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KR102598466B1 - 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제로서 유용한 피롤로피리미딘 유도체 - Google Patents

인플루엔자 바이러스 복제의 억제제로서 유용한 피롤로피리미딘 유도체 Download PDF

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KR102598466B1
KR102598466B1 KR1020197033668A KR20197033668A KR102598466B1 KR 102598466 B1 KR102598466 B1 KR 102598466B1 KR 1020197033668 A KR1020197033668 A KR 1020197033668A KR 20197033668 A KR20197033668 A KR 20197033668A KR 102598466 B1 KR102598466 B1 KR 102598466B1
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이리나 씨. 제이콥슨
마이클 데이비드 피세
샘 에스케이. 이
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코크리스탈 파마, 아이엔씨.
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Publication date
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Abstract

생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제하고, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 양을 감소시키고, 환자에서 인플루엔자를 치료하는 방법은, 화학식 I 내지 III 중 임의의 것으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 안전하고 유효한 양을 상기 생물학적 샘플 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 약학적 조성물은 안전하고 유효한 양의 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함한다.

Description

인플루엔자 바이러스 복제의 억제제로서 유용한 피롤로피리미딘 유도체
본 개시는 일반적으로 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제, 및 상기 억제제를 인플루엔자 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 인플루엔자 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
인플루엔자는 계절성 전염병으로 전 세계에 퍼져, 유행하는 해마다 수십만 내지 수백만명이 사망한다. 예를 들어, 20세기에 3번의 인플루엔자 유행병이 발생하여, 수천만명의 사람들이 사망했는데, 이들 유행병은 각각 인간에서 바이러스의 새로운 변종의 출현으로 인해 유발된 것이다. 종종, 이러한 새로운 변종은 다른 동물 종에서 인간으로의 기존 인플루엔자 바이러스의 확산에 의해 발생한다.
인플루엔자는 주로 감염된 사람이 기침 또는 재채기를 할 때 발생하는 큰 바이러스 보유 액적을 통해 사람에서 사람으로 전염되며; 이러한 큰 액적은 감염된 사람 근처 (예를 들어 약 6 피트 이내)에 있는 민감한 개체의 상부 기도의 점막 표면에 정착할 수 있다. 전염은 인플루엔자 바이러스로 오염된 표면을 만진 후, 눈, 코 또는 입을 만지는 것과 같은 호흡기 분비물과의 직접 접촉 또는 간접 접촉을 통해 발생할 수 있다. 성인은 증상이 나타나기 1일 전부터 증상이 시작된 후 대략 5일까지 다른 사람들에게 인플루엔자를 전파시킬 수 있다. 유아와 면역계가 약화된 사람들은 증상의 발병 후 10일 이상 동안 전염성이 있을 수 있다.
인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 이사바이러스(Isavirus) 및 토고토바이러스(Thogoto virus)의 5가지 속을 포함하는, 오르토믹소바이러스(Orthomyxoviridae) 과의 RNA 바이러스이다.
인플루엔자 바이러스 A 속은 계절성 독감 및 유행성 독감 전염병의 원인이다. 한 종류의 인플루엔자 A 바이러스가 있으며, 야생의 수생 조류는 매우 다양한 인플루엔자 A의 천연 숙주이다. 때때로, 바이러스는 다른 종으로 전염되어, 가정용 가금류에서 파괴적인 발병을 유발하거나, 인간 인플루엔자 유행병을 일으킬 수 있다. A형 바이러스는 3가지 인플루엔자 유형 중에서 가장 치명적인 인간 병원균으로, 가장 심각한 질환을 유발한다. 인플루엔자 A 바이러스는 이러한 바이러스에 대한 항체 반응을 기반으로 상이한 혈청형으로 세분될 수 있다. 인간에서 확인된 혈청형 (공지된 인간 유행병 사망자 수의 순으로)은 하기와 같다: H1N1 (1918년 스페인 인플루엔자의 원인), H2N2 (1957년 아시아 인플루엔자의 원인), H3N2 (1968년 홍콩 독감의 원인), H5N1 (2007-2008년 인플루엔자 시즌의 전염병 위협), H7N7 (특이한 동물원성 감염 가능성이 있음), H1N2 (인간 및 돼지에서의 전염병), H9N2, H7N2, H7N3 및 H10N7.
인플루엔자 바이러스 B 속은 계절 독감의 원인이며, 한 종류의 인플루엔자 B 바이러스를 갖는다. 인플루엔자 B는 거의 배타적으로 인간을 감염시키며, 인플루엔자 A보다는 덜 흔하다. 인플루엔자 B 감염에 민감한 것으로 공지된 유일한 다른 동물은 물개이다. 이러한 유형의 인플루엔자는 A형보다 2 내지 3배 느린 속도로 돌연변이되기 때문에, 인플루엔자 B 혈청형만으로는 유전적으로 덜 다양하다. 이러한 항원 다양성 부족의 결과로서, 인플루엔자 B에 대한 어느 정도의 면역력은 통상적으로 조기에 획득된다. 하지만, 인플루엔자 B는 지속적인 면역이 불가능할 정도로 충분히 돌연변이된다. 제한된 숙주 범위 (종간 항원 이동 억제)와 조합된, 이러한 감소된 항원 변화율은, 인플루엔자 B의 전염병이 발생하지 않도록 한다.
인플루엔자 바이러스 C 속은 인간 및 돼지를 감염시키고, 심각한 질병 및 국소 전염병을 유발할 수 있는, 한 종류의 인플루엔자 C 바이러스를 갖는다. 하지만, 인플루엔자 C는 다른 유형보다 덜 흔하며, 통상적으로 아동에서 가벼운 질환을 유발하는 것으로 보인다.
인플루엔자 바이러스는 구조가 매우 유사하다. 인플루엔자 바이러스 게놈은 리보핵단백질 복합체 (RNP)로 공지된 다양한 크기의 막대형 구조에 채워진 8개의 단일-가닥 RNA로 이루어진다. 각각의 RNP는 고유한 바이러스 RNA, 스캐폴딩 핵단백질의 다수의 카피, 및 바이러스 게놈의 전사 및 복제를 촉진시키는 PA, PB1 및 PB2 서브유닛으로 이루어진 이종삼량체 바이러스 폴리머라아제를 함유한다. 인플루엔자 폴리머라아제 복합체의 최근 생화학적 및 구조적 연구는 인플루엔자 폴리머라아제에 의한 RNA 합성 및 캡-스내칭(cap-snatching)의 기계론적 이해에 대한 통찰을 제공한다. 간략하게, PB2 캡-결합 도메인은 먼저 이의 5' 캡에 결합함으로써 숙주 pre-mRNA를 격리시킨다. 이어서, 엔도뉴클라아제 서브유닛인 PA는 캡의 하류에서 포획된 pre-mRNA 10 내지 13개의 뉴클레오티드를 절단한다. 이어서, PB2 서브유닛은 약 700회 회전하여, 캡핑된 프라이머를 PB1 폴리머라아제 활성 부위로 향하게 한다. PB1 서브유닛은 PB2 및 PA 서브유닛 둘 모두와 직접 상호작용한다. 이러한 서브유닛은 상이한 인플루엔자 균주 중에서 고도로 보존된 도메인을 함유하며, 매력적인 항인플루엔자 약물 표적으로서 관심을 받았다. 폴리머라아제 복합체 이외에, 인플루엔자 게놈은 그 자체의 뉴라미니다아제(neuraminidase, NA), 헤마글루티닌 (HA), 핵단백질 (NP), 매트릭스 단백질인 M1 및 M2, 및 비(非)구조 단백질인 NS1 및 NS2를 인코딩한다. NA는 항바이러스 약물 오셀타미비르(oseltamivir) (타미플루(Tamiflu)) 및 자나미비르(zanamivir) (리렌자(Relenza))의 표적이다. 이러한 약물은 NA의 효소적 활성을 억제하여, 감염된 세포로부터 자손 바이러스의 방출을 늦추는 시알산 유사체이다.
인플루엔자는 생산성 손실 및 관련 의학적 치료로 인한 직접 비용뿐 아니라, 예방 조치의 간접 비용을 발생시킨다. 미국에서, 인플루엔자는 연간 총 10억 달러 초과의 비용을 발생시키는 반면, 향후의 전염병은 수천억 달러의 직접 및 간접 비용을 초래할 수 있다고 추정된다. 예방 비용 또한 높다. 전 세계 정부는 약물 및 백신을 구입하는 것뿐 아니라, 재난 훈련 및 경계 통제를 위한 개선된 전략을 개발하는데 관련된 비용을 포함하여, 잠재적인 H5N1 조류 인플루엔자 전염병을 준비하고 계획하는데 수십억 달러를 지출했다.
인플루엔자에 대한 현재의 치료 옵션은 백신접종, 및 항바이러스 약물을 이용한 화학요법 또는 화학예방요법을 포함한다. 인플루엔자 백신을 이용한 인플루엔자에 대한 백신접종은 종종 아동 및 노인과 같은 고위험군이나, 천식, 당뇨병 또는 심장 질환을 앓고 있는 사람들에게 권장된다. 하지만, 백신접종을 받고도 여전히 인플루엔자에 걸릴 수 있다. 백신은 몇 가지 특정 인플루엔자 균주에 대해 계절별로 재구성되지만, 해당 계절에 대하여 전 세계 사람들을 활발하게 감염시키는 모든 균주를 포함할 수는 없다. 계절성 전염병을 다루는데 필요한 수백만의 용량을 제형화하고 생산하는 데는 약 6개월이 소요되며, 때때로, 새로운 또는 간과된 균주가 그 기간 동안 우세해져, (2003-2004년 인플루엔자 시즌의 H3N2 푸젠(Fujian) 독감에 의한 것과 같이) 백신접종을 받은 사람들도 감염시킨다. 또한, 백신이 유효해지기 까지는 약 2주가 걸리기 때문에, 백신접종 직전에 감염되어 백신이 예방하고자 하는 바로 그 균주에 걸릴 수도 있다.
나아가, 이러한 인플루엔자 백신의 효과는 가변적이다. 바이러스의 높은 돌연변이율로 인해, 특정한 인플루엔자 백신은 통상적으로 몇 년 정도만 보호를 제공한다. 인플루엔자 바이러스가 시간이 지남에 따라 급속하게 변화하여 상이한 균주가 우세해지기 때문에, 1년 동안 제형화된 백신은 다음 해에 유효하지 않을 수 있다.
또한, RNA 교정 효소의 부재로 인해, 인플루엔자 vRNA의 RNA-의존적 RNA 폴리머라아제는, 인플루엔자 vRNA의 대략적인 길이인 1만 뉴클레오티드 마다 단일 뉴클레오티드 삽입 오류를 발생시킨다. 따라서, 거의 모든 새롭게 제조된 인플루엔자 바이러스는 돌연변이-항원 추이 (mutant-antigenic drift)이다. 게놈을 vRNA의 8개의 개별 분절로 분리하면, 하나 초과의 바이러스 계통이 감염된 단일 세포를 갖는 경우, vRNA를 혼합 또는 재분류할 수 있다. 결과적으로 바이러스 유전학의 급속한 변화는 항원 이동을 일으키며, 바이러스가 새로운 숙주 종을 감염시키고, 보호 면역을 신속하게 극복할 수 있게 한다.
항바이러스 약물은 또한 NA 억제제가 특히 효과적인 인플루엔자를 치료하는데 사용될 수 있으나, 바이러스는 승인된 NA 항바이러스 약물에 대한 내성을 발달시킬 수 있다. 또한, 다중약물-내성 유행성 인플루엔자 A 바이러스의 출현이 널리 보고되어 있다. 약물-내성 유행성 인플루엔자 A는 실질적인 공중 보건 위협이 된다. 약물 내성 인플루엔자 A 바이러스 이외에, NA 억제제는 초기 인플루엔자 감염 (인플루엔자 증상 발병 48시간 이내)의 치료를 위해 승인되었다.
따라서, 확장된 치료 기회 및/또는 바이러스 역가에 대한 감소된 감수성을 갖는 약물과 같은, 인플루엔자 감염의 치료를 위한 약물이 여전히 필요하다.
본 개시는 일반적으로 인플루엔자를 치료하는 방법, 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제하는 방법, 인플루엔자 바이러스의 양을 감소시키는 방법, 및 이러한 방법에 이용될 수 있는 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 개시는 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제하는 방법에 관한 것이다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 상기 생물학적 샘플 또는 환자에게 본원에 개시된 화합물의 안전하고 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III
[식 중,
점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
L은,
i) H,
ii) -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-OCONR2, -C1-6 알킬-CONR2, C1-6 알킬-CO2R, C1-6 알킬-COR, C1-6 알킬-NRC(O)NR2, C1-6 알킬-NRC(O)OR, C1-6 알킬-NRC(O)R 및 C1-6 알킬-NR2 (여기서 C2-6 알킬은 선택적으로 이중 결합을 포함할 수 있음);
iii) C5-6 시클로알킬-OCONR2, C5-6 시클로알킬-CONR2, C5-6 시클로알킬-CO2R, C5-6 시클로알킬-COR, C5-6 시클로알킬-NRC(O)NR2, C5-6 시클로알킬-NRC(O)OR, C5-6 시클로알킬-NRC(O)R 및 C5-6 시클로알킬-NR2 (여기서 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고, C5-6 시클로알킬 고리는 선택적으로 이중 결합, 산소 또는 NR 기를 포함할 수 있음);
iv) -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-OCONR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-CONR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-CO2R, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-COR, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)NR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)OR, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)R 및 -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NR2 (여기서 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고, C5-6 시클로알킬 고리는 선택적으로 이중 결합, 산소 또는 질소를 포함할 수 있음);
v) 2.2.2 바이시클로옥틸-OCONR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-CONR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-CO2R, 2.2.2 바이시클로옥틸-COR, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)NR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)OR, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)R 및 2.2.2 바이시클로옥틸-NR2 (여기서 2.2.2 바이시클로옥틸 고리는 선택적으로 이중 결합을 포함할 수 있음)이고;
R은 H, C1-6알킬, C1-6알킬-CO2R1, -CO2R1, CON(R1)2 또는 C1-6 알킬-CON(R1)2이고, R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CO2R, CONR2, 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐 또는 이미다졸릴이며, 여기서 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐 또는 이미다졸릴은 히드록시, C1-6 알콕시, C2-8 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, C1-8 알킬, 아릴알콕시카르보닐, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르복시, 할로겐, 할로알킬 (예를 들어, CF3), N3, CN, N(R')2, SR', OCOR', N(COR')R', N(COR')COR', SCOR', S(O)2NR'2, S(O)2R'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 -SO2-페닐이며, 여기서 페닐은 히드록시, C1-6 알콕시, C2-8 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, C1-8 알킬, 아릴알콕시카르보닐, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르복시, 할로겐, 할로알킬 (예를 들어, CF3), N3, CN, N(R')2, SR', OCOR', N(COR')R', N(COR')COR', SCOR', S(O)2NR'2, S(O)2R'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
여기서, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 모이어티(moiety)는, 이것이 존재하는 경우, -CN, 티오, 아릴-C1-6 알킬, 피리디닐, 에톡시메틸-피리디닐, 인돌리닐, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, -C1-6 티오알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 히드록시알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, CO2H, CO2C1-6알킬, CO2NH2, CO2NHC1-6알킬 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며 추가로 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
2개의 알킬기가 아미드 모이어티 상에 존재하는 경우, 이들은 선택적으로 아미드 모이어티의 질소와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있음].
또 다른 구현예에서, 상기 방법은 화학식 I 내지 III으로 표시되는 화합물의 안전하고 유효한 양을 생물학적 샘플 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 양을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 화학식 I 내지 III 중 임의의 것으로 표시되는 화합물 (각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같음)의 안전하고 유효한 양을 상기 생물학적 샘플 또는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 I 내지 III으로 표시되는 화합물 (각각 및 독립적으로 상기 정의된 바와 같음)의 안전하고 유효한 양을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 인플루엔자를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 화학식 I 내지 III 중 임의의 것으로 표시되는 화합물 (화학식에서 변수의 값은 본 개시의 화합물에 대하여 각각 및 독립적으로 상기 정의된 바와 같음) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시는 또한 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제하기 위한, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 양을 감소시키기 위한, 또는 환자에서 인플루엔자를 치료하기 위한, 본원에 기재된 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 환자에서 인플루엔자를 치료하기 위한, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 양을 감소시키기 위한, 또는 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제하기 위한 약제의 제조를 위한, 본원에 기재된 화합물의 용도가 본원에 제공된다.
인플루엔자 감염을 치료 또는 예방하는데 사용되는 화합물, 및 이러한 화합물의 용도가 본원에 제공된다. 또한, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제하기 위한, 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 양을 감소 (바이러스 역가를 감소)시키기 위한, 및 환자에서 인플루엔자를 치료하기 위한, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 용도가 제공된다.
본 개시는 하기 정의를 참조로 보다 잘 이해될 것이다.
정의 및 일반 용어
본 개시의 목적을 위하여, 화학 원소는 Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed의 CAS 버전 주기율표에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausolito: 1999] 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M. B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있으며, 상기 문헌들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 개시의 화합물은 하기 일반적으로 예시된 바와 같이, 또는 본 개시의 특정한 부류, 하위부류 및 종류에 의해 예시된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 구절 "선택적으로 치환된"은, 구절 "치환된 또는 미치환된"과 상호 교환적으로 사용되는 것으로 이해될 것이다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "선택적으로"가 선행하는지 여부에 관계없이, 주어진 구조에서 하나 이상의 수소 라디칼이 특정 치환기의 라디칼로 대체된 것을 나타낸다. 달리 지시되지 않는 한, 선택적으로 치환된 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있다. 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 군으로부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "선택적으로 치환된"이 목록에서 선행하는 경우, 상기 용어는 해당 목록에서 모든 후속 치환 가능한 기를 나타낸다. 치환기 라디칼 또는 구조가 "선택적으로 치환된" 것으로 식별되거나 정의되지 않는 경우, 치환기 라디칼 또는 구조는 미치환된다. 예를 들어, X가 선택적으로 치환된 C1-C3알킬 또는 페닐인 경우, X는 선택적으로 치환된 C1-C3 알킬 또는 선택적으로 치환된 페닐일 수 있다. 마찬가지로, 용어 "선택적으로 치환된"이 목록에서 후속하는 경우, 상기 용어는 또한, 달리 지시되지 않는 한, 선행 목록에서 모든 치환 가능한 기를 나타낸다. 예를 들어, X가 C1-C3알킬 또는 페닐이고, X가 JX로 선택적으로 및 독립적으로 치환되는 경우, C1-C3알킬 및 페닐은 둘 모두 JX로 선택적으로 치환될 수 있다. 당업자에게 명백한 바와 같이, H, 할로겐, NO2, CN, NH2, OH 또는 OCF3와 같은 기는 치환 가능한 기가 아닐 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 구절 "이하"는, 구절 뒤의 숫자와 같거나 그보다 작은 임의의 정수 또는 0을 나타낸다. 예를 들어, "3 이하"는 0, 1, 2 및 3 중 어느 하나를 의미한다. 본원에 기재된 바, 원자의 명시된 수 범위는 그 안의 임의의 정수를 포함한다. 예를 들어, 1 내지 4개의 원자를 갖는 기는 1, 2, 3 또는 4개의 원자를 가질 수 있다.
본 개시에 의해 고려되는 치환기의 선택 및 치환기의 조합은, 안정한 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물을 유도하는 것들이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한"은, 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 이의 제조, 검출, 및 특히 이의 회수, 정제 및 사용을 가능하게 하는 조건에 적용되는 경우, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 나타낸다. 일부 구현예에서, 안정한 화합물 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물은, 수분 또는 다른 화학적으로 반응성인 조건의 부재 하에서, 40℃ 이하의 온도에서 적어도 1주일 동안 유지될 때 실질적으로 변경되는 않는 화합물이다. 안정한 구조를 유도하는 치환기의 선택 및 조합만이 고려된다. 이러한 선택 및 조합은 당업자에게 명백할 것이며, 과도한 실험없이 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족기"는, 완전히 포화되거나, 비(非)방향족인 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비(非)분지형) 또는 분지형의 탄화수소 사슬을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1 내지 20개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족기는 1 내지 10개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족기는 1 내지 8개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족기는 1 내지 6개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 다른 구현예에서, 지방족기는 1 내지 4개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 지방족기는 선형 또는 분지형, 치환된 또는 미치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기일 수 있다. 특정예에는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-프로필, sec-부틸, 비닐, n-부테닐, 에티닐, 및 tert-부틸 및 아세틸렌이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은, 포화된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은, 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은, 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 본원에 사용된 바와 같이, "알킬", "알케닐" 또는 "알키닐"은 각각 하기 제시되는 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, "알킬"은 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬이다. 일부 구현예에서, "알케닐"은 C2-C6 알케닐 또는 C2-C4 알케닐이다. 일부 구현예에서, "알키닐"은 C2-C6 알키닐 또는 C2-C4 알키닐이다.
용어 "지환족" (또는 "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴" 또는 "카르보시클릭")은, 3 내지 14개의 고리 탄소 원자를 갖는, 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는, 비방향족 탄소만을 함유하는 고리계를 나타낸다. 일부 구현예에서, 탄소 원자의 수는 3 내지 10이다. 다른 구현예에서, 탄소 원자의 수는 4 내지 7이다. 다른 구현예에서, 탄소 원자의 수는 5 또는 6이다. 상기 용어는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭, 융합된, 스피로 또는 브릿지된 카르보시클릭 고리계를 포함한다. 상기 용어는 또한, 카르보시클릭 고리가 하나 이상의 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 하나 이상의 방향족 고리 또는 이들의 조합에 "융합"될 수 있으며, 이때 라디칼 또는 부착 지점이 카르보시클릭 고리 상에 존재하는 폴리시클릭 고리계를 포함한다. "융합된" 바이시클릭 고리계는 2개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다. 브릿지된 바이시클릭기는 3 또는 4개의 인접한 고리 원자를 공유하는 2개의 고리를 포함한다. 스피로 바이시클릭 고리계는 하나의 고리 원자를 공유한다. 지환족기의 예에는, 비제한적으로, 시클로알킬 및 시클로알케닐기가 포함된다. 특정예에는, 비제한적으로, 시클로헥실, 시클로펜테닐, 시클로프로필 및 시클로부틸이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클" (또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭" 또는 "비방향족 헤테로사이클")은, 3 내지 14개의 고리 원자를 갖고, 여기서 하나 이상의 고리 탄소가 N, S 또는 O와 같은 헤테로원자로 대체되며, 고리계 내 각각의 고리가 3 내지 7개의 원소를 함유하는, 포화될 수 있거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 비방향족 고리계를 나타낸다. 일부 구현예에서, 비방향족 헤테로시클릭 고리는 고리 내에 N, S 및 O로부터 선택되는 3개 이하의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 비방향족 헤테로시클릭 고리는 고리계 내에 N, S 및 O로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 포함한다. 다른 구현예에서, 비방향족 헤테로시클릭 고리는 고리계 내에 N 및 O로부터 선택되는 2개 이하의 헤테로원자를 포함한다. 상기 용어는, 모노시클릭, 바이시클릭 또는 폴리시클릭의 융합된, 스피로 또는 브릿지된 헤테로시클릭 고리계를 포함한다. 상기 용어는 또한, 헤테로시클릭 고리가 하나 이상의 비방향족 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리, 또는 하나 이상의 방향족 고리 또는 이들의 조합에 융합될 수 있으며, 이때 라디칼 또는 부착 지점이 헤테로시클릭 고리 상에 존재하는 폴리시클릭 고리계를 포함한다. 헤테로사이클의 예에는, 비제한적으로, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 아제파닐, 디아제파닐, 트리아제파닐, 아조카닐, 디아조카닐, 트리아조카닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사조카닐, 옥사제파닐, 티아제파닐, 티아조카닐, 벤즈이미다졸릴, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오페닐, 모르폴리노 (예를 들어, 3-모르폴리노, 4-모르폴리노, 2-티오모르폴리노, 3-티오모르폴리노, 4-티오모르폴리노 포함), 1-피롤리디닐, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 1-테트라히드로피페라지닐, 2-테트라히드로피페라지닐, 3-테트라히드로피페라지닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 1-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 4-피라졸리닐, 5-피라졸리닐, 1-피페리디닐, 2-피페리디닐, 3-피페리디닐, 4-피페리디닐, 2-티아졸리디닐, 3-티아졸리디닐, 4-티아졸리디닐, 1-이미다졸리디닐, 2-이미다졸리디닐, 4-이미다졸리디닐, 5-이미다졸리디닐, 인돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 벤조티올라닐, 벤조디티아닐, 3-(1-알킬)-벤즈이미다졸-2-오닐 및 1,3-디히드로-이미다졸-2-오닐이 포함된다.
단독으로, 또는 "아르알킬", "아르알콕시", "아릴옥시알킬" 또는 "헤테로아릴"에서와 같이 큰 모이어티의 일부로서 사용되는, 용어 "아릴" (또는 "아릴 고리" 또는 "아릴기")은, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 고리계 둘 모두를 나타낸다.
"카르보시클릭 방향족 고리" 또는 "카르보시클릭 아릴 고리" 기는, 오로지 탄소 고리 원자 (전형적으로 6 내지 14개, 또는 6 내지 10개)만을 갖고, 페닐과 같은 모노시클릭 방향족 고리, 및 2개 이상의 카르보시클릭 방향족 고리가 서로 융합된 융합 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다. 이의 예에는, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라실 및 2-안트라실이 포함된다. 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리 (카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)에 "융합된" 기, 예컨대 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸 (여기서 라디칼 또는 부착 지점은 방향족 고리 상에 존재함) 또한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "카르보시클릭 방향족 고리" 또는 "카르보시클릭 방향족"의 범위에 포함된다.
단독으로, 또는 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알콕시"에서와 같이 큰 모이어티의 일부로서 사용되는, 용어 "헤테로아릴", "헤테로방향족", "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기", "방향족 헤테로사이클" 또는 "헤테로방향족기"는, 모노시클릭 헤테로방향족 고리, 및 모노시클릭 방향족 고리가 하나 이상의 다른 방향족 고리에 융합된 폴리시클릭 방향족 고리를 포함하여, 5 내지 14개의 원소를 갖는 헤테로방향족 고리기를 나타낸다. 헤테로아릴기는 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는다. 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리 (카르보시클릭 또는 헤테로시클릭)에 "융합된" 기 (여기서 라디칼 또는 부착 지점은 방향족 고리 상에 존재함) 또한, 본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로아릴"의 범위에 포함된다. 본원에 사용된 바, 바이시클릭 6.5 헤테로방향족 고리는, 예를 들어 제2의 5원 고리에 융합된 6원 헤테로방향족 고리 (여기서 라디칼 또는 부착 지점은 6원 고리 상에 존재함)이다. 헤테로아릴기의 예에는, 예를 들어, 2-푸라닐, 3-푸라닐, N-이미다졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 5-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 2-옥사디아졸릴, 5-옥사디아졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-트리아졸릴, 5-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 카르바졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 이소퀴놀리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 아크리디닐, 벤즈이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 퓨리닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 퀴놀리닐 (예를 들어, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐) 및 이소퀴놀리닐 (예를 들어, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐 또는 4-이소퀴놀리닐)을 포함하는, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴 또는 티아디아졸릴이 포함된다.
본원에 사용된 바, "시클로", "시클릭", "시클릭기" 또는 "시클릭 모이어티"는, 지환족, 헤테로지환족, 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 (이들은 각각 상기 정의된 바와 같음)을 포함하는, 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 고리계를 포함한다.
본원에 사용된 바, "바이시클릭 고리계"는, 2개의 고리를 형성하는 8 내지 12 (예를 들어, 9, 10 또는 11) 원 구조를 포함하며, 여기서 2개의 고리는 적어도 하나의 공통 원자 (예를 들어, 2개의 공통 원자)를 갖는다. 바이시클릭 고리계에는, 이중지환족 (예를 들어, 바이시클로알킬 또는 바이시클로알케닐), 바이시클로헤테로지방족, 바이시클릭 카르보시클릭 아릴 및 바이시클릭 헤테로아릴이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "브릿지된 바이시클릭 고리계"는, 고리가 브릿지된, 바이시클릭 헤테로지환족 고리계 또는 바이시클릭 지환족 고리계를 나타낸다. 브릿지된 바이시클릭 고리계의 예에는, 비제한적으로, 아다만타닐, 노르보르나닐, 바이시클로[3.2.1]옥틸, 바이시클로[2.2.2]옥틸, 바이시클로[3.3.1]노닐, 바이시클로[3.2.3]노닐, 2-옥사-바이시클로[2.2.2]옥틸, 1-아자-바이시클로[2.2.2]옥틸, 3-아자-바이시클로[3.2.1]옥틸 및 2,6-디옥사-트리시클로[3.3.1.03,7]노닐이 포함된다. 브릿지된 바이시클릭 고리계는 선택적으로 브릿지된 바이시클릭 고리계에 이중 결합을 포함할 수 있다. 브릿지된 바이시클릭 고리계는, 알킬 (카르복시알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬, 예컨대 트리플루오로메틸 포함), 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, (시클로알킬)알킬, 헤테로시클로알킬, (헤테로시클로알킬)알킬, 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴, 알콕시, 시클로알킬옥시, 헤테로시클로알킬옥시, (카르보시클릭 아릴)옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬옥시, 헤테로아르알킬옥시, 아로일, 헤테로아로일, 니트로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 알킬카르보닐옥시, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 시클로알킬카르보닐아미노, (시클로알킬알킬)카르보닐아미노, (카르보시클릭 아릴)카르보닐아미노, 아르알킬카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬)카르보닐아미노, (헤테로시클로알킬알킬)카르보닐아미노, 헤테로아릴카르보닐아미노, 헤테로아르알킬카르보닐아미노, 시아노, 할로, 히드록시, 아실, 메르캅토, 알킬술파닐, 술폭시, 우레아, 티오우레아, 술파모일, 술폭사미드, 옥소 또는 카르바모일과 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "브릿지"는, 분자의 2개의 상이한 부분을 연결하는 결합 또는 원자 또는 원자들의 비분지쇄를 나타낸다. 브릿지를 통해 연결되는 2개의 원자 (항상은 아니지만 통상적으로, 2개의 3차 탄소 원자)는, "브릿지헤드"로 지칭된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "스피로"는, 2개의 고리 사이에 유일한 공통 원자로서 하나의 원자 (통상적으로 4차 탄소)를 갖는 고리계를 나타낸다.
용어 "고리 원자"는, 방향족기, 시클로알킬기 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리의 고리에 있는 C, N, O 또는 S와 같은 원자이다.
방향족기에서 "치환 가능한 고리 원자"는, 수소 원자에 결합된 고리 탄소 또는 질소 원자이다. 수소는 선택적으로 적합한 치환기로 대체될 수 있다. 따라서, 용어 "치환 가능한 고리 원자"는, 2개의 고리가 융합될 때 공유되는 고리 질소 또는 탄소 원자를 포함하지 않는다. 또한, "치환 가능한 고리 원자"는, 구조가 수소 이외의 모이어티에 이미 부착된 것으로 제시되는 경우, 고리 탄소 또는 질소 원자를 포함하지 않는다.
용어 "헤테로원자"는, 산소, 황, 질소, 인 또는 규소 중 하나 이상 (질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 선택적으로 치환된 아르알킬은 알킬 및 아릴 부분 모두에서 치환될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 선택적으로 치환된 아르알킬은 아릴 부분에 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 지방족 또는 헤테로지방족기, 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 지방족 또는 헤테로지방족기, 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리의 포화된 탄소 상의 적합한 치환기는, 예를 들어 전체적으로 논의된 화합물 구조의 정의에서 상기 열거된 것들로부터 선택된다. 일부 적합한 치환기는 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기의 불포화 탄소에 적합한 것으로 열거된 것들을 포함하며, 부가적으로 =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)2, =NNHC(O)R*, =NNHCO2(알킬), =NNHSO2(알킬) 또는 =NR*를 포함하고, 여기서 각각의 R*는 수소 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족으로부터 독립적으로 선택된다. R*의 지방족기 상의 임의적 치환기는, NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)으로부터 선택되고, 여기서 상기 R*의 C1-4지방족기는 각각 미치환된다.
일부 구현예에서, 비방향족 헤테로시클릭 고리의 질소 상의 임의적 치환기에는, -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -CO2R+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -SO2R+, -SO2N(R+)2, -C(=S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 또는 -NR+SO2R+가 포함되고; 여기서 R+는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 -O(Ph), 선택적으로 치환된 -CH2(Ph), 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); 선택적으로 치환된 -CH=CH(Ph); 또는 산소, 질소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 미치환된 5 내지 6 원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이거나, 동일한 치환기 또는 상이한 치환기 상의 2개의 독립적인 R+의 존재는, 각각의 R+ 기에 결합된 원자(들)과 함께 취해져, 5 내지 8원 헤테로시클릴, 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 3 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. R+의 지방족기 또는 페닐 고리 상의 임의적 치환기는, NH2, NH(C1-4 지방족), N(C1-4 지방족)2, 할로겐, C1-4 지방족, OH, O(C1-4 지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4 지방족), O(할로 C1-4 지방족) 또는 할로(C1-4 지방족)로부터 선택되고, 여기서 상기 R+의 C1-4지방족기는 각각 미치환된다.
일부 구현예에서, 카르보시클릭 아릴 (아르알킬, 아르알콕시, 아릴옥시알킬 등 포함) 또는 헤테로아릴 (헤테로아르알킬 및 헤테로아릴알콕시 등 포함) 기는, 하나 이상의 치환기를 함유할 수 있다. 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴기의 불포화된 탄소 원자 상의 적합한 치환기는 상기 열거된 것들로부터 선택된다. 다른 적합한 치환기에는, 할로겐; -Ro; -ORo; -SRo; 1,2-메틸렌디옥시; 1,2-에틸렌디옥시; Ro 로 선택적으로 치환된 페닐 (Ph); Ro 로 선택적으로 치환된 -O(Ph); Ro 로 선택적으로 치환된 -(CH2)1-2(Ph); Ro 로 선택적으로 치환된 -CH=CH(Ph); -NO2; -CN; -N(Ro)2; -NRoC(O)Ro; -NRoC(S)Ro)2; -NRoC(O)N(Ro)2; -NRoC(S)N(Ro)2; -NRoCO2Ro; -NRoNRoC(O)Ro; -NRoNRoC(O)N(Ro)2; -NRoNRoCO2Ro; -C(O)C(O)Ro; -C(O)CH2C(O)Ro; -CO2Ro; -C(O)Ro; -C(S)Ro; -C(O)N(Ro)2; -C(S)N(Ro)2; -OC(O)N(Ro)2; -OC(O)Ro; -C(O)N(ORo)Ro; -C(NORo)Ro; -S(O)2Ro; -S(O)3Ro; -SO2N(Ro)2; -S(O)Ro; -NRoSO2N(Ro)2; -NRoSO2Ro; -N(ORo)Ro; -C(=NH)-N(Ro)2 또는 -(CH2)0-2NHC(O)Ro가 포함되며, 여기서 각각의 독립적인 Ro 의 존재는 수소, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족, 미치환된 5 내지 6원 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리, 페닐, -O(Ph) 또는 -CH2(Ph)로부터 선택되거나, 동일한 치환기 또는 상이한 치환기 상의 2개의 독립적인 Ro 의 존재는, 각각의 Ro기에 결합된 원자(들)과 함께 취해져, 5 내지 8원 헤테로시클릴, 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 3 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. Ro의 지방족기 상의 임의적 치환기는 NH2, NH(C1-4지방족), N(C1-4지방족)2, 할로겐, C1-4지방족, OH, O(C1-4지방족), NO2, CN, CO2H, CO2(C1-4지방족), O(할로C1-4 지방족) 또는 할로C1-4지방족, CHO, N(CO)(C1-4 지방족), C(O)N(C1-4 지방족)으로부터 선택되며, 여기서 상기 Ro의 C1-4지방족기는 각각 미치환된다.
고리 질소 상에 치환되고 고리 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착되는 비방향족 질소 함유 헤테로시클릭 고리는, N 치환된 것이라고 한다. 예를 들어, N 알킬 피페리디닐기는 피페리디닐 고리의 2, 3 또는 4개의 위치에서 분자의 나머지에 부착되고, 고리 질소에서 알킬기로 치환된다. 고리 질소 상에 치환되고, 제2 고리 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되는 피라지닐과 같은 비방향족 질소 함유 헤테로시클릭 고리는, N' 치환된-N-헤테로사이클이라고 한다. 예를 들어, N' 아실 N-피라지닐기는 하나의 고리 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되고, 제2 고리 질소 원자에서 아실기로 치환된다.
본원에 사용된 바, 용어 "불포화된"은, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위 (예를 들어, 이중 및/또는 삼중 결합)를 갖는 것을 의미한다.
상기 상세화된 바와 같이, 일부 구현예에서, 2개의 독립적인 Ro (또는 R+ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)의 존재는, 각각의 변수에 결합된 원자(들)과 함께 취해져, 5 내지 8원 헤테로시클릴, 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴 고리, 또는 3 내지 8원 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 2개의 독립적인 Ro (또는 R+ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)의 존재가 각각의 변수에 결합된 원자(들)과 함께 취해질 때 형성되는 예시적인 고리에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: a) 동일한 원자에 결합되고, 그러한 원자와 함께 취해져 고리를 형성하는 2개의 독립적인 Ro (또는 R+ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)의 존재, 예를 들어 N(Ro)2, 여기서 2개의 Ro의 존재는 모두 질소 원자와 함께 취해져 피페리딘-1-일, 피페라진-1-일 또는 모르폴린-4-일기를 형성함; 및 b) 상이한 원자에 결합되고, 그러한 원자 둘 모두와 함께 취해져 고리를 형성하는 2개의 독립적인 Ro (또는 R+ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)의 존재, 예를 들어 페닐기가 2개의 ORo 의 존재로 치환된 것 , 여기서 이러한 2개의 Ro의 존재는 이들에 결합된 산소 원자와 함께 취해져 융합된 6원 산소 함유 고리 를 형성함. 2개의 독립적인 Ro (또는 R+ 또는 본원에 유사하게 정의된 임의의 다른 변수)의 존재가 각각의 변수에 결합된 원자(들)과 함께 취해질 때, 다양한 다른 고리가 형성될 수 있으며, 상기 상세화된 예시는 제한하고자 의도된 것이 아니라고 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미노" 기는, -NRXRY를 나타내며, 여기서 RX 및 RY는 각각 독립적으로 -H, C1-C6 지방족, C3-7 비방향족 카르보사이클, 5 내지 6원 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴, 또는 4 내지 7원 비방향족 헤테로사이클 (이들은 각각 독립적으로 본원에 정의되고 선택적으로 치환됨)이다. 카르보사이클, 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클에 적합한 치환기는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, C1-C6 알킬, -O(C1-C6 알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 알킬) 및 -C(O)N(C1-C6 알킬)2을 포함하며, 상기 알킬기는 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다. C1-C6 지방족 (C1-C6 알킬 포함)에 적합한 치환기에는, 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -O(C1-C6 알킬), -C(O)OH, -C(O)O(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)(C1-C6 알킬), -NHC(O)O(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, 페닐, 5 내지 6원 헤테로아릴, 5 내지 6원 비방향족 헤테로사이클 및 C3-C7 카르보사이클이 포함되고, 여기서 상기 알킬기는 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고, 상기 페닐, 헤테로아릴, 헤테로사이클 및 카르보사이클은 각각 RX 및 RY로 표시되는 카르보사이클, 카르보시클릭 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클에 대하여 상기 기재된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, RX 및 RY는 각각 독립적으로 -H, 선택적으로 치환된 C1-6 지방족기 또는 선택적으로 치환된 C3-8 비방향족 카르보사이클이다. 일부 구현예에서, RX 및 RY는 각각 독립적으로 -H 또는 선택적으로 치환된 C1-6 지방족기이다. 일부 구현예에서, RX 및 RY는 각각 독립적으로 -H, 또는 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6 알킬이다. 아미노기의 예에는, -NH2, 지방족 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 아릴아미노가 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "지방족 아미노" 기는, -NRXRY를 나타내며, 여기서 RX는 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 C1-6 지방족기이고; RY는 -H, 또는 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 C1-6 지방족기이다. 본원에 사용된 바, "알킬아미노" 기는, -NHRX를 나타내며, 여기서 RX는 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이다. 본원에 사용된 바와 같이, "디알킬아미노" 기는, -NRXRY를 나타내며, RX 및 RY는 각각 독립적으로 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된 C1-6 알킬기이다. 본원에 사용된 바와 같이, "아릴아미노" 기는, -NRXRY를 나타내며, 여기서 RX는 5 내지 6원 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴이고, RY는 -H, 또는 5 내지 6원, 카르보시클릭 아릴 또는 헤테로아릴이며, 여기서 상기 카르보시클릭 아릴 및 헤테로아릴기는 각각 상기 기재된 바와 같이 선택적으로 및 독립적으로 치환된다. 용어 "아미노"가 말단기가 아닌 경우 (예를 들어, 알킬카르보닐아미노), 이는 -NRX- 로 표시된다. RX는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다. 하나의 구현예에서, 아미노기는 -NH2 또는 지방족 아미노이다. 또 다른 구현예에서, 아미노기는 -NH2, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이다. 또 다른 구현예에서, 아미노기는 -NH2 또는 아릴아미노이다. 또 다른 구현예에서, 아미노기는 -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2이며, 여기서 각각의 알킬기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, "아미도"에는, "아미노카르보닐" 및 "카르보닐아미노"가 포함된다. 단독으로 또는 다른 기와 연결되어 사용될 때 이러한 용어는, 말단에 사용되는 경우 N(RXRY)-C(O)- 또는 RYC(O)-N(RX)-, 및 내부에 사용되는 경우 -C(O)-N(RX)- 또는 -N(Rx)-C(O)- 와 같은 아미도기를 나타내며, 여기서 RX 및 RY는 상기 정의된 바와 같다. 아미도기의 예에는, 알킬아미도 (예컨대 알킬카르보닐아미노 또는 알킬카르보닐아미노 또는 알킬아미노카르보닐), (헤테로지환족)아미도, (헤테로아르알킬)아미도, (헤테로아릴)아미도, (헤테로시클로알킬)알킬아미도, 아릴아미도, 아르알킬아미도, (시클로알킬)알킬아미도 또는 시클로알킬아미도가 포함된다. 일부 구현예에서, 아미도기는 -NHC(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 또는 -C(O)NH(C1-C6 알킬)2이며, 여기서 상기 알킬기는 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다. 일부 구현예에서, 아미도기는 -NHC(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH(C1-C6 알킬) 또는 -C(O)NH(C1-C6 알킬)2이며, 여기서 각각의 알킬기는 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, "우레아" 기는 구조 -NRX-CO-NRYRZ를 나타내고, "티오우레아" 기는 말단에 사용되는 경우 -NRX-CS-NRYRZ, 및 내부에 사용되는 경우 -NRX-CO-NRY- 또는 -NRX-CS-NRY-의 구조를 나타내며, 여기서 RX, RY 및 RZ는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, "아실" 기는, 포르밀기 또는 RX-C(O)- (예컨대 -알킬-C(O)-, "알킬카르보닐"로 지칭됨)를 나타내며, 여기서 RX 및 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다. 아세틸 및 피발로일이 아실기의 예이다.
본원에 사용된 바, "카르복시" 기는, 말단기로서 사용되는 경우 -COOH, -COORX, -OC(O)H, -OC(O)RX; 또는 내부기로서 사용되는 경우 -OC(O)- 또는 -C(O)O-를 나타내며, 여기서 RX는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "히드록실" 또는 "히드록시" 또는 "알코올 모이어티"는, -OH를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 단독으로 또는 다른 기와 연결되어 사용되는, 용어 카르복시에 포함되는 "알콕시카르보닐"은, (알킬-O)-C(O)-와 같은 기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "카르보닐"은, -C(O)-를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, "옥소"는, =O를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알킬티오"는, 산소 (예를 들어 "알콕시", -O-알킬) 또는 황 (예를 들어 "알킬티오", -S-알킬) 원자를 통해 분자에 부착된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로겐", "할로" 및 "할(hal)"은, F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "시아노" 또는 "니트릴"은, -CN 또는 -C≡N을 나타낸다.
용어 "알콕시알킬", "알콕시알케닐", "알콕시지방족" 및 "알콕시알콕시"는, 경우에 따라 하나 이상의 알콕시기로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다.
용어 "할로알킬", "할로알케닐", "할로지방족" 및 "할로알콕시"는, 경우에 따라 하나 이상의 할로겐 원자로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 이러한 용어는 -CF3 및 -CF2CF3와 같은 퍼플루오르화된 알킬기를 포함한다.
용어 "시아노알킬", "시아노알케닐", "시아노지방족" 및 "시아노알콕시"는, 경우에 따라 하나 이상의 시아노기로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 일부 구현예에서, 시아노알킬은 (NC)-알킬-이다.
용어 "아미노알킬", "아미노알케닐", "아미노지방족" 및 "아미노알콕시"는, 경우에 따라 하나 이상의 아미노기로 치환될 수 있는, 알킬, 알케닐, 지방족 또는 알콕시를 의미하며, 여기서 아미노기는 상기 정의된 바와 같다. 일부 구현예에서, 아미노지방족은 하나 이상의 -NH2 기로 치환된 C1-C6 지방족기이다. 일부 구현예에서, 아미노알킬은 (RXRY)N-알킬-의 구조를 나타내며, 여기서 RX 및 RY는 각각 독립적으로 상기 정의된 바와 같다. 일부 특정 구현예에서, 아미노알킬은 하나 이상의 -NH2 기로 치환된 C1-C6 알킬이다. 일부 특정 구현예에서, 아미노알케닐은 하나 이상의 -NH2 기로 치환된 C1-C6 알케닐이다. 일부 구현예에서, 아미노알콕시는 -O(C1-C6 알킬)이며, 여기서 알킬기는 하나 이상의 -NH2 기로 치환된다.
용어 "히드록시알킬", "히드록시지방족" 및 "히드록시알콕시"는, 경우에 따라 하나 이상의 -OH기로 치환될 수 있는, 알킬, 지방족 또는 알콕시를 의미한다.
용어 "알콕시알킬", "알콕시지방족" 및 "알콕시알콕시"는, 경우에 따라 하나 이상의 알콕시기로 치환될 수 있는, 알킬, 지방족 또는 알콕시를 의미한다. 예를 들어, "알콕시알킬"은 (알킬-O)-알킬-과 같은 알킬기를 나타내며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "카르복시알킬"은, 하나 이상의 카르복시기로 치환된 알킬을 의미하며, 여기서 알킬 및 카르복시는 상기 정의된 바와 같다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 I 내지 III의 변수에 대한 설명에 언급된 각각의 아미노기는, 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6 알킬), -NH(C3-C6 카르보사이클), -N(C1-C6 알킬)2 또는 -N(C1-C6 알킬)(C3-C6 카르보사이클)이며, 여기서 상기 알킬 및 카르보사이클기는 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환되고; 화학식 I 내지 III의 변수에 대한 설명에 언급된 각각의 카르복시기는 독립적으로 -C(O)O(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 알킬), -C(O)O(C3-C6 카르보사이클), -OC(O)(C3-C6 카르보사이클) 또는 -CO2H일 수 있으며, 여기서 상기 알킬 및 카르보사이클기는 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
상기 화학식 I 내지 III의 변수에 대한 설명에 언급된 각각의 아미도기는, 독립적으로 -NHC(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)(C3-C6 카르보사이클), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C3-C6 카르보사이클), -C(O)NH(C3-C6 카르보사이클), -C(O)N(C1-C6 알킬)(C3-C6 카르보사이클) 또는 -C(O)NH2이며, 여기서 상기 알킬 및 카르보사이클기는 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
상기 화학식 I, II 또는 III의 변수에 대한 설명에 언급된 각각의 아미노알킬기는, 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 아미노기로 치환된 C1-C6 알킬기이다.
상기 화학식 I, II 또는 III의 변수에 대한 설명에 언급된 각각의 아미노알콕시기는, 독립적으로 -O(C1-C6 알킬)기이며, 여기서 알킬기는 -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 아미노기로 치환된다.
일부 구현예에서, 상기 화학식 I 내지 III의 변수에 대한 설명에 언급된 각각의 아미노기는, 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C6 알킬) 또는 -N(C1-C6 알킬)2이며, 여기서 상기 알킬기는 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
상기 화학식 I 내지 III의 변수에 대한 설명에 언급된 각각의 카르복시기는, 독립적으로 -C(O)O(C1-C6 알킬), -OC(O)(C1-C6 알킬) 또는 -CO2H이며, 여기서 상기 알킬기는 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
상기 화학식 I 내지 III의 변수에 대한 설명에 언급된 각각의 아미도기는, 독립적으로 -NHC(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)C(O)(C1-C6 알킬), -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2 또는 -C(O)NH2이며, 여기서 상기 알킬기는 각각 할로겐, 시아노, 히드록시, 옥소, -NH2, -NH(C1-C4 알킬), -N(C1-C4 알킬)2, -OCO(C1-C4 알킬), -CO(C1-C4 알킬), -CO2H, -CO2(C1-C4 알킬) 및 C1-C4 알콕시로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 및 독립적으로 치환된다.
상기 화학식 I 내지 III의 변수에 대한 설명에 언급된 각각의 아미노알킬기는, 독립적으로 -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 아미노기로 치환된 C1-C6 알킬기이고; 상기 화학식 I 내지 III의 변수에 대한 설명에 언급된 각각의 아미노알콕시기는, 독립적으로 -O(C1-C6 알킬)기이며, 여기서 알킬기는 -NH2, -NH(C1-C4 알킬) 및 -N(C1-C4 알킬)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 아미노기로 치환된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "보호기" 및 "보호용 기"는 상호 교환 가능하며, 다수의 반응성 부위를 갖는 화합물에서 하나 이상의 목적하는 관능기를 일시적으로 차단하는데 사용되는 작용제를 나타낸다. 특정 구현예에서, 보호기는 하기 특징 중 하나 이상 또는 특히 전부를 갖는다: a) 관능기에 선택적으로 첨가되어, 양호한 수율로 보호된 기질을 제공함, b) 다른 반응성 부위 중 하나 이상에서 발생하는 반응에 대하여 안정함; 및 c) 재생되고 탈보호된 관능기를 공격하지 않는 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거 가능함. 당업자에게 이해될 수 있는 바와 같이, 일부 경우에, 시약은 화합물에서 다른 반응성기를 공격하지 않는다. 다른 경우에, 시약은 또한 화합물에서 다른 반응성기와 반응할 수 있다. 보호기의 예는 [Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (및 이책의 다른 판)]에 상세화되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "질소 보호기"는, 다관능성 화합물에서 하나 이상의 목적하는 질소 반응성 부위를 일시적으로 차단하는데 사용되는 작용제를 나타낸다. 바람직한 질소 보호기는 또한 상기 보호기에 대하여 예시된 특징들을 보유하며, 특정 질소 보호기의 예는 또한 [Greene, T. W., Wuts, P. G in " Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999]의 챕터(Chapter) 7에 상세화되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대체 가능한 모이어티" 또는 "이탈기"는, 본원에 정의된 바와 같은 지방족 또는 방향족기와 회합되고, 친핵체에 의한 친핵성 공격에 의해 대체되는 기를 나타낸다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스-트랜스, 형태 및 회전) 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 이성질체 중 단지 하나만 구체적으로 지시되지 않는 한, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 입체배열인, (Z) 및 (E) 이중 결합 이성질체, 및 (Z) 및 (E) 형태 이성질체가 본 개시에 포함된다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성질체뿐 아니라, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스, 형태 및 회전 이성질체 혼합물은 본 개시의 범위 내에 있다.
달리 지시되지 않는 한, 본 개시의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 개시의 범위 내에 있다.
부가적으로, 달리 지시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 강화된 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 탄소가 13C- 또는 14C-강화된 탄소로 대체된 것을 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물은, 본 개시의 범위 내에 있다. 예를 들어, R2에 상응하는 위치에서 -D를 갖는 화학식 I 내지 III의 화합물은 또한 본 개시의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 검정에서 분석 도구 또는 프로브로서 유용하다. 이러한 화합물, 특히 중수소 유사체는, 또한 치료적으로 유용할 수 있다.
용어 "결합" 및 "부재(absent)"는, 기가 존재하지 않는다는 것을 나타내기 위해 상호 교환적으로 사용된다.
본 개시의 화합물은 화학 구조 및/또는 화학명으로 본원에서 정의된다. 화합물이 화학 구조 및 화학명 둘 모두로 언급되고, 화학 구조와 화학명이 충돌하는 경우, 화학 구조가 화합물의 정체성을 결정한다.
I. 화합물
화학식 I 내지 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 본원에 제공된다:
(I), (II), 또는 (III)
[식 중,
점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
L은,
i) H,
ii) -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-CO2NR2, C1-6 알킬-CO2R, C1-6 알킬-NRC(O)NR2, C1-6 알킬-NRC(O)OR, C1-6 알킬-NRC(O)R 및 C1-6 알킬-NR2 (여기서 C1-6 알킬은 선택적으로 이중 결합을 포함할 수 있음),
iii) C5-6 시클로알킬-CO2NR2, C5-6 시클로알킬-CO2R, C5-6 시클로알킬-NRC(O)NR2, C5-6 시클로알킬-NRC(O)OR, C5-6 시클로알킬-NRC(O)R 및 C5-6 시클로알킬-NR2 (여기서 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고, C5-6 시클로알킬 고리는 선택적으로 이중 결합을 포함할 수 있음),
iv) -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-CO2NR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-CO2R, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)NR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)OR, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)R 및 -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NR2 (여기서 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고, C5-6 시클로알킬 고리는 선택적으로 이중 결합, 산소 또는 NR 기를 포함할 수 있음),
v) 2.2.2 바이시클로옥틸-CO2NR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-CO2R, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)NR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)OR, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)R 및 2.2.2 바이시클로옥틸-NR2 (여기서 2.2.2 바이시클로옥틸 고리는 선택적으로 이중 결합을 포함할 수 있음)이고,
여기서, 개방 원자가(open valence)를 갖는 고리 질소는 H, -C(O)R, -C(O)NR2, 알킬-CO2R 및 알케닐-CO2R로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모이어티에 연결되며, 여기서
R은 H, 알킬, 알킬-CO2H, 알킬-CO2알킬, 알킬-CONR1 2이고,
R1은 H 또는 C1-6 알킬이고,
R2는 H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알키닐, CO2R, CO2NR2, 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴이며, 여기서 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐 또는 이미다졸릴은 히드록시, C1-6 알콕시, C2-8 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, C1-8 알킬, 아릴알콕시카르보닐, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르복시, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 할로알킬, CF3, N3, CN, N(R')2, SR', OCOR', N(COR')R', N(COR')COR', SCOR', S(O)2NR'2, S(O)2R'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬이거나, 2개의 R'가 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들은 함께 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 알킬 고리 (C3-6)를 형성할 수 있고; R'기는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기, 예를 들어 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시알킬로 치환될 수 있고;
R3은 H 또는 -SO2-페닐이며, 여기서 페닐은 히드록시, C1-6 알콕시, C2-8 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, C1-8 알킬, 아릴알콕시카르보닐, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르복시, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 할로알킬, CF3, N3, CN, N(R')2, SR', OCOR', N(COR')R', N(COR')COR', SCOR', S(O)2NR'2, S(O)2R'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴, 아릴알킬이거나, 2개의 R'가 동일한 질소 원자 상에 존재하는 경우, 이들은 함께 N, O, 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 알킬 고리 (C3-6)를 형성할 수 있고; R'는 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기, 예를 들어 히드록시알킬, 아미노알킬 및 알콕시알킬로 치환될 수 있고,
여기서, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 모이어티 (에스테르 또는 아미드 모이어티 상에 존재하는 것들 포함)는 1 내지 3개의 -CN, 티오, 아릴-C1-6 알킬, C1-6 알킬, -C1-6 티오알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 히드록시알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, -C1-6 티오알킬, CO2R1 및 -CO2NR1 2 모이어티로 선택적으로 치환될 수 있고,
아미드 모이어티 상의 2개의 R기는 선택적으로 연결되어, 5 내지 7원 아자시클릭 고리를 형성할 수 있음].
다양한 경우에, 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 중 어느 하나의 구조를 갖는다:
(I), (II), 또는 (III)
[식 중,
점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
L은,
i) H,
ii) -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-OCONR2, -C1-6 알킬-CONR2, C1-6 알킬-CO2R, C1-6 알킬-COR, C1-6 알킬-NRC(O)NR2, C1-6 알킬-NRC(O)OR, C1-6 알킬-NRC(O)R 및 C1-6 알킬-NR2 (여기서 C2-6 알킬은 선택적으로 이중 결합을 포함할 수 있음);
iii) C5-6 시클로알킬-OCONR2, C5-6 시클로알킬-CONR2, C5-6 시클로알킬-CO2R, C5-6 시클로알킬-COR, C5-6 시클로알킬-NRC(O)NR2, C5-6 시클로알킬-NRC(O)OR, C5-6 시클로알킬-NRC(O)R 및 C5-6 시클로알킬-NR2 (여기서 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고, C5-6 시클로알킬 고리는 선택적으로 이중 결합, 산소 또는 NR 기를 포함할 수 있음);
iv) -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-OCONR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-CONR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-CO2R, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-COR, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)NR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)OR, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)R 및 -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NR2 (여기서 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고, C5-6 시클로알킬 고리는 선택적으로 이중 결합, 산소 또는 질소를 포함할 수 있음);
v) 2.2.2 바이시클로옥틸-OCONR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-CONR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-CO2R, 2.2.2 바이시클로옥틸-COR, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)NR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)OR, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)R 및 2.2.2 바이시클로옥틸-NR2 (여기서 2.2.2 바이시클로옥틸 고리는 선택적으로 이중 결합을 포함할 수 있음)이고;
R은 H, C1-6알킬, C1-6알킬-CO2R1, -CO2R1, CON(R1)2 또는 C1-6 알킬-CON(R1)2이고, R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CO2R, CONR2, 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐 또는 이미다졸릴이며, 여기서 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐 또는 이미다졸릴은 히드록시, C1-6 알콕시, C2-8 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, C1-8 알킬, 아릴알콕시카르보닐, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르복시, 할로겐, 할로알킬 (예를 들어, CF3), N3, CN, N(R')2, SR', OCOR', N(COR')R', N(COR')COR', SCOR', S(O)2NR'2, S(O)2R'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 H 또는 -SO2-페닐이며, 여기서 페닐은 히드록시, C1-6 알콕시, C2-8 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, C1-8 알킬, 아릴알콕시카르보닐, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르복시, 할로겐, 할로알킬 (예를 들어, CF3), N3, CN, N(R')2, SR', OCOR', N(COR')R', N(COR')COR', SCOR', S(O)2NR'2, S(O)2R'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상 (예를 들어, 1 또는 2개)의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
여기서, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 모이어티는, 이것이 존재하는 경우, -CN, 티오, 아릴-C1-6 알킬, 피리디닐, 에톡시메틸-피리디닐, 인돌리닐, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, -C1-6 티오알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 히드록시알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, CO2H, CO2C1-6알킬, CO2NH2, CO2NHC1-6알킬 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며 추가로 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
2개의 알킬기가 아미드 모이어티 상에 존재하는 경우, 이들은 선택적으로 아미드 모이어티의 질소와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있음].
일부 경우에, 화학식 I은 IA: 의 구조를 갖는다. 일부 경우에, 화학식 II는 IIA: 의 구조를 갖는다. 일부 경우에, 화학식 III은 IIIA: 의 구조를 갖는다.
다양한 구현예에서, L은 C1-6알킬CONR2이다. 일부 경우에, L은 CH2CONHMe, CH2CONMe2, CH2CH2CONHMe, CH2CH2CONMe2, CH2CH(Me)CONHMe, CH2CH(Me)CONMe2, C(Me)(Et)CONHCH2CF3, CH2CONHCH2CO2H, CH2CH2CONHCH2CO2H, CH2CONHCH(Me)CO2H, CH2CH2CONHCH(Me)CO2H, CH2CONHCH(CH2OH)CO2H, CH2CH2CONHCH(CH2OH)CO2H, CH2CONHCH(CH2Ph)CO2H, CH2CH2CONHCH(CH2Ph)CO2H, CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2H, CH2CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2H, CH2CONHCH(CO2H)CH2CONH2, CH2CH2CONHCH(CO2H)CH2CONH2, CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2H, CH2CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2H, CH2CONHCH(CO2Me)CH2CONH2, CH2CH2CONHCH(CO2Me)CH2CONH2, CH2CONHCH2CO2Me, CH2CH2CONHCH2CO2Me, CH2CONHCH(Me)CO2Me, CH2CH2CONHCH(Me)CO2Me, CH2CONHCH(CH2OH)CO2Me, CH2CH2CONHCH(CH2OH)CO2Me, CH2CONHCH(CH2Ph)CO2Me, CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2Me, CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2Me, 또는 이다.
일부 경우에, L은 C1-6알킬-CO2R이다. 예를 들어, L은 CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH=CHCO2H, CH2CH=CHCO2H, CH(CMe3)CO2H, CH2CH(CMe3)CO2H, CH2CH(Me)CO2H, CH(Me)CO2H, CH(Me)CH2CO2H, CH2CO2Me, CH2CH2CO2Me, CH=CHCO2Me, CH2CH=CHCO2Me, CH(CMe3)CO2Me, CH2CH(CMe3)CO2Me, CH2CH(Me)CO2Me, CH(Me)CO2Me, CH(Me)CH2CO2Me, CH2CO2Et, CH2CH2CO2Et, CH=CHCO2Et, CH2CH=CHCO2Et, CH(CMe3)CO2Et, CH2CH(CMe3)CO2Et, CH2CH(Me)CO2Et, CH(Me)CO2Et, CH(Me)CH2CO2Et, CH2CO2CMe3, CH2CH2CO2CMe3, CH=CHCO2CMe3, CH2CH=CHCO2CMe3, CH(CMe3)CO2CMe3, CH2CH(CMe3)CO2CMe3, CH2CH(Me)CO2CMe3, CH(Me)CO2CMe3 또는 CH(Me)CH2CO2CMe3일 수 있다.
일부 경우에, L은 C1-6알킬-NRC(O)R, C1-6알킬-NRC(O)OR 또는 C1-6알킬-NRC(O)NR이다. 예를 들어, L은 CH2CH2NHCOMe, CH2CH2NHCO2CMe3, CH2CH2NHCONHMe, CH2CH2NHCO2Me 또는 CH2CH2NHCONMe2일 수 있다.
일부 경우에, L은 X-A이며, 여기서 X는 결합, CH2 또는 CH2CH2이고; A는 , , , , , , , , , , ,, , 또는 이다. 여기에서의 일부 구현예에서, R은 H, Me, Et 또는 CMe3이다.
일부 경우에, L은 C5-6시클로알킬-CONR2, C5-6시클로알킬-NRCONR2, C5-6시클로알킬-NRCOR, C5-6시클로알킬-COR 또는 C5-6시클로알킬-NR2이다. 예를 들어, L은 X-A일 수 있으며; X는 결합, CH2 또는 CH2CH2이고; A는 , , , ,, , , ,, , , ,, , , ,, , , , , , , ,, , , , , , , , , , , , , , 및 이고; 각각의 Ra는 독립적으로 H 또는 Me이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H, Me, CMe3, (CH2CH2O)3Et, CH2O(CH2CH2O)2Et, CH2CH2OCH2CH2O(CH2)3Me, (CH2)5O(CH2)4Me, (CH2)4O(CH2)4Me, CH2CH2O(CH2)5OEt, CH2CH2OCH2CH2O(CH2)4Me, (CH2)5OCH2CH2OEt, (CH2)4OCH2CH2OEt, CH2OCH2CH2O(CH2)4Me, 피리디닐 또는, 또는 이다.
일부 경우에, L은 또는 이고; E는 CO2Ra, CONRaRb, NRaRb, NRaCONRaRb, NRaCORa 또는 NRaCO2Ra이고; 각각의 Ra는 독립적으로 H, Me, Et 또는 CMe3이고; 각각의 Rb는 독립적으로 H, Me, Et, CH2CONHMe, CH2CONMe2 또는 CH2CONH2이다. 일부 경우에, L은 이다.
일부 양태에서, 화학식 I 내지 III 중 임의의 것에 있어서, R2 및 R3 은 각각 독립적으로, H, F 또는 Cl이다. 다양한 경우에, 적어도 하나의 R2는 F이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R2는 Cl이다. 일부 경우에, 하나의 R2는 F이고, 다른 하나의 R2는 F 또는 Cl이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R2는 H이다. 일부 경우에, 각각의 R2는 H이다. 일부 경우에, 적어도 하나의 R2는 페닐, 피리디닐, 히드록시페닐, CF3, -C≡C-CH2시클로프로필, -C≡C-시클로프로필, 푸라닐, 티에닐, 메틸, 이미다졸릴, CH(CH3)2, -(CH2)2피리디닐, -C≡C-(CH2)2SCH3, CN, -(CH2)4SCH3, -(CH2)4CN, CO2H, CONHCH3, -C≡C-(CH2)2CN, CON(CH3)2, CO2CH2CH3, -CH=CH2, 플루오로피리디닐, 클로로피리디닐 또는 시아노피리디닐이다. 일부 경우에, R3은 H이다.
각각의 변수의 값의 선택은 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물을 유도하는 것으로 이해된다.
고려되는 특정 화합물은 하기 표의 화합물을 포함한다. 특정 입체 중심을 나타내는 화합물은, 적어도 상대적 입체이성질성을 나타낸다. 특정 입체이성질성을 나타내지 않으면서 키랄 중심을 갖는 화합물은, 키랄 중심에서 입체 중심의 혼합물을 나타낸다.
화합물은 표 1에 열거된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
화학식 I의 특정 화합물에는 표 2에 열거된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함된다:
화학식 II의 특정 화합물에는 표 3에 열거된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함된다.
화학식 III의 특정 화합물에는 표 4에 열거된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 포함된다:
일부 경우에, 화합물은 B25, B26, B27, B28, B29, B30, B50, B31, B32, B33, B34, B35, B36, B100, B52, B37, B38, B39, B40, B41, B42, B43, B44, B45, B46, B47 및 B49, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 경우에, 화합물은 B1, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9, B10, B11, B12, B13, B14, B15, B16, B17, B18, B19, B20, B21, B22, B23, B24, B48, B51, B54, B55, B56, B57, B58, B59, B60, B61, B62, B63, B64, B65, B66, B67, B68, B69, B70, B71, B72, B73, B74, B75, B76, B77, B78, B79, B80, B81, B82, B83, B84, B85, B86, B87, B88, B89, B90, B91, B92, B93, B94, B95, B96, B97, B98, B99, B101, B102 및 B103, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 경우에, 화합물은 B120, B121, B122, B123, B124, B125, B126, B127, B128, B129, B130, B131, B132, B133, B134, B135, B136, B137, B138, B139, B140, B141, B142, B143, B144, B145, B146, B147, B148, B149, B150, B151, B152, B153, B154, B160, B161, B162, B163, B164, B165, B166, B167, B168, B169, B170, B171, B172, B173, B174, B175, B176, B177, B178, B179, B180, B181, B182, B183, B184, B185, B186, B187, B188, B190, B191, B192, B193, B194, B195, B196, B197, B198, B199, B200, B201, B202, B203, B204, B205, B206, B207, B208, B209, B210, B211, B212, B213, B214, B215, B216, B217, B218, B219, B220, B221 및 B222, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 경우에, 화합물은 B120, B121, B122, B123, B124, B126, B127, B128, B129, B213, B130, B131, B132, B133, B134, B135, B136, B137, B138, B139, B221, B140, B141, B143, B144, B146, B148, B149, B222, B166, B167, B168, B171, B172, B188, B194, B195, B198, B199, B200, B205, B206, B207 및 B208, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 경우에, 화합물은 B120, B122, B123, B124, B127, B130, B131, B132, B133, B135, B136, B137, B138, B139, B140, B143, B144, B213, B221 및 B222, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로부터 선택된다.
일부 경우에, 본원에 개시된 화합물은 입체이성질체이다. "입체이성질체"는 하나 이상의 입체중심의 키랄성이 상이한 화합물을 나타낸다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한다. 본원에 개시된 화합물은 단일 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 상기 표에 제시된 화합물의 입체화학은, 달리 논의되지 않는 한, 절대적인 것이 아닌, 상대적 입체화학이다. 본원에 제시된 바, 단일 입체이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체는, 제시된 입체이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 적어도 50% 초과, 더욱 바람직하게는 제시된 입체이성질체, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체의 적어도 90%인 화합물을 나타낸다.
예를 들어, B15는 제시된 구조의 입체이성질체의 혼합물인 반면, B17은 제시된 구조의 하나의 거울상이성질체이고, B24는 제시된 구조의 다른 거울상이성질체이다. B21 및 B22는 각각 제시된 구조의 상이한 입체이성질체이다. B95는 제시된 구조의 입체이성질체의 혼합물인 반면, B93은 제시된 구조의 하나의 입체이성질체이고, B94는 제시된 구조의 다른 입체이성질체이다. B52 및 B100은 각각 제시된 구조의 상이한 입체이성질체이다. B120은 제시된 구조의 입체이성질체의 혼합물인 반면, B122는 제시된 구조의 하나의 입체이성질체이고, B123은 제시된 구조의 다른 입체이성질체이다. B132 및 B133은 각각 제시된 구조의 상이한 입체이성질체이다. B136 및 B137은 각각 제시된 구조의 상이한 입체이성질체이다. B138 및 B139는 각각 제시된 구조의 상이한 입체이성질체이다. B143 및 B144는 각각 제시된 구조의 상이한 입체이성질체이다. B187은 제시된 구조의 입체이성질체의 혼합물인 반면, B189는 제시된 구조의 하나의 입체이성질체이고, B190은 제시된 구조의 다른 입체이성질체이다. B194 및 B195는 각각 제시된 구조의 상이한 입체이성질체이다.
본원에 개시된 화합물은 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스 복제의 억제제로서 유용할 수 있다. 이러한 화합물은 또한 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스의 양 (바이러스 역가)을 감소시키는데 유용할 수 있다. 이는 또한 생물학적 샘플 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 감염의 치료적 및 예방적 치료에 유용할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접체(clathrate), 전구약물 및 기타 유도체
본원에 기재된 화합물은 유리된 형태로, 또는 적절한 경우 염으로서 존재할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 의료 목적으로 하기 기재되는 화합물을 투여하는데 유용하기 때문에, 특히 관심이 있다. 약학적으로 허용 가능하지 않은 염은 제조 공정에서, 단리 및 정제 목적으로, 일부 예에서, 본 개시의 화합물 또는 이의 중간체의 입체이성질체 형태를 분리하는데 사용하기에 유용하다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 독성, 자극, 알레르기 반응 등과 같은 과도한 부작용 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하며, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 화합물의 염을 나타낸다.
약학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 본원에 참조로서 인용되는 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약학적으로 허용 가능한 염을 상세하게 기재하였다. 본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 이러한 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서 제조될 수 있다.
본원에 기재된 화합물이 염기성 기 또는 충분히 염기성인 등배전자(bioisostere)를 함유하는 경우, 산 부가 염은 1) 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 산과 반응시키고, 2) 이와 같이 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 실제로, 산 부가 염은 사용하기에 보다 편리한 형태일 수 있고, 유리 염기성 형태의 사용에 해당하는 염의 양을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 비(非)독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산을 이용하여, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염에는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글리콜레이트, 글루코네이트, 글리콜레이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 염화수소, 브롬화수소, 요오드화수소, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.
본원에 기재된 화합물이 카르복시기 또는 충분히 산성인 등배전자를 함유하는 경우, 염기 부가 염은 1) 산성 형태의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시키고, 2) 이와 같이 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 실제로, 염기 부가 염의 사용은 보다 편리할 수 있으며, 본질적으로 유리 산성 형태의 사용에 해당하는 염 형태의 양을 사용할 수 있다. 적절한 염기에서 유도된 염에는, 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 리튬 및 칼륨), 알칼리 토금속 (예를 들어, 마그네슘 및 칼슘), 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 본 개시는 또한 본원에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소-함유기의 4차화를 고려한다. 이러한 4차화에 의해 수 또는 유용해성 또는 분산성 생성물이 수득될 수 있다.
염기성 부가 염에는, 약학적으로 허용 가능한 금속 및 아민 염이 포함된다. 적합한 금속 염에는, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 바륨, 아연, 마그네슘 및 알루미늄이 포함된다. 나트륨 및 칼륨 염이 통상적으로 바람직하다. 추가로 약학적으로 허용 가능한 염에는, 적절한 경우, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온이 포함된다. 적합한 무기 염기 부가 염은, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화알루미늄, 수산화리튬, 수산화마그네슘, 수산화아연 등을 포함하는 금속 염기로부터 제조된다. 적합한 아민 염기 부가 염은, 이의 낮은 독성 및 의학적 사용을 위한 허용 가능성으로 인해 의약 화학에서 자주 사용되는 아민으로부터 제조된다. 암모니아, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 리신, 아르기닌, 오르니틴, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 디에탄올아민, 프로카인, N-벤질페네틸아민, 디에틸아민, 피페라진, 트리스(히드록시메틸)-아미노메탄, 테트라메틸암모늄 히드록시드, 트리에틸아민, 디벤질아민, 에펜아민, 데히드로아비에틸아민(dehydroabietylamine), N-에틸피페리딘, 벤질아민, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 염기성 아미노산, 디시클로헥실아민 등.
그 자체로는 약학적으로 허용 가능하지 않은 다른 산 및 염기는, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산 또는 염기 부가 염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 이용될 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 상이한 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물/조합으로 존재할 수 있다고 이해되어야 한다. 유리 형태의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 염의 혼합물/조합이 또한 고려된다.
본원에 기재된 화합물 이외에, 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 용매화물 (예를 들어, 수화물) 및 포접체가 또한 본원에서 확인된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물에 이용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용 가능한 용매화물"은, 본원에 기재된 화합물 중 하나에 대한 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 용매 분자의 회합으로부터 형성된 용매화물이다. 용어 용매화물은 수화물 (예를 들어, 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물 등)을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "수화물"은, 비(非)공유결합적 분자간 힘에 의해 결합된 물의 화학량론적 또는 비(非)화학량론적 양을 추가로 포함하는, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 사용된 바, 용어 "포접체"는, 포획된 게스트 분자 (예를 들어, 용매 또는 물)를 갖는 공간 (예를 들어, 채널)을 함유하는 결정 격자 형태의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본원에 기재된 화합물 이외에, 이러한 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 전구약물이 또한 본원에서 확인된 장애를 치료 또는 예방하기 위한 조성물에 이용될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 유도체 또는 전구약물"은, 수용자에게 투여 시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본원에 기재된 화합물, 또는 억제 활성 대사산물 또는 이의 잔류물을 제공할 수 있는, 본원에 기재된 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 에스테르, 에스테르의 염, 또는 다른 유도체 또는 이의 염을 포함한다. 특히 유리한 유도체 또는 전구약물은 이러한 화합물이 환자에게 투여될 때 화합물의 생체이용률을 증가시키거나 (예를 들어, 경구 투여된 화합물이 혈액으로 보다 쉽게 흡수되도록 함으로써), 모(parent) 종류에 비해 생물학적 구획 (예를 들어, 뇌 또는 림프계)으로의 모 화합물의 전달을 증진시키는 것들이다.
본원에 사용된 바 및 달리 지시되지 않는 한, 용어 "전구약물"은, 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에서 가수분해, 산화 또는 다르게는 반응하여, 본원에 기재된 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물은 생물학적 조건 하에서 이러한 반응에 따라 활성화될 수 있거나, 이의 미반응된 형태로 활성을 가질 수 있다. 본 개시에서 고려되는 전구약물의 예에는, 비제한적으로, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 모이어티를 포함하는, 본 개시의 화합물의 유사체 또는 유도체가 포함된다. 전구약물의 다른 예에는, -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 모이어티를 포함하는 본원에 기재된 화합물의 유도체가 포함된다. 전구약물은 전형적으로 [Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)]에 기재된 바와 같은 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 유도체"는, 이를 필요로 하는 환자에게 투여 시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본원에 달리 기재된 바와 같은 화합물, 또는 이의 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는 부가물 또는 유도체이다. 약학적으로 허용 가능한 유도체의 예에는, 비제한적으로, 에스테르 및 이러한 에스테르의 염이 포함된다.
본원에 기재된 화합물의 약학적으로 허용 가능한 전구약물에는, 비제한적으로, 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스페이트 에스테르, 금속 염 및 술포네이트 에스테르가 포함된다.
II. 치료 방법
본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 상기 기재된 화학식 I 내지 III의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)의 용도가 본원에 제공된다. 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 생물학적 샘플 (예를 들어 감염된 세포 배양물) 또는 인간 (예를 들어 환자에서 폐 바이러스 역가)에서 바이러스 역가를 감소시키는데 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인플루엔자 바이러스 매개 병태", "인플루엔자 감염" 또는 "인플루엔자"는, 인플루엔자 바이러스에 의한 감염에 의해 유발된 질환을 의미하는 것으로 상호 교환 가능하게 사용된다.
인플루엔자는 인플루엔자 바이러스에 의해 유발된 조류 및 포유류에 영향을 미치는 감염성 질환이다. 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 이사바이러스 및 토고토바이러스의 5가지 속을 포함하는, 오르토믹소바이러스 과의 RNA 바이러스이다. 인플루엔자바이러스 A 속은 한 종류의 인플루엔자 A 바이러스를 가지며, 이는 이러한 바이러스에 대한 항체 반응을 기반으로 상이한 혈청형으로 세분될 수 있다: H1N1, H2N2, H3N2, H5N1, H7N7, H1N2, H9N2, H7N2, H7N3 및 H10N7. 인플루엔자바이러스 B 속은 한 종류의 인플루엔자 B 바이러스를 갖는다. 인플루엔자 B는 거의 배타적으로 인간을 감염시키며, 인플루엔자 A보다는 덜 흔하다. 인플루엔자바이러스 C 속은 한 종류의 인플루엔자바이러스 C 바이러스를 가지며, 이는 인간 및 돼지를 감염시키고, 심각한 질병 및 국소 전염병을 유발할 수 있다. 하지만, 인플루엔자바이러스 C는 다른 유형보다 덜 흔하며, 통상적으로 아동에서 가벼운 질환을 유발하는 것으로 보인다.
일부 구현예에서, 본원에 사용된 화합물은 인플루엔자바이러스 A 또는 B와 관련된 인플루엔자 또는 인플루엔자 바이러스의 치료를 위한 것이다. 일부 구현예에서, 인플루엔자 또는 인플루엔자 바이러스는 인플루엔자바이러스 A와 관련이 있다. 일부 특정 구현예에서, 인플루엔자바이러스 A는 H1N1, H2N2, H3N2 또는 H5N1이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물은 인플루엔자의 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 화합물은 유리 바이러스에 결합되거나, pre-mRNA 결합된 PB2에 결합되거나, 또는 삼량체성 폴리머라아제 복합체에 결합된다. 일부 경우에, 화합물은 3가지 (유리 바이러스, pre-mRNA 결합된 PB2 및 삼량체성 폴리머라아제 복합체)를 모두 표적으로 할 수 있다.
인간에서, 인플루엔자의 일반적인 증상은 오한, 발열, 인두염, 근육통, 심한 두통, 기침, 쇠약 및 일반적인 불편감이다. 더욱 심각한 경우, 인플루엔자는 특히 유아 및 노인들에서 치명적일 수 있는 폐렴을 유발한다. 이는 종종 감기와 혼동되지만, 인플루엔자가 훨씬 더 심각한 질환이며, 상이한 유형의 바이러스에 의해 유발된다. 인플루엔자는 특히 아동에게서 메스꺼움 및 구토를 유발할 수 있지만, 이러한 증상은 관련이 없는 위장염의 특징으로, 이는 때때로 "위 독감" 또는 "24시간 독감"이라고 불린다.
인플루엔자의 증상은 감염 1 내지 2일 후에 갑자기 시작될 수 있다. 통상적으로, 첫 번째 증상은 오한 또는 추운 느낌이지만, 38-39℃ (대략 100-103℉)범위의 체온을 나타내는 발열이 또한 감염의 초기에 일반적이다. 많은 사람들이 신체 전반에 걸친 아픔 및 통증 (이는 등 및 다리에서 더 심함)으로 며칠 동안 침대에 갇힐 정도로 아프다. 인플루엔자의 증상은, 신체 통증, 특히 관절 및 목구멍, 극도의 냉감 및 발열, 피로, 두통, 자극된 눈물, 붉어진 눈, 피부 (특히 얼굴), 입, 목구멍 및 코, 복통 (인플루엔자 B를 앓는 아동에서)을 포함할 수 있다. 인플루엔자의 증상은 비특이적이며, 다수의 병원균과 겹친다 ("인플루엔자-유사 질병"). 통상적으로, 진단을 확인하기 위해 실험실 데이터가 필요하다.
용어, "질환", "장애" 및 "병태"는, 인플루엔자 바이러스 매개의 의학적 또는 병리학적 상태를 나타내기 위해, 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "대상" 및 "환자"는 상호 교환적으로 사용된다. 용어 "대상" 및 "환자"는, 동물 (예를 들어, 닭, 메추라기 또는 칠면조와 같은 조류, 또는 포유류), 특히 비(非)영장류 (예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 토끼, 기니피그, 래트, 고양이, 개 및 마우스) 및 영장류 (예를 들어, 원숭이, 침팬지 및 인간)를 포함하는 "포유류", 더욱 특히 인간을 나타낸다. 하나의 구현예에서, 대상은 농장 동물 (예를 들어, 말, 소, 돼지 또는 양) 또는 애완 동물 (예를 들어, 개, 고양이, 기니피그 또는 토끼)와 같은 비(非)인간 동물이다. 바람직한 구현예에서, 대상은 "인간"이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 샘플"에는, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유류 또는 이의 추출물로부터 수득된 생검 물질; 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 기타 체액, 또는 이의 추출물이 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, "감염의 다중성" 또는 "MOI"는, 감염 표적 (예를 들어 세포)에 대한 감염원 (예를 들어 파지(phage) 또는 바이러스)의 비율이다. 예를 들어, 감염성 바이러스 입자가 접종된 세포의 군을 언급할 때, 감염의 다중성 또는 MOI는 웰에 침착된 감염성 바이러스 입자의 수를 그 웰에 존재하는 표적 세포의 수로 나눈 값으로 정의되는 비율이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인플루엔자 바이러스의 복제의 억제"는, 바이러스 복제 양의 감소 (예를 들어 적어도 10% 감소) 및 바이러스 복제의 완전한 정지 (즉, 바이러스 복제 양의 100% 감소) 둘 모두를 포함한다. 일부 구현예에서, 인플루엔자 바이러스의 복제는 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 75%, 적어도 85%, 적어도 90% 또는 적어도 95% 억제된다.
인플루엔자 바이러스 복제는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 측정될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 샘플 (예를 들어 감염된 세포 배양물) 또는 인간 (예를 들어 환자에서 폐 바이러스 역가)에서 인플루엔자 바이러스 역가를 측정할 수 있다. 더욱 특히, 세포 기반 검정의 경우, 각각의 경우, 세포를 시험관내에서 배양하고, 바이러스를 시험 작용제의 존재 또는 부재 하의 배양액에 첨가하고, 적절한 시간 후에, 바이러스-의존적 종말점을 평가한다. 전형적인 검정의 경우, 마딘-다비 개 신장 (Madin-Darby canine kidney) 세포 (MDCK) 및 인플루엔자 균주에 적합한 표준 조직 배양, A/Puerto Rico/8/34를 사용할 수 있다. 본 개시에 사용될 수 있는 제1 유형의 세포 검정은, 바이러스 감염이 세포 자원의 고갈 및 결국 세포의 용해를 유발하는, 세포 변성 효과(cytopathic effect, CPE)로 불리는 과정인 감염된 표적 세포의 사멸에 의존한다. 제1 유형의 세포 검정에서, 마이크로티터 플레이트의 웰에서 낮은 비율의 세포를 감염시키고 (전형적으로 1/10 내지 1/1000), 바이러스가 48 내지 72시간에 걸쳐 수 차례의 복제를 거치도록 한 후, 감염되지 않은 대조군과 비교하여 세포 ATP 함량의 감소를 사용하여 세포 사멸의 양을 측정한다. 본 개시에 이용될 수 있는 제2 유형의 세포 검정은 감염된 세포에서 바이러스-특이적 RNA 분자의 증식에 의존하며, 여기서 RNA 수준은 분지쇄 DNA 하이브리드화 방법 (bDNA)을 사용하여 직접적으로 측정된다. 제2 유형의 세포 검정에서, 마이크로티터 플레이트의 웰에서 적은 수의 세포를 초기를 감염시키고, 바이러스가 감염된 세포에서 복제되게 하고, 추가 회차의 세포로 확산되게 한 후, 세포를 용해시키고, 바이러스 RNA 함량을 측정한다. 이러한 검정은 조기에, 통상적으로 18 내지 36시간 후에 중단되지만, 모든 표적 세포는 여전히 생존해 있다. 바이러스 RNA를 검정 플레이트의 웰에 고정된 특정 올리고뉴클레오티드 프로브에 대한 하이브리드화에 의해 정량화한 후, 리포터 효소에 연결된 부가적인 프로브와의 하이브리드화에 의해 신호를 증폭시킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "바이러스 역가 (또는 역가)"는, 바이러스 농도의 측정치이다. 역가 시험은 본질적으로 양성 또는 음성으로만 평가되는 분석 절차로부터 대략적인 정량적 정보를 수득하기 위해 순차적 희석을 이용할 수 있다. 역가는 여전히 양의 판독값을 생성하는 최고 희석 인자에 해당하며; 예를 들어, 처음 8회 연속 2배 희석에서의 양의 판독값은 1:256의 역가로 번역된다. 특정예는 바이러스 역가이다. 역가를 결정하기 위해, 10-1, 10-2, 10-3,…, 10-8와 같은 수 개의 희석액이 제조될 것이다. 여전히 세포를 감염시키는 바이러스의 최저 농도가 바이러스 역가이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은, 치료적 및 예방적 치료 둘 모두를 나타낸다. 예를 들어, 치료적 치료는, 하나 이상의 요법 (예를 들어, 본 개시의 화합물 또는 조성물과 같은 하나 이상의 치료제)의 투여에 의한, 인플루엔자 바이러스 매개 병태의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 완화, 또는 인플루엔자 바이러스 매개 병태의 하나 이상의 증상 (특히, 하나 이상의 식별 가능한 증상)의 완화를 포함한다. 특정 구현예에서, 치료적 치료는 인플루엔자 바이러스 매개 병태의 적어도 하나의 측정 가능한 물리적 파라미터의 완화를 포함한다. 다른 구현예에서, 치료적 치료는 물리적으로, 예를 들어 식별 가능한 증상의 안정화에 의해, 생리학적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화에 의해, 또는 둘 모두에 의해 인플루엔자 바이러스 매개 병태의 진행을 억제하는 것을 포함한다. 다른 구현예에서, 치료적 치료는 인플루엔자 바이러스 매개 감염의 감소 또는 안정화를 포함한다. 항바이러스 약물은 이미 인플루엔자에 걸린 사람들을 치료하여, 증상의 중증도를 감소시키고 아픈 날의 수를 감소시키기 위해 지역사회 환경에서 사용될 수 있다.
용어 "화학요법"은, 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약물, 예를 들어 ("백신"이 아닌) 소분자 약물의 사용을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방" 또는 "예방적 사용" 및 "예방적 치료"는, 질환을 치료 또는 치유하기 보다는, 예방을 목적으로 하는 임의의 의학적 또는 공중 보건 절차를 나타낸다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방하다", "예방" 및 "예방하는"은, 주어진 병태의 획득 또는 발달 위험의 감소, 또는 병에 걸리지는 않았지만, 질환에 걸린 사람 근처에 있었거나 근처에 있을 수 있는 대상에서의 상기 병태 또는 재발의 감소 또는 억제를 나타낸다. 용어 "화학예방요법"은, 장애 또는 질환의 예방을 위한 약물, 예를 들어 ("백신"이 아닌) 소분자 약물의 사용을 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 예방적 사용은 심각한 인플루엔자 합병증의 위험이 높은 다수의 사람들이 서로 밀접하게 접촉하여 살고 있는 장소 (예를 들어 병원 병동, 탁아소, 교도소, 요양원 등)에서 감염의 전염 또는 확산을 예방하기 위한, 발병이 검출된 상황에서의 사용을 포함한다. 이는 또한, 인플루엔자로부터의 보호를 필요로 하지만, 백신접종 후 보호를 얻지 못하거나 (예를 들어 약한 면역 체계로 인해) 또는 백신이 이용 가능하지 않은 경우, 또는 부작용으로 인해 백신을 접종할 수 없는 집단에서의 사용을 포함한다. 이는 또한 백신이 여전히 유효하지 않은 기간인 백신접종 후 2주 동안의 사용도 포함한다. 예방적 사용은 인플루엔자에 감염되어 그와 밀접하게 접촉하는 고위험 사람 (예를 들어, 의료 종사자, 요양원 직원 등)에게 전염될 가능성을 감소시키기 위해, 인플루엔자에 걸리지 않았거나 합병증의 위험이 높은 것으로 간주되지 않는 사람을 치료하는 것을 포함할 수 있다.
미국 질병 통제예방 센터(United States Center for Disease Control, US CDC)에 따르면, 인플루엔자 "발병"은, 서로 근접한 곳 (예를 들어 요양 시설의 동일한 지역, 동일한 가정 등)에 있는 사람들의 그룹에서, 통상의 백그라운드 비율(background rate)을 넘어서거나, 또는 분석 집단의 임의의 대상이 인플루엔자에 대하여 양성 반응을 보이는 경우, 48 내지 72시간 기간 내에 발생하는 급성 열성 호흡기 질환 (AFRI)의 갑작스러운 증가로 정의된다. 임의의 시험 방법에 의해 확인된 인플루엔자의 한 사례가 발병으로 간주된다.
"클러스터(cluster)"는, 서로 근접한 곳 (예를 들어 요양 시설의 동일한 지역, 동일한 가정 등)에 있는 사람들의 그룹에서, 48 내지 72시간 기간 내에 발생하는 AFR1의 3가지 이상의 사례의 군으로서 정의된다.
본원에 사용된 바와 같이, "지침 사례(index case)", "1차 사례(primary case)" 또는 "페이션트 제로(patient zero)"는, 역학 조사의 집단 샘플에서의 초기 환자이다. 일반적으로 역학 조사에서 이러한 환자를 지칭하기 위해 사용될 때, 상기 용어는 대문자로 표기되기 않는다. 상기 용어가 특정 조사에 대한 보고서에서 해당 사람의 이름 대신 특정 사람을 지칭하기 위해 사용되는 경우, 상기 용어는 페이션트 제로(Patient Zero)로 대문자로 표기된다. 종종, 과학자들은 질환이 어떻게 확산되는지 및 발병 사이에서 어떠한 저장소가 질환을 보유하고 있는지를 결정하기 위해 지침 사례를 연구한다. 지침 사례가 발병의 존재를 나타내는 첫 번째 환자라는 점에 유의해야 한다. 보다 이전의 사례가 발견될 수 있으며, 1차, 2차, 3차 등으로 표지된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 인플루엔자 바이러스에 의한 감염으로부터의 합병증에 대한 소인이 있는 환자, 특히 인간에 대한 예방 또는 "예방적" 척도이다. 예를 들어 예방적 사용에서 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "예방적", "예방적으로" 등은, 지역사회 또는 집단군의 나머지에서 감염의 확산을 방지하기 위한, "지침 사례" 또는 "발병"이 확인된 상황에서의 예방적 사용이다.
구현예에서, 본 개시의 방법은 감염의 확산을 방지하기 위해, 지역사회 또는 집단군의 구성원, 특히 인간에 대한 "예방적" 척도로서 적용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "유효량"은, 목적하는 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양을 나타낸다. 본 개시에서, 목적하는 생물학적 반응은 인플루엔자 바이러스의 복제를 억제하고, 인플루엔자 바이러스의 양을 감소시키거나, 인플루엔자 바이러스 감염의 중증도, 지속기간, 진행 또는 발병을 감소 또는 완화시키고, 인플루엔자 바이러스 감염의 진행을 예방하고, 인플루엔자 바이러스 감염과 관련된 증상의 재발, 발달, 발병 또는 진행을 예방하거나, 인플루엔자 감염에 대하여 사용된 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)을 증강 또는 개선시키는 것이다. 대상에게 투여되는 화합물의 정확한 양은 투여 방식, 감염의 유형 및 중증도, 및 대상의 특징, 예컨대 일반 건강, 연령, 성별, 체중 및 약물에 대한 내성에 따라 달라질 것이다. 당업자는 이러한 및 다른 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 다른 항바이러스제와 병용 투여될 때, 예를 들어 항인플루엔자 약물과 병용 투여될 때, 제2 작용제의 "유효량"은 사용되는 약물의 유형에 따라 달라질 것이다. 적합한 투여량은 승인된 작용제에 대하여 공지되어 있으며, 대상의 상태, 치료하고자 하는 병태(들)의 유형 및 사용되는 본원에 기재된 화합물의 양에 따라 당업자에 의해 조정될 수 있다. 양이 명확하게 명시되지 않은 경우, 안전하고 유효한 양으로 추정되어야 한다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물은 치료적 또는 예방적 치료를 위해 대략 0.01 내지 100 mg/체중 kg/일의 투여량 범위로 대상에게 투여될 수 있다.
일반적으로, 투여 요법은 치료하고자 하는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 대상의 신장 및 간 기능; 이용되는 특정한 화합물 또는 이의 염, 치료의 지속기간; 이용되는 특정 화합물과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물 및 의학 분야에 널리 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 선택될 수 있다. 당업자는 질환을 치료, 예방, 억제 (완전히 또는 부분적으로)하거나 또는 질환 진행을 정지시키는데 필요한 본원에 기재된 화합물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본원에 기재된 사용을 위한 화합물의 투여량은 약 0.01 내지 약 100 mg/체중 kg/일, 약 0.01 내지 약 50 mg/체중 kg/일, 약 0.1 내지 약 50 mg/체중 kg/일, 또는 약 1 내지 약 25 mg/체중 kg/일의 범위일 수 있다. 1일 총량은 단일 용량으로 투여될 수 있거나, 1일 2회 (예를 들어, 12 시간마다), 1일 3회 (예를 들어, 8 시간마다) 또는 1일 4회 (예를 들어, 6 시간마다)와 같은 다회 투약으로 투여될 수 있다고 이해된다.
치료적 치료의 경우, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 증상 (예를 들어, 코막힘, 인후염, 기침, 통증, 피로, 두통 및 오한/발한)의 발병 48시간 이내 (또는 40시간 이내, 또는 2일 이내, 또는 1.5일 이내, 또는 24시간 이내)에 환자에게 투여될 수 있다. 치료적 치료는 임의의 적합한 지속기간 동안, 예를 들어 5일, 7일, 10일, 14일 등 동안 지속될 수 있다. 지역사회 발병 중 예방적 치료의 경우, 본원에 기재된 화합물은, 예를 들어 지침 사례의 증상의 발병 2일 이내에 환자에게 투여될 수 있으며, 임의의 적합한 지속기간 동안, 예를 들어 7일, 10일, 14일, 20일, 28일, 35일, 42일 등 동안 지속될 수 있다.
인플루엔자는 계절성 및 유행성 독감의 원인인 심각한 바이러스 감염성 질환이다. 인플루엔자는 전염성이 매우 높기 때문에, 감염된 개체와 접촉한 이들은 인플루엔자에 걸릴 위험이 증가한다. 이러한 이유로, 다수의 환자는 인플루엔자 감염을 예방 및/또는 제어하기 위해 해마다 백신접종을 받는다. 백신에 더하여 또는 백신 대신, 환자는 본원에 기재된 화합물을 사용하여 활성 감염을 치료할뿐 아니라, 감염의 발생을 예방할 수 있다.
다양한 유형의 투여 방법이 본 개시에서 이용될 수 있으며, 이는 하기 "투여 방법"이란 제목의 섹션에 상세하게 기재되어 있다.
병용 요법
본원에 기재된 화합물은 다른 항인플루엔자 화합물과 함께, 및 백신접종과 함께 사용될 수 있다. 병용 요법은, 환자가 하나 초과의 형태의 인플루엔자 바이러스에 노출될 수 있는 경우에 특히 유리할 수 있다.
안전하고 유효한 양은, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)을, 단독으로 또는 부가적인 적합한 치료제, 예를 들어 항바이러스제 또는 백신과 조합으로 이용하는 본 개시의 방법 또는 약학적 조성물에서 달성될 수 있다. "병용 요법"이 이용되는 경우, 안전하고 유효한 양은 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)의 제1 양, 및 부가적인 적합한 치료제 (예를 들어 항바이러스제 또는 백신)의 제2 양을 사용하여 달성될 수 있다.
구현예에서, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물), 및 부가적인 치료제는, 각각 안전하고 유효한 양으로 투여된다 (즉, 각각 단독으로 투여되는 경우 치료적으로 유효할 수 있는 양으로). 다른 구현예에서, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물), 및 부가적인 치료제는, 각각 단독으로는 치료 효과를 제공하지 않는 양으로 투여된다 (치료적 필요량 이하로(sub-therapeutic dose). 다른 구현예에서, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)은 안전하고 유효한 양으로 투여될 수 있으며, 부가적인 치료제는 치료적 필요량 이하로 투여된다. 다른 구현예에서, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)은, 치료적 필요량 이하로 투여될 수 있으며, 부가적인 치료제, 예를 들어 적합한 항바이러스 치료제는 안전하고 유효한 양으로 투여된다.
본원에 사용된 바, 용어 "조합으로" 또는 "병용 투여"는, 하나 초과의 요법 (예를 들어, 하나 이상의 예방제 및/또는 치료제)의 사용을 나타내기 위해 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 상기 용어의 사용은 요법 (예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)이 대상에게 투여되는 순서를 제한하지는 않는다.
병용 투여는 단일 약학적 조성물, 예를 들어 고정된 비율의 제1 및 제2 양을 갖는 캡슐 또는 정제, 또는 각각에 대하여 다수의 개별 캡슐 또는 정제와 같이, 본질적으로 동시 방식으로, 병용 투여의 화합물의 제1 및 제2 양의 투여를 포함한다. 또한, 이러한 병용 투여는 또한 임의의 순서로의 순차적 방식으로 각각의 화합물의 사용을 포함한다.
구현예에서, 본 개시는 본원에 기재된 화합물 또는 약학적 조성물, 예를 들어 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 사용하여, 생물학적 샘플 또는 환자에서 독감 바이러스 복제를 억제하기 위한, 또는 환자에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 또는 예방하기 위한 병용 요법의 방법에 관한 것이다. 따라서, 약학적 조성물은 또한 항인플루엔자 바이러스 활성을 나타내는 항바이러스 화합물과 조합으로, 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 독감 바이러스 복제의 억제제)을 포함하는 것을 포함한다.
본원에 개시된 화합물 및 조성물의 사용 방법은 또한, 화학요법과 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물 또는 조성물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)의 조합, 또는 본 개시의 화합물 또는 조성물과 또 다른 항바이러스제 및 독감 백신을 이용한 백신접종의 조합을 포함한다.
병용 투여가 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)의 제1 양, 및 부가적인 치료제의 제2 양의 개별 투여를 포함하는 경우, 화합물은 목적하는 치료 효과를 갖도록 하는 시간 내에 충분히 가깝도록 투여된다. 예를 들어, 목적하는 치료 효과를 유도할 수 있는 각각의 투여 사이의 기간은 수분 내지 수시간 범위일 수 있고, 효능, 용해성, 생체이용률, 혈장 반감기 및 동역학적 프로파일과 같은 각각의 화합물의 특성을 고려하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물), 및 제2 치료제는, 서로 약 24 시간 이내, 서로 약 16 시간 이내, 서로 약 8 시간 이내, 서로 약 4 시간 이내, 서로 약 1 시간 이내 또는 서로 약 30 분 이내에, 임의의 순서로 투여될 수 있다.
더욱 특히, 제1 요법 (예를 들어, 본 개시의 화합물과 같은 예방제 또는 치료제)는, 대상에게의 제2 요법 (예를 들어, 항암제와 같은 예방제 또는 치료제)의 투여 전에 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 전), 동시에, 또는 후에 (예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 후) 투여될 수 있다.
화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)의 제1 양, 및 부가적인 치료제의 제2 양의 병용 투여의 방법은, 증강된 또는 상승적 치료 효과를 유도할 수 있으며, 여기서 조합된 효과는 화학식 I 내지 III 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)의 제1 양, 및 부가적인 치료제의 제2 양의 개별 투여로부터 수득할 수 있는 부가 효과보다 크다고 이해된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "상승 효과"는, 요법의 부가 효과보다 더 효과적인 본원에 개시된 화합물 및 또 다른 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 조합을 나타낸다. 요법의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승 효과는 하나 이상의 요법의 보다 낮은 투여량의 사용 및/또는 대상에게의 상기 요법의 보다 덜 빈번한 투여를 가능하게 할 수 있다. 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 보다 낮은 투여량을 사용하고/하거나 상기 요법을 보다 덜 빈번하게 투여하는 능력은, 장애의 예방, 관리 또는 치료에서 상기 요법의 효능을 감소시키지 않으면서, 대상에게의 상기 요법의 투여와 관련된 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 상승 효과는 장애의 예방, 관리 또는 치료에서 작용제의 효능을 개선시킬 수 있다. 최종적으로, 요법의 조합 (예를 들어, 예방제 또는 치료제의 조합)의 상승 효과는 단독 요법의 사용과 관련된 반대되거나 원치않는 부작용을 피하거나 감소시킬 수 있다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물, 예를 들어, 화학식 I 내지 III 중 어느 하나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물 (예를 들어, 수화물)을 사용하는 병용 요법이, 독감 백신과 조합되는 경우, 두 가지 치료제는 모두 각각의 투여 사이의 기간이 보다 길도록 (예를 들어 수일, 수주 또는 수개월) 투여될 수 있다.
상승 효과의 존재는 약물 상호작용을 평가하는 적합한 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 적합한 방법에는, 예를 들어 시그모이드 최대효과(Sigmoid-Emax) 방정식 [Holford, N.H.G. and Scheiner, L.B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)], 로에베 상가성(Loewe additivity)의 방정식 [Loewe, S, and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)] 및 중앙값 효과 방정식 [Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984)]이 포함된다. 상기 언급된 각각의 방정식은 약물 조합의 효과를 평가하는데 도움을 주는 상응하는 그래프를 생성하기 위해 실험 데이터와 함께 적용될 수 있다. 상기 언급된 방정식과 관련된 상응하는 그래프는, 각각, 농도-효과 곡선, 이소볼로그램(isobologram) 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
항인플루엔자 백신
본원에 기재된 화합물은 항인플루엔자 백신과 함께 예방적으로 투여될 수 있다. 이러한 백신은, 예를 들어 피하 또는 비강내 투여를 통해 투여될 수 있다. 피하 주사를 통한 백신접종은 전형적으로 혈청에서 중화 활성을 갖는 IgG 항체를 유도하고, 폐렴 등과 같은 보다 심각한 병태로의 병태의 진행을 방지하는데 매우 효과적이다. 하지만, 감염 부위인 상부 기도 점막에서는, IgA가 주요 예방 성분이다. IgA는 피하 투여에 의해 유도되지 않기 때문에, 비강내 경로를 통해 백신을 투여하는 것이 또한 유리할 수 있다.
항바이러스 억제제
다양한 다른 화합물이 인플루엔자 감염을 치료 또는 예방하기 위해 본원에 기재된 화합물과 조합으로 사용될 수 있다. 승인된 화합물에는, 뉴라미니다아제 (NA) 억제제, 이온 채널 (M2) 억제제, 폴리머라아제 (PB1) 억제제 및 다른 인플루엔자 항바이러스제가 포함된다.
인플루엔자 바이러스에 대하여 사용하기 위해 FDA-승인된 인플루엔자 항바이러스 약물로는, 리렌자 (자나미비르), 타미플루 (오셀타미비르 포스페이트) 및 라피밥(Rapivab) (퍼라미비르(peramivir))를 포함하여 3가지가 존재한다. 구 약물인, 시메트렐(Symmetrel) (아만타딘(amantadine)) 및 플루마딘(Flumadine) (리만타딘(rimantadine))은, 인플루엔자 A의 치료 및 예방을 위해 승인되었다.
뉴라미니다아제 (NA) 억제제는 뉴라미니다아제 효소를 차단하는 약물의 부류이다. 이는 숙주 세포로부터 신진하여 이의 생식을 방지함으로써 인플루엔자 바이러스의 바이러스 뉴라미니다아제의 기능을 차단하기 때문에, 항바이러스 약물로서 통상적으로 사용된다. 대표적인 뉴라미니다아제 억제제에는, 오셀타미비르 (타미플루), 자나미비르 (리렌자), 라니나미비르(Laninamivir) (이나비르(Inavir)) 및 퍼라미비르가 포함된다.
M2 억제제가 또한 사용될 수 있다. Matrix-2 (M2) 단백질은, 인플루엔자 A 바이러스의 바이러스 외피에 통합되는 양성자-선택적 이온 채널 단백질이다. 약물 상호작용을 위한 2개의 상이한 부위가 제안되었다. 하나는 2개의 인접한 막관통 나선 사이의 지질-대향 포켓 (Asp-44 부근)이며, 여기서 약물과 결합하여 알로스테릭적으로(allosterically) 양성자 전도도를 억제한다. 다른 하나는 약물이 직접 양성자 통로를 차단하는 기공 내부 (Ser-31 부근)이다.
항인플루엔자 바이러스 약물인 아만타딘은, M2 H+ 채널의 특이적 차단제이다. 아만타딘의 존재 하에서, 바이러스 탈피(uncoating)는 불완전하며, RNP 코어는 감염을 촉진시키지 못한다. 아만타딘 및 리만타딘을 포함하는 아미노아다만탄은, 바이러스 내성으로 인해 널리 버려졌지만, 하나의 활성제에 대하여 내성이 생긴 바이러스는 여전히 병용 요법에서 다른 작용제(들)에 의해 치료될 수 있기 때문에, 병용 요법은 약물 내성의 발달을 감소시킬 수 있다.
인플루엔자 RNA-의존적 RNA 폴리머라아제 (RdRp)의 억제제에는, 파비피라비르(favipiravir) 및 PCT WO 2013/138236에 기재된 화합물이 포함된다. [Muratore et al., "Small molecule inhibitors of influenza A and B viruses that act by disrupting subunit interactions of the viral polymerase", PNAS, vol. 109 no. 16, 6247-6252 (April 2012)]에 개시된 부가적인 화합물에는 하기가 포함된다:
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.
본원에 기재된 화합물과 병용 투여될 수 있는 특정예에는, 뉴라미니다아제 억제제, 예컨대 오셀타미비르 (Tamiflu®) 및 자나미비르 (Rlenza®), 바이러스 이온 채널 (M2 단백질) 차단제, 예컨대 아만타딘 (시메트렐®) 및 리만타딘 (플루마딘®), 및 일본 도야마 화학 (Toyama Chemical)에 의해 개발 중인 T-705 포함하여 WO 2003/015798에 기재된 항바이러스 약물이 포함된다. (또한 [Ruruta et al., Antiviral Research, 82: 95-102 (2009), "T-705 (flavipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections"] 참조). 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화합물은 전형적인 인플루엔자 백신과 함께 병용 투여될 수 있다.
III. 화합물 제조
본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다. 구현예에서, 상기 방법은 화학식 I 내지 III으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제조하는 것에 관한 것이다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적 염은 모두, 디아자인돌 고리와 커플링된 아자인돌 고리를 포함하는 공통 코어를 포함한다.
L이 2.2.2 바이시클로옥틸 또는 바이시클로옥테닐 고리인 화학식 II의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
상기 반응식에 제시된 고리 플루오린 또는 고리 염소 대신, 공지된 할로겐화 조건을 사용하여 다른 할로겐이 제공될 수 있다.
이러한 반응식에서, X는 -CO2NR2, -CO2R, -NRC(O)NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R 또는 -NR2일 수 있다. 고리가 2.2.2 바이시클로옥틸 또는 2.2.2 바이시클로옥테닐 고리인지 관계없이 화학반응은 실질적으로 동일하게 작동된다.
화학식 I 또는 화학식 III의 화합물을 목적으로 하는 경우, 제1 단계에서 화합물 을 사용하는 대신, 화합물 또는 를 사용하여, 각각, 화학식 I 및 III의 화합물을 제조할 수 있다.
L이 H인 화합물의 경우, 2개의 고리가 연결되기 전에 커플링 화학반응에 관여하지 않는 아민기를 보호하고, 커플링 화학반응 후 고리를 탈보호하는 것이 바람직할 수 있다. 대표적인 반응식은 하기에 제시되는 바와 같으며, 여기서 "Pr"은 보호기를 나타낸다:
전술한 화학반응에서와 같이, 상기 반응식은 L이 H인 화학식 II의 화합물의 합성을 나타낸다. 화학식 I 또는 III (식 중, L은 H임)의 화합물을 목적으로 하는 경우, 화합물 또는 를 사용하여, 각각, 화학식 I 및 III의 화합물을 제조할 수 있다.
L이 상기 논의된 바와 같은 (ii), (iii) 또는 (iv)인 화학식 II의 화합물을 합성하기 위해서는, 화학식 의 화합물을 이용하여 커플링 반응을 시작하기 보다는, 보호기 Pr 대신 기 ii), iii) 또는 iv)로부터의 적절한 모이어티를 이용하여 시작할 수 있다.
전술한 커플링 화학반응에서와 같이, 이러한 접근법은 L이 ii), iii) 또는 iv) 중 하나인 화학식 II의 화합물의 합성에 관한 것이다. 화학식 I 또는 III의 화합물을 목적으로 하는 경우, 아민기가 기 ii), iii) 또는 iv) 중 하나로 관능화되는, 또는 와 유사한 화합물을 사용하여, 각각, 화학식 I 및 III을 제조할 수 있다.
L 모이어티는, 예를 들어 친핵체로서 디아자인돌 고리 상의 아민, 및 적합한 이탈기를 갖는 화합물을 사용하여 친핵성 치환 반응을 수행함으로써, 디아자인돌 고리에 부착될 수 있다. 이탈기를 갖는 화합물 상의 에스테르 모이어티가 이탈기를 갖는 탄소보다 디아자인돌 고리 상의 아민과 더 빠르게 반응하는 경우, 에스테르 모이어티는 적절하게 보호될 수 있고, 커플링 화학반응이 완료된 후 에스테르로 전환될 수 있다.
커플링 화학반응이 완료된 후, 목적하는 경우, 개방 원자가를 갖는 고리 질소 (토실레이트 또는 Ts로 보호된, 제1 반응식에 제시된 중간체 19의 모이어티)는 이탈기를 갖는 적합한 화합물과 함께 유사한 친핵성 치환 반응에 참여하여, -C(O)R, -C(O)NR2, 알킬-CO2R 및 알케닐-CO2R로 이루어지는 군으로부터 선택되는 모이어티를 형성할 수 있다.
스캐폴드
상기 기재된 합성 방법 이외에, 본원에 기재된 화합물의 합성은 하나 이상의 스캐폴드를 사용하여 단순화될 수 있다. 예를 들어, 하기 화학식 중 하나의 스캐폴드를 적절하게 관능화된 디아자인돌 고리와 반응시켜, 서로 연결된 아자인돌 및 디아자인돌 고리를 포함하는 코어 구조를 형성할 수 있다.
(식 중, Ts는 "토실" 또는 "토실레이트"로도 공지된 톨루엔 술포네이트임).
이러한 화학식에서 변수는, 본원에 기재된 화합물을 정의하는 섹션에 제공된 정의와 동일하거나, 변수에 의해 정의된 관능기가 본원에 기재된 반응 조건 하에서 불안정한 경우, 이러한 기에 대한 신톤 또는 관능기의 형태로 보호될 수 있다. 보호기의 예는 [Greene, T. W., Wuts, P. G in "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, John Wiley & Sons, New York: 1999 (및 이 책의 다른 판)]에 상세화되어 있으며, 상기 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
디옥사보롤란과 클로로-디아자인돌의 커플링에 대하여 당업계 (예를 들어 PCT WO 2005/095400 및 PCT WO 2007/084557)에 공지된 임의의 적합한 반응 조건이 이용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 전구체 간 반응은 Pd(PPh3)4의 존재 하에서 수행될 수 있다. 특정한 예시적인 조건은 본 출원의 실시예 섹션의 실시예에 기재되어 있다.
본원에 기재된 화학반응의 일부 구현예에서, 이탈기는 토실레이트기이고, 토실레이트기는 커플링 화학반응이 완료된 후, "탈토실레이트화"되어, 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 생성한다. 당업계에 공지된 Ts 기의 탈보호를 위한 임의의 적합한 조건이 본 개시에서 이용될 수 있다. 특정한 예시적인 조건은 실시예에 기재되어 있다. 탈토실화는 L이 -H인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 생성할 수 있다. 목적하는 경우, 이러한 위치는 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법에 따라 알킬화되어, L이, 예를 들어 ii), iii), iv) 또는 v)의 모이어티인 화학식 I, II 또는 III의 화합물을 형성할 수 있다. 특정한 예시적인 합성 방법은 하기 실시예에 보다 상세하게 기재되어 있다.
키랄 분리
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 라세미체, 라세미 혼합물, 개별 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 (모든 이성질체 형태가 본 개시에 포함됨)로 존재할 수 있다. 키랄 중심을 갖는 본 개시의 화합물은 광학 활성 및 라세미 형태로 존재할 수 있고, 이러한 형태로 단리될 수 있다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 본 개시는 본원에 기재된 유용한 특성을 보유하는, 본 개시의 화합물의 라세미, 광학 활성, 다형성 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 광학 활성 형태는, 예를 들어 재결정 기법에 의한 라세미 형태의 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리, 또는 효소적 분해에 의해 제조될 수 있다. 각각의 화합물을 정제한 후, 화합물을 유도체화하여 본원에 기재된 화합물을 형성하거나, 또는 화합물 자체를 정제할 수 있다.
화합물의 광학 활성 형태는, 비제한적으로, 재결정 기법에 의한 라세미 형태의 분리, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성, 키랄 합성 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리를 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
광학 활성 물질을 수득하는 방법의 예는, 적어도 하기를 포함한다.
i) 결정의 물리적 분리: 개별 거울상이성질체의 거시적 결정을 수동으로 분리하는 기법. 이러한 기법은, 개별 거울상이성질체의 결정이 존재하는 경우, 즉, 물질이 집합체이고, 결정이 시각적으로 뚜렷한 경우에 사용될 수 있음.
ii) 동시 결정화: 개별 거울상이성질체를 라세미체의 용액으로부터 별도로 결정화하는 기법으로, 라세미체가 고체 상태의 집합체인 경우에만 가능함;
iii) 효소적 분해: 거울상이성질체와 효소의 상이한 반응 속도에 의해, 라세미체를 부분적으로 또는 완전히 분리하는 기법;
iv) 효소적 비대칭 합성: 합성의 적어도 하나의 단계에서 목적하는 거울상이성질체의 거울상이성질체적으로 순수한 또는 강화된 합성 전구체를 수득하기 위해 효소적 반응을 사용하는 합성 기법;
v) 화학적 비대칭 합성: 생성물에서 비대칭 (즉, 키랄성)을 생성하는 조건 하에서 비(非)키랄 전구체로부터 목적하는 거울상이성질체를 합성하는 합성 기법으로서, 키랄 촉매 또는 키랄 보조제를 사용하여 달성될 수 있음;
vi) 부분입체이성질체 분리: 라세미 화합물을, 개별 거울상이성질체를 부분입체이성질체로 전환시키는 거울상이성질체적으로 순수한 시약 (키랄 보조제)과 반응시키는 기법. 수득된 부분입체이성질체를 이제 이의 보다 뚜렷한 구조적 차이를 이용하여 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 분리하고, 키랄 보조제를 이후에 제거하여 목적하는 거울상이성질체를 수득함;
vii) 1차 및 2차 비대칭 변환: 라세미체로부터의 부분입체이성질체가 목적하는 거울상이성질체로부터 부분입체이성질체의 용액에서 우세하게 되도록 평형을 이루게 하거나, 또는 목적하는 거울상이성질체로부터의 부분입체이성질체의 우선적인 결정화가 평형을 교란시켜, 결국 원칙적으로 모든 물질이 목적하는 거울상이성질체로부터 결정질 부분입체이성질체로 전환되도록 하는 기법. 이어서, 목적하는 거울상이성질체가 부분입체이성질체로부터 방출됨;
viii) 동역학적 분리: 동역학적 조건 하에서 거울상이성질와 키랄성의 비(非)라세미 시약 또는 촉매의 동일하지 않은 반응 속도에 의해 라세미체의 부분적 또는 완전한 분리 (또는 부분적으로 분리된 화합물의 추가의 분리)를 달성하는 것을 나타내는 기법;
ix) 비라세미 전구체로부터의 거울상이성질체 특이적(enantiospecific) 합성: 목적하는 거울상이성질체를 비키랄 출발 물질로부터 수득하는 합성 기법으로서, 입체화학 완전성이 합성 과정 동안 단지 최소한으로만 손상되거나 손상되지 않는 합성 기법;
x) 키랄 액체 크로마토그래피: 라세미체의 거울상이성질체를 고정상과의 상이한 상호작용에 의해 액체 이동상에서 분리하는 기법 (비제한적으로 키랄 HPLC를 통하는 것 포함). 고정상이 키랄 물질로 제조될 수 있거나, 이동상이 상이한 상호작용을 유발하는 부가적인 키랄 물질을 함유할 수 있음;
xi) 키랄 가스 크로마토그래피: 라세미체를 휘발화시키고, 고정된 비라세미 키랄 흡착제 상을 함유하는 컬럼과의 가스 이동상에서의 상이한 상호작용에 의해 거울상이성질체를 분리하는 기법;
xii) 키랄 용매를 이용한 추출: 하나의 거울상이성질체가 특정 키랄 용매에 우선적으로 용해되는 것을 이용하여 거울상이성질체를 분리하는 기법;
xiii) 키랄 막을 통한 수송: 라세미체를 얇은 막 장벽과 접촉시키는 기법. 장벽은 전형적으로 2개의 혼화성 유체 (하나는 라세미체를 함유함)를 분리하며, 농도 또는 압력 차이와 같은 구동력은 막 장벽을 통한 우선적인 수송을 야기함. 라세미체 중 하나의 거울상이성질체만 통과하도록 하는 막의 비라세미 키랄 성질에 의해 분리가 일어남.
비제한적으로, 모의 이동 층 크로마토그래피를 포함하는 키랄 크로마토그래피가, 하나의 구현예에서 사용된다. 매우 다양한 키랄 고정상이 상업적으로 입수 가능하다.
IV. 약학적 조성물
본원에 기재된 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 아쥬반트 또는 비히클을 추가로 포함하는 약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 구현예에서, 본 개시는 상기 기재된 화합물 또는 이의 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 구현예에서, 약학적 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 안전하고 유효한 양, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 아쥬반트 또는 비히클을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 담체에는, 예를 들어 의도된 투여 형태에 대하여 적절하게 선택되며 통상적인 약학적 관례와 일치하는, 약학적 희석제, 부형제 또는 담체가 포함된다.
"유효량" 은, "치료적 유효량" 및 "예방적 유효량"을 포함한다. 용어 "치료적 유효량"은, 환자에서 인플루엔자 바이러스 감염을 치료 및/또는 완화시키는데 효과적인 양을 나타낸다. 용어 "예방적 유효량"은, 인플루엔자 바이러스 감염 발병의 가능성 또는 크기를 예방 및/또는 실질적으로 감소시키는데 효과적인 양을 나타낸다.
약학적으로 허용 가능한 담체는 화합물의 생물학적 활성을 과도하게 억제하지 않는 불활성 성분을 함유할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 생체적합성, 예를 들어 비독성, 비염증성, 비면역원성이거나, 대상에게 투여 시 다른 목적하지 않는 반응 또는 부작용이 없어야 한다. 표준 약학적 제형 기법이 이용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 약학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은, 목적하는 특정 투여량 형태에 적합한, 임의의 용매, 희석제 또는 다른 액체 비히클, 분산 또는 현탁 보조제, 표면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 보존제, 고체 결합제, 윤활제 등을 포함한다. [Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)]에는, 약학적으로 허용 가능한 조성물을 제형화하는데 사용되는 다양한 담체, 및 이의 제조를 위한 공지된 기술이 개시되어 있다. 임의의 통상적인 담체 매질이 본원에 기재된 화합물과 상용 가능하지 않은 경우, 예컨대 임의의 바람직하지 않은 생물학적 효과를 생성하거나, 다르게는 약학적으로 허용 가능한 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 것을 제외하고, 이의 사용은 본 개시의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 본원에 사용된 바와 같이, 구절 "부작용"은, 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)의 원치않는 효과 및 역효과를 포함한다. 부작용은 항상 원치 않지만, 원치않는 효과가 반드시 역효과는 아니다. 요법 (예를 들어, 예방제 또는 치료제)으로부터의 역효과는 유해하거나 불편하거나 위험할 수 있다. 부작용에는, 비제한적으로, 발열, 오한, 무기력, 위장 독성 (위 및 장 궤양 및 미란(erosion) 포함), 구역, 구토, 신경독성, 신독성, 신장 독성 (신유두 괴사 및 만성 간질성 신장염과 같은 병태 포함), 간 독성 (상승된 혈청 간 효소 수치 포함), 골수독성 (백혈구감소증, 골수억제, 혈소판감소증 및 빈혈 포함), 구강 건조, 금속 맛, 임신 연장, 쇠약, 졸음, 통증 (근육통, 뼈통 및 두통 포함), 탈모, 무력증, 현기증, 추체외로(extra-pyramidal) 증상, 무신경증, 심혈관 장애 및 성기능 장애가 포함된다.
약학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예에는, 비제한적으로, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질 (예컨대 인간 혈청 알부민), 완충 물질 (예컨대 tween 80, 포스페이트, 글리신, 소르브산 또는 소르브산칼륨), 포화된 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질 (예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 또는 아연 염), 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 라놀린(wool fat), 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당류; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분류; 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; 트라가칸트 분말; 맥아; 젤라틴; 탈크; 코코아 버터 및 좌제용 왁스와 같은 부형제; 땅콩유, 면실유, 홍화유; 참기름; 올리브유; 옥수수유 및 대두유와 같은 오일; 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜류; 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르류; 아가; 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; 알긴산; 무발열원 수(pyrogen-free water); 등장 식염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충 용액이 포함되며, 또한 나트륨 라우릴 술페이트 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 다른 비독성의 상용성 윤활제뿐 아니라, 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 항산화제가 또한 포뮬레이터(formulator)의 판단에 따라 조성물에 존재할 수 있다.
폐 전달용 제형
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 흡입에 의해 기도를 통해 직접 하부 호흡기관 (예를 들어, 폐)에 투여되도록 조정된다. 흡입 투여용 조성물은 흡입 가능한 분말 조성물, 또는 액체 또는 분말 스프레이의 형태를 취할 수 있으며, 분말 흡입기 장치 또는 에어로졸 분배 장치를 사용하여 표준 형태로 투여될 수 있다. 이러한 장치는 널리 공지되어 있다. 흡입에 의한 투여를 위해, 분말화된 제형은 전형적으로 락토오스 또는 전분과 같은 불활성 고체 분말 희석제와 함께 활성 화합물을 포함한다. 흡입 가능한 건조 분말 조성물은 젤라틴 또는 유사 물질의 캡슐 및 카트리지, 또는 흡입기 또는 취입기에서 사용을 위한 라미네이트된 알루미늄 포일의 블리스터로 제공될 수 있다. 각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 각각의 활성 화합물을, 예를 들어 약 10 mg 내지 약 100 g 함유할 수 있다. 대안적으로, 상기 조성물은 부형제 없이 제공될 수 있다.
흡입 가능한 조성물은 단위 용량 또는 다중 용량 전달을 위해 포장될 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물은 GB 2242134, 미국 특허 제6,632,666호, 제5,860,419호, 제5,873,360호 및 제5,590,645호 (모두 "Diskus" 장치를 예시함) 또는 GB2i78965, GB2129691, GB2169265, 미국 특허 제4,778,054호, 제4,811,731호 및 제5,035,237호 ("Diskhaler" 장치를 예시함) 또는 EP 69715 ("Turbuhaler" 장치) 또는 GB 2064336 및 미국 특허 제4,353,656호 ("Rotahaler" 장치)에 기재된 바와 유사한 방식으로 다중 용량 전달용으로 포장될 수 있다.
흡입에 의한 폐포의 국소 전달용 분무 조성물은, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 및 이들의 혼합물과 같은 히드로플루오로알칸을 포함하는 적합한 액화 추진제를 사용하여, 수용액 또는 현탁액으로, 또는 가압된 팩, 예컨대 계량 용량 흡입기 (MDI)로부터 전달되는 에어로졸로 제형화될 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 조성물은 현탁액 또는 용액으로 제공될 수 있다.
흡입 투여용 약제는 전형적으로 제어된 입자 크기를 갖는다. 기관지계로의 흡입을 위한 최적의 입자 크기는, 통상적으로 약 1 내지 약 10 μm, 일부 구현예에서 약 2 내지 약 5 μm이다. 약 20 μm 초과의 크기를 갖는 입자는, 흡입되어 작은 기도에 도달하기에는 일반적으로 너무 크다. 이러한 입자 크기를 달성하기 위해, 활성 성분의 입자는 미세화와 같은 크기 감소 절차에 적용될 수 있다. 목적하는 크기 분획은 공기 분류 또는 체질에 의해 분리될 수 있다. 바람직하게는, 입자는 결정질일 것이다.
비강내 스프레이는 수성 또는 비(非)수성 비히클을 이용하여, 증점제, pH 조절용 완충제 염 또는 산 또는 알칼리, 등장성 조정제 또는 항산화제와 같은 작용제를 첨가하여 제형화될 수 있다.
분무화에 의한 흡입용 용액은 수성 비히클을 이용하여, 산 또는 알칼리, 완충제 염, 등장성 조정제 또는 항균제와 같은 작용제를 첨가하여 제형화될 수 있다. 이는 오토클레이브에서의 가열 또는 여과에 의해 멸균될 수 있거나, 비(非)멸균 제품으로 제공될 수 있다. 분무기는 수성 제형으로부터 형성된 미스트로서 에어로졸을 공급한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 보충 활성 성분을 이용하여 제형화 될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 건조 분말 흡입기로부터 투여된다. 다른 구현예에서, 본원에 개시된 약학적 조성물은 선택적으로 "Volumatic"® 흡입 챔버와 같은 흡입 챔버와 함께 에어로졸 분배 장치에 의해 투여된다.
담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이의 적합한 혼합물 및/또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 본원에 개시된 조성물에서 미생물의 작용을 방지하는 것은, 항균 및/또는 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등을 첨가하여 달성된다. 다수의 경우, 등장화제, 예를 들어 당류 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사용 조성물의 연장된 흡수는 흡수 지연제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 이루어질 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 조성물의 방출을 제어하는 매트릭스 내에 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 매트릭스는 지질, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 폴리카프로락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 폴리카프로락톤, 폴리락트산, 폴리무수물, 폴리락티드-코-글리콜리드, 폴리아미노산, 폴리에틸렌 옥시드, 아크릴 말단화 폴리에틸렌 옥시드, 폴리아미드, 폴리에틸렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리포스파젠, 폴리(오르토 에스테르), 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 및 이들의 조합, 및 예를 들어 미국 특허 제6,667,371호; 제6,613,355호; 제6,596,296호; 제6,413,536호; 제5,968,543호; 제4,079,038호; 제4,093,709호; 제4,131,648호; 제4,138,344호; 제4,180,646호; 제4,304,767호; 제4,946,931호에 개시된 바와 같은 기타 중합체를 포함할 수 있으며, 상기 문헌들은 각각 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 이러한 구현예에서, 매트릭스는 지속적으로 약물을 방출한다.
약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 희석제는 또한, 임의의 용매, 분산 매질, 코팅, 항균제 및/또는 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함할 수 있다. 약학적 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 당업계에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 작용제가 활성 성분과 상용 가능하지 않는 경우를 제외하고, 약학적 조성물에서 이의 사용이 고려된다.
약학적 조성물은 통상적인 기술에 따라 투여용으로 제형화될 수 있다. 예를 들어, [Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed. 2000)] 참조. 예를 들어, 본 개시의 비강내 약학적 조성물은 에어로졸 (이러한 용어는 액체 및 건조 분말 에어로졸 둘 모두를 포함함)로서 제형화될 수 있다. 액체 입자의 에어로졸은 당업자에게 공지된 바와 같은 임의의 적합한 수단, 예컨대 압력 구동식 에어로졸 분무기 또는 초음파 분무기에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,501,729호 참조. 고체 입자의 에어로졸 (예를 들어, 냉동건조된 것, 동결건조된 것 등)은 마찬가지로 약학 업계에 공지된 기술에 의해, 임의의 고체 미립자 약제 에어로졸 생성기를 이용하여 제조될 수 있다. 또 다른 예로서, 약학적 조성물은 약학적 조성물의 냉동건조된 부분 및 약학적 조성물의 용해용 용액 부분을 제공하는, 주문식 용해 가능 형태로 제형화될 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 용액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있는 수성 현탁액의 형태이다. 용액 또는 현탁액에 관하여, 투여량 형태는 친유성 물질의 미셀, 리포좀 (인지질 소포/막) 및/또는 지방산 (예를 들어, 팔미트산)으로 구성될 수 있다. 특정 구현예에서, 약학적 조성물은 투여, 적용 및/또는 전달되는 조직 상피의 점막에 의해 분비된 유체에 용해될 수 있는 용액 또는 현탁액이며, 이는 유리하게는 흡수를 증강시킬 수 있다.
약학적 조성물은 수용액, 비수용액 또는 수용액과 비수용액의 조합일 수 있다. 적합한 수용액에는, 비제한적으로, 수성 겔, 수성 현탁액, 수성 마이크로스피어(microsphere) 현탁액, 수성 마이크로스피어 분산액, 수성 리포좀 분산액, 리포좀의 수성 미셀, 수성 마이크로에멀젼 및 상기의 임의의 조합, 또는 비강의 점막에 의해 분비된 유체에 용해될 수 있는 임의의 기타 수용액이 포함된다. 예시적인 비수용액에는, 비제한적으로, 비수성 겔, 비수성 현탁액, 비수성 마이크로스피어 현탁액, 비수성 마이크로스피어 분산액, 비수성 리포좀 분산액, 비수성 에멀젼, 비수성 마이크로에멀젼, 및 상기의 임의의 조합, 또는 점막에 의해 분비된 유체에 용해 또는 혼합될 수 있는 임의의 기타 비수용액이 포함된다.
분말 제형의 예에는, 비제한적으로, 단순 분말 혼합물, 미분화된 분말, 동결건조된 분말, 냉동건조된 분말, 분말 마이크로스피어, 코팅된 분말 마이크로스피어, 리포좀 분산액, 및 상기의 임의의 조합이 포함된다. 분말 마이크로스피어는, 비제한적으로, 전분, 메틸셀룰로오스, 잔탄검, 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르보머, 알기네이트 폴리비닐 알코올, 아카시아, 키토산 및 이들의 임의의 조합을 포함하는, 다양한 다당류 및 셀룰로오스로부터 형성될 수 있다.
특정 구현예에서, 상기 조성물은 흡수를 촉진시키기 위해 점막에 의해 분비된 유체에 적어도 부분적으로 또는 실질적으로 (예를 들어, 적어도 80%, 90%, 95% 또는 그 이상) 가용성인 조성물이다. 대안적으로 또는 부가적으로, 상기 조성물은, 비제한적으로 지방산 (예를 들어, 팔미트산), 강글리오시드 (예를 들어, GM-1), 인지질 (예를 들어, 포스파티딜세린) 및 유화제 (예를 들어, 폴리소르베이트 80)를 포함하는, 분비물 내 작용제의 용해를 촉진시키는 담체 및/또는 다른 물질을 이용하여 제형화될 수 있다.
당업자는 비강내 투여 또는 전달의 경우, 투여되는 약학적 조성물의 부피가 일반적으로 작기 때문에, 비강에서 pH의 범위는 5 내지 8일 수 있으므로 비강 분비물이 투여된 용량의 pH를 변경할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 이러한 변경은 흡수에 이용 가능한 비(非)이온화된 약물의 농도에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 대표적인 구현예에서, 약학적 조성물은 제자리에서 pH를 유지 또는 조절하기 위한 완충제를 추가로 포함한다. 전형적인 완충제에는, 비제한적으로, 아스코르베이트, 아세테이트, 시트레이트, 프롤라민, 카르보네이트 및 포스페이트 완충제가 포함된다.
구현예에서, 약학적 조성물의 pH는 투여 후 점막 조직의 내부 환경이 산성 내지 중성 쪽이 되도록 선택되며, 이는 (1) 흡수를 위해 활성 화합물을 비이온화된 형태로 제공할 수 있고, (2) 알칼리성 환경에서 발생할 가능성이 더 높은 병원성 박테리아의 성장을 방지하고, (3) 점막의 자극 가능성을 감소시킨다.
액체 및 분말 스프레이 또는 에어로졸의 경우, 약학적 조성물은 임의의 적합한 및 목적하는 입자 또는 액적 크기를 갖도록 제형화될 수 있다. 예시적인 구현예에서, 입자 또는 액적의 대다수 및/또는 평균 크기는 약 1, 2.5, 5, 10, 15 또는 20 미크론 이상 및/또는 약 25, 30, 40, 45, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400 또는 425 미크론 이하 (상기의 모든 조합 포함) 범위이다. 대다수 및/또는 평균 입자 또는 액적 크기에 적합한 범위의 대표적인 예에는, 비제한적으로, 약 5 내지 100 미크론, 약 10 내지 60 미크론, 약 175 내지 325 미크론, 및 약 220 내지 300 미크론이 포함되며, 이는, 예를 들어 비강에서 (예를 들어, 비강의 상부 1/3, 상비도, 후각 영역 및/또는 후각 신경 경로를 표적으로 하는 부비강 영역에서) 활성 화합물의 안전하고 유효한 양의 침착을 촉진시킨다. 일반적으로, 약 5 미크론 미만의 입자 또는 액적은 기관 또는 심지어 폐에 침착될 것이지만, 약 50 미크론 이상의 입자 또는 액적은 일반적으로 비강에 이르지 못하고, 코 앞에 침착된다.
국제 특허 공보 WO 2005/023335 (Kurve Technology, Inc.)에는, 본원에 개시된 약학적 조성물의 대표적인 구현예의 실행에 적합한 직경 크기를 갖는 입자 및 액적이 기재되어 있다. 특정 구현예에서, 입자 또는 액적은 약 5 내지 30 미크론, 약 10 내지 20 미크론, 약 10 내지 17 미크론, 약 10 내지 15 미크론, 약 12 내지 17 미크론, 약 10 내지 15 미크론 또는 약 10 내지 12 미크론의 평균 직경을 갖는다. 입자는 "실질적으로" 본원에 기재된 바와 같은 평균 직경 또는 크기를 가질 수 있으며, 즉, 입자의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 95% 또는 그 이상이 제시된 직경 또는 크기 범위에 있다.
약학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 액적 크기를 갖는 분무화된 또는 미립화된 액체로서 전달될 수 있다.
비강내 전달의 방법을 포함하는 본 개시의 특정 구현예에 있어서, 예를 들어 흡수를 증강시키기 위해, 비강에서 (예를 들어, 비강의 상부 1/3, 상비도, 후각 영역 및/또는 부비강 영역에서) 약학적 조성물의 체류 시간을 연장시키는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 약학적 조성물은 선택적으로 비강에서 체류 시간을 증진시키는 작용제인, 생체결합성 중합체, 검 (예를 들어, 잔탄검), 키토산 (예를 들어, 고도로 정제된 양이온성 다당류), 펙틴 (또는 비강 점막에 적용될 때 겔 또는 유화제와 같이 증점되는 임의의 탄수화물), 마이크로스피어 (예를 들어, 전분, 알부민, 덱스트란, 시클로덱스트린), 젤라틴, 리포좀, 카르보머, 폴리비닐 알코올, 알기네이트, 아카시아, 키토산 및/또는 셀룰로오스 (예를 들어, 메틸 또는 프로필; 히드록실 또는 카르복시; 카르복시메틸 또는 히드록실프로필)를 이용하여 제형화될 수 있다. 추가의 접근법으로서, 제형의 점도를 증가시키는 것은 또한 작용제와 비강 상피의 접촉을 연장시키는 수단을 제공한다. 약학적 조성물은 점도로 인해 국소 적용에 이점을 제공하는, 비강 에멀젼, 연고 또는 겔로서 제형화될 수 있다.
촉촉하고 고도로 혈관화된 막은 신속한 흡수를 촉진시킬 수 있으며; 결과적으로, 적절한 비강내 수분 함량을 보장하기 위해, 약학적 조성물은 특히 겔-기반 조성물의 경우, 선택적으로 보습제를 포함할 수 있다. 적합한 보습제의 예에는, 비제한적으로, 글리세린 또는 글리세롤, 미네랄 오일, 식물성 오일, 막 조건화제, 진정제 및/또는 당 알코올 (예를 들어, 자일리톨, 소르비톨 및/또는 만니톨)이 포함된다. 약학적 조성물에서 보습제의 농도는 선택된 작용제 및 제형에 따라 달라질 것이다.
약학적 조성물은 또한 선택적으로 흡수 증진제, 예컨대 효소 활성을 억제하고, 점막 점도 또는 탄성을 감소시키고, 점액섬모 제거 효과를 감소시키고, 밀접한 접합부를 개방시키고/시키거나 활성 화합물을 용해시키는 작용제를 포함할 수 있다. 화학적 증진제는 당업계에 공지되어 있으며, 이에는 킬레이트제 (예를 들어, EDTA), 지방산, 담즙산 염, 계면활성제 및/또는 보존제가 포함된다. 침투 증진제는 불량한 막 침투성을 나타내고, 친유성이 결여되어 있고/있거나, 아미노펩티다아제에 의해 분해되는 화합물을 제형화하는 경우에 특히 유용할 수 있다. 약학적 조성물에서 흡수 증진제의 농도는 선택된 작용제 및 제형에 따라 달라질 것이다.
저장 수명을 연장시키기 위해, 보존제가 선택적으로 약학적 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 보존제에는, 비제한적으로, 벤질 알코올, 파라벤, 티메로살, 클로로부탄올 및 벤즈알코늄 클로라이드 및 상기의 조합이 포함된다. 보존제의 농도는 사용되는 보존제, 제형화되는 화합물, 제형 등에 따라 달라질 것이다. 대표적인 구현예에서, 보존제는 약 2 중량% 이하의 양으로 존재한다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 냄새의 감각을 제공하고, 조성물의 흡입을 도와 후각 영역으로의 전달을 촉진시키고/시키거나 후각 뉴런에 의한 수송을 유발하도록, 예를 들어 EP 0 504 263 B1에 기재된 바와 같은 취기제를 선택적으로 함유할 수 있다.
또 다른 옵션으로서, 상기 조성물은, 예를 들어 대상에게 조성물의 맛 및/또는 수용성을 증진시키기 위해 향미제를 포함할 수 있다.
폐 투여용 다공성 입자
일부 구현예에서, 입자는 다공성이기 때문에, 흡입기를 통해 투여될 때 목구멍의 후면에 침착되는 것을 피하기 위해 적절한 밀도를 갖는다. 비교적 큰 입자 크기 및 비교적 낮은 밀도의 조합은 폐에서의 식균작용을 피하고, 적절하게 표적화된 전달을 제공하며, 성분의 전신 전달을 피하고, 폐에 고농도의 성분을 제공한다.
이러한 입자를 제조하고, 이러한 입자를 전달하기 위한 대표적인 방법은, 예를 들어 "Particulate compositions for pulmonary delivery" 라는 명칭의 미국 특허 제7,384,649호, "Particulate compositions for pulmonary delivery" 라는 명칭의 미국 특허 제7,182,961호, "Inhalation device and method" 라는 명칭의 미국 특허 제7,146,978호, "Particles for inhalation having sustained release properties" 라는 명칭의 미국 특허 제7,048,908호, "Stable spray-dried protein formulations" 라는 명칭의 미국 특허 제6,956,021호, "Inhalation device" 라는 명칭의 미국 특허 제6,766,799호, 및 "Inhalation device and method" 라는 명칭의 미국 특허 제6,732,732호에 기재되어 있다.
이러한 입자를 개시한 추가적인 특허에는, "Formulation for spray-drying large porous particles" 라는 명칭의 미국 특허 제7,279,182호, "Use of simple amino acids to form porous particles" 라는 명칭의 미국 특허 제7,252,840호, "Inhalation device and method" 라는 명칭의 미국 특허 제7,032,593호, "Method and apparatus for producing dry particles" 라는 명칭의 미국 특허 제7,008,644호, "Control of process humidity to produce large, porous particles" 라는 명칭의 미국 특허 제6,848,197호 및 "Formulation for spray-drying large porous particles" 라는 명칭의 미국 특허 제6,749,835호가 포함된다.
"Particles for inhalation having sustained release properties" 라는 명칭의 미국 특허 제7,678,364호에는, a) 치료제, 예방제 또는 진단제와 복합체화된 다가 금속 양이온; b) 약학적으로 허용 가능한 담체; 및 c) 다가 금속 양이온-함유 성분을 포함하는 건조 분말의 안전하고 유효한 양을, 치료, 예방 또는 진단을 필요로 하는 환자의 기도에 투여하는 것을 포함하는, 폐 시스템에 입자를 전달하는 방법으로서, 여기서 건조 분말은 분무 건조되고, 작용제의 총 중량의 약 10% w/w 이상인 다가 금속 양이온의 총량, 약 0.4 g/cm3 이하의 탭 밀도(tap density), 약 5 마이크로미터 내지 약 30 마이크로미터의 중간 기하 직경 및 약 1 내지 약 5 미크론의 공기역학적 직경(aerodynamic diameter)을 갖는 방법이 개시되어 있다.
입자에 존재하는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 염의 양은, 약 0.1 중량% 내지 약 95 중량% 범위일 수 있지만, 일부 경우에는 100%까지 높을 수 있다. 예를 들어, 약 1 내지 약 50%, 예컨대 약 5 내지 약 30%. 화합물이 입자에 전체에 분포되어 있는 입자가 바람직할 수 있다.
일부 구현예에서, 입자는 상기 기재된 인지질 이외의 계면활성제를 포함한다. 본원에 사용된 바, 용어 "계면활성제"는, 물과 유기 중합체 용액 사이의 계면, 물/공기 계면 또는 유기 용매/공기 계면과 같은 2개의 혼합되지 않는 상 사이의 계면에 우선적으로 흡수되는 임의의 작용제를 나타낸다. 계면활성제는 일반적으로 친수성 모이어티 및 친유성 모이어티를 가지므로, 입자에 흡수될 때, 이는 외부 환경에 대하여, 유사하게 코팅된 입자를 끌어당기지 않음으로써 입자 응집을 감소시키는 모이어티를 나타내는 경향이 있다. 계면활성제는 또한 치료제 또는 진단제의 흡수를 촉진시키고, 작용제의 생체이용률을 증가시킬 수 있다.
본원에 개시된 입자를 제작하는데 이용될 수 있는 적합한 계면활성제에는, 비제한적으로, 헥사데칸올; 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 지방 알코올; 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르; 팔미트산 또는 올레산과 같은 표면 활성 지방산; 글리코콜레이트; 서팍틴(surfactin); 폴록사머; 소르비탄 트리올레이트 (Span 85)와 같은 소르비탄 지방산 에스테르; Tween® 80 및 틸록사폴(tyloxapol)이 포함된다.
계면활성제는 약 0 내지 약 5 중량% 범위의 양으로 입자에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 이는 약 0.1 내지 약 1.0 중량% 범위의 양으로 입자에 존재할 수 있다.
약 0.4 g/cm3 미만의 탭 밀도, 적어도 약 5 μm의 중간 직경, 및 약 1 μm 내지 약 5 μm 또는 약 1 μm 내지 약 3 μm의 공기역학적 직경을 갖는 입자는, 구강인두 영역에서 관성 및 중력 침착을 보다 잘 회피할 수 있으며, 기도 또는 깊은 폐를 표적으로 한다. 보다 크며, 공극이 더 많은 입자의 사용은, 흡입 요법에 현재 사용되는 것보다 작고 밀도가 높은 에어로졸 입자보다 더 효율적으로 에어로졸화할 수 있기 때문에 유리하다.
리포좀 전달
본원에 기재된 조성물은 폐로 유리하게 전달되어, 실제 또는 잠재적인 인플루엔자 감염 부위에 화합물을 제공한다. 이는 계량 용량 흡입기 또는 다른 폐 전달 장치를 통한 폐 전달에 의해, 또한 폐의 폐포를 둘러싸고 있는 모세혈관계 내에 입자를 수용함으로써 달성될 수 있다.
소형 단일라멜라 소포를 포함하는 리포좀과 같은 나노담체는, 연장된 약물 방출 및 세포-특이적 표적화 약물 전달을 포함하여, 폐로의 약물 전달을 위한 다른 통상적인 접근법에 비해 몇 가지 이점을 나타낸다. 나노 크기의 약물 담체는 또한 수용해성이 불량한 약물의 전달에 유리할 수 있으며, 본원에 기재된 특정 화합물은 수용해성이 불량하다. 부가적인 이점은 제어된 방출, 대사 및 분해로부터의 보호, 감소된 약물 독성 및 표적화 능력을 제공하는 이의 능력을 포함한다.
리포좀 (바람직하게는 단일라멜라 소포)은 동적 광 산란에 의해 측정 시 200 nm 미만의 크기를 갖고, 바람직하게는 화학적으로 순수한 합성 인지질로 구성되고, 가장 바람직하게는 적어도 16개 탄소 길이의 지방족 측쇄를 가지며, 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 폐포를 둘러싸는 모세혈관계에 우선적으로 전달 (즉, 표적화)하기에 충분한 양으로 함유하는 것을 특징으로 한다. 소포 직경은, 예를 들어 헬륨-네온 100 mW NEC 가스 레이저 및 Malvern K7027 상관기(correlator)를 사용하여 동적 광 산란에 의해 측정될 수 있으며, 이상적으로는 각각의 크기 결정을 위해 각각에 대하여 적어도 2 또는 3회의 측정이 이루어진다.
표현 "화학적으로 순수한 인지질"은, 이로부터 형성된 소형 단일라멜라 소포 (SUV)의 응집을 야기하는 유해한 세제 모이어티 및 불순물을 본질적으로 함유하지 않으며, 97% 초과의 순도를 갖는 인지질을 정의하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 리포좀은 주로 약 50 내지 약 160 nm의 직경을 갖고, 본질적으로 전하적 중성이며, 16 내지 18개의 탄소 원자 길이의 측쇄를 갖는 인지질을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 리포좀은 디스테아로일 포스파티딜콜린 (DSPC)으로부터 제조되고, 소포 안정화제로서 콜레스테롤 (가장 바람직하게는 총 지질의 10 내지 50%의 양으로)을 포함한다.
또한, 리포좀이 체온 초과 (즉, 37℃ 초과)의 용융점을 갖는 것이 유리할 수 있다. 이러한 이유로, 순수한 인지질, 바람직하게는 포화되고, 적어도 16개 탄소, 바람직하게는 16 내지 18개 탄소 길이의 탄소 사슬을 갖는 것이 유리할 수 있다. 디스테아로일 포스파티딜콜린 (DSPC)이 바람직한 인지질이다.
콜레스테롤은 리포좀을 안정화시키는 것을 돕고, 바람직하게는 리포좀 안정성을 제공하기에 충분한 양으로 첨가된다. 가장 바람직하게는, 리포좀은 DSPEPEG와 같은 페길화된 인지질을 추가로 포함한다. 상기 방법은, 200 nm 미만의 크기를 갖고 (바람직하게는 단일라멜라 소포), 바람직하게는 화학적으로 순수한 합성 인지질로 구성되고, 가장 바람직하게는 적어도 16개 탄소 길이의 지방족 측쇄를 가지며, 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물을 폐포를 둘러싸는 모세혈관계에 우선적으로 전달 (즉, 표적화)하기에 충분한 양으로 함유하는 것을 특징으로 하는, 소정량의 리포좀을 환자의 혈류에 도입하는 것을 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 또한 본원에 기재된 바와 같은 다른 항인플루엔자 작용제와 조합될 수 있다. 이러한 부가적인 작용제는 또한 리포좀에 존재할 수 있거나, 상이한 리포좀에 존재할 수 있거나, 또는 상이한 경로를 통해 병용 투여될 수 있다.
리포좀은 하나 이상의 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고, 선택적으로 다른 항인플루엔자 작용제를 포함할 수 있다. 리포좀은 클로로포름과 같은 적절한 유기 용매에 인지질 및 콜레스테롤을 용해시키고, 용매를 증발시켜 지질 필름을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. 이오노포어(ionophore)가 본원에 기재된 화합물을 리포좀에 로딩하는데 이용되는 경우, 이오노포어는 증발 전 지질 용액에 첨가될 수 있다. 이어서, 건조된 지질 필름을 포스페이트-완충된 식염수 또는 다른 생리학적으로 적절한 용액과 같은 적절한 수성 상에 재수화시킨다. 수용성 약물 또는 치료제는 수화 용액에 함유될 수 있지만, 원격 로딩이 요구되는 경우에는, 상기 기재된 킬레이트제와 같은 로딩제가 수화 용액에 첨가되어 리포좀의 내부 수성 공간 내에 캡슐화될 수 있다.
수화 용액의 첨가 시, 다양한 크기의 리포좀이 자발적으로 형성되고, 수성 상의 일부를 캡슐화한다. 그 후, 리포좀 및 현탁 수용액은 미국 특허 제4,753,788호에 기재된 방법에 따라 압출, 초음파 또는 균질기를 통한 처리와 같은 전단력에 적용되어; 지정된 크기 내에서 소포를 생성한다.
이어서, 리포좀은 현탁 용액으로부터 바람직하지 않은 화합물, 예를 들어 비(非)캡슐화된 약물을 제거하기 위해 처리될 수 있으며, 겔 크로마토그래피 또는 한외여과와 같은 처리를 통해 달성될 수 있다.
표적화된 폐 전달을 위한 건조 분말 에어로졸에서의 리포좀의 사용은, 예를 들어 [Willis et al., Lung, June 2012, 190(3):251-262]에 기재되어 있다. 하나의 이점은, 리포좀을 제조하는데 사용되는 인지질이 내인성 폐 계면활성제와 유사하다는 점이다.
투여 방법
상기 기재된 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 조성물은, 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내로, 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고 또는 점적액으로서), 협측으로, 계량 용량 흡입기 (MDI) 등과 같은 흡입기를 사용하여 폐 시스템에 경구 또는 비강 스프레이로서, 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 화합물 또는 조성물은 경구로, 흡입을 통해 또는 정맥내로 투여된다.
경구 투여용 액체 투여량 형태에는, 비제한적으로, 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여량 형태는 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 바에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발유(fixed oil)가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 (bland) 불휘발유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제의 제조에 사용된다.
주사용 제형은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본원에 기재된 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 따라서, 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 따라 달라지며, 결국, 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포(depot) 제형은 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 상용 가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 특히, 본원에 기재된 화합물을, 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이기 때문에 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제용 왁스와 같은 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여량 형태에는, 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 포함된다. 이러한 고체 투여량 형태에서, 활성 화합물은 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘과 같은 적어도 하나의 불활성의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 및/또는 a) 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산과 같은 충전제 또는 증량제, b) 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스 및 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 보습제, d) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여량 형태는 장용 코팅 및 제약학 분야에 널리 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 이는 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이는 또한 활성 성분(들)을, 선택적으로 지연된 방식으로, 장관의 특정 부분에만 또는 이에 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는, 중합체 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제를 갖는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여량 형태는 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약학 분야에 널리 공지된 다른 코팅과 같은 코팅 및 쉘을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여량 형태에서, 활성 화합물은 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 같은 적어도 하나의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여량 형태는 또한, 통상적인 실시와 같이, 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 기타 타정 보조제 및 타정 윤활제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여량 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이는 선택적으로 불투명화제를 함유할 수 있고, 이는 또한 활성 성분(들)을, 선택적으로 지연된 방식으로, 장관의 특정 부분에만 또는 이에 우선적으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예에는, 중합체 물질 및 왁스가 포함된다.
본원에 기재된 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여량 형태에는, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 요구될 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 귀약(eardrop) 및 안약 또한 본 개시의 범위에 속하는 것으로 고려된다. 부가적으로, 본 개시는 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는, 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여량 형태는 화합물을 적절한 매질에 용해 또는 분배함으로써 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 흐름을 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공함으로써, 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바, 용어 "비경구"에는, 비제한적으로, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다. 일부 경우에, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다.
본원에 기재된 조성물의 멸균 주사용 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 무자극성 불휘발유가 이용될 수 있다. 천연 약학적으로 허용 가능한 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 형태와 같은, 올레산과 같은 지방산 및 이의 글리세리드 유도체가, 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 투여량 형태의 제형에 통상적으로 사용되는 유사한 분산제를 함유할 수 있다. Tween, Span과 같은 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 및 약학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 다른 투여량 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본원에 기재된 약학적 조성물은, 비제한적으로, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구적으로 허용 가능한 투여량 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는, 비제한적으로, 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제에는, 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 조합된다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 본원에 기재된 약학적 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이는 작용제를, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이기 때문에, 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질에는, 비제한적으로, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본원에 기재된 약학적 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 포함하여, 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소적으로 투여될 수 있다. 각각의 이러한 영역 또는 기관에 적합한 국소 제형이 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장 제형으로 이루어질 수 있다. 국소 경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위하여, 약학적 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 개시의 화합물의 국소 투여용 담체에는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 액체 페트롤레이텀(petrolatum), 백색 페트롤레이텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화용 왁스 및 물이 포함된다. 대안적으로, 약학적 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2 옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함된다.
안과용으로, 약학적 조성물은 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중의 미분화된 현탁액으로서, 또는 특히 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 보존제 유무 하, 등장성의 pH 조정된 멸균 식염수 중의 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과용으로, 약학적 조성물은 페트롤레이텀과 같은 연고로 제형화될 수 있다.
약학적 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학적 제형의 당업계에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 플루오로탄소 및/또는 다른 통상적인 가용화제 또는 분산제를 이용하여 식염수 중의 용액으로서 제조될 수 있다.
본 개시의 방법에 사용되는 화합물은 단위 투여량 형태로 제형화될 수 있다. 용어 "단위 투여량 형태"는, 치료를 받는 대상에 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위로서, 각각의 단위가, 선택적으로 적합한 약학적 담체와 조합으로, 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 물질을 함유하는 단위를 나타낸다. 단위 투여량 형태는 단일 1일 용량 또는 다수의 1일 용량 (예를 들어, 1일 약 1 내지 4회 이상) 중 하나에 대한 것일 수 있다. 다수의 1일 용량이 사용되는 경우, 단위 투여량 형태는 각각의 용량에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다.
본 개시는 하기 비제한적인 실시예를 참조로 보다 잘 이해될 것이다.
실시예
실시예 1: 측쇄 제조
본원에 기재된 화합물 중 일부는 비교적 긴 측쇄 모이어티를 포함한다. 이러한 측쇄 중 일부에 대한 전구체의 합성이 하기에 제시된다.
측쇄-1
2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)아세트산 (측쇄-1)
1,4-디옥산 (60 mL) 중의 2-(2-에톡시에톡시)에탄-1-올 1 (2.68 g, 20 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (1.2 g, 30 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃까지 냉각시키고, tert-부틸 2-브로모아세테이트 2 (7.8 g, 40 mmol) 및 18-크라운에테르 (250 mg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 얼음 냉수 (200 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 분리된 수성 층을 농축된 HCl (30 mL)을 이용하여 산성화시키고 (pH~2), 디클로로메탄 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 물 (2 x 100 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 순수한 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)아세트산 측쇄-1 (1.5 g, 7.8 mmol, 39% 수율)을 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올: Rf: 0.10
측쇄-2
2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2)
THF (20 mL) 중의 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-올 1 (5.0 g, 28.05 mmol)의 교반된 용액에, 물 (10 mL) 중의 NaOH (2.28 g, 57.22 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 이어서 THF (10 mL) 중의 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (6.84 g, 35.90 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하고, 얼음 냉수 (2 x 25 mL), 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 2 (9.02 g, 27.16 mmol, 96% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 40% 에틸 아세테이트; Rf: 0.3 LCMS: m/z = 332.83 (M+H) +
2-(2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (3)
DMF (15 mL) 중의 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 2 (6 g, 18.07 mmol)의 교반된 용액에, 칼륨 프탈리미드 (4.418 g, 23.85 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 에테르 (50 mL)를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 여과하고, 에테르로 세정하였다. 여과액을 1M NaOH 용액 (50 mL), 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 3 (3.5 g, 11.40 mmol, 63%)을 황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 40% 에틸 아세테이트; Rf: 0.50; LCMS: m/z = 308.11 (M+H) +
2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-아민 (측쇄-2)
에탄올 (5 mL) 중의 2-(2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 3 (500 mg, 1.62 mmol)의 교반된 용액에, 히드라진 수화물 (5 mL)을 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 톨루엔 (2 x 50 mL)으로 추출하고, 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-아민 (측쇄 2) (150 mg, 0.84 mmol, 52%)을 황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올, Rf: 0.10
측쇄-3
2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)-N-메틸에탄-1-아민 (측쇄-3)
밀봉된 튜브에서, 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-2에 보고되어 있음) (500 mg, 1.50 mmol) 및 에탄올 용액 중 33% 메틸 아민 (3 mL)을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제물을 물 (25 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (25 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)-N-메틸에탄-1-아민 측쇄-3 (210 mg, 1.09 mmol, 73%)을 황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올; Rf: 0.20
측쇄-4
2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-티올 (2)
에탄올 (10 mL), THF (1 mL) 중의 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-2에 보고되어 있음) (2.2 g, 6.626 mmol) 교반된 용액에, 황화수소나트륨 수화물 (3.7 g, 66.26 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제물을 물 (100 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-티올 2 (1.1 g, 5.67 mmol, 85%)를 담갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.20
2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-술포닐 클로라이드 (측쇄-4)
2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-티올 2 (1.4 g, 7.21 mmol) 및 질산칼륨 (2.41 g, 18.04 mmol)의 교반된 용액에, 술포닐 클로라이드 (1.5 ml)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 물 (200 mL)을 첨가하고, DCM (2 x 200 mL)으로 추출하고, 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-술포닐 클로라이드 측쇄-4 (1.4 g, 5.38 mmol, 74%)를 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트; Rf: 0.40
측쇄-5
2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에탄올 (2)
디클로로메탄 (1.5 L) 중의 2,2'-(에탄-1,2-디일비스(옥시))디에탄올 1 (50 g, 333.3 mmol)의 교반된 용액에, 디히드로피란 (20 g, 233.3 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (6.3 g, 33.33 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1000 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 800 mL)으로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수 (2 x 200 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중 3% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카)로 정제하여, 2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에탄올 2 (3 g, 12.82 mmol, 10% 수율)를 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 15% 아세톤; Rf: 0.35
에틸 2-(2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 (4)
N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에탄올 2 (2.7 g, 11.54 mmol)의 교반된 용액에, NaH (554 mg, 23.08 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 에틸 2-브로모아세테이트 3 (2.3 g, 13.84 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2-(2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 4 (550 mg, 1.7187 mmol, 15% 수율)를 담황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 70% 에틸 아세테이트; Rf: 0.50
2-(2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산
(측쇄-5)
THF:H2O (3:1)의 혼합물 (12 mL) 중의 에틸 2-(2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 3 (550 mg, 1.7187 mmol)의 교반된 용액에, 수산화리튬 1수화물 (288 mg, 6.875 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 유기 휘발성 물질을 제거하고, 미정제물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 시트르산 포화 용액을 이용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (15 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세트산 (340 mg, 1.1643 mmol, 68%)을 담황색의 끈끈한(gummy) 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올; Rf: 0.10
측쇄-6
2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2)
THF (100 mL) 중의 2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에탄-1-올 1 (9.5 g, 40.598 mmol, (화합물-1의 합성은 측쇄-5에 보고되어 있음))의 교반된 용액에, NaOH (3.25 g, 81.196 mmol) 및 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (9.3 g, 48.718 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 2 (14 g, 36.08 mmol, 미정제)를 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트: Rf: 0.50; LCMS: m/z = 305.04 (M-THP) +
2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (3)
DMF (35 mL) 중의 2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 2 (14 g, 36.08 mmol)의 교반된 용액에, 칼륨 프탈리미드 (8.8 g, 47.62 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 현탁시키고, 15 분 동안 교반하고, 여과하고, 여과액을 1M NaOH 용액 (2 x 100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 3 (9 g, 24.79 mmol, 69% 수율)을 황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트: Rf: 0.50; LCMS: m/z = 364 (M+H) +
2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에탄-1-아민 (4)
에탄올 중의 2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 3 (9 g, 24.79 mmol)의 교반된 용액에, 히드라진 수화물 (18 mL)을 첨가하고, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 톨루엔 (3 x 200 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에탄-1-아민 4 (3.4 g, 14.59 mmol, 59%)를 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 15% 아세톤 - Rf: 0.10; LCMS: m/z = 234 (M+H) +
tert-부틸 (2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (5)
THF (30 mL) 중의 2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에탄-1-아민 4 (3.2 g, 13.7 mmol)의 교반된 용액에, (Boc) 2O (3.15 mL, 13.73 mmol) 및 0.1 당량의 DMAP (167 mg, 1.37 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 물 (100 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 100-200 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 5 (2.8 g, 8.408 mmol, 61%)를 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트; Rf: 0.50
tert-부틸 (2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (6)
메탄올 (30 mL) 중의 tert-부틸 (2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 5 (2.8 g, 8.408 mmol)의 교반된 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (1.4 g, 5.885 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증류해내고, 미정제물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카)를 통해 정제하여, tert-부틸 (2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 6 (1.8 g, 7.229 mmol, 86% 수율)을 무색의 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.10
에틸 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오에이트 (8)
N,N-디메틸 포름아미드 (2 mL) 중의 tert-부틸 (2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 6 (125 mg, 0.502 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 NaH (30 mg, 1.255 mmol)를 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, N,N-디메틸 포름아미드 (1 mL) 중의 에틸 2-브로모아세테이트 7 (125 mg, 0.7530 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 아르곤 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오에이트 8 (35 mg, 0.144 mmol, 20% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 -Rf: 0.20; 직접 질량: m/z = 236.1 (M-Boc)+
2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오산 (측쇄-6)
THF:H2O (4:1)의 혼합물 (20 mL) 중의 에틸 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오에이트 8 (300 mg, 0.895 mmol)의 교반된 용액에, 수산화리튬 (112 mg, 2.685 mmol)을 실온에서 16시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 유기 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-오산 측쇄-6 (280 mg, 0.9120 mmol, 미정제)의 미정제 화합물을 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.10; 직접 질량: m/z = 208.07 (M-Boc) +
측쇄-7
2-(2-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 )에탄올 (2)
디클로로메탄 (750 mL) 중의 2,2'-옥시디에탄올 1 (25 g, 235.58 mmol)의 교반된 용액에, 디히드로피란 (13.8 g, 164.85 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (4.48 g, 23.55 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (600 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 250 mL)으로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카)로 정제하여, 2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에탄올 2 (7.8 g, 41.0 mmol, 17% 수율)를 연황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.3
에틸 3-(2-(2-( 테트라히드로 -2H-피란-2- 일옥시 ) 에톡시 ) 에톡시 ) 프로피오네이트 (4)
THF (70 mL) 중의 NaH (1.74 g, 43.42 mmol)의 교반된 현탁액에, THF (20 mL) 중의 2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에탄올 2 (5.5 g, 28.947 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 THF (10 mL) 중의 에틸 3-브로모프로파노에이트 3 (7.85 g, 43.42 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카)로 정제하여, 에틸 3-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 4 (3.4 g, 11.72 mmol, 40% 수율)를 황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50
에틸 3-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)프로파노에이트 (5)
메탄올 (40 mL) 중의 에틸 3-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 4 (4.3 g, 14.827 mmol)의 교반된 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (1.86 g, 7.413 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증류시켜 잔류물을 수득하고, 잔류물을 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카)로 정제하여, 에틸 3-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)프로파노에이트 5 (2.6 g, 12.62 mmol, 86% 수율)를 황색빛 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.20
에틸 3-(2-(2-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 (6)
N,N-디메틸 포름아미드 (20 mL) 중의 에틸 3-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)프로파노에이트 5 (2.0 g, 9.708 mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 NaH (0.35 g, 14.65 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 N,N-디메틸 포름아미드 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-브로모아세테이트 (2.27 g, 11.65 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (50 ml)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카)로 정제하여, 에틸 3-(2-(2-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)프로파노에이트 6 (600 mg, 1.875 mmol, 19% 수율)을 황색빛 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.6
12-옥소-3,6,9,13-테트라옥사펜타데칸-1-오산 (측쇄-7)
디옥산 (5 mL) 중의 에틸 3-(2-(2-(2-tert-부톡시-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 6 (600 mg, 1.875 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 4N HCl (1 mL)을 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제물을 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르 (30 mL)로 분쇄함으로써 정제하여, 12-옥소-3,6,9,13-테트라옥사펜타데칸-1-오산 (측쇄-7) (400 mg, 1.51 mmol, 81%)을 황색빛 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.20
2,2-디메틸-4-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오산 (측쇄-8)
THF:H2O (4:1)의 혼합물 (10 mL) 중의 에틸 3-(2-(2-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 (200 mg, 0.625 mmol, 화합물-1의 합성은 측쇄-7에 보고되어 있음)의 교반된 용액에, 수산화리튬 (26 mg, 0.625 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 유기 휘발성 물질을 제거하고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2,2-디메틸-4-옥소-3,6,9,12-테트라옥사펜타데칸-15-오산 측쇄-8 (70 mg, 0.239 mmol, 38%)을 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.40
측쇄-9
2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-올 (2)
디클로로메탄 (100 mL) 중의 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(에탄-1-올) 1 (10 g, 51.546 mmol)의 교반된 용액에, 디히드로피란 (2.8 mL, 30.6 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 (979 mg, 5.154 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (3 x 200 mL)으로 추출하고, 조합한 유기 층을 염수 (2 x 75 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 2% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카)로 정제하여, 2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-올 2 (2.2 g, 7.913 mmol, 15.4% 수율)를 황색의 걸쭉한(thick) 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.20
2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3)
DCM (20 mL) 중의 2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-올 2 (1 g, 4.27 mmol)의 교반된 용액에, Et3N (0.8 ml, 5.55 mmol) 및 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (1.05 g, 5.55 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 20 mL), NaHCO3 용액 (2 x 20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하여, 2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 3 (1 g, 2.31 mmol, 54% 수율)을 담갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 455.39 (M+Na) +
2-(2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 (4)
DMF (10 mL) 중의 2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 3 (500 Mg, 1.15 mmol )의 교반된 용액에, 칼륨 프탈리미드 (282 mg, 1.52 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 얼음물 (2 x 200 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 4 (400 mg, 9.828 mmol, 84%)를 담갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.20; LCMS: m/z = 429.97 (M+Na) +
2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-아민 (측쇄-9)
에탄올 (3 mL) 중의 2-(2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)이소인돌린-1,3-디온 4 (400 g, 0.98 mmol)의 교반된 용액에, 히드라진 수화물 (3 ml)을 첨가하고, 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 톨루엔 (10 ml)을 첨가하면, 2개의 층이 형성되고, 2개의 층이 분리되었다. 톨루엔 층을 염수 용액 (10 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-아민 측쇄-9 (150 mg, 0.541 mmol, 55%)를 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.20
측쇄-10
N-메틸-2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-아민 (측쇄-10)
밀봉된 튜브 내 2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1 (500 mg, 1.15 mmol, 화합물-1의 합성은 측쇄-9에 보고되어 있음)의 교반된 용액에, 에탄올 중 33% MeNH2 (5 mL)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물에 탄산수소나트륨 용액 (20 mL)을 첨가하고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, N-메틸-2-(2-(2-(2-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)에톡시)에톡시)에톡시)에탄-1-아민 측쇄-10 (150 mg, 0.515 mmol, 44%)을 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.20
측쇄-11
에틸 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14- 테트라옥사 -5- 아자헵타데칸 -17- 오에이트 (3)
N,N-디메틸 포름아미드 (15 mL) 중의 tert-부틸 (2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 1 (1 g, 4.01 mmol)의 교반된 용액을, 0℃ 내지 실온에서 NaH (240 mg, 10.04 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물에 N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 에틸 3-브로모프로파노에이트 2 (1.1 g, 6.02 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헵타데칸-17-오에이트 3 (310 mg, 0.925 mmol, 24% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; 직접 질량: m/z = 372.15 (M+Na)+.
에틸 3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 (측쇄-11)
디옥산 (1 mL) 중의 에틸 2,2-디메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헵타데칸-17-오에이트 3 (310mg, 0.888 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4M, 3 mL)을 실온에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증류해내고, 디클로로메탄과 함께 증류시켜, 에틸 3-(2-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 측쇄 11 (260 mg, 1.044 mmol, 미정제)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 20% 메탄올 - Rf: 0.10; 직접 질량: m/z = 250.12 (M+H) +
측쇄-12
에틸 3-(2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 (3)
N,N-디메틸 포름아미드 (30 mL) 중의 2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에탄올 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-5에 보고되어 있음) (5 g, 21.367 mmol) 교반된 용액을 0℃에서 NaH (1.3 g, 53.417 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 N,N-디메틸 포름아미드 (20 mL) 중의 에틸 3-브로모프로파노에이트 2 (5.8 g, 32.05 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 3-(2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 3 (1 g, 2.994 mmol, 14% 수율)을 담황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.60
에틸 3-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 (4)
메탄올 (10 mL) 중의 에틸 3-(2-(2-(2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 3 (1 g, 2.994 mmol)의 교반된 용액에, 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (376 mg, 1.497 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 에틸 3-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 4 (580 mg, 2.32 mmol, 77% 수율)를 담황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 - Rf: 0.20
에틸 3-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 (5)
THF (5 mL) 중의 에틸 3-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 4 (580 mg, 2.32 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (186 mg, 4.64 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (530 mg, 2.784 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 40 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 에틸 3-(2-(2-(2-(토실옥시)에틸)에틸)에톡시)프로피오네이트 5 (750 mg, 1.856 mmol, 80% 수율)를 담황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.70
에틸 5,8,11-트리옥사-2-아자테트라데칸-14-오에이트 (측쇄-12)
에틸 3-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)프로피오네이트 5 (750 mg, 1.856 mmol)를 밀봉된 튜브에 위치시키고, 에탄올 (5 mL) 중에 용해시키고, 에탄올 중 33% MeNH2 (0.9 mL, 9.282 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 물 (50 mL)을 첨가하고, 1N HCl을 이용하여 pH 2까지 산성화시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (50 mL), 염수 용액 (30 mL)으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 측쇄-12 (200 mg, 0.7604 mmol, 41%)를 적갈색의 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.10
측쇄-13
2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2)
디클로로메탄 (30 mL) 중의 2,2'-((옥시비스(에탄-2,1-디일))비스(옥시))비스(에탄-1-올) 1 (2 g, 10.30 mmol)의 교반된 용액에, 산화은 (3.5 g, 15.46 mmol), p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (2.3 g, 12.37 mmol), 요오드화칼륨 (342 mg, 2.06 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 DCM으로 수회 세정하였다. 여과액을 물, 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄 중 3% 메탄올로 용리하여, 2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 2 (2.6 g, 7.471 mmol, 72% 수율)를 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 371.19 (M+Na) +
5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13-올 (3)
밀봉된 튜브 내 에탄올 (5 mL) 중의 2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 2 (600 mg, 1.724 mmol)의 교반된 용액에, 에탄올 중 33% MeNH2 (0.8 mL) (267 mg, 8.62 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시켜 (10 mL), 5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13-올 3 (650 mg, 3.14 mmol, 미정제)을 무색의 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.20; 직접 질량: m/z = 208.15 (M+H) +
tert-부틸 (2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카르바메이트 (4)
DCM (30 mL) 중의 5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13-올 3 (2.9 g, 14.09 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (3.8 mL, 28.01 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (3.2 mL, 14.09 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 디클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리함으로써 100-200 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 (2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카르바메이트 4 (1.8 g, 5.863 mmol, 42% 수율)를 담갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 330.04 (M+Na) +
2,2,5-트리메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-일 4-메틸벤젠술포네이트 (5)
THF (20 mL) 중의 tert-부틸 (2-(2-(2-(2-히드록시에톡시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카르바메이트 4 (1.85 g, 6.026 mmol)의 교반된 용액에, 수산화나트륨 (485 mg, 12.052 mmol) 및 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (1.63 g, 7.231 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 100-200 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2,2,5-트리메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-일 4-메틸벤젠술포네이트 5 (2.5 g, 5.423 mmol, 90% 수율)를 무색의 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 484.4 (M+Na) +
tert-부틸 (2-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카르바메이트 (6)
DMF (10 mL) 중의 2,2,5-트리메틸-4-옥소-3,8,11,14-테트라옥사-5-아자헥사데칸-16-일 4-메틸벤젠술포네이트 5 (2.5 g, 5.423 mmol)의 교반된 용액에, 칼륨 프탈리미드 (1.3 g, 7.049 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후, 디에틸 에테르 (100 ml)를 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 1M NaOH 용액 (50 mL), 물 (100 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, tert-부틸 (2-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카르바메이트 6 (1.65 g, 3.784 mmol, 미정제)을 담갈색 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 459.45 (M+Na) +
2-(5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13-일)이소인돌린-1,3-디온 (측쇄-13)
디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (2-(2-(2-(2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)에톡시)에톡시)에톡시)에틸)(메틸)카르바메이트 6 (1.55 g, 3.555 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 4N HCl (5 mL)을 첨가한 후, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제물에 물 (50 ml)을 첨가하고, 탄산수소나트륨 용액 (100 mL)을 이용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(5,8,11-트리옥사-2-아자트리데칸-13-일)이소인돌린-1,3-디온 측쇄-13 (700 mg, 2.083 mmol, 미정제)을 황색빛 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.10; LCMS: m/z = 337.41 (M+H) +
측쇄-14
에틸 5-(2-에톡시에톡시)펜타노에이트 (3)
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 2-에톡시에탄올 1 (500 mg, 5.555 mmol)의 교반된 용액에, NaH (267 mg, 11.11 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 에틸 5-브로모펜타노에이트 2 (1.74 g, 8.333 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 100-200 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 5-(2-에톡시에톡시)펜타노에이트 3 (220 mg, 1.009 mmol, 18% 수율)을 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.45
5-(2-에톡시에톡시)펜타노산 (측쇄-14)
THF:H2O (3:1)의 혼합물 (4 mL) 중의 에틸 5-(2-에톡시에톡시)펜타노에이트 3 (220 mg, 1.009 mmol)의 교반된 용액에, 수산화리튬 1수화물 (127 mg, 3.027 mmol)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 유기 휘발성 물질을 제거하고, 미정제물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 수용액을 시트르산 포화 용액을 이용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (15 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 5-(2-에톡시에톡시)펜타노산 측쇄-14 (110 mg, 0.5789 mmol, 57%)를 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.10
측쇄-15
5-(2-에톡시에톡시)펜탄-1-올 (3)
N,N-디메틸 포름아미드 (30 mL) 중의 펜탄 1,5-디올 1 (11 g, 105.76 mmol)의 교반된 용액을 0℃에서 60% NaH (4.5 g, 116.34 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, N,N-디메틸 포름아미드 (20 mL) 중의 1-브로모-2-에톡시에탄 2 (12 mL, 105.76 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 250 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카겔)로 정제하여, 5-(2-에톡시에톡시)펜탄-1-올 3 (5.1 g, 28.97 mmol, 27% 수율)을 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 199.12 (M+Na) +
5-(2-에톡시에톡시)펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 (4)
DCM (45 mL) 중의 5-(2-에톡시에톡시)펜탄-1-올 3 (4.6 g, 26.136 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (11 mL, 78.40 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (5.95 g, 31.36 mmol) 및 DMAP (31 mg, 0.261 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 35% 에틸 아세테이트로 용리하여, 5-(2-에톡시에톡시) 4-메틸벤젠술포네이트 4 (3.9 g, 11.81 mmol, 45% 수율)를 황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.60; LCMS: m/z = 353.20 (M+Na) +
1-아지도-5-(2-에톡시에톡시)펜탄 (5)
DMF (15 mL) 중의 5-(2-에톡시에톡시)펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 4 (1.4 g, 4.242 mmol)의 교반된 용액에, NaN3 (441 mg, 6.787 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제물에 물 (200 ml)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 100-200)로 정제하여, 1-아지도-5-(2-에톡시에톡시)펜탄 5 (750 mg, 3.731 mmol, 88%)를 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.40
5-(2-에톡시에톡시)펜탄-1-아민 (측쇄-15)
THF:H2O (4:1) (10 mL) 중의 1-아지도-5-(2-에톡시에톡시)펜탄 5 (840 mg, 4.179 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 1M P(Me)3 (8.3 mL, 8.358 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 완전히 건조될 때까지 증발시켜, 5-(2-에톡시에톡시)펜탄-1-아민 측쇄-15 (1.1 g, 미정제)를 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.10; LCMS: m/z = 176.18 (M+H)+
5-(2-에톡시에톡시)-N-메틸펜탄-1-아민 (측쇄-16)
에탄올 중 1M 메틸아민 용액 (70 mL) 중의 5-(2-에톡시에톡시)펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-15에 보고되어 있음) (3 g, 9.090 mmol)의 용액을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하였다. 유기 층을 트리에틸아민을 이용하여 염기성화시키고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 5-(2-에톡시에톡시)-N-메틸펜탄-1-아민 측쇄-16 (1.6 g, 8.465 mmol, 미정제)을 갈색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올/트리에틸아민 - Rf: 0.20; 직접 질량: m/z = 190 (M+H) +
측쇄-17
N -벤질-5-(2-에톡시에톡시)펜탄아미드 (2)
DMF (5 mL) 중의 5-(2-에톡시에톡시)펜타노산 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-14에 보고되어 있음) (500 mg, 2.64 mmol)의 교반된 용액에, 디이소프로필 에틸 아민 (1.4 mL, 7.9 mmol), HATU (2 g, 5.28 mmol)를 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반한 후, 벤질 아민 (420 mg, 3.96 mmol)을 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에, 얼음 냉수 (50 ml)를 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하여, N-벤질-5-(2-에톡시에톡시)펜탄아미드 2 (400 mg, 1.43 mmol, 54% 수율)를 담황색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.40; LCMS: m/z = 280.39 (M+H)+
N -벤질-5-(2-에톡시에톡시)펜탄-1-아민 (측쇄 17)
THF (5 mL) 중의 N-벤질-5-(2-에톡시에톡시)펜탄아미드 2 (400 mg, 1.43 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 1M 보란 용액 (5.7 ml, 5.73 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 과량의 보란을 1 ml 메탄올, 얼음물 (50 ml)을 이용하여 주의하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜, N-벤질-5-(2-에톡시에톡시)펜탄-1-아민 측쇄 17 (300 mg, 1.13 mmol, 79% 수율)을 연황색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 288.14 (M+Na) +
측쇄-18
5- 에톡시펜탄 -1-올 (2)
테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 펜탄-1,5-디올 1 (500 mg, 4.807 mmol)의 교반된 용액에, NaH (115 mg, 4.807 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 요오드화에틸 (740 mg, 4.807 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 100-200 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 5-에톡시펜탄-1-올 2 (310 mg, 2.348 mmol, 49% 수율)를 적갈색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50
tert-부틸 2-(5-에톡시펜틸옥시)아세테이트 (4)
N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 5-에톡시펜탄-1-올 2 (500 mg, 3.7878 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (1.6 g, 11.363 mmol) 및 tert-부틸 2-브로모아세테이트 3 (1.85 g, 9.4697 mmol)을 첨가한 후, 질소 분위기 하 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 8% 에틸 아세테이트를 사용하여 100-200 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, tert-부틸 2-(5-에톡시펜틸옥시)아세테이트 4 (600 mg, 2.439 mmol, 64% 수율)를 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50
2-(5-에톡시펜틸옥시)아세트산 (측쇄-18)
디옥산 (10 mL) 중의 tert-부틸 2-(5-에톡시펜틸옥시)아세테이트 4 (2 g, 8.13 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 4N HCl (15 mL)을 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제물에 물 (100 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1N HCl 용액을 이용하여 pH 2까지 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(5-에톡시펜틸옥시)아세트산 측쇄-18 (1.3 g, 6.842 mmol, 83%)을 무색의 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.10
측쇄-19
5-에톡시펜탄-1-올 (2)
NaH (3.8 g, 96.15 mmol)의 교반된 현탁액에, THF (100 mL) 중의 펜탄-1,5-디올 1 (10 g, 96.15 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에, THF (50 mL) 중의 요오드화에틸 (3.7 ml, 96.15 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-에톡시펜탄-1-올 2 (6.5g, 49.24 mmol, 49% 수율)를 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; 직접 질량: m/z = 133.36 (M+H) +
((2-브로모에톡시)메탄트리틸)트리벤젠 (4)
DCM (175 mL) 중의 2-브로모에탄-1-올 3 (7 g, 56 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (15.5 mL, 112 mmol) 및 트리틸 클로라이드를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물 (300 ml)로 희석하고, 디클로로메탄 (2 x 200 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 100-200 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, ((2-브로모에톡시)메탄트리틸)트리벤젠 4 (4.5 g, 12.295 mmol, 22% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.60; LCMS: m/z = 367.24 (M+H)
((2-((5- 에톡시펜틸 ) 옥시 ) 에톡시 ) 메탄 트리틸 ) 트리벤젠 (5)
NaH (568 mg, 23.67 mmol)의 교반된 현탁액에, DMF (20 mL) 중의 5-에톡시펜탄-1-올 2 (1.25 g, 9.469 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물에 DMF (5 mL) 중의 ((2-브로모에톡시)메탄트리틸)트리벤젠 4 (4.5 g, 12.31 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 아르곤 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 냉수 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 100-200 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, ((2-((5-에톡시펜틸)옥시)에톡시)메탄트리틸)트리벤젠 5 (2.5 g, 5.980 mmol, 63% 수율)를 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.40; LCMS: m/z = 441.46 (M+Na) +
2-((5-에톡시펜틸)옥시)에탄-1-올 (6)
디옥산 (60 mL) 중의 ((2-((5-에톡시펜틸)옥시)에톡시)메탄트리틸)트리벤젠 5 (12 g, 28.70 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 HCl (4N, 24 mL)을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물에 물 (50 ml)을 첨가하고, 탄산수소나트륨 용액 (100 mL)을 이용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 100-200 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 2-((5-에톡시펜틸)옥시)에탄-1-올 6 (4.4 g, 25.0 mmol, 88% 수율)을 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.30; 직접 질량: m/z = 177.22 (M+H)+
2-((5-에톡시펜틸)옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (7)
THF (5 mL) 중의 2-((5-에톡시펜틸)옥시)에탄-1-올 6 (3 g, 17.04 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (1.3 g, 34.09 mmol) 및 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (3.8 g, 20.45 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 100-200 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 2-((5-에톡시펜틸)옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 7 (5.2 g, 15.75 mmol, 92% 수율)을 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 331.04 (M+H) +
1-(2-아지도에톡시)-5-에톡시펜탄 (8)
DMF (30 mL) 중의 2-((5-에톡시펜틸)옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 7 (3.5 g, 10.60 mmol)의 교반된 용액에, NaN3 (1.1 g, 16.96 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물 (200 ml)로 켄칭하고, 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 1-(2-아지도에톡시)-5-에톡시펜탄 8 (1.95 g, 9.702 mmol, 92%)을 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50
2-((5-에톡시펜틸)옥시)에탄-1-아민 (측쇄-19)
THF:H2O (4:1) (12.5 mL) 중의 1-아지도-5-(2-에톡시에톡시)펜탄 8 (900 mg, 4.477 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 1M P(Me)3 (8.9 mL, 8.955 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 잔류물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 5-(2-에톡시에톡시)펜탄-1-아민 측쇄-19 (240 mg, 1.371 mmol, 미정제)를 담황색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 - Rf: 0.10; 직접 질량: m/z = 176.31 (M+H) +
측쇄-20
2-((5-에톡시펜틸)옥시)-N-메틸에탄-1-아민 (측쇄-20)
밀봉된 튜브 내 에탄올 (3 mL) 중의 2-((5-에톡시펜틸)옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-19에 보고되어 있음) (1 g, 3.030 mmol)의 교반된 용액에, 에탄올 중 MeNH2 (1M, 5 mL)를 실온에서 첨가한 후, 밀봉된 튜브에서 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시켰다. 미정제물에 물 (10 mL)을 첨가하고, HCl 용액 (6N, 50 mL)을 이용하여 산성화시키고, 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 세정하였다. 수성 층을 NaOH 용액 (100 mL)을 이용하여 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-((5-에톡시펜틸)옥시)-N-메틸에탄-1-아민 측쇄-20 (240mg, 1.269 mmol, 41%)을 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 -Rf: 0.10; 직접 질량: m/z = 190.18 (M+H) +
측쇄-21
N-벤질-2-((5-에톡시펜틸)옥시)에탄-1-아민 (측쇄-21)
밀봉된 튜브 내 에탄올 (4 mL) 중의 2-((5-에톡시펜틸)옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-19에 보고되어 있음) (65 mg, 0.196 mmol)의 교반된 용액에, 벤질 아민 (63 mg, 0.5908 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, N-벤질-2-((5-에톡시펜틸)옥시)에탄-1-아민 측쇄-21 (95 mg, 0.358 mmol, 미정제)의 미정제 화합물을 무색의 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.40; LCMS: m/z = 266.29 (M+H)+
측쇄-22
2-(펜틸옥시)에탄-1-올 (3)
에틸렌 글리콜 1 (5 g, 0.083 mmol)에 나트륨 금속 (0.6 g, 0.025 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물에 1-브로모펜탄 2 (3.7 g, 0.025 mmol)를 100℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 4시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 여과하여 무기 물질을 제거하고, 얼음물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 농축시켜, 순수한 2-(펜틸옥시)에탄-1-올 3 (2.2 g, 0.0186 mmol, 55%)을 황색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.5
2-(2-(펜틸옥시)에톡시)아세트산 (측쇄-22)
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 2-(펜틸옥시)에탄-1-올 3 (500 mg, 4.23 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (0.84 g, 21.12 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, tert-부틸 2-브로모아세테이트 4 (1.3 mL, 8.47 mmol) 및 18-크라운에테르 (25 mg)를 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 분리된 수성 층을 농축된 HCl을 이용하여 산성화시키고 (pH~2), 디클로로메탄 혼합물 중 10% 메탄올 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 순수한 2-(2-(펜틸옥시)에톡시)아세트산 측쇄-22 (200 mg, 1.05 mmol, 24% 수율)를 걸쭉한 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 -Rf: 0.10
측쇄-23
2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에탄-1-올 (3)
50% NaOH 수용액 (250 ml) 중의 메틸 2,2'-옥시비스(에탄-1-올) 1 (10 g, 66.25 mmol)의 교반된 용액에, 1-브로모펜탄 2를 첨가하고, 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 물 (200 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (200 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에탄-1-올 3 (8.4 g, 47.72 mmol, 72%)을 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 -Rf: 0.50
2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (4)
THF (30 mL) 중의 2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에탄-1-올 3 (4 g, 22.72 mmol)의 교반된 용액에, 물 (10 mL) 중의 NaOH (1.8 g, 45.45 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (5.1 g, 27.27 mmol)를 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL) 로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 30 mL), 염수 용액 (30 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 100-200 메쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 4 (5.4 g, 16.36 mmol, 72% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 331.09 (M+H)+
1-(2-(2- 아지도에톡시 ) 에톡시 )펜탄 (5)
DMF (20 mL) 중의 2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 4 (2 g, 6.06 mmol)의 교반된 용액에, NaN3 (630 mg, 9.696 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제물에 얼음물 (2 x 50 ml)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 1-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)펜탄 5 (1.1 g, 5.97 mmol, 91%)를 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.30; LCMS: m/z = 202 (M+H) +
2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에탄-1-아민 (측쇄-23)
THF:H2O (4:1) (10 mL) 중의 1-(2-(2-아지도에톡시)에톡시)펜탄 5 (1.1 g, 5.47 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 P(Me)3 (1M, 11 mL, 10.94 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시켜, 2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에탄-1-아민 측쇄-23 (1.1 g, 6.285 mmol, 미정제)을 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.1
N-메틸-2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에탄-1-아민 (측쇄-24)
에탄올 중 메틸아민 (1M, 5 mL)에, 2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-23에 보고되어 있음) (500 mg, 1.51 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 1N HCl을 이용하여 산성화시키고 (pH~2), 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 세정하였다. 이어서, 분리된 수성 층을 NaHCO3 포화 용액을 이용하여 염기성화시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (2 x 100 mL)로 추출하고, 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, N-메틸-2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에탄-1-아민 측쇄-24 (240 mg, 1.27 mmol, 84%)를 갈색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (Et3N 1 방울) - Rf: 0.20
N-벤질-2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에탄-1-아민 (측쇄 25)
DMF (5 ml) 중의 2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-23에 보고되어 있음) (500 g, 1.515 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (2 g, 15.15 mmol) 및 벤질 아민 (256 mg, 2.424 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물에 얼음물 (30 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용리함으로써 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제하여, N-벤질-2-(2-(펜틸옥시)에톡시)에탄-1-아민 측쇄 25 (300 mg, 1.132 mmol, 74.8% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.20; LCMS: m/z = 266.43 (M+H)+
측쇄-26
운데실 4-메틸벤젠술포네이트 (2)
THF (20 mL) 중의 운데칸-1-올 1 (2.0 g, 11.6 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (0.93 g, 23.2 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (2.65 g, 13.92 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 100-200 메쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 운데실 4-메틸벤젠술포네이트 2 (2.6 g, 7.97 mmol, 68% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.70; LCMS: m/z = 325.56 (M-H) -
N-메틸운데칸-1-아민 (측쇄-26)
밀봉된 튜브 내 메탄올 (2 mL) 중의 운데실 4-메틸벤젠술포네이트 2 (600 mg, 1.84 mmol)의 교반된 용액에, 메탄올 중 1M MeNH2 (2.5 mL)를 실온에서 첨가한 후, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시켰다. 미정제물에 물 (20 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 1N HCl 용액 (20 mL), NaHCO3 포화 용액 (20 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, N-메틸운데칸-1-아민 (측쇄-26) (190 mg, 1.02 mmol, 미정제)을 갈색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.20; LCMS: m/z = 186.40 (M+H) +
N-벤질운데칸-1-아민 (측쇄-27)
밀봉된 튜브 내 에탄올 (10 mL) 중의 운데실 4-메틸벤젠술포네이트 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-26에 보고되어 있음) (600 mg, 1.84 mmol)의 교반된 용액에, 벤질 아민 (0.6 mL)을 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제물에 물 (20 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 1N HCl 용액 (20 mL), NaHCO3 포화 용액 (20 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 미정제물을 수득하였다. 미정제 화합물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 100-200 메쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, N-메틸운데칸-1-아민 측쇄-27 (350 mg, 1.34 mmol, 72% 수율)을 회백색 반고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.20; LCMS: m/z = 262.47 (M+H) +
측쇄-28
(3-(에톡시메틸)페닐)메탄올 (2)
THF (100 mL) 중의 1,3-페닐렌디메탄올 (1) (5 g, 36.496 mmol)의 교반된 용액을 0℃ 내지 실온에서 NaH (1.17 g, 29.197 mmol)로 30분 동안 처리하였다. 상기 반응 혼합물에 THF (10 mL) 중의 요오드화에틸 (2.3 ml, 29.197 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여, (3-(에톡시메틸)페닐)메탄올 3 (2.1g, 12.65 mmol, 34% 수율)을 황색빛 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 120.99 (M-46) +
tert -부틸 2-(3-( 에톡시메틸 ) 벤질옥시 )아세테이트 (4)
1,4-디옥산 (10 mL) 중의 (3-(에톡시메틸)페닐)메탄올 2 (750 mg, 4.158 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (542 mg, 13.55 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시키고, tert-부틸 2-브로모아세테이트 3 (1.76 g, 9.036 mmol) 및 18-크라운에테르 (40 mg)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 희석하고, 얼음 냉수 (50 mL), 염수 용액 (20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여, tert-부틸 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)아세테이트 4 (900 mg, 3.21 mmol, 71.1% 수율)를 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50
2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)아세트산 (측쇄-28)
밀봉된 튜브 내 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)아세테이트 4 (300 mg, 1.0714 mmol)의 교반된 용액에, 1,4-디옥산 중 4M HCl (2.5 mL)을 실온에서 첨가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제물에 물 (50 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르 (30 mL)로 분쇄함으로써 정제하여, 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)아세트산 측쇄-28 (190 mg, 0.848 mmol, 79.1% 수율)을 황색빛 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 - Rf: 0.20; LCMS: m/z = 225.41 (M+H) +
측쇄-29
2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)에탄올 (2)
THF (10 mL) 중의 tert-부틸 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)아세테이트 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-28에 보고되어 있음) (500 mg, 1.7857 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 1M LiAlH4 (5.3 mL, 5.357 mmol)를 0℃에서 3시간 동안 첨가하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액 (20 mL), 염수 용액 (20 ml)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)에탄올 2 (350 mg, 1.666 mmol, 93%)를 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 40% 에틸 아세테이트 -Rf: 0.20; LCMS: m/z = 233.33 (M+Na) +
2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (3)
THF (30 mL) 중의 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)에탄올 2 (1.1 g, 5.23 mmol)의 교반된 용액에, NaOH (0.42 g, 10.47 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (1.2 g, 6.28 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 100-200 메쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하여, 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 3 (1.6 g, 4.39 mmol, 84% 수율)을 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.70; LCMS: m/z = 386.98 (M+Na) +
1-((2-아지도에톡시)메틸)-3-(에톡시메틸)벤젠 (4)
DMF (30 mL) 중의 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 3 (1.7 g, 4.39 mmol)의 교반된 용액에, NaN3 (0.48 g, 7.47 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 미정제물에 물 (2 x 100 ml)을 첨가하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 n-펜탄 (100 mL)으로 세정함으로써 정제하여, 1-((2-아지도에톡시)메틸)-3-(에톡시메틸)벤젠 4 (1.1 g, 4.68 mmol, 정량적)를 갈색의 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.70
2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)에탄아민 (측쇄-29)
THF:H2O (20 mL) 중의 1-((2-아지도에톡시)메틸)-3-(에톡시메틸)벤젠 4 (600 mg, 2.564 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 1M P(Me)3 (7.7 ml, 7.69 mmol)을 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제 화합물을 톨루엔 (50 mL)과 함께 증류시켜, 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)에탄아민 측쇄-29 (500 mg, 2.39 mmol, 93%)를 갈색 반고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.20; LCMS: m/z = 210.32 (M+H)+
측쇄-30
2-((3-(에톡시메틸)벤질)옥시)-N-메틸에탄-1-아민 (측쇄-30)
밀봉된 튜브 내 메탄올 (3 mL) 중의 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 3 (화합물-3의 합성은 측쇄-29에 보고되어 있음) (500 mg, 1.373 mmol)의 교반된 용액에, 메탄올 중 1M MeNH2 (5 mL)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제 잔류물을 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 1N HCl 용액 (20 mL), NaHCO3 포화 용액 (20 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(3-(에톡시메틸)벤질옥시)-N-메틸 에탄아민 측쇄-30 (300 mg, 1.345 mmol, 미정제)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.20; LCMS: m/z = 224.38 (M+H)+
측쇄-31
2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)아세트산 (측쇄-31)
10% NaOH 용액 (10 ml) 및 DMSO (20 ml) 중의 2-(3-히드록시페닐)아세트산 1 (2.0 g, 13.157 mmol)의 실온의 교반된 용액. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 1-브로모-2-에톡시에탄 2 (2.01 g, 13.15 mmol)를 첨가하고, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 1N HCl 용액 (20 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하고, 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 (100-200 메쉬 실리카겔) 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하여, 2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)아세트산 측쇄-31 (520 mg, 2.32 mmol, 18%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.60; LCMS: m/z = 225.08 (M+H) +
측쇄-32
3-(2-에톡시에톡시)벤즈알데히드 (3)
DMSO (100 mL) 및 10% 수성 NaOH 용액 중의 3-히드록시벤즈알데히드 1 (15 g, 122.9 mmol)의 교반된 용액에, DMSO (50 mL) 중의 1-브로모-2-에톡시에탄 2 (34 mL, 307.3 mmol)를 80℃에서 적가한 후, 동일한 온도에서 10시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 1M HCl 용액 (200 ml)에 붓고, 디에틸 에테르 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 3-(2-에톡시에톡시)벤즈알데히드 3 (5.4 g, 27.83 mmol, 22%)을 무색 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 195.31 (M+H) +
(E)-1-(2-에톡시에톡시)-3-(2-니트로비닐)벤젠 (4)
니트로메탄 (0.55 mL, 10.3 mmol) 중의 3-(2-에톡시에톡시)벤즈알데히드 (200 mg, 1.03 mmol)의 교반된 용액에, 아세트산암모늄 (88 mg, 1.133 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 100℃에서 12시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 물 중 0.1% 포름산 중의 60% 아세토니트릴로 용리함으로써 그레이스(grace) 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, (E)-1-(2-에톡시에톡시)-3-(2-니트로비닐)벤젠 4 (120 mg, 0.506 mmol, 49%)를 무색의 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 100% 디클로로메탄 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 238.31 (M+H) +
2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)에탄-1-아민 (측쇄-32)
THF (15 mL) 중의 (E)-1-(2-에톡시에톡시)-3-(2-니트로비닐)벤젠 4 (1.25 g, 5.27 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 LAH (1M, 26.3 mL, 26.37 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 환류에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 얼음물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)에탄-1-아민 측쇄-32 (310 mg, 1.483 mmol, 미정제)를 적갈색의 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.10; LCMS: m/z = 210.32 (M+H)+
측쇄-33
2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)-N-메틸 아세트아미드 (2)
DMF (5 mL) 중의 2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)아세트산 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-31에 보고되어 있음) (400 mg, 1.785 mmol)의 교반된 용액에, 메틸아민 히드로클로라이드 (299 mg, 4.464 mmol), HATU (458 mg, 2.678 mmol) 및 DIPEA (1.24 mL, 7.143 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시키고, 미정제 잔류물에 물 (50 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 디클로로메탄 중 2% 메탄올로 용리함으로써 100-200 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)-N-메틸 아세트아미드 2 (270 mg, 1.139 mmol, 미정제)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 - Rf: 0.50; LCMS: m/z = 238.28 (M+H) +
2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 (측쇄-33)
THF (2 mL) 중의 2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)-N-메틸 아세트아미드 2 (165 mg, 0.696 mmol)의 교반된 용액에, 1M BH3-THF (2.08 mL, 2.088 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 메탄올 (20 mL)로 켄칭하고, 유기 용매를 증발시켰다. 미정제 잔류물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (30 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 2-(3-(2-에톡시에톡시)페닐)-N-메틸에탄-1-아민 측쇄-33 (125 mg, 0.560 mmol, 미정제)을 적갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 5% 메탄올 - Rf: 0.70
측쇄-34
2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (2)
THF (30 mL) 중의 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-올 1 (8.5 g, 47.69 mmol)의 교반된 용액에, 물 (10 ml) 중의 NaOH (3.89 g, 97.415 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (11.63 g, 61.04 mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC에 의한 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 20 mL), 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 100-200 메쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 2 (4 g, 12.048 mmol, 25% 수율)를 갈색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50
N-벤질-2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-아민 (측쇄-34)
DMF (5 ml) 중의 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸 4-메틸벤젠술포네이트 2 (500 g, 1.506 mmol)의 교반된 용액에, 탄산칼륨 (2 g, 15.06 mmol) 및 벤질 아민 (273 mg, 2.409 mmol)을 실온에서 첨가하고, 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후 (TLC로 확인), 반응 혼합물에 얼음물 (100 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 DCM 중 10% 메탄올로 용리함으로써 콤비 플래시 크로마토그래피로 정제하여, N-벤질-2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에탄-1-아민 측쇄 34 (500 mg, 0.93 mmol, 62% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.20
측쇄-35
에틸 5-(펜틸옥시)펜타노에이트 (3)
N,N-디메틸 포름아미드 (10 mL) 중의 펜탄-1-올 1 (1.0 g, 11.36 mmol)의 교반된 용액에, NaH (450 mg, 11.63 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 N,N-디메틸 포름아미드 (5 mL) 중의 에틸 5-브로모펜타노에이트 2 (1.99 ml, 12.49 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (2 x 50 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 5-(펜틸옥시)펜타노에이트 3 (200 mg, 0.925 mmol, 8% 수율)을 담황색 오일성 액체로서 수득하였다. LC 시스템: 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.30
5-(펜틸옥시)펜타노산 (측쇄-35)
THF: H2O의 혼합물 (4:1, 5 mL) 중의 에틸 5-(펜틸옥시)펜타노에이트 (200 mg, 0.92 mmol)의 교반된 용액에, 수산화리튬 (88 mg, 3.073 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 증발시키고, 미정제 잔류물을 에테르로 세정하고, 1N HCl 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (2 x 15 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 펜탄 (2 x 30 mL)으로 세정하여, 측쇄-35 (150 mg, 0.797 mmol, 86% 수율)를 오일성 액체로서 수득하였다. LC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 -Rf: 0.10; LCMS: m/z = 189.21 (M+H) +
측쇄-36
5-(펜틸옥시)펜탄-1-올 (3)
N,N-디메틸 포름아미드 (70 mL) 중의 펜탄-1,5-디올 1 (10 g, 96.153 mmol)의 교반된 용액에, 60% NaH (4.2 g, 105.768 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 N,N-디메틸 포름아미드 (30 mL) 중의 1-브로모펜탄 (14.5 g, 96.153 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 질소 분위기 하 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켰다. 미정제 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 100-200 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 5-(펜틸옥시)펜탄-1-올 3 (7 g, 40.23 mmol, 43% 수율)을 담황색 오일성 액체로서 수득하였다. LC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50
5-(펜틸옥시)펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 (4)
DCM (40 mL) 중의 5-(펜틸옥시)펜탄-1-올 3 (4 g, 22.98 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 트리에틸아민 (7 g, 68.94 mmol) 및 DMAP (0.28 g, 2.298 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃까지 냉각시키고, 반응 혼합물에 p-톨루엔 술포닐 클로라이드 (6.58 g, 34.48 mmol)를 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 얼음 냉수 (2 x 200 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리함으로써 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-(펜틸옥시)펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 4 (6 g, 18.29 mmol, 80% 수율)를 무색 오일성 액체로서 수득하였다. LC 시스템: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.50
1-아지도-5-(펜틸옥시)펜탄 (5)
DMF (30 mL) 중의 5-(펜틸옥시)펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 4 (4.0 g, 12.195 mmol)의 교반된 용액에, NaN3 (1.2 g, 18.292 mmol)를 실온에서 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시켰다. 미정제 잔류물에 물 (2 x 200 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 펜탄 (3 x 25 mL)으로 세정함으로써 정제하여, 1-아지도-5-(펜틸옥시)펜탄 5 (2.3 g, 11.55 mmol, 95%)를 오일성 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 Rf: 0.80
5-(펜틸옥시)펜탄-1-아민 (측쇄-36)
THF:H2O (30 mL) 중의 1-아지도-5-(펜틸옥시)펜탄 (5) (2.3 g, 11.55 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 1M P(Me)3 (23 ml, 23.11 mmol)를 첨가한 후, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시켜, 5-(펜틸옥시)펜탄-1-아민 측쇄-36 (2.8 g, 16.185 mmol, 미정제)을 오일성 액체로서 수득하였다. LC 시스템: 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 - Rf: 0.10
N-메틸-5-(펜틸옥시)펜탄-1-아민 (측쇄-37)
밀봉된 튜브 내 에탄올 (20 mL) 중의 5-(펜틸옥시)펜틸 4-메틸벤젠술포네이트 1 (화합물-1의 합성은 측쇄-36에 보고되어 있음) (6 g, 18.29 mmol)의 교반된 용액에, 에탄올 중 1M 메틸아민 (91 mL, 91.45 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 유기 용매를 증발시켰다. 미정제 잔류물에 물 (2 x 200 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 물 중 1% 트리에틸아민 용액 (200 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, N-메틸-5-(펜틸옥시)펜탄-1-아민 (측쇄-37) (2.6 g, 13.90 mmol, 76%)을 담황색 오일성 액체로서 수득하였다. LC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 - Rf: 0.10
실시예 2: 화합물 제조
본원에 기재된 특정 화합물뿐 아니라 이러한 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체의 합성의 대표적인 예가 하기에 제시된다. 하기 제시되는 반응식에 사용된 특정 용어는 하기와 같이 정의된다: SFC = 분취용 초임계 유체 키랄 분리(Preparative supercritical fluid chiral separation); Borsm = 회수된 출발 물질 기준(Based on recovered starting material).
중간체-013
5-플루오로-3-요오도피리딘-2-아민 (2)
2M 수성 H2SO4 (150 mL) 중의 5-플루오로피리딘-2-아민 (1) (10 g, 89.28 mmol)의 교반된 용액에, 나트륨 메타 페리오데이트 (7.5 g, 35 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 100℃에서 가열하였다. 이어서, 물 (30 mL) 중의 요오드화나트륨 (13.5 g, 89.28 mmol)을 동일한 온도에서 적가하고, 3시간 동안 유지시켰다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 얼음 냉수 (300 mL)에 붓고, 고체 NaHCO3을 이용하여 염기성화시키고 (pH~8), 에틸 아세테이트 (2 x 500 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 나트륨 티오술페이트 용액 (2 x 200 mL), 물 (200 mL), 이어서 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 100-200 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중의 15-20% 에틸 아세테이트로 용리하여, 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-아민 (2) (12 g, 50 mmol, 56%)를 갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 30% EtOAc Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 239 [M+H]+
5-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-아민 (3)
DMF (20 mL) 중의 5-플루오로-3-요오도피리딘-2-아민 (화합물 2) (12 g, 50 mmol), 트리메틸실릴에틴 (10 mL, 75 mmol) 및 트리에틸아민 (40 mL)의 혼합물을 아르곤을 이용하여 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) (350 mg, 0.5 mmol) 및 CuI (280 mg, 1.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃까지 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에틸 아세테이트로 철저히 세정하였다. 조합한 여과액을 물, 염수 용액으로 세정하고, 건조시키고 (무수 Na2SO4), 농축시켰다. 미정제 화합물을 100-200 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피 로 정제하고, 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트로 화합물을 용리하여, 5-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-아민 (3) (8 g, 38 mmol, 76%)을 황색의 걸쭉한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% EtOAc Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 209 [M+H]+
5-플루오로-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘 (4)
NMP (5 mL) 중의 5-플루오로-3-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-아민 (3) (500 mg, 2.4 mmol)의 교반된 용액에, 칼륨 tert-부톡시드 (430 mg, 3.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액 (50 mL)에 붓고, 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 얼음 냉수 (2 x 50 mL)로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4) (200 mg, 1.47 mmol, 61%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% EtOAc Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 137 [M+H]+.
3-브로모-5-플루오로-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘 (5)
DMF (50 mL) 중의 5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4.5 g, 33 mmol)의 교반된 용액에, NBS (6.4 g, 36 mmol)를 0℃에서 분할하여 첨가하고, 2시간 동안 정치시켰다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (100 mL)에 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, 3-브로모-5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (5) (4.6 g, 21 mmol, 64%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% EtOAc Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 215 [M+H]+.
3-브로모-5-플루오로-1-토실-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘 (6)
DMF (30 mL) 중의 NaH (1.3 g, 34 mmol)의 교반된 현탁액에, DMF 중의 3-브로모-5-플루오로 1H 피롤로[2,3-b]피리딘 5 (4.6 g, 21 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, DMF (20 mL) 중의 p-TsCl (5.7 g, 30 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 서서히 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 혼합물을 얼음 냉수 (200 mL)에 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜, 3-브로모-5-플루오로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (6) (6.2 g, 16 mmol, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% EtOAc Rf: 0.8 LCMS (ESI): m/z 369 [M+H]+
5- 플루오로 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란 -2-일)-1-토실-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체-13-1)
디옥산 (10 mL) 중의 3-브로모-5-플루오로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 6 (1 g, 2.7 mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에, 비스피나콜라토디보론 (2 g, 8.1 mmol), 아세트산칼륨 (0.8 g, 8.1 mmol) 및 PdCl2(dppf) (0.2 g, 0.27 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 13-1) (620 mg, 1.49 mmol, 55% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% EtOAc Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 417 [M+H]+.
칼륨 트리플루오로(5-플루오로-1-토실-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)보레이트 (중간체-13-2)
MeOH (100 mL) 중의 5-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체-13-1) (36 g, 0.086 mol)의 교반된 용액에, 4.5 M KHF2 (29 g, 0.389 mol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, MeOH와 3 내지 4회 함께 증류시켰다. 미정제 화합물을 아세톤 (200 mL)에 용해시키고, 여과하여 용해되지 않은 무기 고체를 제거하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고, TLC 상에서 보다 덜 극성의 스폿이 사라질 때까지, 수득한 미정제 화합물을 디에틸 에테르로 분쇄하여, 칼륨 트리플루오로(5-플루오로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)보레이트 (중간체-13-2) (11 g, 27.7 mmol, 32%)를 갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf : 0.1 LCMS (ESI): m/z 397 [M+H]+.
메틸 3-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로파노에이트
ACN (8 mL) 중의 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 1 (1.0 g, 6.51 mmol)의 교반된 용액에, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔 (0.49 mL, 3.255 mmol) 및 메틸 아크릴레이트 (2) (0.7 mL, 7.812 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 물 (25 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (2 x 20 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여, 메틸 3-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)프로파노에이트 3 (1.2 g, 5.02 mmol, 77% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 5% MeOH/DCM Rf :0.3 LCMS (ESI): m/z 240.2 (M+H)+
중간체-013-18
3-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2)
아세톤 (50 mL) 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 1 (5.0 g, 32.89 mmol)의 교반된 용액에, NBS (7.02 g, 39.46 mmol)를 0℃에서 분할하여 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 미정제물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜, 3-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 2 (7.0 g, 30.43 mmol, 92%)를 담갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% EtOAc Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 230.8 [M+H]+.
3-브로모-5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3)
DMF (30 mL) 중의 NaH (1.4 g, 58.33 mmol)의 교반된 현탁액에, DMF 중의 3-브로모-5-클로로 1H 피롤로[2,3-b]피리딘 2 (7.0 g, 30.43 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, DMF (20 mL) 중의 p-TsCl (6.3 g, 33.47 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 서서히 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후 (TLC로 확인), 혼합물을 얼음 냉수 (200 mL)에 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 건조시켜, 3-브로모-5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 3 (8.5 g, 22.14 mmol, 73%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% EtOAc Rf: 0.8 LCMS (ESI): m/z 386.4 [M+H]+
5-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘 (4)
DMF (10 mL) 중의 3-브로모-5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 3 (2.8 g, 7.29 mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에, 비스피나콜라토디보론 (3.71 g, 14.58 mmol), 아세트산칼륨 (2.14 g, 21.87 mmol) 및 PdCl2(dppf) (678 mg, 0.729 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 60℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 얼음 냉수 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (2 x 50 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 잔류물을 콤비-플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 4 (602 mg, 1.39 mmol, 19% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% EtOAc Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 432.7 [M+H]+.
칼륨 (5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)트리플루오로보레이트 (중간체-13-18(Int-13-18))
MeOH (50 mL) 중의 5-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 4 (9.0 g, 20.83 mmol)의 교반된 용액에, 4.5 M KHF2 (7.32 g, 93.74 mmol)를 실온에서 6시간 동안 첨가하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, MeOH와 3 내지 4회 함께 증류시켰다. 미정제 화합물을 아세톤 (100 mL)에 용해시키고, 용해되지 않은 무기 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 화합물을 수득하고, TLC 상에서 보다 덜 극성의 스폿이 사라질 때까지, 이를 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 이어서, 고체를 여과하고, 건조시켜, 칼륨 트리플루오로(5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)보레이트 중간체 13-18 (3.2 g, 7.766 mmol, 37%)을 갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.1 LCMS (ESI): m/z 351 [M-60]+.
중간체-013-19
에틸 (1 R ,4 R )-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카르복실레이트 (2)
시클로헥사-1,3-디엔 1 (15.0 g, 187.19 mmol), 에틸 아크릴레이트 (18.74 g, 187.19 mmol) 및 메틸렌 블루 (119 mg, 0.37 mmol)를 밀봉된 튜브에 위치시키고, 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 분별 증류 (70℃ 및 0.1 mmHg에서)에 의해 에틸 (1R,4R)-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카르복실레이트 2 (20.0 g, 111.11 mmol, 59% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1HNMR 상응함. TLC 시스템: 석유 에테르 중 5% EA Rf: 0.5
에틸 (1S,4S)-바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (3)
Parr 셰이커(shaker) 장치 내 EtOH (100 mL) 중의 에틸 (1R,4R)-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카르복실레이트 2 (20.0 g, 111.11 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (2.0 g, 10% w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 가스 하 50 Psi에서 18시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 패드를 에탄올로 철저하게 세정하였다. 조합한 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 에틸 (1S,4S)-바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 3 (18.5 g, 101.64 mmol, 91% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1HNMR 상응함. TLC 시스템: 석유 에테르 중 5% EtOAc Rf: 0.5
(1 S ,4 S )-에틸 바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (4)
THF (50 mL) 중의 새롭게 증류된 DIPA (7.68 mL, 54.94 mmol)의 교반된 용액에, 2.5 M n-BuLi 용액 (헥산 중, 19.78 mL, 49.45 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. THF (10 mL) 중의 에틸 (1S,4S)-바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 3 (5.0 g, 27.47 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF 중의 PhSeBr (9.724 g, 41.20 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 0℃까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, H2O (35 mL), H2O2 (20 mL), 이어서 AcOH (7.5 mL)를 0℃에서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 2개의 층으로 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 물, 염수 용액으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 100-200 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트로 화합물을 용리하여, (1S,4S)-에틸 바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 4 (4.02 g, 22.33 mmol, 81% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 5% EtOAc Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 181.1 (M+H)+
항인플루엔자 화합물의 합성
중간체-18의 제조
3-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2)
DMF (200 mL) 중의 5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1) (50 g, 0.3289 mol)의 교반된 용액에, N-브로모숙신이미드 (70.26 g, 0.3947 mol)를 0℃에서 분할하여 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 얼음 냉수 (600 mL)에 부어 갈색 침전을 형성시키고, 이를 여과하고, 공기 중에서 건조시켜, 3-브로모-5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (2) (70 g, 0.3043mol, 92% 수율)를 담갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% EtOAc Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 230.8 [M+H]+
3-브로모-5-클로로-1-토실-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘 (3)
60% 수소화나트륨 (5.7 g, 143 mmol)의 교반된 현탁액에, DMF (200 mL) 중의 3-브로모-5-클로로 1H 피롤로[2,3-b]피리딘 (2) (30 g, 130 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 1시간 후, DMF (100 mL) 중의 4-톨루엔술포닐 클로라이드 (37.17 g, 195 mmol)의 용액을 동일한 온도에서 서서히 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후 (TLC로 확인), 혼합물을 냉수 (500 mL)에 붓고, 침전된 고체를 여과하고, 감압 하에서 건조시켜, 3-브로모-5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3) (40 g, 103 mmol, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 헥산 중 10% EtOAc Rf: 0.8 LCMS (ESI): m/z 386.4 [M+H]+
5-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1 H -피롤로[2,3-b]피리딘 (4)
1,2-DME (2 x 500 mL) 중의 3-브로모-5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (3) (2 x 50 g, 129 mmol)의 아르곤 퍼징된 용액에, 비스피나콜라토디보론 (2 x 49.6 g, 194 mmol), 아세트산칼륨 (2 x 38.1 g, 389 mol) 및 [1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) (2 x 9.4 g, 12.9 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과액을 얼음물 (500 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 미정제 잔류물을 수득하였다 (130 g). 미정제 화합물을 임의의 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. TLC 시스템: 헥산 중 20% EtOAc Rf: 0.3
칼륨 (5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)트리플루오로보레이트 (중간체-18)
메탄올 (650 mL) 중의 5-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (4) (130 g (미정제))의 교반된 용액에, 물 (260 mL) 중의 수성 불화수소칼륨 (164 g, 2.10 mol)을 실온에서 48시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 메탄올과 2회 함께 증류시켰다. 미정제 화합물을 아세톤 (350 mL)에 용해시키고, 용해되지 않은 무기 고체를 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 미정제 화합물을 수득하고, 이를 디에틸 에테르 및 DCM로 분쇄하여 (TLC 상에서 보다 덜 극성의 스폿이 사라질 때까지), 순수한 칼륨 (5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)트리플루오로보레이트 (중간체-18) (80 g, 0.194 mol, 74% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH R f : 0.2 LCMS (ESI): m/z 351 (상응하는 보론산에 대하여).
중간체-19의 제조
에틸 (1 R ,4 R )-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카르복실레이트 (7)
시클로헥사-1,3-디엔 (5) (48.0 g, 600.0 mmol), 에틸 아크릴레이트 6 (50.0 g, 500.0 mmol) 및 메틸렌 블루 (320 mg, 1.0 mmol)를 밀봉된 튜브에 위치시키고, 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후 (HNMR로 모니터링함), 반응 혼합물을 증류시켜 (70-80℃ 및 0.1 mmHg에서 분별 증류), 에틸 (1R,4R)-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카르복실레이트 (7) (60.0 g, 333.0 mmol, 67% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다.
에틸 (1S,4S)-바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (8)
Parr 셰이커 장치 내 에탄올 (250 mL) 중의 에틸 (1R,4R)-바이시클로[2.2.2]옥트-5-엔-2-카르복실레이트 (7) (100.0 g, 555.0 mmol)의 용액에, 10% Pd/C (8.0 g, 8% w/w)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2 가스 하 50 Psi에서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 셀라이트 패드를 에탄올 (3 x)로 세정하였다. 조합한 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 에틸 (1S,4S)-바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (8) (100 g, mmol, 98% 수율)을 무색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 5% EtOAc Rf: 0.5
에틸 (1 S ,4 S )-바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (중간체-19)
THF (230 mL) 중의 새롭게 증류된 디이소프로필아민 (69 mL, 494.5 mmol)의 교반된 용액에, 2.5M n-부틸 리튬 용액 (헥산 중, 178 mL, 445.05 mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 0℃까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF (45 mL) 중의 에틸 (1S,4S)-바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (8) (45.0 g, 247.25 mmol)의 용액을 첨가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (150 mL) 중의 페닐셀레닐브로마이드 (75.85 g, 321.42 mmol)의 용액을 -78℃에서 첨가하고, 0℃까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. TLC로 확인한 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 용액 (250 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (250 mL)로 희석하였다. 이어서, 유기 층을 분리하여, 응축기가 장착된 별도의 둥근 바닥 플라스크에 취하고, 0℃까지 냉각시켰다. 이어서, 물 (150 mL), 과산화수소 (100 mL), 이어서 아세트산 (30 mL)을 동일한 온도에서 아주 서서히 첨가하고 (발열 및 거품이 관찰됨), 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 희석하였다. 조합한 유기 층을 물 (100 mL), 염수 용액 (100 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 미정제 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (100-200 실리카)로 정제하고, 석유 에테르 중 5-10% 에틸 아세테이트로 용리하여, (1S,4S)-에틸 바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (중간체-19) (40 g, 222 mmol, 90% 수율)를 황색 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 5% EtOAc Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 181.1 (M+H)+ 참조: 페닐셀레닐브로마이드 (1.3 eq) 대신 페닐셀레닐클로라이드 (1.5 eq)를 또한 사용하였다.
중간체-19에 대한 대안적인 반응식
에틸 (1R,4S)-바이시클로[2.2.2]옥타-2,5-디엔-2-카르복실레이트 (7a)
헵탄 (10 mL) 중의 AlCl3 (1.98 g, 14.270 mmol)의 교반된 용액에, 트리옥틸 알루미늄 (15 mL, 7.135 mmol)을 0℃에서 적가하고, 동일한 온도에서 1시간 동안 교반을 지속하였다. 에틸 프로피올레이트 (5a) (2 g, 20.387 mmol), 이어서 1,3 시클로헥사디엔 (2.1 g, 26.50 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 물 중 10% 옥살산 (40 mL)으로 켄칭하고 [발열이 관찰됨], 디에틸 에테르 (2 x 30 mL)로 추출하고, 조합한 유기 층을 물 (2 x 30 mL)로 세정하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 미정제물을 헥산 중 3-5% 에틸 아세테이트로 용리하면서 SiO2 (100-200)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸(1R,4S)-바이시클로[2.2.2]옥타-2,5-디엔-2-카르복실레이트 (6a) (2.5 g, 14.04 mmol)를 연녹색 액체로서 수득하였다.
에틸 (1 S ,4 S )-바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (중간체-19)
아세톤 (10 mL) 중의 에틸(1R,4S)-바이시클로[2.2.2]옥타-2,5-디엔-2-카르복실레이트 (6a) (2.5 g, 14.04 mmol)의 교반된 용액에, 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst) (60 mg, 0.064 mmol), 이어서 에틸 프로피올레이트 (50 μL, 촉매량)를 첨가하고, 수소화기(hydrogenator)로 옮겼다. 반응액을 60 psi의 수소압 하 실온에서 2 일 동안 유지시켰다. 반응의 완결 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 아세톤으로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 증발시켜, 미정제 생성물을 수득하였다. 이러한 미정제물을 헥산 중 2-3% 에틸 아세테이트로 용리하면서 SiO2 (100-200)를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 (1S,4S)-바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (중간체-19) (1.8 g, 10.04 mmol)를 무색 액체로서 수득하였다.
에틸 (2S,3S)-3-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (10)
밀봉된 튜브 내 ACN (150 mL) 중의 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 9 (15.0 g, 97.7 mmol)의 용액에, DBU (14.85 g, 97.7 mmol)를 첨가하였다 (담황색 맑은 용액이 관찰됨). 이어서, (1S,4S)-에틸 바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 중간체-19 (19.34 g, 107.49 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하고, 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, ACN을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르 (~100 mL)로 분쇄하고, 여과하여 미반응된 출발 물질 9를 분리하고, 고체를 디에틸에테르 (50 mL)로 세정하였다. 조합한 여과액 층을 감압 하에서 농축시키고, 수득한 미정제 화합물을 100-200 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여, 미반응된 출발 물질 중간체-19 (7 g)를 단리하고, 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 추가로 용리하여, 목적하는 에틸-(2S,3S)-3-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 10 (7 g, 21.02 mmol, 21%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% EtOAc Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 334.1 (M+H)+
에틸 (2S,3S)-3-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (11) (라세미체)
100 mL 둥근 바닥 플라스크(RBF) 내 술포란 (40 mL) 중의 에틸 (2S,3S)-3-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (10) (4 g, 12.00 mmol)의 교반된 용액에, Selectfluor (5.1 g, 14.4 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크를 95℃로 예열된 오일 배쓰에 담그고, 3시간 동안 교반하였다. TLC로 확인한 출발 물질의 소모 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물 (60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 (50 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 냉수로 세정하여, 남아있는 술포란을 제거하였다. 에테르 층을 농축시키고, 잔류물을 230-400 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 7% 에틸 아세테이트로 화합물을 용리하여, 에틸(2S,3S)-3-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (11) (1.2 g, 3.41 mmol, 28%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% EtOAc Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 352.0 (M+H)+
에틸 (2S,3S)-3-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (11)(거울상이성질체-2(Ent-2))
(2S,3S)-에틸 3-(2-(5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (12)
물 (10 mL) 및 1,2-DME (50 mL) 중의 (2S,3S)-3-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (11)(거울상이성질체-2) (1.5 g, 4.27 mmol), 중간체-18 (3.85 g, 9.39 mmol) 및 탄산나트륨 (2.26 g, 21.35 mmol)의 교반된 용액을, 아르곤을 이용하여 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.48 g, 1.28 mmol)을 첨가하고, 다시 아르곤을 이용하여 30분 동안 탈기하였다. 반응액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 70 mL)로 추출하고, 조합한 유기물을 염수 용액 (15 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 100-200 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 화합물을 용리하여, (2S,3S)-에틸 3-(2-(5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (12) (1.5 g, 2.41 mmol, 56% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% EtOAc Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 621.9 (M+H)+
(2S,3S)-에틸 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (13)
밀봉된 튜브 내 아세토니트릴 (30 mL) 중의 에틸 (2S,3S)-3-(5-플루오로-2-(5-플루오로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (12) (3.0 g, 4.83 mmol)의 용액에, 디옥산 중 4N 염화수소 (15 mL)를 첨가하고, 밀봉된 튜브의 캡을 단단히 밀폐하고, 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하여 황색 침전을 형성시키고, 여과하고, 건조시켜, (2S,3S)-에틸 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (13) (2.5 g, HCl 염)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸아세테이트 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 468.0 (M+H)+
(2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (14A)
THF (30 mL) 및 MeOH (10 mL) 중의 (2S,3S)-에틸 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (13) (2.5 g, 4.97 mmol)의 교반된 용액에, 물 (10 mL) 중의 수산화리튬.H2O (2.08 g, 49.7 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가한 후, 실온까지 가온시키고, 24시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 제거하고, 미정제물을 물 (10 mL)로 희석하고, 6 N HCl로 산성화시켜 pH~3으로 조정하여 회백색 고체를 형성시키고, 고체를 여과하고, 물로 세정하고, 공기 중에서 건조시켜, (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이사이클 [2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (2.0 g, 4.55 mmol, 2단계에 대하여 94%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 424.14 (M+H)+
에틸 (2S,3S)-3-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (10)
밀봉된 튜브 내 ACN (150 mL) 중의 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 9 (15.0 g, 97.7 mmol)의 용액에, DBU (14.85 g, 97.7 mmol)를 첨가하였다 (담황색 맑은 용액이 관찰됨). 이어서, (1S,4S)-에틸 바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 중간체-19 (19.34 g, 107.49 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하고, 110℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서, ACN을 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 디에틸 에테르 (~100 mL)로 분쇄하고, 여과하여 미반응된 출발 물질 9를 분리하고, 고체를 디에틸에테르 (50 mL)로 세정하였다. 조합한 여과액 층을 감압 하에서 농축시키고, 수득된 미정제 화합물을 100-200 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하여, 미반응된 출발 물질 중간체-19 (7 g)를 단리하고, 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 추가로 용리하여, 목적하는 에틸-(2S,3S)-3-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 10 (7 g, 21.02 mmol, 21%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% EtOAc Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 334.1 (M+H)+
에틸 (2S,3S)-3-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (11)
술포란 (30 mL) 중의 에틸 (2S,3S)-3-(2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (10) (3 g, 9.00 mmol)의 교반된 용액에, Selectfluor (3.82 g, 10.8 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 예열된 오일 배쓰에 침지시키고, 90℃에서 3시간 동안 유지시켰다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 75 mL)로 추출하고, 유기 층을 물 (30 mL), 염수 용액 (35 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 석유 에테르 중 7-15% EtOAc를 사용하여 실리카의 작은 플러그를 통해 여과하고, 농축시킨 후, 미정제물을 230-400 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 재정제하고, 석유 에테르 중 7% 에틸 아세테이트로 화합물을 용리하여, 에틸-(2S,3S)-3-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (11) (1.0 g, 2.84 mmol, 31%)을 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% EtOAc Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 352.0 (M+H)+
(2S,3S)-에틸 3-(2-(5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (12)
물 (25 mL) 및 1,2-DME (100 mL) 중의 (2S,3S)-3-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (3) (3 g, 8.54 mmol), 중간체-18 (7.747 g, 18.8 mmol) 및 탄산나트륨 (4.52 g, 42.73 mmol)의 교반된 용액을, 아르곤을 이용하여 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (1.48 g, 1.28 mmol)을 첨가하고, 다시 아르곤을 이용하여 10분 동안 탈기하였다. 반응액을 90℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 조합한 유기물을 염수 용액 (15 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 100-200 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 화합물을 용리하여, (2S,3S)-에틸 3-(2-(5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (12) (3 g, 4.83 mmol, 56% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% EtOAc Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 621.9 (M+H)+
(2S,3S)-에틸 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (13)
밀봉된 튜브 내 아세토니트릴 (50 mL) 중의 에틸 (2S,3S)-3-(5-플루오로-2-(5-플루오로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (12) (8.0 g, 12.88 mmol)의 용액에, 1,4-디옥산 중 4N 염화수소 (25 mL)를 첨가하고, 캡을 단단히 밀봉하고, 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 반응액을 실온까지 냉각시키고, 디에틸 에테르 (50 mL)로 희석하여 황색 고체를 형성시키고, 이를 여과하고, 진공 하에서 건조시켜, (2S,3S)-에틸 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (13) (7.5 g)을 황색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 40% 에틸아세테이트 Rf: 0.2 LCMS (ESI): m/z 468.0 (M+H)+
(2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (라세미체 14A)
THF (75 mL) 및 MeOH (25 mL) 중의 (2S,3S)-에틸 3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 염 (13) (7.5 g, 14.89 mmol)의 교반된 용액에, 물 (25 mL) 중의 수산화나트륨 (2.97 g, 74.47 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가한 후, 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 하에서 제거하고, 미정제물을 1N HCl로 산성화시켜 pH 3으로 조정하여 백색 침전을 형성시키고, 여과하고, 물로 세정하고, 공기 중에서 건조시켜, 라세미 (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (5.2 g, 11.84 mmol, 2단계에 대한 전체적인 수율 92%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 참조: 4%의 에스테르 교환반응이 LCMS에서 관찰되었는데, 이후에 수산화나트륨 대신 수산화리튬을 사용한 경우에는 에스테르 교환반응이 관찰되지 않았다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 440.14 (M+H)+
(2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (14A 거울상이성질체)
3.6 g의 라세미체 (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (14A)를 컬럼으로 Chiralcel-OD-H (250 x 30) mm, 5μ을 사용하여 키랄 SFC로 분리하여, (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (14A) (1 g, 95.8% ee)를 회백색 고체로서 수득하였다. 참조: 1.0 g/95.8% ee의 14A를 SFC Chiralcel-AD-H로 재정제하여, (600 mg/99.04% ee) 회백색 고체로서 수득하였다.
마이클 부가반응(Michael addition) 전 플루오르화를 포함한 반응식
2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2)
아세토니트릴 (250 mL) 및 아세트산 (50 mL) 중의 2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1) (5.0 g, 32.57 mmol)의 교반된 용액에, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-디아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄비스(테트라플루오로보레이트) (Selectfluor) (17.29 g, 48.85)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃까지 가열하고, 6시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소모 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 미정제 화합물을 물 (150 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 조합한 유기물을 NaHCO3 포화 용액, 염수 용액 (50 ml)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켜, 2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2) (2.45 g, 14.32 mmol, 44% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 50% EtOAc Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 172.0 (M+H)+
에틸 (2S,3S)-3-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (3)
마이크로파 바이알 내 ACN (7 mL) 중의 (1S,4S)-에틸 바이시클로[2.2.2]옥트-2-엔-2-카르복실레이트 (중간체-19) (1.157 g, 6.43 mmol)의 용액에, 2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2) (1.0 g, 5.84 mmol) 및 DBU (0.887 g, 5.84 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응액을 마이크로파에서 120℃에서 3시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하고, 조합한 유기물을 염수 용액 (15 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 100-200 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 화합물을 용리하여, 에틸 (2S,3S)-3-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (3) (50 mg, 0.14 mmol, 3% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 참조: ~700 mg의 중간체-19를 회수하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 20% EtOAc Rf: 0.6 LCMS (ESI): m/z 352.1 (M+H)+
에틸 (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (4)
1,2-DME (16 mL) 중의 에틸 (2S,3S)-3-(2-클로로-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 3 (95 mg, 0.2706 mmol), 중간체-18 (334.5 mg, 0.812 mmol) 및 2M 탄산나트륨 수용액 (4 mL)의 용액을, 아르곤을 이용하여 15분 동안 탈기하였다. 이어서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (31 mg, 1.3535 mmol)을 첨가하고, 90o℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소모 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 물 (3 x 15 mL), 염수 용액 (15 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 100-200 실리카를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 화합물을 용리하여, 에틸 (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이사이클 [2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 4 (65 mg, 0.1046 mmol, 38.6% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 석유 에테르 중 30% EtOAc Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 622.42 (M+H)+
에틸 (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트) (5)
아세토니트릴 (2 mL) 중의 에틸 (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1-토실-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이사이클 [2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 4 (65 mg, 0.1046 mmol)의 교반된 용액에, 디옥산 중 4N 염화수소 (1 mL)를 밀봉한 상태에서 실온 내지 70℃에서 16시간 동안 첨가하였다. TLC로 확인한 반응의 완결 후, 휘발성 용매를 진공으로 제거하였다. 미정제물을 NaHCO3 포화 용액을 이용하여 염기성화시키고, 디클로로메탄 중 10% 메탄올 (2 x 50 mL)로 추출하고, 유기물을 염수 (20 mL)로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 에틸(2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트) (5) (31 mg, 0.066 mmol, 64% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 5% MeOH Rf: 0.4 LCMS (ESI): m/z 468.21 (M+H)+
(2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (14A, 라세미 혼합물)
THF (3 mL) 및 MeOH (1 mL) 중의 에틸 (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트) (5) (25 mg, 0.0535 mmol)의 교반된 용액에, 2M 수산화나트륨 용액 (1 ml)을 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 실온까지 가온시키고, 16시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 농축시켰다. 미정제물을 분취용 HPLC로 정제하여, (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (14A) (라세미 혼합물) (3.0 mg, 0.0068 mmol, 12%)를 회백색 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: DCM 중 10% MeOH Rf: 0.3 LCMS (ESI): m/z 440.21 (M+H)+
(2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (14A 거울상이성질체 1 및 2)
100 mg의 (2S,3S)-3-(2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실산 (14A) (라세미 혼합물)를 아세토니트릴, 에탄올 및 디클로로메탄 중에 용해시키고, 컬럼으로 Chiralcel-OD-H (250 x 30) mm, 5μ을 사용하여 Thar SFC-200-005로 각각의 거울상이성질체를 분리하고, 100% 메탄올로 용리하였다. 거울상이성질체 분획을 수집하고, 감압 하에서 농축시키고, 건조시켜, 14A 거울상이성질체-1 (20 mg) 및 14A 거울상이성질체-2 (20 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
분취용 초임계 유체 키랄 분리 (SFC) 조건:
컬럼/치수: Chiralcel OD-H (250 X30) mm,5μ
% CO2: 65.0%
% 공용매: 35.0% (100% 메탄올)
총 유량: 70.0 g/분
배압: 100.0 bar
UV: 273 nm
스택 시간: 3.6분
로딩/주입: 1.7 mg
용해성: ACN+DCM+에탄올
총 주입 횟수: 60
분취용 초임계 유체 키랄 분리 (SFC) 조건:
컬럼/치수: Chiralcel OD-H (250 X30) mm,5μ
% CO2: 65.0%
% 공용매: 35.0% (100% 메탄올)
총 유량: 70.0 g/분
배압: 100.0 bar
UV: 273 nm
스택 시간: 3.6분
로딩/주입: 1.7 mg
용해성: ACN+DCM+에탄올
총 주입 횟수: 60
중간체 13-4-X 및 이러한 중간체로부터 유도된 최종 화합물의 제조
표적 화합물
1-(2-(2-(2- 에톡시에톡시 ) 에톡시 )에틸)-3-(( 1R,3S )-3-(2-(5- 플루오로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)우레아 (중간체-4-06)
디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 (1R,3S)-3-(2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-아민 중간체 16 (70 mg, 0.20 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.3 mL, 2.0 mmol) 및 페닐 (2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (1a) (89 mg, 0.3 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 화합물을 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, 1-(2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸)-3-((1R,3S)-3-(2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)우레아 (20 mg, 0.036 mmol, 18%)를 회백색 고체로서 수득하였다.
또한 중간체 16을 사용하지만 상이한 카르바메이트 (RNHCOOPh)를 사용하고, 이러한 합성 반응식을 이용하여, 일련의 최종 화합물을 제조하였다 (약 8-19%의 수율). 이러한 중간체 및 최종 화합물을 나타내는 표가 하기에 제공된다.
중간체 13-4-13의 합성
(S)-2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)-1-(3-(2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온
DMF (2 mL) 중의 (S)-2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 히드로클로라이드 중간체 17 (50 mg, 0.13 mmol)의 교반된 용액에, 2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)아세트산 (측쇄 1) (34 mg, 0.177 mmol), HATU (92 mg, 0.241 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.483 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC 방법을 통해 정제하여, (S)-2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)-1-(3-(2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온 (중간체 13-4-13) (23 mg, 0.045 mmol, 34% 수율)을 갈색의 끈끈한 액체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 511.41 (M+H) +
(S)-N-(2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸)-3-(2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복사미드의 합성
DMF (2 mL) 중의 (S)-2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 히드로클로라이드 중간체 17 (100 mg, 0.268 mmol)의 교반된 용액에, 페닐 (2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸)카르바메이트 (96 mg, 0.322 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.805 mmol)을 첨가한 후, 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하고, 얼음 냉수 (2 x 75 mL), 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 물 중 0.1% 포름산 중의 54%의 아세토니트릴로 용리함으로써 그레이스 컬럼 정제를 통해 정제하여, (S)-N-(2-(2-(2-에톡시에톡시)에톡시)에틸)-3-(2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복사미드 (20 mg, 0.037 mmol, 14% 수율)를 진갈색 끈끈한 고체로서 수득하였다. TLC 시스템: 디클로로메탄 중 10% 메탄올 Rf: 0.5 LCMS (ESI): m/z 540.13 (M+H) +
중간체 013으로부터 제조된 화합물
디클로로메탄 중의 2-((5-에톡시펜틸)옥시)에탄-1-아민 (측쇄-19) (260 mg, 1.48 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.6 mL, 4.44 mmol) 및 페닐클로로포르메이트 (460 mg, 2.96 mmol)를 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가하고, 과량의 디클로로메탄 (2 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 미정제 화합물-1 (330 mg, 1.11 mmol, 75%)을 담황색 액체로서 수득하였다.
이러한 일반 반응식을 사용하여, 상이한 측쇄를 갖는 일련의 추가 화합물을 제조하였다. 수율은 35-75% 범위였다.
(S)-N-(2-((5-에톡시펜틸)옥시)에틸)-3-(2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복사미드 (중간체 13-4-18)
디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 (S)-2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7-(피페리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 히드로클로라이드 중간체 17 (75 mg, 0.201 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (0.28 mL, 2.01 mmol) 및 페닐 (2-((5-에톡시펜틸)옥시)에틸)카르바메이트 (1) (88 mg, 0.30 mmol)을 0℃에서 첨가한 후, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (20 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 미정제 화합물 수득하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여, (S)-N-(2-((5-에톡시펜틸)옥시)에틸)-3-(2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피페리딘-1-카르복사미드 (중간체 18) (20 mg, 0.036 mmol, 18%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
중간체 17을 상이한 아민과 반응시켜, 일련의 추가 화합물을 제조하였다. 이러한 단계에서의 수율은 18-37% 범위였다.
중간체 13을 사용하여 제조된 추가 화합물
DMF (2 mL) 중의 (1R,3S)-3-(2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥산-1-아민 (중간체 16) (70 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에, 2-((5-에톡시펜틸)옥시)-N-메틸에탄-1-아민 (측쇄-20) (38 mg, 0.2 mmol) 및 카르보닐디이미다졸 (48 mg, 0.3 mmol)을 실온에서 첨가하고, 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 용액 (50 mL)으로 세정하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 미정제 화합물을 분취용 HPLC로 정제하여, 1-(2-((5-에톡시펜틸)옥시)에틸)-3-((1R,3S)-3-(2-(5-플루오로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)시클로헥실)-1-메틸우레아 (중간체 13-4-17) (26 mg, 23%)을 회백색 고체로서 수득하였다.
상기 제시된 반응식을 사용하여, 중간체 16을 다양한 측쇄와 반응시켜, 일련의 화합물을 제조하였으며, 전체적인 수율은 4-23% 범위였다.
상기 기재된 바와 같은 반응식을 사용하고, 적절한 출발 물질 및 측쇄를 사용하여, 본원에 개시된 다른 특정 화합물들을 합성하였다. 본원에 개시된 화합물의 질량 스펙트럼은 하기 표 5에 제공되어 있다.
실시예 3: 선택된 화합물에 대한 데이터
하기에서 볼 수 있는 바와 같이, 본원에 기재된 다수의 화합물들은 A/PR/8/34 감염된 세포의 생존에 대한 긍정적인 효과, 및 A/PR/8/34 인플루엔자 바이러스의 복제에 대한 억제 효과를 나타냈다.
시험관내 항바이러스 검정
인플루엔자 항바이러스 검정:
MDCK 세포 (암컷 코커스패니얼 신장 상피세포, ATCC CCL-34)에서 A형 인플루엔자 (균주 A/PR/8/34, ATCC VR-95) 또는 B형 인플루엔자 (세포 배양 적응형 균주 B/Lee/40, ATCC VR-1535) 복제 후 바이러스-유도 세포 변성 효과 (CPE) 및 세포 생존능의 억제를, XTT 염료 감소로 측정하였다 ([Appleyard et al. J Antimicrob Chemother. 1(4 Suppl): 49-53, 1975] 및 [Shigeta et al. Antimicrob Agents Chemother. 41(7): 1423-1427, 1997]). MDCK 세포 (웰 당 1 x 104개 세포)를 웰 당 100 μL의 부피로, 10% 열-불활성화 소 태아 혈청 (FBS), 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/ml 스트렙토마이신, 1 mM 나트륨 피루베이트 및 0.1 mM NEAA가 보충된 둘베코 최소 필수 배지(Dulbecco's Minimum Essential Medium, DMEM)를 사용하여, 96-웰 편평한 바닥의 조직 배양 플레이트에서 단층으로 성장시켰다. 검정 설정 일에, 세포 단층을 DPBS로 3회 세정하였다. 바이러스는 ATCC에서 입수하였으며, 스톡 바이러스 풀의 생성을 위해 MDCK 세포에서 성장시켰다. 시험 화합물을 검정 매질 (DMEM, 2 mM L-글루타민, 100 U/mL 페니실린, 100 μg/mL 스트렙토마이신, 50 ng/ml TPCK-처리된 트립신, 0.1 mM NEAA 및 1 mM 나트륨 피루베이트)에 목적하는 출발 농도의 2배로 희석하고, 순차적으로 희석하였다. 희석된 바이러스의 첨가 직전, 시험 화합물을 웰 당100 μL의 부피로, 효능의 경우 3중으로, 세포독성의 경우 2중으로, 비색 평가의 경우 농도 당 단일 웰로 첨가하였다. 리바비린(ribavirin) 및 오셀타미비르 카르복실레이트를 대조군 화합물로서 동시에 평가하였다. 사전적정된 분취량의 바이러스를 냉동고 (-80℃)에서 꺼내어, 생물학적으로 안전한 캐비닛에서 신속하게 해동하였다. 100 μL의 부피로 각각의 웰에 첨가된 바이러스의 양이 감염 후 4일차에 85 내지 95% 세포 사멸을 생성하도록 결정된 양이 되도록, 바이러스를 검정 매질로 희석하였다. 매질만을 함유한 세포 대조군, 매질 및 바이러스를 함유한 바이러스-감염된 대조군, 각각 37℃, 5% CO2에서 4일 동안 인큐베이션 후 매질을 함유한 세포독성 대조군의, CPE의 억제 (증가된 세포 생존능)를 37℃에서 4시간 인큐베이션 후 포르마잔 염료 XTT의 감소로 측정하고, Softmax Pro 4.6 소프트웨어를 사용하여 기준 파장으로서 650 nm를 이용하여 450 nm에서 분광학적으로 측정하였다. 바이러스-감염된 웰의 CPE 감소(%) 및 감염되지 않은 약물 대조군 웰의 세포 생존능(%)을 Microsoft Excel XLfit4를 사용하여 4가지 매개변수 곡선 적합 분석으로 계산하였다.
PB2 결합 검정은, PB2 억제제의 IC50의 결정을 위해 설계된 균질한 고처리량 결합/치환 검정을 위한 것이다. 검정의 원리는 PB2 억제제에 의한, PB2와의 복합체로부터의 형광 프로브 (m7GTP 유사체)의 경쟁적 치환에 따른다. 간략하게, 정제된 PB2를 형광 m7GTP 유사체와 함께 인큐베이션하고, 시험 억제제를 반응 혼합물에 첨가하였다. Perkin Elmer Envision를 이용하여 형광 m7GTP의 치환을 판독하였다.
다수의 화합물에 대한 데이터가 하기 표 6에 제공되어 있다. 인플루엔자 PB2 친화성 (IC50)은 하기와 같이 제시된다: ++++: IC50, <1 uM; +++: IC50, 1-10 uM; ++: IC50, 10 - 100 uM; +: IC50, >100 uM
본원에 제공된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다. 본원에 사용된 바, 모든 약어, 기호 및 규칙은 현대 과학 문헌에 사용된 것들과 일치한다. 예를 들어, [Janet S. Dodd, ed., The ACS Style Guide: A Manual for Authors and Editors, 2nd Ed., Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997] 참조.
본 개시가 이의 상세한 설명과 관련하여 기재되었지만, 전술한 설명은 예시하기 위한 것이며, 첨부된 청구범위에 의해 정의되는 본 개시의 범위를 제한하고자 하는 것이 아니라는 것을 이해해야 한다. 다른 양태, 이점 및 변형들은 하기 청구항의 범위 내에 있다.

Claims (59)

  1. 하기 화학식 중 하나의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III
    [식 중,
    점선은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
    L은,
    i) H;
    ii) -C1-6 알킬, -C1-6 알킬-OCONR2, -C1-6 알킬-CONR2, C1-6 알킬-CO2R, C1-6 알킬-COR, C1-6 알킬-NRC(O)NR2, C1-6 알킬-NRC(O)OR, C1-6 알킬-NRC(O)R 또는 C1-6 알킬-NR2 (여기서 C2-6 알킬은 선택적으로 이중 결합을 포함할 수 있음);
    iii) C5-6 시클로알킬-OCONR2, C5-6 시클로알킬-CONR2, C5-6 시클로알킬-CO2R, C5-6 시클로알킬-COR, C5-6 시클로알킬-NRC(O)NR2, C5-6 시클로알킬-NRC(O)OR, C5-6 시클로알킬-NRC(O)R 또는 C5-6 시클로알킬-NR2 (여기서 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고, C5-6 시클로알킬 고리는 선택적으로 이중 결합, 산소 또는 NR 기를 포함할 수 있음);
    iv) -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-OCONR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-CONR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-CO2R, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-COR, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)NR2, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)OR, -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NRC(O)R 또는 -C1-6 알킬-C5-6 시클로알킬-NR2 (여기서 시클로알킬 고리는 1 내지 3개의 C1-6 알킬기로 치환될 수 있고, C5-6 시클로알킬 고리는 선택적으로 이중 결합, 산소 또는 질소를 포함할 수 있음); 또는
    v) 2.2.2 바이시클로옥틸-OCONR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-CONR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-CO2R, 2.2.2 바이시클로옥틸-COR, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)NR2, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)OR, 2.2.2 바이시클로옥틸-NRC(O)R 또는 2.2.2 바이시클로옥틸-NR2 (여기서 2.2.2 바이시클로옥틸 고리는 선택적으로 이중 결합을 포함할 수 있음)이고;
    R은 H, C1-6알킬, C1-6알킬-CO2R1, -CO2R1, CON(R1)2 또는 C1-6 알킬-CON(R1)2이고, R1은 H 또는 C1-6 알킬이고;
    각각의 R2는 독립적으로 H, 할로, -CN, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, CO2R, CONR2, 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐 또는 이미다졸릴이며, 여기서 페닐, 피리디닐, 티오페닐, 푸라닐 또는 이미다졸릴은 히드록시, C1-6 알콕시, C2-8 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, C1-8 알킬, 아릴알콕시카르보닐, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르복시, 할로겐, 할로알킬, N3, CN, N(R')2, SR', OCOR', N(COR')R', N(COR')COR', SCOR', S(O)2NR'2, S(O)2R'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    R3은 H 또는 -SO2-페닐이며, 여기서 페닐은 히드록시, C1-6 알콕시, C2-8 알콕시알킬, 알콕시카르보닐, C1-8 알킬, 아릴알콕시카르보닐, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 카르복시, 할로겐, 할로알킬, N3, CN, N(R')2, SR', OCOR', N(COR')R', N(COR')COR', SCOR', S(O)2NR'2, S(O)2R'로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 각각의 R'는 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고;
    여기서, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐 모이어티(moiety)는, 이것이 존재하는 경우, -CN, 티오, 아릴-C1-6 알킬, 피리디닐, 에톡시메틸-피리디닐, 인돌리닐, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C3-6시클로알킬, C3-6시클로알킬, -C1-6 티오알킬, C1-6 할로알킬, -C1-6 히드록시알킬, -C1-6 알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, -C1-6 알콕시-C1-6 알콕시-C1-6 알콕시, CO2H, CO2C1-6알킬, CO2NH2, CO2NHC1-6알킬 및 -CO2N(C1-6알킬)2로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며 추가로 치환되지 않는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고;
    2개의 알킬기가 아미드 모이어티 상에 존재하는 경우, 이들은 선택적으로 아미드 모이어티의 질소와 함께 5 내지 7원 고리를 형성할 수 있음].
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I, II 또는 III의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    화학식 I 화학식 II 화학식 III.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 IA, IIA 또는 IIIA의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    화학식 IA 화학식 IIA 화학식 IIIA.
  4. 제1항에 있어서, L이
    (i) C1-6알킬CONR2;
    (ii) C1-6알킬-CO2R;
    (iii) C1-6알킬-NRC(O)R, C1-6알킬-NRC(O)OR, 또는 C1-6알킬-NRC(O)NR;
    (iv) X-A; 여기서, X는 결합, CH2 또는 CH2CH2이고; A가 , , , , , , , , ,, 또는 ;
    (v) C5-6시클로알킬-CONR2, C5-6시클로알킬-NRCONR2, C5-6시클로알킬-NRCOR, C5-6시클로알킬-COR 또는 C5-6시클로알킬-NR2; 또는
    (vi) X-A; 여기서 X는 결합, CH2 또는 CH2CH2이고; A가 , , , ,, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , 또는 ;이고;
    각각의 Ra가 독립적으로 H 또는 Me이고;
    각각의 Rb가 독립적으로 H, Me, CMe3, (CH2CH2O)3Et, CH2O(CH2CH2O)2Et, CH2CH2OCH2CH2O(CH2)3Me, (CH2)5O(CH2)4Me, (CH2)4O(CH2)4Me, CH2CH2O(CH2)5OEt, CH2CH2OCH2CH2O(CH2)4Me, (CH2)5OCH2CH2OEt, (CH2)4OCH2CH2OEt, CH2OCH2CH2O(CH2)4Me, 피리디닐 또는 또는 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서, L이
    (i) CH2CONHMe, CH2CONMe2, CH2CH2CONHMe, CH2CH2CONMe2, CH2CH(Me)CONHMe, CH2CH(Me)CONMe2, C(Me)(Et)CONHCH2CF3, CH2CONHCH2CO2H, CH2CH2CONHCH2CO2H, CH2CONHCH(Me)CO2H, CH2CH2CONHCH(Me)CO2H, CH2CONHCH(CH2OH)CO2H, CH2CH2CONHCH(CH2OH)CO2H, CH2CONHCH(CH2Ph)CO2H, CH2CH2CONHCH(CH2Ph)CO2H, CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2H, CH2CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2H, CH2CONHCH(CO2H)CH2CONH2, CH2CH2CONHCH(CO2H)CH2CONH2, CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2H, CH2CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2H, CH2CONHCH(CO2Me)CH2CONH2, CH2CH2CONHCH(CO2Me)CH2CONH2, CH2CONHCH2CO2Me, CH2CH2CONHCH2CO2Me, CH2CONHCH(Me)CO2Me, CH2CH2CONHCH(Me)CO2Me, CH2CONHCH(CH2OH)CO2Me, CH2CH2CONHCH(CH2OH)CO2Me, CH2CONHCH(CH2Ph)CO2Me, CH2CONHCH(CO2Me)CH2CO2Me, CH2CONHCH(CO2H)CH2CO2Me, 또는 ;
    (ii) CH2CO2H, CH2CH2CO2H, CH=CHCO2H, CH2CH=CHCO2H, CH(CMe3)CO2H, CH2CH(CMe3)CO2H, CH2CH(Me)CO2H, CH(Me)CO2H, CH(Me)CH2CO2H, CH2CO2Me, CH2CH2CO2Me, CH=CHCO2Me, CH2CH=CHCO2Me, CH(CMe3)CO2Me, CH2CH(CMe3)CO2Me, CH2CH(Me)CO2Me, CH(Me)CO2Me, CH(Me)CH2CO2Me, CH2CO2Et, CH2CH2CO2Et, CH=CHCO2Et, CH2CH=CHCO2Et, CH(CMe3)CO2Et, CH2CH(CMe3)CO2Et, CH2CH(Me)CO2Et, CH(Me)CO2Et, CH(Me)CH2CO2Et, CH2CO2CMe3, CH2CH2CO2CMe3, CH=CHCO2CMe3, CH2CH=CHCO2CMe3, CH(CMe3)CO2CMe3, CH2CH(CMe3)CO2CMe3, CH2CH(Me)CO2CMe3, CH(Me)CO2CMe3, 또는 CH(Me)CH2CO2CMe3; 또는
    (iii) CH2CH2NHCOMe, CH2CH2NHCO2CMe3, CH2CH2NHCONHMe, CH2CH2NHCO2Me, 또는 CH2CH2NHCONMe2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서, R이 H, Me, Et 또는 CMe3인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 또는 이고;
    E가 CO2Ra, CONRaRb, NRaRb, NRaCONRaRb, NRaCORa 또는 NRaCO2Ra이고;
    각각의 Ra가 독립적으로 H, Me, Et 또는 CMe3이고;
    각각의 Rb가 독립적으로 H, Me, Et, CH2CONHMe, CH2CONMe2 또는 CH2CONH2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서, L이 인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    (i) 적어도 하나의 R2가 F;
    (ii) 적어도 하나의 R2가 Cl; 또는
    (iii) 하나의 R2가 F이고, 다른 하나의 R2가 Cl 또는 F인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    (i) 적어도 하나의 R2가 H; 또는
    (ii) 각각의 R2가 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 R2가 페닐, 피리디닐, 히드록시페닐, CF3, -C≡C-CH2시클로프로필, -C≡C-시클로프로필, 푸라닐, 티에닐, 메틸, 이미다졸릴, CH(CH3)2, -(CH2)2피리디닐, -C≡C-(CH2)2SCH3, CN, -(CH2)4SCH3, -(CH2)4CN, CO2H, CONHCH3, -C≡C-(CH2)2CN, CON(CH3)2, CO2CH2CH3, -CH=CH2, 플루오로피리디닐, 클로로피리디닐 또는 시아노피리디닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항에 있어서, R3이 H인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 표 1에 열거된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [표 1]




    Figure 112023051741849-pct00538

































  14. 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  15. 제1항, 제13항 및 제14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 염을 유효성분으로 포함하는 인플루엔자 치료용 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 뉴라미니다아제(neuraminidase) (NA) 억제제, 이온 채널 (M2) 억제제 및 폴리머라아제 (PB1) 억제제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 활성제의 사용을 추가로 포함하는, 약학적 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 약학적 조성물은
    (i) 정맥내 투여용; 또는
    (ii) 폐 또는 비강내 투여용으로 제형화된 것인, 약학적 조성물.
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