KR102601324B1 - 2차원 레이어 재료를 포함하는 솔리드 스테이트 시퀀싱 디바이스들 - Google Patents
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Abstract
시퀀싱 디바이스가 개시된다. 시퀀싱 디바이스는, 도전성 전극 쌍들의 어레이로서, 전극들의 각 쌍은 나노갭에 의해 분리된 소스 및 드레인 전극 배열을 포함하고, 전극 어레이는 유전체 기판 상에 디포짓되고 패터닝되는, 상기 도전성 전극 쌍들의 어레이; 전극들의 각 쌍 위에 배치된 적어도 하나의 전이 금속 디칼코게나이드 (TMD) 레이어로서, 상기 TMD 레이어는 각 쌍 내의 각각의 소스 및 드레인 전극을 연결하고, 전극들의 각 쌍의 각각의 나노갭을 브릿지하는, 상기 TMD 레이어; 및, 상기 TMD 레이어 상에 배치되고 노출된 TMD 영역을 정의하는 적어도 하나의 개구를 포함하는 유전체 마스킹 레이어로서, 상기 적어도 하나의 개구는 단일의 생체분자가 그 안에 들어맞도록 그리고 상기 노출된 TMD 영역 상으로 부착하도록 사이징되는, 상기 유전체 마스킹 레이어를 포함한다. 본 개시의 실시형태들에서, TMD 레이어는 결함있는 TMD 레이어이다.
Description
관련 출원들에 대한 상호 참조
이 출원은 2017년 1월 19일자로 출원된 미국 가 특허 출원 번호 제 62/448,078 호에 대해 우선권을 주장하고, 그것은 그것의 전체가 참조에 의해 본원에 통합된다.
기술분야
본 개시물은 생체분자 감지 디바이스들의 나노제조에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 개시는 DNA 및 관련된 생체분자들을 분석하기 위한 디바이스들의 제조에 관한 것이고, 여기서, 디바이스들은 2차원 레이어 재료들을 포함한다.
배경
DNA 들 및 게놈들을 포함하는 생체분자들의 분석은 정밀 의학 또는 나노기술의 다양한 분야들에서 근년에 증가하는 양의 주목을 받아왔다. 1946년의 Maclyn McCarty 및 Oswald T. Avery 의 중대한 작업 ("Studies On The Chemical Nature Of The Substance Inducing Transformation Of Pneumococcal Types II. Effect Of Deoxyribonuclease On The Biological Activity Of The Transforming Substance," The Journal of Experimental Medicine 83(2), 89-96 (1946) 참조) 은 DNA 가 유기체의 특성들을 결정한 물질이었다는 것을 보여주었다. DNA 의 분자 구조는 그 후에 1953 년에 James D. Watson 및 Francis HC Crick 에 의해 처음 기술되었고 (발행된 논문 "Molecular structure of nucleic acids.", Nature 171,737-738 (1953) 참조), 이에 대해 그들은 1962 년에 노벨 의학상을 수상하였다. 이 작업은 DNA 분자들의 화학적 레터들 (염기들) 의 시퀀스가 기본적인 생물학적 정보를 인코딩한다는 것을 명확히 하였다. 이 발견 이후로, 이 시퀀스를 실제로 실험적으로 측정하기 위한 수단을 개발하기 위한 혼신의 노력이 있어왔다. DNA 를 체계적으로 시퀀싱하는 처음 방법은 1978 년에 Sanger 등에 의해 도입되었고, 이에 대해 그는 1980 년에 노벨 화학상을 수상하였다. Sanger, Frederick 등의 논문 "The nucleotide sequence of bacteriophage φX174." J. Mol. Bio. 125, 225-246 (1978) 을 참조하라.
게놈 분석을 위한 시퀀싱 기법들은 1980년대 후반에 자동화된 상용 기기 플랫폼을 이용하는 것으로 발전하였고, 이는 종국적으로 2001 년에 최초의 인간 게놈의 시퀀싱을 가능하게 하였다. 이것은 십여년에 걸쳐 수십억 달러의 비용으로 전용 DNA 시퀀싱 기기들의 수천개의 출력에 의존하는 대규모의 공공 및 민간의 노력의 결과였다. 이러한 노력의 성공은 인간 게놈의 시퀀싱을 위해 필요한 비용 및 시간을 획기적으로 감소시키는 목표로 다수의 "대량 병렬 (massively parallel)" 시퀀싱 플랫폼들의 개발에 동기를 부여했다. 이러한 대량 병렬 시퀀싱 플랫폼들은 일반적으로 초소형 마이크로유체 형식으로 동시에 수백만에서 수십억의 시퀀싱 반응들을 처리하는 것에 의존한다. 이 중 첫 번째는 454 플랫폼으로서 2005 년에 Jonathan M. Rothberg 의 그룹에 의해 발명되고 상용화되었으며, 이는 비용 및 기기 시간에서 천배 감축을 달성하였다. Marcel Margulies 등의 논문 "Genome Sequencing in Open Microfabricated High Density Picoliter Reactors," Nature 437, 376-380 (2005) 을 참조하라. 하지만, 454 플랫폼은 여전히 대략적으로 백만 달러가 필요하고, 게놈을 시퀀싱하기 위해 한 달이 걸린다.
454 플랫폼에 이어서 다양한 다른 관련 기법들 및 상용 플랫폼들이 뒤따랐다. M. L. Metzker 에 의한 논문 "Sequencing Technologies―the Next Generation," Nature Rev. Gen. 11(1), 31-46 (2010), 및 C. W. Fuller 등에 의한 논문 "The Challenges of Sequencing by Synthesis," Nature Biotech. 27(11), 1013-1023 (2009) 을 참조하라. 이러한 진전은 2014년에 오랫동안 찾은 "$1,000 게놈” 의 실현으로 이끌었고, 서비스 실험실에서의 인간 게놈 시퀀싱의 비용이 대략적으로 $1,000 로 감소되었고, 수일 내에 수행될 수 있었다. 하지만, 이 시퀀싱을 위한 고도로 정교한 기기는 거의 백만 달러의 비용이고, 데이터는 길이가 대략적으로 100 개의 염기들의 수십억 개의 짧은 판독들의 형태였다. 수십억 개의 짧은 판독들은 종종 추가로 에러들을 포함하여서 데이터는 새로운 개별 게놈을 평가하기 위해 각 염기가 다수회 시퀀싱되는 표준 기준 게놈에 대한 해석을 필요로 하였다.
따라서, 시퀀싱의 품질 및 정확도에서의 추가적인 향상들 및, 비용 및 시간에서의 감축이 여전히 필요하다. 이것은 정밀 의학에서의 광범위한 사용을 위해 게놈 시퀀싱이 실용적이게 하기 위해 특히 필요하고 (전술한 Fuller 등에 의한 논문 참조), 여기서, 임상 등급의 품질로 수백만의 개인들의 게놈들을 시퀀싱하는 것이 바람직하다.
많은 DNA 시퀀싱 기법들은 형광 리포터들을 갖는 광학적 수단을 이용하지만, 이러한 방법들은 번거로울 수 있으며, 검출 속도가 느리고, 비용을 추가로 감소시키기 위해 대량 생산하기 어렵다. 무-표지 DNA 또는 게놈 시퀀싱 접근법들은, 특히 신속하게 그리고 비싸지 않은 방식으로 달성될 수 있는 전자적 신호 검출과 결합될 때, 형광 타입 라벨링 프로세스들 및 연관된 광학적 시스템들을 이용할 필요가 없다는 이점들을 제공한다.
현재의 분자적 전자 디바이스들은 다양한 애플리케이션들에 대해 분자들을 전자적으로 측정할 수 있지만, 그것들은 실질적으로 수백만까지의 규모로 많은 분석물들을 신속하게 감지하기 위해 필요한 확장성 및 제조가능성 뿐만 아니라 재현가능성도 결여한다. 이러한 고도로 확장가능한 방법들은, 종종 수백만 내지 수십억 개의 독립적인 DNA 분자들을 분석할 필요가 있는 DNA 시퀀싱 애플리케이션들에 대해 특히 중요하다. 또한, 현재의 분자적 전자 디바이스들의 제조는 일반적으로 필요한 높은 수준의 정밀도로 인해 비용이 많이 든다.
요약
본원에 기술된 다양한 실시형태들에서, 전자적 DNA, RNA 또는 게놈 시퀀싱 시스템들에서 사용하기 위한 다수의 디바이스들을 위한 특별하게 프로세싱된 2D 레이어-포함 효소 폴리머라제 센서 디바이스 구조들 및 제조 방법들이 개시된다. 이러한 무표지 (label-free) 의, 단일 분자 기반 시퀀싱 시스템들은 바람직하게는, 효소 폴리머라제 분자와 같은 단일 생체분자들의 변경된 밴드갭들 및 향상된 부착을 이용하도록, 의도적으로 결함있는 구조들을 갖는 마이크로구조적으로 제어된 전이 금속 디칼코게나이드 (transition metal dichalcogenide; TMD) 레이어를 이용한다. 전자적 시스템은 또한 분자 센서가 생체분자 감지 표적들과 상호작용하도록 기능화되는 방법에 따라, 단백질과 같은 다른 타입들의 생체분자들을 분석하는데 사용될 수도 있다. 본원에서 발명된 TMD-기반 시퀀싱 시스템들은 뉴클레오티드들을 포함하는 표적들의 신속한 분석을 위해, 특히 DNA 분자의 시퀀싱, 또는 전체 인간 게놈을 구성하는 이러한 분자들의 수집에 대한 애플리케이션들을 위해 대규모 병렬 구성으로 어셈블링될 수 있다.
일 양태에서, 시퀀싱 디바이스가 개시된다. 그 시퀀싱 디바이스는, 도전성 전극 쌍들의 전극 어레이로서, 전극들의 각 쌍은 나노갭에 의해 분리된 소스 및 드레인 전극을 포함하며, 상기 전극 어레이는 유전체 기판 상에 디포짓 (deposit) 되고 패터닝되는, 상기 도전성 전극 쌍들의 전극 어레이; 전극들의 각 쌍 위에 배치되고, 각 쌍 내의 각각의 소스 및 드레인 전극을 연결하고, 각 쌍의 각각의 나노갭을 브릿징 (bridging) 하는 단일-레이어 또는 소수-레이어 두꺼운 전이 금속 디칼코게나이드 (TMD) 레이어; TMD 레이어 상에 배치되고 노출된 TMD 영역들을 정의하는 사이즈-제한된 개구들 (openings) 을 포함하는 유전체 마스킹 레이어로서, 각각의 개구는 단일 효소 생체분자만이 그 안에 들어맞도록 그리고 각각의 개구에 의해 정의된 노출된 TMD 영역 상으로 부착되도록 사이징된, 상기 유전체 마스킹 레이어; 각 개구 내에 오직 하나의 효소 분자만이 발견되도록 각각의 노출된 TMD 영역에 부착된 효소 분자; 및, 전극 어레이를 둘러싸는 마이크로유체 시스템 (microfluidic system) 을 포함하고, 뉴클레오티드 모노머, 단백질 및 DNA 세그먼트로 이루어진 군으로부터 선택된 생체분자의 효소 분자 상으로의 부착 또는 분리는 생체분자 부착 또는 분리의 특정 성질을 결정하기 위한 식별가능한 전기 신호 펄스로서 한번에 하나씩 모니터링될 수 있다. 실시형태들에서, TMD 는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 는 0-1.0 범위 내에, 바람직하게는 0-0.5 의 범위 내에, 더욱 더 바람직하게는 0-0.3 의 범위 내에 있다) 를 갖는 황 함량의 변형된 화학량론 (stoichiometry) 을 포함하는, MoS2, WS2, TiS2, ZrS2, HfS2, VS2, NbS2, TaS2, TcS2, ReS2, CoS2, RhS2, IrS2, NiS2, PdS2, PtS2, 및 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택된다. 실시형태들에서, 황 화학량론은, 표면 에너지를 증가시키고 브릿지 센서에 대한 생체분자의 부착을 향상시켜 더 강한 전기 신호 펄스를 위해 밴드 갭을 증가 시키도록, 공극 결함들 (vacancy defects), 간극 결함들 (interstitial defects), 및 응집 결함들 (aggregated defects) 을 제공하도록 의도적으로 변경된다. 실시형태들에서, TMD 는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 의 바람직한 값은 0-1.0 범위 내에, 바람직하게는 0-0.5 의 범위 내에, 더욱 더 바람직하게는 0-0.3 의 범위 내에 있다) 를 갖는 셀레늄 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoSe2, WSe2, 또는 TiSe2, ZrSe2, HfSe2, VSe2, NbSe2, TaSe2, TcSe2, ReSe2, CoSe2, RhSe2, IrSe2, NiSe2, PdSe2, PtSe2 및 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택된다. 실시형태들에서, 셀레늄 화학량론은, 더 강한 센서 신호들을 위해 TMD 레이어의 표면 에너지를 증가시키고 브릿지 센서에 대한 생체분자의 부착을 향상시키기 위해 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경된다. 실시형태들에서, TMD 는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 의 바람직한 값은 0-1.0 범위 내에, 바람직하게는 0-0.5 의 범위 내에, 더욱 더 바람직하게는 0-0.3 의 범위 내에 있다) 를 갖는 텔레룸 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoTe2, WTe2, 또는 TiTe2, ZrTe2, HfTe2, VTe2, NbTe2, TaTe2, TcTe2, ReTe2, CoTe2, RhTe2, IrTe2, NiTe2, PdTe2, PtTe2 및 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택된다. 실시형태들에서, 텔레룸 화학량론은, 더 강한 전기 신호들을 위해 TMD 레이어의 표면 에너지를 증가시키고 브릿지 센서에 대한 생체분자의 부착을 향상시키기 위해 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경된다. 실시형태들에서, TMD 는 Mo(SxSeyTez)2, W(SxSeyTez)2, Ti(SxSeyTez)2, Zr(SxSeyTez)2, Hf(SxSeyTez)2, V(SxSeyTez)2, Nb(SxSeyTez)2, Ta(SxSeyTez)2, Tc(SxSeyTez)2, Re(SxSeyTez)2, Co(SxSeyTez)2, Rh(SxSeyTez)2, Ir(SxSeyTez)2, Ni(SxSeyTez)2, Pd(SxSeyTez)2, 및 Pt(SxSeyTez)2 (여기서, 결합된 (x + y + z) 는 1 - 3, 0.5 - 1.5, 또는 0.7 - 1.3 이다) 로 이루어진 군에서 선택된, MX2 화합물이 혼합된 금속들 및/또는 혼합된 칼코게나이드를 갖는 TMD 화합물들로부터 선택된 혼합된 TMD 를 포함한다. 추가의 실시형태들에서, 황 함유, Se-함유 또는 Te-함유 TMD 레이어들을 위해 2 이상의 금속들이 조합된다. 실시형태들에서, TMD 레이어는 (MoxWyCoz)S2 또는 (HfxWyCoz)Te2 를 포함한다. 실시형태들에서, TMD 는 M(1-w)NyX(2-z)Yz 구조를 포함하고, 여기서, 전이 금속 M 은 비-전이 원소들 N 으로 부분적으로 치환되고, Al, Si, Ga, Ge, In, Sn, Sb, Bi, Al, Na, K, Ca, Mg, Sr, Ba 중 하나 이상으로부터 선택된 N 원소 및 w 의 농도를 가지고, w 값은 0-0.3 의 범위 내의 값이며, 칼코게나이드 원소 X 는 비-칼코게나이드 원소 Y 로 부분적으로 치환되고, Y 원소는 Li, B, C, N, O, P, F, Cl, I 중 하나 이상으로부터 선택되며, z 값은 0-0.3 의 범위 내에 있다. 실시형태들에서, 금속성 도전성 전극 쌍은 Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들로부터 선택된다. 실시형태들에서, 나노갭은 약 2 nm 내지 약 20 nm 이다. 실시형태들에서, 사이즈-제한된 개구들은, 오직 단일 분자를 부착하기 위해 의도된 특정 영역 외부의 폴리머 또는 세라믹의 유전성 재료 레이어의 리소그래피적으로 (lithographically) 정의된 커버리지 (coverage) 에 의해, 바람직하게는 각각 30nm 미만의 평균 등가 직경, 보다 바람직하게는 약 20nm 미만의 등가 직경, 더욱 더 바람직하게는 약 10nm 미만의 등가 직경이다. 실시형태들에서, 사이즈-제한된 개구들은 각각 약 30 nm 등가 직경, 또는 각각 약 20 nm 등가 직경, 또는 약 10 nm 등가 직경이며, 여기서, TMD 레이어는 단일 분자 부착을 가능하게 하기 위한 마스크 재료로서 기능하는 절연체 또는 매우 높은 저항률 특성을 갖는 의도적으로 손상된 구조를 포함하고; 단일 분자만을 부착하도록 의도된 특정 영역 외부의 영역에 대해 100 ohm-cm 이상, 바람직하게는 10,000 ohm-cm 이상, 더욱 더 바람직하게는 1 메가 ohm-cm 이상의 저항률을 가지며; 전자 충격, 레이저 방사선 충격, 이온 충격 또는 이온 주입 도핑에 의해 의도적인 손상이 수행된다.
추가적인 실시형태들에서, TMD 레이어는 선형 나노-리본 병렬 어레이, 패터닝된 형상 나노-리본 어레이, 변형된 격자 결함들, 공극들, 간극 결함들, 전위 (dislocation) 결함들, 이종 원자 주입 결함들, 또는 나노포어성 결함들 (nanoporous defects) 로부터 선택된 결함들을 갖는 결함성이다. 실시형태들에서, 사이즈-제한된 TMD 레이어는 약 105/cm2 이상의 결합 밀도를 갖는 변형된 격자 결함들, 공극들, 간극 결함들, 전위 결함들 또는 이종 원자 주입 결함들을 포함한다. 실시형태들에서, TMD 레이어에서의 결함들은 103/cm2 이상의 결함 밀도로 2nm 이상의 등가 직경을 갖는 나노포어성 결함들이다. 실시형태들에서, TMD 레이어는 결함없는 TMD 에 비해 밴드 갭이 0.2eV 이상, 바람직하게는 0.5eV 이상 추가로 개방되어 결함성이다. 실시형태들에서, TMD 레이어 표면은 최대 50도, 바람직하게는 최대 30도, 더욱 더 바람직하게는 최대 15 도의 물방울 접촉각을 갖는 친수성 영역을 갖는 친수성 특성들을 나타내고; 생체분자들, 뉴클레오티드들, 및 관련된 생물학적 또는 화학적 성분들을 제공하기 위한 유체 공급, 및 세척 또는 유체 대체 동작들의 마이크로유체적 챔버 프로세싱 동안 모든 소수성 TMD 표면에 비해 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더욱 더 바람직하게는 100% 이상 만큼 증가된 부착 이벤트로 부착 향상을 갖는 향상된 생체분자 부착 빈도를 가지고; 친수성 특성들은 변형 격자, 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들 (nanopores), 나노-핀홀들, 이종 원자 도핑을 포함하는 결함들과 연관되며, 결함 밀도는 약 103/cm2 이상, 그리고 바람직하게는 약 105/cm2 이상이다. 실시형태들에서, TMD 레이어 표면은 친수성 영역과 소수성 영역의 혼합 구조로 이루어지며, 친수성 영역은 최대 50도, 바람직하게는 최대 30도, 더욱 더 바람직하게는 최대 15 도의 물방울 접촉각을 가지고; 친수성 영역의 면적 분율은 단일 생체분자를 끌어당기기 위해 노출된 TMD 표면의 10 % 이상, 바람직하게는 30 % 이상, 더욱 더 바람직하게는 50 % 이상의 면적 분율이고; 친수성 영역은 원형, 타원형, 직사각형, 또는 불규칙적인 아일랜드들 (islands) 의 형태, 또는 스트라이프형 구성이고; TMD 표면은 공극들, 간극들, 전위들 또는 응집 결함들, 나노포어들, 이종 원자들이 화학적으로 도핑된 영역, 또는 줄무늬 포어들과 같은 결함들을 가지며, 이러한 결함들의 밀도는 103/cm2 이상, 바람직하게는 105/cm2 이상이며, 이러한 복합 친수성-소수성 구성은 생체분자들, 뉴클레오티드들, 및 관련된 생물학적 또는 화학적 성분들을 제공하기 위한 유체 공급, 및 세척 또는 유체 대체 동작들의 마이크로유체적 챔버 프로세싱 동안 모든 소수성 TMD 표면에 비해 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더욱 더 바람직하게는 100% 이상 만큼 증가된 부착 이벤트로 부착 향상을 갖는 향상된 생체분자 부착 빈도를 가능하게 하고; 및/또는, 친수성 아일랜드들 또는 소수성 아일랜드들 중 어느 일방의 사이즈는 바람직하게는 1-30 nm, 바람직하게는 1-10 nm, 더욱 바람직하게는 1-5 nm이다. 추가의 실시형태들에서, TMD 레이어는 조정가능한 친수성을 가지며, 여기서: TMD 레이어는 2 개의 전극들 사이에 현수되거나 또는 아니면 현수형 구조적 구성 없이 2 개의 전극들의 최상부 상에 고정되며; TMD 브릿지 표면은 단일 생체분자의 부착을 위해 사이즈-제한되며; 소수성에서 친수성 표면 상태로의 온-디맨드 스위칭 (on-demand switching) 은, 반도전성 특성들을 변경하고 밴드갭을 5 % 이상, 바람직하게는 10 % 이상 넓히고, 30% 이상만큼 증가하는 DNA 또는 RNA 폴리머라제와 같은 단일 효소 분자의 향상된 부착 가능성 및 마이크로유체적 챔버 환경의 보다 용이한 수용을 위해 5 도 이상, 바람직하게는 20 도 이상만큼 감소시키기 위한 물방울 접촉각으로 TMD 를 보다 친수성으로 만들기 위해, 10 V/nm 이상, 바람직하게는 30 V/nm 이상의 전기장을 인가하도록 센서 브릿지 구조 아래 및 위에 포지셔닝된 적어도 한 쌍의 수직 전극들의 디바이스 구성에 의해 가능하게 되며; 그 인가되는 전기장은 DC 전기장 또는 AC 전기장이고; 친수성 향상은 이전에 사용된 생체분자의 릴리스 (release) 를 가능하게 하고 생체분자들의 불필요한 부착을 회피하기 위해 소수성 상태로 리턴하도록 역으로될 수 있으며; 및/또는, 선택적으로, 적어도 1,000, 바람직하게는 10,000 만큼 많이, 또는 더욱 더 바람직하게는 적어도 1 백만 개의 디바이스들을 가지며, 하나 이상의 선택된 전극 쌍의 디바이스들은 친수성 또는 소수성이도록 조정가능하게 동시에 또는 연속하여 동작한다. 실시형태들에서, TMD 상에 부착될 생체분자는 폴리머라제 효소이다. 실시형태들에서, TMD 에 부착될 생체분자는 DNA, RNA, 단백질, 리보 자임, 앱타머 또는 다당류의 다양한 다른 바이오폴리머들로부터 선택된다. 실시형태들에서, 2-차원 형상의 TMD 레이어는, 효소 생체분자들의 향상된 부착을 위한 더 높은 에너지 상태의 포지션들을 생성하기 위해, TMD 에서 변위되거나 변형된 격자를 갖는 굽은 또는 뒤틀린 포지션에서 추가적인 결함들을 가지고 견고하고 신뢰가능한 TMD 포지셔닝을 위한 기계적 지지를 제공하기 위해 국부적으로 3-차원적으로 성형된 TMD로 변환되고, 변경된 형상의 TMD 는 다음과 같은 구조적 특성들을 갖는다: 더 높은 에너지 상태의 국부 영역들을 위한 결함들 및 형상 불연속성의 새로운 모드들의 도입; 폴리머 재료들 또는 세라믹 재료들로부터 선택된 유전성 재료로 이루어진 형상-변경 인서트 구조; TMD 레이어가 굽은, 굴곡의, 돔 형상의, 불규칙 형상의, 휜, 또는 국부적으로 천공된 형상의 구성으로부터 선택된 비-평편 기하학적 형상이도록 하고 변위를 도입하도록 금속성 도체 전극 최상부 표면의 레벨 너머로 균일하게 또는 비-균일하게 돌출하는 구조를 갖는 형상-변경 인서트 구조; 103/cm2 이상의 결함 밀도로 변형 격자의 격자 결함들, 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들, 화학적으로 도핑된 영역들을 포함하는 결함성 구조를 이미 프로세싱한 형상-변경된 TMD 레이어; 반구형, 직사각형, 타원형, 물결형, 또는 다른 주기적 또는 불규칙적 기하학적 형상으로부터 선택된 변경된 형상; 및/또는, 시퀀싱 디바이스 시스템들의 마이크로유체적 핸들링 동안 TMD 레이어의 기계적 분리 또는 손상 및 나노갭 영역 상에 현수된 또는 드물게는 접합된 TMD 레이어에 인가된 연관된 부적절한 힘에 대해 보호하기 위해 유익한 기계적 지지로서 기능하도록 TMD 레이어 아래에 영구적으로 남겨진, 또는 기계적으로 유연한, 돌출한 TMD 레이어를 남기기 위해 에칭 제거된 형상-변경 인서트.
추가의 실시형태들에서, TMD 레이어는 나노갭 없이 유전체 기판과 접촉하고, 한 쌍의 금속성 전극들은 전기 리드 와이어들로서 TMD 아일랜드의 양 단부로부터 연장된다. 추가의 실시형태들에서, TMD 표면에 대한 폴리머라제 효소 접속은 스트렙타비딘-비오틴 쌍, 항원-항체 상호작용, 메르캅토카르복실산 [HS-(CH2)n-COOH, n = 1-15] 을 사용한 이작용성 리간드들, 펩티드 작용기들, 티올-알킨 쌍, COOH-NH2 작용기 쌍, 티올-말레이미드 아지드 쌍, 메르캅토실란 화합물들을 사용한 실란화 연결, 및 NHS (N-하이드록시석신이미드) 에스테르-아민 쌍의 리스트에서 선택된 작용기들 또는 작용기 쌍들을 통해 이루어진다. 실시형태들에서, 효소 폴리머라제 분자에 부착되는 dNTP 뉴클레오티드는 주형 (template) 시퀀스의 보다 정확한 결정을 위해 통합 신호들을 강화하거나 상이한 염기 (A, C, G, T) 통합 이벤트들 사이의 강화된 차이들을 갖는 신호들을 생성하기 위한 변형된 뉴클레오티드 타입이고, 이러한 dNTP 변형들은 7-데자 형태들, 8-브로모 형태들과 같은 염기; 알파- 및 베타-포스페이트들, 예컨대 이들 포스페이트들의 티올화 형태들 또는 브롬화 형태들; 테트라-, 펜타- 또는 헥사-포스페이트 형태들과 같은 포스페이트들의 첨가를 포함한 감마-포스페이트 변형들; 또는 말단 포스페이트에 첨가된 기들의 변형들을 포함한다.
추가의 실시형태들에서, 전극 배열은 게이트 전극이 상기 소스 및 드레인 전극들의 각각에 대해 평행하게 배치되거나 또는 전극 어레이에서 소스 및 드레인 전극들의 각각 사이에 각각의 나노갭에 수직으로 배치된 트라이오드 구성을 포함한다. 추가의 실시형태들에서, 전극들, TMD 레이어, 마스킹 유전체 및 효소 분자는 적어도 1,000 개, 바람직하게는 적어도 1 백만 개의 디바이스들을 갖는 시스템 내로 조직된 디바이스들을 사용하여 대규모 병렬 전자적 시퀀싱을 허용하도록 하는 어레이 구성으로 배열된다. 실시형태들에서, TMD-함유 폴리머라제 효소 분자 센서에서 전극들의 어레이의 순차적 조사 (interrogation) 는 어레이의 일 측에 공통 리드 와이어를 사용함으로써 DNA 또는 게놈 시퀀싱을 가능하게 한다. 실시형태들에서, 전극들, TMD 레이어, 마스킹 유전체, 및 효소 분자는 적층된 마이크로유체 챔버 또는 적층 레이어 디바이스들을 위한 공통 마이크로유체 챔버를 사용하여 분자 일렉트로닉스 게놈-시퀀싱 플랫폼의 3-차원 어레이로 배열되어, 1,000 개 이상, 바람직하게는 1 백만개 이상의 디바이스들을 갖는 시스템 내로 조직된 디바이스들을 사용하는 대규모 병렬 전자적 시퀀싱을 허용하도록 한다.
다른 양태에서, TMD 기반 DNA 또는 게놈 시퀀싱 디바이스를 제조하는 방법이 제공된다. 이 방법은 유전체 기판 상에 디포짓되고 패터닝된 소스 및 드레인 배열을 갖는 금속 도전성 전극 쌍들의 어레이를 제공하는 것; 전극 어레이 상으로의 액체 컨테이너 리프트-업 (lift-up) 배치 방법을 사용하여, 진공 전사 방법을 사용하여, 또는 스탬프 전사 방법을 사용하여, 단일-레이어 또는 소수-레이어 TMD 를 디포짓하는 것; 시퀀싱 분석을 위해 단일 효소 생체분자만이 노출된 TMD 표면 상으로 부착될 수 있도록 사이즈가 제한된 개구를 가지고 TMD 표면 상에 배치된 유전체 마스킹 레이어를 나노패터닝하는 것; 시퀀싱 디바이스를 마이크로유체 시스템에 배치하고 변성된 뉴클레오티드 분자들 또는 변형된 뉴클레오티드들, 및 화학적 제제를 함유하는 유체를 공급하는 것; 및 개별 뉴클레오티드 모노머들 또는 변형된 뉴클레오티드 성분들이 효소 폴리머라제 분자에 한 번에 하나씩 부착되는 경우에 부착되는 뉴클레오티드의 특정 성질을 결정하기 위해 전기 펄스 신호들을 획득하기 위해 전자적 측정 및 컴퓨터 분석을 수행하는 것을 수반한다. 실시형태들에서, TMD 레이어는 선형 나노-리본 병렬 어레이 또는 패터닝된 나노-리본 어레이로 나노패터닝하거나, 변형된 격자들, 공극들, 간극들, 전위들, 화학적 도핑 또는 이온 주입 도핑 영역들의 교란된 격자 결함들을 도입하거나, 나노포어성 결함들 또는 나노-핀홀들 결함들을 제공하는 것에 의해 ??함있게 만들어진다. 실시형태들에서, TMD 레이어에서의 결함들은 이온 주입 빔, 플라즈마 반응성 이온 에칭 (RIE) 분위기, 넓어진 광학, 전자, 이온 또는 중성자 빔으로부터 선택된 빔 조사에 의해 도입되어 약 105/cm2 이상의 결함 밀도를 도입한다. 실시형태들에서, 조사된 구조는 약 100 ℃ 내지 약 600 ℃에서 조사-후 어닐링된다. 실시형태들에서, TMD 격자 결함들 또는 나노 포어들은 산화 화학물질들, 강산들, 강알칼리 용액들을 사용한 화학적 에칭에 의해 도입되어 약 105/cm2 이상의 결함 밀도를 도입한다. 실시형태들에서, 나노포어성 결함들을 갖는 TMD 는 적어도 105/cm2 의 결함 밀도를 도입하도록 블록 코폴리머 또는 양극산화 알루미늄 산화물로부터 선택된 나노-홀 포함 주형을 사용함으로써 도입된다. 실시형태들에서, 나노포어성 결함들을 갖는 TMD 는 적어도 약 105/cm2 의 나노-핀홀 결함 밀도를 도입하도록 TMD 레이어가 그것을 통해 에칭되는 마스크로서 나노-핀홀들을 포함하는 완전히 디포짓된 박막들을 사용함으로써 도입된다. 실시형태들에서, 나노포어성 결함들을 갖는 TMD 는 적어도 105/cm2 의 결함 밀도를 도입하도록 나노임프린팅 패터닝을 사용하여 도입된다. 실시형태들에서, 나노포어성 결함들을 갖는 TMD 는 TMD 상에 디포짓된 금속성 나노입자 스프레이를 사용하여 도입되어 확산 반응 및 차별적 화학적 에칭을 허용한다. 실시형태들에서, 단일 생체분자가 부착되도록 의도된 특정 영역 외부의 TMD 레이어 재료는 의도적으로 손상되며, TMD 재료의 결정 구조는 영향을 받으며 전자 빔 조사, 이온 빔 조사, 광학 또는 레이저 빔 조사, 입자 빔 조사 및 이종 원자들의 이온 주입으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 프로세싱 방법들을 사용하여 100ohm-cm 이상, 바람직하게는 10,000 ohm-cm 이상, 더욱 더 바람직하게는 1 메가 ohm-cm 이상의 매우 높은 저항률 물질 또는 절연체처럼 거동한다. 실시형태들에서, TMD 레이어 재료는 다음 프로세싱 기법들 중 하나 이상을 사용하여 획득된 친수성 상태를 나타내도록 된다: 산소-함유 플라즈마 또는 질소, 염소, 불소 또는 혼합 원소들을 함유하는 다른 타입들의 플라즈마를 사용하는 플라즈마 처리를 이용하는 것에 의해, 또는 MoS2 구조 (또는 일반적으로 TMD 구조) 에서 변형 격자, 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들 또는 응집 결함들과 같은 결함들을 갖는 불완전한 결정화를 이용는 것에 의해, 예컨대, 사전-디포짓된 금속 레이어로부터의 TMD 레이어의 황화 합성 동안 재료의 90% 보다 많은 것이 잘 결정화된 TMD 레이어 재료를 갖는 고-품질 결정화를 획득하기 위한 온도보다 적어도 50 °C, 바람직하게는 적어도 200 °C 더 낮도록 선택된 프로세스 온도로 더 낮은 온도에서의 황화 어닐링 (또는 셀레늄 또는 텔루륨 확산 어닐링 프로세스) 에 의해, 또는 MoS2 구조 (또는 일반적으로 TMD 구조) 에서 변형 격자, 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들 또는 응집 결함들과 같은 결함들을 갖는 비-완성된 결정화 프로세스를 이용는 것에 의해, 예컨대, 사전-디포짓된 금속 레이어로부터의 TMD 레이어의 황화 합성 동안 재료의 90% 보다 많은 것이 잘 결정화된 TMD 레이어 재료를 갖는 고-품질 결정화를 획득하기 위해 필요한 어닐링 시간보다 3 이상의 팩터만큼, 바람직하게는 10 의 팩터만큼 더 짧도록 선택된 프로세스 시간으로 더 짧은 기간들 동안의 황화 어닐링 (또는 셀레늄 또는 텔루륨 확산 어닐링 프로세스) 에 의해, 또는 물리적 디포지션 (deposition), 화학적 디포지션, 전기화학적 디포지션, 또는 이온 주입을 이용하여 Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn 과 같은 전이 금속들, 또는 TiO2, NiO, Fe2O3 와 같은 이들 원소들의 세라믹 아일랜드들과 같은, 10nm 미만의 두께의 얇은 친수성 표면 레이어의 디포지션에 의해. 추가의 실시형태들에서, TMD 레이어 재료는 다음 프로세싱 기법들 중 하나 이상을 사용하여 획득된 결합된 친수성 및 친수성 혼합 상 상태를 나타내도록 된다: 산소-함유 플라즈마 또는 질소, 염소, 불소 또는 혼합 원소들을 함유하는 다른 타입들의 플라즈마를 사용하는 플라즈마 처리를 이용하는 것에 의해, 또는 MoS2 구조 (또는 일반적으로 TMD 구조) 에서 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들 또는 응집 결함들과 같은 결함들을 갖는 불완전한 결정 격자 구성을 갖는 TMD 표면 재료의 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 30% 의 면적 분율이 불완전한 결정 격자 구성을 갖는 비-완성된 결정화 프로세스를 이용하는 것에 의해, 예컨대, 사전-디포짓된 금속 레이어로부터의 TMD 레이어의 황화 합성 동안 재료의 90% 보다 많은 것이 잘 결정화된 TMD 레이어 재료를 갖는 고-품질 결정화를 획득하기 위한 온도보다 적어도 50 °C, 바람직하게는 적어도 200 °C 더 낮도록 선택된 프로세스 온도로 더 낮은 온도들에서 그리고 더 짧은 시간들에서의 황화 어닐링 (또는 셀레늄 또는 텔루륨 확산 어닐링 프로세스) 에 의해, 또는 MoS2 구조 (또는 일반적으로 TMD 구조) 에서 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들 또는 응집 결함들과 같은 결함들을 갖는 TMD 표면 재료의 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 30% 의 면적 분율이 불완전한 결정 격자 구성을 갖는 비-완성된 결정화 프로세스를 이용하는 것에 의해, 예컨대, 사전-디포짓된 금속 레이어로부터의 TMD 레이어의 황화 합성 동안 재료의 90% 보다 많은 것이 잘 결정화된 TMD 레이어 재료를 갖는 고-품질 결정화를 획득하기 위해 필요한 어닐링 시간보다 3 이상의 팩터만큼, 바람직하게는 10 의 팩터만큼 더 짧도록 선택된 프로세스 시간으로 더 짧은 기간들 동안의 황화 어닐링 (또는 셀레늄 또는 텔루륨 확산 어닐링 프로세스) 에 의해, 또는 물리적 디포지션, 화학적 디포지션, 전기화학적 디포지션, 또는 이온 주입을 이용하여, 5 - 50%, 바람직하게는 적어도 10%, 보다 바람직하게는 적어도 30% 의 면적 분율로, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn 과 같은 전이 금속들의 금속성 아일랜드들, 또는 TiO2, NiO, Fe2O3 와 같은 이들 원소들의 세라믹 아일랜드들과 같은 친수성 아일랜드들의 부분적 디포지션에 의해.
추가의 실시형태들에서, 조정가능한 친수성 TMD 레이어 재료는 다음과 같은 프로세싱 방법을 사용하여 생성된다: DC 또는 AC 전기장이 수직으로 배열된 2 개의 전극들에 인가되며, 하나는 TMD 레이어 위에 하나는 TMD 레이어 아래에 인가되며, 반도전성 특성들을 변경하기 위해 인가되는 전기장은 10 V/nm 이상, 바람직하게는 30 V/nm 이상이며, 밴드갭은 5% 이상, 바람직하게는 10% 이상만큼 넓혀지고, TMD 는 유체 챔버 환경의 보다 용이한 수용 및 DNA 또는 RNA 폴리머라제와 같은 단일 효소 분자의 향상된 부착성을 위해 물방울 접촉각이 5 도 이상, 바람직하게는 20 도 이상만큼 감소되어 보다 친수성이게 된다. 특정 실시형태들에서, 디바이스가 사용되지 않을 때, 디바이스는 원치않는 분자들의 부적절한 부착 또는 흡수를 최소화하도록 불활성 가스로 배기되고 다시 채워진다. 본원에 개시된 디바이스들은 전체 게놈 시퀀스들에 대해 또는 비제한적으로 암들을 포함하는 질병들을 진단하기 위해 사용될 수도 있다.
다른 양태에서, 시퀀싱 디바이스가 개시된다. 시퀀싱 디바이스는, 도전성 전극 쌍들의 어레이로서, 전극들의 각 쌍은 나노갭에 의해 분리된 소스 및 드레인 전극 배열을 포함하고, 전극 어레이는 유전체 기판 상에 디포짓되고 패터닝되는, 상기 도전성 전극 쌍들의 어레이; 전극들의 각 쌍 위에 배치된 적어도 하나의 전이 금속 디칼코게나이드 (TMD) 레이어로서, 상기 TMD 레이어는 각 쌍 내의 각각의 소스 및 드레인 전극을 연결하고, 전극들의 각 쌍의 각각의 나노갭을 브릿지하는, 상기 TMD 레이어; 및, 상기 TMD 레이어 상에 배치되고 노출된 TMD 영역을 정의하는 적어도 하나의 개구를 포함하는 유전체 마스킹 레이어로서, 상기 적어도 하나의 개구는 단일의 생체분자가 그 안에 맞도록 그리고 노출된 TMD 영역 상으로 부착하도록 사이징되는, 상기 유전체 마스킹 레이어를 포함한다. 실시형태들에서, 적어도 하나의 생체분자는 노출된 TMD 영역에 부착된다. 실시형태들에서, 적어도 하나의 생체분자는 폴리머라제 효소를 포함한다. 실시형태들에서, 시퀀싱 디바이스는 추가로, 적어도 하나의 생체분자를 제공하기 위해 시퀀싱 디바이스와 유체 결합하는 마이크로유체 시스템을 포함한다. 실시형태들에서, TMD 레이어는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 는 0-1.0 범위 내에 있다) 를 갖는 황 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoS2, WS2, TiS2, ZrS2, HfS2, VS2, NbS2, TaS2, TcS2, ReS2, CoS2, RhS2, IrS2, NiS2, PdS2, PtS2, 또는 그것들의 변형들 또는 조합들 중 어느 것을 포함한다. 실시형태들에서,상기 황 화학량론은 표면 에너지를 증가시키고 노출된 TMD 영역에 대한 생체분자의 부착을 향상시키도록 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경된다. 실시형태들에서, TMD 레이어는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 는 0-1.0 범위 내에 있다) 를 갖는 셀레늄 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoSe2, WSe2, TiSe2, ZrSe2, HfSe2, VSe2, NbSe2, TaSe2, TcSe2, ReSe2, CoSe2, RhSe2, IrSe2, NiSe2, PdSe2, PtSe2 , 또는 그것들의 변형들 또는 조합들 중 어느 것을 포함한다. 실시형태들에서, 셀레늄 화학량론은 TMD 레이어의 표면 에너지를 증가시키고 노출된 TMD 영역에 대한 생체분자의 부착을 향상시키기 위해 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경된다. 실시형태들에서, TMD 레이어는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 는 0-1.0 범위 내에 있다) 를 갖는 텔루륨 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoTe2, WTe2, TiTe2, ZrTe2, HfTe2, VTe2, NbTe2, TaTe2, TcTe2, ReTe2, CoTe2, RhTe2, IrTe2, NiTe2, PdTe2, PtTe2, 또는 그것들의 변형들 또는 조합들 중 어느 것을 포함한다. 실시형태들에서, 텔루륨 화학량론은 TMD 레이어의 표면 에너지를 증가시키고 노출된 TMD 영역에 대한 생체분자의 부착을 향상시키기 위해 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경된다. 실시형태들에서, TMD 레이어는 (MoxWyCoz)S2 또는 (HfxWyCoz)Te2 를 포함한다. 실시형태들에서, 도전성 전극 쌍들은 Au, Pt, Ag, Pd, Rh, 또는 그것들의 합금들 중 적어도 하나를 포함한다. 실시형태들에서, 나노갭은 길이가 약 2 nm 내지 약 20 nm 이다. 실시형태들에서, TMD 레이어는 결함있는 TMD 레이어를 포함한다. 실시형태들에서, 결함있는 TMD 레이어는 선형 나노-리본 병렬 어레이, 패터닝된 형상 나노-리본 어레이, 변형된 격자 결함들, 공극들, 간극 결함들, 전위 결함들, 이종 원자 주입 결함들, 또는 나노포어성 결함들을 포함한다. 실시형태들에서, 결함있는 TMD 레이어는 적어도 약 105/cm2 의 결합 밀도를 갖는 변형된 격자 결함들, 공극들, 간극 결함들, 전위 결함들 또는 이종 원자 주입 결함들을 포함한다. 실시형태들에서, 결함있는 TMD 레이어는 적어도 103/cm2 의 결함 밀도로 적어도 2nm 의 등가 직경을 갖는 나노포어성 결함들을 포함한다. 실실시형태들에서, 결함있는 TMD 레이어는 적어도 0.2 eV 의 값으로 열린 밴드갭을 갖는다.
다른 양태에서, 시퀀싱 디바이스를 제조하는 방법이 개시된다. 이 방법은 유전체 기판 상에 도전성 전극 쌍들의 어레이를 디포짓하고 패터닝하는 것을 수반하며, 각각의 전극은 나노갭에 의해 분리된 소스 및 드레인 배열을 정의하고; 각각의 전극 쌍 위에 적어도 하나의 TMD 레이어을 디포짓하는 것; 및 TMD 레이어 상에 유전체 마스킹 층을 나노패터닝하는 것을 수반한다. 실시형태들에서, 방법은 추가로, 결함있는 TMD 레이어를 획득하기 위해 적어도 하나의 TMD 레이어를 프로세싱하는 것을 수반한다.
도면들의 간단한 설명
본 개시의 실시형태들의 특징들 및 이점들은 도면들과 관련하여 취해질 때 이하에서 전개되는 상세한 설명으로부터 보다 명백해질 것이다. 도면들 및 연관된 설명들은 본 개시의 실시형태들를 설명하기 위해 제공되며 청구되는 범위를 제한하지 않는다.
도 1a 내지 도 1c 는, 브릿지 구조들 또는 생체분자들 (예컨대 효소 분자들) 의 강한 부착을 위한 많은 활성 사이트 에지 위치들을 제공하거나 증가된 밴드 갭을 제공하기 위해 다양한 기술을 이용하여, MoS2 또는 WS2 와 같은 전이 금속 디칼코게나이드 (TMD) 시트에 인위적으로 도입되는 예시적인 결함을 나타낸다. TMD 레이어는 단일 레이어 타입이거나 소수 레이어 타입일 수 있다. 도 1a 는 선형 또는 지그재그 형상 MoS2 또는 WS2 리본 어레이를 나타내고; 도 1b 는 선형 리본 영역들을 제외한 의도적으로 손상된 주변 영역을 나타내며, 도 1c 는 주기적 또는 랜덤 결함들을 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 전자 빔 리소그래피 (도 2a) 또는 나노임프린트 리소그래피 (도 2b) 를 이용하는, MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 의 예시적인 나노패터닝 프로세스를 나타낸다. 이들 실시형태들에서, TMD 레이어 자체는 물리적으로 리본들 또는 아일랜드들과 같은 나노패턴들로 재성형된다. 다른 방법은 e-빔, 이온-빔, 이온 주입, 광학 빔 및 다른 조사를 이용하여 결정 구조 또는 격자 구조의 의도적인 교란을 사용함으로써, 이전 도면에서 도시된 바와 같이 필요한 재료 영역 외부의 TMD 영역을 의도적으로 손상시키는 것이다.
도 3a 내지 도 3d 는, 도전성 전극 쌍 (소스 및 드레인) 을 디포짓하고 패터닝하는 것 (도 3a), 현수된 MoS2 레이어를 배치하는 것 (도 3b), 보호 유전체 코팅을 부가하는 것 (도 3c), 바람직하게는 단일 분자 효소 (폴리머라제) 가 MoS2 상으로 부착하도록 허용하고 뉴클레오티드 부착 (A, T, C, G, U 등과 같은 뉴클레오티드 모노머들) 의 폴리머라제 반응의 각각이 시퀀싱을 위해 분자 브릿지의 전기적 특성들을 변화시키는 것을 가능하게 하는 것 (도 3d) 을 포함하는, 사이즈 제한된, MoS2 아일랜드들 (일반적으로 TMD 아일랜드들) 을 포함하는 DNA 또는 RNA 센서의 예시적인 분자 브릿지의 제조의 실시형태를 나타낸다.
도 4 는 MoS2 또는 WS2 브릿지 분자 센서들과 같은 TMD 브릿지들의 어레이의 상면도를 나타내고, TMD 는 현수형 레이어 또는 기판-부착된 레이어로서 포지셔닝된다. 효소 폴리머라제 분자는 하위 2 개의 전극 쌍들에서만 보여진다. 대규모 병렬 전자적 시퀀싱은 10,000 개 또는 심지어 적어도 1 백만 개만큼 많은 수의 디바이스들을 갖는 시스템 내로 조직된 많은 디바이스를 사용하여 수행될 수 있다.
도 5a 내지 도 5d 는, 도전성 전극 쌍들 (소스 및 드레인) 을 디포짓하고 패터닝하는 것 (도 5a), 현수된 MoS2 레이어를 배치하는 것 (도 5b), 절연성 또는 고저항성으로 만들기 위해 조사 또는 도핑에 의해 중앙의 마스킹된 영역들을 제외하고 TMD 를 의도적으로 변경하는 것 (도 5c), 바람직하게는 단일 분자 효소 (폴리머라제) 가 MoS2 상으로 부착하도록 허용하고 뉴클레오티드 부착 (A, T, C, G, U 등과 같은 뉴클레오티드 모노머들) 의 폴리머라제 반응의 각각이 시퀀싱을 위해 분자 브릿지의 전기적 특성들을 변화시키는 것을 가능하게 하는 것 (도 5d) 을 포함하는, 사이즈 제한된, MoS2 아일랜드들 (일반적으로 TMD 아일랜드들) 을 포함하는 DNA 또는 RNA 센서의 예시적인 분자 브릿지를 위한 제조 단계들의 일 실시형태를 나타낸다.
도 6a 내지 도 6c 는 현수된 TMD 브릿지 (도 6a), 및 기판 부착된 TMD 브릿지 (도 6b) 로서 MoS2 또는 WS2 브릿지 배치와 같은 TMD 의 2 가지 구성들의 예시적인 실시형태들을 나타낸다. 폴리머라제 효소가 부착된 TMD 브릿지 구조의 상면도가 또한 도 6c 에 도시되어 있다. 상면도는 TMD 상의 단일 분자 효소 (폴리머라제) 가 뉴클레오티드 부착 (A, T, C, G, U 등과 같은 뉴클레오티드 모노머) 의 폴리머라제 반응의 각각이 시퀀싱을 위해 분자 브릿지의 전기적 특성들을 변화시키는 것을 가능하게 하는 것을 보여준다.
도 7a 및 도 7b 는 현수된 TMD 브릿지 (도 7a) 및 기판 부착된 TMD 브릿지 (도 7b) 에 기초하여, 솔리드 스테이트 분자 센서의 2 개의 결과적인 예시적인 실시형태들로, 작용기들을 통한 TMD 브릿지에 대한 효소 분자 접속을 나타낸다. 바람직하게는 결함이 있거나 다공성 (porous) TMD 레이어가 사용되는데, 이는 제한된 사이즈 영역 (예컨대, 2-20 nm) 으로 마스킹되어 패터닝된 유전체 코팅 (예를 들어, PMMA, PDMS 또는 다른 부착-방해 폴리머 레이어 또는 SiO2 레이어) 를 사용하여 단일 분자 부착을 강화한다.
도 8a 및 8b 는 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 브릿지의 게이팅된 구조 시퀀싱 디바이스들의 실시형태들을 나타내고, 게이트 전극은 소스 및 드레인 전극들에 평행하게 (도 8a) 또는 2 개의 (소스 및 드레인) 전극들 사이에 이격시키는 나노갭에 수직으로 (도 8b) 배치된다. 게이트 전극의 팁은 또한 나노갭 위 또는 아래에 배치될 수 있다.
도 9 는 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 브릿지 분자 센서의 어레이의 상면도를 나타내고, TMD 는 현수형 레이어 또는 기판-부착된 레이어로서 포지셔닝된다. 효소 폴리머라제 분자는 어레이의 최하위 전극 쌍에서만 보여진다. 대규모 병렬 전자적 시퀀싱은 10,000 개 또는 심지어 적어도 1 백만 개만큼 많은 수의 디바이스들을 갖는 시스템 내로 조직된 많은 디바이스를 사용하여 수행될 수 있다.
도 10a 내지 10b 는 친수성 가능 TMS 브릿지 표면 구조들의 2 가지 구성의 예시적인 실시형태들을 나타낸다. 도 10a 에 상세히 설명된 실시형태는, 친수성 TMD 표면, TMD 표면이 전부 또는 바람직하게는 TMD 레이어의 노출된 부분 중 어느 일방이, 예컨대, 더 낮은 온도에서의 황화/어닐링에 의해, MoS2 타입 구조의 (TMD 표면 재료의 10% 이상, 바람직하게는 30% 이상의 면적 분율만큼) 불완전한 결정화에 의해 TMD 레이어의 소수성 표면을 친수성 표면으로 변환하기 위한 (i) 플라즈마 처리 (예컨대, 산소 함유 플라즈마) 에 의해 제공되는 것을 포함한다. 도 10b 에 상세히 설명된 실시형태는 보다 쉬운 생체분자 부착을 가능하게 하고 또한 다른 국소 공유 또는 소수성-소수성 결합을 허용하도록 복합 친수성-소수성 구성을 포함한다. 친수성 아일랜드들 또는 소수성 아일랜드들 중 어느 일방의 사이즈는 바람직하게는 1-30 nm, 선호되기는 1-10 nm, 보다 바람직하게는 1 내지 5 nm이고, 면적 분율은 85-15 비율 (또는 15-85 비율), 바람직하게는 70-30 비율 (또는 30-70 비율) 이다. 친수성 부분은 마스킹된 플라즈마 처리 또는 결함있는 TMD 레이어 (예를 들어, 불완전한 결정화) 를 사용함으로써 제조될 수 있다.
도 11 은 MoS2 또는 WS2 와 같은 친수성-제어가능한 TMD 브릿지 분자 센서들의 단면도를 나타내고, TMD 는 반도전성 특성들을 변경하기 위해 (밴드갭을 넓히기 위해) 그리고 유체 챔버 환경의 보다 용이한 수용 및 DNA 또는 RNA 폴리머라제와 같은 단일 효소 분자의 향상된 부착을 위해 TMD 를 보다 친수성이도록 하기 위해 전기장을 인가하기 위해 현수형 레이어 (또는, 대안적으로는 기판-부착된 레이어) 및 수직 전극들로서 포지셔닝된다. 이들 DNA 또는 게놈 시퀀싱 센서의 어레이는 대규모 병렬 시퀀서 시스템으로서 제조될 수 있다.
도 12 는 게놈 또는 DNA 시퀀싱 검출을 위해 나노갭핑된 TMD 레이어들을 사용하는 분자 브릿지 솔리드 스테이트 센서의 일 실시형태를 나타낸다. 스플릿-TMD 터널 접합 구성에서 뉴클레오티드 또는 다른 생체분자들의 부착 또는 분리 시 전류 펄스 형상 및 강도 또는 다른 신호 양태들의 변화들이 측정된다.
도 13a 내지 도 13f 는 디블록 코폴리머 마스크를 사용하는 나노패터닝된 TMD 브릿지에 대한 예시적인 제조 단계들을 나타낸다. 도 13a 에서, 금속 포일 상의 MoS2 또는 WS2 와 같은 CVD 성장, 박리 또는 황화 활성화된 TMD 레이어는 출발 물질을 형성한다. 도 13b 에서, 금속이 에칭 제거된 후, TMD 레이어는 TMD 레이어를 현수형 브릿지로서 배치하기 위해 디바이스 표면, 예를 들어 SiO2 (또는 SiO2-코팅된 Si 기판) 상의 나노-갭의 Au, Pd 또는 Pt 전극 쌍 상으로 전사된다. 도 13c 에서, TMD 는 증발된 SiO2 의 얇은 레이어 및 스핀-코팅된 블록-코폴리머 PS-b-P4VP 의 박막에 의해 커버된다. 도 13d 에서, PS-b-P4VP 블록 코폴리머 막은 어닐링되고 나노스케일 2-상 구조로 현상되어 다공성 PS 매트릭스를 후속 패터닝을 위한 주형으로서 남긴다. 도 13e 에서, 불화물계 반응성 이온 에칭 (RIE) 은 SiO2 산화물 레이어를 관통하고 패터닝하여 PS 막을 부분적으로 열화시키고 얇은 SiO2 외부에 하드 마스크 홀 패턴을 형성하기 위해 사용된다. 도 13f 에서, 노출된 홀 영역의 TMD 레이어는 O2 플라즈마에 의해 에칭되고, 그 다음, SiO2 가 제거된다. 마지막으로, SiO2 상의 나노포어성 TMD 가 획득되고, 이는 그 후에, 단일 분자 (예를 들어, 효소) 부착을 위한 유전체 마스킹에 의해 사이즈-제한된 아일랜드 TMD 로 패터닝된다.
도 13g 내지 도 13l 은 DNA 시퀀싱을 위해 분자 브릿지 센서들에 대한 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 레이어의 AAO 멤브레인 기반 나노임프린팅의 실시형태를 나타낸다. 도 13g 는 박리된, CVD 또는 황화 성장 MoS2 를 나타내고; 도 13h 는 기판 상의 MoS2 의 배치를 나타내며; 도 13i 는 제조된 AAO 나노홀 멤브레인을 나타내고; 도 13j 는 MoS2 표면 상에 배치된 AAO 를 나타내고; 도 13k 는 AAO 홀들을 통한 MoS2 의 RIE 에칭을 나타내고; 도 13l 은 AAO 마스크 제거 후에 획득된 기판 상의 나노-패터닝된 MoS2 를 나타낸다.
도 13m 은 80 nm 직경의 홀 어레이를 생성하기 위해 AAO 멤브레인을 사용하는 MoS2 레이어의 예시적인 패터닝의 이미지이다. 도 13g 의 부유 (floating) AAO 멤브레인은 MoS2 레이어 코팅된 SiO2 기판의 최상부 표면 상으로 모였고, 나노패터닝이 AAO 를 마스크로 하여 4 분 동안 4.5 mTorr 하에서 100W 에서 BCl3/Ar 플라즈마 에칭을 이용하여 수행되었다.
도 14a 내지 도 14e 는 예컨대 스퍼터링 또는 이베포레이션에 의해 MoS2 상에 디포짓되는 마스크 레이어의 예시적인 진화를 나타낸다. 도 14a 및 14b 에 도시된 바와 같이, 디포짓의 초기 단계에서, 마스크 재료는 보다 결함있는 구조를 가질 수 있다. 도 14b 에서와 같이 불완전한 디포지션을 통한 나노-핀홀들은 나노-핀홀 결함들을 생성하기 위해 MoS2 가 그것을 통해 에칭될 수 있는 마스크로서 사용될 수 있다. 도 14c 및 도 14d 에 도시된 바와 같이, 더 긴 기간 디포지션에 대해 막이 더 두꺼워 질수록 핀홀들 또는 결함들은 점점 덜 빈번해진다. 도 14e 에 도시된 바와 같이, 도 14b 에서의 불완전하게 디포짓된 마스크 재료는 MoS2 에서 나노-핀홀 결함들을 형성하기 위해 이용된다. 마스크 재료는 화학적 또는 플라즈마 에칭에 의해 제거된다.
도 15a 내지 도 15d 는 분자 브릿지 DNA 또는 RNA 센서들을 위한 MoS2 또는 WS2 와 같은 예시적인 뚫어진 그리고 결함있는 TMD 및 센서들을 마스킹하기 위한 방법을 나타낸다. 도 15a 는 유전체 기판 출발 물질 상의 TMD 레이어를 나타내고; 도 15b 는 1-20 nm 사이즈의 금속성 나노-아일랜드들로 TMD 표면을 코팅하는 것을 나타내며; 도 15c 는 차별적 화학적 에칭 또는 RIE 에칭에 의해 TMD 레이어에서 변경된 조성 결함들 또는 나노포어들을 형성하기 위해 가열함으로써 확산 반응을 유도하는 것을 나타내고; 도 15d 는 단일 효소 분자 부착 및 연관된 분석물들 부착 및 시퀀싱을 위한 솔리드 스테이트 전자 센서를 만들기 위해 전기 리드 와이어들 및 사이즈-제한 유전체 레이어 (폴리머 또는 세라믹) 을 추가하는 것을 나타낸다.
도 16a 내지 도 16d 는 향상된 분자 브릿지 DNA 또는 RNA 센서들을 위해 빔 조사에 의한 MoS2 또는 WS2 와 같은 결함있는 TMD 를 나타낸다. 도 16a 는 TMD 레이어을 배치하는 것을 나타내고; 도 16b 는 이온 주입 빔, 플라즈마 반응성 이온 에칭 (RIE) 분위기, 넓어진 광학, 전자, 이온 또는 중성자 빔으로 TMD 를 조사하는 것을 나타내며; 도 16c 는 (조사-후 어닐링의 선택적인 추가로) 결함있는 TMD 를 도입하는 것을 나타내고; 도 16d 는 단일 효소 분자 및 연관된 분석물들 부착 및 시퀀싱을 위한 솔리드 스테이트 전자 센서를 만들기 위해 전기 리드 와이어들 및 사이즈-제한 유전체 마스크 레이어 (폴리머 또는 세라믹) 을 추가하는 것을 나타낸다. MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 레이어에서의 원하는 결함 밀도는 105/cm2 이상, 바람직하게는 107/cm2 이상이다.
도 17a 내지 도 17d 는 MoS2 또는 WS2 와 같은 화학적으로 유도된 결함있는 TMD (교란된 격자 영역들 또는 나노포어들) 를 나타낸다. 도 17a 는 TMD 레이어를 나타내고; 도 17b 는 TMD 표면의 화학적 에칭을 나타내며; 도 17c 는 (에칭-후 어닐링의 추가로) 결함있는 TMD 를 나타내고; 도 17d 는 단일 효소 분자 및 연관된 분석물들 부착 및 시퀀싱을 위한 솔리드 스테이트 분자 전자 센서를 만들기 위해 전기 리드 와이어들 및 사이즈-제한 유전체 레이어 (폴리머 또는 세라믹) 을 추가하는 것을 나타낸다.
도 18a 내지 18d 는 나노갭 내부 또는 근처에 형상-변경 유전체 인서트에 의해 유도된 형상-변경된 TMD 레이어를 나타낸다. 이러한 형상-변경 인서트는 향상된 생체분자 부착을 위한 추가적인 결함들을 제공하도록 기능하고, 이는 기계적 지지체로서 TMD 레이어 아래에 영구적으로 남겨 지거나 용해되어 제거될 수 있다.
도 19 는 DNA 또는 게놈 시퀀싱을 위해 (예컨대, MoS2 또는 WS2 레이어를 갖는) 많은 TMD-함유 효소 폴리머라제 구조들을 포함하는 대규모 병렬 어레이의 솔리드 스테이트 분자 센서 디바이스의 실시형태를 나타낸다. 전기적 배선의 관련 라우팅을 갖는 디바이스들의 면적 분포가 제공된다.
도 20 은 효소 또는 다른 생체분자들이 PBS (phosphate-buffered saline) 또는 다른 액체 용액에서 공급되는 마이크로유체 챔버의 실시형태를 나타낸다. 개별 단일 효소 분자들은 대규모 병렬 센서 어레이 상의 사이즈-제한된, 노출된 TMD 아일랜드 영역들 (예를 들어, MoS2 또는 WS2 레이어) 의 각각 상으로 높은 확률로 선택적으로 부착된다. TMD 아일랜드들에 부착되지 않은 미사용 생체분자들은 유체 챔버로부터 세척되어 제거된다. 그 다음, 뉴클레오티드 또는 단백질과 같은 검출될 분석물들은 시퀀싱을 위한 전기 신호 펄스를 유도하기 위해 효소 폴리머라제에 부착하도록 챔버 내로 공급된다.
도 21 은 어레이의 일 측에서 공통 리드 와이어를 사용함으로써 DNA 또는 게놈 시퀀싱을 위해 (예를 들어, MoS2 또는 WS2 레이어를 갖는) TMD-함유 효소 폴리머라제 분자 센서로부터의 전극들의 예시적인 순차적 조사를 나타낸다.
도 22a 내지 도 22b 는, 예를 들어, MoS2 또는 WS2 레이어를 갖는, TMD-기반 효소 폴리머라제 구조를 포함하는 분자 전자 게놈-시퀀싱 플랫폼의 예시적인 3-차원 어레이를 나타낸다. 폴리머 또는 산화물 레이어 (예를 들어, Al2O3, SiO2 등) 와 같은 전기 절연성 상부 코팅 (도시되지 않음) 이 뉴클레오티드 부착을 위한 효소 폴리머라제 구조를 갖는 노출된 TMD 영역을 제외하고 적용된다. 도 22a 는 2-차원 분자 일렉트로닉스 게놈-시퀀싱 디바이스 어레이가 개별 마이크로유체 시스템에 개별적으로 패키지되고, 각각의 마이크로유체 레이어가 3-차원 시스템으로 적층된 상태를 도시하고, 도 22b 는 2-차원 분자 일렉트로닉스 게놈 시퀀싱 디바이스 어레이들이 3차원 구성으로 적층되지만 단일 마이크로유체 시스템에 수용되는 것을 도시한다. 분자 센서들의 총 수는 1,000 개 이상일 수 있으며, 대규모 병렬 게놈 시퀀싱 분석의 경우 백만 개 이상 만큼 많을 수 있다.
도 23 은 MoS2 또는 WS2 및 효소 폴리머라제 센서 어레이, 마이크로유체 구조들, 신호 검출 전자 회로 및 연관된 디바이스들, 데이터 분석, 저장 또는 전송 디바이스들, 및 질병의 제어, 치료 또는 예방을 위한 시퀀싱 디바이스들의 애플리케이션들과 같은 TMD 를 포함하는 DNA 또는 게놈 시퀀싱 시스템의 블록도 플로우차트를 나타낸다.
도면들은 본 명세서에 개시된 실시형태들의 개념들을 설명하기 위한 것이며 스케일에 맞지 않음이 이해되어야 한다.
본 개시의 실시형태들의 특징들 및 이점들은 도면들과 관련하여 취해질 때 이하에서 전개되는 상세한 설명으로부터 보다 명백해질 것이다. 도면들 및 연관된 설명들은 본 개시의 실시형태들를 설명하기 위해 제공되며 청구되는 범위를 제한하지 않는다.
도 1a 내지 도 1c 는, 브릿지 구조들 또는 생체분자들 (예컨대 효소 분자들) 의 강한 부착을 위한 많은 활성 사이트 에지 위치들을 제공하거나 증가된 밴드 갭을 제공하기 위해 다양한 기술을 이용하여, MoS2 또는 WS2 와 같은 전이 금속 디칼코게나이드 (TMD) 시트에 인위적으로 도입되는 예시적인 결함을 나타낸다. TMD 레이어는 단일 레이어 타입이거나 소수 레이어 타입일 수 있다. 도 1a 는 선형 또는 지그재그 형상 MoS2 또는 WS2 리본 어레이를 나타내고; 도 1b 는 선형 리본 영역들을 제외한 의도적으로 손상된 주변 영역을 나타내며, 도 1c 는 주기적 또는 랜덤 결함들을 나타낸다.
도 2a 및 도 2b는 전자 빔 리소그래피 (도 2a) 또는 나노임프린트 리소그래피 (도 2b) 를 이용하는, MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 의 예시적인 나노패터닝 프로세스를 나타낸다. 이들 실시형태들에서, TMD 레이어 자체는 물리적으로 리본들 또는 아일랜드들과 같은 나노패턴들로 재성형된다. 다른 방법은 e-빔, 이온-빔, 이온 주입, 광학 빔 및 다른 조사를 이용하여 결정 구조 또는 격자 구조의 의도적인 교란을 사용함으로써, 이전 도면에서 도시된 바와 같이 필요한 재료 영역 외부의 TMD 영역을 의도적으로 손상시키는 것이다.
도 3a 내지 도 3d 는, 도전성 전극 쌍 (소스 및 드레인) 을 디포짓하고 패터닝하는 것 (도 3a), 현수된 MoS2 레이어를 배치하는 것 (도 3b), 보호 유전체 코팅을 부가하는 것 (도 3c), 바람직하게는 단일 분자 효소 (폴리머라제) 가 MoS2 상으로 부착하도록 허용하고 뉴클레오티드 부착 (A, T, C, G, U 등과 같은 뉴클레오티드 모노머들) 의 폴리머라제 반응의 각각이 시퀀싱을 위해 분자 브릿지의 전기적 특성들을 변화시키는 것을 가능하게 하는 것 (도 3d) 을 포함하는, 사이즈 제한된, MoS2 아일랜드들 (일반적으로 TMD 아일랜드들) 을 포함하는 DNA 또는 RNA 센서의 예시적인 분자 브릿지의 제조의 실시형태를 나타낸다.
도 4 는 MoS2 또는 WS2 브릿지 분자 센서들과 같은 TMD 브릿지들의 어레이의 상면도를 나타내고, TMD 는 현수형 레이어 또는 기판-부착된 레이어로서 포지셔닝된다. 효소 폴리머라제 분자는 하위 2 개의 전극 쌍들에서만 보여진다. 대규모 병렬 전자적 시퀀싱은 10,000 개 또는 심지어 적어도 1 백만 개만큼 많은 수의 디바이스들을 갖는 시스템 내로 조직된 많은 디바이스를 사용하여 수행될 수 있다.
도 5a 내지 도 5d 는, 도전성 전극 쌍들 (소스 및 드레인) 을 디포짓하고 패터닝하는 것 (도 5a), 현수된 MoS2 레이어를 배치하는 것 (도 5b), 절연성 또는 고저항성으로 만들기 위해 조사 또는 도핑에 의해 중앙의 마스킹된 영역들을 제외하고 TMD 를 의도적으로 변경하는 것 (도 5c), 바람직하게는 단일 분자 효소 (폴리머라제) 가 MoS2 상으로 부착하도록 허용하고 뉴클레오티드 부착 (A, T, C, G, U 등과 같은 뉴클레오티드 모노머들) 의 폴리머라제 반응의 각각이 시퀀싱을 위해 분자 브릿지의 전기적 특성들을 변화시키는 것을 가능하게 하는 것 (도 5d) 을 포함하는, 사이즈 제한된, MoS2 아일랜드들 (일반적으로 TMD 아일랜드들) 을 포함하는 DNA 또는 RNA 센서의 예시적인 분자 브릿지를 위한 제조 단계들의 일 실시형태를 나타낸다.
도 6a 내지 도 6c 는 현수된 TMD 브릿지 (도 6a), 및 기판 부착된 TMD 브릿지 (도 6b) 로서 MoS2 또는 WS2 브릿지 배치와 같은 TMD 의 2 가지 구성들의 예시적인 실시형태들을 나타낸다. 폴리머라제 효소가 부착된 TMD 브릿지 구조의 상면도가 또한 도 6c 에 도시되어 있다. 상면도는 TMD 상의 단일 분자 효소 (폴리머라제) 가 뉴클레오티드 부착 (A, T, C, G, U 등과 같은 뉴클레오티드 모노머) 의 폴리머라제 반응의 각각이 시퀀싱을 위해 분자 브릿지의 전기적 특성들을 변화시키는 것을 가능하게 하는 것을 보여준다.
도 7a 및 도 7b 는 현수된 TMD 브릿지 (도 7a) 및 기판 부착된 TMD 브릿지 (도 7b) 에 기초하여, 솔리드 스테이트 분자 센서의 2 개의 결과적인 예시적인 실시형태들로, 작용기들을 통한 TMD 브릿지에 대한 효소 분자 접속을 나타낸다. 바람직하게는 결함이 있거나 다공성 (porous) TMD 레이어가 사용되는데, 이는 제한된 사이즈 영역 (예컨대, 2-20 nm) 으로 마스킹되어 패터닝된 유전체 코팅 (예를 들어, PMMA, PDMS 또는 다른 부착-방해 폴리머 레이어 또는 SiO2 레이어) 를 사용하여 단일 분자 부착을 강화한다.
도 8a 및 8b 는 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 브릿지의 게이팅된 구조 시퀀싱 디바이스들의 실시형태들을 나타내고, 게이트 전극은 소스 및 드레인 전극들에 평행하게 (도 8a) 또는 2 개의 (소스 및 드레인) 전극들 사이에 이격시키는 나노갭에 수직으로 (도 8b) 배치된다. 게이트 전극의 팁은 또한 나노갭 위 또는 아래에 배치될 수 있다.
도 9 는 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 브릿지 분자 센서의 어레이의 상면도를 나타내고, TMD 는 현수형 레이어 또는 기판-부착된 레이어로서 포지셔닝된다. 효소 폴리머라제 분자는 어레이의 최하위 전극 쌍에서만 보여진다. 대규모 병렬 전자적 시퀀싱은 10,000 개 또는 심지어 적어도 1 백만 개만큼 많은 수의 디바이스들을 갖는 시스템 내로 조직된 많은 디바이스를 사용하여 수행될 수 있다.
도 10a 내지 10b 는 친수성 가능 TMS 브릿지 표면 구조들의 2 가지 구성의 예시적인 실시형태들을 나타낸다. 도 10a 에 상세히 설명된 실시형태는, 친수성 TMD 표면, TMD 표면이 전부 또는 바람직하게는 TMD 레이어의 노출된 부분 중 어느 일방이, 예컨대, 더 낮은 온도에서의 황화/어닐링에 의해, MoS2 타입 구조의 (TMD 표면 재료의 10% 이상, 바람직하게는 30% 이상의 면적 분율만큼) 불완전한 결정화에 의해 TMD 레이어의 소수성 표면을 친수성 표면으로 변환하기 위한 (i) 플라즈마 처리 (예컨대, 산소 함유 플라즈마) 에 의해 제공되는 것을 포함한다. 도 10b 에 상세히 설명된 실시형태는 보다 쉬운 생체분자 부착을 가능하게 하고 또한 다른 국소 공유 또는 소수성-소수성 결합을 허용하도록 복합 친수성-소수성 구성을 포함한다. 친수성 아일랜드들 또는 소수성 아일랜드들 중 어느 일방의 사이즈는 바람직하게는 1-30 nm, 선호되기는 1-10 nm, 보다 바람직하게는 1 내지 5 nm이고, 면적 분율은 85-15 비율 (또는 15-85 비율), 바람직하게는 70-30 비율 (또는 30-70 비율) 이다. 친수성 부분은 마스킹된 플라즈마 처리 또는 결함있는 TMD 레이어 (예를 들어, 불완전한 결정화) 를 사용함으로써 제조될 수 있다.
도 11 은 MoS2 또는 WS2 와 같은 친수성-제어가능한 TMD 브릿지 분자 센서들의 단면도를 나타내고, TMD 는 반도전성 특성들을 변경하기 위해 (밴드갭을 넓히기 위해) 그리고 유체 챔버 환경의 보다 용이한 수용 및 DNA 또는 RNA 폴리머라제와 같은 단일 효소 분자의 향상된 부착을 위해 TMD 를 보다 친수성이도록 하기 위해 전기장을 인가하기 위해 현수형 레이어 (또는, 대안적으로는 기판-부착된 레이어) 및 수직 전극들로서 포지셔닝된다. 이들 DNA 또는 게놈 시퀀싱 센서의 어레이는 대규모 병렬 시퀀서 시스템으로서 제조될 수 있다.
도 12 는 게놈 또는 DNA 시퀀싱 검출을 위해 나노갭핑된 TMD 레이어들을 사용하는 분자 브릿지 솔리드 스테이트 센서의 일 실시형태를 나타낸다. 스플릿-TMD 터널 접합 구성에서 뉴클레오티드 또는 다른 생체분자들의 부착 또는 분리 시 전류 펄스 형상 및 강도 또는 다른 신호 양태들의 변화들이 측정된다.
도 13a 내지 도 13f 는 디블록 코폴리머 마스크를 사용하는 나노패터닝된 TMD 브릿지에 대한 예시적인 제조 단계들을 나타낸다. 도 13a 에서, 금속 포일 상의 MoS2 또는 WS2 와 같은 CVD 성장, 박리 또는 황화 활성화된 TMD 레이어는 출발 물질을 형성한다. 도 13b 에서, 금속이 에칭 제거된 후, TMD 레이어는 TMD 레이어를 현수형 브릿지로서 배치하기 위해 디바이스 표면, 예를 들어 SiO2 (또는 SiO2-코팅된 Si 기판) 상의 나노-갭의 Au, Pd 또는 Pt 전극 쌍 상으로 전사된다. 도 13c 에서, TMD 는 증발된 SiO2 의 얇은 레이어 및 스핀-코팅된 블록-코폴리머 PS-b-P4VP 의 박막에 의해 커버된다. 도 13d 에서, PS-b-P4VP 블록 코폴리머 막은 어닐링되고 나노스케일 2-상 구조로 현상되어 다공성 PS 매트릭스를 후속 패터닝을 위한 주형으로서 남긴다. 도 13e 에서, 불화물계 반응성 이온 에칭 (RIE) 은 SiO2 산화물 레이어를 관통하고 패터닝하여 PS 막을 부분적으로 열화시키고 얇은 SiO2 외부에 하드 마스크 홀 패턴을 형성하기 위해 사용된다. 도 13f 에서, 노출된 홀 영역의 TMD 레이어는 O2 플라즈마에 의해 에칭되고, 그 다음, SiO2 가 제거된다. 마지막으로, SiO2 상의 나노포어성 TMD 가 획득되고, 이는 그 후에, 단일 분자 (예를 들어, 효소) 부착을 위한 유전체 마스킹에 의해 사이즈-제한된 아일랜드 TMD 로 패터닝된다.
도 13g 내지 도 13l 은 DNA 시퀀싱을 위해 분자 브릿지 센서들에 대한 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 레이어의 AAO 멤브레인 기반 나노임프린팅의 실시형태를 나타낸다. 도 13g 는 박리된, CVD 또는 황화 성장 MoS2 를 나타내고; 도 13h 는 기판 상의 MoS2 의 배치를 나타내며; 도 13i 는 제조된 AAO 나노홀 멤브레인을 나타내고; 도 13j 는 MoS2 표면 상에 배치된 AAO 를 나타내고; 도 13k 는 AAO 홀들을 통한 MoS2 의 RIE 에칭을 나타내고; 도 13l 은 AAO 마스크 제거 후에 획득된 기판 상의 나노-패터닝된 MoS2 를 나타낸다.
도 13m 은 80 nm 직경의 홀 어레이를 생성하기 위해 AAO 멤브레인을 사용하는 MoS2 레이어의 예시적인 패터닝의 이미지이다. 도 13g 의 부유 (floating) AAO 멤브레인은 MoS2 레이어 코팅된 SiO2 기판의 최상부 표면 상으로 모였고, 나노패터닝이 AAO 를 마스크로 하여 4 분 동안 4.5 mTorr 하에서 100W 에서 BCl3/Ar 플라즈마 에칭을 이용하여 수행되었다.
도 14a 내지 도 14e 는 예컨대 스퍼터링 또는 이베포레이션에 의해 MoS2 상에 디포짓되는 마스크 레이어의 예시적인 진화를 나타낸다. 도 14a 및 14b 에 도시된 바와 같이, 디포짓의 초기 단계에서, 마스크 재료는 보다 결함있는 구조를 가질 수 있다. 도 14b 에서와 같이 불완전한 디포지션을 통한 나노-핀홀들은 나노-핀홀 결함들을 생성하기 위해 MoS2 가 그것을 통해 에칭될 수 있는 마스크로서 사용될 수 있다. 도 14c 및 도 14d 에 도시된 바와 같이, 더 긴 기간 디포지션에 대해 막이 더 두꺼워 질수록 핀홀들 또는 결함들은 점점 덜 빈번해진다. 도 14e 에 도시된 바와 같이, 도 14b 에서의 불완전하게 디포짓된 마스크 재료는 MoS2 에서 나노-핀홀 결함들을 형성하기 위해 이용된다. 마스크 재료는 화학적 또는 플라즈마 에칭에 의해 제거된다.
도 15a 내지 도 15d 는 분자 브릿지 DNA 또는 RNA 센서들을 위한 MoS2 또는 WS2 와 같은 예시적인 뚫어진 그리고 결함있는 TMD 및 센서들을 마스킹하기 위한 방법을 나타낸다. 도 15a 는 유전체 기판 출발 물질 상의 TMD 레이어를 나타내고; 도 15b 는 1-20 nm 사이즈의 금속성 나노-아일랜드들로 TMD 표면을 코팅하는 것을 나타내며; 도 15c 는 차별적 화학적 에칭 또는 RIE 에칭에 의해 TMD 레이어에서 변경된 조성 결함들 또는 나노포어들을 형성하기 위해 가열함으로써 확산 반응을 유도하는 것을 나타내고; 도 15d 는 단일 효소 분자 부착 및 연관된 분석물들 부착 및 시퀀싱을 위한 솔리드 스테이트 전자 센서를 만들기 위해 전기 리드 와이어들 및 사이즈-제한 유전체 레이어 (폴리머 또는 세라믹) 을 추가하는 것을 나타낸다.
도 16a 내지 도 16d 는 향상된 분자 브릿지 DNA 또는 RNA 센서들을 위해 빔 조사에 의한 MoS2 또는 WS2 와 같은 결함있는 TMD 를 나타낸다. 도 16a 는 TMD 레이어을 배치하는 것을 나타내고; 도 16b 는 이온 주입 빔, 플라즈마 반응성 이온 에칭 (RIE) 분위기, 넓어진 광학, 전자, 이온 또는 중성자 빔으로 TMD 를 조사하는 것을 나타내며; 도 16c 는 (조사-후 어닐링의 선택적인 추가로) 결함있는 TMD 를 도입하는 것을 나타내고; 도 16d 는 단일 효소 분자 및 연관된 분석물들 부착 및 시퀀싱을 위한 솔리드 스테이트 전자 센서를 만들기 위해 전기 리드 와이어들 및 사이즈-제한 유전체 마스크 레이어 (폴리머 또는 세라믹) 을 추가하는 것을 나타낸다. MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 레이어에서의 원하는 결함 밀도는 105/cm2 이상, 바람직하게는 107/cm2 이상이다.
도 17a 내지 도 17d 는 MoS2 또는 WS2 와 같은 화학적으로 유도된 결함있는 TMD (교란된 격자 영역들 또는 나노포어들) 를 나타낸다. 도 17a 는 TMD 레이어를 나타내고; 도 17b 는 TMD 표면의 화학적 에칭을 나타내며; 도 17c 는 (에칭-후 어닐링의 추가로) 결함있는 TMD 를 나타내고; 도 17d 는 단일 효소 분자 및 연관된 분석물들 부착 및 시퀀싱을 위한 솔리드 스테이트 분자 전자 센서를 만들기 위해 전기 리드 와이어들 및 사이즈-제한 유전체 레이어 (폴리머 또는 세라믹) 을 추가하는 것을 나타낸다.
도 18a 내지 18d 는 나노갭 내부 또는 근처에 형상-변경 유전체 인서트에 의해 유도된 형상-변경된 TMD 레이어를 나타낸다. 이러한 형상-변경 인서트는 향상된 생체분자 부착을 위한 추가적인 결함들을 제공하도록 기능하고, 이는 기계적 지지체로서 TMD 레이어 아래에 영구적으로 남겨 지거나 용해되어 제거될 수 있다.
도 19 는 DNA 또는 게놈 시퀀싱을 위해 (예컨대, MoS2 또는 WS2 레이어를 갖는) 많은 TMD-함유 효소 폴리머라제 구조들을 포함하는 대규모 병렬 어레이의 솔리드 스테이트 분자 센서 디바이스의 실시형태를 나타낸다. 전기적 배선의 관련 라우팅을 갖는 디바이스들의 면적 분포가 제공된다.
도 20 은 효소 또는 다른 생체분자들이 PBS (phosphate-buffered saline) 또는 다른 액체 용액에서 공급되는 마이크로유체 챔버의 실시형태를 나타낸다. 개별 단일 효소 분자들은 대규모 병렬 센서 어레이 상의 사이즈-제한된, 노출된 TMD 아일랜드 영역들 (예를 들어, MoS2 또는 WS2 레이어) 의 각각 상으로 높은 확률로 선택적으로 부착된다. TMD 아일랜드들에 부착되지 않은 미사용 생체분자들은 유체 챔버로부터 세척되어 제거된다. 그 다음, 뉴클레오티드 또는 단백질과 같은 검출될 분석물들은 시퀀싱을 위한 전기 신호 펄스를 유도하기 위해 효소 폴리머라제에 부착하도록 챔버 내로 공급된다.
도 21 은 어레이의 일 측에서 공통 리드 와이어를 사용함으로써 DNA 또는 게놈 시퀀싱을 위해 (예를 들어, MoS2 또는 WS2 레이어를 갖는) TMD-함유 효소 폴리머라제 분자 센서로부터의 전극들의 예시적인 순차적 조사를 나타낸다.
도 22a 내지 도 22b 는, 예를 들어, MoS2 또는 WS2 레이어를 갖는, TMD-기반 효소 폴리머라제 구조를 포함하는 분자 전자 게놈-시퀀싱 플랫폼의 예시적인 3-차원 어레이를 나타낸다. 폴리머 또는 산화물 레이어 (예를 들어, Al2O3, SiO2 등) 와 같은 전기 절연성 상부 코팅 (도시되지 않음) 이 뉴클레오티드 부착을 위한 효소 폴리머라제 구조를 갖는 노출된 TMD 영역을 제외하고 적용된다. 도 22a 는 2-차원 분자 일렉트로닉스 게놈-시퀀싱 디바이스 어레이가 개별 마이크로유체 시스템에 개별적으로 패키지되고, 각각의 마이크로유체 레이어가 3-차원 시스템으로 적층된 상태를 도시하고, 도 22b 는 2-차원 분자 일렉트로닉스 게놈 시퀀싱 디바이스 어레이들이 3차원 구성으로 적층되지만 단일 마이크로유체 시스템에 수용되는 것을 도시한다. 분자 센서들의 총 수는 1,000 개 이상일 수 있으며, 대규모 병렬 게놈 시퀀싱 분석의 경우 백만 개 이상 만큼 많을 수 있다.
도 23 은 MoS2 또는 WS2 및 효소 폴리머라제 센서 어레이, 마이크로유체 구조들, 신호 검출 전자 회로 및 연관된 디바이스들, 데이터 분석, 저장 또는 전송 디바이스들, 및 질병의 제어, 치료 또는 예방을 위한 시퀀싱 디바이스들의 애플리케이션들과 같은 TMD 를 포함하는 DNA 또는 게놈 시퀀싱 시스템의 블록도 플로우차트를 나타낸다.
도면들은 본 명세서에 개시된 실시형태들의 개념들을 설명하기 위한 것이며 스케일에 맞지 않음이 이해되어야 한다.
상세한 설명
일 양태에서, 신뢰가능한 DNA 및 게놈 분석 성능을 제공하고 스케일러블 (scalable) 제조가 가능한 2-차원, 레이어 구조 반도체들을 사용하는 새로운 향상된 시퀀싱 장치, 구조들, 및 방법들이 개시된다.
전이 금속 디칼코게나이드 (TMD) 재료들 및 디바이스들과 같은 2 차원 (2D) 레이어 재료들은 그것들의 고유한 전자적, 물리적 및 화학적 특성들 덕분에 주목을 받고 있다. 일례는 센서 디바이스로서 통합될 수 있는 몰리브덴 디칼코게나이드 MoS2 이다. MoS2 타입 2D 재료는 단일 레이어 재료 또는 여러 레이어 재료일 수 있다. MoS2 와 같은 2D 레이어 재료는 다양한 알려진 기법들, 예컨대, 기계적 박리, 물리적 또는 화학적 디포지션, 분자 빔 에피택시 (MBE) 타입 구성, 또는 Mo 또는 W 와 같은 전이 금속 레이어의 황화를 통한 매우 얇은 MoS2 레이어의 분리에 의해 생성될 수 있다.
정의들
본 명세서에서 사용된 "밴드갭 (bandgap)" 은 전자들이 존재하지 않는 고체에서의 에너지 범위를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "나노-핀홀 결함들 (nano-pinhole defects)" 은 박막들의 불완전한 디포지션 동안 형성되는, 통상적으로 약 10 nm 미만의 직경을 갖는 관통-홀 결함들을 의미한다. 나노-핀홀 결함들은 단일 원자 레이어 또는 다중 원자 레이어에 존재할 수 있으며, 원형, 타원형 또는 불규칙한 형상을 갖는 수직 홀들 또는 경사 홀들로 서 구성될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "뉴클레오티드 (nucleotide)" 는 A, T, C, G 와 같은 천연 dNTP 들 (즉, dATP, dTTP, dCTP 및 dGTP)를 의미하거나, 또는 아니면 전술한 바와 같이 다양한 타입들의 변형된 dNTP 들을 총괄적으로 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 "폴리머라제 (polymerase)" 는 핵산의 장쇄 또는 폴리머를 합성하는 효소를 의미한다. 예를 들어, DNA 폴리머라제 및 RNA 폴리머라제는 염기-쌍 상호작용을 이용하여 DNA 또는 RNA 주형 가닥을 각각 카피 할 수 있으며, 이는 DNA 및 RNA 분자들을 조립하는데 이용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "화학량론 (stoichiometry)" 은 화합물에서의 원소들의 상대적 양들을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "반 데르 발스 (van der Waals)" 는 공유 또는 정전 기적 상호작용의 결과인 분자 또는 원자 기들 사이의 잔류 인력을 의미한다.
센서
브릿지들을
위한
TMD
레이어들
및
결합된
TMD
재료들
일부 실시형태들에서, TMD 레이어는 전자적 검출 신호들을 위해 다양한 타입들의 뉴클레오티드를 유인하기 위해 효소 타입 생체분자를 부착시키기 위한 센서 브릿지 구조의 일부로서 포함된다.
2차원 전이 금속 디칼코게나이드 (TMD) 모노레이어는 일반적으로 MX2 타입의 원자적으로 얇은 반도체이고, M 은 전이 금속 원자 (특히 Mo, W, 또는 Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Tc, Re, Co, Rh, Ir, Ni, Pd, Pt 를 포함) 이고, X 는 칼코겐 원자 (예컨대 S, Se 또는 Te) 이다. M 원자들의 하나의 레이어는 X 원자들의 2 개의 레이어들 사이에 샌드위치된다. 전이 금속 및 칼코게나이드 원소 양자는 다른 요소들로 부분적으로 대체 (또는 도핑) 될 수 있다. 따라서, 분자 센서 브릿지 구조에 통합된 2차원 TMD 레이어는 다음과 같은 것들을 포함하는, 다양한 변형된 또는 변경된 조성 범위를 가질 수 있다;
(i) 0 - 1.0 의 범위 내, 바람직하게는 0 - 0.5, 더욱 더 바람직하게는 0 - 0.3 의 범위 내의 x 의 바람직한 값을 갖는 MX(2-x) 또는 MX(2+x) 를 갖는 황 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoS2, WS2, 또는 TiS2, ZrS2, HfS2, VS2, NbS2, TaS2, TcS2, ReS2, CoS2, RhS2, IrS2, NiS2, PdS2, PtS2 및 그것들의 변형들 또는 조합들. 일부 실시형태들에 대해, 황 화학량론은 표면 에너지를 증가시키고 브릿지 센서에 대한 생체분자의 부착을 강화하도록 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경된다. 이러한 결함들은 또한 강한 센서 신호들을 위해 밴드 갭을 증가시킬 수 있다;
(ii) 0 - 1.0 의 범위 내, 바람직하게는 0 - 0.5, 더욱 더 바람직하게는 0 - 0.3 의 범위 내의 x 의 바람직한 값을 갖는 MX(2-x) 또는 MX(2+x) 를 갖는 셀레늄 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoSe2, WSe2, 또는 TiSe2, ZrSe2, HfSe2, VSe2, NbSe2, TaSe2, TcSe2, ReSe2, CoSe2, RhSe2, IrSe2, NiSe2, PdSe2, PtSe2 및 그것들의 변형들 또는 조합들. 일부 실시형태들에 대해, 셀레늄 화학량론은 표면 에너지를 증가시키고 브릿지 센서에 대한 생체분자의 부착을 강화하도록 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경된다. 이러한 결함들은 또한 강한 센서 신호들을 위해 밴드 갭을 증가시킬 수 있다;
(iii) 0 - 1.0 의 범위 내, 바람직하게는 0 - 0.5, 더욱 더 바람직하게는 0 - 0.3 의 범위 내의 x 의 바람직한 값을 갖는 MX(2-x) 또는 MX(2+x) 를 갖는 텔루륨 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoTe2, WTe2, 또는 TiTe2, ZrTe2, HfTe2, VTe2, NbTe2, TaTe2, TcTe2, ReTe2, CoTe2, RhTe2, IrTe2, NiTe2, PdTe2, PtTe2 및 그것들의 변형들 또는 조합들. 일부 실시형태들에 대해, 텔루륨 화학량론은 표면 에너지를 증가시키고 브릿지 센서에 대한 생체분자의 부착을 강화하도록 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경된다. 이러한 결함들은 또한 강한 센서 신호들을 위해 밴드 갭을 증가시킬 수 있다;
(iv) MX2 화합물이 혼합된 금속들 및/또는 혼합된 칼코게나이드인 혼합된 TMD 회합물들. 예를 들어 Mo(SxSeyTez)2, W(SxSeyTez)2, 또는 Ti(SxSeyTez)2, Zr(SxSeyTez)2, Hf(SxSeyTez)2, V(SxSeyTez)2, Nb(SxSeyTez)2, Ta(SxSeyTez)2, Tc(SxSeyTez)2, Re(SxSeyTez)2, Co(SxSeyTez)2, Rh(SxSeyTez)2, Ir(SxSeyTez)2, Ni(SxSeyTez)2, Pd(SxSeyTez)2, Pt(SxSeyTez)2 , 여기서, 결합된 (x + y + z) 는 1-3, 바람직하게는 0.5-1.5, 더욱 더 바람직하게는 0.7-1.3 이다. 대안적으로, 2 종 이상의 금속들은 황 함유, Se-함유 또는 Te-함유 TMD 레이어들에 대해 결합될 수 있다, 예컨대, (MoxWyCoz)S2 , (HfxWyCoz)Te2 등; 또는
(v) 전이 금속 M 이 비-전이 원소들 N 으로 부분적으로 치환된 M(1-w)NyX(2-z)Yz 구조, 여기서, Al, Si, Ga, Ge, In, Sn, Sb, Bi, Al, Na, K, Ca, Mg, Sr, Ba 중 하나 이상으로부터 선택된 N 원소 및 w 의 농도를 가지고, w 값은 0-0.3 의 범위 내의 값이며, 칼코게나이드 원소 X 는 비-칼코게나이드 원소 Y 로 부분적으로 치환되고, Y 원소는 Li, B, C, N, O, P, F, Cl, I 중 하나 이상으로부터 선택되며, z 값은 0-0.3 의 범위 내에 있다.
전술한 (i) 내지 (v) 의 TMD 레이어들에서의 의도적으로 도입된 결함들은 생체분자 부착 및 센서 신호를 강화하므로, 센서 브릿지에 대한 효소 폴리머라제와 같은 생체분자의 부착은 이러한 의도적으로 결함있는 TMD 레이어를 이용함으로써 20 % 이상, 바람직하게는 50 % 이상, 더욱 더 바람직하게는 100 % 이상 향상된다.
MoS2 모노레이어의 통상적인 두께 모노레이어는 6.5 이다. 가장 단순한 모노레이어 구조의 TMD 재료, 예컨대, MoS2, WS2, MoSe2, WSe2, MoTe2 는 다이렉트 밴드 갭을 가지고, 일렉트로닉스에서 트랜지스터들 또는 센서들로서 사용될 수 있다. 모노레이어 TMD 또는 소수 레이어 TMD 중 어느 일방은 광학적 능력으로 라벨링함이 없이 솔리드 스테이트 DNA 또는 게놈 센서들로서 이용되도록 구조적으로 변형될 수 있다. 초박형 다이렉트 밴드갭 반도체이기 때문에, 단일-레이어 MoS2 와 같은 전이 금속 디칼코게나이드는 나노일렉트로닉스, 옵토일렉트로닉스, 및 에너지 하베스팅에서 몇몇 유용한 애플리케이션들을 발견하였다. 그러나, 많지 않은 센서 애플리케이션들이 특히 DNA 또는 게놈 시퀀싱 목적들을 위해 적절한 특성들로 시도되거나 입증되었다.
개별 뉴클레오티드가 핵산 주형 상에 부착될 때, 전자 신호들의 검출을 위해 효소 폴리머라제와 함께 TMD-기반 프레임을 이용하는 무표지 DNA 또는 RNA 시퀀싱 디바이스 구조들이 본원에 개시된다. 일부 실시형태들에서, 프로세싱된, 결함있는 또는 나노포어성 전이 금속 디칼코게나이드 (TMD) 레이어 재료의 2차원 반도체들은 TMD 레이어의 변경된 밴드갭들 및 단일 생체부자들의 강화된 부착을 이용하도록 채용된다. 일부 실시형태들에서, 본원에서 발명된 결함성-TMD-기반 시퀀싱 시스템들은 뉴클레오티드들을 포함하는 표적의 신속한 분석, 특히 DNA 분자의 시퀀싱의 애플리케이션들, 또는 전체 게놈을 구성하는 이러한 분자들의 수집을 위해 대규모 병렬 구성으로 어셈블링될 수 있다.
디바이스들
일부 실시형태들에서, 다음과 같은 것들을 포함하는 시퀀싱 디바이스가 제공된다: (a) 도전성 전극 쌍들의 전극 어레이, 그 전극들의 각 쌍은 나노갭에 의해 분리된 소스 및 드레인 전극을 포함하며, 전극 어레이는 유전체 기판 상에 디포짓되고 패터닝됨; (b) 전극들의 각 쌍 위에 배치되고, 각 쌍 내의 각각의 소스 및 드레인 전극을 연결하고, 각 쌍의 각각의 나노갭을 브릿징하는 단일-레이어 또는 소수-레이어 두꺼운 전이 금속 디칼코게나이드 (TMD) 레이어; (c) TMD 레이어 상에 배치되고 노출된 TMD 영역들을 정의하는 사이즈-제한된 개구들을 포함하는 유전체 마스킹 레이어, 각각의 개구는 단일 효소 생체분자만이 그 안에 들어맞도록 그리고 각각의 개구에 의해 정의된 노출된 TMD 영역 상으로 부착되도록 사이징됨; (d) 각 개구 내에 오직 하나의 효소 분자만이 발견되도록 각각의 노출된 TMD 영역에 부착된 효소 분자; 및, (d) 전극 어레이를 둘러싸는 마이크로유체 시스템, 뉴클레오티드 모노머, 단백질 및 DNA 세그먼트로 이루어진 군으로부터 선택된 생체분자의 효소 분자 상으로의 부착 또는 분리는, 한 번에 하나씩, 생체분자 부착 또는 분리의 고유 성질을 결정하기 위한 식별가능한 전기적 신호 펄스로서 모니터링될 수 있다.
일부 실시형태들에서, 유전체 기판은 SiO2 를 포함한다. 일부 실시형태들에서, 유전체 기판은 Al2O3 를 포함한다.
일부 실시형태들에서, TMD 는 MoS2, WS2, TiS2, ZrS2, HfS2, VS2, NbS2, TaS2, TcS2, ReS2, CoS2, RhS2, IrS2, NiS2, PdS2, PtS2 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택된다. 일부 실시형태들에서, TMD 는 MoS2 이다. 일부 실시형태들에서, TMD 는 WS2 이다.
일부 실시형태들에서, TMD 는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 는 0-1.0 범위 내에, 바람직하게는 0-0.5 의 범위 내에, 더욱 더 바람직하게는 0-0.3 의 범위 내에 있다) 를 갖는 황 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoS2, WS2, TiS2, ZrS2, HfS2, VS2, NbS2, TaS2, TcS2, ReS2, CoS2, RhS2, IrS2, NiS2, PdS2, PtS2, 및 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택된다. 일부 실시형태들에서, TMD 는 MoS2, WS2, TiS2, ZrS2, HfS2, VS2, NbS2, TaS2, TcS2, ReS2, CoS2, RhS2, IrS2, NiS2, PdS2, PtS2, 및 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택되고, 황의 화학량론은 변형되지 않는다.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어는 결함들을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 결함들은 공극 결함들이다. 일부 실시형태들에서, 결함들은 간극 결함들이다. 일부 실시형태들에서, 결함들은 나노-핀홀 포어들이다. 일부 실시형태들에서, 결함들은 표면 에너지를 증가시키고 생체분자의 브릿지 센서에 대한 접착성을 향상시켜 보다 강한 전기적 신호 펄스를 위해 밴드 갭을 증가시키도록, 응집된 결함들이다.
일부 실시형태들에서, 황 화학량론은 표면 에너지를 증가시키고 브릿지 센서에 대한 생체분자의 부착력을 강화하여 더 강한 전기적 신호 펄스를 위해 밴드 갭을 증가시키도록, 공극 결함들, 간극 결함들, 나노-핀홀 결함들 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경된다.
실시형태들에서, TMD 는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 의 바람직한 값은 0-1.0 범위 내에, 바람직하게는 0-0.5 의 범위 내에, 더욱 더 바람직하게는 0-0.3 의 범위 내에 있다) 를 갖는 셀레늄 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoSe2, WSe2, 또는 TiSe2, ZrSe2, HfSe2, VSe2, NbSe2, TaSe2, TcSe2, ReSe2, CoSe2, RhSe2, IrSe2, NiSe2, PdSe2, PtSe2 및 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택된다. 일부 실시형태들에서, TMD 는 MoSe2, WSe2, 또는 TiSe2, ZrSe2, HfSe2, VSe2, NbSe2, TaSe2, TcSe2, ReSe2, CoSe2, RhSe2, IrSe2, NiSe2, PdSe2, PtSe2, 및 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택되고, 셀레늄의 화학량론은 변형되지 않는다.
일부 실시형태들에서, 결함들은 TMD 에 인위적으로 도입된다. 일부 실시 형태에서, 결함들은 밴드 갭을 증가시키기 위해 도입된다. 일부 실시형태들에서, 결함들은 효소 분자들과 같은 생체분자들 또는 브릿지 구조들의 강한 부착을 위해 활성 사이트 에지 로케이션들을 제공하기 위해 도입된다.
일부 실시형태들에서, TMD 는 MoTe2, WTe2, 또는 TiTe2, ZrTe2, HfTe2, VTe2, NbTe2, TaTe2, TcTe2, ReTe2, CoTe2, RhTe2, IrTe2, NiTe2, PdTe2, PtTe2, 및 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택된다.
실시형태들에서, TMD 는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 의 바람직한 값은 0-1.0 범위 내에, 바람직하게는 0-0.5 의 범위 내에, 더욱 더 바람직하게는 0-0.3 의 범위 내에 있다) 를 갖는 텔레룸 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoTe2, WTe2, 또는 TiTe2, ZrTe2, HfTe2, VTe2, NbTe2, TaTe2, TcTe2, ReTe2, CoTe2, RhTe2, IrTe2, NiTe2, PdTe2, PtTe2 및 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택된다. 일부 실시형태들에서, TMD 는 MoTe2, WTe2, 또는 TiTe2, ZrTe2, HfTe2, VTe2, NbTe2, TaTe2, TcTe2, ReTe2, CoTe2, RhTe2, IrTe2, NiTe2, PdTe2, PtTe2, 및 그것들의 변형들 또는 조합들로부터 선택되고, 텔루륨의 화학량론은 변형되지 않는다.
실시형태들에서, 텔레룸 화학량론은, 더 강한 센서 신호들을 위해 TMD 레이어의 표면 에너지를 증가시키고 브릿지 센서에 대한 생체분자의 부착을 향상시키기 위해 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경된다.
일부 실시형태들에서, TMD 는 Mo(SxSeyTez)2, W(SxSeyTez)2, Ti(SxSeyTez)2, Zr(SxSeyTez)2, Hf(SxSeyTez)2, V(SxSeyTez)2, Nb(SxSeyTez)2, Ta(SxSeyTez)2, Tc(SxSeyTez)2, Re(SxSeyTez)2, Co(SxSeyTez)2, Rh(SxSeyTez)2, Ir(SxSeyTez)2, Ni(SxSeyTez)2, Pd(SxSeyTez)2, 및 Pt(SxSeyTez)2 (여기서, 결합된 (x + y + z) 는 1 - 3, 0.5 - 1.5, 또는 0.7 - 1.3 이다) 로 이루어진 군에서 선택된, MX2 화합물이 혼합된 금속들 및/또는 혼합된 칼코게나이드를 갖는 TMD 화합물들로부터 선택된 혼합된 TMD 를 포함한다.
일부 실시형태들에서, 황 함유, Se-함유 또는 Te-함유 TMD 레이어들을 위해 2 이상의 금속들이 조합된다.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어는 (MoxWyCoz)S2 또는 (HfxWyCoz)Te2 를 포함한다.
일부 실시형태들에서, TMD 는 M(1-w)NyX(2-z)Yz 구조를 포함하고, 여기서, 전이 금속 M 은 비-전이 원소들 N 으로 부분적으로 치환되고, Al, Si, Ga, Ge, In, Sn, Sb, Bi, Al, Na, K, Ca, Mg, Sr, Ba 중 하나 이상으로부터 선택된 N 원소 및 w 의 농도를 가지고, w 값은 0-0.3 의 범위 내의 값이며, 칼코게나이드 원소 X 는 비-칼코게나이드 원소 Y 로 부분적으로 치환되고, Y 원소는 Li, B, C, N, O, P, F, Cl, I 중 하나 이상으로부터 선택되며, z 값은 0-0.3 의 범위 내에 있다. 일부 실시형태들에서, w 값은, 바람직하게는 0.3 초과, 예를 들어, 0.4 초과, 0.5 초과, 0.6 초과, 0.7 초과, 0.8 초과, 0.9 초과, 또는 1.0 초과이다. 일부 실시형태들에서, z 값은, 바람직하게는 0.3 초과, 예를 들어, 0.4 초과, 0.5 초과, 0.6 초과, 0.7 초과, 0.8 초과, 0.9 초과, 또는 1.0 초과이다.
일부 실시형태들에서, 금속성 도전성 전극 쌍은 Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들로부터 선택된다.
일부 실시형태들에서, 나노갭은 2-20 nm 이다. 일부 실시형태들에서, 나노갭은 2 nm 미만, 예를 들어 1.5 nm 미만, 1.0 nm 미만, 또는 0.5 nm 미만이다. 일부 실시형태들에서, 나노갭은 20 nm 초과, 예를 들어 25 nm 초과, 30 nm 초과, 35 nm 초과, 40 nm 초과, 45 nm 초과, 또는 50 nm 초과이다.
일부 실시형태들에서, 사이즈-제한된 개구들은, 오직 단일 분자를 부착하기 위해 의도된 특정 영역 외부의 폴리머 또는 세라믹의 유전성 재료 레이어의 리소그래피적으로 정의된 커버리지에 의해, 바람직하게는 각각 30nm 미만의 평균 등가 직경, 보다 바람직하게는 20nm 미만의 등가 직경, 더욱 더 바람직하게는 10nm 미만의 등가 직경이다. 일부 실시형태들에서, 사이즈-제한된 개구들은 30 nm 초과, 예를 들어, 35 nm 초과, 40 nm 초과, 45 nm 초과, 또는 50 nm 초과이다.
일부 실시형태들에서, 사이즈-제한된 개구들은 각각 30nm 등가 직경, 보다 바람직하게는 각각 20nm 등가 직경, 또는 각각 10nm 등가 직경이고, 여기서: (i) TMD 레이어는 단일 분자 부착을 가능하게 하기 위해 마스크 재료로서 기능하는 절연체 또는 매우 높은 저항률 특성들을 갖는 의도적으로 손상된 구조를 포함하고; (i) 단일 분자만을 부착하도록 의도된 특정 영역 외부의 영역들에 대해 100 ohm-cm 이상, 바람직하게는 10,000 ohm-cm 이상, 더욱 더 바람직하게는 1 메가 ohm-cm 이상의 저항률을 가지고; 그리고 (ii) 전자 충격, 레이저 방사선 충격, 이온 충격 또는 이온 주입 도핑에 의해 의도적 손상이 수행된다.
일부 실시형태들에서, 사이즈-제한된 개구들은 각각 10 nm 미만의 등가 직경이고, 여기서: (i) TMD 레이어는 단일 분자 부착을 가능하게 하기 위해 마스크 재료로서 기능하는 절연체 또는 매우 높은 저항률 특성들을 갖는 의도적으로 손상된 구조를 포함하고; (i) 단일 분자만을 부착하도록 의도된 특정 영역 외부의 영역들에 대해 100 ohm-cm 이상, 바람직하게는 10,000 ohm-cm 이상, 더욱 더 바람직하게는 1 메가 ohm-cm 이상의 저항률을 가지고; 그리고 (ii) 전자 충격, 레이저 방사선 충격, 이온 충격 또는 이온 주입 도핑에 의해 의도적 손상이 수행된다.
일부 실시형태들에서, 사이즈-제한된 개구들은 각각 30 nm 초과의 등가 직경이고, 여기서: (i) TMD 레이어는 단일 분자 부착을 가능하게 하기 위해 마스크 재료로서 기능하는 절연체 또는 매우 높은 저항률 특성들을 갖는 의도적으로 손상된 구조를 포함하고; (i) 단일 분자만을 부착하도록 의도된 특정 영역 외부의 영역들에 대해 100 ohm-cm 이상, 바람직하게는 10,000 ohm-cm 이상, 더욱 더 바람직하게는 1 메가 ohm-cm 이상의 저항률을 가지고; 그리고 (ii) 전자 충격, 레이저 방사선 충격, 이온 충격 또는 이온 주입 도핑에 의해 의도적 손상이 수행된다.
일부 실시형태들에서, 본원에 개시된 디바이스들의 어느 것의 오직 단일 분자만을 부착하도록 의도된 특정 영역 외부의 영역들에 대한 저항률은 1 메가 ohm-cm 초과 저항률, 예를 들어, 1.5 메가 ohm-cm 초과 저항률, 2.0 메가 ohm-cm 초과 저항률, 2.5 메가 ohm-cm 초과 저항률, 3.0 메가 ohm-cm 초과 저항률, 3.5 메가 ohm-cm 초과 저항률, 4.0 메가 ohm-cm 초과 저항률, 4.5 메가 ohm-cm 초과 저항률, 또는 5.0 메가 ohm-cm 초과 저항률이다.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어는 선형 나노-리본 병렬 어레이, 패터닝된 형상 나노-리본 어레이, 변형된 격자 결함들, 공극들, 간극 결함들, 전위 결함들, 이종 원자 주입 결함들, 나노-핀홀 결함들 또는 나노포어성 결함들로부터 선택된 결함들을 갖는 결함성이다.
실시형태들에서, 사이즈-제한된 TMD 레이어는 105/cm2 이상의 결합 밀도를 갖는 변형된 격자 결함들, 공극들, 간극 결함들, 전위 결함들 또는 이종 원자 주입 결함들을 포함한다. 일부 실시형태들에서, 결함 밀도는 105/cm2 초과, 예를 들어, 106/cm2 초과, 107/cm2 초과, 108/cm2 초과, 109/cm2 초과, 1010/cm2 초과이다.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어에서의 결함들은 103/cm2 이상의 결함 밀도로 2nm 이상의 등가 직경을 갖는 나노포어성 결합들 또는 나노-핀홀 결함들이다. 일부 실시형태들에서, 결함 밀도는 103/cm2 초과, 예를 들어, 104/cm2 초과, 105/cm2 초과, 106/cm2 초과, 107/cm2 초과, 108/cm2 초과이다.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어는 결함들 없는 TMD 에 비해 밴드 갭이 0.2eV 이상, 바람직하게는 0.5eV 이상 추가로 개방되어 결함성이다. 일부 실시형태들에서, TMD 레이어는 0.5 eV 초과, 예를 들어 0.6 eV 초과, 0.7 eV 초과, 0.8 eV 초과, 0.9 eV 초과, 1.0 eV 초과, 1.1 eV 초과, 1.2 eV 초과, 1.3 eV 초과, 1.4 eV 초과, 1.5 eV 초과, 1.6 eV 초과, 1.7 eV 초과, 1.8 eV 초과, 1.9 eV 초과, 또는 2.0 eV 초과로 추가로 열린 밴드갭을 갖는 결함성이다.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어 표면은 친수성 특성을 나타내고; (i) 친수성 영역이 최대 50 도, 바람직하게는 최대 30 도, 더욱 더 바람직하게는 최대 15 도의 물방울 접촉각을 가지며; (ii) 생체분자들, 뉴클레오티드들, 및 관련 생물학적 또는 화학적 컴포넌트들을 제공하기 위한 유체 공급, 및 세척 또는 유체 공급, 및 세척 또는 유체 대체 동작들의 마이크로유체적 챔버 프로세싱 동안 모든 소수성 TMD 표면에 비해 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더욱 더 바람직하게는 100% 이상 만큼 증가된 부착 이벤트로 부착 향상을 갖는 향상된 생체분자 부착 빈도를 가지고; (iii) 친수성 특성들은 변형 격자, 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들, 이종 원자 도핑을 포함하는 결함들과 연관되며, 결함 밀도는 103/cm2 이상, 바람직하게는 105/cm2 이상이다. 일부 실시형태들에서, 친수성 영역은 15도 미만, 예를 들어, 14도 미만, 13도 미만, 12도 미만, 11도 미만, 10도 미만, 9도 미만, 8도 미만, 7도 미만, 6도 미만, 또는 5도 미만의 물방울 접촉각을 갖는다.
일부 실시형태들에서, 향상된 생체분자 부착 빈도는 75 % 초과, 예를 들어, 80 % 초과, 85 % 초과, 90 % 초과, 95 % 초과, 96 % 초과, 97 % 초과, 98 % 초과, 99 % 초과, 99.9 % 초과, 99.99 % 초과, 99.999 % 초과, 또는 99.9999 % 초과의 부착 향상을 갖는다. 일부 실시 형태들에서, 결함 밀도는 105/cm2 초과, 예를 들어, 106/cm2 초과, 107/cm2 초과, 108/cm2 초과, 109/cm2 초과, 또는 1010/cm2 초과이다.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어 표면은 친수성 영역과 소수성 영역의 혼합 구조로 이루어지며, (i) 친수성 영역은 최대 50도, 바람직하게는 최대 30도, 더욱 더 바람직하게는 최대 15 도의 물방울 접촉각을 가지고; (ii) 친수성 영역의 면적 분율은 단일 생체분자를 끌어당기기 위해 노출된 TMD 표면의 10 % 이상, 바람직하게는 30 % 이상, 더욱 더 바람직하게는 50 % 이상의 면적 분율이고; (iii) 친수성 영역들은 원형, 타원형, 직사각형, 또는 불규칙적인 아일랜드들의 형태, 또는 스트라이프형 구성이고; (iv) TMD 표면은 공극들, 간극들, 전위들 또는 응집 결함들, 나노포어들, 이종 원자들이 화학적으로 도핑된 영역들, 또는 줄무늬형 포어들과 같은 결함들을 가지며, 이러한 결함들의 밀도는 103/cm2 이상, 바람직하게는 105/cm2 이상이며; (v) 이러한 복합 친수성-소수성 구성은 생체분자들, 뉴클레오티드들, 및 관련된 생물학적 또는 화학적 성분들을 제공하기 위한 유체 공급, 및 세척 또는 유체 대체 동작들의 마이크로유체적 챔버 프로세싱 동안 모든 소수성 TMD 표면에 비해 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더욱 더 바람직하게는 100% 이상 만큼 증가된 부착 이벤트로 부착 향상을 갖는 향상된 생체분자 부착 빈도를 가능하게 하고; 및 (vi) 친수성 아일랜드들 또는 소수성 아일랜드들 중 어느 일방의 사이즈는 바람직하게는 1-30 nm, 바람직하게는 1-10 nm, 더욱 바람직하게는 1-5 nm이다.
일부 실시형태들에서, 물방울 접촉각은 15도 미만, 예를 들어, 14도 미만, 13도 미만, 12도 미만, 11도 미만, 10도 미만, 9도 미만, 8도 미만, 7도 미만, 6도 미만, 또는 5도 미만이다. 일부 실시형태들에서, 친수성 영역의 면적 분율은 노출된 TMD 표면의 면적 분율의 50 % 초과, 예를 들어 55 % 초과, 60 % 초과, 65 % 초과, 70 % 초과, 75 % 초과, 80 % 초과, 85 % 초과, 90 % 초과 또는 95 % 초과이다. 일부 실시 형태들에서, 결함 밀도는 105/cm2 초과, 예를 들어, 106/cm2 초과, 107/cm2 초과, 108/cm2 초과, 109/cm2 초과, 또는 1010/cm2 초과이다.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어는 조정가능한 친수성을 가지며, 여기서: (i) TMD 레이어는 2 개의 전극들 사이에 현수되거나 또는 아니면 현수형 구조적 구성 없이 2 개의 전극들의 최상부 상에 고정되며; (ii) TMD 브릿지 표면은 단일 생체분자의 부착을 위해 사이즈-제한되며; (iii) 소수성에서 친수성 표면 상태로의 온-디맨드 스위칭은, 반도전성 특성들을 변경하고 밴드갭을 5 % 이상, 바람직하게는 10 % 이상 넓히고, 30% 이상만큼 증가하는 DNA 또는 RNA 폴리머라제와 같은 단일 효소 분자의 향상된 부착 가능성 및 마이크로유체적 챔버 환경의 보다 용이한 수용을 위해 5 도 이상, 바람직하게는 20 도 이상만큼 감소시키기 위한 물방울 접촉각으로 TMD 를 보다 친수성으로 만들기 위해, 10 V/nm 이상, 바람직하게는 30 V/nm 이상의 전기장을 인가하도록 센서 브릿지 구조 아래 및 위에 포지셔닝된 적어도 한 쌍의 수직 전극들의 디바이스 구성에 의해 가능하게 되며; (iv) 그 인가되는 전기장은 DC 전기장 또는 AC 전기장이고; (v) 친수성 향상은 이전에 사용된 생체분자의 릴리스를 가능하게 하고 생체분자들의 불필요한 부착을 회피하기 위해 소수성 상태로 리턴하도록 역으로 될 수 있으며; 및 (vi) 선택적으로, 적어도 1,000, 바람직하게는 10,000 만큼 많이, 또는 더욱 더 바람직하게는 적어도 1 백만 개의 디바이스들을 가지며, 하나 이상의 선택된 전극 쌍의 디바이스들은 친수성 또는 소수성이도록 조정가능하게 동시에 또는 연속하여 동작한다.
일부 실시형태들에서, 전기장은 30 V / nm 초과, 예를 들어 35 V / nm 초과, 40 V / nm 초과, 45 V / nm 초과, 또는 50 V / nm 초과이다. 일부 실시형태들에서, 밴드 갭은 10 % 초과, 예를 들어 15 % 초과, 20 % 초과, 25 % 초과, 30 % 초과, 35 % 초과, 40 % 초과, 45 % 초과, 또는 50 % 초과만큼 넓어진다.
일부 실시형태들에서, TMD 에 부착될 생체분자는 효소 폴리머라제 분자이다. 일부 실시형태들에서, 폴리머라제 분자는 RNA 폴리머라제이다. 일부 실시형태들에서, 폴리머라제 분자는 DNA 폴리머라제이다.
일부 실시형태들에서, TMD 상에 부착될 생체분자는 DNA, RNA, 단백질, 리보자임, 앱타머 또는 다당류의 다양한 다른 바이오 폴리머들로부터 선택된다.
일부 실시형태들에서, 2-차원 형상의 TMD 레이어는, 효소 생체분자들의 향상된 부착을 위한 더 높은 에너지 상태의 포지션들을 생성하기 위해, TMD 에서 변위되거나 변형된 격자를 갖는 굽은 또는 뒤틀린 포지션에서 추가적인 결함들을 가지고 견고하고 신뢰가능한 TMD 포지셔닝을 위한 기계적 지지를 제공하기 위해 국부적으로 3-차원적으로 성형된 TMD로 변환되고, 변경된 형상의 TMD 는 다음과 같은 구조적 특성들을 갖는다: (i) 더 높은 에너지 상태의 국부 영역들을 위한 결함들 및 형상 불연속성의 새로운 모드들의 도입; (ii) 폴리머 재료들 또는 세라믹 재료들로부터 선택된 유전성 재료로 이루어진 형상-변경 인서트 구조; (iii) TMD 레이어가 굽은, 굴곡의, 돔 형상의, 불규칙 형상의, 휜, 또는 국부적으로 천공된 형상의 구성으로부터 선택된 비-평편 기하학적 형상이도록 하고 변위를 도입하도록 금속성 도체 전극 최상부 표면의 레벨 너머로 균일하게 또는 비-균일하게 돌출하는 구조를 갖는 형상-변경 인서트 구조; (iv) 103/cm2 이상의 결함 밀도로 변형 격자의 격자 결함들, 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들, 화학적으로 도핑된 영역들을 포함하는 결함성 구조를 이미 프로세싱한 형상-변경된 TMD 레이어; (v) 반구형, 직사각형, 타원형, 물결형, 또는 다른 주기적 또는 불규칙적 기하학적 형상으로부터 선택된 변경된 형상; 및 (vi) 시퀀싱 디바이스 시스템들의 마이크로유체적 핸들링 동안 TMD 레이어의 기계적 분리 또는 손상 및 나노갭 영역 상에 현수된 또는 드물게는 접합된 TMD 레이어에 인가된 연관된 부적절한 힘에 대해 보호하기 위해 유익한 기계적 지지로서 기능하도록 TMD 레이어 아래에 영구적으로 남겨진, 또는 기계적으로 유연한, 돌출한 TMD 레이어를 남기기 위해 에칭 제거된 형상-변경 인서트.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어는 나노갭없이 유전체 기판과 접촉하며, 한 쌍의 금속 전극들이 전기 리드 와이어들로서 TMD 아일랜드의 양단으로부터 연장된다.
일부 실시형태들에서, TMD 표면에 대한 효소 폴리머라제 분자 연결은 스트렙타비딘-비오틴 쌍, 항원-항체 상호작용, 메르캅토카르복실산 [HS-(CH2)n-COOH, n = 1-15] 을 사용한 이작용성 리간드들, 펩티드 작용기들, 티올-알킨 쌍, COOH-NH2 작용기 쌍, 티올-말레이미드 아지드 쌍, 메르캅토실란 화합물들을 사용한 실란화 연결, 및 NHS (N-하이드록시석신이미드) 에스테르-아민 쌍의 리스트에서 선택된 작용기들 또는 작용기 쌍들을 통해 이루어진다.
일부 실시형태들에서, 효소 폴리머라제 분자에 부착되는 dNTP 뉴클레오티드는 주형 시퀀스의 더 큰 정확도의 결정을 위해 통합 신호들을 강화하거나 상이한 염기들 (A, C, G, T) 통합 이벤트들 사이의 강화된 차이들을 갖는 신호들을 생성하기 위한 변형된 뉴클레오티드 타입이고, 이러한 dNTP 변형들은 (i) 7-데자 형태들, 8-브로모 형태들과 같은 염기; (ii) 알파- 및 베타-포스페이트들, 예컨대 이들 포스페이트들의 티올화 형태들 또는 브롬화 형태들; (iii) 테트라-, 펜타- 또는 헥사-포스페이트 형태들과 같은 포스페이트들의 첨가를 포함한 감마-포스페이트 변형들; 또는 (iv) 말단 포스페이트에 첨가된 기들의 변형들을 포함한다.
일부 실시형태들에서, 전극 배열은 게이트 전극이 소스 및 드레인 전극들의 각각에 대해 평행하게 배치되거나 또는 전극 어레이에서 소스 및 드레인 전극들의 각각 사이에 각각의 나노갭에 수직으로 배치된 트라이오드 구성을 포함한다.
일부 실시형태들에서, 전극들, TMD 레이어, 마스킹 유전체, 및 효소 분자는 적어도 1,000 개, 바람직하게는 적어도 1 백만 개의 디바이스들을 갖는 시스템 내로 조직된 디바이스들을 사용하여 대규모 병렬 전자적 시퀀싱을 허용하도록 하는 어레이 구성으로 배열된다. 일부 실시형태들에서, 시스템은 1 백만개 초과의 디바이스들, 예를 들어, 2 백만개 초과의 디바이스들, 3 백만개 초과의 디바이스들, 4 백만개 초과의 디바이스들, 5 백만개 초과의 디바이스들, 6 백만개 초과의 디바이스들, 7 백만개 초과의 디바이스들, 8 백만개 초과의 디바이스들, 9 백만개 초과의 디바이스들, 또는 또는 천만개 초과의 디바이스들로서 구현된다.
일부 실시형태들에서, TMD-함유 효소 폴리머라제 분자 센서에서의 전극들의 어레이의 순차적 조사는 어레이의 일 측에 공통 리드 와이어를 사용함으로써 DNA 또는 게놈 시퀀싱을 가능하게 한다.
일부 실시형태들에서, 전극들, TMD 레이어, 마스킹 유전체, 및 효소 분자는 적층된 마이크로유체 챔버 또는 적층 레이어 디바이스들을 위한 공통 마이크로유체 챔버를 사용하여 분자 일렉트로닉스 게놈-시퀀싱 플랫폼의 3-차원 어레이로 배열되어, 1,000 개 이상, 바람직하게는 1 백만개 이상의 디바이스들을 갖는 시스템 내로 조직된 디바이스들을 사용하는 대규모 병렬 전자적 시퀀싱을 허용하도록 한다.
방법들
일부 실시형태들에서, TMD 기반 DNA 또는 게놈 시퀀싱 디바이스를 제조하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 : (a) 유전체 기판 상에 디포짓되고 패터닝된 소스 및 드레인 배열을 갖는 금속 도전성 전극 쌍들의 어레이를 제공하는 것; (b) 전극 어레이 상으로의 액체 컨테이너 리프트-업 배치 방법을 사용하여, 진공 전사 방법을 사용하여, 또는 스탬프 전사 방법을 사용하여, 단일-레이어 또는 소수-레이어 TMD 를 디포짓하는 것; (c) 시퀀싱 분석을 위해 단일 효소 생체분자만이 노출된 TMD 표면 상으로 부착될 수 있도록 사이즈가 제한된 개구를 가지고 TMD 표면 상에 배치된 유전체 마스킹 레이어를 나노패터닝하는 것; (d) 시퀀싱 디바이스를 마이크로유체 시스템에 배치하고 변성된 뉴클레오티드 분자들 또는 변형된 뉴클레오티드들, 및 화학적 제제를 함유하는 유체를 공급하는 것; 및 (e) 개별 뉴클레오티드 모노머들 또는 변형된 뉴클레오티드 성분들이 효소 폴리머라제 분자에 한 번에 하나씩 부착되는 경우에 부착되는 뉴클레오티드의 특정 성질을 결정하기 위해 전기 펄스 신호들을 획득하기 위해 전자적 측정 및 컴퓨터 분석을 수행하는 것을 수반한다.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어는 선형 나노리본 병렬 어레이 또는 패터닝된 형상 나노리본 어레이로 나노패터닝되거나 변형된 격자의 교란된 격자 결함들, 공극들, 간극들, 전위들, 화학적 도핑된 또는 이온 주입 도핑된 영역들을 도입함으로써, 또는 나노포어성 결함을 제공함으로써 결함성이게 된다.
일부 실시 형태에서, TMD 레이어에서의 결함들은 이온 주입 빔, 플라즈마 반응성 이온 에칭 (RIE) 분위기, 넓어진 광학, 전자, 이온 또는 중성자 빔으로부터 선택된 빔 조사에 의해 도입되어 105/cm2 이상의 결함 밀도를 도입한다.
일부 실시 형태들에서, 조사된 구조는 100-600 ℃에서 조사-후 어닐링된다. 일부 실시형태들에서, 조사된 구조는 100℃ 미만에서 조사-후 어닐링된다. 일부 실시형태들에서, 조사된 구조는 600℃ 초과에서 조사-후 어닐링된다.
일부 실시형태들에서, TMD 격자 결함 또는 나노포어들 또는 나노-핀홀들은 산화 화학물질들, 강산들, 강알칼리 용액들을 사용하여 화학적 에칭에 의해 도입되어 105/cm2 이상의 결함 밀도를 도입한다. 일부 실시형태들에서, 결함 밀도는 105/cm2 초과, 예를 들어, 106/cm2 초과, 107/cm2 초과, 108/cm2 초과, 109/cm2 초과, 또는 1010/cm2 초과이다.
일부 실시형태들에서, 나노포어성 결함들을 갖는 TMD 는 105/cm2 이상의 결함 밀도를 도입하기 위해 블록 코폴리머 주형 홀 생성을 사용함으로써 도입된다. 일부 실시형태들에서, 결함 밀도는 105/cm2 초과, 예를 들어, 106/cm2 초과, 107/cm2 초과, 108/cm2 초과, 109/cm2 초과, 또는 1010/cm2 초과이다.
일부 실시형태들에서, 나노포어성 결함들을 갖는 TMD 는 105/cm2 이상의 결함 밀도를 도입하기 위해 양극산화된 산화 알루미늄 주형 홀 생성을 사용하여 도입된다. 일부 실시형태들에서, 결함 밀도는 105/cm2 초과, 예를 들어, 106/cm2 초과, 107/cm2 초과, 108/cm2 초과, 109/cm2 초과, 또는 1010/cm2 초과이다.
일부 실시형태들에서, 나노포어성 결함들을 갖는 TMD 는 105/cm2 이상의 결함 밀도를 도입하기 위해 나노임프린팅 패터닝을 사용함으로써 도입된다. 일부 실시형태들에서, 결함 밀도는 105/cm2 초과, 예를 들어, 106/cm2 초과, 107/cm2 초과, 108/cm2 초과, 109/cm2 초과, 또는 1010/cm2 초과이다.
일부 실시형태들에서, 나노포어성 결함들을 갖는 TMD 는 TMD 상에 디포짓된 금속성 나노입자 스프레이를 사용하여 도입되어 확산 반응 및 차별적 화학 에칭을 허용한다.
일부 실시형태들에서, 나노-핀홀 결함들을 갖는 TMD 는 나노스케일 핀홀들을 갖는 마스크를 준비하기 위해 불완전한 박막 마스크 디포지션을 이용하여 도입되고, 그 나노스케일 핀홀들을 통해 아래의 TMD 레이어가 화학적, 플라즈마 또는 이온 빔 에칭 방법을 이용하여 에칭되어 나노-핀홀 결함들을 생성한다. 마스크 재료는 그 다음, 화학적 또는 플라즈마 에칭에 의해 제거되어 105/cm2 이상의 나노-핀홀 결함들로 TMD 레이어를 노출시킨다. 일부 실시형태들에서, 결함 밀도는 105/cm2 초과, 예를 들어, 106/cm2 초과, 107/cm2 초과, 108/cm2 초과, 109/cm2 초과, 또는 1010/cm2 초과이다.
일부 실시형태들에서, 단일 생체분자가 부착되도록 의도된 특정 영역 외부의 TMD 레이어 재료는 의도적으로 손상되며, TMD 재료의 결정 구조는 영향을 받고, (i) 전자 빔 조사, (ii) 이온 빔 조사, (iii) 광학 또는 레이저 빔 조사, (iv) 입자 빔 조사, 및 (v) 이종 원자들의 이온 주입으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 프로세싱 방법들을 이용하여 100 ohm-cm 이상, 바람직하게는 10,000 ohm-cm 이상, 더욱 더 바람직하게는 1 메가 ohm-cm 이상의 저항률을 갖는 고저항률 재료 또는 절연체와 같이 거동한다.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어 재료는 다음과 같은 프로세싱 기법들 중 하나 이상을 이용하여 획득된 친수성 상태를 나타내도록 된다: (i) 산소-함유 플라즈마 또는 질소, 염소, 불소 또는 혼합 원소들을 함유하는 다른 타입들의 플라즈마를 사용하는 플라즈마 처리를 이용하는 것에 의해, 또는 (ii) MoS2 구조 (또는 일반적으로 TMD 구조) 에서 변형 격자, 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들 또는 응집 결함들과 같은 결함들을 갖는 불완전한 결정화를 이용는 것에 의해, 예컨대, 사전-디포짓된 금속 레이어로부터의 TMD 레이어의 황화 합성 동안 재료의 90% 보다 많은 것이 잘 결정화된 TMD 레이어 재료를 갖는 고-품질 결정화를 획득하기 위한 온도보다 적어도 50 °C, 바람직하게는 적어도 200 °C 더 낮도록 선택된 프로세스 온도로 더 낮은 온도에서의 황화 어닐링 (또는 셀레늄 또는 텔루륨 확산 어닐링 프로세스) 에 의해, 또는 (iii) MoS2 구조 (또는 일반적으로 TMD 구조) 에서 변형 격자, 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들 또는 응집 결함들과 같은 결함들을 갖는 비-완성된 결정화 프로세스를 이용는 것에 의해, 예컨대, 사전-디포짓된 금속 레이어로부터의 TMD 레이어의 황화 합성 동안 재료의 90% 보다 많은 것이 잘 결정화된 TMD 레이어 재료를 갖는 고-품질 결정화를 획득하기 위해 필요한 어닐링 시간보다 3 이상의 팩터만큼, 바람직하게는 10 의 팩터만큼 더 짧도록 선택된 프로세스 시간으로 더 짧은 기간들 동안의 황화 어닐링 (또는 셀레늄 또는 텔루륨 확산 어닐링 프로세스) 에 의해, 또는 (iv) 물리적 디포지션, 화학적 디포지션, 전기화학적 디포지션, 또는 이온 주입을 이용하여 Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn 과 같은 전이 금속들, 또는 TiO2, NiO, Fe2O3 와 같은 이들 원소들의 세라믹 아일랜드들과 같은, 10nm 미만의 두께의 얇은 친수성 표면 레이어의 디포지션에 의해.
일부 실시형태들에서, TMD 레이어 재료는 다음과 같은 프로세싱 기법들 중 하나 이상을 이용하여 획득된 결합된 친수성 및 친수성 혼합 상 상태를 나타내도록 된다: (i) 산소-함유 플라즈마 또는 질소, 염소, 불소 또는 혼합 원소들을 함유하는 다른 타입들의 플라즈마를 사용하는 플라즈마 처리를 이용하는 것에 의해, 또는 (ii) MoS2 구조 (또는 일반적으로 TMD 구조) 에서 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들 또는 응집 결함들과 같은 결함들을 갖는 불완전한 결정 격자 구성을 갖는 TMD 표면 재료의 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 30% 의 면적 분율이 불완전한 결정 격자 구성을 갖는 불완전한 결정화를 이용하는 것에 의해, 예컨대, 사전-디포짓된 금속 레이어로부터의 TMD 레이어의 황화 합성 동안 재료의 90% 보다 많은 것이 잘 결정화된 TMD 레이어 재료를 갖는 고-품질 결정화를 획득하기 위한 온도보다 적어도 50 °C, 바람직하게는 적어도 200 °C 더 낮도록 선택된 프로세스 온도로 더 낮은 온도들에서 그리고 더 짧은 시간들에서의 황화 어닐링 (또는 셀레늄 또는 텔루륨 확산 어닐링 프로세스) 에 의해, 또는 (iii) MoS2 구조 (또는 일반적으로 TMD 구조) 에서 공극들, 간극들, 전위들, 나노포어들 또는 응집 결함들과 같은 결함들을 갖는 TMD 표면 재료의 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 30% 의 면적 분율이 불완전한 결정 격자 구성을 갖는 비-완성된 결정화 프로세스를 이용하는 것에 의해, 예컨대, 사전-디포짓된 금속 레이어로부터의 TMD 레이어의 황화 합성 동안 재료의 90% 보다 많은 것이 잘 결정화된 TMD 레이어 재료를 갖는 고-품질 결정화를 획득하기 위해 필요한 어닐링 시간보다 3 이상의 팩터만큼, 바람직하게는 10 의 팩터만큼 더 짧도록 선택된 프로세스 시간으로 더 짧은 기간들 동안의 황화 어닐링 (또는 셀레늄 또는 텔루륨 확산 어닐링 프로세스) 에 의해, 또는 (iv) 물리적 디포지션, 화학적 디포지션, 전기화학적 디포지션, 또는 이온 주입을 이용하여, 5 - 50%, 바람직하게는 적어도 10%, 보다 바람직하게는 적어도 30% 의 면적 분율로, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn 과 같은 전이 금속들의 금속성 아일랜드들, 또는 TiO2, NiO, Fe2O3 와 같은 이들 원소들의 세라믹 아일랜드들과 같은 친수성 아일랜드들의 부분적 디포지션에 의해. 일부 실시형태들에서, 면적 분율은 50 % 보다 크다. 일부 실시형태들에서, 면적 분율은 10 % 미만이다.
일부 실시형태들에서, 조정가능한 친수성 TMD 레이어 재료는 다음과 같은 프로세싱 방법을 사용하여 생성된다: (i) DC 또는 AC 전기장이 수직으로 배열된 2 개의 전극들에 인가되며, 하나는 TMD 레이어 위에 하나는 TMD 레이어 아래에 인가되며, (ii) 반도전성 특성들을 변경하기 위해 인가되는 전기장은 10 V/nm 이상, 바람직하게는 30 V/nm 이상이며, (iii) 밴드갭은 5% 이상, 바람직하게는 10% 이상 만큼 넓혀지고, (iv) TMD 는 유체 챔버 환경의 보다 용이한 수용 및 DNA 또는 RNA 폴리머라제와 같은 단일 효소 분자의 향상된 부착성을 위해 물방울 접촉각이 5 도 이상, 바람직하게는 20 도 이상만큼 감소되어 보다 친수성이게 된다.
일부 실시형태들에서, 시퀀싱 디바이스를 유지하는 방법은 본원에 기술된 디바이스들 중 임의의 디바이스로 제공되며, 사용하지 않을 때의 디바이스는 비워지고 불활성 기체로 다시 충전되어 원하지 않는 분자들의 부주의한 부착 또는 흡착을 최소화한다.
일부 실시형태들에서, 본원에 기술된 DNA 또는 RNA 시퀀싱 디바이스들 및 시스템들의 임의의 것의 사용은 전체 게놈 시퀀싱을 수행할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 본원에 기술된 DNA 또는 RNA 시퀀싱 디바이스들 및 시스템들의 임의의 것의 사용은 부분 게놈 시퀀싱을 수행할 수 있다.
일부 실시형태들에서, 본원에 기술된 DNA 또는 RNA 시퀀싱 디바이스들 및 시스템들의 임의의 것의 사용은 질병들을 진단할 수 있다. 일부 실시형태들에서, 본원에 기술된 DNA 또는 RNA 시퀀싱 디바이스들 및 시스템들의 임의의 것의 사용은 암과 같은 질병들을 진단할 수 있다.
일부 실시형태들에서, 본원에 기술된 게놈 시퀀스들 시스템들 중 임의의 것은 데스크탑 유닛, 휴대용 유닛 또는 웨어러블 유닛일 수 있다.
강화된 생체분자 부착 및 향상된 센서 신호를 위한 인위적으로 도입된 결함들 및 구성들
도면들을 참조하면,도 1a 내지 도 1c 는 증가된 밴드 갭을 제공하기 위해 및/또는 브릿지 구조들 또는 생체분자들 (예컨대 효소 분자들) 의 강한 부착을 위한 많은 활성 사이트 에지 로케이션들을 제공하기 위해 다양한 기법들을 이용하여 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 시트에 인위적으로 도입될 수 있는 결함들의 예들을 개략적으로 나타낸다. TMD 레이어는 단일 레이어 타입이거나 소수 레이어 타입일 수 있다. TMD 는 도 1a 에서 예시된 바와 같이 선형 또는 지그-재그 형상의 MoS2 또는 WS2 의 좁은 리본들일 수도 있거나, 도 1b 에서 예시된 바와 같이 선형 리본 영역들을 제외하고 의도적으로 손상된 둘러싸는 영역 (12) 을 가질 수도 있거나, 도 1c 에서 예시된 바와 같이 다수의 주기적 또는 랜덤한 결함들 (14) 을 포함할 수 있다.
도 1a를 참조하면, 리본들 사이에 나노갭들을 갖는 선형 또는 지그재그 형상 MoS2 또는 WS2 리본 어레이 (소수 레이어의 단일 층) 는 재료의 나노패터닝된 제거에 의해 획득될 수 있다. 좁은 리본들의 에지들은 효소 분자 (예를 들어, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 와 같은 생체분자들에 대한 유리한 접착 사이트들을 제공한다. 에지 결함들의 존재는 또한 보다 다목적의 반도체 특성들을 위해 밴드 갭을 증가시킬 수 있다. 일부 실시 형태들에서, 리본 폭 치수는 1-500 nm 의 범위 내이다. 일부 실시 형태들에서, 리본 폭 치수는 3-30 nm 의 범위 내이다. 일부 실시형태들에서, 리본들 사이의 갭 간격은 2-20 nm 의 범위 내이다.
도 1b 를 참조하면, 선형 또는 지그재그 형상 MoS2 또는 WS2 리본 어레이 영역들 외부의 의도적으로 손상되거나, 절연성 또는 고-저항률의 주변 영역들은 전자 빔 방사선, 이온 빔 방사선, 또는 이온 주입, 또는 다른 광학 또는 입자 방사선들에 의해 도입될 수 있다. 일부 실시형태들에서, 도 1b 에서의 매립된 리본들의 소망되는 폭은 1-500 nm의 범위 내이다. 일부 실시형태들에서, 매립된 리본의 소망되는 폭 범위는 3-30 nm 의 범위 내이다. 일부 실시형태들에서, 리본들 사이의 갭 간격은 2-20 nm 의 범위 내이다.
도 1c 를 참조하면, 다양한 다른 타입들의 의도적으로 유발된 결함들 (도 1a 및 도 1b 의 리본 타입 또는 영역 타입 결함들을 제외) 이 일반적으로 예시된다. 그것들은 [예컨대, 리소그래피적 패터닝 (예컨대, 사전-패터닝된 디블록 코-폴리머 멤브레인, 양극산화된 알루미늄 산화물 멤브레인을 이용하는 것에 이어서 플라즈마 (또는 RIE) 에칭에 의해 MoS2 또는 WS2 타입 TMD 재료를 제거하는 것과 같이 주형 마스크 유도된 제거, 나노-임프린트 리소그래피, e-빔 리소그래피) 에 의해 도입된] 원형, 정사각형, 직사각형 또는 불규칙적-형상 결함들을 갖는 주기적 또는 랜덤 격자 결함들 (공극 타입 또는 간극 타입, 1-20nm 사이즈 체제) 인위적으로 도입된 더 큰 격자 결함들 (주기적 또는 랜덤 아일랜드들, 예컨대, 2-200nm 사이즈) 일 수 있다. 이들 결함들은 또한 e-빔 조사, 이온-빔 조사, 이온 주입, 또는 다른 광학적 또는 입자 방사선들에 의해 일부 선택된 영역들을 의도적으로 손상시킴으로써 잠재적 결함들로서 도입될 수 있다.
전이 금속
디칼코게나이드
레이어들의
나노패터닝을
위한 프로세스
도 2a 및 도 2b 에서 도시된 것은 전자 빔 리소그래피 (도 2a) 및 나노임프린트 리소그래피 (도 2b) 를 이용한 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 재료들의 나노패터닝 프로세스들의 예들이다. 이들 실시형태들에서, TMD 레이어 그 자체는 물리적으로 리본들 또는 아일랜드들과 같은 나노패턴들로 재성형된다.
도 2a 는 네거티브 또는 포지티브 레지스트를 이용한 MoS2 (300) 레이어의 e-빔 패터닝의 프로세스를 나타낸다. MoS2 (300) 레이어 (또는 일반적으로 TNS 레이어) 는 스핀 코팅 또는 박막 디포지션에 의해 레지스트 재료 (302) (예컨대, PMMA (polymethyl methacrylate) 와 같은 잘 알려진 포지티브 포토레지스트 레이어 또는 HSQ (hydrogen silsesquioxane) 또는 SU-8 과 같은 네거티브 포토레지스트 레이어 중 어느 일방) 로 코팅된다. 포토레지스트는 그 다음, UV 광 조사 (또는 일반적인 리소그래피 면에서 이온 빔, 중성자 빔 또는 x-선 빔 조사) 에 노출되고, 레지스트 레이어의 UV-반응 대 UV-미반응 국부 영역들의 제거의 차등 현상 및 화학적 또는 다른 프로세스에 의해 패턴이 형성된다. 레지스트 레이어에서 일반적으로 더 높은 해상도의 나노패턴은 포지티브 레지스트보다 네거티브 레지스트를 사용함으로써 얻어진다. UV, 이온 빔, 중성자 빔 또는 x-선 빔 조사에 대한 짧은 시간 노출 (예를 들어, 수초 미만) 에 이어서 레지스트 레이어의 더 낮은 온도 현상 (예를 들어, 마이너스 10oC 이하에서의) 은 일반적으로 더 높은 해상도, 예를 들어 10nm 이하, 바람직하게는 5nm 이하의 해상도를 제공한다. 레지스트 레이어의 노광을 위해 직선형 단일 빔 또는 다중-빔 간섭 패턴이 이용될 수도 있다. 나노패터닝는 주기적, 비-주기적 또는 불규칙적 구성으로 수행될 수 있다.
레지스트 패턴이 얻어지면, 아래의 MoS2 레이어는 화학적 에칭 또는 반응성 이온 에칭 (RIE) 에 의해 레지스트 레이어 마스크에서의 나노홀들을 통해 에칭되어 MoS2 재료를 선택적으로 제거하여 도 2a 에서 도시된 바와 같이 나노-패터닝된 MoS2 를 발생시킨다. 남은 레지스트는 그 다음 화학적으로 에칭되어 제거되어 깨끗한 나노-패터닝된 MoS2 를 제공한다. 도 2b 는 레지스트 레이어를 먼저 임프린트하기 위해 몰드를 사용한 MoS2 레이어의 나노임프린트 패터닝의 프로세스를 나타낸다. 대안적인 방법은 e-빔, 이온-빔, 이온 주입, 광학 빔, 및 다른 방사선들을 사용하여 결정 구조 또는 격자 구조의 의도적인 파괴를 사용하여 상기 논의된 바와 같이 필요한 재료 영역 외부의 TMD 의 영역을 의도적으로 손상시키는 것이다. 나노임프린트 프로세싱에서, 미리 만들어진 나노사이즈의 몰드 (400) (또는 나노-스탬프) 가 먼저, 예를 들어, UV, 이온 빔, 중성자 빔 또는 x- 선 빔 조사에 의해 제조된다. 그 후, 나노-스탬프가 이용되어, 바람직하게는 레지스트 레이어를 폴리머 레지스트가 보다 용이한 기계적 임프린팅을 위해 부드러워지는 유리 전이 온도 가까지 사전-가열함으로써 레지스트 레이어 (402) 내로 기계적으로 임프레스된다. 그 후 임프린트-패터닝된 레지스트는 하부 기판,이 경우에 MoS2 레이어가 화학적 또는 RIE 에칭에 노출되어 MoS2 레이어를 패터닝하고 에칭하게 될 때까지 반응성 이온 에칭 (RIE) 을 받는다. 잔류 레지스트 레이어는 화학적으로 에칭 제거된다.
단일 생체분자만 센서
브릿지에
부착하기 위해 사이즈-제한된 노출된
TMD
레이어들을
사용하는 분자
브릿지
센서 구성
도면들을 참조하면,도 3a 내지 도 3d 는 사이즈-제한된 MoS2 아일랜드들 (일반적으로 TMD 아일랜드들) 을 포함하는 DNA 또는 RNA 센서의 예시적인 분자 브릿지를 생성하기 위한 제조 단계들을 나타낸다. 도 3a 는 도전성 전극 쌍들 (34) (소스 및 드레인 전극들의 쌍들) 의 디포짓 및 패터닝을 나타낸다. 예시된 바와 같이, 도전성 전극 쌍들 (35) (신호 검출을 위한 Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들), "나노갭 (예를 들어, 2-20 nm)” 에 의해 분리된 소스 및 드레인 전극으로 이루어진 각각의 쌍은 SiO2 또는 Al2O3 와 같은 유전체 기판 (37) 상에 디포짓되고 패터닝된다. 그 다음, 도 3b 에 도시된 바와 같이, MoS2 레이어 (36) (또는 일반적으로 TMD 전이 금속 디칼코게나이드 레이어) 는 전극들의 각 쌍 내에서 소스 및 드레인 전극들을 물리적으로 연결하기 위해 나노갭 위에 현수된다. 이 TMD 레이어는 규칙적이거나 좁은 리본 구성을 가질 수도 있거나 의도적으로 결함성이도록 만들어질 수도 있다. TMD 레이어는 필요한 경우 나노임프린팅 또는 e-빔 리소그래피에 의해 나노패터닝될 수도 있다. 도 3c 는 MoS2 레이어 위에 보호 유전체 코팅 (38) 을 추가하는 단계를 나타낸다. 유전체 코팅은 보호성 및 사이즈-제한적이며, PMMA 와 같은 폴리머 또는 SiO2 와 같은 세라믹 레이어일 수도 있다. 유전체 레이어 (38) 는, 단일 생체분자가 제한 내에 맞고 노출된 MoS2 레이어에 결합 (예컨대, 폴리머라제 효소 부착) 될 수 있도록 약 2-20 nm 측정하는 MoS2 레이어 대 노출된 영역들을 사이즈 제한한다. 마지막으로,도 3d 는 바람직하게는 오직 단일 효소 분자 (31) (예컨대, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 만이 MoS2 (36) 의 각각의 노출된 사이즈-제한된 영역들 상에 부착하고 그것 위에 결합하도록 허용하여, 폴리머라제 반응 (33) 에서의 뉴클레오티드 (35) 부착의 각각 (A, T, C, G, U 등과 같은 뉴클레오티드 모노머들) 이 시퀀싱 분석을 위해 분자 브릿지의 전기적 특성들을 변화시키도록 가능하게 하는 것을 나타낸다. 도 3d 에서 나타낸 바와 같이, MoS2 아일랜드 상의 분자 브릿지 솔리드 스테이트 센서는 단일 효소 분자 (31) 에 대한 뉴클레오티드 (35) 또는 다른 생체분자의 부착 또는 분리 시에 전류 펄스 또는 다른 신호의 변화의 검출을 통한 게놈 또는 DNA 시퀀싱을 위해 사용된다.
더욱 상세하게는, (예를 들어, Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들과 같은 높은 도전성 및 내식성 금속들로 만들어진) 도전성 전극 쌍 (도 3a) 은 SiO2, Al2O3 와 같은 유전체 기판, 또는 표면 상에 SiO2, Al2O3 의 비교적 두꺼운 절연체 레이어가 코팅된 Si 기판의 표면 상에 디포짓되고 패터닝된다. 예를 들어 2-20 nm 의 나노갭이 소스 및 드레인으로서 기능하는 2 개의 금속성 리드 와이어들 사이에 제공된다. MoS2 레이어 (규칙적 MoS2 또는 바람직하게는 의도적으로 결함성이도록 만들어진 MoS2 구조) 와 같은 현수된 TMD 가 도 3b 에서 도시된 바와 같이 전극 갭 위에 부가된다. 하나의 예시적인 기법은 TMD 레이어를 물 또는 알코올의 표면에 부유시키고, (사전-패턴닝된 금속 전극 쌍을 갖는) 기판을 물 또는 알콜 아래로부터 들어 올려 TMD 레이어를 수집한 다음 건조 절차가 이어지는 것이다.
그런 다음 TMD 시트는 보호 유전체 코팅 (예컨대, PMMA 와 같은 폴리머 레이어 또는 SiO2 와 같은 세라믹 레이어) 으로 코팅되고, 도 3c 에 도시된 바와 같이, TMD 의 노출된 영역을 나노미터 체제 아일랜드 기하구조 (예를 들어, 3-30 nm 평균 사이즈) 로 제한하도록 패터닝된다. 치수 제한은 바람직하게는 오직 단일 분자 효소 (31) (예컨대, 폴리머라제) 만이 TMD 레이어 상에 부착하도록 허용하여, 도 3d, 다수 분자 부착 및 신호 혼합을 방지하고, (DNA 또는 RNA 폴리머라제와 같은) 효소 분자들의 각각이 뉴클레오티드 (35) 와 반응하여 폴리머라제 (A, T, C, G, U 등과 같은 뉴클레오티드 모노머들) 상으로 부착하여 시퀀싱 분석을 위해 분자 브릿지의 전기적 특성들을 검출가능하게 변화시키는 것을 가능하게 한다. 사이즈-제한된 노출된 TMD 레이어의 바람직한 치수는 오직 단일 분자만을 부착하도록 의도된 특정 영역 외부의 폴리머 또는 세라믹의 유전체 재료 레이어의 리소그래피적으로 정의된 커버리지에 의해 바람직하게는 30 nm 미만의 평균 등가 직경, 보다 바람직하게는 20 nm 미만의 등가 직경, 더욱 더 바람직하게는 10 nm 미만의 등가 직경이다. 사이즈-제한된 영역은 여기서 대응하는 동일-면적 사이징된 원의 계산된 직경으로서 정의된 등가 직경을 갖는 원형 형상, 타원형 형상, 정사각형 또는 직사각형 형상을 가질 수 있다.
본원에 기술되고 상세하게 설명된 바와 같이, 폴리머라제는 핵산의 장쇄 또는 폴리머를 합성하는 효소이다. 예를 들어, DNA 폴리머라제 및 RNA 폴리머라제는 염기-쌍 상호작용을 이용하여 DNA 또는 RNA 주형 가닥을 각각 카피할 수 있으며, 이는 DNA 및 RNA 분자들을 조립하는데 이용된다. 특정 타입의 뉴클레오티드 또는 다른 생체분자가 효소 폴리머라제 생체분자에 부착될 때, 어떤 타입의 뉴클레오티드들이 부착 또는 분리되는지에 대한 정보를 제공하는 고유한 펄스 전류 신호가 생성된다. 시퀀싱 동작의 일부는 효소 폴리머라제와 관련된 이중 가닥 DNA 를 형성하기 위한 뉴클레오티드 부착을 포함한다.
TMD 에 부착되는 생체분자는, 다양한 효소 분자들에 추가하여, 다양한 다른 폴리머들, DNA, RNA, 단백질, 리보자임, 앱타머 또는 다당류를 포함한다. 이들 결함있는 TMD 구조의 다른 단일 분자 기능화는 게놈 시퀀싱 외에 다른 애플리케이션들을 위해 센서들을 제공할 수 있다. 예를 들어, 폴리머라제 이외의 효소가 부착되어 그 효소의 활성에 대한 센서를 생성할 수 있다. 이것은 효소 기질의 존재를 감지하는데 사용될 수 있으며, 또한 효소 진화, 선택 및 최적화에 적용하기 위해 효소의 정확한 동역학을 특성화하는데 사용될 수 있다. 단일 분자 결합 프로브가 단일 가닥 DNA 또는 RNA 올리고머 혼성화 프로브, 또는 항원에 대한 항체, 또는 단백질-상호작용 결합에 관여하는 단백질과 같은 결함있는 TMD 에 부착되는 경우, 이는 결합 이벤트들을 감지하기 위해 사용될 수 있고, 따라서, 따라서 결합 표적의 존재에 대한 센서로서 작용한다.
브릿지
분자들의 강화된 시퀀싱 애플리케이션을 위한 수정된
dNTP
DNA 또는 게놈 시퀀싱 애플리케이션들에 대해, 브릿지 분자는 폴리머라제에 접합될 수도 있고, 구체적으로 도 3d 에서 엘리먼트 (33) 인 것으로서 도시된 바와 같이 프라이밍된 단일-가닥 주형 DNA 와 결합될 수도 있으며, 통합을 위해 뉴클레오티드들, dNTP 들 (데옥시 뉴클레오티드 트리포스페이트) 가 제공될 수도 있다. dNTP 가 통합되어 주형 DNA 의 상보적 가닥을 합성함에 따라 브릿지 분자를 통한 전류가 모니터링된다. 바람직한 실시형태에서, A, T, C, G 와 같은 고유 dNTP 들 (dATP, dTTP, dCTP 및 dGTP) 이 사용된다.
또 다른 실시형태들에서, 이들 중 임의의 것 또는 전부는 주형 시퀀스의 보다 정확한 결정을 위해 상이한 염기 (A, C, G, T) 통합 이벤트들을 사이의 강화된 차이들을 갖는 신호들을 생성하거나 통합 신호들을 강화할 수도 있는 다양한 분자적 변형들을 갖는 대응하는 변형된 dNTP 들에 의해 대체될 수도 있다. 이러한 dNTP 변형들은: 7-데아자 형태들, 8-브로모 형태들과 같은 염기의 변형들, 또는 테트라-, 펜타- 또는 헥사-포스페이트 형태들과 같은 포스페이트들의 첨가를 포함하는, 이들 포스페이트들, 또는 감마-포스페이트 변환들의 티올화된 형태들 또는 브롬화된 형태들과 같은 알파- 및 베타- 포스페이트들의 변형을 포함할 수 있을 것이다.
또한, 변형들은 말단 포스페이트에 부가된 기들을 포함 할 수도 있고, 폴리머라제는 말단 포스페이트에 부가된 많은 다양한 기들에 대해 매우 내성이 있으며, 따라서 이들 목적들을 위해 큰 부류의 변형된 dNTP 들을 제공하는 것으로 알려져 있다. 신호들을 강화하기 위한 이러한 변형된 dNTP 들의 사용은 주형 DNA 의 임의의 표지 또는 다른 표지들의 사용을 필요로 하지 않는다; 대신에, 변형된 분자 형태들은 복합체의 전도도 특성을 변형시켜 그에 의해 결과적인 전자적 검출 신호들을 직접적으로 강화한다. 본 개시 전반에 걸쳐, 표현 "뉴클레오티드"가 사용될 때마다, 이는 A, T, C, G 와 같은 천연 dNTP (즉, dATP, dTTP, dCTP 및 dGTP) 를 지칭하거나, 또는 상술된 바와 같은 다양한 타입들의 변형된 dNTP 들을 총칭한다.
사이즈-제한된
TMD
센서
브릿지들의
어레이 구조
도 4 에서 도시된 것은 MoS2 또는 WS2 브릿지 분자 센서들과 같은 TMD 브릿지들의 어레이의 상면도이고, TMD 는 현수형 레이어 또는 기판-부착된 레이어로서 포지셔닝된다. 도 4 는 MoS2 또는 WS2 레이어 브릿지 (49) 를 포함하는 분자 브릿지 센서들의 개별 유닛들을 나타낸다. 노출된 아일랜드 영역은 생체분자 부착을 방지/최소화하기 위해 패터닝된 정의된 유전체 코팅 마스크 (48) (예를 들어, PMMA, PDMS, 다른 부착-방해 폴리머 레이어 또는 SiO2 등) 에 의해 둘러싸인다. 분자 브릿지 센서들은 도전성 전극들 및 리드 와이어들 (44) 을 포함한다. 효소 폴리머라제 (40) 분자는 하위 2 개의 전극 쌍들에서만 보여진다. 사이즈- 제한된 (원형, 타원형, 직사각형, 정사각형 또는 기타 형상) 및 MoS2 또는 WS2 와 같은 국부적으로 노출된 TMD (46) 는 상의 2 개의 전극 쌍들 상에서 보여진다. 대규모 병렬 전자적 시퀀싱 분석은 10,000 개 또는 심지어 적어도 1 백만 개 이상 만큼 많은 수의 디바이스들을 갖는 시스템 내로 조직된 많은 디바이스들을 사용하여 수행될 수 있다. 사이즈-제한된 (원형, 타원형, 직사각형, 정사각형, 불규칙 또는 다른 형상) 및 MoS2 또는 WS2 와 같은 국부적으로 선택적으로 노출된 TMD (바람직하게는 결함성 또는 다공성). 많은 전극들의 쌍들을 커버하는 디바이스 표면 상으로 부유 TMD 레이어 시트를 들어올림으로써 큰 TMD 시트가 배치될 수 있다. 노출된 아일랜드 영역은 생체분자 부착을 방지/최소화하기 위해 패턴-정의된 유전체 코팅 마스크 (예컨대, PMMA, PDMS, 다른 부착-방해 폴리머 레이어 또는 SiO2 등) 로 둘러싸인다.
도 5a 내지 도 5d 는 사이즈-제한된 MoS2 아일랜드들 (일반적으로 TMD 아이랜드들) 을 포함하는 DNA 또는 RNA 센서의 예시적인 분자 브릿지를 생성하기 위해 사용가능한 제조 단계들의 다양한 실시형태들을 나타낸다. 먼저,도 5a 에 도시된 바와 같이, 도전성 전극 쌍 (54) (소스 및 드레인) 은 기판 상에 디포짓되고 패터닝되며, 각각의 소스 및 드레인 전극은 나노갭에 의해 이격된다. 도전성 전극 쌍은 신호 검출을 위해 Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들을 포함 할 수도 있고, 나노갭은 약 2-20 nm 의 범위 내에 있을 수도 있다. 도 5b 에서 예시된 바와 같이, 규칙적 구조화 또는 결함성 MoS2 를 갖는 현수된 MoS2 레이어 (56A) (또는 일반적으로 전이 금속 디칼코게나이드 레이어) 는 나노갭을 가로질러 현수된 전극 쌍 상에 배치된다. 그 다음, 도 5c 에 도시된 바와 같이, MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 레이어 (56A) 의 외측 영역들은 그 레이어를 손상된 레이어 (56B) 로 변환하기 위해 의도적으로 손상된다. 이것은 예를 들어 이온 주입으로 도핑하거나 전자 또는 다른 방사선으로 충격을 가하여 층의 선택된 영역들을 절연체 또는 매우 높은 저항률 영역들로 변환하여 단일 생체분자 (예를 들어, 폴리머라제 효소) 부착을 가능하게 하는 효과적인 마스크로서 기능하게 한다.
도 5d 에서의 개략도는 이중 가닥 핵산 (53) 의 시퀀싱 동안 뉴클레오티드 (55) (A, T, C, G, U 등과 같은 뉴클레이티드 모노머들) 또는 다른 생체분자들의 부착 또는 분리 싱에 전류 펄스 또는 다른 신호들의 변화의 검출을 통한 게놈 또는 DNA 시퀀싱을 위해 MoS2 아일랜드 (56A) 상의 MoS2 분자 브릿지 솔리드 스테이트 상태 센서 상으로의 부착을 위한 단일 분자 효소 (51) (폴리머라제) 를 기술한다.
시퀀싱을 위한
현수된
구성 대
기판-부착된
TMD
브릿지
구조들
도 6a 내지 도 6c 에서 제시된 것은 MoS2 또는 WS2 브릿지 배치와 같은 TMD 의 2 가지 구성들의 예시적인 실시형태들이다. 도 6a 에서의 개략도는 현수된 TMD 브릿지 (66A) 를 나타내는 한편, 도 6b 에서의 개략도는 기판-부착된 TMD 브릿지 (66B) 를 나타낸다. 나노갭 (67) 을 포함하는 도전성 전극 쌍 (64) 은 유전체 기판 (62) 상에 포지셔닝된다 (도 6a). 단일 효소 분자 (61) (예컨대, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 는 현수된 TMD 브릿지 (66A) 상에 부착된다 (도 6a). 뉴클레오티드 모노머 (65) (A, T, C, G, U 등) 는 이중 가닥 DNA 가닥 (63) 에 부착 시에 검출된다 (도 6a). 도전성 전극 쌍은 유전체 기판 상에 포지셔닝된다 (도 6b). 단일 효소 분자 (61) (예를 들어, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 는 기판-부착된 TMD 브릿지 (66B) 상에 부착된다 (도 6b). 뉴클레오티드 모노머 (65) (A, T, C, G, U 등) 는 이중 가닥 DNA 가닥에 부착될 때 검출된다 (도 6b). MoS2 레이어 (바람직하게는 결함성 또는 다공성) 시트는 e-빔 또는 바람직하게는 나노-임프린팅 리소그래피에 의해 패터닝되고 플라즈마 에칭된 후, 생체분자 부착을 방지하기 위해 유전체 (예를 들어, PMMA 또는 접착-방해 폴리머 레이어) 에 의해 마스킹된다. 폴리머라제 효소가 부착된 TMD 브릿지 구조의 상면도가 도 6c 에 도시되어 있다. 상면도는 TMD 상의 단일 분자 효소 (폴리머라제) 가 뉴클레오티드 부착 (A, T, C, G, U 등과 같은 뉴클레오티드 모노머들) 의 폴리머라제 반응의 각각이 시퀀싱 분석을 위해 분자 브릿지의 전기적 특성들을 변화시키는 것을 가능하게 하는 것을 보여준다. MoS2 시트 (67) (바람직하게는 결함성 또는 다공성) 가 패터닝된다. 단일 분자 부착 (예컨대, 2-20 nm 폭) 을 위해, 바람직하게는 결함성 또는 다공성 시트로서, 국부적으로 노출된 MoS2 영역 (69) (원형, 정사각형 또는 다른 형상) 의 사이즈 제한은 예컨대 연관된 이온 플라즈마 에칭을 갖는 나노임프린트 리소그래피에 의해 달성될 수 있다. 이 방법은 TMD 레이어의 e-빔 손상을 최소화하기 위해 e-빔 리소그래피보다 선호된다.
생체분자
결합을위한
기능화의 사용
결함있는 TMD 는 또한 TMD 에지들 및 결함들이 원자적 결합 및 화학적 결합을 위한 많은 활성 사이트들을 제공하므로 생체분자들과의 쉽고 강력한 결합을 허용한다. 효소 폴리머라제 분자와 같은 생체분자들의 직접적 부착은 보다 간단한 구조화 및 보다 적은 계면 전기 저항을 위해 보다 바람직하지만, 본원의 실시형태들은 생체분자들의 TMD 상으로의 더 강한 부착을 보장하기 위해 기능적 브릿징의 사용을 배제하지 않는다. 효소 폴리머라제 생체분자의 TMD 표면 상으로의 직접적 결합에 추가하여, 이러한 결합은 대안적으로 기능화된 리간드들을 사용하여 달성될 수 있다.
TMD 에 대한 효소 분자 연결은 작용기들 또는 리간드들을 통한 것일 수도 있다. 도 7a 및 7b 는 현수된 TMD 브릿지에 대한 효소 부착 (도 7a) 및 기판-부착된 TMD 브릿지에 대한 효소 부착 (도 7b) 에 기초한 솔리드 스테이트 분자 센서의 2 가지 예시적인 실시형태들을 나타낸다. 센서들은 뉴클레오티드 또는 다른 생체분자들의 부착 또는 분리 시 전류 또는 다른 신호들의 변화를 통한 게놈 또는 DNA 또는 RNA 시퀀싱 검출을 위해 사용될 수 있다. 도 7a 는 개별 뉴클레오티드 모노머들 또는 다른 생체분자들의 부착 또는 분리 시 전류 또는 다른 신호의 변화를 통한 게놈 또는 DNA 또는 RNA 시퀀싱 검출을 위한 분자 브릿지 솔리드 스테이트 센서 (70) 를 나타낸다. 도 7b 는 분자 브릿지 센서의 실시형태를 나타내고, TMD 레이어는 반 데르 발스 힘을 통해 유전체 기판 상에 부착되고, 유전체 코팅이 그 위에 배치된다. 일부 실시형태들에서, MoS2 또는 WS2 와 같은 결함성 또는 나노포어성 TMD 레이어가 사용되고, 이는 패터닝된 유전체 코팅 (예를 들어, PMMA, PDMS 또는 다른 접착-방해 폴리머 레이어 또는 SiO2 레이어) 을 사용하는 등에 의해 각각의 제한된 사이즈 영역마다 단일 분자 부착만을 시행하기 위해 제한된 사이즈 영역들 (예를 들어, 각각 2-20 nm) 로 마스킹된다. 효소 분자 (74) (예를 들어, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 는 MoS2 또는 WS2 와 같은 현수된 TMD 브릿지에 연결된다 (도 7a). 대안적으로, 효소 분자 (74) (예컨대, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 는 기판-부착된 TMD 브릿지 (78) 에 연결된다 (도 7b). TMD 에 효소 분자를 연결하기 위해 선택적으로 사용될 수 있는 기능화 쌍의 기들 (71) 은 예를 들어 스트렙타비딘-비오틴 쌍, 항체-항원 상호작용, 메르캅토 카르복실산 [HS-(CH2)n-COOH, n = 1-15] 을 사용한 이작용성 리간드들, 펩티드 작용기들, 항체-항원 쌍, 티올-알킨 쌍, COOH-NH2 작용기 쌍, 티올-말레이미드 아지드 쌍, 메르캅토실란 화합물들을 사용한 실란화 링키지, 및 NHS (N-하이드록시석신이미드) 에스테르-아민 쌍을 포함한다. 뉴클레오티드 모노머들 (73) (A, T, C, G, U 등) 은 그것들이 DNA 가닥에 부가됨에 따라 검출된다. 도전성 전극들 및 리드 와이어들 (75) (Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들 등) 은 신호 검출을 위해 사용된다. 센서들은 유전체 기판 (79) (SiO2, Al2O3 등) 및 나노갭 (77) 을 포함한다.
도 8a 및 도 8b 는 게이트 전극으로서 동작하는 제 3 전극을 추가로 포함하는 시퀀싱 검출에 사용가능한 TMD-포함 분자 브릿지 센서들의 실시형태들을 나타낸다. TMD 브릿지 시퀀싱 디바이스들의 게이팅된 구조는 소스 및 드레인 전극들 (80) 에 평행하게 (도 8a) 또는 2 개의 (소스 및 드레인) 전극들 사이의 나노갭 간격 (81) 에 수직하게 (도 8b) 포지셔닝된 게이트 전극의 배치를 포함 할 수도 있다. 도 8a 에서, 게이트 전극 (82) 은 트라이오드 타입 센서 동작을 위해 평행 기하구조로 디바이스 접합부에 면하고 있다. 도 8b 에서, 게이트 전극 (83) 은 트라이오드 타입 센서 동작을 위해 수직으로 디바이스 접합부에 면하고 있다. TMD 또는 MoS2 또는 WS2 (결함성 또는 다공성 TMD) 시트가 유전체 주변부 (84) 에 의해 마스킹되어 생체분자 부착을 방지한다. 유전체는 선택된 제한된 영역을 제외하고 TMD 를 마스킹한다. 도전성 전극들 (소스 및 드레인) 은 나노갭 (예를 들어, 2-50 nm) 을 포함한다. 게이트 전극의 팁은 또한 나노갭 위 또는 아래에 배치될 수 있다. 예시된 어느 일방의 실시형태들에서, TMD 브릿지는 MoS2 또는 WS2 를 포함할 수도 있다.
의도적으로 손상된 주변
TMD
영역
도 9 는 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 브릿지 분자 센서의 어레이의 상면도를 나타내고, TMD 레이어는 현수형 레이어 또는 기판-부착된 레이어로서 포지셔닝된다. 효소 폴리머라제 분자 (90) 는 MoS2 레이어 브릿지를 포함하는 최하위 분자 브릿지 센서 상에만 도시된다. 도 9 는 MoS2 레이어 브릿지 (99) 를 포함하는 분자 브릿지 센서들의 유닛들을 포함한다. 각 분자 센서는 도전성 전극들 및 리드 와이어들 (91) 을 포함한다. 도 9 에 예시된 바와 같이, MoS2 또는 WS2 와 같은 의도적으로 손상된 주변 TMD 영역 (98) 은 이온 주입으로 도핑하거나 전자들 또는 다른 방사선으로 충격을 가하여 프로세싱되어 절연체 또는 매우 높은 저항률 영역으로 변환되어 효과적인 마스크로서 기능할 수 있다. 손상되지 않은 MoS2 (바람직하게는 결함성 또는 다공성) 의 원형 또는 직사각형 또는 다른 형상의 영역들 (96) 은 절연성 특성들 또는 매우 높은 저항률을 갖는 손상된 MoS2 에 의해 둘러싸인 노출된 아일랜드 영역 (92) 을 갖는다. 유전체 마스크 재료 (예컨대, PMMA, PDMS, 다른 접착-방해 폴리머 레이어, 또는 SiO2 및 다른 산화물 또는 질화물 유전체 레이어) 는 본원에 개시된 실시형태들의 범위로부터 배제되지 않는다. 도전성 전극 및 리드 와이어들 (91) (예를 들어, Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 그것들의 허용들 등) 의 다수의 어레이는 신호 검출을 위해 사용될 수도 있다. 대규모 병렬 전자적 시퀀싱 분석은 10,000 개 또는 심지어 적어도 1 백만 개 만큼 많은 수의 디바이스들을 갖는 시스템 내로 조직된 많은 디바이스들로 수행될 수 있다. (예컨대, MoS2 또는 WS2 로 구성된) 의도적으로 손상된 주변 TMD 영역 (98) 은 예를 들어 이온 주입으로 도핑하거나 전자들, 이온 빔들 또는 다른 광학적 또는 입자 방사선들로 충격을 가하는 것과 같은 처리로, 절연체 또는 매우 높은 저항률 영역으로 변환되어 효과적인 마스크로서 기능하도록 이용될 수 있다. 고 저항률 영역은 단일 분자만을 부착하도록 의도된 특정 영역 밖의 영역들에 대해 100 ohm-cm 이상의 저항률, 바람직하게는 0.1 메가 ohm-cm 이상의 저항률의 저항률 값을 갖도록 만들어진다. 절연체 또는 매우 높은 저항률 특성들을 갖는 손상된 MoS2 에 의해 둘러싸인 노출된 아일랜드 영역 (92) 을 갖는, 손상되지 않은 MoS2 (바람직하게는 결함성 또는 다공성) 의 원형 또는 직사각형 기학구조 중심 영역이 구성될 수 있다. 코어의 손상되지않은 또는 덜 손상된 TMD 영역을 둘러싸는 이러한 의도적으로 심각하게 손상된 TMD 마스크에서 유전성 폴리머 또는 절연성 실리카 마스킹은 필요하지 않을 수도 있고, 따라서 전기적 신호 간섭의 감소된 가능성 및 생체분자 부착의 감소된 기회를 제공하지만, 유전체 마스킹 재료 (예컨대, PMMA, PDMS, 다른 접착-방해 폴리머 레이어, 또는 SiO2 및 다른 산화물 또는 질화물 유전체 레이어) 의 선택적 부가는, 이들 추가적인 유전체 마스크가 생체분자 부착을 방지하는데 도움이 될 것이므로, 배제되지 않는다.
친수성-소수성 복합 구조
브릿지
표면
표면 습윤성 (wettability) 은 무표지 게놈 시퀀싱 시스템들을 위해 마이크로유체 디바이스들에서와 같이 수성 환경에서 DNA들, RNA들, 뉴클레오티드들, 효소들, 폴리머라제 등을 포함하는 생체분자들 및 관련 컴포넌트들의 핸들링을 위해 중요한 양태이다. 고품질의 깨끗한 TMD 레이어들은 일반적으로 소수성이다. 일부 실시형태들에서, TMD 레이어의 표면은 적어도 부분적으로 친수성 또는 초-친수성 표면으로 변환된다. 친수성 표면은 여기서 물방울 접촉각이 최대 50도, 바람직하게는 최대 30도, 더욱 더 바람직하게는 최대 15도인 표면으로서 임의적으로 정의된다.
도 10a 및 도 10b 에서 예시된 바와 같이, 전극 쌍들 (206) 을 포함하는 TMD 분자 브릿지 구조는, 예컨대, 산소-함유 플라즈마 (또는 질소, 염소, 불소 또는 혼합 원소들을 함유하는 다른 타입들의 플라즈마) 를 이용한 플라즈마 처리를 이용하는 것, 또는 예컨대 낮은 온도에서의 황화/어닐링에 의해 MoS2 타입 구조 (또는 일반적으로 TMD 구조) 의 (공극들, 간극들, 전위들 또는 응집 결함들과 같은 결함들을 갖는, 불완전한 결정 격자 구성을 갖는 TMD 표면 재료의 적어도 10%, 바람직하게는 적어도 30% 면적 분율에 의해) 불완전한 결정화를 이용하는 것에 의해, 생체분자 부착을 강화하기 위해 전체적으로 친수성인 표면 (200) (도 10a) 또는 부분적으로 친수성인 표면 (202) (도 10b) 을 갖도록 만들어질 수 있다. TMD 시트 (204) (예를 들어, 바람직하게는 MoS2 또는 WS2 와 같은 결함성 또는 다공성) 시트는 생체분자 부착을 방지하기 위해 유전체 (예를 들어, PMMA 또는 접착-방해 폴리머 레이어) 에 의해 마스킹된다.
불완전한 결정화의 예는 더 낮은 온도 및 더 짧은 시간에서 덜 완전한 황화 어닐링 (또는 셀레늄 또는 텔루륨 확산 어닐 프로세스) 을 의도적으로 수행하는 것이다. 전이 금속들 (예를 들어, Mo, W, Zr, Hf, Co, Ni) 의 디포짓된 금속 레이어로의 황, 셀레늄 또는 텔루륨의 확산 합금화 후의 어닐링 온도는, 재료의 90% 초과가 잘 결정화된 TMD 레이어 재료를 갖는 고품질 결정화를 획득하기 위한 더 높은 온도 어닐의 경우에 비해 결함들을 갖는 덜 완전하게 결정화된 구조가 획득될 수 있도록, 그 온도보다 50 ° C 이상, 바람직하게는 200 ° C 이상 더 낮도록 선택된다.
대안적으로, 예컨대, 재료의 90% 초과가 잘 결정화된 TMD 레이어 재료를 갖는 고품질 결정화를 획득하기 위해 필요한 어닐링 시간보다 3 이상의 팩터만큼, 바람직하게는 10 의 팩터만큼 더 짧도록 선택된 프로세스 시간으로, 사전-디포짓된 금속성 레이어로부터 TMD 레이어의 황화 합성 동안 더 짧은 기간들 동안의 황화 어닐 (또는 셀레늄 또는 텔루륨 확산 어닐 프로세스) 에 의해, MoS2 구조 (또는 일반적으로 TMD 구조) 에서 (공극들, 간극들, 전위들 나노포어들 또는 응집 결합들과 같은) 결함들을 갖는, 불완전한 결정 격자 구성을 갖는 TMD 표면 재료의 10% 이상, 바람직하게는 30% 이상의 면적 분율을 갖는 비-완성된 결정화 프로세스가 적용될 수 있다.
친수성-가능 TMD 브릿지 표면 구조의 2 가지 구성을 나타내는 예시적인 실시형태들이 도 10a 및 도 10b 에 제시된다. 도 10a 에서의 구조는 전체적으로 친수성인 브릿지 표면 (200) 을 나타낸다. 친수성 영역은 덜 완벽한 결정들 (예를 들어, ~ 3-20 um 폭) 로서 패터닝되거나 합성된다. 또 다른 실시형태는, 친수성 아일랜드들 및 소수성 영역들 매트릭스 영역들의 복합 구성 혼합 (202) 을 나타내는, 도 10b 에서 기술된 바와 같은 복합 (즉, 친수성 및 소수성) 혼합 표면 구성을 도입하는 것이다. 이러한 복합 친수성-소수성 구성은 보다 용이한 생체분자 부착을 가능하게 하고 또한 다른 국부적 공유 또는 소수성-소수성 결합이 이용될 수 있게 한다. 친수성 아일랜드들 또는 소수성 아일랜드들 중 어느 일방의 사이즈는 바람직하게는 1 내지 30 nm, 바람직하게는 1-10 nm, 보다 바람직하게는 1-5 nm 이고, 면적 분율은 85-15 비율 (또는 15-85 비율), 바람직하게는 70-30 비율 (또는 30-70 비율), 더욱 더 바람직하게는 50-50 비율이다. 친수성 부분은, 5 - 100%, 바람직하게는 10 - 50% 의 실제 분율로, 물리적 디포지션, 화학적 디포지션, 전기화학적 디포지션, 또는 이온 주입을 이용하여, 5 - 50%, 바람직하게는 10% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이상의 실제 분율로, Ti, Zr, Hf, V, Nb, Ta, Cr, Mo, W, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn 과 같은 전이 금속들의 금속성 나노아일랜드들, 또는 TiO2, NiO, Fe2O3 와 같은 이들 원소들의 세라믹 나노아이랜드들과 같은 친수성 아일랜드들의 부분적 디포지션, 또는 결함성 TMD 레이어 (예컨대, 불완전한 결정화) 를 채용함으로써, 또는 마스킹된 플라즈마 처리 (예컨대, 산소 플라즈마에 대한 노출) 를 이용함으로써, 만들어질 수 있다.
이러한 복합 친수성-소수성 구성은, 생체분자들, 뉴클레오티드들, 및 관련 생물학적 또는 화학적 컴포넌트들을 제공하기 위한 유체 공급의 마이크로유체 챔버 프로세싱, 및 세척 또는 유체 대체 동작들 동안의 모든 소수성 TMD 표면에 비해, 30% 이상, 바람직하게는 50% 이상, 더욱 더 바람직하게는 100% 이상 증가된 부착 이벤트로 부착 향상을 갖는 향상된 생체분자 부착 빈도를 가능하게 한다. 친수성 아일랜드들 또는 소수성 아일랜드들 중 어느 일방의 사이즈는 바람직하게는 1-30 nm, 바람직하게는 1-10 nm, 더욱 바람직하게는 1-5 nm 이다. 도 10a 및 도 10b 의 어느 일방의 실시형태에서, TMD (예를 들어, MoS2 또는 WS2 와 같은 바람직하게는 결함성 또는 다공성의) 시트는 생체분자 부착을 방지하기 위해 유전체 (204) (예를 들어, PMMA 또는 부착-방해 폴리머 레이어) 에 의해 마스킹된다. 도전성 전극들 및 리드 와이어들 (206) (Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들 등) 은 신호 검출을 위해 사용된다. 사이즈-제한된 국부적으로 노출된 TMD 영역 (원형, 정사각형, 또는 다른 형상) 은 단일 분자 부착 (예를 들어, 2-20 nm) 을 허용한다.
친수성/소수성 및
밴드갭
특성을 변경하기 위해
조정가능한
전기장의 사용
도 11 에는 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 레이어들에 기초한 친수성-제어가능 TMD 브릿지 분자 센서들의 단면도가 도시되어 있고, TMD 는 현수된 레이어 (또는 기판-부착된 레이어) 로서 포지셔닝된다. 현수된 TMD 브릿지는 반 데르 발스 힘 및 유전체 마스크 코팅을 사용하는 사이즈-제한된 브릿지에 의해 기판 상에 부착되고 고정된다. 분자 브릿지 솔리드 스테이트 센서는 일련의 뉴클레오티드들 또는 다른 생체분자를 효소 폴리머라제에 부착 또는 분리할 때 전류 또는 다른 신호 특이성의 변화를 통해 게놈 또는 DNA 시퀀싱 검출을 수행한다.
일부 실시형태들에서, 수직 전극들은 도 11 에서와 같이 센서 브릿지 구조의 아래 및 위에 포지셔닝되어, 반도전성 특성들을 변경하기 위해 (밴드 갭을 넓히기 위해) 전기장을 인가하고, 유체 챔버 환경의 더 용이한 수용 및 DNA 또는 RNA 폴리머라제와 같은 단일 효소 분자의 향상된 부착을 위해 TMD 를 보다 친수성으로 만든다. 강화된 생체분자 부착을 위해 TMD 레이어를 소수성에서 친수성으로 변환시키기 위해, 적용되는 수직 전기장의 요망되는 강도는 10 V / nm 이상, 바람직하게는 30 V / nm 이상이며, 그 후 전기장은 제거되어 소수성 표면으로 복귀되어 생체분자들의 불필요한 부착을 회피한다.
도 11 은 뉴클레오티드들 또는 다른 생체분자들의 폴리머라제에 대한 부착 또는 분리 시에 변화 또는 전류 또는 다른 신호들을 통해 게놈 또는 DNA 시퀀싱 검출에 사용될 수 있는 분자 브릿지 솔리드 스테이트 센서 (114) 의 추가적 실시형태를 나타낸다. 도 11 에서 예시된 바와 같이, 반 데르 발스 힘 및 유전체 마스크 코팅에 의해 부착/고정되는 현수된 TMD 는 브릿지된다 (110). 단일 효소 생체분자 (112) 는 사이즈-제한된 TMD 브릿지 (110) 상에 부착된다. 수직 전기장 (111) (> 10 V/ nm, 바람직하게는 > 30 V/ nm) 은 생체분자 (112) 부착을 위해 TMD 레이어를 소수성에서 친수성으로 전환시키기 위해 인가된다. 그런 다음 전기장은 제거되어 생체분자들의 불필요한 부착을 회피하거나 필요에 따라 이전에 부착된 생체분자들을 보다 쉽게 제거하기 위해 표면이 소수성 표면으로 다시 변환된다. 생체분자 (예를 들어 DNA 또는 RNA 폴리머라제) 부착 후, 뉴클레오티드 모노머 (113) (A, T, C, G, U 등) 의 부가는 모노머를 DNA 가닥에 부착한 후 전기 신호의 변화 시에 검출된다.
이러한 조정가능한 전기장은 또한 또 다른 중요한 기능, 즉, 필요에 따라 친수성/소수성 변경들을 통해 이전에 부착된 생체분자들을 보다 쉽게 제거하여, 브릿지 또는 센서 어셈블리를 교체할 필요 없이 게놈 시퀀싱을 무한히 계속하도록 하기 위해 DNA 또는 RNA 폴리머라제와 같은 단일 효소 폴리머라제 분자와 같은 새로운 신선한 생체분자가 이제 사이즈-제한된 TMD 브릿지 로케이션 상에 부착될 수 있도록 한다. 생체분자의 강화된 부착 또는 분리를 위해 DC 전기장 또는 AC 전기장의 인가가 이용될 수 있다.
이들 DNA 또는 게놈 시퀀싱 센서들의 어레이는 10,000 개 또는 적어도 1 백만 개 만큼 많은 디바이스들을 갖는 대규모 병렬 시퀀서 시스템으로서 제조될 수 있다.
터널 접합 구성을 위한 잘
부착가능한
기판으로의 분리된
나노갭핑된
TMD
도 12 에 도시된 것은 게놈 또는 DNA 시퀀싱 검출을 위해 나노갭핑된 TMD 를 사용하는 분자 브릿지 솔리드 스테이트 센서 (120) 이다. 도 12 에 예시된 바와 같이, MoS2 또는 WS2 와 같은 분리된 나노갭핑된 TMD 아일랜드 영역들 (121) 및 터널 접합을 위한 잘 부착가능한 기판이 사용된다. TMD 아일랜드는 2 개의 TMD 영역들 사이의 2-20 nm 의 나노갭 (122) 으로 2 개의 영역들로 분리된다. 뉴클레오티드 (123) 또는 다른 생체분자가 터널 접합 구성으로 MoS2 타입 TMD 나노갭 (122) 에서 효소 생체분자 (125) (예컨대, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 에 부착될 때, 고유한 펄스 전류 신호가 스플릿-TMD 터널 접합부에서 발생되고, 이는 무슨 타입의 뉴클레오티드가 부착되고 있는지에 관한 정보를 제공한다. 도전성 전극 쌍들 및 리드 와이어들 (124) (Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들 등) 은 신호 검출을 위해 사용된다. 도 12 의 도면은 게놈 또는 DNA 시퀀싱 검출을 위해 나노갭핑된 TMD 를 사용하는 분자 브릿지 솔리드 스테이트 센서의 측면도를 도시한다. 스플릿-TMD 터널 접합 구성에서 뉴클레오티드 또는 다른 생체분자의 부착 또는 분리 시에 전류 펄스 형상 및 강도, 또는 다른 신호 양태들의 변화들이 측정된다.
의도적 결함들을 위한
TMD
구조의 블록
코폴리머
멤브레인
기반 변경
TMD 레이어는 나노템플릿팅 (nanotemplating) 을 이용하여 처리되어 매우 높은 밀도의 나노포어 타입 결함들을 유도할 수 있으며, 이는 밴드갭을 증가시킬뿐만 아니라 생체분자 (예를 들어, DNA 또는 RNA 폴리머라제의 효소 분자) 의 TMD 표면 상으로의 부착을 강화하여 강건하고 신뢰가능한 시퀀싱을 가능하게 할 수 있다. 도 13a 내지 도 13f 에는 나노패터닝된 TMD 브릿지를 생성하기 위해 디 블록 코폴리머 마스크를 사용하는 예시적인 제조 절차가 도시되어 있다. TMD 레이어 (130) 는 얇은 디포짓된 금속 레이어 표면의 CVD 합성, 박리 또는 황화 활성화와 같은 다양한 공지된 방법들에 의해 성장될 수 있다. 도 13a 의 도면은 출발 물질을 형성하는, 금속 포일 상의 MoS2 또는 WS2 와 같은 결과적인 TMD 레이어를 도시한다. MoS2 또는 WS2 레이어들과 같은 TMD 의 합성은 박리, CVD, 또는 금속 막의 황화를 통해 발생할 수 있다. 금속이 에칭 제거된 후 (도 13b), 물 또는 용매 (132) 에서의 부유 TMD 레이어 (131) 는 현수된 브릿지로서 TMD 레이어를 포지셔닝시키기 위해 디바이스 표면 상으로, 예컨대, SiO2 (또는 SiO2-코팅된 Si 기판) (133) 상의 나노-갭핑된, Au, Pd 또는 Pt 전극 쌍을 들어올림으로써 전사된다.
MoS2 레이어 (131) 및 기판 레이어 (133) 위의 디바이스의 최상부 상의 TMD 표면은 그 후에 도 13c 에서 도시된 바와 같이 이베포레이션된 SiO2 (134) 의 얇은 레이어 및 스핀-코팅된 블록-코폴리머, 예컨대, PS-b-P4VP 코폴리머 (135) 의 리프트업-디포짓된 또는 전사-디포짓된 박막에 의해 커버된다. PS-b-P4VP 타입 블록 코폴리머 필름은 어닐링되고 RIE 는 상들 중 하나를 제거하기 위해 사용된다. 이는, 플루오라이드-기반 반응성 이온 에칭 (RIE) 이 MoS2 레이어를 제거하기 위해 수행되는 (도 13d 에서 도시된 바와 같은) 후속 나노패터닝을 위한 주형으로서 다공성 PS 매트릭스 (136) 를 남기는 나노스케일 2-상 구조를 초래한다. SiO2 산화물 레이어가 관통되어 패터닝되고, PS 막을 부분적으로 열화시키고, 도 13e 도시된 바와 같이 얇은 SiO2 (137) 로부터 하드 마스크 홀 패턴을 형성한다. 노출된 홀 영역의 TMD 레이어는 실리카 마스크 레이어에서의 홀 어레이를 관통하는 O2 플라즈마에 의해 에칭 제거되고, 그 후에, SiO2 마스크는 에칭에 의해 제거된다. 마지막으로, SiO2 기판 상의 나노포어성 TMD 가 도 13f 에서 도시된 바와 같이 획득되고 (138), 이는 그 다음, 뉴클레오티드 부착 분석을 위해 오직 단일 분자 부착 (예컨대, 효소 폴리머라제 생체분자) 만을 허용하기 위해 유전체 마스킹에 의해 사이즈-제한된 아일랜드 TMD 로 패터닝된다.
기판 상에 TMD 레이어를 배치하는 대안적인 방법은, 예컨대, TMD 시트를 픽업하고 선택적으로 픽업 디바이스와 TMD 레이어 사이의 계면에서 릴리싱제 물질을 이용하여 기판 표면 상의 원하는 로케이션 상에 그것을 릴리스하기 위해 온화한 진공 디바이스 또는 스탬프를 이용하여, (용액으로부터 부유 TMD 멤브레인을 이용하는 리프트-업 방법 대신에) 전사 방법을 이용하는 것이다.
다양한 타입들의 디블록 코폴리머들 또는 트리블록 코폴리머들이 상이한 타입들 및 사이즈들의 2 상 구조들로 분해될 수 있고, 블록 코폴리머 마스킹된 패터닝 접근법은 밴드갭 개방 및 강화된 생체분자 부착을 위해 TMD 상에 바람직하게는 ~2-50nm 사이즈 결함들, 바람직하게는 2-10 nm 사이즈 결함들을 생성할 수 있다. 블록 코폴리머 주형 접근법에 의한 TMD 상의 인위적으로 도입된 나노포어들의 요망되는 밀도는 105/cm2 이상, 바람직하게는 107/cm2 이상, 더욱 더 바람직하게는 1010/cm2 이상이다.
의도적 결함들에 대한
TMD
구조의
AAO
멤브레인
기반 변경
디블록 코폴리머들 이외의 다른 주형들이 또한 나노포어성 TMD 합성, 예컨대, AAO (anodized aluminum oxide) 멤브레인에 대해 이용될 수 있다. 도 13g 내지 도 13l 에는 DNA 시퀀싱에 유용한 분자 브릿지 센서들을 위한 TMD 의 AAO 멤브레인 기반 나노패터닝이 도시되어 있다. CVD 에 의해 합성되거나, 박리되거나, 얇은 금속 표면 상으로의 S, Se, Te 의 확산 합성에 의해 만들어진 TMD 레이어 (140), 도 13g, 가 도 13h 에서 도시된 리프트-업 프로세스에 의해 기판 (141) 상에 배치된다. AAO 막의 배치 이전에 기판 상에 TMD 레이어를 배치하는 대안적인 방법은 (용액으로부터 부유 TMD 멤브레인을 이용하는 리프트-업 프로세스 대신에) 전사 방법을 이용하는 것이다, 예를 들어, 온화한 진공 디바이스 또는 스탬프를 이용하여 TMD 시트를 픽업하고, 선택적으로 픽업 디바이스와 TMD 레이어 사이의 계면에서 릴리싱제 재료를 사용하여 기판 표면 상의 원하는 로케이션에서 릴리스한다.
제조된 AAO 나노홀 멤브레인 (142) (도 13i) 은 TMD (MOS2) e-코팅된 기판 표면 (143) 상에 배치되고 (도 13j), 그 다음, AAO 어레이 홀들 (144) 을 통한 TMD 의 RIE 에칭 (도 13k) 및 나노패터닝된 MoS2 레이어 (145) 를 드러내기 위해 나노포어성 TMD 레이어를 얻기 위한 AAO 주형의 제거 (도 13l) 가 이어진다. AAO 주형 접근법에 의해 TMD 상에 인위적으로 도입된 나노포어들의 요망되는 밀도는 105/cm2 이상, 바람직하게는 107/cm2 이상, 더욱 더 바람직하게는 1010/cm2 이상이다. 도 13m 은 80 nm 직경의 홀 어레이를 생성하기 위해 AAO 멤브레인을 사용하는 MoS2 레이어의 예시적인 패터닝의 이미지이다. 도 13g 의 부유 AAO 멤브레인은 MoS2 레이어 코팅된 SiO2 기판의 최상부 표면 상으로 모였고, 나노패터닝이 AAO 를 마스크로 하여 4 분 동안 4.5 mTorr 하에서 100W 에서 BCl3/Ar 플라즈마 에칭을 이용하여 수행되었다.
도 13g 는 금속 포일 상에 박리, CVD 또는 황화를 통한 MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 합성을 나타낸다. 금속이 에칭 제거된 후, MoS2 레이어는 물 또는 용매 (146) 에 떠있다 (도 13h). 부유하는 MoS2 (147) 레이어는 TMD 레이어를 현수된 브릿지로서 포지셔닝시키기 위해 그것을 SiO2 (또는 SiO2-코팅된 Si 기판) 상의 디바이스 표면으로 들어올림으로써 전사된다. AAO 나노홀 멤브레인 (142) 은 (예를 들어, AI 포일의 양극 산화에 의해) 합성되고, AI 매트릭스가 용해되어 제거된다 (도 13i). AAO 멤브레인은 용매 또는 물 (148) 에 부유되고 MoS2 코팅된 기판 (143) 은 AAO 멤브레인을 픽업하기 위해 들어올려진다 (149) (도 13j). 건식 AAO 코팅의 레이어가 부가되고, AAO 마스킹된 홀들 (144) 을 관통하기 위해 RIE 가 수행된다 (도 13k). MoS2 또는 WS2 와 같은 나노패터닝된 TMD (145) 를 생성하기 위해 AAO 가 제거된다 (도 13l). 나노패터닝은 4.5 mTorr 하에서 100 W 에서 4 분 동안 BCl3/Ar 플라즈마 에칭을 이용하여 수행되었고, AAO 가 마스크로서 사용되었다.
예를 들어 도 13a 내지 13m 에 기술된 프로세스 등을 통해 나노포어 생성에 의해 얻어진 결함성 TMD 레이어는 밴드갭 변경 및 보다 용이한 생체분자 부착을 위해 추가로 그리고 선택적으로 (예를 들어, 100 ℃ - 600 ℃ 에서 10 분 내지 24 시간 동안) 에칭-후 어닐링될 수도 있다.
나노포어성 TMD 를 생성하기 위한 또 다른 실시형태는 105/cm2 이상의 결함 밀도를 도입하기 위해 나노임프린팅 패터닝을 이용하는 것이다 (예를 들어, 도 2a 및 도 2b 참조). 10nm 체제 나노아일랜드들, 나노홀들 또는 나노라인들 등을 갖는 마스터 나노임프린팅 몰드 (예컨대, 스탬프들) 이 e-빔 리소그래피에 의해 발생될 수 있다. 그 다음, 많은 디바이스들의 나노패터닝을 허용하기 위해 알려진 패턴 전사 기법들을 이용하여 많은 도터 (daughter) 스탬프들이 생성될 수 있다.
그래핀
상에
디포짓되는
에볼루션
또는 마스크
레이어
디포지션의 초기 단계에서, 마스크 재료는 도 14a 또는 도 도 14b 와 같이 더 결함있는 구조를 가질 수 있다. (예를 들어, 스퍼터링 또는 이베포레이션에 의해) 더 긴 기간 디포지션에 대해 막이 두꺼워 질수록, 핀홀들 또는 결함들은 도 14c 및 도 14d 에 도시된 바와 같이 점차 덜 빈번해진다. 도 14a 는 지지체 (164) (시퀀싱 구조 베이스 또는 그래핀 현수를 위한 스플릿 기판들) 상의 그래핀 (162) 을 나타낸다. 원자들 (160) 은 그래핀 (162) 의 표면 상에 스퍼터링되고 있다. 플라즈마 에칭 (166)이 나노결함들을 갖는 그래핀 (168) 을 생성하기 위해 수행된다 (도 14e).
금속성 나노입자들과의 확산 반응에 의한
결함성
또는
나노포어성
TMD
레이어
바람직하게는 결함성 TMD 또는 나노포어성 TMD 는 또한 TMD 물질과 금속 나노입자들의 열 유도 반응에 의해 제조될 수 있다. 도 15a 내지도 15d 에는 DNA, RNA 또는 게놈 시퀀싱을 위한 분자 브릿지 센서들을 위한 MoS2 또는 WS2 와 같은 예시적인 결함있는 또는 천공된 TMD 가 도시되어 있다. 도 15a 에 도시된 바와 같이, TMD 레이어 (150) 의 표면은, 예를 들어 Cu, Zn, In, Sn, Al 의 아일랜드 타입 박막 디포지션의 초기 단계에 의해, 스퍼터링 또는 이베포레이션에 의해 금속성 나노입자들 (1-20 nm 치수를 갖는 NP 들) 로 코팅되고, 선택적으로는 이어서, (도 15b 에서 도시된 바와 같이) 금속을 나노파티클들 (151) (나노아일랜드들) 로 위로 둥글게 만들기 위해 어닐링되고, 이는 추가적인 어닐링 시 (도 15c 에서 도시된 바와 같이) 차별적 화학적 에칭 또는 RIE 에칭에 의해 TMD 레이어에서 변경된 조성 결함들, 또는 나노포어들을 형성하기 위해 확산적 반응들을 통해 조성적으로 변경된 아일랜드 어레이 (152) 를 형성할 것이다. 변경된 TMD 나노영역들은 1-20 nm 사이즈의 나노입자들과의 반응에 의해 결함성이 된다 (예를 들어, 금속성 나노아일랜드들에 의한 국소 TMD 확산 조성 변화). 이들 나노아일랜드는 또한 TMD 레이어에서 나노포어들을 생성하기 위해 차별적 화학적 또는 RIE 에칭 제거될 수 있으며, 이는 요망되는 경우 보다 쉬운 생체분자 부착 및 추가적 밴드 갭 개방을 허용할 수 있을 것이다. (도 15d 에 도시된 바와 같이) 전기 리드 와이어들 (153) 및 사이즈-제한 유전체 레이어 (154) (폴리머 또는 세라믹) 이 그 다음에 첨가되어, 단일 효소 분자 부착 및 관련 분석물들 부착 및 시퀀싱 분석을 위한 솔리드 스테이트 전자 센서를 제조한다. (도 15d 에 도시된 바와 같이) 전기 리드 와이어들 (153) (Au, Pt, Pd, 합금들) 은 모노머의 DNA 가닥에 대한 부착 시에 뉴클레오티드 모노머 (155) 를 검지한다. (도 15d 에 도시된 바와 같이) 단일 효소 분자 (156) (예를 들어, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 는 사이즈-제한된 TMD 브릿지 상에 부착된다.
도 15a 내지 도 15d 는 또한 MoS2 또는 WS2.와 같은 천공된 및/또는 결함성 TMD 를 포함하는 분자 브릿지 DNA 또는 RNA 센서들의 제조 방법을 예시한다. 도 15a 는 상술된 방법들 중 어느 것에 의해 획득가능한, 유전체 기판들 (157) 상에 디포짓된 TMD 레이어 (150) 를 도시한다. 도 15b 는 1-20 nm 사이즈의 금속성 나노아일랜드들 (151) 로 TMD 표면을 코팅하는 것을 나타낸다. 언급한 바와 같이, 이 단계는 초기 단계의 아일랜드형 박막 디포지션을 포함할 수도 있고, 이어서 선택적으로 금속을 나노아일랜드들로 볼업 (ball up) 하기 위해 어닐링 할 수 있다. 도 15c 는 TMD 레이어에서 예를 들어 차별적 화학적 에칭 또는 RIE 에칭 등에 의해 변경된 조성 결함들 또는 나노포어들을 형성하기 위해 가열함으로써 확산 반응을 유도하는 것을 나타낸다. 도 15d 는 전기 리드 와이어들 (153) 및 사이즈-제한 유전체 레이어 (154) (예컨대, 폴리머 또는 세라믹) 를 부가하는 것을 나타낸다. 그 다음, 각각의 사이즈-제한된 영역은 노출된 TMD 에의 부착을 위해 단일 효소 분자를 수용하도록 배치된다. 그 결과 최종 센서는 분석물 부착 및 시퀀싱 분석을 위한 솔리드 스테이트 전자 센서이다.
TMD 상에 인위적으로 도입된 나노포어들의 요망되는 밀도는 105/cm2 이상, 바람직하게는 107/cm2 이상, 더욱 더 바람직하게는 1010/cm2 이상이다. 이러한 나노포어성 TMD 상에, 전기 리드 와이어들 및 사이즈-제한 유전체 레이어 (폴리머 또는 세라믹) 이 추가되어 단일 효소 분자 및 관련 분석물 부착 및 시퀀싱 분석을 위한 솔리드 스테이트 전자 센서를 만들 수 있다. TMD 상의 단일 분자 효소 (폴리머라제) 는 뉴클레오티드 부착 (A, T, C, G, U 또는 변형된 뉴클레오티드와 같은 뉴클레오티드 모노머들) 의 각각의 폴리머라제 반응이 DNA, RNA 또는 게놈 시퀀싱 분석에 대해 분자 브릿지의 전기적 특성들을 고유하게 변화시키는 것을 가능하게 한다.
상 분해, 다공성 마스크, 나노입자들 및 다른 접근법들을 사용하는 대신에, 향상된 분자 브릿지 DNA 또는 RNA 센서들을 위해 빔 조사에 의해 결함있는 TMD 가 획득될 수 있다. 도 16a 내지 도 16d 에 도시된 바와 같이, 전극 시스템 상에 배치된 TMD 레이어는 이온 주입 빔, 플라즈마 반응성 이온 에칭 (RIE) 분위기, 확장된 광학, 전자, 특정 또는 중성자 빔에 의해 조사될 수 있다. 조사에 의해 획득된 결함성 TMD 레이어 (조사-후 어닐링을 선택적으로 추가) 는 전기 리드 와이어들 및 사이즈-제한 유전체 마스크 레이어 (폴리머 또는 세라믹) 과 결합되어 단일 효소 분자 및 관련 분석물들 부착 및 시퀀싱 분석을 위한 솔리드 스테이트 전자 센서를 만들 수 있다 . 조사에 의해 생성된 TMD 에서 요구되는 결함 밀도는 105/cm2 이상, 바람직하게는 107/cm2 이상, 더욱 더 바람직하게는 1010/cm2 이상이다. DNA, RNA 또는 게놈 시퀀싱 분석은 TMD 상의 단일 분자 효소 (폴리머라제) 가 뉴클레오티드 부착 (A, T, C, G, U 와 같은 뉴클레오티드 모노머들 또는 변형된 뉴클레오티드들) 의 각 폴리머라제 반응으로 인해 분자 브릿지 센서의 전기적 특성들이 고유하게 변할 때 가능해진다.
빔 조사에 의해 얻어진 이러한 결함있는 TMD 레이어들은, 도 16a 내지 도 16d 에서 예시된 바와 같이, 밴드갭 변경 및 보다 용이한 생체분자 부착을 위해 (예컨대, 응력 제거 처리 또는 원자 재배열을 위해 100-600 °C 에서 10 분 내지 24 시간 동안) 추가적으로 에칭-후 어닐링될 수도 있다.
도 16a 내지 도 16d 에 예시된 방법은 (도 16a 에 도시된 바와 같이) 유전체 기판 (161) 상의 TMD 레이어 (160) 의 배치로 시작한다. 도 16b 는 TMD 가 (예를 들어, N, C, F, O, H, Ar, Ni, Ti, Mn, Fe, Cu, AI 및 다른 종들을 이용한) 이온 주입 빔, 플라즈마 반응성 이온 에칭 (RIE) 분위기, 확장된 광학, 레이저 빔, 전자, 이온 또는 디포커싱된 중성자 빔 (162) 으로 브로드-빔 (broad-beam) 조사되는 것을 나타낸다.. 이온 주입에 의한 브로드 빔 조사는 N, C, F, O, H, Ar, Ni, Ti, Mn, Fe, Cu 또는 Al 중 임의의 것을 포함 할 수 있고, 브로드 빔은 플라즈마 RIE 디포커싱된 중성자 빔, 레이저 빔 및/또는 전자 빔을 포함할 수도 있다. 도 16c 에서, 결함성 TMD 가 조사에 의해 생성된다 (163). 선택적 조사-후 어닐링은 밴드 갭 변화 및 보다 용이한 생체분자 부착을 위해 포인트 결함들, 간극들 또는 응집된 나노입자들 또는 나노포어들 결함들을 유발하기 위해 사용될 수도 있다. 도 16d 에서, 전기 리드들 (164) (Au, Pt, Pd, 합금들) 은 단일 분자 부착을 위해 사이즈-제한 유전체 마스크 레이어 (165) (폴리머 또는 세라믹) 와 함께 부가되어, 분석물 부착의 검출 및 분석 및 시퀀싱을 위해 솔리드 스테이트 저낮 센서를 생성하게 된다. 뉴클레오티드 모노머들 (166) (A, T, C, G, U 등) 은 DNA 가닥에 부착될 때 전기 리드 와이어들에 의해 검출된다. 단일 효소 분자 (167) (예를 들어, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 는 사이즈-제한된 MoS2 브릿지 상에 부착된다. MoS2 및 WS2 와 같은 TMD 레이어에서의 결함 밀도는 105/cm2 이상, 바람직하게는 107/cm2 이상이다.
다양한 화학적 반응들을 이용하여 나노스케일 또는 격자-스케일 결함들이 또한 생성될 수 있다. 도 17a 내지 도 17d 는 (교란된 격자 영역들 또는 나노포어들을 갖는) MoS2 또는 WS2 와 같은 화학적으로 유도된 결함성 TMD 레이어를 제조하는 방법의 실시형태들를 나타낸다. 도 17a 내지 17d 에 도시된 바와 같이, (도 17a에 도시된 바와 같이) TMD 레이어 (170) 는 (도 17b 에 도시된 바와 같이) 전기화학적 에칭 조 (172) 에서 TMD 표면에 화학적으로 에칭되고, 이는 (도 17c 에 도시된 바와 같이) (에칭-후 어닐링의 선택적 추가로) 결함성 TMD (172) 를 생성한다. 전기 리드 와이어들 (173) 및 사이즈-제한 유전체 레이어 (174) (폴리머 또는 세라믹) 는 단일 효소 분자 및 관련 분석물 부착 및 시퀀싱 분석을 위한 솔리드 스테이트 분자 전자 센서를 제조하는데 사용된다 (도 17d). TMD 레이어 (170) 는 시퀀싱 솔리드 스테이트 센서 기판 (175) (유전체 기판 (SiO2, AI2O3 등)) 상에 있고 (도 17a), 화학적 에칭 또는 전기화학적 에칭 조 (172) 에 침지된다 (도 17b). 화학적 에칭에서의 단계들은, (i) 농축 H2SO4, HNO3, KCIO3, 또는 그것들의 혼합물들을 포함하는 바람직하게는 뜨거운 산성 용액들, (ii) 뜨거운 KOH 또는 NaOH 와 같은 알카리 용액들, 또는 (iii) TMD 표면을 에칭하기 위해 마스크로서 Au-Ag 합금의 비합금화된 및 나노포어성 레이어의 사용으로, 산화 반응 에치를 포함할 수도 있다. 화학적 에칭은 결함있는 TMD 레이어를 생성한다 (도 17c). 화학적으로 변형된 TMD 는 강화된 밴드갭 변화 및 보다 용이한 생체분자 부착을 위해 결함성 구조를 최적화하기 위해 선택적으로 조사-후 어닐링 (예를 들어, 10 분 내지 24 시간 동안 100-600 ℃) 이 주어질 수도 있다. 전기 리드 와이어들 (173) 및 사이즈-제한 유전체 레이어 (174) (폴리머 또는 세라믹) 가 그 후에 부가되어 (도 17d), 단일 효소 분자 및 관련 분석물 부착 (예를 들어, 뉴클레오티드 모노머 (A, T, C, G, U 또는 변형된 뉴클레오티드들) 및 시퀀싱 분석을 위한 솔리드 스테이트 전자 센서를 제조한다. .
화학적 에칭은, i) 바람직하게는 뜨거운 용액을 이용하는 농축된 H2SO4, HNO3, KClO3 또는 그것들의 혼합물들을 포함하는 산성 용액들, 또는 ii) 뜨거운 KOH 또는 NaOH 와 같은 알카리 용액들로, 또는 iii) TMD 를 에칭하기 위한 마스크로서 예컨대, Au-Ag 합금 막 (2-20 nm 두께, 스퍼터 또는 이베포레이션 디포짓된) 의 비합금화된 및 나노포어성 레이어를 이용함으로써, 예를 들어 산화 반응 에치로서, 수행될 수 있다.
예를 들어, 도 17a 내지 17d 에 예시된 방법 등에 의한 화학적 에칭에 의해 얻어진 결함성 TMD 는 선택적으로 그리고 추가적으로, 응력 제거, 밴드갭 변경, 및 보다 용이한 생체분자 부착을 위해 (예를 들어, 100-600 ℃에서 10 분 내지 24 시간 동안) 에칭-후 어닐링될 수도 있다.
2D 구성된
TMD
의 형상 변경에 의한 시퀀싱을 위한 3-차원 형상의
TMD
레이어
채용된 TMD 레이어들은 통상적으로 상기 평편한 레이어로서 대부분 설명되었지만, 본원의 실시형태들은 또 다른 가능한 실시형태들로서 비-평편, 3-차원 (3D) 형상의 TMD 레이어들을 또한 포함한다. 도 18a 내지 도 18d 에 도시된 것은 고 에너지 상태의 국소 영역들에 대해 새로운 모드들의 결함들 및 형상 불연속성을 유도하기 위해 2D 레이어를 3D 구성으로 변경하는 예를 나타낸다. 도 18a 내지 도 18d 는 나노갭 내에 또는 나노갭 근처에 유전체 인서트에 의해 유도된 형상-변경된 TMD 레이어를 나타낸다. 이러한 인서트는 강화된 생체분자 부착을 위한 추가적인 결함들을 제공하는 역할을 한다. 인서트는 기계적 지지부로서 TMD 레이어 아래에 영구적으로 남겨지거나 용해되어 제거될 수 있다. 도 18a 에서, 규칙적이거나 좁은-리본 구성을 갖는 현수된 MoS2 또는 WS2 레이어 (1808) (또는 일반적으로 TMD 전이 금속 디칼코게나이드 레이어) (또는 프로세싱에 의해 의도적으로 결함성으로 만들어진 TMD 레이어) 는 필요한 경우 (바람직하게는) 나노임프린팅 또는 e-빔 리소그래피에 의해 나노패터닝된다. 도전성 전극 쌍 (1804) 은 각 쌍 사이의 나노갭이 통상적으로 예를 들어 2-20 nm 의 범위에 있는 신호 검출을 위한Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들과 같은 패터닝된 안정한 금속의 필름으로부터 선택된다 (도 18a).
형상-변경된 TMD 레이어 (1806B) 는 형상-변경 유전체 인서트 (1807) 를 삽입하여 생성되어, 강화된 생체분자 부착을 위한 추가적인 결함들을 제공한다. 형상-변경 인서트는 1806B, 1086C, 및 1086D 에서 묘사된 바와 같은 형상-변경된 TMD 레이어를 초래한다. 물리적 또는 화학적 또는 용액 디포지션 및 백 에칭, 리소그래피를 통한 디포지션 및 패터닝, 또는 갭 충전 및 응고에 의해 형상-변경 인서트가 추가될 수 있다. 이러한 형상-변경 인서트는 PMMA ((poly)methylmethacrylate), HSQ (hydrogen silsesquioxine), 또는 SiO2, Al2O3, MgO 와 같은 세라믹 재료들과 같은 폴리머 재료들로부터 선택된 유전체 재료 및 다른 유전체 재료들을 포함할 수도 있다. 성형된 인서트들은도 18b 에서와 같이 기계적 보강을 위해 TMD 레이어 아래에 남아 있거나, 선택적으로, 요망되는 경우 도 18c 또는 도 18d 에 예시된 바와 같이 제거될 수 있다. 요망되는 형상 변경 인서트 구조는 2 개의 전극들 사이의 나노갭에서, 예를 들어 물리적 또는 화학적 또는 용액 디포지션 및 선택적인 백 에칭, 리소그래피를 통한 디포지션 및 패터닝, 또는 갭 충전 및 응고에 의해 제조 및 디포짓될 수 있다. 형상-변경 인서트 구조는 또한 나노갭 뿐만 아니라 요망되는 경우 전극의 상부 표면 상에도 디포짓되거나 배치될 수 있다. 예를 들어, TMD 레이어는 때로는 단일 폴리머라제 효소 분자를 전극 쌍 상으로 부착하기 위해 이용되는 Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 그것들의 합금들의 사이즈-제한된 2-20 nm 직경 금속성 아일랜드들의 상부에 디포짓될 수 있다.
형상-변경된 TMD 레이어 (예컨대, MoS2, WS2) 는 선택적으로 나노포어성 구조, 조사된 구조, 빈 공간들을 갖는 격자-결함 구조, 기공들 또는 간극들의 응집체, 화학적으로 에칭된 결함들, 이온 주입된 결함들 등을 가질 수 있다. 형상-변경 인서트들은 그대로 남겨지거나, 용매, 산 또는 반응성 이온 에칭 (RIE) 에 의해 제거될 수 있다. 변경된 형상은 반구형, 직사각형, 타원형, 물결형 또는 기타 주기적 또는 불규칙적 기하구조일 수 있다. 인서트는 또한 의도적으로 TMD 의 국부적 천공 또는 찢어짐을 야기하도록 다소 날카롭거나 들쭉날쭉한 팁들을 가질 수 있다. 이들 의도적으로 변형된 형상들은 TMD 에서 변위된 또는 변형된 격자와 함께 굴곡진 또는 꼬인 포지션에서 추가적인 결함들을 제공하며, 이는 밴드갭을 국부적으로 변화시키고, 효소 생체분자들의 강화된 접착을 위해 더 높은 에너지 상태 포지션들을 생성한다. 형상-변경 인서트 구조 (1807) 를 사용한 결과는, 선택적으로 나노포어성 구조, 조사된 구조, 격자 공극들을 갖는 결함성 구조, 기공들 또는 간극들의 응집체, 화학적으로 에칭된 결함들, 이온 주입된 결함들 등을 갖는, 1806b, 1806c, 또는 1806d 와 같은 형상-변경된 TMD 레이어이다. 형상-변경 인서트들 (1807) 은 언급된 바와 같이 남겨지거나 용매, 산, 또는 RIE 에 의해 제거될 수도 있다. 변경된 형상은 반구형, 직사각형, 타원형, 물결형 또는 임의의 다른 주기적 또는 불규칙한 기하구조일 수 있다. 또한, 변경된 형상은 TMD 가 천공되거나 찢어지도록 하는 임의의 형상일 수도 있다. 이러한 변경된 형상들은 TMD 에서 변위된 또는 변형된 격자를 포함하는 만곡 또는 꼬임 위치에서 추가적인 결함들을 제공하며, 이는 밴드 갭을 국부적으로 변화시키고 향상된 부착 또는 효소 생체분자들을 위한 더 높은 에너지 상태 위치들을 생성한다. 요망되는 형상-변경 인서트 구조는 2 개의 전극 사이의 나노갭에서, 예를 들어 물리적 또는 화학적 또는 용액 디포지션 및 선택적인 백 에칭, 리소그래피를 통한 디포지션 및 패터닝, 또는 갭 충전 및 응고에 의해 제조 및 디포짓될 수 있다. 형상-변경 인서트 구조는 또한 나노갭 뿐만 아니라 요망되는 경우 전극의 상부 표면 상에 디포짓되거나 배치될 수 있다. 예를 들어, TMD 레이어는, 때로는 단일 폴리머라제 효소 분자를 전극 쌍 상에 부착하는 데 이용되는, Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 그것들의 합금들의 사이즈가 제한된 2-20 nm 직경의 금속성 아일랜드들 상부에 디포짓될 수 있다.
형상-변경된 TMD 레이어들 (예컨대, MoS2, WS2) 은 선택적으로 나노포어성 구조, 조사된 구조, 빈 공간들을 갖는 격자-결함 구조, 기공들 또는 간극들의 응집체, 화학적으로 에칭된 결함들, 이온 주입된 결함들 등을 가질 수 있다. 형상-변경 인서트들은 그대로 남겨지거나, 용매, 산 또는 반응성 이온 에칭 (RIE) 에 의해 제거될 수 있다. 변경된 형상은 반구형, 직사각형, 타원형, 물결형 또는 기타 주기적 또는 불규칙적 기하구조일 수 있다. 인서트는 또한 의도적으로 TMD 의 국부적 천공 또는 찢어짐을 야기하도록 다소 날카롭거나 들쭉날쭉한 팁들을 가질 수 있다. 이들 의도적으로 변형된 형상들은 TMD 에서 변위된 또는 변형된 격자와 함께 굴곡진 또는 꼬인 포지션에서 추가적인 결함들을 제공하며, 이는 밴드갭을 국부적으로 변화시키고, 효소 생체분자들의 강화된 접착을 위해 더 높은 에너지 상태 포지션들을 생성한다.
도 18b 에 도시된 바와 같이, 인서트는 유익한 기계적 지지부로서 기능하도록 (예를 들어, 시퀀싱 디바이스 시스템들의 마이크로유체적 핸들링 동안 TMD 레이어의 기계적 분리 또는 손상 및 나노갭 영역 상에 현수된 또는 드물게는 결합된 TMD 레이어에 인가되는 연관된 부적절한 힘에 대해 보호하기 위해) TMD 레이어 아래에 영구적으로 남겨질 수 있다. 따라서, 나노갭에서의 이러한 의도적으로 추가된 돌출 인서트 구조는 (i) 마이크로유체적 동작 또는 세척 동안 부착된 TMD 레이어의 강화된 내구성/신뢰성 (및 나노갭 부근의 TMD 상의 연결된 폴리머라제 생체분자 및 단일/이중 가닥 DNA 들의 연관된 내구성) 을 위한 기계적 강화, 및 (ii) 시퀀싱 동작들을 위해 나노갭 상으로의 폴리머라제 타입 효소 생체분자 (또는 일반적으로 임의의 요망되는 생체분자) 의 부착의 강화의 이중적 기능 역할을 한다.
도 1a 내지 도 18d 에 예시된 실시형태들 중 어느 것과 같은, 사이즈-제한된 TMD 와 단일 생체분자 효소 폴리머라제의 조합된 구조를 포함하는 핵산 시퀀싱 디바이스를 위한 솔리드 스테이트 분자 센서가 도 19 에서 예시된 바와 같이 적어도 수천개의 디바이스 어셈블리의 어레이로 만들어질 수 있다. 많은 병렬 디바이스들의 이용가능성은 시퀀싱 분석이 보다 정확하면서 더 빨리 수행되도록 한다. 또한, 이와 같은 병렬 프로세싱 방식은 전체 시스템의 비용을 줄일 것이다. 도 19 는 뉴클레오티드 부착의 무표지 검출 및 DNA 또는 게놈 시퀀싱을 위한 많은 TMD-포함 효소 폴리머라제 구조 (예컨대, MoS2 또는 WS2 레이어) 를 포함하는 솔리드 스테이트 분자 센서 디바이스 (190) 의 대규모 병렬 어레이의 실시형태를 나타낸다. TMD-포함 효소 폴리머라제 분자 센서 (191) 는 뉴클레오티드 부착의 무표지 검출을 허용한다. 전기 배선의 관련 라우팅을 갖는 디바이스들의 면적 분포가 예시된 바와 같이 제공될 수도 있다. 예를 들어 Au 리드 와이어 (192) (단백질 부착을 방지하기 위해 절연된 또는 코팅된 표면) 가 사용될 수도 있다. 많은 병렬 디바이스들의 이용가능성은 시퀀싱 분석이 보다 정확하면서 더 빨리 수행되도록 한다. 또한, 이와 같은 병렬 프로세싱 방식은 전체 시스템의 비용을 줄일 것이다.
도 20 은 효소 또는 다른 생체분자들이 대규모 병렬 구성으로 배열된 각각의 TMD-포함 분자 센서 디바이스 상으로 부착되는 마이크로유체 챔버의 동작을 개략적으로 나타낸다. 도 20 은 생체분자들을 시딩하고 부착하기 위해 사용되는 마이크로유체 반응 챔버 (200) 를 나타낸다. 간략하게, 이 반응 챔버는 부유 생체분자들 (201) 이 노출된 TMD 아일랜드들 상으로 부착되도록 허용하고 사용되지 않은 생체분자들은 챔버 출구 (202) 를 통해 세척되어 제거되도록 한다. 이 동작에서, 효소들 또는 다른 생체분자들을 포함하는 포스페이트-완충된 함염물 (PBS) 타입 수용액 (203) (또는 다른 용액들) 이 마이크로유체 반응 챔버 (200) 에 공급된다. 개별 단일 효소 분자들은 대규모 병렬 센서 어레이 상에 사이즈-제한된, 노출된 TMD 아일랜드 영역들 (205) 의 각각 상에 높은 확률로 선택적으로 부착된다. 각각의 TMD 아일랜드 상으로의 단일 분자 부착의 가능성은 TMD 의 사이즈-제한된 아일랜드 구성으로 인해 높으며, 이는 나노-리본에서 또는 나노포어성 레이어 TMD 에서 인위적으로 그리고 의도적으로 추가된 매우 많은 수의 결함들 및 에지 사이트들과 같은 보다 활성적인 결합 사이트들로 인해 더욱 향상된다. 일부 실시형태들에서, 이용 가능한 TMD 아일랜드 브릿지 로케이션들에 대한 단일 분자 부착의 성공률은 30 % 이상, 바람직하게는 60 % 이상, 더욱 더 바람직하게는 80 % 이상이다.
TMD 아일랜드들에 부착되지 않은 미사용 생체분자들은 유체 챔버로부터 세척되어 제거된다. 그 다음, 뉴클레오티드들, DNA 세그먼트들, 또는 단백질들과 같은 검출될 분석물들이 챔버 내로 공급되어 효소 폴리머라제에 부착되어 생체분자 식별 또는 DNA 시퀀싱 분석을 위한 전기 신호 펄스를 유발한다.
많은 병렬 디바이스들의 전기적 접속들은 복잡할 수도 있으며 디바이스 표면의 공간을 차지할 수도 있다. 복잡성 및 분석 시간을 감소시키는 한 가지 방법은, 도 21 에 도시된 바와 같이 어레이의 일 측에 공통 리드 와이어를 사용함으로써, 도 21 에 도시된 바와 같이 모든 리드 와이어들의 일 측을 쇼트시키고 예컨대 매 밀리세컨드 마다 한번에 하나씩 좌측 전기 리드 와이어들로 턴들을 취함으로써, TMD-포함 효소 폴리머라제 분자 센서로부터 전극들의 순차적 조사를 활용하는 것이다. 이 방법은 한 번에 수천 개의 많은 병렬 신호들을 모두 처리하는 것의 덜 전자적 측정 복잡성들을 필요로 하는 이점을 갖는다.
도 21 은 무표지 검출 또는 뉴클레오티드 분리를 위한 TMD-포함 효소 폴리머라제 분자 센서의 실시형태를 예시한다. 전극들의 순차적 조사는 어레이의 익측에서 공통 리드 와이어 (211) 를 사용함으로써 DNA 또는 게놈 시퀀싱을 위해 (예컨대, MoS2 또는 WS2 레이어를 갖는) TMD-포함 효소 폴리머라제 분자 센서 (210) 로부터 적용된다. Au 리드 와이어들 (212) 은 단백질 부착을 방지하기 위해 표면 절연 또는 코팅된다. 우측 전극들 모두는 공통 리드 와이어로서 접속되는 반면, 좌측 전극들은 한 번에 하나씩 순차적으로 조사된다.
도 19 또는 도 21 에 예시된 바와 같은 센서 디바이스 구조가 도 22a 내지 도 22b 에 도시된 바와 같이 3 차원으로 적층되고, 각각의 스택에 대해 마이크로유체 챔버를 동반하거나 (도 22a) 하나의 또는 보다 일반적인 마이크로유체 챔버들을 이용 (도 22b) 하면, 훨씬 더 큰 데이터가 획득될 수 있다. 도 22a 및 도 22b 는 예를 들어 MoS2 또는 WS2 레이어를 갖는 TMD-기반 효소 폴리머라제 구조를 포함하는 분자 일렉트로닉스 게놈-시퀀싱 플랫폼의 3-차원 어레이를 나타낸다. 뉴클레오티드 부착을 위한 효소 폴리머라제 구조를 갖는 노출된 TMD 영역을 제외하고, 폴리머 또는 산화물 레이어 (예를 들어, 산화 알루미늄, 산화 규소 등) 와 같은 전기 절연성 상부 코팅 (미도시) 이 적용된다. 일부 실시형태들에서, PBS 용액 및 뉴클레오티드 제어 배열들 및 전자적 감지 어레이를 갖는 개별화된 마이크로유체 챔버들에서 각각의 레이어가 예를 들어 100 내지 10,000 개의 디바이스들을 갖는 10 내지 1,000 개의 레이어들이 존재한다. 도 22a 는 각각의 레이어가 예를 들어 100 내지 10,000 개의 디바이스들을 갖는 10-1,000 개의 레이어들을 포함하는 하나의 공통 마이크로유체 챔버 (220) 의 예시적인 실시형태를 예시한다. 각 디바이스 레이어는 다수의 분자 센서들 (211) 을 갖는다. 이러한 3D 구성들에서, 매우 빠른 DNA 또는 게놈 시퀀싱을 위해 적어도 천 내지 백만 개의 디바이스들이 동시에 동작될 수 있을 것이다. 예를 들어, 폴리머 또는 산화물 코팅 (예를 들어 Al2O3, SiO2 등) 과 같은 전기 절연성 상부 코팅 (도 22a 및 도 22b 에 도시되지 않음) 이 뉴클레오티드 부착을 위한 효소 폴리머라제를 갖는 노출된 TMD 영역들을 제외하고 표면에 적용된다. 도 22a 에 예시된 바와 같이, 각각의 2D 분자 일렉트로닉스 게놈 시퀀싱 디바이스 어레이는 개별 마이크로유체 시스템 (212) 으로 개별적으로 패키징되고, 마이크로유체 레이어들의 각각은 3D 구성으로 적층된다. 도 22b 에서, 2D 분자 일렉트로닉스 게놈 시퀀싱 디바이스 어레이들은 3D 구성으로 적층되지만 단일 마이크로유체 시스템 (213) 에 수용된다. 분자 센서들의 총 수는 1,000 개 이상일 수 있으며, 대규모 병렬 게놈 시퀀싱 분석의 경우 백만 개 이상 만큼 많을 수 있다.
시퀀싱 디바이스가 사용 중이 아니거나 배송 또는 보관될 때, 챔버가 철저하게 세척되고 클린 가스로 건조되어서 원치않는 가스 분자들, 오물 또는 먼지가 나노입자들 및/또는 미세입자들의 형태로 부착 또는 흡착되는 것이 최소화되록 하는 것이 중요하다. 사용하지 않을 때 시퀀싱 디바이스는 바람직하게는 진공 펌프를 사용하여 비우고, 원치않는 가스 분자들 또는 먼지 입자들의 존재를 최소화하기 위해 불활성 가스로 다시 충전된다.
전체 게놈 또는 DNA 시퀀싱 시스템은 블록 흐름도로서 도 23 에 기술되어 있다. 적절한 데이터 분석 및 저장 소프트웨어, 컴퓨터 시스템들 (및 요망되는 경우 Wi-Fi 기능) 이 통합되어 있으며, 마이크로유체 시스템은 TMD 와 단일 생체분자 효소 폴리머라제의 결합된 구조, 및 시퀀싱될 뉴클레오티드들과 함께 커플링제를 사용하여 대규모 병렬 전자적 검지 디바이스 어레이에 연결된다. 데스크탑 스타일 유닛들 대신에, 인터넷, Wi-Fi, 셀 폰 또는 다른 방법들을 통한 정보 전송 또는 제어를 갖는 휴대용 또는 웨어러블 유닛들이 또한 구성되고 이용될 수 있다. 높은 스루풋 DNA 또는 게놈 시퀀싱 디바이스 시스템들은 개인의 게놈 시퀀스 분석으로부터 질병의 예측 및 예방 뿐만 아니라 질병의 제어, 관리 및 치료에 사용될 수 있다.
도 1a 내지 도 23 의 디바이스 구조들의 나노제조, 조립 및 패키징의 계층적 프로세스는 c-MOS 디바이스 제작 및 어셈블리와 같은 표준 전자 디바이스 어셈블리와 호환가능한 것이 바람직하다. 따라서, 개별 프로세싱 단계들보다는 병렬적 또는 영역적 프로세싱 단계들이 바람직하다.
일부 실시형태들에서, MoS2 또는 WS2 와 같은 변형된 또는 결함있는 TMD 구조들을 포함하는 DNA 또는 RNA 분자 감지 디바이스는 부분 또는 전체 게놈 시퀀싱을 위해, 또는 암과 같은 질병의 진단을 위해 유용하다. 일부 실시형태들에서, 게놈 시퀀싱 시스템은 데스크탑 유닛, 휴대용 유닛, 또는 웨어러블 유닛으로서 동작될 수 있다.
일부 실시형태들에서, MoS2 또는 WS2 와 같은 변형된 또는 결함성 TMD 구조들을 포함하는 DNA 또는 RNA 분자 감지 디바이스는 부분적 또는 전체 게놈 시퀀싱을 위해, 또는 암과 같은 질병의 진단을 위해 유용하다. 게놈 시퀀싱 시스템은 데스크탑 유닛, 휴대용 유닛 또는 웨어러블 유닛으로서 동작될 수 있다.
실시예들
실시예
1: E-빔
리소그래피를
이용하는
MoS
2
레이어의
전자빔 (E-Beam)
패터닝
방법
MoS2 (300) 는 기판 (304) 상에 있거나 현수된다 (도 2a). MoS2 의 일부는 E-빔을 받는다 (302). 나노패터닝을 위해 레지스트가 현상된다 (도 2a). MoS2 를 패터닝하기 위해 화학적 에칭 또는 반응성 이온 에칭이 사용된다 (도 2a). MoS2 를 패터닝하기 위해 레지스트가 제거된다 (도 2a).
실시예
2:
MoS
2
레이어의
나노임프린트
패터닝
방법
MoS2 (406) 가 기판 상에 있거나 현수되고, 레지스트 재료가 MoS2 에 도포된다 (도 2b). MoS2 레이어 상에 레지스트 재료 (404) 를 나노임프린트하기 위해 몰드 (400) 가 적용된다 (도 2b). 그 다음 , 몰드가 릴리스되고 반응성 이온 에칭이 레지스트 재료에 적용되어 나노패턴을 형성한다 (도 2b). 그런 다음 MoS2 를 패터닝하기 위해 화학적 에칭 또는 반응성 이온 에칭이 사용된다 (도 2b). 그 후 레지스트 재료는 패터닝된 MoS2 를 드러내기 위해 제거된다 (도 2b).
실시예
3: 보호성, 사이즈-제한 유전체 코팅을 이용하여 사이즈-제한된
MoS
2
아일랜드들을 포함하는 DNA 또는 RNA 센서의 분자
브릿지를
합성하는 방법
MoS2 (또는 TMD 전이 금속 디칼코게나이드) 레이어 (36) 가 예컨대 2-20 nm 의 나노갭을 갖는 도전성 전극 쌍 (35) (신호 검출을 위한 Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금 등) 위에 현수된다 (도 3b). 현수된 MoS2 는 규칙적인 또는 좁은-리본 구성을 갖거나 의도적으로 결함성으로 만들어진다 (도 3b). 필요한 경우, MoS2 레이어는 E-빔 또는 나노임프린팅을 사용하여 패터닝된다 (도 3b). 보호성, 사이즈-제한 유전체 코팅 (38) (예컨대, PMMA 와 같은 폴리머 레이어 또는 SiO2 와 같은 세라믹 레이어) 가 부가된다 (도 3c). MoS2 는 바람직하게는 단일 생체분자 (예를 들어, 폴리머라제 효소) 부착을 위해 이제 사이즈 제한 (예를 들어, 2-20 nm) 된다 (도 3c). 분자 브릿지 솔리드 스테이트 센서 또는 MoS2 아일랜드는 뉴클레오티드 또는 다른 생체분자들의 부착 또는 분리시 전류 펄스 또는 다른 신호들의 변화를 검출함으로써 게놈 또는 DNA 시퀀싱에 사용될 수 있다 (도 3d).
실시예
4:
MoS
2
또는
WS
2
와 같은
의도적으로 손상된
TMD
영역을 이용하여 사이즈-제한된
MoS
2
아일랜드들을
포함하는 DNA 또는 RNA 센서의 분자
브릿지를
합성하는 방법
MoS2 (또는 TMD 전이 금속 디칼코게나이드) 레이어 (56A) 가 예컨대 2-20 nm 의 나노갭을 갖는 도전성 전극 쌍 (55) (신호 검출을 위한 Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들 등) 위에 현수된다 (도 5b). 현수된 MoS2 레이어 (56A) (또는 일반적으로 전이 금속 디칼코게나이드 레이어) 는 규칙적인 구조 또는 결함성 MoS2 를 갖는다 (도 5b). MoS2 또는 WS2 와 같이 의도적으로 손상된 TND 영역이 적용된다(56B) (도 5c). TND 영역은 이온 주입으로 도핑하거나 전자들 또는 기타 방사선으로 충격을 가하여 프로세싱될 수 있으며, 이를 절연체 또는 매우 높은 저항률 영역으로 변환하여 단일 생체분자 (예컨대, 폴리머라제 효소) 부착을 가능하게 하는 효과적인 마스크로 기능하게 한다 ( 도 5d). 분자 브릿지 솔리드 스테이트 센서 또는 MoS2 아일랜드는 뉴클레오티드 또는 다른 생체분자들의 부착 또는 분리시 전류 펄스 또는 다른 신호들의 변화를 검출함으로써 게놈 또는 DNA 시퀀싱에 사용될 수 있다 (도 5d).
실시예
5:
현수된
TMD
브릿지를
이용한 DNA 또는 RNA 센서의 분자
브릿지
합성 방법
현수된 TMD 브릿지 (66A) 는 반 데르 발스 힘 및 유전체 코팅에 의해 부착되거나 고정된다 (도 6a). 단일 효소 분자 (61) (예를 들어, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 는 사이즈 제한된 TMD 브릿지 (66A) 상에 부착된다 (도 6a). 뉴클레오티드 모노머 (65) 는 부착으로부터 발생하는 전류에서의 변화로 인해 DNA 가닥 (63) 에 부착되면 감지된다 (도 6a).
실시예
6: 기판-부착된
MoS
2
브릿지를
사용하여 DNA 또는 RNA 센서의 분자 브릿지를 합성하는 방법
MoS2 레이어 (66B) 는 유전체 코팅에 기판-부착된다 (도 6b). TMD 레이어를 갖는 분자 브릿지 센서는 반 데르 발스 힘 및 유전체 코팅을 통해 유전체 기판 상에 부착된다 (도 6b). 단일 효소 분자 (61) (예를 들어, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 는 사이즈-제한된 TMD 브릿지 상에 부착된다 (도 6b). 뉴클레오티드 모노머 (65) 는 부착으로부터 발생하는 전류에서의 변화로 인해 DNA 가닥에 부착되면 검출된다 (도 6b).
실시예
7:
작용기를
통해
현수된
TMD
브릿지에
효소를 연결하여 DNA 또는 RNA 센서의 분자
브릿지를
합성하는 방법
효소 분자 (74) (예컨대, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 는 작용기 (71) 를 통해 현수된 TMD 브릿지 (76) 에 연결된다 (도 7a). 뉴클레오티드 모노머 (73) 는 DNA 가닥 (72) 에 대한 모노머의 부착시 전류에서의 변화를 통해 검출된다 (도 7a).
실시예
8:
작용기를
통해 기판-부착된
TMD
브릿지에
효소를 연결하여 DNA 또는 RNA 센서의 분자
브릿지를
합성하는 방법
효소 분자 (74) (예컨대, DNA 또는 RNA 폴리머라제) 는 작용기 (71) 를 통해 기판-부착된 TMD 브릿지 (78) 에 연결된다 (도 7b). 뉴클레오티드 모노머 (73) 는 DNA 가닥 (72) 에 대한 모노머의 부착시 전류에서의 변화를 통해 검출된다 (도 7b).
실시예
9: 친수성-가능 TMS
브릿지
표면 구조들을 생성하는 방법
친수성 영역은 덜 완벽한 결정들 (200) (예컨대, ~3-20μm 폭) 로서 패터닝되거나 합성된다 (도 10a). 대안적으로, 친수성 영역과 소수성 영역이 혼합된 복합 구성 (202) 이 생성될 수 있다 (도 10b). TMD (204) (예를 들어, 바람직하게는 결함성 또는 나노포어성 (MoS2 또는 WS2 와 같은)) 시트는 생체분자 부착을 방지하기 위해 유전체 (예를 들어, PMMA 또는 부착-방해 폴리머 레이어) 에 의해 마스킹된다 (도 10a 및 도 10b). 도전성 전극들 및 리드 와이어들 (206) (Au, Pt, Ag, Pd, Rh 또는 이들의 합금들) 은 신호 검출에 사용된다 (도 10a 및 도 10b).
실시예
10:
디블록
코폴리머
마스크를 사용하여
나노패터닝된
TMD
브릿지를
생성하는 방법
MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 레이어 (130) 가 (예컨대, 박리, CVD 또는 금속 막의 황화에 의해) 금속 포일 상에 합성된다 (도 13a). 금속이 에칭 제거된 후, TMD 레이어는, TMD 레이어를 현수된 브릿지로서 배치하기 위해, 디바이스 표면, 예를 들어 SiO2 (133) (또는 SiO2-코팅된 Si 기판) 상의 나노-갭핑된 Au, Pd, 또는 Pt 전극 쌍 상으로 전사된다 (도 13b). TMD 는 증발된 SiO2 (134) 의 얇은 레이어 및 스핀-코팅된 블록-코폴리머 PS-b-P4VP (135) 의 박막에 의해 커버된다 (도 13c). PS-b-P4VP 블록 코폴리머 (135) 필름은 나노스케일 2 상 구조로 어닐링 및 현상되어, 후속 패터닝을 위한 템플릿으로서 다공성 PS 매트릭스 (136) 를 남긴다 (도 13d). 불소-기반 반응성 이온 에칭 (RIE) 은 SiO2 산화물 레이어를 관통하고 패터닝하여 PS 필름을 부분적으로 열화시키고 얇은 SiO2 외에 하드 마스크 홀 패턴 (137) 을 형성하기 위해 사용된다 (도 13e). 노출된 홀 영역에서의 TMD 레이어는 O2 플라즈마에 의해 에칭 제거되고, SiO2 가 제거된다 (도 13f). SiO2 상의 나노포어성 TMD (138) 가 획득되고 (도 13f), 이는 그 후에 단일 분자 (예를 들어, 효소) 부착을 위한 유전체 마스킹에 의해 제한된 사이즈의 아일랜드 TMD 로 패터닝된다.
실시예
11: 양극산화 알루미늄 산화물 (
AAO
)
멤브레인을
사용하여
나노패터닝된
TMD
브릿지를
생성하는 방법
MoS2 또는 WS2 와 같은 TMD 레이어 (140) 가 (예컨대, 박리, CVD 또는 금속 막의 황화에 의해) 금속 포일 상에 합성된다 (도 13g). MoS2 레이어는 기판 (141) 상에 놓인다 (도 13h). AAO 나노홀 멤브레인 (142) 이 제조된다 (도 13i). AAO 는 MoS2 기판 상에 놓인다 (도 13j). AAO 홀들 (144) 을 통해 MoS2 의 RIE 에칭이 수행된다 (도 13k). 나노패터닝된 MoS2 (145) 가 AAO 마스크 제거 후에 기판 상에 생성된다 (도 13l).
실시예
12: 불완전하게
디포짓된
박막 마스크를 사용하여
나노포어성
TMD
브릿지를 생성하는 방법
MoS2 또는 WS2 와 같은 얇은 TMD 재료 레이어는 박리, 화학 기상 증착 (CVD) 또는 금속 막의 황화에 의해 합성되고 기판 지지체 (시퀀싱 구조 베이스, 또는 MoS2 현수를 위한 스플릿 기판) 상에 놓인다. MoS2 레이어는 화학 기상 증착 (CVD) 또는 수용액 또는 알코올-함유 용액 중에 부유하는 사전 제조된 MoS2 레이어의 리프팅업 및 건조에 의해 전사에 의해 디포짓된다. 그런 다음 MoS2 의 상부 표면 상에 박막 마스크 레이어가 마스크 레이어 두께 5nm 미만이고 불완전한 방식으로 디포짓되어 일부 나노 영역들은 여전히 완전히 채워지지 않고 나노-핀홀들이 존재하게 된다. 박막은 스퍼터링에 의해 디포짓된다 (다른 디포지션 방법들은 이베포레이션, 펄스 레이저 디포지션 또는 화학적 디포지션을 포함한다). 박막 마스크의 재료는 SiO2 와 같은 세라믹 레이어 또는 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE) 타입 폴리머와 같은 스퍼터 디포짓가능한 폴리머로부터 선택된다. 금속성 박막 마스크가 또한 사용될 수 있다.
핀홀 사이즈가 0.5 - 5 nm 범위의 평균 직경이고 105/cm2 이상의 밀도를 갖는 핀홀-포함, 불완전한 (5nm 미만 두께의) 얇은 필름을 생성하도록 박막 레이어의 비교적 짧은 기간의 디포지션이 수행된다. 핀홀들을 보다 균일한 사이즈들로 통합정리하기 위해 선택적 포스트-스퍼터링이 또한 적용될 수 있다. 스퍼터 디포지션에서 핀홀 타입 결함들을 증가시키기 위해, 박막 마스크 디포지션은 더 낮은 온도, 바람직하게는 실온 근처 또는 아래에서 선호적으로 수행된다.
박막 마스크 아래의 MoS2 레이어는 그 후에 플라즈마 에칭 (예를 들어, 산소, CF4, SF6 또는 Ar 플라즈마) 또는 이온 빔 에칭 방법 중 어느 일방을 이용하여 마스크 결함들을 통해 에칭 제거된다. 예를 들어 H2SO4, HNO3, HCl 또는 그것들의 혼합물들로부터 선택된 산을 이용한 화학적 에칭이 또한 MoS2 에칭을 위해 이용될 수 있다.
MoS2 에서 나노-핀홀 결함들이 일단 준비되면, 마스크 재료는 선택적 화학적 에칭 또는 플라즈마 에칭에 의해 제거된다. SiO2 타입 마스크들은 49% HF 에 대해 물에서의 40% NH4F 의 6:1 체적 비를 갖는 BOE (buffered oxide etch) 용액 에칭에 의해 쉽게 제거된다. 마스크 레이어는 또한 플라즈마 에칭 또는 이온 빔 에칭에 의해 에칭 제거될 수 있다. NaCl 또는 다른 염 타입 물질이 스퍼터 디포짓되고 마스크 레이어로서 이용되는 경우, 그것은 물 또는 용매에 의해 용해 제거될 수 있다. 폴리머 마스크 필름들은 용매에 의해 또는 플라즈마 에칭에 의해 제거될 수 있다.
이러한 박막 마스크 접근법을 사용하여 생성된 나노-핀홀 결함성 MoS2 (또는 일반적으로 결함있는 TMD 재료) 는, 그것들이 단일 분자 폴리머라제 부착을 가능하게 하기 위해 제한된-사이즈 브릿지를 가지도록 마이크로- 또는 나노-패터닝에 의해 지지부 (시퀀싱 구조 베이스, 또는 MoS2 현수를 위한 스플릿 기판들) 상에 이미 탑재된 MoS2 상에 직접 준비되는 경우에, 게놈 시퀀싱을 위해 이용될 수 있다. 이것 다음에 뉴클레오티드 부착 분석이 이어진다.
대안적으로, 일반적인 기판 또는 용해성 기판 상에 이러한 박막 마스크 접근법을 사용하여 생성된 결함있는 MoS2 (또는 결함성 TMD 재료) 는 에칭에 의해 기판으로부터 해방될 수 있고, 수용액 또는 알코올-함유 용액에서 MoS2 를 부유시키고, 게놈 시퀀싱 베이스 구조에 의해 픽업되고 원하는 기하구조로 마이크로 패터닝된다.
결함있는 MoS2 (또는 결함성 TMD 재료) 상에 유전체 마스킹 레이어가 배치된다. 결함있는 MoS2 는 사이즈 제한 개구를 갖는 박막 마스크 접근 표면을 사용하여 생성된다. 이것은 단일의 효소 생체분자만이 DNA 또는 게놈 시퀀싱 구조가 삽입되는 마이크로유체 시스템에서 노출된 MoS2 표면 상으로 부착하도록 허용한다. 뉴클레오티드 모노머, 단백질, DNA 세그먼트, 또는 다른 생체분자 컴포넌트가 효소 폴리머라제 분자 상으로 한 번에 하나씩 부착 또는 분리될 때 전자 측정 및 컴퓨터 분석이 수행되고, 이는 그 다음에 전기적 신호를 측정하고 부착되는 뉴클레오티드 또는 생체분자들의 특이 성질을 결정하기 위해 모니터링된다.
위에서 설명된 실시형태들 및 예들은 단지 예시적인 목적을 위한 것이며 본 명세서에 기술된 임의의 실시형태들들의 범위를 제한하려는 것은 아니다. 본원에 개시된 임의의 실시형태들의 사상에 따른 임의의 동등한 수정 또는 변형이 또한 본원에 개시된 임의의 실시형태들의 범위 내에 포함되어야 한다.
Claims (20)
- 시퀀싱 디바이스로서,
도전성 전극 쌍들의 어레이로서, 전극들의 각 쌍은 나노갭에 의해 분리된 소스 및 드레인 전극 배열을 포함하고, 전극 어레이는 유전체 기판 상에 디포짓되고 패터닝되는, 상기 도전성 전극 쌍들의 어레이;
전극들의 각 쌍 위에 배치된 적어도 하나의 전이 금속 디칼코게나이드 (TMD) 레이어로서, 상기 TMD 레이어는 각 쌍 내의 각각의 소스 및 드레인 전극을 연결하고, 전극들의 각 쌍의 각각의 나노갭을 브릿지하는, 상기 TMD 레이어; 및
상기 TMD 레이어 상에 배치되고 노출된 TMD 영역을 정의하는 적어도 하나의 개구를 포함하는 유전체 마스킹 레이어로서, 상기 적어도 하나의 개구는 오직 하나의 생체분자가 그 안에 들어맞도록 그리고 상기 노출된 TMD 영역 상으로 부착하도록 사이징되는, 상기 유전체 마스킹 레이어를 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 삭제
- 제 1 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 생체분자는 폴리머라제 효소를 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 1 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 생체분자를 제공하기 위해 상기 시퀀싱 디바이스와 유체 결합하는 마이크로유체 시스템을 더 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 1 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 TMD 레이어는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 는 0-1.0 범위 내에 있다) 를 갖는 황 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoS2, WS2, TiS2, ZrS2, HfS2, VS2, NbS2, TaS2, TcS2, ReS2, CoS2, RhS2, IrS2, NiS2, PdS2, PtS2, 또는 그것들의 변형들 또는 조합들 중 어느 것을 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 5 항에 있어서,
상기 황 화학량론은 상기 TMD 레이어의 표면 에너지를 증가시키고 상기 노출된 TMD 영역에 대한 상기 생체분자의 부착을 향상시키도록 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경되는, 시퀀싱 디바이스. - 제 1 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 TMD 레이어는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 는 0-1.0 범위 내에 있다) 를 갖는 셀레늄 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoSe2, WSe2, TiSe2, ZrSe2, HfSe2, VSe2, NbSe2, TaSe2, TcSe2, ReSe2, CoSe2, RhSe2, IrSe2, NiSe2, PdSe2, PtSe2 , 또는 그것들의 변형들 또는 조합들 중 어느 것을 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 7 항에 있어서,
상기 셀레늄 화학량론은 상기 TMD 레이어의 표면 에너지를 증가시키고 상기 노출된 TMD 영역에 대한 상기 생체분자의 부착을 향상시키기 위해 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경되는, 시퀀싱 디바이스. - 제 1 항에 있어서,
상기 적어도 하나의 TMD 레이어는, MX(2-x) 또는 MX(2+x) (여기서, x 는 0-1.0 범위 내에 있다) 를 갖는 텔루륨 함량의 변형된 화학량론을 포함하는, MoTe2, WTe2, TiTe2, ZrTe2, HfTe2, VTe2, NbTe2, TaTe2, TcTe2, ReTe2, CoTe2, RhTe2, IrTe2, NiTe2, PdTe2, PtTe2, 또는 그것들의 변형들 또는 조합들 중 어느 것을 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 9 항에 있어서,
상기 텔루륨 화학량론은 상기 TMD 레이어의 표면 에너지를 증가시키고 상기 노출된 TMD 영역에 대한 상기 생체분자의 부착을 향상시키기 위해 공극 결함들, 간극 결함들, 및 응집 결함들을 제공하도록 의도적으로 변경되는, 시퀀싱 디바이스. - 제 1 항에 있어서,
상기 TMD 레이어는 (MoxWyCoz)S2 또는 (HfxWyCoz)Te2 를 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 1 항에 있어서,
상기 도전성 전극 쌍들의 어레이는 Au, Pt, Ag, Pd, Rh, 또는 그것들의 합금들 중 적어도 하나를 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 1 항에 있어서,
상기 나노갭은 길이가 2nm 내지 20nm 인, 시퀀싱 디바이스. - 제 1 항에 있어서,
상기 TMD 레이어는 결함있는 TMD 레이어를 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 14 항에 있어서,
상기 결함있는 TMD 레이어는 선형 나노-리본 병렬 어레이, 패터닝된 형상 나노-리본 어레이, 변형된 격자 결함들, 공극들, 간극 결함들, 전위 결함들, 이종 원자 주입 결함들, 또는 나노포어성 결함들을 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 14 항에 있어서,
상기 결함있는 TMD 레이어는 적어도 105/cm2 의 결함 밀도를 갖는 변형된 격자 결함들, 공극들, 간극 결함들, 전위 결함들 또는 이종 원자 주입 결함들을 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 14 항에 있어서,
상기 결함있는 TMD 레이어는 적어도 103/cm2 의 결함 밀도로 적어도 2nm 의 등가 직경을 갖는 나노포어성 결함들을 포함하는, 시퀀싱 디바이스. - 제 14 항에 있어서,
상기 결함있는 TMD 레이어는 적어도 0.2 eV 의 값으로 개방된 밴드갭을 갖는, 시퀀싱 디바이스. - 삭제
- 삭제
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