중결합을 가지는 화합물 4-1과 화합물 1-2와의 클릭(click) 반응으로 화합물 4-2를 제조한다. 상기 반응식 4에서, W1은 N-(C1-C5알킬) 또는 O를 나타낸다.
상기 반응식 4에 따라 제조되는 화합물은 화합물 3866, 3867, 4104, 4105, 4106, 4107, 4336, 4337, 4338, 4339 등일 수 있다.
[반응식 5]
Figure 112021080939297-pat00058
상기 반응식 5에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내며, Y는 N 또는 CH를 나타내며, PG는 C(=O)-O(C1-C5알킬), 예를 들어, Boc 일 수 있다. Rz는 OH; 할로겐; C1-C5알킬;
Figure 112021080939297-pat00059
(여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-C5알킬로 치환될 수 있음); C1-C6 할로알킬; -NR6R7 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)이다. Rw는 C1-C5알킬일 수 있다.
상기 반응식 5에 따라, 반응식 2 또는 반응식 2-1을 통해 얻어진 삼중결합을 포함하는 화합물 5-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 5-2 로서, 화합물 18868을 제조할 수 있다.
이후 화합물 5-2에서 아민 보호기를 제거한 후 환원적 아민화 반응한 후(화합물 5-3의 제조), 이어서 화합물 5-4로서, 화합물 3988, 3989, 3990, 3991, 4070, 4368, 4369, 4370, 4371, 4373, 4374, 4375, 4376, 4460, 4461, 4462, 4502, 4503, 4504, 4505, 4506, 4507, 4508, 4509, 4510, 4511, 4528, 17698, 17699, 17700, 18869, 18870, 18871, 18924, 18926 등을 제조할 수 있다.
또는, 상기 반응식 5에 따라 화합물 5-3의 아실화 반응을 통하여 화합물 5-5로서, 4372, 4377을 제조할 수 있다.
[반응식 5-1]
Figure 112021080939297-pat00060
상기 반응식 5-1에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내며, Y는 N 또는 CH를 나타내며, PG는 C(=O)-O(C1-C5알킬), 예를 들어, Boc 일 수 있다. 상기 반응식 5-1에서, Rz은 할로겐, C1-C5알킬, 또는 C3-C6사이클로알킬을 나타낸다.
상기 반응식 5-1에 따라, 반응식 5에서 제조된 화합물 5-3과 아민 보호기를 가지는 화합물 8-2-1과의 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 5-3-1로서 화합물 18872를 제조할 수 있다.
이 후 화합물 5-3-1에서 아민보호기를 제거하여 화합물 5-3-2를 제조한 후 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 5-3-3으로서 화합물 18877, 18878을 제조할 수 있다.
[반응식 6]
Figure 112021080939297-pat00061
상기 반응식 6에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내고, Rz는 반응식 5 또는 반응식 5-1에서 설명한 것과 동일하다.
상기 반응식 6에 따라, 화합물 6-1의 알데히드기를 아세탈 기로 보호한 화합물 6-2를 제조하고, 화합물 6-3과 C-N 커플링(Buchwald reaction)을 통해서 화합물 6-4를 제조한다. 이후 아세탈 보호기를 제거하여 알데히드 구조를 가지는 화합물 6-5를 제조하고, Corey-Fuchs 반응을 하여 삼중결합을 갖는 화합물 6-7을 제조한 후 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 6-8을 제조한다. 화합물 6-8의 아민 보호기(PG)를 제거하여 화합물 6-9에 해당하는 화합물 4316, 4317, 4396, 4397, 4398, 4399, 4439, 4440, 4450, 16797, 18893을 합성한다. 화합물 6-9를 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 6-10을 제조한다.
상기 반응식 6으로 제조되는 화합물 6-10으로서는, 화합물 4318, 4319, 4320, 4321, 4322, 4419, 4420, 4421, 4422, 4424, 4425, 4426, 4427, 4429, 4430, 4441, 4442, 4443, 4444, 4451, 4452, 4453, 4454, 4455, 4483, 4484, 4485, 4486, 4569, 4570, 4571, 4572, 4573, 4576, 4577, 4578, 4579, 4580, 4600, 4601, 4602, 4603, 18327, 18961 등을 들 수 있다.
[반응식 7]
Figure 112021080939297-pat00062
상기 반응식 7에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내며, Rz 및 Rw는 반응식 5에서 설명한 것과 동일하다.
상기 반응식 7은 삼중결합을 갖는 화합물 7-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 7-2로서, 3805, 3926, 3961, 3999, 4000 등을 제조할 수 있다. 또한, 화합물 7-2의 아민 보호기를 제거하여 화합물 7-3을 제조한 후, 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 7-4를 제조할 수 있다.
상기 반응식 7에 따라 제조되는 화합물 7-4로서는, 화합물 3806, 3807, 3808, 3809, 3810, 3951, 3952, 3953, 3954, 3955, 4002, 4003, 4005, 4006, 4007, 4008, 4014, 4026, 4027 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 7-3을 아실화 반응 혹은 아미드 반응을 통하여 아미드 화합물 7-5를 제조할 수 있으며, 그 예로서는 화합물 3811, 3812, 3813, 3891, 3892, 3893, 3894, 3956, 3957, 3958, 3959, 4004, 4009, 4015, 4028, 4029 등을 들 수 있다.
[반응식 7-1]
Figure 112021080939297-pat00063
상기 반응식 7-1에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내고, n은 0 내지 5의 정수를 나타내며, alkyl은 C1-C5알킬이고, R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C5알킬기를 나타낸다.
상기 반응식 7-1은 화합물 7-1과 화합물 1-4와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 7-1-1을 제조한 후 아민의 보호기를 산으로 제거하여 화합물 7-1-2를 제조한다. 이후 옥시란 화합물인 화합물 7-1-3과 반응하여 화합물 7-1-4를 제조하고, 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 7-1-5를 제조한 후 하이드라진을 사용하여 화합물 7-1-6을 제조한다. 이후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 7-1-7을 제조한다. 상기 반응식 7-1로 제조되는 화합물은 화합물 3895, 3896 등일 수 있다.
[반응식 8]
Figure 112021080939297-pat00064
상기 반응식 8에서, a와 b는 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내고, alkyl은 C1-C5알킬이고, Rz는 반응식 5에서 설명한 것과 동일하다.
상기 반응식 8은 삼중결합을 갖는 화합물 8-1과 화합물 1-4와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 8-2를 제조한 후, 보호기를 가지는 화합물 8-3과의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통해서 화합물 8-4를 제조한다. 이후, 환원반응을 통하여 화합물 8-5를 제조하고, 하이드라진을 사용하여 화합물 8-6을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 8-7로서, 화합물 4001을 제조할 수 있다. 화합물 8-7의 아민 보호기를 제거하여 화합물 8-8을 제조한 후, 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 8-9를 제조할 수 있고, 화합물 8-9로서, 화합물 4010, 4011, 4012, 4013, 4290, 4291, 4292, 4293, 19087 등을 들 수 있다.
[반응식 8-1]
Figure 112021080939297-pat00065
상기 반응식 8-1에서, alkyl은 C1-C5알킬이고, R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C5알킬기를 나타낸다.
상기 반응식 8-1에 따라, 반응식 8에서 제조된 화합물 8-5의 아민 보호기를 산으로 제거하여 화합물 8-1-1을 제조한 후 옥시란 화합물인 화합물 7-1-3 과 반응하여 화합물 8-1-2를 제조한다. 화합물 8-1-2의 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 8-1-3을 제조한 후 하이드라진을 사용하여 화합물 8-1-4를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 8-1-5을 제조할 수 있다.
상기 반응식 8-1로 제조되는 화합물은 4349, 4350 등일 수 있다.
[반응식 8-2]
Figure 112021080939297-pat00066
상기 반응식 8-2에서, R10은 H, 할로겐 또는 C1-C5알킬을 나타낸다.
상기 반응식 8-2에 따라, 반응식 8에서 제조된 화합물 8-8과 아민 보호기를 가지는 화합물 8-2-1과의 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 8-2-2를 제조하고, 아민보호기를 제거하여 화합물 8-2-3을 제조한 후 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 8-2-4를 제조할 수 있다.
상기 반응식 8-2로 제조되는 화합물은 4294, 4295, 4296 등일 수 있다.
[반응식 9]
Figure 112021080939297-pat00067
상기 반응식 9에서, R11은
Figure 112021080939297-pat00068
또는
Figure 112021080939297-pat00069
일 수 있고, 이때 상기 작용기의 H는 각각 독립적으로 OH; 할로겐; C1-C5알킬; C1-C6 할로알킬 등으로 치환될 수 있다.
상기 반응식 9은 화합물 9-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 9-2를 제조하고, 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 9-3을 제조한다.
상기 반응식 9로 제조되는 화합물은 3915, 3916, 3917, 3918, 3919, 3963, 3964, 3965, 3966, 4400, 4401, 4402, 4403, 4404, 4405, 4406, 4407, 4408, 4409, 4410, 4411, 4412, 4413, 4414, 4415, 4416, 4417, 4418, 4466, 4467, 4468, 4469, 4470, 4471, 4472, 4473, 4474, 4475, 4476, 4477, 4494, 4521, 4522, 4523, 4548, 4549, 4550, 4551, 4552, 4553, 4554, 4555, 4556, 4557, 4558, 4559, 4560, 4561, 4562, 4563, 4564, 4565, 4566, 4567, 4583, 4585, 4586, 4587, 4588, 4589, 4590, 18058, 18306, 18307, 18308, 18457, 18459, 18822, 18823, 18882, 4604, 4605, 4606, 4607, 4608, 4609, 4610, 4611 등이다.
[반응식 9-1]
Figure 112021080939297-pat00070
상기 반응식 9-1에서, A ring 은 C4-C6 사이클로알케닐; C6-C12 아릴, N, O 및 S 중 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 9원의 헤테로아릴;
Figure 112021080939297-pat00071
(여기서 a 또는 b는 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수임);
Figure 112021080939297-pat00072
;
Figure 112021080939297-pat00073
(여기서 a는 0, 1 또는 2의 정수임); 또는 피리딘온일 수 있다. 이때, R11은 할로겐 또는 -Q1-Q2-Ra일 수 있다. 또한, 상기 A ring에 연결된 X는 F, Cl 또는 Br을 나타낸다.
상기 반응식 9-1은 할라이드 화합물 9-1-1과 삼중결합을 가지는 화합물 9-1-2 과의 C-C 커플링 (Sonogashira coupling)을 통해서 트리메틸실란(trimethyl silane) 보호기를 가지는 화합물 9-1-3를 제조한 후, trimethyl silane 보호기를 제거하여 알데히드 구조를 가지는 화합물 9-1-4을 제조한다.
화합물 9-1-4 과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 9-1-5를 제조하고, 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 9-1-6을 제조한다.
상기 반응식 9-1로 제조되는 화합물은 18059, 18309, 18310, 18311, 18483, 18554, 18622, 18711, 18712, 18713, 19088, 19089, 19090, 19091, 19092, 19093, 19094, 19096, 19098, 19099, 19100, 17532, 17533, 17534, 17535, 17545, 17773, 17774, 17775, 17777, 17778, 17912, 17913, 17914, 17915, 17916, 17917, 17922, 18174, 18175, 18176, 18177, 18178, 18180, 18185, 18187, 18188, 18260, 18947, 18948, 18949, 18950을 제조 할 수 있다.
[반응식 10]
Figure 112021080939297-pat00074
상기 반응식 10에서, a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이고, W2는 O, CH2, CH(C1-C5알킬), NH 또는 N-(C1-C5)알킬이다.
상기 반응식 10에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬이고, 하나 이상의 H는 각각 독립적으로
Figure 112021080939297-pat00075
(여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐, C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 -C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있음) 또는 -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임)일 수 있다.
상기 반응식 10에 따라, 화합물 10-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 10-2로서, 화합물 3659, 3660, 3731, 3732, 3739을 제조할 수 있다.
화합물 10-2를 아미드 결합을 통하여 아미드 화합물 10-3로서 화합물 3829, 3885, 3886, 3887, 4448, 4482 등을 제조할 수 있고, 화합물 10-4로서 화합물 4449, 4480을 제조할 수 있다.
[반응식 11]
Figure 112021080939297-pat00076
상기 반응식 11에서, R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬이고, 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 OH; 할로겐;
Figure 112021080939297-pat00077
등으로 치환될 수 있다.
상기 반응식 11에 따라, 화합물 11-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 11-2를 제조한 후, 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 11-3로서, 3774, 3824, 3827, 3828, 3830, 4323, 4324, 4325, 4326, 4330, 4331, 4332, 4431, 4432, 4433, 4434, 4435, 4436, 4437, 4438을 제조할 수 있다.
화합물 11-2를 아실화 반응 및 아미드 결합을 통하여 화합물 11-4로서, 화합물 3775, 3776, 3777, 3825, 3826, 3987, 4229, 4230, 4231, 4327, 4328, 4329, 4333, 4334, 4335, 4351, 4352, 4353 등을 제조할 수 있다.
[반응식 11-1]
Figure 112021080939297-pat00078
상기 반응식 11-1에서, R12는 OH; 할로겐; C1-C5알킬;
Figure 112021080939297-pat00079
; C1-C6 할로알킬; -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)일 수 있다.
상기 반응식 11-1에 따라, 반응식 11에서 제조된 화합물 11-2 와 아민 보호기를 가지는 화합물 11-3과의 아미드 결합을 형성하는 화합물 11-4를 제조한 후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 11-5로서, 화합물 4463을 제조한다.
화합물 11-5를 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 11-6로서, 화합물 4464, 4465를 제조할 수 있다.
[반응식 11-2]
Figure 112021080939297-pat00080
상기 반응식 11-2에서, n은 1 또는 2이다.
상기 반응식 11-2에 따라, 반응식 11에서 제조된 화합물 11-2와 아민 보호기를 가지는 화합물 11-2-1과의 아미드 결합을 형성하는 화합물 11-2-2로서, 화합물 4495, 4496을 제조한다. 이후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 11-2-3로서, 화합물 4497, 4498을 제조할 수 있다.
[반응식 11-3]
Figure 112021080939297-pat00081
상기 반응식 11-3에 따라, 아민 보호기를 가지는 화합물 11-3-1과 화합물 1-2의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 11-3-2의 구조를 가지는 화합물 3741을 제조한다. 이후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 11-2를 제조하고, 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 11-3-3을 제조한다.
[반응식 11-4]
Figure 112021080939297-pat00082
상기 반응식 11-4에서 Rx는 C1-C5알킬 또는 C1-C5알콕시이다.
상기 반응식 11-4에 따라, 삼중결합을 가지는 화합물 11-1을 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 11-4-1을 제조하고, 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 11-4-2를 제조한다. 이후, 아실화 반응을 통하여 화합물 11-4-3으로서, 화합물 3889, 3890를 제조할 수 있다.
[반응식 12]
Figure 112021080939297-pat00083
상기 반응식 12에서 R13은 -Q1-Q2-Ra일 수 있다.
상기 반응식 12에 따라, 알데히드 구조를 가지는 화합물 12-1을 Mannich reaction을 통하여 화합물 12-2를 제조한 후, 포스포네이트 시약인 화합물 2-2로 삼중결합구조를 가지는 화합물 12-3을 합성한다. 이후, 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 12-4로서, 화합물 3944, 3962, 3986, 4108, 4109, 4110, 4111, 4112, 4134, 4492, 4493, 17255 을 제조할 수 있다.
[반응식 12-1]
Figure 112021080939297-pat00084
상기 반응식 12-1에서 R13은 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)일 수 있다.
상기 반응식 12-1에 따라, 알데히드 구조를 가지는 화합물 12-1을 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 12-1-1을 제조한 후, 포스포네이트 시약인 화합물 2-2로 삼중결합 구조를 가지는 화합물 12-1-2를 합성한다. 이후, 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 12-1-3으로서, 화합물 3914, 4136을 제조할 수 있다.
[반응식 12-2]
Figure 112021080939297-pat00085
상기 반응식 12-2에 따라, 반응식 2를 통하여 얻어진 화합물 12-2-1과 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 12-2-2를 제조한 후, 화합물 12-2-3 과 Mannich reaction 을 통하여 화합물 12-2-4로서, 화합물 4023, 4186, 4187을 제조할 수 있다.
[반응식 12-3]
Figure 112021080939297-pat00086
상기 반응식 12-3에 따라, 화합물 12-3-1을 Pd(Ⅱ)-촉매화 인돌 합성반응을 통하여 화합물 12-3-2를 제조하고, 환원 반응을 통해 알코올 구조를 가지는 화합물 12-3-3을 제조한다. 이어서, 산화반응을 통하여 알데히드 구조를 가지는 화합물 12-3-4를 제조하고, 포스포네이트(phosphonate) 시약인 화합물 2-2로 삼중결합구조를 가지는 화합물 12-3-5를 제조한다. 이후, 1,3,4-옥사다이아졸인 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 12-3-6으로서, 화합물 4287, 4288을 제조한다.
[반응식 13]
Figure 112021080939297-pat00087
상기 반응식 13에서, n은 1 또는 2이고, alkyl은 C1-C5알킬이며, R13은 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)일 수 있다.
상기 반응식 13에 따라, 반응식 2를 통해 얻어진 화합물 13-1과 화합물 1-4와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 13-2를 제조한 후, 하이드라진을 사용하여 화합물 13-3을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 13-4를 제조한다. 이후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 13-5로서, 화합물 4539를 제조하고, 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 13-6을 제조할 수 있다.
상기 반응식 13으로 제조되는 화합물은 화합물 4051, 4052, 4053, 4054, 4055, 4209, 4210, 4211, 4212, 4213, 4358, 4359, 4360, 4361, 4362, 4363, 4364, 4365, 4366, 4367, 4513, 4515, 4516, 4517, 4518, 4519, 4529, 4530, 4531, 4532, 4533, 4534, 4535, 4536, 4537, 4538, 4540, 4541, 4542, 4543, 4595, 4596, 4597, 4598, 4599, 17458, 17460, 19002, 19004 등이다.
[반응식 13-1]
Figure 112021080939297-pat00088
상기 반응식 13-1에서, R14는 OH; 할로겐; C1-C5알킬;
Figure 112021080939297-pat00089
; C1-C6 할로알킬; -NR6R7; -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)일 수 있다.
상기 반응식 13-1에 따라, 반응식 2를 통해 얻어진 화합물 13-1과 화합물 1-2와 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 13-4를 제조한 후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 13-5를 제조한다. 이후, 아민 보호기를 가지는 화합물 8-2-1과 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 13-1-1을 제조한 후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 13-1-2를 제조하고, 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 13-1-3을 제조한다.
상기 반응식 13-1로 제조되는 화합물은 화합물 4392, 4393, 4394, 4395 등이다.
[반응식 14]
Figure 112021080939297-pat00090
상기 반응식 14에서, R13은 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)일 수 있다.
상기 반응식 14에 따라, 반응식 2-1을 통해 얻어진 아민 보호기를 가지는 화합물 14-1과 화합물 1-2와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 14-2를 제조한 후, 아민 보호기를 제거하여 화합물 14-3으로서, 화합물 4499를 제조한다. 이후, 환원적 아민화 반응을 통하여 화합물 14-4로서, 화합물 4500, 4501 등을 제조할 수 있다.
[반응식 15]
Figure 112021080939297-pat00091
상기 반응식 15는 삼중결합을 가지는 화합물 15-1과 화합물 1-2와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸(triazole) 구조를 가지는 화합물 15-2를 제조한다. 상기 반응식으로 제조되는 화합물은 4276, 4277, 4278, 4279이다. 이후 화합물 15-2의 히드록시기를 플루오라이드로 치환하여 화합물 15-3의 구조를 가지는 화합물 4280, 4281, 4282, 4283을 제조한다.
[반응식 16]
Figure 112021080939297-pat00092
상기 반응식 16에서, R2'는 H, C1-C5 알킬, OH 또는 N(C1-C5알킬)2일 수 있다.
상기 반응식 16에 따라, 삼중결합을 가지는 알데히드 화합물 16-1과 화합물 1-2와의 클릭(click) 반응을 통해 트라이아졸 구조를 가지는 화합물 16-2를 제조하고, 환원반응 및 환원적 아민화 반응을 통해 화합물 16-3을 제조한다.
상기 반응식 16으로 제조되는 화합물은 화합물 4478, 4479, 4490, 4491이다.
[반응식 17]
Figure 112021080939297-pat00093
상기 반응식 17은 화합물 17-1과 화합물 1-1과 치환반응을 통해 화합물 17-2로서, 화합물 3949을 제조한다. 이후, 화합물 17-3과의 C-C 커플링(Suzuki reaction)을 통하여 화합물 17-4를 제조한다.
상기 반응식 17로 제조되는 화합물은, 화합물 3945, 3950, 4133, 4208 등이다.
[반응식 18]
Figure 112021080939297-pat00094
상기 반응식 18에서, alkyl은 C1-C5알킬이다.
상기 반응식 18에 따라, 화합물 18-1을 이용하여 테트라졸(tetrazole)로서 화합물 18-2를 제조하고, 화합물 1-3과의 염기조건하에서 치환반응으로 화합물 18-3을 제조한다. 이후, 하이드라진을 사용하여 화합물 18-4를 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 18-5를 제조한다.
상기 반응식 18로 제조되는 화합물은 화합물 4232, 4233, 4234, 4235 등이다.
[반응식 19]
Figure 112021080939297-pat00095
상기 반응식 19에서, alkyl은 C1-C5알킬이다.
상기 반응식 19에 따라, 화합물 19-1과 화합물 19-2를 아미드 결합반응을 통하여 화합물 19-3을 제조한 후, 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent)와 반응하여 옥사다이아졸 구조를 가지는 화합물 19-4를 제조한다. 이후, 하이드라진을 사용하여 화합물 19-5을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 19-6로서, 화합물 3980를 제조한다.
또한 화합물 19-4를 메틸아민(methylamine, 2.0 M in THF)을 이용하여 화합물 19-7을 제조하고, 하이드라진을 사용하여 화합물 19-8을 제조한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물 또는 다이플루오로아세트산 무수물과 반응하여 화합물 19-9로서, 3981을 제조한다.
화학식 I로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물, 이의 용도 및 이를 이용한 치료방법
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 히스톤 탈아세틸화 효소 6 (Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 히스톤 탈아세틸화 효소 6를 선택적으로 억제함으로써 히스톤 탈아세틸화 효소 6 활성과 관련된 질환의 예방 또는 치료에 현저한 효과를 보인다.
히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성과 관련되는 질환은 암, 염증성 질환, 자가 면역 질환, 신경학적 또는 퇴행성 신경 질환을 포함하며, 구체적으로, 폐암, 결장암, 유방암, 전립선 암, 간암, 뇌암, 난소암, 위암, 피부암, 췌장암, 신경아교종, 신경고아종인피종, 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 고형암, 윌슨병, 척수소뇌성 실조증, 프리온병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측색경화증, 아밀로이드증, 알츠하이머병, 알코올성 간질환, 척수성 근위축증, 류마티스 관절염 또는 골관절염을 포함하며, 이외에도 히스톤 탈아세틸화 효소의 비정상적 기능과 관련된 증상 또는 질환을 포함한다.
히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환의 예로서는, 감염성 질환, 신생물(neoplasm), 내분비, 영양 및 대사질환, 정신 및 행동 장애, 신경 질환, 눈 및 부속기 질환, 순환기 질환, 호흡기 질환, 소화기 질환, 피부 및 피하조직 질환, 근골격계 및 결합조직 질환 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상을 들 수 있다.
상기 내분비, 영양 및 대사질환은 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병이고, 상기 정신 및 행동 장애는 우울증 또는 레트 증후군이고, 상기 신경 질환은 중추신경 계통성 위축, 신경퇴행성 질환, 운동 장애, 신경병증, 운동신경질환 또는 중추신경계 탈수초 질환이고, 상기 눈 및 부속기 질환은 포도막염이고, 상기 피부 및 피하조직 질환은 건선이고, 상기 근골격계 및 결합조직 질환은 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스이며, 상기 선천 기형, 변형 및 염색체 이상은 상염색체우성 다낭성 신종이며, 상기 감염성 질환은 프리온병이고, 상기 신생물은 양성종양 또는 악성종양이고, 상기 순환기 질환은 심방세동 또는 뇌졸중이고, 상기 호흡기 질환은 천식이며, 상기 소화기 질환은 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환일 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염에서 설명한 바와 같다.
본 발명의 약제학적 조성물은 투여를 위해서 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 1 종 이상 더 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등일 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 일일 투여량은 약 1 내지 1000 ㎎/㎏ 이고, 바람직하게는 5 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 외에 동일 또는 유사한 약효를 나타내는 유효성분을 1 종 이상 더 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 포함하는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"이라는 용어는 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유효한 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물의 양을 나타낸다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간을 포함하는 포유류에 투여하여 선택적으로 HDAC6을 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I 로 표시되는 화합물을 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 예방 또는 치료 방법은 상기 화학식 I로 표시되는 화합물과 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 상기 화학식 I의 화합물과 함께 시너지 효과 또는 보조적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명은 또한 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase 6) 활성 관련 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공하고자 한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 선택적으로 HDAC6를 억제할 수 있어 히스톤 탈아세틸화 효소 6(Histone deacetylase) 활성 관련 질환에 대한 예방 또는 치료 효과가 현저히 우수하다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich, TCI로부터 구입한 것이며, HPLC는 Waters e2695를 사용하였으며, 컬럼크로마토그래피용 실리카겔은 Merck(230~400 mesh)을 사용하였다. 1H NMR 데이터는 Bruker 400 MHz를 사용하여 측정하였으며, Mass Spectrum은 Agilent 1100 series를 사용하였다.
실시예 1: 화합물 3657의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00096
2-(4-(브로모메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.500 g, 5.189 mmol)과 아자이드화 소듐(0.405 g, 6.227 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.950 g, 72.9 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3657의 합성
Figure 112021080939297-pat00097
단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.318 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 에타인일벤젠(0.035 mL, 0.318 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.032 mL, 0.032 mmol)과 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.001 g, 0.003 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 62.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 7.86 - 7.82 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 354.2 (M++1).
실시예 2: 화합물 3658의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(4-(아지도메틸)플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00098
2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.500 g, 4.885 mmol)과 아자이드화 소듐(0.381 g, 5.862 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(15 mL)에 녹인 용액을 40 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.930 g, 70.7 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3658의 합성
Figure 112021080939297-pat00099
단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.297 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 에타인일벤젠(0.033 mL, 0.297 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.030 mL, 0.030 mmol)과 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.001 g, 0.003 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.065 g, 58.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 10.1, 1.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (ddt, J = 7.9, 6.9, 1.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.3 (M++1).
실시예 16: 화합물 3736의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00100
2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.000 g, 3.447 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액에 아자이드화 소듐(0.224 g, 3.447 mmol)을 첨가하고 40 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.800 g, 92.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3736의 합성
Figure 112021080939297-pat00101
단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.198 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 에타인일벤젠(0.022 mL, 0.198 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.020 mL, 0.020 mmol)과 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.004 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 49.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.41 (dt, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 4H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.6, 1.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 1.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 356.1 (M++1).
실시예 21: 화합물 3774의 합성, 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린의 합성
Figure 112021080939297-pat00102
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 0.743 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 3-에타인일아닐린(0.087 g, 0.743 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.198 g, 69.0 %)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3774의 합성
Figure 112021080939297-pat00103
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.030 g, 0.078 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.063 g, 0.777 mmol)를 아세토나이트릴(1 mL)/아세트산(0.01 mL)에 녹인 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 소듐시아노보로하이드라이드(0.015 g, 0.233 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린(0.020 g, 62.2 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.4, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.00 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 415.3 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 2의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3774의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 3의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
232 4330 사이클로헥산온 69
233 4331 테트라하이드로-4H-피란-4-온 67
234 4332 옥세탄-3-온 52
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
232 4330 N-사이클로헥실-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (dt, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.0 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.07 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 13.3, 3.7 Hz, 2H), 1.74 - 1.64 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 469.5 (M+ + H).
233 4331 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.99 (dt, J = 11.9, 3.5 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 471.5 (M+ + H).
234 4332 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.10 (m, 3H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 5.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.70 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 443.5 (M+ + H).
실시예 22: 화합물 3775의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아세트아마이드
Figure 112021080939297-pat00104
실시예 21의 단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.030 g, 0.078 mmol)과 트라이에틸아민(0.013 mL, 0.093 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.006 mL, 0.078 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아세트아마이드(0.022 g, 66.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.58 (dt, J = 17.6, 8.6 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 - 5.84 (m, 2H), 2.16 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 429.2 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 4의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3775의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 5의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
23 3776 메틸클로로포메이트 66
24 3777 트라이플루오로아세트산 무수물 72
235 4333 트라이메틸아세틸 클로라이드 82
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
23 3776 메틸 (3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바메이트
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 7.98 (ddd, J = 11.7, 9.0, 1.7 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.09 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 445,2 (M++1).
24 3777 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.74 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 483.2 (M++1).
235 4333 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피발아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 - 7.92 (m, 3H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.54 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.11 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); LRMS (ESI) m/z 471.5 (M+ + H).
실시예 25: 화합물 3805의 합성, 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
Figure 112021080939297-pat00105
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.800 g, 3.172 mmol), 터트-뷰틸 4-에타인일피페리딘-1-카복실레이트(0.730 g, 3.490 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.317 mL, 0.317 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.063 mL, 0.032 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.100 g, 75.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.09 - 2.75 (m, 3H), 2.05 (dd, J = 12.9, 2.3 Hz, 2H), 1.73 - 1.54 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 462.22 (M++1).
실시예 26: 화합물 3806의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00106
실시예 25에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(1.100 g, 2.384 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.548 mL, 7.151 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(80 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.700 g, 81.3 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 3806의 합성
Figure 112021080939297-pat00107
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.138 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.048 mL, 0.277 mmol) 그리고 포름알데히드(0.008 g, 0.277 mmol)를 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.059 g, 0.277 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.029 g, 55.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 11.5 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.29 - 2.01 (m, 4H), 1.95 - 1.65 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 376.2 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 6의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3806의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 방법으로 표 7의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
27 3807 아세트알데히드 55
28 3808 프로판-2-온 66
29 3809 옥세탄-3-온 58
30 3810 2-옥사스피로[3.3]헵탄-6-온 61
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
27 3807 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.14 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.57 (s, 2H), 2.16 (d, J = 12.4 Hz, 4H), 1.87 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 390.4 (M++1).
8 3808 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.09 (s, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 1.90 (s, 2H), 1.17 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 404.4 (M++1).
29 3809 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 4.77 - 4.52 (m, 4H), 3.54 (dd, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 3H), 2.22 - 1.88 (m, 4H), 1.78 (qd, J = 12.4, 3.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 418.0 (M++1).
30 3810 2-(6-((4-(1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 - 9.21 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.61 (s, 1H), 2.50 - 2.32 (m, 2H), 2.08 (t, J = 15.7 Hz, 4H), 1.97 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 11.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 458.3 (M++1).
실시예 31: 화합물 3811의 합성, 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure 112021080939297-pat00108
실시예 26의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.138 mmol), 트라이에틸아민(0.023 mL, 0.166 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.026 mL, 0.277 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(0.041 g, 73.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 4.64 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 3.05 (tt, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 11.9 Hz, 1H), 2.27 - 1.97 (m, 5H), 1.66 (dd, J = 25.7, 12.8 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 403.9 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 8의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3811 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 9의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
32 3812 메테인설폰일 클로라이드 34
77 3891 메틸 클로로포메이트 56
78 3892 에틸 카보노클로리데이트 46
79 3893 트라이메틸아세틸 클로라이드 45
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
32 3812 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(메틸설폰일)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.99 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.76 (s, 2H), 3.89 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.88 (td, J = 12.0, 2.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.21 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.84 (ddd, J = 25.0, 11.7, 3.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 440.1 (M++1).
77 3891 메틸4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.02 - 2.92 (m, 3H), 2.08 - 2.04 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 420.2 (M++1).
78 3892 에틸4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.10 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.30 - 4.06 (m, 4H), 2.98 (ddt, J = 27.3, 19.7, 5.4 Hz, 3H), 2.14 - 1.99 (m, 2H), 1.64 (ddd, J = 25.1, 12.2, 4.2 Hz, 2H), 1.27 (q, J = 6.8 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 434.3 (M++1).
79 3893 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2,2-다이메틸프로판-1-온
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 0.2H), 7.25 (s, 0.5H), 7.12 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 4.49 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.10 - 3.03 (m, 3H), 2.09 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.31 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 446.4 (M++1).
실시예 33: 화합물 3813의 합성, 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온
Figure 112021080939297-pat00109
실시예 26의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.138 mmol), 2-하이드록시아세트산(0.013 g, 0.166 mmol), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드(0.043 g, 0.277 mmol) 그리고 1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-올(0.037 g, 0.277 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.048 mL, 0.277 mmol)을 가하고 같은 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-하이드록시에탄-1-온(0.021 g, 36.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.61 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 3.24 - 2.99 (m, 2H), 2.99 - 2.81 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 2H), 1.77 - 1.54 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 420.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 10의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 3813 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 11의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
80 3894 2-플루오로-2-메틸프로판산 47
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
80 3894 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)-2-플루오로-2-메틸프로판-1-온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.58 (d, J = 26.7 Hz, 2H), 3.30 - 3.06 (m, 2H), 2.83 (s, 1H), 2.16 (s, 2H), 1.68 (s, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.61 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 450.2 (M++1).
실시예 36: 화합물 3824의 합성, 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린
[단계 1] 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린의 합성
Figure 112021080939297-pat00110
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 1.983 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(4 mL)/물(4 mL)에 녹인 용액에 3-에타인일아닐린(0.223 mL, 1.983 mmol)을 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.198 mL, 0.198 mmol)과 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.040 mL, 0.020 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.650 g, 88.8 %)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3824의 합성
Figure 112021080939297-pat00111
단계 1에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린 (0.030 g, 0.078 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.063 g, 0.777 mmol)를 아세토나이트릴(1 mL)/아세트산(0.01 mL)에 녹인 용액을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고 소듐시아노보로하이드라이드(0.015 g, 0.233 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 1 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린 (0.012 g, 37.3 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 6.75 - 6.68 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 2.95 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 398.2 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 12의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3824의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 13의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
39 3827 테트라하이드로-4H-피란-4-온 45
40 3828 사이클로헥산온 52
42 3830 1-메틸피페리딘-4-온 33
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
39 3827 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-아민
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 - 9.17 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 7.00 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.58 - 3.48 (m, 1H), 3.44 (td, J = 11.5, 2.2 Hz, 2H), 1.90 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.47 - 1.32 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 454.2 (M++1).
40 3828 N-사이클로헥실-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.24 (s, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H), 1.73 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 451.9 (M++1).
42 3830 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.23 - 9.17 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 3.23 (s, 1H), 2.73 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.07 - 1.97 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.41 (q, J = 9.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 467.3 (M++1).
실시예 37: 화합물 3825의 합성, N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피발아마이드
Figure 112021080939297-pat00112
실시예 36의 단계 1에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.050 g, 0.135 mmol)과 트라이에틸아민(0.028 mL, 0.203 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸아세틸 클로라이드(0.020 mL, 0.162 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피발아마이드(0.023 g, 37.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.45 (m, 2H), 7.52 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 1.25 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 454.3 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 14의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3825의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 방벙에 따라 표 15의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
38 3826 에틸클로로포메이트 50
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
38 3826 에틸(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바메이트
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.72 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 442.2 (M++1).
실시예 41: 화합물 3829의 합성, (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온
Figure 112021080939297-pat00113
실시예 19에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산(0.050 g, 0.126 mmol), 피롤리딘(0.012 g, 0.163 mmol) 그리고 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.095 g, 0.251 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 다이아이소프로필에틸아민(0.032 g, 0.251 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(피롤리딘-1-일)메탄온(0.032 g, 56.5 %)을 연노란색 껌 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.52 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.64 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.02 (dt, J = 7.7, 5.8 Hz, 2H), 1.99 - 1.89 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 452.2 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산과 표 16의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3829의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 17의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
72 3885 몰포린 42
73 3886 아제티딘 56
74 3887 1-메틸피페라진 47
327 4448 1-아이소프로필피페라진 51
328 4449 N1,N1,N2-트라이메틸에테인-1,2-다이아민 49
355 4480 1-메틸아제티딘-3-아민 54
356 4482 1-에틸피페라진 46
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
72 3885 (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(몰포리노)메탄온
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 - 7.44 (m, 4H), 7.38 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.63 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 4H), 3.21 - 3.10 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 468.3 (M++1).
73 3886 아제티딘-1-일(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)메탄온
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (dt, J = 7.1, 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 4H), 5.94 (s, 2H), 4.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 2.28 (p, J = 7.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 438.3 (M++1).
74 3887 (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.53 (br s, 2H), 2.58 (br s, 2H), 2.48 (br s, 2H), 2.36 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 481.3 (M++1).
327 4448 (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(4-아이소프로필피페라진-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 - 8.29 (m, 1H), 8.57 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.20, 2.20 Hz, 1H), 8.36 (t, J = 1.71 Hz, 1H), 8.08 - 7.86(m, 2H), 7.62 (dd, J = 8.20, 1.28 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.71 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.82 - 3.50 (m, 4H), 2.80 - 2.59 (m, 5H), 1.12 (d, J = 6.56 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 509.5 (M++1).
328 4449 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-(2-(다이메틸아미노)에틸)-N-메틸벤즈아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.37 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.11 - 2.93 (m, 10H), 2.22 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 483.5 (M++1).
355 4480 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-(1-메틸아제티딘-3-일)벤즈아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.43 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 - 8.03 (m, 1H), 7.89 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 4.65 - 4.35 (m, 4H), 3.06 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 467.5 (M++1).
356 4482 (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(4-에틸피페라진-1-일)메탄온
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.95 - 3.54 (m, 4H), 2.91 - 2.60 (m, 6H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 495.5 (M++1).
실시예 47: 화합물 3835의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-에타인일피리딘의 합성
Figure 112021080939297-pat00114
다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.771 mL, 5.135 mmol)와 탄산 포타슘(1.290 g, 9.336 mmol)을 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액에 니코틴알데하이드(0.439 mL, 4.668 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-에타인일피리딘(0.204 g, 42.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3835의 합성
Figure 112021080939297-pat00115
단계 1에서 제조된 3-에타인일피리딘(0.100 g, 0.970 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.245 g, 0.970 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.019 g, 0.097 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.010 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 헥세인(20 mL)과 다이클로로메테인(10 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.270 g, 78.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.36 - 8.29 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356.2 (M++1).
실시예 75: 화합물 3889의 합성, (N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N-메틸피발아마이드
[단계 1] 3-에타인일-N-메틸아닐린의 합성
Figure 112021080939297-pat00116
3-에타인일아닐린(0.800 g, 6.829 mmol), 탄산 포타슘(3.775 g, 27.315 mmol) 그리고 아이오도메테인(1.063 mL, 17.072 mmol)을 실온에서 다이메틸설폭사이드(8 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-에타인일-N-메틸아닐린(0.100 g, 11.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸아닐린의 합성
Figure 112021080939297-pat00117
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.198 mmol)과 단계 1에서 제조된 3-에타인일-N-메틸아닐린(0.026 g, 0.198 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(0.5 mL)/물(0.5 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.020 mL, 0.020 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.004 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸아닐린(0.040 g, 52.6 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3889의 합성
Figure 112021080939297-pat00118
단계 2에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸아닐린(0.010 g, 0.026 mmol), 트라이에틸아민(0.005 mL, 0.039 mmol) 그리고 피발로일 클로라이드(0.004 mL, 0.031 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N-메틸피발아마이드(0.005 g, 41.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.54 - 8.45 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.28 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 468.3 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N-메틸아닐린과 표 18의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 화합물 3889의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 19의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
76 3890 에틸클로로포메이트 50
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
76 3890 에틸 (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)(메틸)카바메이트(0.006 g, 50.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 456.3 (M++1).
실시예 81: 화합물 3895의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00119
메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(5.000 g, 21.733 mmol)와 아자이드화 소듐(1.695 g, 26.080 mmol)을 50 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(120 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트(4.000 g, 95.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00120
단계 1에서 제조된 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트(1.500 g, 7.805 mmol), 터트-뷰틸 4-에타인일피페리딘-1-카복실레이트(1.797 g, 8.586 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.781 mL, 0.781 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.156 mL, 0.078 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(1.800 g, 57.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00121
단계 1에서 제조된 메틸 6-((4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(1.000 g, 2.491 mmol)와 염화수소(4.00 M solution in 1,4-다이옥산, 1.868 mL, 7.473 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인으로 세척 및 건조하여 메틸 6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.800 g, 95.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 6-((4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00122
단계　2에서 제조된 메틸 6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.592 mmol), 탄산 포타슘(0.164 g, 1.184 mmol) 그리고 2,2-다이메틸옥시레인(0.213 g, 2.960 mmol)을 에탄올(12 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 15 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 6-((4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트, 0.160 g, 72.4 %, 노란색 오일).
[단계 5] 메틸 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00123
단계　3에서 제조된 메틸 6-((4-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.100 g, 0.268 mmol)와 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.042 mL, 0.321 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트, 0.076 g, 75.6 %, 노란색 고체).
[단계 6] 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00124
단계　4에서 제조된 메틸 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.076 g, 0.202 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.098 mL, 2.024 mmol)를 90℃에서 에탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드, 0.070 g, 92.1 %, 흰색 고체).
[단계 7] 화합물 3895의 합성
Figure 112021080939297-pat00125
단계　5에서 제조된 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.070 g, 0.186 mmol), 이미다졸(0.038 g, 0.559 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.070 mL, 0.559 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.039 g, 48.0 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.80 (s, 1H), 2.51 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.80 (s, 2H), 1.42 (t, J = 21.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 436.3 (M++1).
실시예 82: 화합물 3896의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 6-((4-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00126
실시예 81의 단계　2에서 제조된 메틸 6-((4-(피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.592 mmol), 탄산 포타슘(0.164 g, 1.184 mmol) 그리고 2,2-다이에틸옥시레인(0.296 g, 2.960 mmol)을 에탄올(12 mL)/물(3 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 15 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 6-((4-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트, 0.140 g, 58.9 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00127
단계　1에서 제조된 메틸 6-((4-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.100 g, 0.249 mmol)와 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.039 mL, 0.299 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 6-((4-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트, 0.066 g, 70.6 %, 노란색 고체).
[단계 3] 6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00128
단계　2에서 제조된 메틸 6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.066 g, 0.164 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.079 mL, 1.636 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드, 0.060 g, 90.9 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 3896의 합성
Figure 112021080939297-pat00129
단계　3에서 제조된 6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.060 g, 0.149 mmol), 이미다졸(0.030 g, 0.446 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.055 mL, 0.446 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 3 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.039 g, 56.6 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.06 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 25.7, 15.4 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 2H), 1.74 (tt, J = 15.0, 9.6 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 464.10 (M++1).
실시예 84: 화합물 3914의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 1-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00130
1H-인돌-6-카브알데하이드(0.500 g, 3.444 mmol)와 탄산 세슘(1.329 g, 6.889 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(7 mL)에 녹인 용액을 2 시간 동안 가열 환류하고 아이오도메테인(0.236 mL, 3.789 mmol)을 첨가하여 1 시간 동안 재차 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 1-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.200 g, 36.5 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일-1-메틸-1H-인돌의 합성
Figure 112021080939297-pat00131
단계 1에서 제조된 1-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.095 g, 0.597 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.134 mL, 0.895 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.165 g, 1.194 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-1-메틸-1H-인돌(0.080 g, 86.4 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3914의 합성
Figure 112021080939297-pat00132
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.198 mmol)과 6-에타인일-1-메틸-1H-인돌(0.031 g, 0.198 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.020 mL, 0.020 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.004 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 5 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 61.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.10 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 408.3 (M++1).
실시예 85: 화합물 3915의 합성, 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00133
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.250 g, 0.991 mmol)과 3-에타인일벤즈알데하이드(0.129 g, 0.991 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.099 mL, 0.099 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.020 mL, 0.010 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.300 g, 79.2 %)를 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3915의 합성
Figure 112021080939297-pat00134
단계 1에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.030 g, 0.078 mmol)와 다이메틸아민(2.00 M solution, 0.039 mL, 0.078 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(0.7 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.050 g, 0.235 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.015 g, 46.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.31 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 412.3 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드 과 표 20의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3915의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 21의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
86 3916 몰포린 61
87 3917 1-메틸피페라진 51
88 3918 N1,N1,N2-트라이메틸에테인-1,2-다이아민 49
89 3919 메틸아민 48
108 3963 아제티딘 하이드로클로라이드 60
109 3964 3-플루오로 아제티딘 하이드로클로라이드 60
110 3965 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 옥살산 49
111 3966 피롤리딘 64
284 4400 3,3-다이플루오로아제티딘 49
285 4401 4,4-다이플루오로피페리딘 55
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
86 3916 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.50 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.12 - 5.84 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.32 (s, 2H), 1.23 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 454.3 (M++1).
87 3917 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.10 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.70 - 5.66 (m, 1H), 5.58 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 1.95 (s, 2H), 0.90 (s, 8H), 0.66 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 467.3 (M++1).
88 3918 N1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N1,N2,N2-트라이메틸에테인-1,2-다이아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.37 (s, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.29 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 369.3 (M++1).
89 3919 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N-메틸메탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.45 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 398.3 (M++1).
108 3963 2-(6-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.25 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.48 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.21 (p, J = 7.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 424.3 (M++1).
109 3964 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (td, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 5.26 - 5.04 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.74 - 3.61 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 442.3 (M++1).
110 3965 6-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.25 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.90 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.77 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.13 (s, 2H), 1.96 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 466.4 (M++1).
111 3966 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.25 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 4H), 1.86 (p, J = 3.2 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 438.3 (M++1).
284 4400 2-(6-((4-(3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.56 - 8.48 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.84 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 12.1 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 460.3 (M++1).
285 4401 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.01 (ddt, J = 19.4, 12.6, 5.6 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 488.5 (M++1).
실시예 92: 화합물 3944의 합성, 4-((6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
[단계 1] 3-(몰포리노메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00135
몰포린(0.238 mL, 2.755 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.224 g, 2.755 mmol)를 아세트산(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 1H-인돌-6-카브알데하이드(0.260 g, 1.791 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-수산화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 3-(몰포리노메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.180 g, 26.7 %)를 연노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-((6-에타인일-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린의 합성
Figure 112021080939297-pat00136
단계 1에서 제조된 3-(몰포리노메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 0.409 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.094 g, 0.491 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.113 g, 0.819 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 90 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 4-((6-에타인일-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.050 g, 50.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3944의 합성
Figure 112021080939297-pat00137
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 0.119 mmol)과 단계 2에서 제조된 4-((6-에타인일-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.026 g, 0.107 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.012 mL, 0.012 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.002 mL, 0.001 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 4-((6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.025 g, 42.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.58 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 393.3 (M++1).
4-((6-에타인일-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린과 표 22의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3944의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 23의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
169 4112 2-(4-(브로모메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 36
174 4134 2-(4-(아지도메틸)피리딜)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 42
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
169 4112 4-((6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.89 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.61 - 2.53 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 510.1 (M++1).
171 4134 4-((6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 6.80 (d, J = 51.8 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.98 - 3.82 (m, 4H), 3.32 - 3.26 (m, 2H), 2.96 - 2.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 492.5 (M++1).
실시예 93: 화합물 3945의 합성 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-((4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00138
4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸(0.200 g, 1.242 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.360 g, 1.242 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.343 g, 2.484 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.308 g, 67.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 3945의 합성
Figure 112021080939297-pat00139
단계 1에서 제조된 2-(6-((4-브로모-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.100 g, 0.270 mmol), 페닐보론산(0.033 g, 0.270 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.018 g, 0.027 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.156 g, 0.810 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((2-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.032 g, 32.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.3, 3.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.11 (m, 2H), 5.43 (d, J = 23.7 Hz, 2H), 2.41 (d, J = 29.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 368.2 (M++1).
실시예 94: 화합물 3949의 합성, 2-(6-((4-브로모-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00140
4-브로모-1H-이미다졸(0.200 g, 1.361 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.395 g, 1.361 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.376 g, 2.721 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-브로모-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.344 g, 71.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 358.1 (M++1).
실시예 95: 화합물 3950의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00141
실시예 94의 화합물 3949인 2-(6-((4-브로모-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.100 g, 0.281 mmol), 페닐보론산(0.034 g, 0.281 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.018 g, 0.028 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.163 g, 0.842 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-이미다졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.007 g, 7.1 %)을 갈색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (ddd, J = 7.2, 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.50 (dt, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 44.8, 1.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 2H), 7.31 - 7.11 (m, 2H), 5.49 (d, J = 22.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 353.3 (M++1).
실시예 96: 화합물 3951의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00142
실시예 91에서 제조된 터트-뷰틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.625 g, 1.442 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.104 mL, 14.420 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.480 g, 99.9 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 3951의 합성
Figure 112021080939297-pat00143
단계 1에서 제조된 2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.120 mmol)과 아세트알데하이드(0.013 mL, 0.240 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.076 g, 0.360 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.013 g, 30.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 362.3 (M++1).
2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 24의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3951의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 25의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
97 3952 아세톤 76
98 3953 뷰티르알데하이드 77
99 3954 사이클로뷰탄온 60
100 3955 옥세탄온 62
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
97 3952 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.87 (m, 1H), 3.67 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.90 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 376.3 (M+ + H).
98 3953 2-(6-((4-(1-뷰틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.59 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.32 (qt, J = 5.7, 3.4 Hz, 4H), 0.92 - 0.84 (m, 3H); LRMS (ESI) m/z 390.3 (M+ + H).
99 3954 2-(6-((4-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.00 (dd, J = 10.7, 5.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.83 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 388.3 (M+ + H).
100 3955 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.77 (td, J = 6.7, 0.6 Hz, 2H), 4.56 (ddd, J = 6.8, 5.0, 0.6 Hz, 2H), 3.98 - 3.85 (m, 2H), 3.85 - 3.76 (m, 2H), 3.51 - 3.42 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 390.3 (M+ + H).
실시예 101: 화합물 3956의 합성, 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온
Figure 112021080939297-pat00144
실시예 96의 단계 1에서 제조된 2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.120 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.042 mL, 0.240 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.010 mL, 0.144 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-일)에탄-1-온(0.028 g, 62.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 - 9.23 (m, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.63 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 2H), 4.15 - 4.00 (m, 2H), 1.92 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 376.2 (M++1).
2-(6-((4-(아제티딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 26의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3956의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 27의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
102 3957 프로피오닐 클로라이드 36
103 3958 아이소뷰티릴 클로라이드 45
104 3959 메틸 카보노클로리데이트 60
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
102 3957 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-일)프로판-1-온
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 4.15 - 4.01 (m, 2H), 2.21 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 390.2 (M+ + H).
103 3958 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-일)-2-메틸프로판-1-온
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.15 - 4.03 (m, 2H), 2.60 (h, J = 6.8 Hz, 1H), 1.12 (dd, J = 6.8, 3.0 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 404.2 (M+ + H).
104 3959 메틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.55 (dq, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.40 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (dddd, J = 9.0, 8.4, 6.3, 5.7 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 392.2 (M+ + H).
실시예 107: 화합물 3962의 합성, 1-(6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00145
다이메틸아민(2.00 M solution in THF, 1.331 mL, 2.661 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.216 g, 2.661 mmol)를 아세트산(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 1H-인돌-6-카브알데하이드(0.251 g, 1.730 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-수산화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.070 g, 13.0 %)를 연노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 1-(6-에타인일-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민의 합성
Figure 112021080939297-pat00146
단계 1에서 제조된 3-((다이메틸아미노)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드 (0.100 g, 0.494 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.114 g, 0.593 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.137 g, 0.989 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 90 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 1-(6-에타인일-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.020 g, 20.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3962의 합성
Figure 112021080939297-pat00147
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.198 mmol)과 단계 2에서 제조된 1-(6-에타인일-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.035 g, 0.178 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.020 mL, 0.020 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.004 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 다이클로로메테인/메탄올 = 80 %)으로 정제 및 농축하여 1-(6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.010 g, 11.2 %)을 연노랑 검 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.59 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.90 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 451.2 (M++1).
실시예 112: 화합물 3980의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-(2-(2-벤조일하이드라진네일)-2-옥소에틸)벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00148
벤조하이드라자이드(0.500 g, 3.672 mmol), 2-(4-(메톡시카보닐)페닐)아세트산(0.927 g, 4.774 mmol) 그리고 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(1.815 g, 4.774 mmol)을 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 시간 동안 교반하고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.663 mL, 9.548 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 4-(2-(2-벤조일하이드라진네일)-2-옥소에틸)벤조에이트, 1.000 g, 87.2 %, 백색 고체).
[단계 2] 메틸 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00149
단계 1에서 제조된 메틸 4-(2-(2-벤조일하이드라진네일)-2-옥소에틸)벤조에이트(1.000 g, 3.202 mmol)와 1-메톡시-N-트라이에틸암모니오설폰일-메탄이미데이트(Burgess reagent, 2.289 g, 9.605 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조에이트(0.600 g, 63.7 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00150
단계 2에서 제조된 메틸 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조에이트(0.600 g, 2.039 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.991 mL, 20.387 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조하이드라자이드, 0.380 g, 63.3 %, 백색 고체).
[단계 4] 화합물 3980의 합성
Figure 112021080939297-pat00151
단계 3에서 제조된 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조하이드라자이드(0.380 g, 1.291 mmol), 이미다졸(0.264 g, 3.873 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.482 mL, 3.873 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.120 g, 26.2 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.08 - 7.99 (m, 2H), 7.63 - 7.45 (m, 5H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.3H), 4.41 (s, 2H).
실시예 113: 화합물 3981의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00152
실시예 112의 단계 2에서 제조된 메틸 4-((5-페닐-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)메틸)벤조에이트(0.210 g, 0.714 mmol), 아세트산(0.163 mL, 2.854 mmol) 그리고 메탄아민(2.00 M solution in THF, 8.919 mL, 17.838 mmol)을 150 ℃에서 섞은 반응 혼합물을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조에이트(0.100 g, 45.6 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조하이드라자이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00153
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.325 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.158 mL, 3.254 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조하이드라자이드, 0.081 g, 81.0 %, 백색 고체).
[단계 3] 화합물 3981의 합성
Figure 112021080939297-pat00154
단계 2에서 제조된 4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)벤조하이드라자이드(0.080 g, 0.260 mmol), 이미다졸(0.053 g, 0.781 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.097 mL, 0.781 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-메틸-5-페닐-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.061 g, 63.8 %)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 5H), 7.06 (s, 0.2H), 6.93 (s, 0.5H), 6.80 (s, 0.3H), 4.39 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 368.4 (M++1).
실시예 115: 화합물 3986의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00155
1-메틸피페라진(0.278 mL, 2.496 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.203 g, 2.496 mmol)를 아세트산(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 1H-인돌-6-카브알데하이드(0.235 g, 1.622 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-수산화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 15.6 %)를 연노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌의 합성
Figure 112021080939297-pat00156
단계 1에서 제조된 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 0.389 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.090 g, 0.466 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.107 g, 0.777 mmol)을 실온에서 메탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 90 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌(0.030 g, 30.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 3986의 합성
Figure 112021080939297-pat00157
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 0.079 mmol)과 단계 2에서 제조된 6-에타인일-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌(0.018 g, 0.071 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.008 mL, 0.008 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.002 mL, 0.001 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.007 g, 17.5 %)을 연노란색 껌 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.27 - 2.78 (m, 8H), 2.62 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 506.4 (M++1).
실시예 116: 화합물 3987의 합성, N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드
Figure 112021080939297-pat00158
실시예 36의 단계 1에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.050 g, 0.135 mmol)과 2-플루오로-2-메틸프로판산(0.017 g, 0.162 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.103 g, 0.271 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.047 mL, 0.271 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드(0.025 g, 40.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 1.67 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 358.3 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 28의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3987의 합성 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 29의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
190 4229 3-(다이메틸아미노)프로판산 39
191 4230 다이메틸글리신 46
192 4231 2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판산 30
369 4495 2-((터트-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로판산 58
370 4496 2-((터트-뷰톡시카보닐)아미노)-2-메틸프로판산 58
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
190 4229 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-3-(다이메틸아미노)프로판아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 2.8, 1.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.12 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 469.3 (M++1).
191 4230 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 (dddd, J = 8.2, 5.5, 3.0, 1.2 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.50 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 455.4 (M++1).
192 4231 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 3.04 (s, 12H); LRMS (ES) m/z 483.3 (M++1).
369 4495 터트-뷰틸 (1-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)사이클로뷰틸)카바메이트
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.10 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 1.52 (s, 6H), 1.44 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 555.5 (M++1).
370 4496 터트-뷰틸 (1-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)사이클로뷰틸)카바메이트
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.73 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.23 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.19 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.99 (dd, J = 16.3, 8.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.35 (m, 10H); LRMS (ES) m/z 567.6 (M++1).
실시예 117: 화합물 3988의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00159
터트-뷰틸 4-(3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 1.722 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.397 g, 2.066 mmol)를 실온에서 메탄올(7 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.476 g, 3.444 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.450 g, 91.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00160
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.190 g, 0.753 mmol)과 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.216 g, 0.753 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.075 mL, 0.075 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.015 mL, 0.008 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 10 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 74.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00161
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.200 g, 0.371 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.853 mL, 11.141 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.190 g, 116.7 %, 연노란색 오일).
[단계 4] 화합물 3988의 합성
Figure 112021080939297-pat00162
단계 3에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 0.046 mmol)과 아세트알데하이드(0.006 g, 0.137 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.048 g, 0.228 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인= 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.010 g, 47.0 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 6.7, 2.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.34 (t, 7H), 2.83 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.67 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 367.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 30의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3988의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 31의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
118 3989 옥세탄-3-온 31
148 4070 N,N-다이아이소프로필에틸아민 32
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
118 3989 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.0, 2.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 495.3 (M++1).
148 4070 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.33 - 3.17 (m, 4H), 2.87 - 2.78 (m, 5H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 481.4 (M++1).
실시예 119: 화합물 3990의 합성, 1-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온
Figure 112021080939297-pat00163
실시예 117의 단계 3에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 0.057 mmol)과 트라이에틸아민(0.040 mL, 0.285 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 아세틸클로라이드(0.013 g, 0.171 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온(0.011 g, 40.2 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (dt, J = 16.1, 5.3 Hz, 4H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.17 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 481.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 32의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 3990의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 33의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
120 3991 프로피오닐 클로라이드 35
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
120 3991 1-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.76 (dt, J = 17.3, 5.3 Hz, 4H), 3.27 (dt, J = 18.9, 5.2 Hz, 4H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 495.4 (M++1).
실시예 123: 화합물 4001의 합성, 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
[단계 1] 메틸 6-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00164
실시예 81의 단계 1에서 제조된 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트(1.000 g, 5.203 mmol), 1-브로모-3-에타인일벤젠(1.130 g, 6.244 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.520 mL, 0.520 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.104 mL, 0.052 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(20 mL)/물(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(1.500 g, 77.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00165
단계 1에서 제조된 메틸 6-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(1.000 g, 2.679 mmol), 터트-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.911 g, 2.947 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)퍼로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(0.175 g, 0.268 mmol) 그리고 탄산 세슘(1.746 g, 5.359 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(20 mL)/물(5 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.450 g, 35.3 %)를 백색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00166
단계 2에서 제조된 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.450 g, 0.946 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(90 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.420 g, 92.9 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00167
단계 3에서 제조된 메틸 6-((4-(3-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)니코티네이트(0.420 g, 0.879 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.427 mL, 8.795 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트, 0.350 g, 83.3 %, 백색 고체).
[단계 5] 화합물 4001의 합성
Figure 112021080939297-pat00168
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.350 g, 0.733 mmol), 이미다졸(0.150 g, 2.199 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.273 mL, 2.199 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류 한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.320 g, 81.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.84 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 2.83 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 2.72 (ddd, J = 12.2, 7.9, 3.5 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.69 (qd, J = 12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 4.3 Hz, 9H); LRMS (ES) m/z 538.42 (M++1).
실시예 124: 화합물 4002의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00169
실시예 106에서 제조된 터트-뷰틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트(0.446 g, 0.966 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.740 mL, 9.665 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.350 g, 100.2 %, 주황색 오일).
[단계 2] 화합물 4002의 합성
Figure 112021080939297-pat00170
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.194 mmol)과 아세트알데하이드(0.022 mL, 0.387 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.123 g, 0.581 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.039 g, 51.7 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.25 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.44 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 2.81 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.49 (dt, J = 36.9, 11.4 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 13.4, 3.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.91 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.64 (qd, J = 12.2, 4.1 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 390.1 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 34의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4002의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 35의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
125 4003 옥세탄온 87
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
125 4003 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.67 (dtd, J = 24.0, 6.4, 4.6 Hz, 4H), 3.60 - 3.49 (m, 1H), 3.09 (tt, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.91 (m, 3H), 1.89 - 1.67 (m, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 345.2 (M+ + H).
실시예 126: 화합물 4004의 합성, 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure 112021080939297-pat00171
실시예 124의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.194 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.067 mL, 0.387 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 아세틸 클로라이드(0.017 mL, 0.232 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(0.064 g, 81.9 %)을 옅은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 1H), 7.26 (td, J = 51.6, 0.7 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.55 - 3.83 (m, 2H), 3.27 (ddd, J = 14.0, 10.7, 2.9 Hz, 1H), 3.10 - 2.86 (m, 2H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.93 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.54 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 404.2 (M++1).
실시예 127: 화합물 4005의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00172
실시예 121에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(0.650 g, 1.356 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.311 mL, 4.067 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.500 g, 97.2 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 4005의 합성
Figure 112021080939297-pat00173
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.211 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.073 mL, 0.422 mmol), 포름알데히드(37.00 %, 0.034 g, 0.422 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.089 g, 0.422 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.021 g, 25.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.47 - 8.37 (m, 1H), 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.77 (s, 2H), 2.78 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.50 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 4H), 2.31 - 2.19 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 494.26 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 36의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4005의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 37의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
128 4006 아세트알데하이드 14
129 4007 프로판-2-온 24
130 4008 옥세탄-3-온 33
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
128 4006 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸-4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 2.94 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.59 (dt, J = 18.8, 9.4 Hz, 4H), 2.42 (ddd, J = 13.1, 11.4, 4.5 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 12.7 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 408.29 (M++1).
129 4007 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로-1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 3H), 3.02 (s, 2H), 2.61 - 2.50 (m, 4H), 1.30 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 422.03 (M++1).
130 4008 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR ((400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.41 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.76 - 4.59 (m, 4H), 3.59 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.72 - 2.59 (m, 2H), 2.44 - 2.17 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 436.27 (M++1).
실시예 131: 화합물 4009의 합성, 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure 112021080939297-pat00174
실시예 127의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피페리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.211 mmol), 트라이에틸아민(0.059 mL, 0.422 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.060 mL, 0.633 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로피페리딘-1-일)에탄-1-온(0.021 g, 23.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.48 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 1H), 2.38 - 2.11 (m, 7H); LRMS (ES) m/z 422.24 (M++1).
실시예 132: 화합물 4010의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00175
실시예 123의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.320 g, 0.595 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.137 mL, 1.786 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.250 g, 96.0 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 4010의 합성
Figure 112021080939297-pat00176
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.183 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.064 mL, 0.366 mmol) 그리고 포름알데히드(37.00 %, 0.030 g, 0.366 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.078 g, 0.366 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 38.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 3.04 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.62 - 2.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 452.13 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 38의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4010의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 39의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
133 4011 아세트알데하이드 24
134 4012 프로판-2-온 12
135 4013 옥세탄-3-온 16
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
133 4011 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 17.6, 7.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.84 (s, 2H), 3.22 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.18 (dd, J = 14.8, 8.4 Hz, 2H), 2.02 - 1.87 (m, 4H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 466.04 (M++1).
134 4012 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 3.06 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.83 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 2.57 (ddd, J = 16.0, 10.8, 5.3 Hz, 1H), 2.30 (tt, J = 15.9, 7.8 Hz, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 4H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 480.08 (M++1).
135 4013 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.83 (s, 2H), 4.73 - 4.64 (m, 4H), 3.60 - 3.48 (m, 1H), 2.91 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.03 - 1.83 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 494.31 (M++1).
실시예 136: 화합물 4014의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00177
실시예 122에서 제조된 터트-뷰틸 4-((1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트(0.700 g, 1.472 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.338 mL, 4.416 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.550 g, 99.5 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 4014의 합성
Figure 112021080939297-pat00178
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.213 mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.074 mL, 0.426 mmol) 그리고 포름알데히드(37.00 %, 0.035 g, 0.426 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.090 g, 0.426 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.021 g, 25.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 2.87 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.69 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 1.35 (dt, J = 32.6, 18.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 390.5 (M++1).
실시예 137: 화합물 4015의 합성, 1-(4-((1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온
Figure 112021080939297-pat00179
실시예 136의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피페리딘-4-일메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.213 mmol), 트라이에틸아민(0.036 mL, 0.256 mmol) 그리고 아세트산 무수물(0.022 mL, 0.234 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-((1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-일)에탄-1-온(0.023 g, 25.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 4.58 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.09 - 2.92 (m, 1H), 2.68 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50 (dd, J = 18.2, 7.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.00 - 1.88 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 29.3, 13.0 Hz, 2H), 1.30 - 1.05 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 418.2 (M++1).
실시예 138: 화합물 4023의 합성, 4-((4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
[단계 1] 4-에타인일-1H-인돌의 합성
Figure 112021080939297-pat00180
1H-인돌-4-카브알데하이드(0.500 g, 3.444 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.794 g, 4.133 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.952 g, 6.889 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 4-에타인일-1H-인돌(0.300 g, 61.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(6-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00181
단계 1에서 제조된 4-에타인일-1H-인돌(0.280 g, 1.983 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 1.983 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.005 g, 0.020 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.039 g, 0.198 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.400 g, 51.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4023의 합성
Figure 112021080939297-pat00182
몰포린(10.00 M solution In water, 0.023 mL, 0.230 mmol), 포름알데히드(37.00 %, 0.020 g, 0.253 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.230 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액에 단계 3에서 제조된 2-(6-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.00 M solution In MeOH, 0.230 mL, 0.230 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 4-((4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.020 g, 17.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 1H), 7.09 - 6.78 (m, 2H), 5.79 (s, 2H), 3.47 (d, J = 4.1 Hz, 6H), 2.21 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 493.4 (M++1).
실시예 139: 화합물 4026의 합성, (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (S)-2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00183
터트-뷰틸 (S)-2-에타인일피롤리딘-1-카복실레이트(0.400 g, 2.049 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.517 g, 2.049 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.036 g, 0.205 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.005 g, 0.020 mmol)를 실온에서 물(3 mL)/터트-뷰탄올(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 (S)-2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트, 0.850 g, 92.7 %, 갈색 폼 고체).
[단계 2] (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00184
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (S)-2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.850 g, 1.900 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.909 mL, 37.993 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.775 g, 117.5 %)을 무색 젤 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4026의 합성
Figure 112021080939297-pat00185
단계 2에서 제조된 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.202 mmol), 옥세탄-3-온(0.029 g, 0.403 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.128 g, 0.605 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.012 g, 14.8 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (dd, J = 12.7, 6.8 Hz, 4H), 3.84 (s, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.88 (s, 1H), 2.76 (s, 2H), 2.07 (dt, J = 13.2, 6.9 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 404.3 (M++1).
(S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 40의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4026의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 41의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
140 4027 2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-온 29
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
140 4027 (S)-2-(6-((4-(1-(2-옥사스파이로[3.3]헵탄-6-일)피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR ((400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.61 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.87 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.17 (m, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.86 (m, 2H), 1.83 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 1.72 (t, J = 10.2 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 444.3 (M++1).
실시예 141: 화합물 4028의 합성, 메틸 (S)-2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트
Figure 112021080939297-pat00186
실시예 139 단계 2에서 제조된 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.202 mmol), (클로로카보닐)옥시)메틸(0.023 g, 0.242 mmol) 그리고 트라이에틸아민(0.034 mL, 0.242 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 크로마토그래피법(SiO2 plate, 20x20x1 mm; 메탄올/다이클로로메테인 = 10 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 (S)-2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트(0.035 g, 42.8 %)를 흰색 폼 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3; two rotamers in a 6:4 ratio) δ 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 0.6H), 7.52 (s, 0.4H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 5.09 (dd, J = 7.5, 2.7 Hz, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.59 - 3.40 (m, 2H), 2.48 (s, 0.5H), 2.38 - 2.08 (m, 2H), 1.98 (s, 1.5H); LRMS (ES) m/z 406.3 (M++1).
(S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피롤리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 42의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4028의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 43의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
142 4029 아세트산 무수물 53
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
142 4029 (S)-1-(2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3; two rotamers in a 7:3 ratio) δ 9.30 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 0.3H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 0.7H), 7.74 (s, 0.7H), 7.55 (s, 0.3H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 0.3H), 7.30 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 0.7H), 6.94 (td, J = 51.6, 1.6 Hz, 1H), 5.78 - 5.71 (m, 1H), 5.67 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 7.4 Hz, 0H), 3.73 - 3.61 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 2.57 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.19 (td, J = 11.4, 5.5 Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.97 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 390.3 (M++1).
실시예 143: 화합물 4051의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 6-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00187
터트-뷰틸 6-포르밀-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.500 g, 1.913 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.345 mL, 2.296 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.529 g, 3.827 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 6-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트, 0.490 g, 99.5 %, 노란색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 6-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00188
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 6-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.500 g, 1.943 mmol), 실시예 81의 단계 1에서 제조된 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트(0.373 g, 1.943 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.038 g, 0.194 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.005 g, 0.019 mmol)를 실온에서 에탄올(150 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 6-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.853 g, 97.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 6-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00189
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 6-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.100 g, 2.447 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(1.287 mL, 36.707 mmol)를 실온에서 에탄올(50 mL)에 섞은 혼합물을 동안 가열 환류 한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 6-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트, 1.100 g, 100.0 %, 노란색 고체).
[단계 4] 터트-뷰틸 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00190
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 6-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.490 g, 1.090 mmol)와 트라이에틸아민(0.456 mL, 3.270 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(15 mL)에 녹인 용액에 다이플루오로아세트산 무수물(0.678 mL, 5.450 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인= 0 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.471 g, 84.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 트라이플루오로아세트산의 합성
Figure 112021080939297-pat00191
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.471 g, 0.924 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(15 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(TFA, 0.212 mL, 2.773 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 석출된 고체를 여과하고 다이클로로메테인으로 세척 및 건조하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 트라이플루오로아세트산(0.450 g, 96.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 4051의 합성
Figure 112021080939297-pat00192
단계 5에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 트라이플루오로아세트산(0.050 g, 0.099 mmol), 포름알데히드(37.00 % solution in H2O, 0.020 mL, 0.197 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.034 mL, 0.197 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.052 g, 0.246 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.007 g, 16.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.98 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 424.1 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 44의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4051의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 45의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
144 4052 아세트알데하이드 16
145 4053 프로판-2-온 11
146 4054 사이클로뷰탄온 24
147 4055 옥세탄-3-온 21
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
144 4052 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 438.3 (M++1).
145 4053 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.84 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 452.4 (M++1).
146 4054 2-(6-((4-(2-사이클로뷰틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 - 6.94 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.94 (q, J = 9.0, 7.6 Hz, 3H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.20 - 2.08 (m, 2H), 2.05 - 1.97 (m, 2H), 1.75 (qt, J = 10.2, 8.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 464.5 (M++1).
147 4055 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.07 - 6.94 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.74 (dd, J = 6.5, 2.9 Hz, 4H), 3.70 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 466.4 (M++1).
실시예 165: 화합물 4108의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00193
피롤리딘(0.300 g, 4.218 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.377 g, 4.640 mmol)를 아세트산(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 1H-인돌-6-카브알데하이드(0.490 g, 3.375 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-수산화 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.300 g, 31.2 %)를 노란색 껌 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌의 합성
Figure 112021080939297-pat00194
단계 1에서 제조된 3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 0.438 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.101 g, 0.526 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.121 g, 0.876 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌(0.065 g, 66.2 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4108의 합성
Figure 112021080939297-pat00195
실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 0.104 mmol)과 단계 2에서 제조된 6-에타인일-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌(0.023 g, 0.104 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.010 mL, 0.010 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.002 mL, 0.001 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인= 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.012 g, 24.3 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.59 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.09 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 476.3 (M++1).
6-에타인일-3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌과 표 46의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4108의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 47의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
166 4109 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 27
367 4493 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 20
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
166 4109 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 3H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.48 - 3.35 (m, 4H), 2.16 - 2.01 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 494.5 (M++1).
367 4493 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 1H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 4H), 2.10 (p, J = 3.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 477.2 (M++1).
실시예 167: 화합물 4110의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00196
4-메틸피페리딘(0.300 g, 3.025 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.270 g, 3.327 mmol)를 아세트산(3 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 1H-인돌-6-카브알데하이드(0.351 g, 2.420 mmol)를 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-수산화 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.150 g, 19.3 %)를 노란색 껌 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일-3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌의 합성
Figure 112021080939297-pat00197
단계 1에서 제조된 3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 0.390 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.090 g, 0.468 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.108 g, 0.780 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(0.055 g, 55.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4110의 합성
Figure 112021080939297-pat00198
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 0.111 mmol)과 단계 2에서 제조된 6-에타인일-3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌(0.028 g, 0.111 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.011 mL, 0.011 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.002 mL, 0.001 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.011 g, 18.9 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 3H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 1.93 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (2, 3H), 1.02 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 522.5 (M++1).
6-에타인일-3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌과 표 48의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4110의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 49의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
168 4111 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 17
366 4492 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 15
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
168 4111 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.57 - 3.46 (m, 2H), 2.97 (s, 2H), 1.91 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.25 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 505.5 (M++1).
366 4492 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.48 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 2H), 1.67 (s, 1H), 1.41 (q, J = 17.2, 14.8 Hz, 2H), 1.01 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 504.3 (M++1).
실시예 170: 화합물 4133의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00199
4-브로모-1H-피라졸(0.200 g, 1.361 mmol), 2-(6-(브로모메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.395 g, 1.361 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.376 g, 2.721 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.395 g, 81.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4133의 합성
Figure 112021080939297-pat00200
페닐보론산(0.040 g, 0.328 mmol), 단계 1에서 제조된 2-(6-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.117 g, 0.328 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.021 g, 0.033 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.190 g, 0.984 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 20 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.014 g, 12.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 354.2 (M++1).
2-(6-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 50의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4133의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 51의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
184 4208 (1H-인돌-6-일)보론산 15
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
184 4208 2-(6-((4-(1H-인돌-6-일)-1H-피라졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.43 (m, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 6.40 (dt, J = 2.7, 1.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 393.3 (M+ + H).
실시예 173: 화합물 4136의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 1-에틸-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00201
1H-인돌-6-카브알데하이드(0.500 g, 3.444 mmol)와 탄산 세슘(1.329 g, 6.889 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(7 mL)에 녹인 용액을 2 시간 동안 가열 환류하고 아이오도에테인(0.305 mL, 3.789 mmol)을 첨가하여 1 시간 동안 재차 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 1-에틸-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.180 g, 30.2 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일-1-메틸-1H-인돌의 합성
Figure 112021080939297-pat00202
단계 1에서 제조된 1-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.095 g, 0.597 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.134 mL, 0.895 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.165 g, 1.194 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-1-메틸-1H-인돌(0.080 g, 86.4 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4136의 합성
Figure 112021080939297-pat00203
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.159 mmol)과 단계 2에서 제조된 1-에틸-6-에타인일-1H-인돌(0.027 g, 0.159 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.016 mL, 0.016 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.003 mL, 0.002 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 5 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-에틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 74.8 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.40 - 9.35 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 32.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.30 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.58 - 1.51 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 422.3 (M++1).
실시예 182: 화합물 4186의 합성, 4-((5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
Figure 112021080939297-pat00204
몰포린(0.010 mL, 0.115 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.010 g, 0.126 mmol)를 아세트산(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 실시예 158에서 제조된 2-(4-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.027 g, 0.069 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-수산화 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 4-((5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.003 g, 5.3 %)을 노란색 껌 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 3H), 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.54 - 3.40 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 492.2 (M++1).
실시예 183: 화합물 4187의 합성, 4-((5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
Figure 112021080939297-pat00205
몰포린(0.010 mL, 0.115 mmol)과 포름알데히드(37.00 %, 0.010 g, 0.126 mmol)를 아세트산(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 실시예 150의 단계 2에서 제조된 2-(6-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.027 g, 0.069 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-수산화 소듐 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 4-((5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린(0.005 g, 8.8 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 (d, J = 25.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.14 - 4.07 (m, 2H), 3.84 - 3.76 (m, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 (s, 2H) ; LRMS (ES) m/z 493.5 (M++1).
실시예 185: 화합물 4209의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00206
터트-뷰틸 7-포르밀-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.000 g, 3.827 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.882 g, 4.592 mmol) 그리고 탄산 포타슘(1.058 g, 7.653 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.200 g, 87.8 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 7-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00207
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.170 g, 4.547 mmol), 실시예 81의 단계 1에서 제조된 메틸 6-(아지도메틸)니코티네이트(0.874 g, 4.547 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.114 g, 0.455 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.009 g, 0.045 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 7-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(2.100 g, 102.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 7-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00208
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 7-(1-((5-(메톡시카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(2.100 g, 4.672 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(2.271 mL, 46.718 mmol)를 실온에서 에탄올(50 mL)에 녹인 용액을 12 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 7-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트, 2.000 g, 95.2 %, 노란색 고체).
[단계 4] 터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00209
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 7-(1-((5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(2.000 g, 4.449 mmol), 다이플루오로아세트산 무수물(2.323 g, 13.348 mmol) 그리고 트라이에틸아민(1.850 mL, 13.348 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 12 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.000 g, 44.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00210
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(1.000 g, 1.963 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.503 mL, 19.626 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.600 g, 74.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 4209의 합성
Figure 112021080939297-pat00211
단계 5에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.147 mmol), 포름알데히드(0.009 g, 0.293 mmol) 그리고 아세트산(0.009 mL, 0.161 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.062 g, 0.293 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 40.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 - 9.26 (m, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 493.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 52의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4209의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 53의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
186 4210 프로판-2-온 45
187 4211 아세트알데하이드 15
188 4212 사이클로뷰탄온 51
189 4213 옥세탄-3-온 51
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
186 4210 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dt, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 8.3, 3.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.02 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.28 - 1.22 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 452.5 (M++1).
187 4211 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (s, 1H), 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.67 (d, J = 28.8 Hz, 2H), 1.77 (s, 2H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 438.5 (M++1).
188 4212 2-(6-((4-(2-사이클로뷰틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.08 (dt, J = 20.0, 9.2 Hz, 4H), 1.73 (tt, J = 19.3, 8.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 464.50 (M++1).
189 4213 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 4H), 3.71 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 466.5 (M++1).
실시예 193: 화합물 4232의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00212
싸이오펜-2-카보나이트릴(0.500 g, 4.581 mmol), 아자이드화 소듐(0.655 g, 10.078 mmol) 그리고 암모늄 클로라이드(0.539 g, 10.078 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 10 ml의 물을 넣은 후 1N 염화수소를 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸(0.620 g, 88.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00213
단계 1에서 제조된 5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸(0.200 g, 1.314 mmol)과 탄산 포타슘(0.182 g, 1.314 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.333 g, 1.446 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트(0.320 g, 80.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드
Figure 112021080939297-pat00214
단계 2에서 제조된 메틸 6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트(0.150 g, 0.499 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.485 mL, 9.989 mmol)를 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드, 0.150 g, 100.0 %, 흰색 고체).
[단계 4] 화합물 4232의 합성
Figure 112021080939297-pat00215
단계 3에서 제조된 6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.070 g, 0.233 mmol), 트라이에틸아민(0.195 mL, 1.398 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.116 mL, 0.932 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.055 g, 65.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 362.1 (M++1).
6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드와 표 54의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4232의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 55의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
194 4233 트라이플루오로아세트산 무수물 69
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
194 4233 2-(6-((5-(싸이오펜-2-일)-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 3.7, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 5.0, 3.7 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 380.3 (M++1).
실시예 195: 화합물 4234의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-페닐-2H-테트라졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00216
벤조나이트릴(0.500 g, 4.128 mmol), 아자이드화 소듐(0.590 g, 9.083 mmol) 그리고 암모늄 클로라이드(0.486 g, 9.083 mmol)를 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)에 녹인 용액을 120 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 10 ml의 물을 넣은 후 1N 염화수소를 첨가하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 5-페닐-2H-테트라졸(0.600 g, 99.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00217
단계 1에서 제조된 5-페닐-2H-테트라졸(0.200 g, 1.368 mmol)과 탄산 포타슘(0.189 g, 1.368 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액에 메틸 6-(브로모메틸)니코티네이트(0.346 g, 1.505 mmol)를 첨가하고 100 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트(0.300 g, 74.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] (6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00218
단계 2에서 제조된 메틸 6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티네이트(0.150 g, 0.508 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.494 mL, 10.159 mmol)를 에탄올(3 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드, 0.150 g, 100.3 %, 흰색 고체).
[단계 4] 화합물 4234의 합성
Figure 112021080939297-pat00219
단계 3에서 제조된 6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드(0.070 g, 0.237 mmol), 트라이에틸아민(0.198 mL, 1.422 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.118 mL, 0.948 mmol)을 실온에서 테트라하이드로퓨란(3 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.056 g, 66.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 5.1, 2.0 Hz, 3H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356.3 (M++1).
6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)니코티노하이드라자이드와 표 56의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4234의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 57의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
196 4235 트라이플루오로아세트산 무수물 64
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
196 4235 2-(6-((5-페닐-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.22 - 8.17 (m, 2H), 7.56 - 7.48 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 6.13 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 374.3 (M++1).
실시예 201: 화합물 4280의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00220
실시예 197에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)옥세탄-3-올(0.020 g, 0.057 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.009 mL, 0.069 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.011 g, 54.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.80 (s, 2H), 5.19 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 5.11 (ddd, J = 17.2, 8.0, 1.1 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 353.25 (M++1).
실시예 202: 화합물 4281의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00221
실시예 198에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)테트라하이드로퓨란-3-올(0.020 g, 0.057 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST, 0.009 mL, 0.069 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.008 g, 39.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.79 (s, 2H), 4.35 - 4.06 (m, 4H), 2.81 - 2.46 (m, 2H).
실시예 203: 화합물 4282의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00222
실시예 199에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)옥세탄-3-올(0.020 g, 0.054 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.009 mL, 0.065 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로옥세탄-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.013 g, 64.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.90 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.51H), 6.82 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 5.18 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 5.10 (ddd, J = 17.9, 8.0, 1.2 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 370.29 (M++1).
실시예 204: 화합물 4283의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00223
실시예 200에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)테트라하이드로퓨란-3-올(0.020 g, 0.052 mmol)과 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST, 0.008 mL, 0.063 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로테트라하이드로퓨란-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.016 g, 79.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.89 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.3H), 5.70 (s, 2H), 4.32 - 4.03 (m, 4H), 2.83 - 2.43 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 384.33 (M++1).
실시예 208: 화합물 4287의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 2-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00224
메틸 3-아미노벤조에이트(3.000 g, 19.845 mmol), 코퍼 아세테이트 모노하이드레이트(11.886 g, 59.536 mmol), 아세톤(34.578 g, 595.356 mmol) 그리고 아세트산 팔라듐(Ⅱ, 0.089 g, 0.397 mmol)를 실온에서 다이메틸설폭사이드(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 2-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(0.150 g, 4.0 %)를 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (2-메틸-1H-인돌-6-일)메탄올의 합성
Figure 112021080939297-pat00225
단계 1에서 제조된 메틸 2-메틸-1H-인돌-6-카복실레이트(0.130 g, 0.687 mmol)를 테트라하이드로퓨란(2 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.1 시간 동안 교반하고 리튬 알루미늄 하이드라이드(1.00 M solution, 1.718 mL, 1.718 mmol)를 첨가하여 실온에서 2 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 ((2-메틸-1H-인돌-6-일)메탄올, 0.113 g, 102.0 %, 무색 오일).
[단계 3] 2-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00226
단계 2에서 제조된 (2-메틸-1H-인돌-6-일)메탄올(0.130 g, 0.806 mmol)과 만가스(입) 옥사이드(0.491 g, 5.645 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드, 0.110 g, 85.7 %, 노란색 고체).
[단계 4] 6-에타인일-2-메틸-1H-인돌의 합성
Figure 112021080939297-pat00227
단계 3에서 제조된 2-메틸-1H-인돌-6-카브알데하이드(0.100 g, 0.628 mmol)와 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.189 mL, 1.256 mmol)를 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액에 탄산 포타슘(0.243 g, 1.759 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일-2-메틸-1H-인돌(0.040 g, 41.0 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 화합물 4287의 합성
Figure 112021080939297-pat00228
실시예　18의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.028 g, 0.111 mmol)과 단계 4에서 제조된 6-에타인일-2-메틸-1H-인돌(0.017 g, 0.111 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.011 mL, 0.011 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.002 mL, 0.001 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 70.8 %)을 연노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.16 - 6.11 (m, 1H), 5.91 (s, 2H), 2.40 (d, J = 1.0 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 408.1 (M++1).
6-에타인일-2-메틸-1H-인돌과 표 58의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4287의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 59의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
209 4288 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 77
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
209 4288 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-메틸-1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.01 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 2.40 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 407.2 (M++1).
실시예 211: 화합물 4290의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-(아지도메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00229
메틸 4-(브로모메틸)-3-플루오로벤조에이트(2.000 g, 8.095 mmol)와 아자이드화 소듐(0.632 g, 9.714 mmol)을 50 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-(아지도메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.500 g, 88.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 메틸 4-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00230
단계 1에서 제조된 메틸 4-(아지도메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.900 g, 4.303 mmol), 1-브로모-4-에타인일벤젠(0.935 g, 5.163 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.430 mL, 0.430 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.086 mL, 0.043 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(15 mL)/물(15 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.300 g, 77.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 4-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00231
단계 2에서 제조된 메틸 4-((4-(3-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(1.300 g, 3.332 mmol), 터트-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.236 g, 3.998 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(I) 다이클로라이드(0.117 g, 0.167 mmol) 그리고 탄산 소듐(1.059 g, 9.995 mmol)을 60 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.400 g, 85.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00232
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(1.000 g, 2.030 mmol)를 실온에서 메탄올(50 mL)에 녹이고 10%-Pd/C(150 mg)를 천천히 가하고 같은 온도에서 수소 풍선을 부착하여 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.900 g, 89.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00233
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.900 g, 1.820 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.884 mL, 18.198 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트, 0.820 g, 91.1 %, 흰색 고체).
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00234
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(하이드라진카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.820 g, 1.658 mmol), 이미다졸(0.339 g, 4.974 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.618 mL, 4.974 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.770 g, 83.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00235
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.770 g, 1.388 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.319 mL, 4.165 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.510 g, 80.8 %, 노란색 오일).
[단계 8] 화합물 4290의 합성
Figure 112021080939297-pat00236
단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.154 mmol), 포름알데히드(36.00 %, 0.026 g, 0.308 mmol), 아세트산(0.011 mL, 0.185 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.065 g, 0.308 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.029 g, 40.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.77 - 2.47 (m, 5H), 2.30 - 2.28 (m, 3H), 2.01 (d, J = 12.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 469.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 60의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 4290의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 61의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
212 4291 아세트알데하이드 40
213 4292 프로판-2-온 40
214 4293 옥세탄-3-온 36
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
212 4291 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-에틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.29 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.73 - 2.56 (m, 3H), 2.27 (dd, J = 12.2, 10.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.85 (m, 4H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 483.5 (M++1).
213 4292 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 3H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.69 - 2.61 (m, 3H), 2.00 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 1.69 - 1.58 (m, 3H), 1.30 (d, J = 12.9 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 497.5 (M++1).
214 4293 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.71 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.92 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 2.70 - 2.50 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 22.2, 7.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 511.6 (M++1).
실시예 215: 화합물 4294의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00237
실시예 211의 단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.400 g, 0.880 mmol), 터트-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.301 g, 1.760 mmol), 아세트산(0.060 mL, 1.056 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.373 g, 1.760 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.300 g, 55.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00238
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.300 g, 0.492 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.113 mL, 1.476 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.200 g, 79.8 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4294의 합성
Figure 112021080939297-pat00239
단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.137 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.275 mmol) 그리고 아세트산(0.009 mL, 0.165 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.058 g, 0.275 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.036 g, 50.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.02 - 1.73 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 524.2 (M++1).
2-(4-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 62의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4294의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 63의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
216 4295 아세트알데하이드 39
217 4296 프로판-2-온 40
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
216 4295 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-(1-에틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 16.0, 6.3 Hz, 3H), 2.89 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 2.76 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 2H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 6H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 538.6 (M++1).
217 4296 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.70 (d, J = 30.7 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 3H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.65 - 2.48 (m, 2H), 1.99 - 1.73 (m, 6H), 1.04 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 552.6 (M++1).
실시예 218: 화합물 4316의 합성, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(3-브로모페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
Figure 112021080939297-pat00240
3-브로모벤즈알데하이드(3.145 mL, 27.024 mmol), 파라-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(0.051 g, 0.270 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(1.813 mL, 32.429 mmol)을 실온에서 톨루엔(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(3-브로모페닐)-1,3-다이옥솔레인, 5.500 g, 88.8 %, 갈색 오일).
[단계 2] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00241
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.900 g, 2.598 mmol)와 염산(1.00 M solution, 12.990 mL, 12.990 mmol)을 실온에서 물(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 (0.550 g, 70.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00242
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.900 g, 2.598 mmol)와 염산(1.00 M solution, 12.990 mL, 12.990 mmol)을 실온에서 물(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 (0.550 g, 70.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00243
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(2.300 g, 7.607 mmol), 사브로민화 탄소(5.045 g, 15.213 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(5.985 g, 22.820 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트 (3.450 g, 99.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-에타인일페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00244
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(3.450 g, 7.530 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(4.504 mL, 30.119 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-에타인일페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(1.100 g, 49.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00245
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-에타인일페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.500 g, 1.676 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.451 g, 1.676 mmol), 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.004 g, 0.017 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.033 g, 0.168 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.400 g, 42.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 4316의 합성
Figure 112021080939297-pat00246
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.420 g, 0.740 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.567 mL, 7.400 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 57.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 6.8, 5.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.41 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.65 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.07 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 9.9 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 468.2 (M++1).
실시예 219: 화합물 4317의 합성, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00247
실시예 218의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-에타인일페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.400 g, 1.341 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.337 g, 1.341 mmol), 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.003 g, 0.013 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.027 g, 0.134 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.560 g, 76.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4317의 합성
Figure 112021080939297-pat00248
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.560 g, 1.019 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.780 mL, 10.190 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.360 g, 78.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.73 (m, 3H), 6.51 (s, 1H), 6.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 3.48 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 15.5, 10.0 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 450.9 (M++1).
실시예 220: 화합물 4318의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00249
실시예 218의 단계 8에서 제조된 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.128 mmol), 파라포름알데히드(0.008 g, 0.257 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.141 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.257 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 40.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (dt, J = 9.8, 1.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.05 - 6.77 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.46 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 482.1 (M++1).
2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 64의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4318의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 65의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
221 4319 사이클로뷰탄온 52
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
221 4319 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-사이클로뷰틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.06 - 6.76 (m, 2H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.08 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 2.79 - 2.62 (m, 2H), 2.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.17 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 522.5 (M++1).
실시예 222: 화합물 4320의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00250
실시예 219의 단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.060 g, 0.128 mmol), 사이클로뷰탄온(0.018 g, 0.257 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.141 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.257 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.036 g, 53.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.07 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 16.6, 8.7 Hz, 1H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 6.76 (m, 2H), 6.52 (dd, J = 8.1, 2.5 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.08 (dt, J = 10.0, 1.6 Hz, 1H), 1.96 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 464.1 (M++1).
2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 66의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4320의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 67의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
223 4321 프로판-2-온 54
224 4322 사이클로뷰탄온 51
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
223 4321 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-아이소프로필-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 - 8.03 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 1.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 51.7 Hz, 1H), 6.53 - 6.46 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 3H), 2.82 - 2.68 (m, 2H), 2.32 - 2.25 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 1H), 1.20 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 492.1 (M++1).
224 4322 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-5-사이클로뷰틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.20 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.75 (m, 2H), 6.48 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 3.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.24 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 10.2, 2.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 10.4, 1.8 Hz, 1H), 2.19 - 1.97 (m, 6H), 1.77 (tdt, J = 11.9, 9.5, 2.5 Hz, 1H), 1.64 (tt, J = 10.6, 8.3 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 504.4 (M++1).
실시예 225: 화합물 4323의 합성, 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린의 합성
Figure 112021080939297-pat00251
3-에타인일아닐린(0.289 mL, 2.089 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.525 g, 2.089 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.418 mL, 0.209 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.042 mL, 0.042 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.193 g, 25.1 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4323의 합성
Figure 112021080939297-pat00252
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.040 g, 0.109 mmol)과 포름알데히드(37.00 % solution in water, 0.016 mL, 0.217 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.069 g, 0.326 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-N,N-다이메틸아닐린(0.004 g, 9.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.18 - 8.14 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 - 7.10 (m, 4H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.79 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 397.4 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 68의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4323의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 69의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
226 4324 사이클로헥산온 35
227 4325 테트라하이드로-4H-피란-4-온 55
228 4326 옥세탄-3-온 61
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
226 4324 N-사이클로헥실-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 2H), 7.69 - 7.41 (m, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.50 (m, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.51 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 3H); LRMS (ESI) m/z 451.5 (M+ + H).
227 4325 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)테트라하이드로-2H-피란-4-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.99 (dt, J = 11.8, 3.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 2H), 1.58 - 1.43 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 453.5 (M+ + H).
228 4326 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)옥세탄-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.36 - 7.09 (m, 3H), 7.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.03 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.70 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 425.4 (M+ + H).
실시예 229: 화합물 4327의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피발아마이드
Figure 112021080939297-pat00253
실시예 225의 단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.040 g, 0.109 mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.217 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸아세틸 클로라이드(0.016 mL, 0.130 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피발아마이드(0.031 g, 63.1 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.02 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.54 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 453.5 (M++1).
실시예 230: 화합물 4328의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드
Figure 112021080939297-pat00254
실시예 225의 단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.040 g, 0.109 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로판산(0.014 g, 0.130 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.124 g, 0.326 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.038 mL, 0.217 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드(0.022 g, 44.4 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.08 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (dddd, J = 7.9, 6.5, 2.4, 1.2 Hz, 4H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.65 (d, J = 21.7 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 457.4 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 70의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4328의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 71의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
231 4329 다이메틸글리신 24
253 4351 2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판산 4
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
231 4329 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 8.09 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.42 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 454.4 (M+ + H).
253 4351 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.29 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 482.5 (M+ + H).
실시예 236: 화합물 4334의 합성, N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드
Figure 112021080939297-pat00255
실시예 232의 단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.080 g, 0.207 mmol), 2-플루오로-2-메틸프로판산(0.026 g, 0.248 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.236 g, 0.621 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.072 mL, 0.414 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-플루오로-2-메틸프로판아마이드(0.038 g, 38.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.63 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 475.4 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 72의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4334의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 73의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
237 4335 3-(다이메틸아미노)프로판산 49
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
237 4335 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-3-(다이메틸아미노)프로판아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 3H), 7.44 - 7.11 (m, 2H), 5.85 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.86 (m, 8H); LRMS (ESI) m/z 486.5 (M+ + H).
실시예 251: 화합물 4349의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00256
실시예 211의 단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(2-플루오로-4-(메톡시카보닐)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.500 g, 0.841 mmol)와 염화수소(4.00 M solution in 1,4-dioxane, 0.841 mL, 3.364 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드, 0.420 g, 94.1 %, 흰색 고체).
[단계 2] 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00257
단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.464 mmol), 2,2-다이메틸옥시레인(0.335 g, 4.641 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.128 g, 0.928 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트, 0.100 g, 46.2 %, 노란색 오일).
[단계 3] 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00258
단계 2에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트(0.100 g, 0.214 mmol)와 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.031 mL, 0.236 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트(0.090 g, 89.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조하이드라자이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00259
단계 3에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트(0.090 g, 0.192 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.093 mL, 1.921 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조하이드라자이드, 0.081 g, 90.0 %, 흰색 고체).
[단계 5] 화합물 4349의 합성
Figure 112021080939297-pat00260
단계 4에서 제조된 3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조하이드라자이드(0.081 g, 0.173 mmol), 이미다졸(0.035 g, 0.519 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.064 mL, 0.519 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(2-플루오로-2-메틸프로필)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.055 g, 60.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 17.0, 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.33 - 2.30 (m, 2H), 1.84 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 1.69 (s, 3H), 1.64 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 529.6 (M++1).
실시예 252: 화합물 4350의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00261
실시예 251의 단계 1에서 제조된 메틸 3-플루오로-4-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)벤조에이트 하이드로클로라이드(0.200 g, 0.464 mmol), 2,2-다이에틸옥시레인(0.465 g, 4.641 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.128 g, 0.928 mmol)을 에탄올(10 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 110 ℃에서 20 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트, 0.110 g, 47.9 %, 노란색 오일).
[단계 2] 메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00262
단계 1에서 제조된 메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-하이드록시뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.110 g, 0.222 mmol)와 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.032 mL, 0.245 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.080 g, 72.4 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00263
단계 2에서 제조된 메틸 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조에이트(0.080 g, 0.161 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.078 mL, 1.611 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드, 0.070 g, 87.5 %, 흰색 고체).
[단계 4] 화합물 4350의 합성
Figure 112021080939297-pat00264
단계 3에서 제조된 4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로벤조하이드라자이드(0.081 g, 0.163 mmol), 이미다졸(0.033 g, 0.489 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.061 mL, 0.489 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-(2-에틸-2-플루오로뷰틸)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 66.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.50 (d, J = 24.2 Hz, 2H), 2.23 (s, 1H), 1.80 (d, J = 32.7 Hz, 6H), 1.60 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 557.6 (M++1).
실시예 254: 화합물 4352의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드
Figure 112021080939297-pat00265
실시예 232의 단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.080 g, 0.207 mmol), 다이메틸글리신(0.026 g, 0.248 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.236 g, 0.621 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.072 mL, 0.414 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)아세트아마이드 (0.015 g, 15.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.61 (dddd, J = 8.3, 4.5, 2.4, 1.1 Hz, 3H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.45 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 472.5 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린과 표 74의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4352의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 75의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
255 4353 2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판산 5
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
255 4353 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-(다이메틸아미노)-2-메틸프로판아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 2.32 (s, 6H), 1.29 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 500.5 (M+ + H).
실시예 256: 화합물 4358의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00266
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.300 g, 1.114 mmol), 실시예 150의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 6-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.344 g, 1.337 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.111 mL, 0.111 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.022 mL, 0.011 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.450 g, 76.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00267
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.450 g, 0.855 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.196 mL, 2.564 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.350 g, 96.0 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4358의 합성
Figure 112021080939297-pat00268
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.164 mmol), 포름알데히드(0.010 g, 0.328 mmol), 아세트산(0.010 mL, 0.181 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.070 g, 0.328 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.033 g, 45.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 6.2, 4.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.00 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 76의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4358의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 77의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
257 4359 아세트알데하이드 38
258 4360 프로판-2-온 50
259 4361 사이클로뷰탄온 49
260 4362 옥세탄-3-온 51
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
257 4359 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 6.4, 4.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (dt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.07 - 2.94 (m, 2H), 2.85 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30 - 1.22 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 455.5 (M++1).
258 4360 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 6.3, 4.7 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.00 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 469.3 (M++1).
259 4361 2-(4-((4-(2-사이클로뷰틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 6.5, 4.6 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 3H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 2H), 1.87 - 1.66 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 481.6 (M++1).
260 4362 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.78 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 483.15 (M++1).
실시예 261: 화합물 4363의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00269
터트-뷰틸 7-포르밀-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.500 g, 1.913 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.441 g, 2.296 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.529 g, 3.827 mmol)을 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트, 0.450 g, 91.4 %, 흰색 고체).
[단계 2] 터트-뷰틸 7-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00270
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 1.857 mmol), 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.574 g, 2.229 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.186 mL, 0.186 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.037 mL, 0.019 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 7-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.580 g, 59.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00271
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 7-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.400 g, 0.760 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.175 mL, 2.279 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.320 g, 98.8 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 4363의 합성
Figure 112021080939297-pat00272
단계 3에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.164 mmol), 포름알데히드(0.006 g, 0.197 mmol), 아세트산(0.010 mL, 0.181 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.070 g, 0.328 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.026 g, 36.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dd, J = 6.6, 4.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 78의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4363의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정으로 표 79의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
262 4364 아세트알데하이드 50
263 4365 프로판-2-온 50
264 4366 사이클로뷰탄온 52
265 4367 옥세탄-3-온 61
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
262 4364 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-에틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 2.98 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 455.3 (M++1).
263 4365 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-아이소프로필-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.77 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.00 - 2.89 (m, 3H), 2.80 (dd, J = 14.4, 8.4 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 469.5 (M++1).
264 4366 2-(4-((4-(2-사이클로뷰틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (dt, J = 3.8, 1.6 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 3.55 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.98 - 2.85 (m, 3H), 2.65 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.22 - 2.10 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.67 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 481.6 (M++1).
265 4367 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(옥세탄-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 4.82 - 4.71 (m, 4H), 3.73 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.97 (dd, J = 13.7, 7.8 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 5.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 483.4 (M++1).
실시예 266: 화합물 4368의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00273
실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.300 g, 1.194 mmol)과 실시예 117의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.342 g, 1.194 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.119 mL, 0.119 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.024 mL, 0.012 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.430 g, 67.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00274
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.558 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.282 mL, 16.742 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.310 g, 100.7 %, 연노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4368의 합성
Figure 112021080939297-pat00275
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.114 mmol)과 아세트알데하이드(0.015 g, 0.342 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.121 g, 0.570 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 65.9 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.30 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 2.73 - 2.66 (m, 4H), 2.54 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LRMS (ES) m/z 466.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 80의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4368의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 81의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
267 4369 프로피온알데하이드 67
268 4370 옥세탄-3-온 67
269 4371 사이클로뷰탄온 69
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
267 4369 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 4H), 2.75 - 2.68 (m, 4H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 1.69 - 1.55 (m, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 480.3 (M++1).
268 4370 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 4.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.67 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 494.3 (M++1).
269 4371 2-(4-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.31 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 5H), 2.87 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.12 (s, 2H), 1.98 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.80 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 492.2 (M++1).
실시예 270: 화합물 4372의 합성, 1-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112021080939297-pat00276
실시예 266의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.114 mmol)과 프로피오닐 클로라이드(0.032 g, 0.342 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.079 mL, 0.570 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온(0.034 g, 60.4 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (dt, J = 6.9, 2.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.75 (dt, J = 17.5, 5.3 Hz, 4H), 3.30 - 3.20 (m, 4H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 494.3 (M++1).
실시예 271: 화합물 4373의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00277
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.300 g, 1.114 mmol)과 실시예 117의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.319 g, 1.114 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.111 mL, 0.111 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.022 mL, 0.011 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.470 g, 75.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00278
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.540 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.241 mL, 16.200 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.310 g, 100.8 %, 연노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4373의 합성
Figure 112021080939297-pat00279
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.110 mmol)과 아세트알데하이드(0.015 g, 0.329 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.116 g, 0.549 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.036 g, 67.8 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.3, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.35 (d, J = 3.8 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.66 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 484.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 82의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4373의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 83의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
272 4374 프로피온알데하이드 75
273 4375 옥세탄-3-온 76
274 4376 사이클로뷰탄온 66
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
272 4374 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(4-프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.30 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.78 - 2.71 (m, 4H), 2.52 - 2.44 (m, 2H), 1.63 (dq, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 498.3 (M++1).
273 4375 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 3.59 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 4H), 2.60 - 2.53 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 512.1 (M++1).
274 4376 2-(4-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.3, 2.2 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 4H), 2.87 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.60 - 2.53 (m, 4H), 2.13 (dt, J = 8.5, 5.4 Hz, 2H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 510.3 (M++1).
실시예 275: 화합물 4377의 합성, 1-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온
Figure 112021080939297-pat00280
실시예 271의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.110 mmol)과 프로피오닐 클로라이드(0.030 g, 0.329 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 트라이에틸아민(0.077 mL, 0.549 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-일)프로판-1-온(0.032 g, 57.0 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.75 (dt, J = 17.5, 5.3 Hz, 4H), 3.26 (dt, J = 18.6, 5.4 Hz, 4H), 2.49 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 512.3 (M++1).
실시예 276: 화합물 4392의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-(1-에틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00281
실시예 256의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 0.469 mmol), 터트-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.096 g, 0.563 mmol), 아세트산(0.030 mL, 0.516 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.199 g, 0.938 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.150 g, 55.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-((4-(2-(아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00282
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.258 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.059 mL, 0.774 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(2-(아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.120 g, 96.6 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4392의 합성
Figure 112021080939297-pat00283
단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(2-(아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.104 mmol), 아세트알데하이드(0.006 g, 0.208 mmol) 그리고 아세트산(0.007 mL, 0.114 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.044 g, 0.208 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-(1-에틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.031 g, 58.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dd, J = 7.8, 2.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (dt, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.27 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.82 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.19 - 1.06 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 510.6 (M++1).
2-(4-((4-(2-(아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 84의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4392의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 85의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
277 4393 프로판-2-온 53
278 4394 사이클로뷰탄온 37
279 4395 옥세탄-3-온 55
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
277 4393 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (dt, J = 3.8, 1.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.25 - 3.13 (m, 1H), 3.05 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 524.6 (M++1).
278 4394 2-(4-((4-(2-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.74 (s, 2H), 3.71 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.36 - 3.22 (m, 2H), 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.00 - 2.87 (m, 2H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.10 - 1.90 (m, 4H), 1.87 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 536.5 (M++1).
279 4395 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.62 - 4.53 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 3.65 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 1H), 3.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 538.4 (M++1).
실시예 280: 화합물 4396의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
Figure 112021080939297-pat00284
3-브로모-4-플루오로벤즈알데하이드(10.500 g, 51.722 mmol), 프트사(0.098 g, 0.517 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(3.471 mL, 62.066 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(10.420 g, 81.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00285
단계 1에서 제조된 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(5.000 g, 20.238 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(4.146 g, 22.262 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.185 g, 0.202 mmol), 락-바이납(0.252 g, 0.405 mmol) 그리고 나오뷰트(3.890 g, 40.476 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.450 g, 48.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-5-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00286
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.450 g, 9.790 mmol)와 염산(1.00 M solution, 29.369 mL, 29.369 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-5-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.600 g, 86.1 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00287
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-5-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.600 g, 8.432 mmol), 사브로민화 탄소(5.593 g, 16.864 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(8.846 g, 33.728 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.300 g, 84.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(5-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00288
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.300 g, 7.109 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(4.253 mL, 28.438 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(5-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.550 g, 25.4 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00289
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.275 g, 0.904 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.272 g, 1.084 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.009 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.018 g, 0.090 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.480 g, 95.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 4396의 합성
Figure 112021080939297-pat00290
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.480 g, 0.864 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.662 mL, 8.640 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.330 g, 83.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (p, J = 9.4 Hz, 4H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.05 - 6.70 (m, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.17 (s, 8H); LRMS (ES) m/z 456.3 (M++1).
실시예 281: 화합물 4397의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00291
실시예 280의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.275 g, 0.904 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.292 g, 1.084 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.009 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.018 g, 0.090 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.480 g, 92.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4397의 합성
Figure 112021080939297-pat00292
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.480 g, 0.837 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.641 mL, 8.369 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.350 g, 88.3 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.73 (m, 3H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (ddd, J = 8.6, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.68 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.17 - 2.90 (m, 8H); LRMS (ES) m/z 474.4 (M++1).
실시예 282: 화합물 4398의 합성, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00293
실시예 280의 단계 1에서 제조된 2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(5.000 g, 20.238 mmol), 터트-뷰틸 (1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(4.414 g, 22.262 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.185 g, 0.202 mmol), 락-바이납(0.252 g, 0.405 mmol) 그리고 나오뷰트(3.890 g, 40.476 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(3.740 g, 50.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-플루오로-5-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00294
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(5.450 g, 14.955 mmol)와 염산(1.00 M solution, 44.866 mL, 44.866 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-플루오로-5-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(4.200 g, 87.7 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00295
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(2-플루오로-5-포르밀페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(4.300 g, 13.422 mmol), 사브로민화 탄소(8.903 g, 26.845 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(14.082 g, 53.690 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(2.500 g, 39.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-에타인일-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00296
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(2.500 g, 5.250 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(3.141 mL, 21.000 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-에타인일-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.450 g, 27.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00297
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-에타인일-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.220 g, 0.695 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.210 g, 0.834 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.007 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.014 g, 0.070 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.200 g, 50.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 화합물 4398의 합성
Figure 112021080939297-pat00298
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.200 g, 0.352 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.270 mL, 3.524 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.055 g, 33.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 3H), 5.64 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.68 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.23 (m, 2H), 3.16 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.08 - 1.83 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 468.5 (M++1).
실시예 283: 화합물 4399의 합성, 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00299
실시예 281의 단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-에타인일-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.220 g, 0.695 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.225 g, 0.834 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.007 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.014 g, 0.070 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.200 g, 49.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4399의 합성
Figure 112021080939297-pat00300
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (1S,4S)-5-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵테인-2-카복실레이트(0.200 g, 0.342 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.262 mL, 3.416 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 36.2 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 8.03 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 7.04 - 6.76 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.69 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.41 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 486.5 (M++1).
실시예 286: 화합물 4402의 합성, 2-(4-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00301
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 1.857 mmol)과 3-에타인일벤즈알데하이드(0.242 g, 1.857 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.186 mL, 0.186 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.037 mL, 0.019 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.620 g, 83.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4402의 합성
Figure 112021080939297-pat00302
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.040 g, 0.100 mmol)와 아제티딘(0.028 g, 0.301 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.106 g, 0.501 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.034 g, 77.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 4H), 2.16 (p, J = 7.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 86의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4402의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 87의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
287 4403 3-플루오로아제티딘 58
288 4404 몰포린 83
289 4405 4,4-다이플루오로피페리딘 61
290 4406 1-메틸피페라진 70
291 4407 1-에틸피페라진 64
292 4408 1-아이소프로필피페라진 56
302 4418 3,3-다이플루오로아제티딘 60
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
287 4403 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.26 - 5.19 (m, 0.5H), 5.08 (s, 0.5H), 3.76 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.33 - 3.26 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 459.5 (M++1).
288 4404 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.76 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.50 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 471.5 (M++1).
289 4405 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.10 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.61 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 2.01 (ddd, J = 19.5, 12.9, 5.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 505.5 (M++1).
290 4406 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.55 (s, 8H), 2.31 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 484.6 (M++1).
291 4407 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.82 - 2.36 (m, 10H), 1.11 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 498.5 (M++1).
292 4408 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.63 (s, 9H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 512.6 (M++1).
302 4418 2-(4-((4-(3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (t, J = 12.1 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 477.4 (M++1).
실시예 293: 화합물 4409의 합성, 2-(4-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00303
실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 1.990 mmol)과 3-에타인일벤즈알데하이드(0.259 g, 1.990 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.199 mL, 0.199 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.040 mL, 0.020 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.640 g, 84.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4409의 합성
Figure 112021080939297-pat00304
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.050 g, 0.131 mmol)와 아제티딘(0.037 g, 0.393 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.139 g, 0.656 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.037 g, 66.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 6.4, 1.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.36 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 2.15 (p, J = 7.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 423.4 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 88의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4409의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 89의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
294 4410 3-플루오로아제티딘 60
295 4411 몰포린 64
296 4412 싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드 38
297 4413 4,4-다이플루오로피페리딘 54
298 4414 1-메틸피페라진 70
299 4415 1-에틸피페라진 50
300 4416 1-아이소프로필피페라진 44
301 4417 3,3-다이플루오로아제티딘 53
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
294 4410 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.81 - 7.74 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 5.25 - 5.18 (m, 0.5H), 5.11 - 5.04 (m, 0.5H), 3.76 (s, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.31 - 3.26 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1).
295 4411 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.74 - 3.67 (m, 4H), 3.59 (s, 2H), 2.50 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 453.5 (M++1).
296 4412 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)싸이오몰포린 1,1-다이옥사이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.09 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 7.1, 3.5 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 501.3 (M++1).
297 4413 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.08 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 4H), 2.00 (tt, J = 13.1, 5.8 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 487.3 (M++1).
298 4414 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.57 (br s, 8H), 2.32 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 466.3 (M++1).
299 4415 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.71 - 2.38 (m, 10H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 480.5 (M++1).
300 4416 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.73 - 2.48 (m, 9H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 494.6 (M++1).
301 4417 2-(4-((4-(3-((3,3-다이플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 7.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.67 (t, J = 12.1 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 459.4(M++1).
실시예 303: 화합물 4419의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00305
실시예 280의 단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.132 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.263 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.145 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.056 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 56.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (t, J = 9.3 Hz, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 9.3, 3.1 Hz, 1H), 7.00 - 6.75 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.0 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 90의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4419의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 91의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
304 4420 아세트알데하이드 53
305 4421 프로판-2-온 55
306 4422 사이클로뷰탄온 55
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
304 4420 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 7.25 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.3, 3.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.75 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 3.15 (t, J = 5.9 Hz, 4H), 2.67 - 2.60 (m, 4H), 2.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.17 - 1.06 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 484.6 (M++1).
305 4421 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.76 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.23 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (dt, J = 17.7, 5.7 Hz, 5H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 498.55 (M++1).
306 4422 2-(4-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.45 (td, J = 5.6, 2.6 Hz, 3H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.03 (dd, J = 9.0, 3.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.76 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 2.53 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.05 (qd, J = 9.6, 8.5, 2.7 Hz, 2H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 510.2 (M++1).
실시예 307: 화합물 4424의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00306
실시예 281 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.127 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.253 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.139 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.253 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.043 g, 69.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.43 (q, J = 8.2, 7.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 1H), 6.99 - 6.75 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.16 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 488.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 92의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4424의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 93의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
308 4425 프로판-2-온 69
309 4426 사이클로뷰탄온 67
310 4427 옥세탄-3-온 66
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
308 4425 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (dq, J = 6.4, 2.2 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.77 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.74 (dt, J = 9.7, 5.6 Hz, 5H), 1.09 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 516.1 (M++1).
309 4426 2-(4-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 11.3, 3.0 Hz, 1H), 6.99 - 6.76 (m, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.81 (p, J = 7.9, 7.2 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 528.1 (M++1).
310 4427 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.30 - 7.22 (m, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 7.00 - 6.77 (m, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.65 (dt, J = 14.7, 6.4 Hz, 4H), 3.56 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 530.4 (M++1).
실시예 311: 화합물 4429의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00307
실시예 282의 단계 6에서 제조된 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.107 mmol), 포름알데히드(0.006 g, 0.214 mmol) 그리고 아세트산(0.007 mL, 0.118 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.045 g, 0.214 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-플루오로-3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.033 g, 64.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 8.05 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 7.06 - 6.76 (m, 3H), 5.65 (s, 2H), 4.45 (s, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.61 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 2H), 3.11 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 10.5, 1.7 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.10 (dt, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.97 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 482.1 (M++1).
실시예 312: 화합물 4430의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-플루오로-3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00308
실시예 283의 단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-((1S,4S)-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.128 mmol), 파라포름알데히드(0.008 g, 0.257 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.141 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.257 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((1S,4S)-5-메틸-2,5-다이아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 40.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 - 7.78 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 4.40 (s, 1H), 3.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 2H), 3.05 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 10.3, 1.6 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 1H), 1.96 (q, J = 1.9, 1.5 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 500.4 (M++1).
실시예 313: 화합물 4431의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로아닐린의 합성
Figure 112021080939297-pat00309
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.300 g, 1.114 mmol), 3-에타인일-2-플루오로아닐린(0.181 g, 1.337 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.111 mL, 0.111 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.022 mL, 0.011 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로아닐린(0.410 g, 91.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4431의 합성
Figure 112021080939297-pat00310
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로아닐린(0.070 g, 0.173 mmol), 1-메틸피페리딘-4-온(0.039 g, 0.346 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.073 g, 0.346 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민(0.039 g, 44.9 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.39 (s, 1H), 2.94 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.31 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.68 (dd, J = 20.5, 10.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 502.6 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로아닐린과 표 94의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4431의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 95의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
314 4432 1-아이소프로필피페리딘-4-온 28
315 4433 1-아세틸피페리딘-4-온 33
316 4434 1-프로필피페리딘-4-온 39
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
314 4432 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-1-아이소프로필피페리딘-4-아민
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 14.6, 6.6 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.92 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.61 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.91 (s, 2H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 530.46 (M++1)..
315 4433 1-(4-((3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.62 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.76 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.51 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.84 (ddd, J = 26.6, 12.6, 6.3 Hz, 3H), 3.64 - 3.47 (m, 1H), 3.22 (dd, J = 18.2, 6.9 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 9.8, 6.4 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 1.51 - 1.35 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 530.34 (M++1).
316 4434 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-1-프로필피페리딘-4-아민
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.49 (d, J = 52.9 Hz, 4H), 2.19 (s, 2H), 1.76 (d, J = 54.1 Hz, 4H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 530.6 (M++1).
실시예 317: 화합물 4435의 합성, N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민
[단계 1] 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로아닐린의 합성
Figure 112021080939297-pat00311
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.300 g, 1.114 mmol), 3-에타인일-4-플루오로아닐린(0.181 g, 1.337 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.111 mL, 0.111 mmol) 그리고 코퍼(Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.022 mL, 0.011 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로아닐린(0.410 g, 91.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4435의 합성
Figure 112021080939297-pat00312
단계 1에서 제조된 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로아닐린(0.050 g, 0.124 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 1-메틸피페리딘-4-온(0.017 g, 0.148 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1-메틸피페리딘-4-아민(0.029 g, 46.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 4.3, 1.7 Hz, 2H), 7.53 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.54 (ddd, J = 8.8, 4.0, 3.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.41 (s, 1H), 2.93 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.38 (d, J = 11.5 Hz, 3H), 2.28 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.15 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 1.61 (dd, J = 20.4, 10.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 502.45 (M++1).
3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로아닐린과 표 96의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4435의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 97의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
318 4436 1-아이소프로필피페리딘-4-온 59
319 4437 1-아세틸피페리딘-4-온 47
320 4438 1-프로필피페리딘-4-온 58
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
318 4436 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1-아이소프로필피페리딘-4-아민
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 4.4, 1.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 6.99 - 6.91 (m, 1.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.54 (ddd, J = 8.8, 4.0, 3.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.41 (td, J = 10.2, 5.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.85 (m, 3H), 2.44 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 14.4 Hz, 3H), 1.63 (dd, J = 20.7, 10.0 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 530.40 (M++1).
319 4437 1-(4-((3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)아미노)피페리딘-1-일)에탄-1-온
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.60 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 13.6, 1.7 Hz, 1H), 3.94 - 3.73 (m, 2H), 3.66 - 3.50 (m, 1H), 3.23 (ddd, J = 14.0, 11.6, 2.8 Hz, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.51 (dt, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 3.9 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 530.09 (M++1).
320 4438 N-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)-1-프로필피페리딘-4-아민
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.88 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 0.2H), 7.00 - 6.90 (m, 1.5H), 6.81 (s, 0.3H), 6.58 - 6.51 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 3.42 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 2H), 2.23 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.13 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.59 (td, J = 14.9, 7.4 Hz, 4H), 0.98 - 0.90 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 530.40 (M++1).
실시예 321: 화합물 4439의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] (3R,5S)-1-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-3,5-다이메틸피페라진의 합성
Figure 112021080939297-pat00313
실시예 218의 단계 2에서 제조된 2-(3-브로모페닐)-1,3-다이옥솔레인(1.500 g, 6.548 mmol), (2R,6S)-2,6-다이메틸피페라진(0.748 g, 6.548 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.060 g, 0.065 mmol), 락-바이납(0.082 g, 0.131 mmol) 그리고 나오뷰트(1.259 g, 13.096 mmol)를 실온에서 톨루엔(25 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 (3R,5S)-1-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-3,5-다이메틸피페라진(1.260 g, 73.3 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00314
단계 1에서 제조된 (3R,5S)-1-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-3,5-다이메틸피페라진(2.440 g, 9.301 mmol), 다이-터트-뷰틸 다이카보네이트(2.564 mL, 11.161 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1.944 mL, 11.161 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(3.550 g, 105.3 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00315
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(3.550 g, 9.794 mmol)와 염산(1.00 M solution, 29.382 mL, 29.382 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-포르밀페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.160 g, 69.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00316
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-포르밀페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.160 g, 6.783 mmol), 사브로민화 탄소(4.499 g, 13.567 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(7.117 g, 27.134 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.541 g, 79.0 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00317
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(2.541 g, 5.358 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(3.205 mL, 21.432 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.475 g, 28.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00318
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.250 g, 0.795 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.257 g, 0.954 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.008 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.016 g, 0.080 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 64.7 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 4439의 합성
Figure 112021080939297-pat00319
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.514 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.394 mL, 5.140 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.180 g, 72.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.74 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 2H), 3.26 - 3.14 (m, 2H), 2.61 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.22 (d, J = 6.4 Hz, 7H); LRMS (ES) m/z 484.5 (M++1).
실시예 322: 화합물 4440의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00320
실시예 321의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.250 g, 0.795 mmol), 화합물 1의 합성 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.240 g, 0.954 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.008 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.016 g, 0.080 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.290 g, 64.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4440의 합성
Figure 112021080939297-pat00321
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.530 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.406 mL, 5.304 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.165 g, 66.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 3H), 7.78 (s, 1H), 7.38 (s, 3H), 7.13 - 6.76 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 3.54 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.04 (s, 2H), 1.12 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 466.6 (M++1).
실시예 323: 화합물 4441의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00322
실시예 322의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.172 mmol), 포름알데히드(0.010 g, 0.344 mmol) 그리고 아세트산(0.011 mL, 0.189 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.073 g, 0.344 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.043 g, 52.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.75 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 2.67 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.51 - 2.39 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 480.6 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 98의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4441의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 99의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
324 4442 아세트알데하이드 48
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
324 4442 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 3.58 - 3.49 (m, 2H), 3.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (qd, J = 6.5, 3.5 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 494.1 (M++1).
실시예 325: 화합물 4443의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00323
실시예 321의 단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.165 mmol), 포름알데히드(0.010 g, 0.331 mmol) 그리고 아세트산(0.010 mL, 0.182 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.070 g, 0.331 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 30.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 2H), 2.73 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 2.59 - 2.46 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 498.1 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 100의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4443의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 101의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
326 4444 아세트알데하이드 30
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
326 4444 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-((3R,5S)-4-에틸-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.49 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.57 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.02 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.85 (ddd, J = 15.6, 7.3, 4.1 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 11.1 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 0.96 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 512.2 (M++1).
실시예 329: 화합물 4450의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
Figure 112021080939297-pat00324
5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(5.000 g, 24.629 mmol), p-톨루엔설폰산(0.047 g, 0.246 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(7.302 g, 29.555 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(6.000 g, 98.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00325
단계 1에서 제조된 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(5.000 g, 20.238 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(3.770 g, 20.238 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.185 g, 0.202 mmol), 락-바이납(0.252 g, 0.405 mmol) 그리고 나오뷰트(3.890 g, 40.476 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.950 g, 97.4 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(4-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00326
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.950 g, 19.721 mmol)와 염산(1.00 M solution, 59.164 mL, 59.164 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.400 g, 39.5 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00327
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.400 g, 7.783 mmol), 사브로민화 탄소(5.162 g, 15.567 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(8.166 g, 31.133 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.340 g, 92.4 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00328
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.340 g, 7.196 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(4.304 mL, 28.783 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 22.8 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00329
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 1.643 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.495 g, 1.971 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.004 g, 0.016 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.033 g, 0.164 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.650 g, 69.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 4450의 합성
Figure 112021080939297-pat00330
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.650 g, 1.133 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.868 mL, 11.333 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.530 g, 98.8 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 - 6.76 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 3.21 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.09 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 456.5 (M++1).
실시예 330: 화합물 4451의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00331
실시예 329의 단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.132 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.263 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.145 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.056 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 48.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 3.23 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 102의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4451의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 103의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
331 4452 아세트알데하이드 47
332 4453 프로판-2-온 49
333 4454 사이클로뷰탄온 52
334 4455 옥세탄-3-온 45
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
331 4452 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 4H), 2.71 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.55 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 484.6 (M++1).
332 4453 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 - 8.05 (m, 2H), 7.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.05 - 6.74 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.32 - 3.23 (m, 4H), 2.90 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 2.81 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 1.14 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 498.6 (M++1).
333 4454 2-(4-((4-(5-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.73 (m, 3H), 5.66 (s, 2H), 3.23 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.81 (p, J = 8.0 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.08 - 1.92 (m, 4H), 1.80 - 1.61 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 510.6 (M++1).
334 4455 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.05 - 6.75 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 4.66 (dt, J = 14.7, 6.3 Hz, 4H), 3.54 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.24 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.50 (t, J = 4.9 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 512.6 (M++1).
실시예 335: 화합물 4460의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00332
터트-뷰틸 3-(3-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.130 g, 0.505 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.136 g, 0.505 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.101 mL, 0.051 mmol) 그리고 코퍼 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.010 mL, 0.010 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1.5 mL)/물(1.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.221 g, 83.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00333
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.221 g, 0.420 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.321 mL, 4.197 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.180 g, 100.6 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4460의 합성
Figure 112021080939297-pat00334
단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.141 mmol)과 포름알데히드(37.00 % solution in water, 0.021 mL, 0.281 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.089 g, 0.422 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.009 g, 14.5 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.05 (td, J = 7.8, 7.4, 1.9 Hz, 2H), 3.94 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1).
2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 104의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4460의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 105의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
336 4461 아세톤 73
337 4462 옥세탄온 66
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
336 4461 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 2H), 7.83 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.02 (ddd, J = 8.8, 7.2, 1.9 Hz, 2H), 3.87 (p, J = 8.3 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.7, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.81 (dq, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 469.5 (M+ + H).
337 4462 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 2H), 7.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.77 (m, 4H), 3.44 - 3.34 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 483.5 (M+ + H).
실시예 338: 화합물 4463의 합성, N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-3-카복스아마이드
[단계 1] 터트-뷰틸 3-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00335
실시예 36의 단계 1에서 제조된 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아닐린(0.245 g, 0.663 mmol), 1-(터트-뷰톡시카보닐)아제티딘-3-카복실산(0.147 g, 0.730 mmol), 1-[비스(다이메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트라이아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트(0.504 g, 1.327 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.231 mL, 1.327 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.270 g, 73.7 %)를 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4463의 합성
Figure 112021080939297-pat00336
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)아제티딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.271 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(0.624 mL, 8.144 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-3-카복스아마이드(0.115 g, 93.6 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.39 - 4.25 (m, 4H), 3.86 (td, J = 8.8, 7.1 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 453.5 (M++1).
실시예 339: 화합물 4464의 합성, N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-에틸아제티딘-3-카복스아마이드
Figure 112021080939297-pat00337
실시예 338의 단계 2에서 제조된 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-3-카복스아마이드(0.050 g, 0.111 mmol)와 아세트알데하이드(0.010 g, 0.221 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1.5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.117 g, 0.553 mmol)를 가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-에틸아제티딘-3-카복스아마이드(0.020 g, 37.7 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 2H), 3.72 (dd, J = 8.8, 7.1 Hz, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 2.84 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 481.6 (M++1).
2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 106의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4464의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 107의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
340 4465 옥세탄-3-온 40
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
340 4465 N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-카복스아마이드
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 2H), 3.88 (tt, J = 6.7, 5.0 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 509.5 (M++1).
실시예 341: 화합물 4466의 합성, 2-(4-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00338
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.000 g, 3.715 mmol)과 4-에타인일벤즈알데하이드(0.484 g, 3.715 mmol)를 실온에서 tert-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코베이트(1.00 M solution, 0.371 mL, 0.371 mmol)와 쿠퍼 (II) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.074 mL, 0.037 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 % 에서 90 %)으로 정제 및 농축하여 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(1.200 g, 80.9 %)를 흰색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4466의 합성
Figure 112021080939297-pat00339
단계 1에서 제조된 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.040 g, 0.100 mmol)와 아제티딘 하이드로클로라이드(0.019 g, 0.200 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1.5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.106 g, 0.501 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응혼합물에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.106 g, 0.501 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 68.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 2.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 441.2 (M++1).
4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 108의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4466의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 109의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
342 4467 3-플루오로아제티딘 47
343 4468 3-플루오로아제티딘 하이드로겐 클로라이드 46
344 4469 옥세탄-3-아민 41
345 4470 1-메틸아제티딘-3-아민 42
346 4471 몰포린 48
347 4472 3-플루오로아제티딘 하이드로겐 클로라이드 41
348 4473 1-메틸피페라진 51
349 4474 1-에틸피페라진 52
350 4475 1-아이소프로필피페라진 41
351 4476 - 39
352 4477 4,4-다이플루오사이클로헥산-1-아민 28
368 4494 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 48
392 4521 피롤리딘 50
393 4522 다이메틸아민 55
394 4523 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 64
466 4604 (S)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민 56
467 4605 (R)N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민 72
468 4606 (S)- 3-플루오로피롤리딘 65
469 4607 (R)- 3-플루오로피롤리딘 71
470 4608 -다이에틸아민 56
471 4609 사이클로펜탄아민 66
472 4610 피페리딘 69
473 4611 4-메틸피페리딘 65
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
342 4467 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 20.4, 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.23 (t, J = 4.6 Hz, 0.5H), 5.09 (s, 0.5H), 3.74 (s, 2H), 3.71 - 3.59 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 459.2 (M++1).
343 4468 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)사이클로뷰탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.32 - 3.27 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.64 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 455.2 (M++1).
344 4469 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)옥세탄-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 457.3 (M++1).
345 4470 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-1-메틸아제티딘-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.09 (m, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.87 - 3.66 (m, 5H), 2.88 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.5 (M++1).
346 4471 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 2.49 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 471.2 (M++1).
347 4472 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.60 (d, J = 5.9 Hz, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 505.2 (M++1).
348 4473 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.61 (d, J = 53.9 Hz, 8H), 2.31 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 484.1 (M++1).
349 4474 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.75 - 2.37 (m, 10H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 498.3 (M++1).
350 4475 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((4-아이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.85 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.78 - 2.47 (m, 9H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 512.1 (M++1).
351 4476 (4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)메탄올
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 4.65 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 402.4 (M++1).
352 4477 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-4,4-다이플루오로사이클로헥산-1-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, = 8.32 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.28 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.65 - 2.69 (m, 1H), 2.17 - 1.99 (m, 4H), 1.95 - 1.95 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H) ; LRMS (ES) m/z 519.5 (M++1).
368 4494 1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.28 - 2.19 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H), 1.56 (qd, J = 12.3, 3.8 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 512.3 (M++1).
392 4521 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 1.90 - 1.79 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 455.3 (M++1).
393 4522 1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 429.4 (M++1).
394 4523 6-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.09 (m, 3H), 5.85 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.47 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 483.5 (M++1).
466 4604 (S)-1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 3H), 8.02 - 7.93 (m, 6H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 6H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 6H), 3.68 (dd, J = 32.5, 12.9 Hz, 7H), 3.33 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 75H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.58 (dd, J = 15.7, 9.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.29 (m, 1H), 2.25 (s, 2H), 2.13 - 1.96 (m, 1H), 2.10 - 1.77 (m, 7H), 1.85 - 1.69 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 498.34 (M++1).
467 4605 (R)-1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N,N-다이메틸피롤리딘-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.7, 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.87 (s, 74H), 4.60 (s, 1H), 3.77 - 3.48 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 16.0, 9.1 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 23.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 498.34 (M++1).
468 4606 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, J = 3.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.31 - 5.08 (m, J = 55.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 29.6, 12.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.72 (ddd, J = 30.7, 11.8, 5.1 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 15.1, 8.2 Hz, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 1H), 2.01 (dd, J = 26.1, 20.1 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 473.32 (M++1).
469 4607 (R)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, J = 3.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 5.29 - 5.08 (m, J = 55.7 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 29.6, 12.8 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.72 (ddd, J = 30.4, 11.6, 4.9 Hz, 1H), 2.48 (dd, J = 16.0, 8.1 Hz, 1H), 2.31 - 2.14 (m, 1H), 2.10 - 1.96 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 473.32 (M++1).
470 4608 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N-에틸에탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.7, 9.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.61 (dd, J = 14.6, 7.5 Hz, 4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 457.30 (M++1).
471 4609 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)사이클로펜탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 1.95 (dt, J = 10.6, 6.3 Hz, 2H), 1.82 - 1.67 (m, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 469.35 (M++1).
472 4610 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 2H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.57 (s, J = 29.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 5H), 1.49 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 469.35 (M++1).
473 4611 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.94 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.67 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.20 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 483.38 (M++1).
실시예 353, 364: 화합물 4478, 4490의 합성, (1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올(4478), 1-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-N,N-다이메틸메탄아민(4490)
[단계 1] 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00340
3-페닐프로피올알데하이드(0.050 g, 0.384 mmol)와 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.097 g, 0.384 mmol)을 실온에서 톨루엔(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드(0.035 g, 23.8 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4478, 4490의 합성
Figure 112021080939297-pat00341
단계 1에서 제조된 1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드(0.090 g, 0.235 mmol)와 다이메틸아민(2.00 M solution, 0.235 mL, 0.471 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.249 g, 1.177 mmol)를 가하고 같은 온도에서 교반하였다. 반응혼합물에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.249 g, 1.177 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 (1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올(0.010 g, 11.1 %)과 1-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.012 g, 12.4 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
4478 : 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 5H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.11 (m, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.63 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 435.3 (M++1).
4490 : 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.15 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 5H), 7.34 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.24 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 412.5 (M++1).
실시예 354, 365: 화합물 4479, 4491의 합성, (1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올(4479), 1-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-N,N-다이메틸메탄아민(4491)
[단계 1] 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00342
3-페닐프로피올알데하이드(0.050 g, 0.384 mmol)와 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.103 g, 0.384 mmol)을 실온에서 톨루엔(2 mL)에 녹인 용액을 80 ℃에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카브알데하이드(0.040 g, 26.1 %)를 연노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4479, 4491의 합성
Figure 112021080939297-pat00343
단계 1에서 제조된 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.030 g, 0.075 mmol)와 다이메틸아민(2.00 M solution, 0.075 mL, 0.150 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.080 g, 0.376 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 (1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)메탄올(0.008 g, 26.5 %)과 1-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일)-N,N-다이메틸메탄아민(0.009 g, 28.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
4479 : 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.85 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.08 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.60 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 402.4 (M++1).
4491 : 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.84 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 10.2, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.08 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.22 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 429.4 (M++1).
실시예 357: 화합물 4483의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
Figure 112021080939297-pat00344
3-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(5.000 g, 24.629 mmol), p-톨루엔설폰산(0.047 g, 0.246 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(7.302 g, 29.555 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(6.000 g, 98.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00345
단계 1에서 제조된 2-(3-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(5.000 g, 20.238 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(3.769 g, 20.238 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.185 g, 0.202 mmol), 락-바이납(rac-BINAP, 0.252 g, 0.405 mmol) 그리고 소듐 터트-부톡사이드(3.890 g, 40.476 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.950 g, 53.6 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00346
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(3.950 g, 11.209 mmol)와 염산(1.00 M solution, 33.626 mL, 33.626 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.900 g, 83.9 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00347
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-3-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.900 g, 9.405 mmol), 사브로민화 탄소(6.238 g, 18.810 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(9.867 g, 37.620 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.100 g, 48.1 %)를 갈색 오일 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00348
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(2.100 g, 4.524 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(2.706 mL, 18.097 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.570 g, 41.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00349
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.570 g, 1.873 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.565 g, 2.247 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.005 g, 0.019 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.037 g, 0.187 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.450 g, 43.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 7] 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00350
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.450 g, 0.810 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.924 g, 8.100 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.260 g, 70.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 화합물 4483의 합성
Figure 112021080939297-pat00351
단계 7에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.132 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.263 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.145 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.056 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.030 g, 48.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (q, J = 5.5, 3.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.77 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 3.17 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.41 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 110의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4483의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 111의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
358 4484 아세트알데하이드 47
359 4485 사이클로뷰탄온 52
360 4486 옥세탄-3-온 45
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
358 4484 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(5-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.76 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.14 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.50 (q, J = 8.1, 7.3 Hz, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 484.5 (M++1).
359 4485 2-(4-((4-(5-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.91 (q, J = 5.7, 4.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.77 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.13 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.82 (p, J = 7.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 4H), 2.06 (q, J = 8.4 Hz, 2H), 1.93 (q, J = 10.0 Hz, 2H), 1.70 (dt, J = 19.3, 9.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 510.6 (M++1).
360 4486 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-플루오로-5-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.98 - 7.88 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.77 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 4.73 - 4.66 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.55 (s, 4H), 1.25 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 512.5 (M++1).
실시예 361: 화합물 4487의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 1-(다이플루오로메틸)-3-에타인일벤젠의 합성
Figure 112021080939297-pat00352
3-(다이플루오로메틸)벤즈알데하이드(0.500 g, 3.202 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.577 mL, 3.843 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.885 g, 6.405 mmol)을 실온에서 메탄올(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 1-(다이플루오로메틸)-3-에타인일벤젠(0.300 g, 61.6 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4487의 합성
Figure 112021080939297-pat00353
단계 1에서 제조된 1-(다이플루오로메틸)-3-에타인일벤젠(0.100 g, 0.657 mmol), 실시예 1의 단계1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.165 g, 0.657 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.007 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.013 g, 0.066 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.260 g, 98.1 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 7.07 - 6.47 (m, 2H), 5.67 (s, 2H); LRMS (ES) m/z (M++1).
실시예 362: 화합물 4488의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00354
실시예 361의 단계 1에서 제조된 1-(다이플루오로메틸)-3-에타인일벤젠(0.100 g, 0.657 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.177 g, 0.657 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.007 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.013 g, 0.066 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.250 g, 90.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 - 7.83 (m, 5H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.08 - 6.79 (m, 1H), 6.79 - 6.49 (m, 1H), 5.73 (d, J = 1.1 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z (M++1).
실시예 371: 화합물 4497의 합성, 2-아미노-N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-메틸프로판아마이드
Figure 112021080939297-pat00355
실시예 369에서 제조된 터트-뷰틸 (1-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아미노)-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)카바메이트(0.030 g, 0.054 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(0.5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(0.124 mL, 1.623 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-아미노-N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2-메틸프로판아마이드(0.017 g, 69.2 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.10 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 3H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 1.45 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 455.3 (M++1).
실시예 372: 화합물 4498의 합성, 1-아미노-N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드
Figure 112021080939297-pat00356
실시예 370에서 제조된 터트-뷰틸 (1-((3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바모일)사이클로뷰틸)카바메이트(0.030 g, 0.053 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(0.5 mL)에 녹인 용액에 트라이플루오로아세트산(0.122 mL, 1.589 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 1-아미노-N-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)사이클로뷰테인-1-카복스아마이드(0.018 g, 72.9 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dt, J = 2.8, 1.4 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.47 - 7.12 (m, 2H), 5.93 (s, 2H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.59 (ddd, J = 13.2, 9.1, 4.7 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 12.6, 10.1, 8.1 Hz, 1H), 2.12 - 1.91 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 467.3 (M++1).
실시예 373: 화합물 4499의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 2-(2,2-다이브로모바이닐)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00357
터트-뷰틸 2-포르밀-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(1.000 g, 3.741 mmol), 사브로민화 탄소(2.481 g, 7.481 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(3.924 g, 14.962 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 2-(2,2-다이브로모바이닐)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(1.100 g, 69.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 2-에타인일-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00358
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 2-(2,2-다이브로모바이닐)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(1.100 g, 2.599 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(1.555 mL, 10.398 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 2-에타인일-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(0.180 g, 26.3 %)를 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00359
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 2-에타인일-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(0.180 g, 0.684 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.184 g, 0.684 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.007 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.014 g, 0.068 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(0.310 g, 85.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 4499의 합성
Figure 112021080939297-pat00360
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4,7-다이하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-카복실레이트(0.310 g, 0.582 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.446 mL, 5.821 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 27.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.76 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.09 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.07 (s, 1H); LRMS (ES) m/z (M++1).
실시예 374: 화합물 4500의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00361
실시예 373의 단계 4에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.093 mmol), 포름알데히드(0.006 g, 0.185 mmol) 그리고 아세트산(0.006 mL, 0.102 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.039 g, 0.185 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.010 g, 24.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.78 (s, 4H), 2.52 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 447.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 112의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4500의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 113의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
375 4501 프로판-2-온 23
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
375 4501 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[2,3-c]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.88 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 - 6.78 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.19 (s, 1H), 2.95 (d, J = 47.4 Hz, 4H), 1.30 - 1.25 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 475.4 (M++1).
실시예 376: 화합물 4502의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00362
터트-뷰틸 3-(3-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.300 g, 1.166 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.294 g, 1.166 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.233 mL, 0.117 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.023 mL, 0.023 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.500 g, 84.2 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(6-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00363
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.500 g, 0.981 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.751 mL, 9.813 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(6-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.400 g, 99.6 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4502의 합성
Figure 112021080939297-pat00364
단계 2에서 제조된 2-(6-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.195 mmol)과 아세트알데하이드(0.022 mL, 0.391 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.124 g, 0.586 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.051 g, 59.7 %)을 주황색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.16 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 4.04 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.96 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 438.0 (M++1).
2-(6-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 114의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4502의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 115의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
377 4503 아세톤 19
378 4504 사이클로뷰탄온 36
379 4505 옥세탄온 25
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
377 4503 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.85 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.08 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 452.1 (M+ + H).
378 4504 2-(6-((4-(3-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 3.95 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 2H), 1.91 - 1.77 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 464.2 (M+ + H).
379 4505 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.56 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 4H), 3.41 (td, J = 5.7, 2.4 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 466.0 (M+ + H).
실시예 380: 화합물 4506의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00365
터트-뷰틸 3-(3-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.583 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.157 g, 0.583 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.117 mL, 0.058 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.012 mL, 0.012 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.287 g, 93.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00366
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.287 g, 0.545 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.417 mL, 5.451 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.230 g, 99.0 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4506의 합성
Figure 112021080939297-pat00367
단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.075 g, 0.176 mmol), 아세트알데하이드(0.020 mL, 0.352 mmol) 그리고 아세트산(0.010 mL, 0.176 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.112 g, 0.528 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.056 g, 70.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.90 - 3.78 (m, 3H), 3.30 (q, J = 3.3 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 455.5 (M++1).
2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 116의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4506의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 117의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
381 4507 사이클로뷰탄온 65
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
381 4507 2-(4-((4-(3-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.34 (s, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.88 - 1.67 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 481.6 (M+ + H).
실시예 382: 화합물 4508의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00368
터트-뷰틸 3-(3-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.300 g, 1.166 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.293 g, 1.166 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.233 mL, 0.117 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.023 mL, 0.023 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.583 g, 98.3 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00369
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.583 g, 1.146 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.878 mL, 11.464 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.460 g, 98.2 %, 노란색 오일).
[단계 3] 화합물 4508의 합성
Figure 112021080939297-pat00370
단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.090 g, 0.220 mmol), 아세트알데하이드(0.025 mL, 0.441 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.220 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.140 g, 0.661 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-에틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.038 g, 39.5 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.87 - 3.75 (m, 3H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 2.61 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.04 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 437.5 (M++1).
2-(4-((4-(3-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 118의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4508의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 119의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
383 4509 아세톤 36
384 4510 사이클로뷰탄온 17
385 4511 옥세탄온 19
399 4528 포름알데하이드 5
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
383 4509 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-아이소프로필아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.80 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 3H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 2.56 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 451.5 (M+ + H).
384 4510 2-(4-((4-(3-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.79 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.26 (m, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 3H), 3.35 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 2H), 2.01 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 463.6 (M+ + H).
385 4511 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 2H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.71 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 6.8, 5.0 Hz, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.46 - 3.36 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 465.5 (M+ + H).
399 4528 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(1-메틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 2H), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 2H), 4.17 - 4.08 (m, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.75 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 423.4 (M+ + H).
실시예 386: 화합물 4513의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 5-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00371
터트-뷰틸 5-포르밀아이소인돌린-2-카복실레이트(2.500 g, 10.110 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(1.821 mL, 12.132 mmol) 그리고 탄산 포타슘(2.794 g, 20.219 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 5-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(1.460 g, 59.4 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00372
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 5-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.550 g, 2.260 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.625 g, 2.487 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.006 g, 0.023 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.045 g, 0.226 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.370 g, 33.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00373
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.370 g, 0.748 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.573 mL, 7.482 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 23.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 4513의 합성
Figure 112021080939297-pat00374
단계 3에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.177 mmol), 포름알데히드(0.011 g, 0.355 mmol) 그리고 아세트산(0.011 mL, 0.195 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.075 g, 0.355 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.025 g, 34.5 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 409.1 (M++1).
실시예 387: 화합물 4515의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00375
실시예 386의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 5-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.550 g, 2.260 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.669 g, 2.487 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.006 g, 0.023 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.045 g, 0.226 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.960 g, 82.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00376
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.960 g, 1.873 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.434 mL, 18.732 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.590 g, 76.4 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4515의 합성
Figure 112021080939297-pat00377
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.194 mmol), 포름알데히드(0.012 g, 0.388 mmol) 그리고 아세트산(0.012 mL, 0.213 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.082 g, 0.388 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.030 g, 36.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.01 (s, 4H), 2.63 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 427.1 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 120의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4515의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 121의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
388 4516 아세트알데하이드 35
389 4517 프로판-2-온 37
390 4518 사이클로뷰탄온 39
391 4519 옥세탄-3-온 44
495 17458 테트라하이드로-4H-피란-4-온 47
496 17460 1-플루오로사이클로프로페인-1-카브알데하이드 43
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
388 4516 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-에틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.24 (s, 4H), 3.03 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.21 (m, 3H); LRMS (ES) m/z 441.5 (M++1).
389 4517 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-아이소프로필아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 2.91 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 455.1 (M++1).
390 4518 2-(4-((4-(2-사이클로뷰틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 - 7.80 (m, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.03 (s, 4H), 3.38 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 4H), 1.87 - 1.70 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 467.2 (M++1).
391 4519 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.75 (dt, J = 16.4, 6.4 Hz, 4H), 4.05 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 3.98 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 469.5 (M++1).
495 17458 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ d 7.84 - 7.81 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.61 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 497.2 (M++1).
496 17460 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ d 7.86 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 40.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 3.07 (d, J = 22.0 Hz, 2H), 1.13 - 1.08 (m, 2H), 0.69 - 0.67 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 485.3(M++1).
실시예 400: 화합물 4529의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00378
터트-뷰틸 4-포르밀아이소인돌린-2-카복실레이트(0.500 g, 2.022 mmol), 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.334 mL, 2.224 mmol) 그리고 탄산 포타슘(0.559 g, 4.044 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.429 g, 87.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00379
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.210 g, 0.863 mmol), 실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.217 g, 0.863 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.173 mL, 0.086 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.017 mL, 0.017 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.415 g, 97.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00380
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.415 g, 0.839 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.643 mL, 8.392 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(4 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.330 g, 99.7 %, 갈색 오일).
[단계 4] 화합물 4529의 합성
Figure 112021080939297-pat00381
단계 3에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.065 g, 0.165 mmol)과 포름알데히드(37.00 % solution in water, 0.025 mL, 0.330 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.105 g, 0.494 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.055 g, 81.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.77 - 7.70 (m, 1H), 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 2.91 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 409.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 122의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4529의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 123의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
401 4530 아세트알데하이드 78
402 4531 아세톤 74
403 4532 사이클로뷰탄온 81
404 4533 옥세탄온 81
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
401 4530 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-에틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 423.4 (M+ + H).
402 4531 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-아이소프로필아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 4.76 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.44 (s, 1H), 1.41 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 437.4 (M+ + H).
403 4532 2-(4-((4-(2-사이클로뷰틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.10 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 2.35 (q, J = 9.0, 7.8 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 20.0, 10.0 Hz, 2H), 1.91 (dt, J = 18.5, 8.8 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 449.5 (M+ + H).
404 4533 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.71 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 451.4 (M+ + H).
실시예 405: 화합물 4534의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00382
실시예 400의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.210 g, 0.863 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.232 g, 0.863 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.173 mL, 0.086 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.017 mL, 0.017 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.380 g, 85.9 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00383
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.380 g, 0.741 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.568 mL, 7.415 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.300 g, 98.1 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 4534의 합성
Figure 112021080939297-pat00384
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.145 mmol)과 포름알데히드(37.00 % solution in water, 0.022 mL, 0.291 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.093 g, 0.436 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.044 g, 70.9 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 7.97 (ddd, J = 11.7, 9.0, 1.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 1H), 7.29 - 7.11 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 427.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 124의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4534의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 125의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
406 4535 아세트알데하이드 72
407 4536 아세톤 45
408 4537 사이클로뷰탄온 87
409 4538 옥세탄온 78
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
406 4535 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-에틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 441.4 (M+ + H).
407 4536 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-아이소프로필아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.11 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.69 (d, J = 16.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.38 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 455.5 (M+ + H).
408 4537 2-(4-((4-(2-사이클로뷰틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.26 (qd, J = 8.4, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 467.5 (M+ + H).
409 4538 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.02 - 7.90 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.65 - 3.49 (m, 1H), 2.26 (qd, J = 8.4, 7.2, 3.5 Hz, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 469.4 (M+ + H).
실시예 410: 화합물 4539의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00385
실시예 387의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 5-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.750 g, 3.082 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.855 g, 3.391 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.008 g, 0.031 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.061 g, 0.308 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(1.300 g, 85.1 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4539의 합성
Figure 112021080939297-pat00386
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(1.300 g, 2.624 mmol)와 트라이플루오로아세트산(2.009 mL, 26.237 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1N-탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.460 g, 44.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.14 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.64 (d, J = 7.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 396.3 (M++1).
실시에 411: 화합물 4540의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00387
실시예 410의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.177 mmol), 포름알데히드(0.011 g, 0.354 mmol) 그리고 아세트산(0.011 mL, 0.195 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.075 g, 0.354 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.010 g, 13.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.24 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.01 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 410.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 126의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4540의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 127의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
412 4541 프로판-2-온 32
413 4542 사이클로뷰탄온 38
414 4543 옥세탄-3-온 44
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
412 4541 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-아이소프로필아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.76 (s, 2H), 4.07 (s, 4H), 2.90 (hept, J = 6.3 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 438.5 (M++1).
413 4542 2-(6-((4-(2-사이클로뷰틸아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.33 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.09 (q, J = 7.7, 7.1 Hz, 4H), 1.85 - 1.64 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 450.5 (M++1).
414 4543 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.85 - 4.67 (m, 4H), 4.08 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 452.5 (M++1).
실시예 415: 화합물 4548의 합성, 2-(4-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00388
실시예 1의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.800 g, 3.185 mmol)과 4-에타인일벤즈알데하이드(0.414 g, 3.185 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.318 mL, 0.318 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.064 mL, 0.032 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 100 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.850 g, 70.0 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4548의 합성
Figure 112021080939297-pat00389
단계 1에서 제조된 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.050 g, 0.131 mmol)와 아제티딘 하이드로겐 클로라이드(0.025 g, 0.262 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.139 g, 0.656 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 57.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 4H), 2.16 (p, J = 7.2 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 423.4 (M++1).
4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 128의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4548의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 129의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
416 4549 3-플루오로아제티딘 하이드로겐 클로라이드 43
417 4550 피롤리딘 41
418 4551 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 50
419 4552 1-메틸피페라진 44
420 4553 1-에틸피페라진 47
421 4554 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 17
422 4555 사이클로뷰탄아민 57
423 4556 옥세탄-3-아민 45
424 4557 1-메틸아제티딘-3-아민 30
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
416 4549 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 5.23 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.38 - 3.25 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 441.4 (M++1).
417 4550 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.86 - 7.79 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.85 (p, J = 3.2 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 437.3 (M++1).
418 4551 6-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.09 (m, 3H), 5.80 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.46 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 465.5 (M++1).
419 4552 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.53 (s, 8H), 2.30 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 466.5 (M++1).
420 4553 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.75 - 2.38 (m, 10H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 480.5 (M++1).
421 4554 1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.00 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 2.06 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 494.5 (M++1).
422 4555 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)사이클로뷰탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.33 - 3.25 (m, 1H), 2.26 - 2.15 (m, 2H), 1.89 - 1.63 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 437.4 (M++1).
423 4556 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)옥세탄-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 4.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 439.4 (M++1).
424 4557 N-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-1-메틸아제티딘-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 2H), 5.80 (s, 2H), 4.67 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.47 - 4.33 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 1H), 2.80 - 2.66 (m, 2H), 2.32 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 452.4 (M++1).
실시예 425: 화합물 4558의 합성, 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00390
실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.400 g, 1.586 mmol)과 4-에타인일벤즈알데하이드(0.206 g, 1.586 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.159 mL, 0.159 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.032 mL, 0.016 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 100 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.530 g, 87.4 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4558의 합성
Figure 112021080939297-pat00391
단계 1에서 제조된 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.050 g, 0.131 mmol)와 아제티딘 하이드로겐 클로라이드(0.024 g, 0.262 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.139 g, 0.654 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 57.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.48 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.48 - 3.38 (m, 4H), 2.22 - 2.14 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 424.4 (M++1).
4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 130의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4558의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 131의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
426 4559 3-플루오로아제티딘 하이드로겐 클로라이드 43
427 4560 피롤리딘 54
428 4561 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 27
429 4562 1-메틸피페라진 34
430 4563 1-에틸피페라진 43
431 4564 N,N-다이메틸피페리딘-4-아민 29
432 4565 사이클로뷰탄아민 36
433 4566 옥세탄-3-아민 43
434 4567 1-메틸아제티딘-3-아민 32
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
426 4559 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.23 (t, J = 5.3 Hz, 0.5H), 5.10 (d, J = 4.9 Hz, 0.5H), 3.74 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.33 (dd, J = 33.2, 4.6 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 442.4 (M++1).
427 4560 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.93 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.86 (p, J = 3.2 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 438.5 (M++1).
428 4561 6-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.11 (m, 3H), 5.92 (s, 2H), 4.75 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.49 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 466.5 (M++1).
429 4562 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.69 - 2.36 (m, 8H), 2.30 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 467.5 (M++1).
430 4563 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.26 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.79 - 2.42 (m, 10H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 481.5 (M++1).
431 4564 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-N,N-다이메틸피페리딘-4-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 - 9.26 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.92 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.01 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.24 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.07 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 14.9 Hz, 2H), 1.63 - 1.50 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 495.6 (M++1).
432 4565 N-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)사이클로뷰탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 438.5 (M++1).
433 4566 N-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)옥세탄-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.72 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.03 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 440.5 (M++1).
434 4567 N-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-1-메틸아제티딘-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.26 (m, 1H), 8.57 - 8.50 (m, 2H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 1H), 5.93 (s, 2H), 4.68 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 8.9, 6.1 Hz, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 2.35 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 453.5 (M++1).
실시예 435: 화합물 4569의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00392
실시예 357의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.860 g, 2.826 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.784 g, 3.108 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.007 g, 0.028 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.056 g, 0.283 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.610 g, 38.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00393
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.610 g, 1.096 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.839 mL, 10.960 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.440 g, 88.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4569의 합성
Figure 112021080939297-pat00394
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.131 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.263 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.145 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.056 g, 0.263 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 32.3 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.73 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.16 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.72 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.40 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 471.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 132의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4569의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 133의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
436 4570 아세트알데하이드 31
437 4571 프로판-2-온 38
438 4572 사이클로뷰탄온 45
439 4573 옥세탄-3-온 45
462 4600 1-플루오로사이클로프로페인-1-카브알데하이드 29
463 4601 3,3-다이플루오로사이클로뷰테인-1-카브알데하이드 27
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
436 4570 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.74 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.20 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.81 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.64 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 485.6 (M++1).
437 4571 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.91 (td, J = 7.2, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.74 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.24 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.06 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 2.94 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.19 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 499.6 (M++1).
438 4572 2-(6-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 - 6.78 (m, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.91 (p, J = 8.2 Hz, 1H), 2.64 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.06 (td, J = 8.4, 5.6 Hz, 4H), 1.80 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 511.1 (M++1).
439 4573 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 - 6.78 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 4.68 (p, J = 6.4 Hz, 4H), 3.59 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.54 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 513.5 (M++1).
462 4600 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로-3-(4-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 7.9, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 - 6.78 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.19 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.84 (td, J = 11.8, 11.2, 6.4 Hz, 6H), 1.09 (dd, J = 18.9, 6.8 Hz, 2H), 0.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 529.4 (M++1).
463 4601 2-(6-((4-(3-(4-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.0, 6.4, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.78 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.11 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.94 (s, 2H), 2.86 (s, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.67 - 2.61 (m, 4H), 2.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 561.4 (M++1).
실시예 440: 화합물 4576의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00395
실시예 357의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.860 g, 2.826 mmol), 실시예 2의 합성 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.837 g, 3.108 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.007 g, 0.028 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.056 g, 0.283 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.700 g, 43.2 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00396
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.700 g, 1.220 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.935 mL, 12.205 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.630 g, 109.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 4576의 합성
Figure 112021080939297-pat00397
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.127 mmol), 포름알데히드(0.008 g, 0.253 mmol) 그리고 아세트산(0.008 mL, 0.139 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.054 g, 0.253 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.015 g, 24.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.75 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.15 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.71 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 488.5 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 134의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4576의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 135의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
441 4577 아세트알데하이드 32
442 4578 프로판-2-온 46
443 4579 사이클로뷰탄온 45
444 4580 옥세탄-3-온 45
464 4602 1-플루오로사이클로프로페인-1-카브알데하이드 33
465 4603 3,3-다이플루오로사이클로뷰테인-1-카브알데하이드 34
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
441 4577 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-에틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.74 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.17 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.73 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.57 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 502.5 (M++1).
442 4578 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 - 6.76 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.30 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.10 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 516.5 (M++1).
443 4579 2-(4-((4-(3-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.73 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.14 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.85 (p, J = 7.9 Hz, 1H), 2.63 - 2.49 (m, 4H), 2.01 (ddd, J = 27.5, 14.8, 5.3 Hz, 4H), 1.80 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 528.4 (M++1).
444 4580 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.77 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.67 (dt, J = 14.3, 6.3 Hz, 4H), 3.57 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 4.7 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 530.4 (M++1).
464 4602 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-3-(4-((1-플루오로사이클로프로필)메틸)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 - 6.79 (m, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.16 (q, J = 5.7, 5.2 Hz, 4H), 2.85 - 2.76 (m, 6H), 1.08 (dd, J = 18.9, 6.8 Hz, 2H), 0.70 - 0.58 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 546.3 (M++1).
465 4603 2-(4-((4-(3-(4-((3,3-다이플루오로사이클로뷰틸)메틸)피페라진-1-일)-2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
실시예 445: 화합물 4582의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00398
실시예 181에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 0.134 mmol), 1-메틸피페라진(0.018 mL, 0.161 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.028 mL, 0.161 mmol)을 다이메틸설폭사이드(1 mL)에 녹인 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하고 130 ℃에서 18 시간 동안 추가적으로 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.019 g, 31.3 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.61 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.38 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 454.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 136의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4582의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 137의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
453 4591 1-에틸피페라진 59
454 4592 1-아이소프로필피페라진 50
455 4593 1-사이클로프로필피페라진 39
456 4594 1-(옥세탄-3-일)피페라진 48
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
453 4591 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.67 - 3.60 (m, 4H), 2.64 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.53 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 468.4 (M+ + H).
454 4592 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 4H), 2.78 - 2.69 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 482.4 (M+ + H).
455 4593 2-(6-((4-(2-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.25 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 1.75 (tt, J = 6.7, 3.8 Hz, 1H), 0.61 - 0.46 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 480.4 (M+ + H).
456 4594 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.25 (m, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H), 4.76 - 4.66 (m, 4H), 3.69 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 5.1 Hz, 4H); LRMS (ESI) m/z 496.4 (M+ + H).
실시예 446: 화합물 4583의 합성, 2-(4-((4-(2-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00399
실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.700 g, 2.776 mmol)과 2-에타인일벤즈알데하이드(0.361 g, 2.776 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.278 mL, 0.278 mmol)와 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution, 0.056 mL, 0.028 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 헥세인/에틸 아세테이트 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.850 g, 76.7 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4583의 합성
Figure 112021080939297-pat00400
단계 1에서 제조된 2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.050 g, 0.125 mmol), 아제티딘 하이드로겐 클로라이드(0.023 g, 0.250 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시 보로하이드라이드(0.133 g, 0.626 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 60 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(2-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 58.0 %)을 연노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.68 (q, J = 7.7, 7.2 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.71 - 3.36 (m, 4H), 2.20 (d, J = 14.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 441.1 (M++1).
2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 138의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4583의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 139의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
447 4585 피롤리딘 56
448 4586 2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인 43
449 4587 1-메틸피페라진 64
450 4588 1-에틸피페라진 57
451 4589 사이클로뷰탄아민 38
452 4590 옥세탄-3-아민 56
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
447 4585 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.15 (s, 4H), 2.09 - 1.95 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 455.4 (M++1).
448 4586 6-(2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)-2-옥사-6-아자스파이로[3.3]헵테인
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.37 (s, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 2H), 7.45 - 7.11 (m, 4H), 5.89 (s, 2H), 4.70 (s, 4H), 3.71 (s, 2H), 3.39 (s, 4H); LRMS (ES) m/z 483.4 (M++1).
449 4587 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 15.1, 8.9 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.12 (m, 2H), 5.89 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.68 - 2.26 (m, 8H), 2.22 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 484.5 (M++1).
450 4588 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-((4-에틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.74 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.13 (m, 4H), 5.89 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.65 - 2.24 (m, 10H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 498.5 (M++1).
451 4589 N-(2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)사이클로뷰탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.66 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 5.6, 3.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.14 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.93 - 1.79 (m, 2H), 1.75 - 1.63 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 455.4 (M++1).
452 4590 N-(2-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤질)옥세탄-3-아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.40 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.64 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.01 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 457.5 (M++1).
실시예 457: 화합물 4595의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸[단계 1] 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00401
실시예 400의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-에타인일아이소인돌린-2-카복실레이트(0.210 g, 0.863 mmol), 실시예 16의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.218 g, 0.863 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.173 mL, 0.086 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.017 mL, 0.017 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.351 g, 82.1 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00402
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아이소인돌린-2-카복실레이트(0.351 g, 0.708 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.542 mL, 7.084 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.280 g, 100.0 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 4595의 합성
Figure 112021080939297-pat00403
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.056 g, 0.142 mmol)과 포름알데히드(37.00 % solution in water, 0.021 mL, 0.283 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.090 g, 0.425 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.011 g, 19.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 14.2, 6.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 410.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 140의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4595의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 141의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
458 4596 아세트알데하이드 65
459 4597 아세톤 86
460 4598 사이클로뷰탄온 49
461 4599 옥세탄온 72
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
458 4596 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-에틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 2H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.35 - 7.11 (m, 2H), 5.94 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.06 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 424.3 (M+ + H).
459 4597 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-아이소프로필아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.11 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.92 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 438.3 (M+ + H).
460 4598 2-(6-((4-(2-사이클로뷰틸아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.25 (m, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 - 7.12 (m, 3H), 5.94 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.44 (p, J = 7.8 Hz, 1H), 2.20 (dq, J = 7.6, 4.0 Hz, 2H), 2.15 - 2.01 (m, 2H), 1.94 - 1.78 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 450.4 (M+ + H).
461 4599 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(옥세탄-3-일)아이소인돌린-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.11 (m, 3H), 5.93 (s, 2H), 4.84 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.79 - 4.72 (m, 2H), 4.28 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.12 (ddd, J = 12.3, 6.7, 5.5 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 452.3 (M+ + H).
실시예 474: 화합물 4633의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00404
실시예 181의 단계 1에서 제조된 4-에타인일-2-플루오로피리딘(0.490 g, 4.046 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(1.089 g, 4.046 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.809 mL, 0.405 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.040 mL, 0.040 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(7 mL)/물(7 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(20 mL)과 헥세인(500 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(1.100 g, 69.7 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 4633의 합성
Figure 112021080939297-pat00405
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.060 g, 0.154 mmol), 1-메틸피페라진(0.026 mL, 0.231 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.040 mL, 0.231 mmol)을 130 °C에서 다이메틸설폭사이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.041 g, 56.7 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.59 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 471.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 142의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 4633의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 143의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
475 4634 1-에틸피페라진 59
476 4635 1-아이소프로필피페라진 74
477 4636 1-(옥세탄-3-일)피페라진 46
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
475 4634 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸

1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.86 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 485.2 (M+ + H).
476 4635 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.79 - 2.70 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 499.3 (M+ + H).
477 4636 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 4.71 (dt, J = 28.6, 6.4 Hz, 4H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 3.59 - 3.53 (m, 1H), 2.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H); LRMS (ESI) m/z 513.3 (M+ + H).
실시예 478: 화합물 4640의 합성, 2-(4-((4-(2-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00406
실시예 474의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 0.512 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.143 g, 0.769 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.134 mL, 0.769 mmol)을 130 °C에서 다이메틸설폭사이드(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.220 g, 77.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00407
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.178 g, 0.320 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.245 mL, 3.198 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다(2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.140 g, 95.9 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 4640의 합성
Figure 112021080939297-pat00408
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-(피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.153 mmol)과 사이클로뷰탄온(0.023 mL, 0.307 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.098 g, 0.460 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(2-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.046 g, 58.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.11 (m, 3H), 5.87 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.90 - 2.82 (m, 1H), 2.52 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.16 - 2.09 (m, 2H), 2.01 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 511.4 (M++1).
실시예 480: 화합물 16789의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00409
화합물 479의 2-(4-((4-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.100 g, 0.246 mmol), 1-메틸피페라진(0.041 mL, 0.369 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.064 mL, 0.369 mmol)을 130 ℃에서 다이메틸설폭사이드(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.016 g, 13.8 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.63 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.37 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 471.3 (M++1).
실시예 481: 화합물 16797의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
Figure 112021080939297-pat00410
4-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드(10.000 g, 49.259 mmol), p-톨루엔설폰산(0.094 g, 0.493 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(3.305 mL, 59.110 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(11.600 g, 95.3 %)을 무색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00411
단계 1에서 제조된 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(6.000 g, 24.286 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(4.523 g, 24.286 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.222 g, 0.243 mmol), 락-바이납(0.302 g, 0.486 mmol) 그리고 소듐 터트-부톡사이드(4.668 g, 48.571 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.400 g, 74.8 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00412
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.400 g, 18.161 mmol)와 염산(1.00 M solution, 54.482 mL, 54.482 mmol)을 실온에서 메탄올(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 4-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트, 4.200 g, 75.0 %, 갈색 고체).
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00413
단계 3에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(4.300 g, 13.945 mmol), 사브로민화 탄소(9.249 g, 27.890 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(10.973 g, 41.836 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(4.300 g, 66.4 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(4-에타인일-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00414
단계 4에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(4.200 g, 9.048 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(DBU, 4.060 mL, 27.145 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-에타인일-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.400 g, 50.8 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00415
단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-에타인일-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.710 g, 2.333 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.645 g, 2.566 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.006 g, 0.023 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.046 g, 0.233 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(10 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 23.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 화합물 16797의 합성
Figure 112021080939297-pat00416
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.000 g, 1.744 mmol)와 트라이플루오로아세트산(1.335 mL, 17.435 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(100 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(2-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.660 g, 80.0 %, 노란색 고체).
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.86 (m, 3H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.75 (m, 2H), 6.60 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.25 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.57 (t, J = 4.8 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 473.4 (M++1).
실시예 484: 화합물 17058의 합성, 2-(4-((4-(5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00417
화합물 183의 2-(4-((4-(5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.177 mmol), (1H-피라졸-4-일)보론산(0.040 g, 0.355 mmol), [1,1'-비스(다이-터트-뷰틸포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드(Pd(dtbpf)Cl2, 0.012 g, 0.018 mmol) 그리고 탄산 세슘(0.103 g, 0.532 mmol)을 실온에서 1,4-다이옥산(3 mL)/물(1 mL)에 섞은 혼합물을 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(5-(1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.009 g, 11.6 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.88 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.50 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 2H), 8.02 - 7.96 (m, 2H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 439.1 (M++1).
실시예 487: 화합물 17255의 합성, 4-((5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-1H-인돌-3-일)메틸)몰포린
Figure 112021080939297-pat00418
피롤리딘(0.020 g, 0.281 mmol)과 포름알데하이드(37.00 %, 0.025 g, 0.309 mmol)를 아세트산(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 0.4 시간 동안 교반하고 실시예 172에서 제조된 2-(4-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.069 g, 0.169 mmol)을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 2N-수산화 포타슘 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(피롤리딘-1-일메틸)-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 25.2 %)을 연갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.27 - 8.20 (m, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 3H), 7.70 - 7.61 (m, 4H), 7.54 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 4H), 3.54 - 3.40 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 492.2 (M++1).
실시예 490: 화합물 17347의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00419
2-(6-(브로모메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.200 g, 0.649 mmol)을 0 ℃에서 아세톤(4 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 아자이드화 소듐(0.042 g, 0.649 mmol)을 첨가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 22.8 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 17347의 합성
Figure 112021080939297-pat00420
에타인일벤젠(0.016 mL, 0.147 mmol), 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.147 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.029 mL, 0.015 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (1.00 M solution in water, 0.001 mL, 0.001 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(0.5 mL)/물(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 N-염화 암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(3 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-페닐-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.012 g, 21.9 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 9.8, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.44 (m, 3H), 7.35 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 373.2 (M++1).
상기에 설명된 화합물 3657, 3658, 3736, 및 17347의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 반응물을 표 144에 아자이드 화합물 1-2 와 아세틸렌 화합물 2-3으로 하여, 이들의 클릭 반응을 사용하여 표 145의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물(아세틸렌) 반응물(아자이드) 수율(%)
3 3659 3-에타인일벤조산 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 47
4 3660 3-에타인일벤조산 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
5 3661 4-에타인일-1,2-다이플루오로벤젠 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
6 3662 4-에타인일-1,2-다이플루오로벤젠 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 62
7 3695 1-에타인일-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤젠 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 51
8 3696 1-에타인일-3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤젠 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 53
9 3697 터트-뷰틸(3-에타인일페닐)카바메이트 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 38
10 3698 터트-뷰틸(3-에타인일페닐)카바메이트 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 50
11 3731 4-에타인일벤조산 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
12 3732 4-에타인일벤조산 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 68
13 3733 1-에타인일-4-메틸벤젠 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 58
14 3734 터트-뷰틸-3-에타인일피롤리딘-1-카복실레이트 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 53
15 3735 터트-뷰틸-4-에타인일피페리딘-1-카복실레이트 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 61
17 3737 4-에타인일-1,2-다이플루오로벤젠 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 54
18 3738 1-에타인일-4-메틸벤젠 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 58
19 3739 3-에타인일벤조산 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 71
20 3741 터트-뷰틸 (3-에타인일페닐)카바메이트 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 80
34 3820 터트-뷰틸 3-에타인일피롤리딘-1-카복실레이트 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 52
35 3822 2-(뷰트-3-아인-1-일)이미다조[1,2-a]피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 66
43 3831 펜트-1-아인 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
44 3832 헥스-1-아인 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 62
45 3833 펜트-1-아인-1-올 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 73
46 3834 헥스-5-아인-1-올 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
57 3846 에타인일사이클로펜테인 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 47
58 3853 1-에타인일-2-플루오로벤젠 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 27
59 3854 1-에타인일-3-플루오로벤젠 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 50
60 3855 1-에타인일-4-플루오로벤젠 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 73
61 3856 1-에타인일-3-메틸벤젠 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 22
62 3860 1-에타인일-2-메틸벤젠 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 69
63 3861 2-에타인일퓨란 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 70
66 3879 1-에타인일사이클로헥스-1-엔 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 63
67 3880 에타인일사이클로헥세인 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 68
83 3902 2-에타인일싸이오펜 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 39
91 3926 터트-뷰틸 3-에타인일아제티딘-1-카복실레이트 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 85
105 3960 5-에타인일피리미딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 84
106 3961 터트-뷰틸 3-에타인일피페리딘-1-카복실레이트 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 60
114 3985 4-에타인일-1H-피라졸 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 8
121 3999 터트-뷰틸 4-에타인일-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 85
122 4000 터트-뷰틸 4-(프롭-2-아인-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 92
197 4276 3-에타인일옥세탄-3-올 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 87
198 4277 3-에타인일테트라하이드로퓨란-3-올 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 81
199 4278 3-에타인일옥세탄-3-올 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 89
200 4279 3-에타인일테트라하이드로퓨란-3-올 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 90
238 4336 1-(3-에타인일페닐)-4-메틸피페라진 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 55
239 4337 1-(3-에타인일페닐)-4-메틸피페라진 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 55
240 4338 4-(3-에타인일페닐)몰포린 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 51
241 4339 4-(3-에타인일페닐)몰포린 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 61
242 4340 6-에타인일-1H-인다졸 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 58
243 4341 6-에타인일-1H-인다졸 2-(6-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 60
244 4342 6-에타인일-1H-인다졸 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 55
245 4343 5-에타인일-1H-인다졸 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 55
246 4344 5-에타인일-1H-인다졸 2-(6-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
247 4345 5-에타인일-1H-인다졸 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 59
248 4346 4-에타인일-1H-인다졸 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 60
249 4347 4-에타인일-1H-인다졸 2-(6-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 54
250 4348 4-에타인일-1H-인다졸 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 59
395 4524 5-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 49
396 4525 5-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 43
397 4526 4-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 51
398 4527 4-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 54
479 16781 2-클로로-5-에타인일피리딘 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 79
482 16928 5-브로모-2-에타인일피리딘 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
483 16930 3-브로모-5-에타인일피리딘 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 89
488 17261 4-에타인일-1H-피라졸 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 3
521 17983 2-에타인일피리딘 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 57
522 17984 2-에타인일싸이오펜 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 50
534 18256 2-에타인일피리딘 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 71
535 18258 2-에타인일싸이오펜 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 41
547 18470 4-에타인일-2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
557 18868 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페리딘-1-카복실레이트 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 82
566 18918 6-에타인일-1H-인돌 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 30
567 18919 6-에타인일-1H-인다졸 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 31
568 18920 5-에타인일-1H-인다졸 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 32
569 18921 4-에타인일-1H-인돌 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 33
579 19058 4-에타인일-1H-인다졸 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 31
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
3 3659 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.51 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.14 (m, 2H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 8.03 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 398.3 (M++1).
4 3660 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.52 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 7.8, 1.9, 1.2 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (dt, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 416.2 (M++1).
5 3661 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 2H), 7.78 (ddd, J = 11.7, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (dddd, J = 8.6, 3.8, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.36 (dt, J = 10.5, 8.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 390.3 (M++1).
6 3662 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (700 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J = 11.6, 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.67 (dddd, J = 8.6, 4.2, 2.2, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 10.5, 8.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 408.2 (M++1).
7 3695 2-(4-((4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 2H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.75 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 489.9 (M++1).
8 3696 2-(4-((4-(3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 - 8.28 (m, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 508.2 (M++1).
9 3697 터트-뷰틸 (3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바메이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 1.55 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 487.0 (M++1).
10 3698 터트-뷰틸 (3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바메이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 5H), 7.51 - 7.43 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.77 (s, 2H), 1.55 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 467.2 (M++1).
11 3731 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 - 8.04 (m, 4H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 398.3 (M++1).
12 3732 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.14 - 8.07 (m, 2H), 7.98 (tt, J = 9.8, 2.2 Hz, 4H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 416.0 (M++1).
13 3733 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(p-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 2H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 51.9, 1.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 2.96 (d, J = 1.9 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 386.3 (M++1).
14 3734 터트-뷰틸 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 6.93 (t, J = 51.6, 1.0 Hz, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.78 (dd, J = 10.4, 7.4 Hz, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.42 - 3.33 (m, 3H), 2.30 (s, 1H), 1.44 (d, J = 1.0 Hz, 9H); LRMS (ES) m/z 465.3 (M++1).
15 3735 터트-뷰틸 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.82 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.92 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.10 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 1.97 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 1H), 1.51 (dd, J = 12.3, 4.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 1.0 Hz, 9H); LRMS (ES) m/z 479.4 (M++1).
17 3737 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3,4-다이플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 - 9.28 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 391.1 (M++1).
18 3738 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(p-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 2.65 (t, J = 2.5 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 369.2 (M++1).
19 3739 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2일)메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 2H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 399.2 (M++1).
20 3741 터트-뷰틸 (3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)카바메이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.30 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H), 1.51 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 470.1 (M++1).
34 3820 터트-뷰틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피롤리딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 10.8, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.41 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 448.4 (M++1).
35 3822 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)에틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 4.10 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 3.67 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 1H), 3.41 (ddd, J = 10.8, 8.0, 4.2 Hz, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.41 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 423.2 (M++1).
43 3831 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-프로필-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 2.75 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.83 - 1.63 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 321.0 (M++1).
44 3832 2-(6-((4-뷰틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 2.84 - 2.68 (m, 2H), 1.69 (ddd, J = 13.0, 8.5, 6.5 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 14.6, 7.4 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 335.3 (M++1).
45 3833 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)프로판-1-올
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 - 9.25 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.76 (s, 2H), 3.74 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 1H), 2.09 - 1.87 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 337.2 (M++1).
46 3834 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)뷰탄-1-올
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 1H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.73 - 1.60 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 351.2 (M++1).
57 3846 2-(6-((4-사이클로펜틸-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 16.0, 8.2 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 2H), 1.91 - 1.55 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 347.3 (M++1).
58 3853 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.16 (td, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 5.98 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 373.2 (M+ + H).
59 3854 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.62 - 7.42 (m, 3H), 7.18 (dddd, J = 9.2, 8.3, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 373.2 (M+ + H).
60 3855 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.71 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 5.93 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 373.2 (M+ + H).
61 3856 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(m-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.44 (m, 2H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (ddt, J = 7.5, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 2.36 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 369.2 (M+ + H).
62 3860 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(o-톨릴)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 5.95 (s, 2H), 2.46 (d, J = 0.6 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 369.2 (M+ + H).
63 3861 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(퓨란-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.44 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 3.3, 0.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 345.1 (M+ + H).
66 3879 2-(6-((4-(사이클로헥스-1-엔-1-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 5.76 (s, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 359.26 (M++1).
67 3880 2-(6-((4-사이클로헥실-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.41 - 9.27 (m, 1H), 8.40 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 2.81 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.82 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 4H), 1.34 - 1.19 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 361.33 (M++1).
83 3902 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.39 - 7.09 (m, 2H), 5.90 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 361.2 (M+ + H).
91 3926 터트-뷰틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)아제티딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (dq, J = 11.5, 5.8 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H); LRMS (ESI) m/z 432.2 (M+ + H).
105 3960 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피리미딘-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 - 9.24 (m, 3H), 9.15 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 357.2 (M+ + H).
106 3961 터트-뷰틸 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피페리딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.26 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 4.22 - 4.13 (m, 1H), 3.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.12 - 2.88 (m, 3H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 1.78 (q, J = 10.2, 9.4 Hz, 2H), 1.59 (t, J = 12.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H); LRMS (ESI) m/z 462.3 (M+ + H).
114 3985 2-(6-((4-(1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 345.2 (M+ + H).
121 3999 터트-뷰틸 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.78 (s, 2H), 4.01 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 3H), 1.49 (s, 9H); LRMS (ES) m/z 478.2 (M+-1).
122 4000 터트-뷰틸 4-((1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)메틸)피페리딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.33 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.75 (s, 2H), 4.09 (s, 2H), 2.76 - 2.60 (m, 4H), 1.87 (ddt, J = 15.3, 7.7, 3.8 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.18 (ddd, J = 25.0, 12.7, 4.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 476.4 (M+-1).
197 4276 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)옥세탄-3-올
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.81 (s, 2H), 5.02 - 4.84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 351.31 (M++1).
198 4277 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)테트라하이드로퓨란-3-올
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 6.97 (s, 0.5H), 6.84 (s, 0.3H), 5.77 (s, 2H), 4.21 (td, J = 8.5, 7.4 Hz, 1H), 4.12 (td, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.61 (dt, J = 13.1, 8.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.18 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 365.22 (M++1).
199 4278 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)옥세탄-3-올
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 1H), 7.08 (s, 0.2H), 6.95 (s, 0.5H), 6.82 (s, 0.3H), 5.72 (s, 2H), 4.92 (q, J = 7.0 Hz, 4H); LRMS (ES) m/z 368.23 (M++1).
200 4279 3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)테트라하이드로퓨란-3-올
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.78 (s, 0.3H), 5.68 (s, 2H), 4.25 - 4.16 (m, 1H), 4.12 (ddd, J = 17.7, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 2H), 2.61 (dt, J = 13.2, 8.8 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H); LRMS (ES) m/z 382.26 (M++1).
238 4336 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.31 - 3.26 (m, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.37 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 452.6 (M++1).
239 4337 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.1, 2.4 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.29 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.69 - 2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 470.5 (M++1).
240 4338 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.47 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.25 - 3.18 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 439.3 (M++1).
241 4339 4-(3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.90 - 3.83 (m, 4H), 3.25 - 3.19 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 457.1 (M++1).
242 4340 2-(6-((4-(1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 7.87 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 8.5, 1.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.2 (M++1).
243 4341 2-(4-((4-(1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 8.07 (s, 2H), 7.85 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.2 (M++1).
244 4342 2-(4-((4-(1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.86 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 412.2 (M++1).
245 4343 2-(6-((4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.28 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 11.8, 8.4 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.8 (M++1).
246 4344 2-(4-((4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 3H), 7.23 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.2 (M++1).
247 4345 2-(4-((4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.99 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 1.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H); LRMS (ES) m/z 412.2 (M++1).
248 4346 2-(6-((4-(1H-인다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.2 (M++1).
249 4347 2-(4-((4-(1H-인다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 - 8.14 (m, 2H), 7.69 - 7.61 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.2 (M++1).
250 4348 2-(4-((4-(1H-인다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.091 g, 59.6 %)
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 12.2 (M++1).
395 4524 2-(4-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 412.3 (M++1).
396 4525 2-(4-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.4 (M++1).
397 4526 2-(4-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 2H), 7.51 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 3H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.94 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 412.3 (M++1).
398 4527 2-(4-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 10.5, 6.7 Hz, 3H), 7.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H) ; LRMS (ES) m/z 394.4 (M++1).
479 16781 2-(4-((4-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 - 8.85 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 407.1 (M+ + H).
482 16928 2-(4-((4-(5-브로모피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 451.2 (M+ + H).
483 16930 2-(4-((4-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.01 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 8.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 451.0 (M+ + H).
488 17261 2-(4-((4-(1H-피라졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.00 - 7.97 (m, 3H), 7.95 - 7.95 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 451.2 (M+ + H).
521 17983 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.61 - 8.59 (m, 2H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.05 (d, J = 1.7 Hz, 1H); LRMS (ESI) m/z 374.2 (M+ + H).
522 17984 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 2H), 7.46 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.11 (m, 2H), 5.99 (d, J = 1.8 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 379.2 (M+ + H).
534 18256 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 3H), 7.69 - 7.43 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.89 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 373.3 (M+ + H).
535 18258 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 7.37 - 7.10 (m, 2H), 5.84 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 378.2 (M+ + H).
547 18470 2-(4-((4-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 3H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.05 (s, 0.2H), 6.94 (s, 0.5H), 6.81 (s, 0.2H), 5.79 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 453.55 (M++1).
557 18868 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.52 (s, 0.5H), 7.34 - 7.22 (m, 5H), 7.14 (s, 0.5H), 5.48 (s, 2H), 4.62 - 4.54 (m, 4H), 3.93 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 1.39 - 1.24 (m, 9H); LRMS (ES) m/z (M++1).
566 18918 2-(6-((4-(1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.37 (m, 1H), 6.44 (dd, J = 2.5, 1.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.5 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 412.53 (M++1).
567 18919 2-(6-((4-(1H-인다졸-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 413.29 (M++1).
568 18920 2-(6-((4-(1H-인다졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.17 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.4 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 413.29 (M++1).
569 18921 2-(6-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.29 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.38 (m, 4H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.03 (d, J = 1.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 412.53 (M++1).
579 19058 2-(6-((4-(1H-인다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.37 (m, 4H), 6.05 (d, J = 1.3 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 413.29 (M++1).
실시예 491: 화합물 17362의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00421
실시예 489의 단계 2에서 제조된 2-(4-((4-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.800 g, 1.773 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(0.660 g, 3.546 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.463 mL, 2.660 mmol)을 130 ℃에서 다이메틸설폭사이드(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.407 g, 41.2 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00422
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(0.407 g, 0.731 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.560 mL, 7.313 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.325 g, 97.4 %, 갈색 오일).
[단계 3] 화합물 17362의 합성
Figure 112021080939297-pat00423
단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.065 g, 0.142 mmol)과 아세트알데하이드(0.016 mL, 0.285 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.091 g, 0.427 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(6-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 29.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.98 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.67 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.82 - 2.76 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LRMS (ES) m/z 485.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 146의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 17362의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 147의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
492 17363 아세톤 79
493 17364 사이클로뷰탄온 37
494 17365 옥세탄온 75
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
492 17363 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(4-아이소프로필피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 2H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.37 - 7.11 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.79 - 2.69 (m, 5H), 1.15 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LRMS (ESI) m/z 499.2 (M+ + H).
493 17364 2-(4-((4-(6-(4-사이클로뷰틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (s, 1H), 7.97 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.36 - 7.11 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.89 - 2.81 (m, 1H), 2.50 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.13 - 2.10 (m, 2H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.75 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 511.4 (M+ + H).
494 17365 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(4-(옥세탄-3-일)피페라진-1-일)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 7.96 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.34 - 7.11 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.70 (dt, J = 28.9, 6.4 Hz, 4H), 3.66 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.48 (t, J = 4.9 Hz, 4H); LRMS (ESI) m/z 513.2 (M+ + H).
실시예 497: 화합물 17532의 합성, 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일-메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00424
6-브로모니코틴알데하이드(1.000 g, 5.376 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.151 g, 0.215 mmol), 아이오딘화 구리(I/II, 0.102 g, 0.538 mmol) 그리고 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이페틸잔텐(Xantphos, 0.124 g, 0.215 mmol)을 트라이에틸아민(15 mL)에 녹이고 실온에서 트라이메틸실릴 아세틸렌(0.836 mL, 5.914 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.400 g, 36.6 %)를 연갈색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일니코틴알데하이드
Figure 112021080939297-pat00425
단계 1에서 제조된 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.370 g, 1.820 mmol)와 탄산 포타슘(0.755 g, 5.459 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일니코틴알데하이드(0.200 g, 83.8 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00426
단계 2에서 제조된 6-에타인일니코틴알데하이드(0.100 g, 0.763 mmol)와 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.205 g, 0.763 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.076 mL, 0.076 mmol)와 황산구리(I/II, 1.00 M solution, 0.038 mL, 0.038 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드(0.190 g, 62.2 %)를 연노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 17532의 합성
Figure 112021080939297-pat00427
단계 3에서 제조된 6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드 (0.040 g, 0.104 mmol)와 아제티딘, 클(0.020 g, 0.209 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.111 g, 0.522 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일-메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.021 g, 47.4 %)을 흰색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.6, 9.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.41 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.19 (p, J = 7.3 Hz, 2H). ; LRMS (ES) m/z 442.89 (M++1).
6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드와 표 148의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 17532의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 149의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
498 17533 피롤리딘 58
499 17534 다이메틸아민 65
500 17535 4-메틸피페리딘 63
501 17545 - 12
531 18185 (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 44
536 18260 (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 46
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
498 17533 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.3, 9.1 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.69 - 2.54 (m, 4H), 1.90 - 1.78 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 455.92 (M+ + 1).
499 17534 1-(6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)-N,N-다이메틸메탄아민
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.21 (s, J = 49.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 - 7.87 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.30 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 429.92 (M+ + 1).
500 17535 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.90 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.09 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 1H), 1.35 - 1.19 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 484.99 (M+ + 1).
501 17545 (6-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-3-일)메탄올
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 4H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 4.72 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 403.30 (M+ + 1).
531 18185 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.31 - 5.08 (m, J = 56.8 Hz, 1H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.85 (m, 2H), 2.74 (ddd, J = 16.8, 11.5, 4.9 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 22.0, 14.4, 8.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.94 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 474.72 (M+ + 1).
536 18260 (R)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 3H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.29 - 5.09 (m, J = 53.8 Hz, 1H), 3.76 (q, J = 13.1 Hz, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 1H), 2.49 (dd, J = 16.2, 8.5 Hz, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 474.72 (M+ + 1).
실시예 502: 화합물 17698의 합성, 2-(4-((4-(4-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 3-(4-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00428
다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.316 mL, 2.105 mmol)와 탄산 포타슘(0.529 g, 3.827 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액에 터트-뷰틸 3-(4-포르밀페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.500 g, 1.913 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(4-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.287 g, 58.3 %)를 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 3-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00429
단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 3-(4-에타인일페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.095 g, 0.369 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.099 g, 0.369 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.074 mL, 0.037 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.007 mL, 0.007 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.155 g, 79.7 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-(4-((4-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00430
단계 2에서 제조된 터트-뷰틸 3-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)아제티딘-1-카복실레이트(0.155 g, 0.294 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.225 mL, 2.944 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(4-((4-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.120 g, 95.6 %, 노란색 오일).
[단계 4] 화합물 17698의 합성
Figure 112021080939297-pat00431
단계 3에서 제조된 2-(4-((4-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 0.094 mmol)과 포름알데하이드(37.00 % solution in water, 0.019 mL, 0.188 mmol)를 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 15 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.060 g, 0.281 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(4-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.013 g, 31.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.98 - 3.80 (m, 3H), 3.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 441.3 (M++1).
2-(4-((4-(4-(아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 150의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 17698의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 151의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
503 17699 사이클로뷰탄온 58
504 17700 옥세탄-3-온 82
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
503 17699 2-(4-((4-(4-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 8.00 - 7.94 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.84 - 3.75 (m, 3H), 3.35 - 3.33 (m, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 2H), 1.90 - 1.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 481.3 (M+ + H).
504 17700 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-(1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.78 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.57 - 4.54 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 3.38 - 3.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 483.3 (M+ + H).
실시예 505: 화합물 17773의 합성, (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-((트라이메틸실릴)에타인일)피콜린알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00432
5-브로모피콜린알데하이드(2.000 g, 10.752 mmol), 트라이메틸실릴 아세틸렌(3.039 mL, 21.504 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.755 g, 1.075 mmol), 아이오딘화 구리(I/II, 0.205 g, 1.075 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(0.282 g, 1.075 mmol)을 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(8 mL)에 섞고 마이크로파를 조사하여 100 ℃에서 0.5 시간 동안 가열한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 5-((트라이메틸실릴)에타인일)피콜린알데하이드(0.780 g, 35.7 %)를 연갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-에타인일피콜린알데하이드
Figure 112021080939297-pat00433
단계 1에서 제조된 5-((트라이메틸실릴)에타인일)피콜린알데하이드(0.247 g, 1.215 mmol)와 탄산 포타슘(0.504 g, 3.645 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 5-에타인일피콜린알데하이드(0.120 g, 75.3 %)를 노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피콜린알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00434
단계 2에서 제조된 5-에타인일피콜린알데하이드 (0.150 g, 1.144 mmol)와 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.308 g, 1.144 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.114 mL, 0.114 mmol)와 황산 구리(I/II, 0.50 M solution, 0.114 mL, 0.057 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피콜린알데하이드(0.350 g, 76.4 %)를 연노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 17773의 합성
Figure 112021080939297-pat00435
단계 3에서 제조된 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피콜린알데하이드(0.040 g, 0.100 mmol)와 (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘, 염산(0.025 g, 0.200 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.106 g, 0.500 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.029 g, 61.3 %)을 흰색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.34 - 5.09 (m, J = 55.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 25.6, 11.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 1H).; LRMS (ES) m/z 474.28 (M++1).
5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피콜린알데하이드와 표 152의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 17773의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 153의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
506 17774 (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 67
507 17775 3, 3-다이플루오로피롤리딘 67
508 17777 4,4-다이메틸피페리딘 58
509 17778 4,4-다이플루오로피페리딘 53
525 18174 아제티딘 52
526 18175 피롤리딘 61
527 18176 다이메틸아민 51
528 18177 4-메틸피페리딘 55
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
506 17774 (R)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.25 - 8.18 (m, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.34 - 5.09 (m, J = 55.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 25.6, 11.1 Hz, 2H), 2.77 - 2.61 (m, 1H), 2.44 - 2.36 (m, J = 7.2 Hz, 1H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.79 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 474.21 (M+ + 1).
507 17775 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(6-((3,3-다이플루오로피롤리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.96 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.26 (td, J = 15.4, 7.6 Hz, 2H); LRMS (ESI) m/z 492.32 (M+ + 1).
508 17777 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(6-((4,4-다이메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.40 (s, 4H), 1.40 - 1.30 (m, 4H), 0.91 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 498.17 (M+ + 1).
509 17778 2-(다이플루오로메틸)-5-(4-((4-(6-((4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 2.07 - 1.88 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 506.29 (M+ + 1).
525 18174 2-(4-((4-(6-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 12.0, 9.1 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.50 (s, 4H), 2.27 - 2.17 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 442.32 (M+ + 1).
526 18175 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-(피롤리딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.99 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.9, 9.1 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 1.86 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 456.76 (M+ + 1).
527 18176 1-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2-일)-N,N-다이메틸메탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.00 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 11.9, 9.1 Hz, 2H), 7.70 - 7.51 (m, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.33 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 430.77 (M+ + 1).
528 18177 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 11.7, 9.1 Hz, 2H), 7.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.92 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.66 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.49 - 1.36 (m, 1H), 1.31 (t, J = 10.2 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 484.74 (M+ + 1).
실시예 514: 화합물 17912의 합성, 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드
Figure 112021080939297-pat00436
5-브로모싸이오펜-2-카브알데하이드(0.622 mL, 5.210 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.073 g, 0.104 mmol), 아이오딘화 구리(I/II, 0.010 g, 0.052 mmol) 그리고 다이에틸아민(10.778 mL, 104.199 mmol)을 테트라하이드로퓨란에 녹이고 0 ℃에서 트라이메틸실릴 아세틸렌(0.810 mL, 5.731 mmol)을 첨가하여 같은 온도에서 0.5 시간 동안 교반하고 실온에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 5-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.600 g, 55.3 %)를 갈색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00437
단계 1에서 제조된 5-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.550 g, 2.640 mmol)와 탄산 포타슘(1.094 g, 7.919 mmol)을 실온에서 메탄올(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 5-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.300 g, 83.5 %)를 연노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00438
단계 2에서 제조된 5-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.250 g, 1.836 mmol)와 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.494 g, 1.836 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.184 mL, 0.184 mmol)와 황산구리(I/II, 0.50 M solution, 0.184 mL, 0.092 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.590 g, 79.3 %)를 연노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 17912의 합성
Figure 112021080939297-pat00439
단계 3에서 제조된 5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.050 g, 0.123 mmol)와 아제티딘, 염산(0.023 g, 0.247 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.131 g, 0.617 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.042 g, 76.3 %)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 2H).; LRMS (ES) m/z 447.31 (M++1).
5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드와 표 154의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 17912의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 155의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
515 17913 피롤리딘 72
516 17914 다이메틸아민 72
517 17915 4-메틸피페리딘 71
518 17916 (S)-(+)-3-플루오로피롤리딘 76
519 17917 (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 72
520 17922 - 11
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
515 17913 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.51 - 2.43 (m, 4H), 1.71 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 461.34 (M+ + 1).
516 17914 1-(5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-일)-N,N-다이메틸메탄아민
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.19 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 435.26 (M+ + 1).
517 17915 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 3H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.82 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.84 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.32 (s, 1H), 1.21 - 1.06 (m, 2H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 489.34 (M+ + 1).
518 17916 (S)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.31 - 5.10 (m, J = 54.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 479.28 (M+ + 1).
519 17917 (R)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.31 - 5.10 (m, J = 54.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.91 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.04 (m, 1H), 2.00 - 1.80 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 479.34 (M+ + 1).
520 17922 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.05 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.29 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 406.67 (M+ + 1).
실시예 523: 화합물 18058의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00440
4-에타인일벤즈알데하이드(0.050 mL, 0.423 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.114 g, 0.423 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.085 mL, 0.042 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.004 mL, 0.004 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.089 g, 52.6 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18058의 합성
Figure 112021080939297-pat00441
단계 1에서 제조된 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.089 g, 0.222 mmol), 피롤리딘(0.036 mL, 0.444 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.222 mmol)을 다이클로로메테인(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.141 g, 0.666 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.032 g, 31.6 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 238.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.87 - 1.83 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 456.4 (M++1).
실시예 524: 화합물 18059의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00442
5-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.060 g, 0.441 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.119 g, 0.441 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.088 mL, 0.044 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.004 mL, 0.004 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.075 g, 41.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18059의 합성
Figure 112021080939297-pat00443
단계 1에서 제조된 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.075 g, 0.185 mmol), 피롤리딘(0.030 mL, 0.369 mmol) 그리고 아세트산(0.011 mL, 0.185 mmol)을 다이클로로메테인(0.5 mL)/메탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.117 g, 0.554 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.023 g, 27.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.66 - 2.64 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 462.4 (M++1).
실시예 529: 화합물 18178의 합성, 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00444
4-브로모싸이오펜-2-카브알데하이드(2.000 g, 10.420 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.366 g, 0.521 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.198 g, 1.042 mmol)를 테트라하이드로퓨란(15 mL)/트라이에틸아민(15 mL)에 녹이고 실온에서 트라이메틸실릴 아세틸렌(2.209 mL, 15.630 mmol)을 첨가하여 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 4-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드(1.200 g, 55.3 %)를 갈색고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 4-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00445
단계 1에서 제조된 4-((트라이메틸실릴)에타인일)싸이오펜-2-카브알데하이드(1.500 g, 7.199 mmol)와 탄산 포타슘(2.985 g, 21.598 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 4-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.650 g, 66.3 %)를 노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00446
단계 2에서 제조된 4-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.150 g, 1.102 mmol)와 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.297 g, 1.102 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.110 mL, 0.110 mmol)와 황산구리(I/II, 0.50 M solution, 0.110 mL, 0.055 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.370 g, 82.9 %)를 베이지색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 18178의 합성
Figure 112021080939297-pat00447
단계 3에서 제조된 4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.040 g, 0.099 mmol)와 아제티딘(0.011 g, 0.197 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액에 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.105 g, 0.493 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 45.4 %)을 연노랑고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 11.0, 9.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.40 - 3.33 (m, 4H), 2.21 - 2.09 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 447.69 (M++1).
4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드와 표 156의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18178의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 157의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
530 18180 (R)-(-)-3-플루오로피롤리딘 46
532 18187 피롤리딘 48
533 18188 다이메틸아민 44
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
530 18180 (R)-2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-((3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)싸이오펜-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.29 - 5.07 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 25.3, 15.5 Hz, 1H), 3.02 - 2.88 (m, 2H), 2.78 (ddd, J = 30.6, 11.7, 5.1 Hz, 1H), 2.55 (dd, J = 14.9, 8.4 Hz, 1H), 2.34 - 2.13 (m, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 1H); LRMS (ESI) m/z 479.73 (M+ + 1).
532 18187 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-(피롤리딘-1-일메틸)싸이오펜-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.97 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 1.85 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 4H); LRMS (ESI) m/z 461.68 (M+ + 1).
533 18188 1-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-일)-N,N-다이메틸메탄아민 1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 10.8, 9.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.31 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 435.69 (M+ + 1).
실시예 537: 화합물 18305의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 3-에타인일피리딘의 합성
Figure 112021080939297-pat00448
다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.462 mL, 3.081 mmol)와 탄산 포타슘(0.774 g, 5.602 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액에 니코틴알데하이드(0.263 mL, 2.801 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 3-에타인일피리딘(0.130 g, 45.0 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18305의 합성
Figure 112021080939297-pat00449
단계 1에서 제조된 3-에타인일피리딘(0.130 g, 1.261 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제도된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.341 g, 1.261 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.252 mL, 0.126 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (1.00 M solution in water, 0.013 mL, 0.013 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.121 g, 25.7 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 - 9.06 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.6, 1.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.6 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 374.4 (M++1).
상기에 설명된 화합물 3835, 4487, 4488, 및 18305의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 반응물을 표 158에 아자이드 화합물 1-2 와 아세틸렌 화합물 2-3으로 하여, 이들의 클릭 반응을 사용하여 표 159의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물(아세틸렌) 반응물(아자이드) 수율(%)
48 3837 4-에타인일피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 71
49 3838 6-에타인일-1H-인돌 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 41
50 3839 4-에타인일-1H-인돌 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 32
51 3840 4-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 28
52 3841 5-에타인일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 44
53 3842 4-에타인일-1-메틸-1H-인다졸 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 27
54 3843 6-에타인일-1H-벤조[d]이미다졸 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 35
55 3844 3-에타인일피리딘-2(1H)-온 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 40
56 3845 5-에타인일피리딘-2(1H)-온 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 40
64 3866 4-(3-에타인일페닐)몰포린 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 45
65 3867 1-(3-에타인일페닐)-4-메틸피페라진 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 33
68 3881 2-에타인일피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 81
69 3882 2-클로로-5-에타인일피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 87
70 3883 3-클로로-5-에타인일피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 92
71 3884 3-에타인일-5-메틸피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 62
90 3925 5-에타인일-2-메틸피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 76
149 4071 7-에타인일-1H-인돌 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 67
150 4072 5-에타인일-1H-인돌 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
151 4073 5-에타인일벤조퓨란 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 79
152 4074 5-에타인일벤조[b]싸이오펜 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 49
153 4075 1-(3-에타인일페닐)-1H-이미다졸 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 67
154 4076 6-에타인일-1H-인돌 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 72
155 4077 6-에타인일-1H-인돌 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 64
156 4078 4-에타인일-1H-인돌 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 59
157 4079 4-에타인일-1H-인돌 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 70
158 4080 5-에타인일-1H-인돌 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 41
159 4081 7-에타인일-1H-인돌 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 48
160 4082 7-에타인일-1H-인돌 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 42
161 4104 4-(2-에타인일페닐)몰포린 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 52
162 4105 4-(4-에타인일페닐)몰포린 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 54
163 4106 1-(2-에타인일페닐)-4-메틸피페라진 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 47
164 4107 1-(4-에타인일페닐)-4-메틸피페라진 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 51
172 4135 5-에타인일-1H-인돌 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 79
174 4178 2-에타인일-3-플루오로피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 72
175 4179 2-에타인일-4-플루오로피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 52
176 4180 5-브로모-2-에타인일피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 71
177 4181 3-에타인일-4-메틸피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
178 4182 3-브로모-5-에타인일피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 90
179 4183 2-브로모-5-에타인일피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 56
180 4184 4-에타인일-3-플루오로피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 73
181 4185 4-에타인일-2-플루오로피리딘 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 81
205 4284 1-(4-에타인일페닐)-1H-이미다졸 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 66
206 4285 1-(4-에타인일페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 58
207 4286 1-(2-에타인일페닐)-1H-1,2,4-트라이아졸 2-(4-(아지도메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 74
210 4289 5-에타인일-2-메틸-1H-인돌 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 62
363 4489 1-(다이플루오로메틸)-3-에타인일벤젠 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 90
485 17198 7-에타인일이미다조[1,2-a]피리딘 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 68
486 17201 2-에타인일이미다조[1,2-a]피리딘 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 58
489 17263 2-브로모-6-에타인일피리딘 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 74
510 17848 2-에타인일싸이아졸 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 73
511 17851 5-에타인일싸이아졸 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 68
512 17854 2-에타인일-4-메틸싸이아졸 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 81
513 17857 2-에타인일-5-메틸싸이아졸 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 75
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
48 3837 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.62 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 356.1 (M++1).
49 3838 2-(6-((4-(1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 9.21 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 6.45 (ddd, J = 3.0, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.3 (M++1).
50 3839 2-(6-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.44 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.2 (M++1).
51 3840 2-(6-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.60 - 8.48 (m, 1H), 7.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.03 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.1 (M++1).
52 3841 2-(6-((4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 9.22 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.77 - 8.70 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 6.52 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.4 (M++1).
53 3842 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.56 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 409.2 (M++1).
54 3843 2-(6-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 - 9.19 (m, 1H), 8.71 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.28 - 8.12 (m, 1H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 5.93 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.2 (M++1).
55 3844 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 - 9.16 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.42 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.2 (M++1).
56 3845 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)피리딘-2(1H)-온
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.72 - 7.41 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 372.2 (M++1).
64 3866 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 4H), 3.26 - 3.19 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 440.3 (M++1).
65 3867 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.50 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H), 3.33 - 3.27 (m, 4H), 2.71 - 2.64 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) ; LRMS (ES) m/z 453.3 (M++1).
68 3881 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 1H), 8.49 (dt, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (tt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.45 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 5.98 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 356.2 (M+ + H).
69 3882 2-(6-((4-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.96 - 8.86 (m, 2H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 8.2, 2.7, 0.8 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 390.2 (M+ + H).
70 3883 2-(6-((4-(5-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 1.9, 0.4 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 2.3, 0.4 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 2.3, 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 5.98 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 390.1 (M+ + H).
71 3884 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(5-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.91 - 8.86 (m, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.09 (td, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 51.2 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H), 2.37 (q, J = 0.7 Hz, 3H);LRMS (ESI) m/z 370.2 (M+ + H).
90 3925 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(6-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.34 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.42 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); LRMS (ESI) m/z 370.2 (M+ + H).
149 4071 2-(6-((4-(1H-인돌-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.2 (M++1).
150 4072 2-(6-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.30 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (dt, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.40 - 7.06 (m, 1H), 5.92 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 394.3 (M++1).
151 4073 2-(6-((4-(벤조퓨란-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.22 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 395.3 (M++1).
152 4074 2-(6-((4-(벤조[b]싸이오펜-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.38 - 8.33 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.5, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 411.3 (M++1).
153 4075 2-(6-((4-(3-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.20 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 1H), 7.80 - 7.57 (m, 4H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 421.4 (M++1).
154 4076 2-(4-((4-(1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.58 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.80 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 393.2 (M++1).
155 4077 2-(4-((4-(1H-인돌-6-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.35 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.45 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 411.2 (M++1).
156 4078 2-(4-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.04 (m, 1H), 5.84 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 393.3 (M++1).
157 4079 2-(4-((4-(1H-인돌-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.043 g, 70.5 %)
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.02 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 411.4 (M++1).
158 4080 2-(4-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 2H), 8.03 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.51 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 393.2 (M++1).
159 4081 2-(4-((4-(1H-인돌-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.18 (t, J = 51.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.07 (m, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 393.1 (M++1).
160 4082 2-(4-((4-(1H-인돌-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.20 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.9, 7.4 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 411.3 (M++1).
161 4104 4-(2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.85 (s, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 2.96 - 2.86 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 440.4 (M++1).
162 4105 4-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)몰포린
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 - 7.72 (m, 2H), 7.41 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.82 (s, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 4H), 3.30 - 3.17 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 440.4 (M++1).
163 4106 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.36 (dd, J = 2.1, 0.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.20 - 8.10 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.06 (m, 0.3H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.84 (s, 2H), 2.92 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.59 - 2.36 (m, 4H), 2.31 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 453.2 (M++1).
164 4107 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.34 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2H), 7.01 - 6.96 (m, 2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.3H), 5.81 (s, 2H), 3.34 - 3.23 (m, 4H), 2.60 (dd, J = 16.1, 11.1 Hz, 4H), 2.39 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 453.1 (M++1).
172 4135 2-(4-((4-(1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (t, J = 10.4 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.89 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 411.91 (M++1).
174 4178 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.56 - 8.49 (m, 2H), 7.76 (ddd, J = 10.8, 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.2, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 8.6, 4.7, 4.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 374.3 (M+ + H).
175 4179 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-플루오로피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.61 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 10.0, 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.4, 5.7, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 374.0 (M+ + H).
176 4180 2-(6-((4-(5-브로모피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.69 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.53 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.26 (td, J = 51.6, 5.1 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 434.3 (M+ + H).
177 4181 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(4-메틸피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.57 - 8.51 (m, 2H), 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H), 2.56 (d, J = 0.7 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 370.3 (M+ + H).
178 4182 2-(6-((4-(5-브로모피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 - 8.49 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 434.2 (M+ + H).
179 4183 2-(6-((4-(6-브로모피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.86 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.19 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 434.3 (M+ + H).
180 4184 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.57 - 8.47 (m, 2H), 8.22 (dd, J = 6.4, 5.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 374.3 (M+ + H).
181 4185 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-플루오로피리딘-4-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.27 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.54 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 5.2, 0.7 Hz, 1H), 7.80 (ddd, J = 5.3, 2.0, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 374.4 (M+ + H).
205 4284 2-(6-((4-(4-(1H-이미다졸-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 - 8.48 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 421.2 (M++1).
206 4285 2-(6-((4-(4-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 9.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 - 8.04 (m, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.73 - 7.44 (m, 2H), 5.96 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 422.9 (M++1).
207 4286 2-(6-((4-(2-(1H-1,2,4-트라이아졸-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.71 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.58 (pd, J = 7.9, 1.5 Hz, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.85 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 422.2 (M++1).
210 4289 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(2-메틸-1H-인돌-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.12 (m, 2H), 6.21 - 6.16 (m, 1H), 5.90 (s, 2H), 2.44 (d, J = 1.0 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 408.3 (M+ + H).
363 4489 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-(다이플루오로메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 8.10 - 7.92 (m, 3H), 7.47 (ddd, J = 23.1, 15.2, 7.9 Hz, 3H), 7.10 - 6.47 (m, 2H), 5.81 (s, 2H); LRMS (ES) m/z (M++1).
485 17198 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.09 - 7.89 (m, 4H), 7.68 (dt, J = 27.7, 7.7 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 412.34 (M++1).
486 17201 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 - 8.24 (m, 2H), 7.99 (dd, J = 11.8, 8.9 Hz, 3H), 7.64 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 8H), 6.98 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.91 (s, 2H), 4.87 (s, 119H), 3.33 (dt, J = 3.3, 1.6 Hz, 196H), 3.30 - 3.16 (m, 6H), 1.93 (s, 5H), 1.24 (s, 1H); LRMS (ES) m/z 412.34 (M++1).
489 17263 2-(4-((4-(6-브로모피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.79 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H); LRMS (ESI) m/z 451.1 (M+ + H).
510 17848 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(싸이아졸-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 379.64 (M++1).
511 17851 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(싸이아졸-5-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 379.63 (M++1).
512 17854 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(4-메틸싸이아졸-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 51.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.41 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 393.63 (M++1).
513 17857 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(5-메틸싸이아졸-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.56 (t, J = 51.3 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.47 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 393.63 (M++1).
실시예 538: 화합물 18306의 합성, 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00450
4-에타인일벤즈알데하이드(0.200 g, 1.537 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.415 g, 1.537 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.307 mL, 0.154 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.015 mL, 0.015 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.367 g, 59.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18306의 합성
Figure 112021080939297-pat00451
단계 1에서 제조된 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.090 g, 0.225 mmol), 아제티딘(0.030 mL, 0.450 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.225 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.143 g, 0.674 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.050 g, 50.4 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.41 - 7.14 (m, 3H), 6.00 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.21 - 2.14 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 442.4 (M++1).
4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 160의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18306의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 161의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
539 18307 4-메틸피페리딘 60
540 18308 다이메틸아민 58
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
539 18307 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.27 (t, J = 1200.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.92 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 484.4 (M+ + H).
540 18308 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 430.3 (M+ + H).
실시예 541: 화합물 18309의 합성, 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00452
5-에타인일싸이오펜-2-카브알데하이드(0.171 mL, 1.469 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.397 g, 1.469 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.294 mL, 0.147 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.015 mL, 0.015 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.370 g, 62.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18309의 합성
Figure 112021080939297-pat00453
단계 1에서 제조된 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드(0.090 g, 0.221 mmol), 아제티딘(0.030 mL, 0.443 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.221 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.141 g, 0.664 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.042 g, 42.4 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 4H), 2.18 - 2.11 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 448.4 (M++1).
5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-카브알데하이드와 표 162의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 18309의 합성의 공정에서 설명한 것과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 163의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
542 18310 4-메틸피페리딘 84
543 18311 다이메틸아민 24
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
542 18310 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)싸이오펜-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.96 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 10.6 Hz, 2H), 1.67 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.42 - 1.36 (m, 1H), 1.33 - 1.23 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 490.5 (M+ + H).
543 18311 1-(5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)싸이오펜-2-일)-N,N-다이메틸메탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.40 - 8.37 (m, 2H), 7.32 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.32 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 436.3 (M+ + H).
실시예 544: 화합물 18327의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인의 합성
Figure 112021080939297-pat00454
4-브로모-3-플루오로벤즈알데하이드(10.000 g, 49.259 mmol), p-톨루엔설폰산(0.094 g, 0.493 mmol) 그리고 에틸렌 글라이콜(13.157 mL, 59.110 mmol)을 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(11.410 g, 93.8 %)을 투명 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00455
2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-1,3-다이옥솔레인(5.000 g, 20.238 mmol), 터트-뷰틸 피페라진-1-카복실레이트(4.523 g, 24.286 mmol), 트리스(다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐(Pd2(dba)3, 0.185 g, 0.202 mmol), 락-바이납(0.252 g, 0.405 mmol) 그리고 나오뷰트(3.890 g, 40.476 mmol)를 실온에서 톨루엔(50 mL)에 녹인 용액을 18 시간 동안 가열 환류 한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(7.200 g, 101.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00456
터트-뷰틸 4-(4-(1,3-다이옥솔란-2-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(7.200 g, 20.431 mmol)와 염산(1.00 M solution, 61.292 mL, 61.292 mmol)을 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 터트-뷰틸 4-(2-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.550 g, 104.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00457
터트-뷰틸 4-(2-플루오로-4-포르밀페닐)피페라진-1-카복실레이트(6.550 g, 21.242 mmol), 사브로민화 탄소(14.089 g, 42.484 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(16.715 g, 63.726 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(150 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 40 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(5.670 g, 57.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 터트-뷰틸 4-(4-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00458
터트-뷰틸 4-(4-(2,2-다이브로모바이닐)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(5.670 g, 12.215 mmol)와 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(DBU, 7.307 mL, 48.861 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거하여 얻어진 농축물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(1.100 g, 29.6 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00459
터트-뷰틸 4-(4-에타인일-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.430 g, 1.413 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.418 g, 1.554 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (0.004 g, 0.014 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.028 g, 0.141 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(20 mL)/물(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.330 g, 40.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 7] 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00460
터트-뷰틸 4-(4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.380 g, 0.663 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.507 mL, 6.625 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(25 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.300 g, 95.6 %, 노란색 오일).
[단계 8] 화합물 18327의 합성
Figure 112021080939297-pat00461
2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.080 g, 0.169 mmol), 테트라하이드로-4H-피란-4-온(0.034 g, 0.338 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.072 g, 0.338 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(3-플루오로-4-(4-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸 (0.035 g, 37.2 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ d 7.91 ~ 7.88 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.52 ~ 7.42 (m, 3H), 7.04 ~ 6.79 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.04 (dd, J = 11.3, 3.4 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 0.0 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 2.0 Hz, 4H), 2.53 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.68 ~ 1.58 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 558.4 (M++1).
실시예 545: 화합물 18457의 합성, 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00462
3-에타인일벤즈알데하이드(0.200 g, 1.537 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.415 g, 1.537 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.307 mL, 0.154 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.015 mL, 0.015 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.420 g, 68.3 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18457의 합성
Figure 112021080939297-pat00463
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.100 g, 0.250 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.250 mL, 0.500 mmol) 그리고 아세트산(0.014 mL, 0.250 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.159 g, 0.749 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.031 g, 28.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.79 (m, 2H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.30 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 430.4 (M++1).
3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 164의 반응물을 사용하여 상기에 설명된 화합물 18457의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 165의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
546 18459 4-메틸피페리딘 55
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
546 18459 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 3H), 6.01 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.93 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.66 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.37 (m, 1H), 1.32 - 1.22 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 484.4 (M+ + H).
실시예 548: 화합물 18483의 합성, 1-(3-클로로-5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-클로로-5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00464
3-클로로-5-에타인일벤즈알데하이드(0.112 g, 0.680 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.183 g, 0.680 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.136 mL, 0.068 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.007 mL, 0.007 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 터트 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.110 g, 37.3 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18483의 합성
Figure 112021080939297-pat00465
단계 1에서 제조된 3-클로로-5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.055 g, 0.127 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.127 mL, 0.254 mmol) 그리고 아세트산(0.007 mL, 0.127 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.081 g, 0.380 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-클로로-5-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.041 g, 69.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 - 7.95 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.28 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 463.3 (M++1).
실시예 549: 화합물 18554의 합성, 1-(2-클로로-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 2-클로로-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00466
2-클로로-3-에타인일벤즈알데하이드(0.095 g, 0.577 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.156 g, 0.577 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.115 mL, 0.058 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.006 mL, 0.006 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(1 mL)/물(1 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-클로로-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.046 g, 18.4 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18554의 합성
Figure 112021080939297-pat00467
단계 1에서 제조된 2-클로로-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.046 g, 0.106 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.106 mL, 0.212 mmol) 그리고 아세트산(0.006 mL, 0.106 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.067 g, 0.318 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물을 재차 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 1-(2-클로로-3-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.014 g, 28.5 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 3H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.51 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.33 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 463.3 (M++1).
실시예 550: 화합물 18622의 합성, 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00468
6-브로모니코틴알데하이드(1.000 g, 5.376 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.189 g, 0.269 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.102 g, 0.538 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(1.081 mL, 8.064 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.527 g, 48.3 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 6-에타인일니코틴알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00469
단계 1에서 제조된 6-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.527 g, 2.595 mmol)와 탄산 포타슘(1.076 g, 7.785 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 6-에타인일니코틴알데하이드(0.340 g, 99.9 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00470
단계 2에서 제조된 6-에타인일니코틴알데하이드(0.150 g, 1.144 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.309 g, 1.144 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.229 mL, 0.114 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.011 mL, 0.011 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(3 mL)/물(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(3 mL)과 헥세인(50 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드(0.138 g, 30.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 18622의 합성
Figure 112021080939297-pat00471
단계 3에서 제조된 6-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드(0.050 g, 0.125 mmol), 아제티딘(0.017 mL, 0.249 mmol) 그리고 아세트산(0.007 mL, 0.125 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.079 g, 0.374 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.016 g, 29.0 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 9.5, 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 443.4 (M++1).
실시예 551: 화합물 18711의 합성, 1-(2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00472
4-브로모-2-클로로벤즈알데하이드(1.000 g, 4.557 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.160 g, 0.228 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.087 g, 0.456 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.917 mL, 6.835 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(1.000 g, 92.7 %)를 갈색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00473
단계 1에서 제조된 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(1.000 g, 4.224 mmol)와 탄산 포타슘(1.751 g, 12.671 mmol)을 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.528 g, 76.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00474
단계 2에서 제조된 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.170 g, 1.033 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.278 g, 1.033 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.207 mL, 0.103 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.010 mL, 0.010 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.332 g, 74.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 18711의 합성
Figure 112021080939297-pat00475
단계 3에서 제조된 2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.080 g, 0.184 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.184 mL, 0.369 mmol) 그리고 아세트산(0.011 mL, 0.184 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.117 g, 0.553 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 1-(2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.024 g, 28.1 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.32 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 463.2 (M++1).
2-클로로-4-(1-(4-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-플루오로벤질)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 166의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18711의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 167의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
552 18712 아제티딘 27
553 18713 피롤리딘 29
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
552 18712 2-(4-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 3H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.40 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 475.4 (M+ + H).
553 18713 2-(4-((4-(3-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 3H), 7.78 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 7.24 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.69 (s, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 489.3 (M+ + H).
실시예 554: 화합물 18736의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(2,2-다이브로모바이닐)-6-메톡시피리딘의 합성
Figure 112021080939297-pat00476
6-메톡시피콜린알데하이드(0.200 g, 1.458 mmol), 사브로민화 탄소(0.967 g, 2.917 mmol) 그리고 트라이페닐포스핀트라이페닐포스핀(1.148 g, 4.375 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 20 %)으로 정제 및 농축하여 2-(2,2-다이브로모바이닐)-6-메톡시피리딘(0.180 g, 42.1 %)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-에타인일-6-메톡시피리딘의 합성
Figure 112021080939297-pat00477
2-(2,2-다이브로모바이닐)-6-메톡시피리딘(0.200 g, 0.683 mmol)과 2,3,4,6,7,8,9,10-옥타하이드로피리미도[1,2-a]아제핀(DBU, 0.306 mL, 2.048 mmol)을 실온에서 아세토나이트릴(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-에타인일-6-메톡시피리딘(0.090 g, 99.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 18736의 합성
Figure 112021080939297-pat00478
2-에타인일-6-메톡시피리딘(0.100 g, 0.751 mmol), 실시예 2의 단계 1에서 제조된 2-(4-(아지도메틸)-3-플루오로페닐)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.202 g, 0.751 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.008 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.015 g, 0.075 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(3-플루오로-4-((4-(6-메톡시피리딘-2-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)페닐)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 11.6 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
실시예 555 화합물 18822 합성, 2-(6-((4-(2-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00479
2-에타인일벤즈알데하이드(0.100 g, 0.768 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 (6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.208 g, 0.768 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.154 mL, 0.077 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (1.00 M solution in water, 0.008 mL, 0.008 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.108 g, 35.1 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18822의 합성
Figure 112021080939297-pat00480
단계 1에서 제조된 2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.050 g, 0.125 mmol), 아제티딘(0.017 mL, 0.250 mmol) 그리고 아세트산(0.007 mL, 0.125 mmol)을 다이클로로메테인(0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.079 g, 0.375 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(2-(아제티딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.010 g, 18.1 %)을 붉은색 오일 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 1H), 7.42 - 7.14 (m, 3H), 6.04 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.17 - 2.10 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 442.4 (M++1).
2-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 168의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18822의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 169의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
556 18823 피롤리딘 18
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
556 18823 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(2-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.6, 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.71 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 3H), 6.04 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (s, 4H), 1.84 (s, 4H); LRMS (ESI) m/z 456.4 (M+ + H).
실시예 558: 화합물 18869의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00481
실시예 557에 따른 화합물 18868에 해당하는 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.320 g, 0.576 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.132 mL, 1.728 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트, 0.300 g, 94.3 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 18869의 합성
Figure 112021080939297-pat00482
단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.050 g, 0.091 mmol)와 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.032 mL, 0.181 mmol)을 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 포름알데하이드(0.005 g, 0.181 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.027 g, 63.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트와 표 170의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18869의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 171의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
559 18870 사이클로뷰탄온 73
560 18871 옥세탄-3-온 54
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
559 18870 2-(6-((4-(3-(1-사이클로뷰틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.22 (m, 2H), 7.09 (s, 0.2H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2H), 5.89 (s, 2H), 3.11 (brs, 2H), 2.84 (brs, 1H), 2.59 (brs, 1H), 2.19 - 1.91 (m, 10H), 1.79 - 1.68 (m, 2 H); LRMS (ES) m/z 510.43 (M++1).
560 18871 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(1-(옥세탄-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2 H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2 H), 5.89 (s, 2H), 4.70 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 3.57 - 3.53 (m, 1H), 2.92 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.62 - 2.58 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 512.13 (M++1).
실시예 561: 화합물 18872의 합성, 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트
Figure 112021080939297-pat00483
실시예 558의 단계 1에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.120 g, 0.217 mmol), 터트-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(0.045 g, 0.260 mmol) 그리고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.076 mL, 0.434 mmol)을 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.138 g, 0.650 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.100 g, 75.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
실시예 562: 화합물 18877의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 2-(6-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00484
실시예 561에서 제조된 터트-뷰틸 3-(4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-일)아제티딘-1-카복실레이트(0.100 g, 0.164 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.050 mL, 0.655 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다. (2-(6-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트, 0.090 g, 90.5 %, 노란색 오일).
[단계 2] 화합물 18877의 합성
Figure 112021080939297-pat00485
단계 1에서 제조된 2-(6-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.045 g, 0.074 mmol)와 포름알데하이드(0.004 g, 0.148 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.031 g, 0.148 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(1-(1-메틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.019 g, 48.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
2-(6-((4-(3-(1-(아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트와 표 172의 반응물을 사용한 것을 제외하고는 상기에 설명된 화합물 18877의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 173의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
563 18878 사이클로뷰탄온 50
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
563 18878 2-(6-((4-(3-(1-(1-사이클로뷰틸아제티딘-3-일)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 8.21 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.09 (s, 0.2 H), 6.96 (s, 0.5H), 6.83 (s, 0.2 H), 5.89 (s, 2H), 3.84 (brs, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.22 - 3.19 (m, 3H), 2.87 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 3H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 6H); LRMS (ES) m/z 565.46 (M++1).
실시예 564: 화합물 18882의 합성, 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 5-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00486
5-브로모니코틴알데하이드(0.300 g, 1.613 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.057 g, 0.081 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.031 g, 0.161 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(5 mL)/트라이에틸아민(1 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.324 mL, 2.419 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 5-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.097 g, 29.6 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 5-에타인일니코틴알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00487
단계 1에서 제조된 5-((트라이메틸실릴)에타인일)니코틴알데하이드(0.097 g, 0.477 mmol)와 탄산 포타슘(0.198 g, 1.431 mmol)을 실온에서 메탄올(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 5-에타인일니코틴알데하이드(0.023 g, 36.8 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00488
단계 2에서 제조된 5-에타인일니코틴알데하이드(0.023 g, 0.175 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.047 g, 0.175 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.035 mL, 0.018 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.002 mL, 0.002 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(0.5 mL)/물(0.5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드(0.035 g, 49.7 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 18882의 합성
Figure 112021080939297-pat00489
단계 3에서 제조된 5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)니코틴알데하이드(0.035 g, 0.087 mmol), 아제티딘(0.012 mL, 0.174 mmol) 그리고 아세트산(0.005 mL, 0.087 mmol)을 다이클로로메테인(0.5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.055 g, 0.262 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(5-(아제티딘-1-일메틸)피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.014 g, 36.3 %)을 분홍색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.38 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 2.21 - 2.13 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 443.6 (M++1).
실시예 565: 화합물 18893의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00490
실시예 321의 단계 5에서 제조된 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.954 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.387 g, 1.431 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.010 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.019 g, 0.095 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(4 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 (2R,6S)-4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.400 g, 71.7 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18893의 합성
Figure 112021080939297-pat00491
터트뷰틸 (2R,6S)-4-(3-에타인일페닐)-2,6-다이메틸피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 0.954 mmol), 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.387 g, 1.431 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(0.002 g, 0.010 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.019 g, 0.095 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(4 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.400 g, 71.7 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 ~ 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 ~ 6.82 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 ~ 2.54 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 485.8 (M++1).
실시예 570: 화합물 18924의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00492
실시예 117의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 4-(3-에타인일페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.300 g, 1.048 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.425 g, 1.571 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (0.003 g, 0.010 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.021 g, 0.105 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(4 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.400 g, 68.6 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00493
터트-뷰틸 4-(3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페라진-1-카복실레이트(0.500 g, 0.898 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.688 mL, 8.984 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸, 0.400 g, 97.5 %, 갈색 고체).
[단계 3] 화합물 18924의 합성
Figure 112021080939297-pat00494
2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.100 g, 0.219 mmol), 포름알데하이드(0.013 g, 0.438 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.093 g, 0.438 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.035 g, 34.0 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.16 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 ~ 7.21 (m, 2H), 7.07 ~ 6.81 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.32 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.74 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.43 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 471.7 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 174의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18924의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 175의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
571 18926 프로판-2-온 39
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
571 18926 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-(4-아이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7.07 - 6.80 (m, 2H), 5.82 (s, 2H), 3.40 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.21 - 3.17 (m, 1H), 3.01 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 499.8 (M++1).
실시예 572: 화합물 18947의 합성, 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00495
4-에타인일-2-플루오로벤즈알데하이드(0.200 g, 1.350 mmol)와 실시예 490의 단계 1에서 제조 된 2-(6-(아지도메틸)피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.365 g, 1.350 mmol)을 실온에서 터트-뷰탄올(2 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액에 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution, 0.135 mL, 0.135 mmol)와 황산구리(I/II, 0.50 M solution, 0.135 mL, 0.068 mmol)를 첨가하고 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 70 %)으로 정제 및 농축하여 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로벤즈알데하이드(0.420 g, 74.4 %)를 연노랑고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 화합물 18947의 합성
Figure 112021080939297-pat00496
단계 1에서 제조된 4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로벤즈알데하이드(0.050 g, 0.120 mmol), 아제티딘(0.014 g, 0.239 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.127 g, 0.598 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(3 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 100 %에서 80 %)으로 정제 및 농축하여 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-3-플루오로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.028 g, 51.0 %)을 흰색고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (s, J = 1.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 4H), 2.20 - 2.06 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 461.58 (M++1).
4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로벤즈알데하이드와 표 176의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 18947의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 177의 화합물들을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
573 18948 피롤리딘 51
574 18949 다이메틸아민 33
575 18950 피페리딘 36
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
573 18948 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 12.6, 9.5, 1.6 Hz, 3H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (s, J = 5.5 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 1.89 - 1.78 (m, 4H); LRMS (ES) m/z 475.76 (M++1).
574 18949 1-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-2-플루오로페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 12.6, 9.5, 1.6 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (s, J = 1.8 Hz, 2H), 3.60 (s, 2H), 2.30 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 449.86 (M++1).
575 18950 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-플루오로-4-(피페리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.11 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 12.5, 9.4, 1.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.6 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.52 (s, 4H), 1.69 - 1.56 (m, 4H), 1.48 (s, 2H); LRMS (ES) m/z 489.75 (M++1).
실시예 576: 화합물 18961의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
Figure 112021080939297-pat00497
실시예 569의 단계 2에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(6-((4-(3-((3R,5S)-3,5-다이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.100 g, 0.206 mmol), 포름알데하이드(0.012 g, 0.413 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.087 g, 0.413 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(3-((3R,5S)-3,4,5-트라이메틸피페라진-1-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.040 g, 38.9 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 9.0, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.28 ~ 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 ~ 6.82 (m, 2H), 5.85 (s, 2H), 3.54 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 ~ 2.54 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H); LRMS (ES) m/z 499.7 (M++1).
실시예 577: 화합물 19002의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00498
실시예 261의 단계 1에서 제조된 터트-뷰틸 7-에타인일-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.350 g, 1.360 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.441 g, 1.632 mmol), 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (0.003 g, 0.014 mmol) 그리고 소듐 아스코르베이트(0.027 g, 0.136 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(4 mL)/물(2 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 100 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.630 g, 87.8 %)를 갈색 고체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸의 합성
Figure 112021080939297-pat00499
터트-뷰틸 7-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(0.630 g, 1.194 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.915 mL, 11.943 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(50 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.500 g, 98.0 %)을 갈색오일 형태로 얻었다.
[단계 3] 화합물 19002의 합성
Figure 112021080939297-pat00500
2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.070 g, 0.164 mmol), 포름알데하이드(0.010 g, 0.328 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.069 g, 0.328 mmol)를 실온에서 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출한 후, 플라스틱 필터로 여과하여 고체 잔여물과 수용액 층을 제거한 후 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.020 g, 27.7 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 ~ 7.50 (m, 2H), 7.14 ~ 6.81 (m, 2H), 5.83 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.96 (t, J = 0.0 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 0.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H); LRMS (ES) m/z 442.3 (M++1).
2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸과 표 178의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 19002의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 179의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
578 19004 사이클로뷰탄온 28
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
578 19004 2-(6-((4-(2-사이클로뷰틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 51.6 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.92 (t, J = 2.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.15 - 2.10 (m, 4H), 1.79 - 1.69 (m, 2H); LRMS (ES) m/z 482.4 (M++1).
실시예 580: 화합물 19087의 합성, 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸
[단계 1] 1-브로모-4-에타인일벤젠 의 합성
Figure 112021080939297-pat00501
4-브로모벤즈알데하이드(1.000 g, 5.405 mmol), 탄산 포타슘(0.896 g, 6.486 mmol) 그리고 다이메틸 (1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트(1.142 g, 5.945 mmol)를 실온에서 메탄올(30 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (1-브로모-4-에타인일벤젠, 0.800 g, 81.8 %, 노란색 고체).
[단계 2] 메틸 6-(아지도메틸)-5-플루오로니코티네이트 의 합성
Figure 112021080939297-pat00502
메틸 6-(브로모메틸)-5-플루오로니코티네이트(1.000 g, 4.031 mmol)와 아자이드화 소듐(0.315 g, 4.838 mmol)을 실온에서 N,N-다이메틸폼아마이드(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 40 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-(아지도메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.650 g, 76.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 메틸 6-((4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00503
단계 1에서 제조된 1-브로모-4-에타인일벤젠(0.400 g, 2.210 mmol), 단계 2에서 제조된 메틸 6-(아지도메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.441 g, 2.099 mmol), 소듐 아스코르베이트(1.00 M solution in H2O, 0.221 mL, 0.221 mmol) 그리고 코퍼(II) 설페이트 펜타하이드레이트(0.50 M solution in H2O, 0.044 mL, 0.022 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.300 g, 34.7 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트 의 합성
Figure 112021080939297-pat00504
단계 3에서 제조된 메틸 6-((4-(4-브로모페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.500 g, 1.278 mmol), 터트-뷰틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-3,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.474 g, 1.534 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 다이클로라이드(0.090 g, 0.128 mmol) 그리고 탄산 소듐(0.271 g, 2.556 mmol)을 80 ℃에서 N,N-다이메틸폼아마이드(10 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액에 물을 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화암모늄 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 24 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.290 g, 46.0 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 5] 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00505
단계 4에서 제조된 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.290 g, 0.588 mmol)를 실온에서 메탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 여과하여 고체를 제거한 여과액을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 30 %)으로 정제 및 농축하여 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.150 g, 51.5 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 6] 터트-뷰틸 4-(4-(1-((3-플루오로-5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트 의 합성
Figure 112021080939297-pat00506
단계 5에서 제조된 메틸 6-((4-(4-(1-(터트-뷰톡시카보닐)피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로니코티네이트(0.150 g, 0.303 mmol)와 하이드라진 모노하이드레이트(0.147 mL, 3.027 mmol)를 90 ℃에서 에탄올(20 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 12 시간 동안 교반한 후, 온도를 실온으로 낮추어 반응을 종료하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (터트-뷰틸 4-(4-(1-((3-플루오로-5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트, 0.140 g, 93.3 %, 흰색 고체).
[단계 7] 터트-뷰틸 4-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트 의 합성
Figure 112021080939297-pat00507
단계 6에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1-((3-플루오로-5-(하이드라진카보닐)피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.150 g, 0.303 mmol), 이미다졸(0.062 g, 0.908 mmol) 그리고 2,2-다이플루오로아세트산 무수물(0.113 mL, 0.908 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(30 mL)에 섞은 혼합물을 12 시간 동안 가열 환류 한 후 실온으로 낮추고, 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 12 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 50 %)으로 정제 및 농축하여 터트-뷰틸 4-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.100 g, 59.5 %)를 흰색 고체 형태로 얻었다.
[단계 8] 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트의 합성
Figure 112021080939297-pat00508
단계 7에서 제조된 터트-뷰틸 4-(4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)피페리딘-1-카복실레이트(0.100 g, 0.180 mmol)와 트라이플루오로아세트산(0.041 mL, 0.540 mmol)을 실온에서 다이클로로메테인(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 용매를 제거한 후, 수득물을 추가적인 정제과정 없이 사용하였다 (2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트, 0.090 g, 87.8 %, 노란색 오일).
[단계 9] 화합물 19087의 합성
Figure 112021080939297-pat00509
단계 8에서 제조된 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(0.080 g, 0.140 mmol)를 다이클로로메테인(5 mL)에 녹인 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하고 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.049 mL, 0.281 mmol), 포름알데하이드(0.008 g, 0.281 mmol) 그리고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.089 g, 0.421 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 12 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 5 %)으로 정제 및 농축하여 2-(다이플루오로메틸)-5-(5-플루오로-6-((4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)피리딘-3-일)-1,3,4-옥사다이아졸(0.029 g, 44.0 %)을 흰색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.83 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 - 6.78 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 3.10 (q, J = 8.2, 6.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.54 (m, 9H), 2.23 (ddd, J = 21.2, 10.3, 4.7 Hz, 2H); LRMS (ES) m/z 578.4 (M++1).
실시예 581: 화합물 19088의 합성, 1-(2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 2-클로로-3-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00510
3-브로모-2-클로로벤즈알데하이드(1.000 g, 4.557 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.160 g, 0.228 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.087 g, 0.456 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.917 mL, 6.835 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-3-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.718 g, 66.6 %)를 주황색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-클로로-3-에타인일벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00511
단계 1에서 제조된 2-클로로-3-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.718 g, 3.032 mmol)와 탄산 포타슘(1.257 g, 9.097 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-3-에타인일벤즈알데하이드(0.480 g, 96.2 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00512
단계 2에서 제조된 2-클로로-3-에타인일벤즈알데하이드(0.480 g, 2.916 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.788 g, 2.916 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.583 mL, 0.292 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트 (1.00 M solution in water, 0.029 mL, 0.029 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.210 g, 16.6 %)를 초록색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 19088의 합성
Figure 112021080939297-pat00513
단계 3에서 제조된 2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.100 g, 0.230 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.230 mL, 0.460 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.230 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.146 g, 0.690 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 1-(2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.076 g, 71.2 %)을 갈색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.34 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 464.3 (M++1).
2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 180의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 19088의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 181의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
582 19089 피롤리딘 10
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
582 19089 2-(6-((4-(2-클로로-3-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.71 - 2.68 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 490.3 (M+ + H).
실시예 583: 화합물 19090의 합성, 1-(3-클로로-5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-클로로-5-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00514
3-브로모-5-클로로벤즈알데하이드(1.000 g, 4.557 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.160 g, 0.228 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.087 g, 0.456 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.917 mL, 6.835 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-5-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(1.019 g, 94.5 %)를 갈색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-클로로-5-에타인일벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00515
단계 1에서 제조된 3-클로로-5-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(1.019 g, 4.304 mmol)와 탄산 포타슘(1.784 g, 12.911 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-5-에타인일벤즈알데하이드(0.530 g, 74.8 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 3-클로로-5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00516
단계 2에서 제조된 3-클로로-5-에타인일벤즈알데하이드(0.530 g, 3.220 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.870 g, 3.220 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.644 mL, 0.322 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.032 mL, 0.032 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 3-클로로-5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.571 g, 40.8 %)를 초록색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 19090의 합성
Figure 112021080939297-pat00517
단계 3에서 제조된 3-클로로-5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.100 g, 0.230 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.230 mL, 0.460 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.230 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.146 g, 0.690 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인= 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-클로로-5-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.067 g, 62.8 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.09 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.37 - 7.37 (m, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H);; LRMS (ES) m/z 464.3 (M++1).
2-클로로-3-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 182의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 19090의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 183의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
584 19091 아제티딘 14
585 19092 피롤리딘 42
586 19093 4-메틸피페리딘 76
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
584 19091 2-(6-((4-(3-(아제티딘-1-일메틸)-5-클로로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 4H), 2.20 - 2.12 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 476.4 (M+ + H).
585 19092 2-(6-((4-(3-클로로-5-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.01 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.63 - 2.61 (m, 4H), 1.87 - 1.84 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 490.3 (M+ + H).
586 19093 2-(6-((4-(3-클로로-5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 - 8.38 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.40 - 7.14 (m, 2H), 6.01 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.67 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.23 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LRMS (ESI) m/z 518.4 (M+ + H).
실시예 587: 화합물 19094의 합성, 1-(2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00518
4-브로모-2-클로로벤즈알데하이드(1.000 g, 4.557 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.160 g, 0.228 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.087 g, 0.456 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.917 mL, 6.835 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.691 g, 64.0 %)를 갈색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00519
단계 1에서 제조된 2-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.691 g, 2.918 mmol)와 탄산 포타슘(1.210 g, 8.755 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.380 g, 79.1 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00520
단계 2에서 제조된 2-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.380 g, 2.309 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.624 g, 2.309 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.462 mL, 0.231 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.023 mL, 0.023 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.537 g, 53.5 %)를 초록색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 19094의 합성
Figure 112021080939297-pat00521
단계 3에서 제조된 2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.100 g, 0.230 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.230 mL, 0.460 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.230 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.146 g, 0.690 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인= 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 1-(2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.072 g, 67.5 %)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.33 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 464.3 (M++1).
2-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 184의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 19094의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 185의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
588 19096 피롤리딘 36
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
588 19096 2-(6-((4-(3-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); LRMS (ESI) m/z 490.3 (M+ + H).
실시예 589: 화합물 19098의 합성, 1-(3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민
[단계 1] 3-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00522
4-브로모-3-클로로벤즈알데하이드(1.000 g, 4.557 mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드(0.160 g, 0.228 mmol) 그리고 아이오딘화 구리(I/II, 0.087 g, 0.456 mmol)를 실온에서 테트라하이드로퓨란(20 mL)/트라이에틸아민(4 mL)에 녹인 용액에 트라이메틸실릴아세틸렌(0.917 mL, 6.835 mmol)을 첨가하고 같은 온도에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 소듐으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.736 g, 68.2 %)를 주황색 액체 형태로 얻었다.
[단계 2] 3-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00523
단계 1에서 제조된 3-클로로-4-((트라이메틸실릴)에타인일)벤즈알데하이드(0.736 g, 3.109 mmol)와 탄산 포타슘(1.289 g, 9.326 mmol)을 실온에서 메탄올(10 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 에틸 아세테이트/헥세인 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축하여 3-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.398 g, 77.8 %)를 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 3] 3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드의 합성
Figure 112021080939297-pat00524
단계 2에서 제조된 3-클로로-4-에타인일벤즈알데하이드(0.230 g, 1.397 mmol), 실시예 490의 단계 1에서 제조된 2-(6-(아지도메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸(0.378 g, 1.397 mmol), 소듐 아스코르베이트(0.50 M solution in water, 0.279 mL, 0.140 mmol) 그리고 코퍼 (Ⅱ) 설페이트 펜타하이드레이트(1.00 M solution in water, 0.014 mL, 0.014 mmol)를 실온에서 터트-뷰탄올(5 mL)/물(5 mL)에 녹인 용액을 같은 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 다이클로로메테인/메탄올 = 0 %에서 10 %)으로 정제 및 농축한 후, 수득물에 다이클로로메테인(5 mL)과 헥세인(100 mL)을 넣고 교반하여 석출된 고체를 여과하고 헥세인으로 세척 및 건조하여 3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.310 g, 51.0 %)를 노란색 고체 형태로 얻었다.
[단계 4] 화합물 19098의 합성
Figure 112021080939297-pat00525
단계 3에서 제조된 3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드(0.100 g, 0.230 mmol), 다이메틸아민(2.00 M solution in MeOH, 0.230 mL, 0.460 mmol) 그리고 아세트산(0.013 mL, 0.230 mmol)을 다이클로로메테인(1 mL)에 녹인 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(0.146 g, 0.690 mmol)를 첨가하여 같은 온도에서 18 시간 동안 추가적으로 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소 소듐 수용액을 붓고 다이클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 포화 염화 소듐 수용액으로 씻어주고 무수 황산 마그네슘으로 수분을 제거한 후 여과하여 감압 하에서 농축하였다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피법(SiO2, 4 g 카트리지; 메탄올/다이클로로메테인 = 0 %에서 15 %)으로 정제 및 농축하여 1-(3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)페닐)-N,N-다이메틸메탄아민(0.065 g, 60.9 %)을 옅은 노란색 고체 형태로 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 2H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.29 (s, 6H); LRMS (ES) m/z 464.4 (M++1).
3-클로로-4-(1-((5-(5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤즈알데하이드와 표 186의 반응물을 사용한 것을 제외하고 상기에 설명된 화합물 19098의 합성의 공정과 실질적으로 동일한 공정에 따라 표 187의 화합물을 합성하였다.
실시예 화합물 번호 반응물 수율(%)
590 19099 아제티딘 25
591 19100 피롤리딘 23
실시예 화합물 번호 화합물 명칭, 1H-NMR, MS (ESI)
590 19099 2-(6-((4-(4-(아제티딘-1-일메틸)-2-클로로페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 4H), 2.20 - 2.13 (m, 2H); LRMS (ESI) m/z 476.0 (M+ + H).
591 19100 2-(6-((4-(2-클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)메틸)-5-플루오로피리딘-3-일)-5-(다이플루오로메틸)-1,3,4-옥사다이아졸
1 H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.39 (dd, J = 9.6, 1.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 51.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.63 (s, 4H), 1.88 - 1.85 (m, 4H); LRMS (ESI) m/z 490.4 (M+ + H).
본 발명 화합물의 활성 측정 및 분석 프로토콜
실험예 1.　HDAC 효소 활성 억제 검색 ( in vitro )
HDAC1 및 HDAC6 효소 활성 억제실험을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물의 HDAC6 에 대한 선택성을 확인하고자, 실험을 실시하였다.
HDAC 효소 활성은 Enzo Life Science 사의 HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit(BML-AK511, 516)를 이용하여 측정하였다. HDAC1 효소 활성 시험을 위해 인간 재조합 HDAC1(BML-SE456)을 효소원으로 사용하였으며 Fluor de Lysⓡ-SIRT1 (BNL-KI177)을 기질로 사용하였다. 96 웰 플레이트에 5 배로 희석한 화합물을 분주한 후 각 웰당 0.3 μg의 효소와 10 μM 기질을 넣어 30 ℃에서 60 분간 반응 시킨 후 Fluor de Lysⓡ Developer II (BML-KI176)을 넣어 30 분 동안 반응시켜 종료한 후 multi-plate reader(Flexstation 3, Molecular Device)를 이용하여 형광값 (Ex 360, Em 460)을 측정하였다. HDAC6 효소는 Calbiochem 사의 인간 재조합 HDAC6(382180)를 사용하여 HDAC1 효소활성 시험법과 동일한 프로토콜로 실험하였다. 최종 결과값은 GraphPad Prism 4.0 프로그램을 이용하여 각각의 IC50 값을 계산하였다.
실시예 화합물 HDAC1
(uM) 		HDAC6
(uM) 		HDAC6 선택성
(fold) 		실시예 화합물 HDAC1
(uM) 		HDAC6
(uM) 		HDAC6 선택성
(fold)
1 3657 >50 0.0948 527 29 3809 >50 0.1976 253
2 3658 >50 0.0579 863 30 3810 >50 0.2799 178
3 3659 >50 0.4089 122 31 3811 >50 0.2069 241
4 3660 >50 0.2854 175 32 3812 >50 0.1119 446
5 3661 >50 0.3987 125 33 3813 >50 0.2998 166
6 3662 >50 0.1730 289 34 3820 >50 0.1697 294
7 3695 >50 1.186 42 35 3822 >50 0.2047 244
8 3696 >50 0.9453 52 36 3824 >50 0.0205 2439
9 3697 >50 0.0454 1101 37 3825 >50 0.0112 4464
10 3698 >50 0.0456 1096 38 3826 >50 0.0121 4132
11 3731 >50 1.723 29 39 3827 >50 0.0201 2487
12 3732 >50 0.6722 74 40 3828 >50 0.0418 1196
13 3733 >50 0.2325 215 41 3829 >50 0.0302 1655
14 3734 >50 0.2438 500 42 3830 >50 0.0228 219
15 3735 >50 0.1562 320 43 3831 >50 0.1454 343
16 3736 >50 0.0222 2252 44 3832 >50 0.1896 263
17 3737 >50 0.0479 1043 45 3833 >50 0.4244 117
18 3738 >50 0.0440 1136 46 3834 >50 0.2380 217
19 3739 >50 0.0639 782 47 3835 >50 0.0427 1170
20 3741 >50 0.0285 1754 48 3837 >50 0.0518 965
21 3774 >50 0.1211 412 49 3838 >50 0.0070 7142
22 3775 >50 0.0292 1712 50 3839 >50 0.0074 6756
23 3776 >50 0.0252 1984 51 3840 >50 0.0088 5681
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371 4497 >50 0.0133 3759 396 4525 >50 0.0088 5681
372 4498 >50 0.0307 1628 397 4526 >50 0.0130 3846
373 4499 >50 0.0542 922 398 4527 >50 0.0116 4310
374 4500 >50 0.1210 413 399 4528 >50 0.1346 371
375 4501 >50 0.1367 365 400 4529 >50 0.1596 313
376 4502 >50 0.0142 3571 401 4530 >50 0.1113 449
377 4503 >50 0.0107 4672 402 4531 >50 0.1211 412
378 4504 >50 0.0135 3703 403 4532 >50 0.1526 327
379 4505 >50 0.0246 2032 404 4533 >50 0.1569 318
380 4506 >50 0.0221 2262 405 4534 >50 0.0944 529
381 4507 >50 0.0281 1779 406 4535 >50 0.0975 512
382 4508 >50 0.0362 1381 407 4536 >50 0.0874 572
383 4509 >50 0.0209 2392 408 4537 >50 0.0760 657
384 4510 >50 0.0230 2173 409 4538 >50 0.0927 539
385 4511 >50 0.0642 325 410 4539 >50 0.0644 776
386 4513 >50 0.1010 495 411 4540 >50 0.0857 583
387 4515 >50 0.0555 900 412 4541 >50 0.0340 1470
388 4516 >50 0.0735 680 413 4542 >50 0.0374 1336
389 4517 >50 0.0406 1231 414 4543 >50 0.0377 1326
390 4518 >50 0.0507 986 415 4548 >50 0.0131 4545
391 4519 >50 0.0503 994 416 4549 >50 0.0412 1213
417 4550 >50 0.0181 2762 442 4578 >50 0.0260 1923
418 4551 >50 0.0105 4761 443 4579 >50 0.0398 1256
419 4552 >50 0.0422 1184 444 4580 >50 0.0262 1908
420 4553 >50 0.0507 986 445 4582 >50 0.0219 2283
421 4554 >50 0.0646 773 446 4583 >50 0.3602 138
422 4555 >50 0.0238 2100 447 4585 >50 0.2104 237
423 4556 >50 0.0733 682 448 4586 >50 0.2220 225
424 4557 >50 0.0624 801 449 4587 >50 0.1820 274
425 4558 >50 0.0085 5882 450 4588 >50 0.2178 229
426 4559 >50 0.0213 2347 451 4589 >50 0.2904 172
427 4560 >50 0.0107 4672 452 4590 >50 0.1620 308
428 4561 >50 0.0140 3571 453 4591 >50 0.0141 3546
429 4562 >50 0.0240 2083 454 4592 >50 0.0154 3246
430 4563 >50 0.0225 2222 455 4593 >50 0.0235 2127
431 4564 >50 0.0212 2358 456 4594 >50 0.0243 2057
432 4565 >50 0.0083 6024 457 4595 >50 0.0478 1046
433 4566 >50 0.0398 1256 458 4596 >50 0.0639 782
434 4567 >50 0.0375 1333 459 4597 >50 0.0615 813
435 4569 >50 0.0137 3649 460 4598 >50 0.0451 1108
436 4570 >50 0.0202 2475 461 4599 >50 0.0755 662
437 4571 >50 0.0183 2732 462 4600 >50 0.0326 1533
438 4572 >50 0.0195 2564 463 4601 >50 0.0359 1392
439 4573 >50 0.0216 2314 464 4602 >50 0.1597 313
440 4576 >50 0.0175 2857 465 4603 >50 0.0672 744
441 4577 >50 0.0186 2688 466 4604 >50 0.0213 2347
467 4605 >50 0.0210 2380 469 4607 >50 0.0199 2512
468 4606 >50 0.0207 2415 470 4608 >50 0.0264 1893
471 4609 >50 0.0158 3164 496 17460 >50 0.0874 572
472 4610 >50 0.0143 3496 497 17532 >50 0.0238 2100
473 4611 >50 0.0179 2793 498 17533 >50 0.0220 2272
474 4633 >50 0.0168 2976 499 17534 >50 0.0379 1319
475 4634 >50 0.0241 2074 500 1535 >50 0.0467 1070
476 4635 >50 0.0198 2525 501 17545 >50 0.0568 880
477 4636 >50 0.0319 1567 502 17698 >50 0.0406 1231
478 4640 >50 0.0619 807 503 17699 >50 0.0479 1043
479 16781 >50 0.0915 546 504 17700 >50 0.0798 626
480 16789 >50 0.0795 628 505 17773 >50 0.0650 769
481 16797 >50 0.0677 738 506 17774 >50 0.0557 897
482 16928 >50 0.0853 586 507 17775 >50 0.0941 531
483 16930 >50 0.0479 1043 508 17777 >50 0.0525 952
484 17058 >50 0.0180 2777 509 17778 >50 0.0829 603
485 17198 >50 0.0964 518 510 17848 >50 0.0773 646
486 17201 >50 0.0782 639 511 17851 >50 0.0849 588
487 17255 >50 0.0097 5154 512 17854 >50 0.0834 599
488 17261 >50 0.0494 1012 513 17857 >50 0.0618 809
489 17263 >50 0.0444 1126 514 17912 >50 0.0404 1237
490 17347 >50 0.0796 628 515 17913 >50 0.0323 1547
491 17362 >50 0.0246 2032 516 17914 >50 0.0440 1136
492 17363 >50 0.0226 2212 517 17915 >50 0.0879 568
493 17364 >50 0.0512 976 518 17916 >50 0.0898 556
494 17365 >50 0.0363 1377 519 17917 >50 0.0567 881
495 17458 >50 0.0807 619 520 17922 >50 0.0976 512
521 17983 >50 0.0789 633 546 18459 >50 0.0642 778
522 17984 >50 0.0565 884 547 18470 >50 0.0987 506
523 18058 >50 0.0220 2272 548 18483 >50 0.0515 970
524 18059 >50 0.0386 1295 549 18554 >50 0.0494 1012
525 18174 >50 0.0510 980 550 18622 >50 0.0824 606
526 18175 >50 0.0422 1184 551 18711 >50 0.0954 524
527 18176 >50 0.0709 705 552 18712 >50 0.0436 1146
528 18177 >50 0.0637 784 553 18713 >50 0.0729 685
529 18178 >50 0.0761 657 554 18736 >50 0.0803 622
530 18180 >50 0.0743 672 555 18822 >50 0.5052 98
531 18185 >50 0.0620 806 556 18823 >50 0.3795 131
532 18187 >50 0.0826 605 557 18868 >50 0.5509 90
533 18188 >50 0.0748 668 558 18869 >50 0.0465 1075
534 18256 >50 0.0437 1144 559 18870 >50 0.0445 1123
535 18258 >50 0.0859 582 560 18871 >50 0.0740 675
536 18260 >50 0.0645 775 561 18872 >50 0.2988 167
537 18305 >50 0.0927 539 562 18877 >50 0.1359 367
538 18306 >50 0.0422 1184 563 18878 >50 0.1165 429
539 18307 >50 0.0486 1028 564 18882 >50 0.1629 306
540 18308 >50 0.0649 770 565 18893 >50 0.1288 388
541 18309 >50 0.0431 1160 566 18918 >50 0.0459 1089
542 18310 >50 0.0507 986 567 18919 >50 0.0602 830
543 18311 >50 0.0535 934 568 18920 >50 0.0420 1190
544 18327 >50 0.0995 502 569 18921 >50 0.0314 1592
545 18457 >50 0.0901 554 570 18924 >50 0.0800 625
571 18926 >50 0.0639 782 582 19089 >50 0.0751 665
572 18947 >50 0.0396 1262 583 19090 >50 0.0686 728
573 18948 >50 0.0584 856 584 19091 >50 0.1147 435
574 18949 >50 0.0658 759 585 19092 >50 0.0924 541
575 18950 >50 0.0876 570 586 19093 >50 0.2359 211
576 18961 >50 0.0639 782 587 19094 >50 0.0980 510
577 19002 >50 0.0851 587 588 19096 >50 0.0944 529
578 19004 >50 0.0781 640 589 19098 >50 0.0380 1315
579 19058 >50 0.0217 2304 590 19099 >50 0.0471 1061
580 19087 >50 0.0769 650 591 19100 >50 0.0576 868
581 19088 >50 0.0782 639
상기 표 188에 기술한 바와 같이, HDAC1 과 HDAC6에 대한 활성억제 시험 결과에서 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 트라이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용가능함 염들은 약 10 내지 약 9090 배의 우수한 선택적 HDAC6 억제활성을 나타내는 것을 확인하였다.
실험예 2. HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석 ( in vitro )
HDAC6 특이적 억제제가 미토콘드리아 축삭이동에 미치는 효과 분석을 통해 본 발명의 화학식 I 로 표시되는 화합물이 HDAC6 활성을 선택적으로 억제하여 HDAC6의 주요 기질인 Tubulin의 아세틸화를 증가시킴으로써 신경세포 축삭 내에서 Amyloid-beta 처리에 의해 감소되어 있는 미토콘드리아의 이동 속도에 대해 개선효과를 나타내는지 확인하고자, 실험을 실시하였다.
수정 17~18일 째 (E17-18)의 Sprague-Dawley (SD) 랫드 태아로부터 해마 신경세포를 세포외기질이 코팅된 이미징용 배양용기에 7일간 배양하고 Amyloid-beta 단백절편을 1M의 농도로 처리하였다. 24시간 후, 기내배양 8일째에 화합물을 처리하고 3시간 후 MitoTracker Red CMXRos (Life Technologies, NY, USA)를 최종 5분간 처리하여 미토콘드리아를 염색하였다. 염색된 신경세포 미토콘드리아의 축삭 이동은 공초점 현미경 (Leica SP8; Leicamicrosystems, UK)을 이용, 1초 간격으로 1분간 이미지를 촬영하여 IMARIS 분석 프로그램 (BITPLANE, Zurich, Switzerland)으로 각 미토콘드리아의 초당 이동속도를 측정하였다.
그 결과 본 발명의 1,3,4-옥사다이아졸 트라이아졸 유도체 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염들이 미토콘드리아 축삭이동 속도에 개선효능을 amyloid beta 처리군에서 vehicle 대비 유의하게 미토콘드리아 이동 속도가 감소한 구간을 설정한 후, Vehicle 100%, Amyloid beta 처리군 0%로 normalization 한 후 화합물의 속도 분포 표시를 *, 0%~50%; **, 50%~100%; ***, >100% 로 나타냄을 확인하였다.
실시예 화합물 속도 분포 (%) 실시예 화합물 속도 분포 (%)
Vehicle - 100% 165 4108 ***
Amyloid beta - 0% 166 4109 ***
2 3658 * 167 4110 **
16 3736 *** 168 4111 **
18 3738 *** 169 4112 ***
22 3775 * 171 4134 **
23 3776 *** 172 4135 **
24 3777 * 173 4136 **
37 3825 *** 178 4182 **
38 3826 * 181 4185 ***
39 3827 *** 183 4187 *
40 3828 * 184 4208 **
49 3838 * 186 4210 *
50 3839 * 193 4232 **
51 3840 ** 195 4234 ***
52 3841 *** 208 4287 ***
53 3842 ** 210 4289 ***
58 3853 ** 217 4296 **
59 3854 *** 238 4336 ***
61 3856 *** 239 4337 ***
64 3866 ** 243 4341 **
65 3867 ** 244 4342 *
68 3881 *** 247 4345 *
70 3883 * 248 4346 ***
73 3886 * 249 4347 *
83 3902 *** 250 4348 **
84 3914 * 259 4361 **
86 3916 *** 264 4366 ***
90 3925 *** 268 4370 ***
92 3944 * 269 4371 **
107 3962 *** 271 4373 ***
115 3986 *** 273 4375 *
116 3987 * 313 4431 ***
119 3990 ** 314 4432 ***
120 3991 ** 486 17201 *
132 4010 *** 492 17363 **
134 4012 *** 497 17532 ***
135 4013 ** 498 17533 *
144 4052 ** 499 17534 ***
147 4055 * 521 17983 ***
148 4070 ** 523 18058 ***
150 4072 ** 527 18176 **
151 4073 ** 531 18185 ***
153 4075 *** 538 18306 ***
154 4076 *** 539 18307 ***
157 4079 ** 540 18308 ***
158 4080 *** 541 18309 **
164 4107 ** 579 19058 ***

Claims (8)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure 112022126102099-pat00526

    상기 식에서,
    X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
    A는 H 또는 할로겐이며,
    L은 C1-C2알킬렌이고,
    R1은 CF2H 또는 CF3이며,
    B는
    Figure 112022126102099-pat00527
    (이때, Y1는 CR2 또는 N이며, Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 CR' 또는 N이고, R'는 H 또는 C1-C5알킬임), 또는
    Figure 112022126102099-pat00528
    (이때, Y1은 O 또는 NR2임)이며,
    R2는 H 또는 C1-C5 알킬이되, C1-C5알킬에서 1 이상의 H는 OH 또는 N(C1-C5알킬)2로 치환될 수 있고,
    R3는 할로겐; C1-C5알킬; C1-C5할로알킬;
    Figure 112022126102099-pat00529
    (여기서, a, b 및 c는 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이되, a 및 b는 동시에 0일 수 없고, Z1은 CH2, NH 또는 O임); C4-C6 사이클로알케닐; C6-C12 아릴; N, O 및 S 중 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 5원 내지 9원의 헤테로아릴;
    Figure 112022126102099-pat00530
    (여기서 a 또는 b는 각각 독립적으로 1 또는 2의 정수임);
    Figure 112022126102099-pat00531
    ;
    Figure 112022126102099-pat00532
    (여기서 a는 0, 1 또는 2의 정수임);
    Figure 112022126102099-pat00533
    또는 피리딘온이며,
    상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
    Q1은 단결합, -SO2-, -NH-, -N(C1-C5알킬)-, -NHC(=O)-, -N(C1-C5알킬)C(=O)- 또는 -C(=O)-이고,
    Q2는 단결합, C1-C5알킬렌, -NH-, -(C1-C5알킬렌)-NH-C(=O)- 또는 -N(C1-C5알킬)-이고,
    Ra는 OH; C1-C5알킬; C1-C5할로알킬; -NR4R5 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); C1-C5 알콕시;
    Figure 112022126102099-pat00534
    (여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, NH 또는 SO2이며, M2는 CH 또는 N임);
    Figure 112022126102099-pat00535
    (여기서 M3는 CH 또는 N임); 디아자비사이클로헵탄; 또는 N을 1 내지 3 포함하는 5원 또는 6원 헤테로아릴이며,
    Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 OH; 할로겐; C1-C5알킬;
    Figure 112022126102099-pat00536
    (여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐, C1-C5알킬, C3-C6사이클로알킬 또는 -C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있음); C1-C6 할로알킬; -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); -C(=O)-(C1-C5알킬); C(=O)-O(C1-C5알킬); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있고,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 화합물들은 제외한다;
    Figure 112022126102099-pat00565
    ;
    Figure 112022126102099-pat00566
    ;
    Figure 112022126102099-pat00567
    ;
    Figure 112022126102099-pat00568
    ;
    Figure 112022126102099-pat00569
    ;
    Figure 112022126102099-pat00570
    ;
    Figure 112022126102099-pat00571
    ;
    Figure 112022126102099-pat00572
    ;
    Figure 112022126102099-pat00573
    ;
    Figure 112022126102099-pat00574
    ;
    Figure 112022126102099-pat00575
    ;
    Figure 112022126102099-pat00576
    ;
    Figure 112022126102099-pat00577
    ;
    Figure 112022126102099-pat00578
    ;
    Figure 112022126102099-pat00579
    ;
    Figure 112022126102099-pat00580
    ;
    Figure 112022126102099-pat00581
    ;
    Figure 112022126102099-pat00582
    ;
    Figure 112022126102099-pat00583
    ;
    Figure 112022126102099-pat00584
    ;
    Figure 112022126102099-pat00585
    ;
    Figure 112022126102099-pat00586
    ; 및
    Figure 112022126102099-pat00587
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 I로 표시되는 화합물은
    하기 화학식 II로 표시되는 화합물인 것인,
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 II]
    Figure 112021080939297-pat00537

    상기 화학식 II에서, X1 내지 X4, L, R1, R3, Y1 내지 Y3는 제1항의 화학식 I에서 정의한 것과 동일하다.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 II에서,
    X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
    A는 H 또는 할로겐이며,
    L은 C1-C2알킬렌이고,
    R1은 CF2H 또는 CF3이며,
    Y1는 CH 또는 N이며,
    R3는 페닐; N 및 O에서 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 6원 또는 9원의 헤테로아릴; 또는 피리딘온이며,
    상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 할로겐 또는 -(CH2)n-Q1-Q2-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
    Q1은 단결합, -NH-, -NHC(=O)- 또는 -C(=O)-이고,
    Q2는 단결합, 또는 -N(C1-C5알킬)-이고,
    Ra는 C1-C5알킬; C1-C5할로알킬; -NR4R5 (여기서 R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); C1-C5 알콕시;
    Figure 112022126102099-pat00538
    (여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, NH 또는 SO2이며, M2는 CH 또는 N임); 또는
    Figure 112022126102099-pat00539
    (여기서 M3는 CH 또는 N임)이며,
    Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C5알킬;
    Figure 112022126102099-pat00540
    (여기서, a 및 b는 각각 독립적으로 0 또는 1이되 동시에 0이 될 수 없고, c는 0 또는 1이며, M4는 CH2, NH, 또는 O이며, M4의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-C5알킬로 치환될 수 있음); -NR6R7 (여기서 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 C1-C5알킬임); 또는 -NH-C(=O)-O(C1-C5알킬)로 치환될 수 있는 것인,
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 II식에서,
    X1 내지 X4는 각각 독립적으로 C-A 또는 N이며,
    A는 H 또는 할로겐이며,
    L은 C1-C2알킬렌이고,
    R1은 CF2H이며,
    Y1는 CH이며,
    R3는 페닐; 또는 N을 1 이상 포함하는 9원의 헤테로아릴이며,
    상기 R3의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 -(CH2)n-Q1-Ra(여기서 n은 0 또는 1임)로 치환될 수 있고,
    Q1은 단결합, NH 또는 -NHC(=O)-이고,
    Ra는
    Figure 112021080939297-pat00541
    (여기서 a 및 b는 각각 독립적으로 1 또는 2이며, M1은 CH2, O, 또는 NH이며, M2는 N임) 또는 C1-C5할로알킬이며,
    Ra의 하나 이상의 H는 각각 독립적으로 C1-C5알킬로 치환될 수 있는 것인,
    화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 하기 표에 나타낸 화합물, 이의 입체 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112022126102099-pat00588

    Figure 112022126102099-pat00589

    Figure 112022126102099-pat00544

    Figure 112022126102099-pat00590

    Figure 112022126102099-pat00546

    Figure 112022126102099-pat00547

    Figure 112022126102099-pat00548

    Figure 112022126102099-pat00549

    Figure 112022126102099-pat00550

    Figure 112022126102099-pat00551

    Figure 112022126102099-pat00552

    Figure 112022126102099-pat00553

    Figure 112022126102099-pat00554

    Figure 112022126102099-pat00555

    Figure 112022126102099-pat00556

    Figure 112022126102099-pat00557

    Figure 112022126102099-pat00558

    Figure 112022126102099-pat00559

    Figure 112022126102099-pat00560

    Figure 112022126102099-pat00561

    Figure 112022126102099-pat00562

    Figure 112022126102099-pat00563

  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따르는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물로서,
    상기 히스톤탈아세틸화 효소 매개 질환은
    감염성 질환; 신생물(neoplasm); 내분비, 영양 및 대사질환; 정신 및 행동 장애; 신경 질환; 눈 및 부속기 질환; 순환기 질환; 호흡기 질환; 소화기 질환; 피부 및 피하조직 질환; 근골격계 및 결합조직 질환; 또는 선천 기형, 변형 및 염색체 이상이고,
    상기 내분비, 영양 및 대사질환은 윌슨병, 아밀로이드증 또는 당뇨병이고,
    상기 정신 및 행동 장애는 우울증 또는 레트 증후군이고,
    상기 신경 질환은 중추신경 계통성 위축, 신경퇴행성 질환, 운동 장애, 신경병증, 운동신경질환 또는 중추신경계 탈수초 질환이고,
    상기 눈 및 부속기 질환은 포도막염이고,
    상기 피부 및 피하조직 질환은 건선이고,
    상기 근골격계 및 결합조직 질환은 류마티스 관절염, 골관절염 또는 전신홍반성루푸스이며,
    상기 선천 기형, 변형 및 염색체 이상은 상염색체우성 다낭성 신종이며,
    상기 감염성 질환은 프리온병이고,
    상기 신생물은 양성종양 또는 악성종양이고,
    상기 순환기 질환은 심방세동 또는 뇌졸중이고,
    상기 호흡기 질환은 천식이며,
    상기 소화기 질환은 알코올성 간질환, 염증성 장질환, 크론병 또는 궤양성 장질환인 것인,
    약제학적 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
CN116157398B (zh) * 2020-08-07 2025-03-11 意大发马克股份公司 噁二唑系选择性组蛋白去乙酰化酶6抑制剂
CN119451953A (zh) * 2022-07-15 2025-02-14 株式会社 钟根堂 作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑三唑化合物和包含其的药物组合物
TW202412772A (zh) * 2022-07-19 2024-04-01 義大利商義大利藥品股份有限公司 作為選擇性組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－㗁二唑衍生物
CN119677723A (zh) 2022-08-08 2025-03-21 意大发马克股份公司 作为选择性hdac6抑制剂的二氟和三氟乙酰基酰肼
KR20240035172A (ko) * 2022-09-08 2024-03-15 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이의 용도

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020212479A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Quimatryx, S.L. 1,3,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8399666B2 (en) * 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
UY31736A (es) 2008-03-26 2009-11-10 Takeda Pharmaceutical Derivados sustituidos de pirazol y su uso
EP3091004B1 (en) 2010-01-22 2017-12-13 Acetylon Pharmaceuticals, Inc. Reverse amide compounds as protein deacetylase inhibitors and methods of use thereof
WO2013066838A1 (en) * 2011-10-31 2013-05-10 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CA2866707A1 (en) 2012-03-07 2013-09-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Selective histone deactylase 6 inhibitors
PL3328844T3 (pl) * 2015-07-27 2020-07-27 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Pochodne sulfamidu 1,3,4-oksadiazolu jako inhibitor deacetylazy histonowej 6 i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
WO2017222951A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-aryl and heteroaryl substituted 5-trifluoromethyl oxadiazoles as histone deacetylase 6 (hdac6) inhibitors
US11911217B2 (en) 2016-10-03 2024-02-27 Koninklijke Philips N.V. Intraluminal imaging devices with a reduced number of signal channels
WO2019011928A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Syngenta Participations Ag MICROBIOCIDE OXADIAZOLE DERIVATIVES
CA3124324A1 (en) * 2018-12-21 2020-06-25 Bayer Aktiengesellschaft 1,3,4-oxadiazoles and their derivatives as new antifungal agents
CN116157398B (zh) * 2020-08-07 2025-03-11 意大发马克股份公司 噁二唑系选择性组蛋白去乙酰化酶6抑制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020212479A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Quimatryx, S.L. 1,3,4-oxadiazole derivatives as histone deacetylase inhibitors

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