KR102679204B1 - GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 항암제 내성을 나타내는 세포주에서 페롭토시스에 의한 세포 사멸의 시너지 효과를 나타내는 GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 항암제-내성 암 세포주에서 페롭토시스에 의한 세포 사멸에 시너지 효과를 나타내어 암 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 항암제-내성 암 세포주에서 페롭토시스에 의한 세포 사멸에 시너지 효과를 나타내어 암 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 GPX4(Glutathione peroxidase 4) 저해제 및 Lp-PLA2(Lipoprotein-associated phospholipase A2)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 항암제 내성을 나타내는 세포주에서 페롭토시스에 의한 세포 사멸의 시너지 효과를 나타내는 GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
프로그래밍된 세포사멸은 다세포 유기체의 다양한 생리적 과정에 중요하다. 프로그맹된 세포사멸의 조절 완화는 암 및 신경퇴행과 같은 여러 인간 질병의 발병에 기여한다. 아폽토시스(apoptosis)는 프로그래밍된 세포사멸의 가장 잘 연구된 형태이지만, 아폽토시스가 외에 다른 형태의 프로그래밍된 세포 사멸과정도 알려져 있다. 예를 들어, 네크롭토시스(necroptosis)와 페롭토시스(ferroptosis)는 정확한 유전적 제어하에 있고 다양한 생리학적 및 병리학적 맥락에서 기능할 수 있는 두 가지 별개의 조절된 세포 괴사 경로이다.
이 중에서 페롭토시스는 철에 의존하는 방식으로 세포 활성산소종 (ROS)의 축적을 필요로 하는 프로그래밍된 괴사이다. 페롭토시스는 시스틴-글루타메이트 항-포터의 활성을 억제함으로써 촉발될 수 있으며, 합성 시 시스테인을 필요로 하는 주요 세포 항산화제인 글루타치온(GSH)의 고갈을 초래할 수 있다. 따라서, 페롭토시스는 세포 산화-환원 항상성의 상실로 인해 발생한다. 또한, 미토콘드리아 ROS 대신 지질 ROS/과산화물이 페롭토시스에 더 중요한 역할을 하는 것으로 보이며, 지질 ROS의 제거에 필요한 효소인 글루타치온 퍼옥시다제4(GPX4)의 비활성화는 세포 시스테인과 GSH 함량이 정상일 때에도 페 롭토시스를 유발할 수 있다. 세포 내 대사 경로인 글루타미놀라이시스(glutaminolysis)는 또한 세포 ROS 생성을 촉진함으로써 페 롭토시스에서 중요한 역할을 한다는 것으로 알려져 있다.
또한, 암에서 페롭토시스의 두드러진 역할도 나타나고 있다. 많은 유형의 치료 저항성 암 세포, 특히 중간엽 및 분화 특성이 있는 암 세포는 페롭토시스에 더 취약하다. 페롭토시스에 대한 간엽 암 세포의 민감성의 기초가 되는 분자 메커니즘에 대한 지식은 아직 명확하지는 않지만, 페롭토시스의 유도는 치료 저항성, 전이 경향이 있는 암 세포를 사멸시키기 위한 유망한 치료방법이 될 수 있기 때문에, 항암제 내성을 나타내는 암종의 치료 효율을 높이기 위한 페롭토시스 기반의 암 치료용 조성물 개발이 필요할 수 있다.
이에, 본 발명자들은 페롭토시스 유도제들의 암 세포 사멸 효과를 극대화할 수 있는 병용요법을 개발하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 페롭토시스를 유도하는 GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제를 병용처리하면 항암제 내성을 나타내는 암 세포주에서의 페롭토시스 유도에 시너지 효과가 나타난다는 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 GPX4(Glutathione peroxidase 4) 저해제 및 Lp-PLA2(Lipoprotein-associated phospholipase A2) 저해제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 GPX4(Glutathione peroxidase 4) 저해제 및 Lp-PLA2(Lipoprotein-associated phospholipase A2) 저해제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
전술한 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 GPX4(Glutathione peroxidase 4) 저해제 및 Lp-PLA2(Lipoprotein-associated phospholipase A2) 저해제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 GPX4(Glutathione peroxidase 4) 저해제 및 Lp-PLA2(Lipoprotein-associated phospholipase A2) 저해제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 GPX4(Glutathione peroxidase 4) 저해제 및 Lp-PLA2(Lipoprotein-associated phospholipase A2) 저해제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 페롭토시스를 유도하는 GPX4 저해제는 Lp-PLA2 저해제와 병용처리 되었을 때 항암제-내성을 나타내는 암 세포주에서 페롭토시스 유도 시너지 효과가 나타나는 것으로 확인되었다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 상기 두 성분을 병용 투여함으로써 암 세포의 사멸, 보다 구체적으로는 암 세포의 페롭토시스에 의한 사멸을 상승시키는 작용을 한다. 보다 상세하게는, 각각의 약물 단독으로는 암 세포 사멸효과를 나타내지 못하는 농도에서 상기 두 성분을 병용 투여함으로써 암 세포 사멸에 상승작용이 나타날 수 있다. 또는, 각각의 특정 농도에서 각각의 약물이 나타내는 암 세포 사멸효과와 비교해 상기 두 성분을 병용 투여함으로써 현저히 향상된 암 세포 사멸효과가 나타날 수 있다. 상기와 같은, GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제의 병용 투여 효과에 대해서는 본 발명에서 최초로 공개하는 것이다.
본 발명에서 “상승작용(synergy)”라는 용어는 문헌에 기재된 바와 같이, 각 성분이 병용 투여될 때 발생되는 효과가, 단일 성분으로서 단독으로 투여될 때 발생되는 효과의 합보다 더 큰 것을 의미한다 (Chou and Talalay, Adv. Enzyme. Regul. 22:27-55, 1984).
본 발명에서 “병용 투여(administered in combination)”라는 용어는 화합물 또는 성분이 대상에 함께 투여되는 것을 의미한다. 각 화합물 또는 성분이 함께 투여된다는 것은 원하는 치료 효과를 얻기 위해서, 각 성분을 동일한 시간에 또는 임의의 순서로 또는 상이한 시간에 순차적으로 투여될 수 있음을 의미한다.
본 발명에서 상기 GPX4 저해제는 GPX4의 활성, GPX4와 수용체와의 결합, GPX4의 발현 중 어느 하나를 감소시키고, 억제하고, 차단하고, 파괴하거나 방해하는 물질을 지칭한다.
본 발명에서 상기 Lp-PLA2 저해제는 Lp-PLA2의 활성, Lp-PLA2와 수용체와의 결합, Lp-PLA2의 발현 중 어느 하나를 감소시키고, 억제하고, 차단하고, 파괴하거나 방해하는 물질을 지칭한다.
상기 발현 억제제는 GPX4 또는 Lp-PLA2 유전자의 mRNA에 상보적으로 결합하는 안티센스 뉴클레오티드, 짧은 헤어핀 RNA(small hairpin RNA), 작은 간섭 RNA(small interfering RNA) 및 리보자임(ribozyme)으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 활성 억제제는 GPX4 또는 Lp-PLA2 단백질에 상보적으로 결합하는 화합물, 천연물, 펩티드, 펩티드 미메틱스, 기질유사체, 앱타머 및 항체로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 siRNA는 인간 GPX4 또는 LP-PLA2 단백질을 암호화하는 유전자의 mRNA의 염기서열 내에서 선택되는 15 내지 30머(mer)의 센스 서열 및 상기 센스 서열에 상보적으로 결합하는 안티센스 서열로 구성되며, 이때, 상기 센스 서열은 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 25개의 염기로 구성되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
상기 안티센스 뉴클레오티드는 왓슨-클릭 염기쌍에 정의된 바에 따라, DNA, 미성숙-mRNA 또는 성숙된 mRNA의 상보적 염기서열에 결합(혼성화)하여 DNA에서 단백질로서 유전정보의 흐름을 방해하는 것이다. 표적 서열에 특이성이 있는 안티센스 뉴클레오티드의 성질은 그것들을 예외적으로 다기능이 되도록 한다. 안티센스 뉴클레오티드는 모노머 단위의 긴 사슬이기 때문에 이들은 표적 RNA 서열에 대해 쉽게 합성될 수 있다. 최근 많은 연구들은 표적 단백질을 연구하기 위한 생화학적 수단으로 안티센스 뉴클레오티드의 유용성을 증명하였다(Rothenberg etal., J. Natl. CancerInst., 81:1539-1544, 1999). 올리고뉴클레오티드 화학 및 향상된 세포흡착, 표적결합 친화도 및 뉴클레아제 내성을 나타내는 뉴클레오티드 합성 분야에서 최근 많은 진보가 있었으므로 안티센스 뉴클레오티드의 사용은 새로운 형태의 억제제로 고려될 수 있다.
상기 펩티드 미메틱스(Peptide Minetics)는 GPX4 또는 LP-PLA2 단백질의 결합 도메인을 억제하여 GPX4 또는 LP-PLA2 단백질의 활성을 억제하는 것이다. 펩티드 미메틱스는 펩티드 또는 비펩티드일 수 있고, psi 결합(Benkirane, N., et al. J. Biol. Chem., 271:33218-33224, 1996)과 같은, 비펩티드 결합에 의해 결합된 아미노산으로 구성될 수 있다. 또한, "구조적으로 강제된(conformationally constrained)" 펩티드, 사이클릭 미메틱스(cyclic mimetics), 적어도 하나의 엑소사이클릭 도메인(exocyclic domain), 결합 부분(결합 아미노산) 및 활성 부위를 포함하는 사이클릭 미메틱스일 수 있다. 펩티드 미메틱스는 GPX4 또는 LP-PLA2 단백질의 이차구조 특성과 유사하게 구조화되고 항체(Park, B. W. et al. Nat Biotechnol 18, 194-198, 2000) 또는 수용성 수용체(Takasaki, W. et al. Nat Biotechnol 15, 1266-1270, 1997)와 같은 거대한 분자의 억제 특성을 모방할 수 있으며, 천연의 길항제와 동등한 효과로 작용할 수 있는 신규한 소분자일 수 있다(Wrighton, N. C. et al. Nat Biotechnol 15, 1261-1265, 1997).
상기 앱타머(aptamer)는 단일 사슬 DNA 또는 RNA 분자로서, SELEX(systematic evolution of ligands by exponential enrichment)라 불리는 올리고뉴클레오타이드(oligonucleotide) 라이브러리를 이용한 진화적인 방법에 의해 특정 화학 분자나 생물학적 분자에 높은 친화력과 선별력을 갖고 결합하는 올리고머를 분리하여 수득할 수 있다(C. Tuerand L. Gold, Science 249, 505 - 510, 2005; A. D. Ellington and J. W. Szostak, Nature 346, 818 - 822, 1990; M. Famulok, et. al., Acc. Chem. Res. 33, 591 - 599, 2000; D. S. Wilson and Szostak, Annu. Rev. Biochem. 68, 611 - 647, 1999). 앱타머는 표적에 특이적으로 결합하고 표적의 활성을 조정할 수 있는데, 예컨대, 결합을 통하여 표적이 기능하는 능력을 차단할 수 있다.
상기 항체는 GPX4 또는 LP-PLA2에 특이적이고 직접적으로 결합하여 GPX4 또는 LP-PLA2의 활성을 효과적으로 억제할 수 있다. 상기 GPX4 또는 LP-PLA2에 특이적으로 결합하는 항체는 폴리클로날(polyclonal) 항체 또는 모노클로날(monoclonal) 항체를 사용하는 것이 바람직하다. 상기 GPX4 또는 LP-PLA2에 특이적으로 결합하는 항체는 당업자에게 알려진 공지의 방법으로 제작하여도 무방하며, 상업적으로 알려진 GPX4 또는 LP-PLA2 항체를 구입하여 사용할 수 있다. 상기 항체는 당업자에게 알려진 종래 방법에 따라 면역원인 GPX4 또는 LP-PLA2 단백질을 외부 숙주에 주사함으로써 제조될 수 있다. 외부 숙주는 마우스, 래트, 양, 토끼와 같은 포유동물을 포함한다. 면역원은 근내, 복강내 또는 피하 주사방법으로 주사되며, 일반적으로 항원성을 증가시키기 위한 보조제(adjuvant)와 함께 투여할 수 있다. 외부 숙주로부터 정기적으로 혈액을 채취하여 형상된 역가 및 항원에 대한 특이성을 보이는 혈청을 수거하여 항체를 분리할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양태에서, 상기 GPX4 저해제는 RSL3, ML210, JKE-1674, 부티오닌 설폭시민(buthionine sulfoximine), ML162, CIL56, DPI19, DPI18, DPI 17, DPI13, DPI 12, 알트레타민(altretamine), FIN02 및 FIN56으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 양태에서, 상기 Lp-PLA2 저해제는 다라플라딥(darapladib) 또는 리라플라딥(rilapladib)일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서 상기 암은 항암제-내성 암일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서 상기 암은 방광암, 뼈암, 혈액암, 유방암, 흑색종양, 갑상선암, 부갑상선암, 골수암, 직장암, 인후암, 후두암, 폐암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 중추신경계 종양, 간암 및 대장암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제가 단일 조성물 (single composition)의 형태로 제제화되거나 또는 개별적인 조성물(separate composition)의 형태로 제제화될 수 있다. 바람직하게는, 개별적인 조성물의 형태로 제제화될 수 있다. 이들을 제제화하는 방법은 당업계에서 범용되는 기술을 이용할 수 있다.
GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제를 따로 따로 제제화하여 단일 조성물의 형태로 병용투여 하는 경우에는 각각 공지의 방법에 준하여 제제를 조제할 수 있다. GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제를 단일 조성물의 형태로 제제화하는 경우에도, 공지의 방법에 준하여 제제를 조제할 수 있다.
본 발명에 따른 GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 약학적 조성물에 있어서, 상기 각 성분은 동시에(simultaneous), 개별적(separate) 또는 순차적(sequentially)으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물에 포함된 각 성분이 단일 조성물(single composition)로 되어 있는 경우에는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 조성물로 되어 있지 않을 경우에는 한 성분을, 다른 성분이 투여되기 전, 후 및/또는 다른 성분과 함께 동시에 투여될 수 있다. 상기 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 순서 즉, 어떤 것을 어느 시점에서, 동시에, 개별적 또는 순차적으로 투여할 것인지의 여부는 의사나 전문가에 의해 결정될 수 있다. 이러한 투여 순서는 많은 인자에 따라 달라질 수 있다.
본 발명에 따른 GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 약학적 조성물을 이용하여 상기 약물을 병용 투여하는 경우, 암을 치료하기 위해 각 약물을 과량 투여하거나 또는 장기 투여할 경우 야기될 수 있는 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 암 세포 사멸효과가 매우 뛰어날 뿐 아니라, 이들 각각의 약물의 단독 투여에 따른 부작용을 감소시킬 수 있는 효과가 발휘될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제만을 함유하거나 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있으며, 부형제 또는 희석제를 추가로 함유할 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
약학적으로 허용되는 담체로는 예컨대, 경구 투여용 담체 또는 비경구 투여용 담체를 추가로 포함할 수 있다. 경구 투여용 담체는 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 아울러, 경구투여용으로 사용되는 다양한 약물전달물질을 포함할 수 있다. 또한, 비경구 투여용 담체는 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 글루코오스 및 글리콜 등을 포함할 수 있으며, 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명의 조성물은 인간을 비롯한 포유동물에 어떠한 방법으로도 투여할 수 있다. 예를 들면, 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장내 투여일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상술한 바와 같은 투여 경로에 따라 경구 투여용 또는 비경구 투여용 제제로 제형화 할 수 있다.
경구 투여용 제제의 경우에 본 발명의 조성물은 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 슬러리제, 현탁액 등으로 당업계에 공지된 방법을 이용하여 제형화될 수 있다. 예를 들어, 경구용 제제는 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다. 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈,메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여용 제제의 경우에는 주사제, 크림제, 로션제, 외용연고제, 오일제, 보습제, 겔제, 에어로졸 및 비강 흡입제의 형태로 당업계에 공지된 방법으로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 모든 제약 화학에 일반적으로 공지된 처방서인 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA,1995)에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 이부프로펜 및 덱사메타손의 투여량은 제제화 방법, 투여 경로 및 치료 횟수뿐만 아니라 환자의 연령, 체중, 건강 상태, 성별, 질환의 중증도, 식이 및 배설율등 다양한 요인들을 고려하여 환자에 대한 유효 투여량이 결정되는 것이므로, 이러한 점을 고려할 때 당 분야의 통상적인 지식을 가진 자라면 본 발명의 조성물의 적절한 유효 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 식품의약품안정청(KFDA)자료에 따르면 통상적으로, 이부프로펜은 1회 200 - 600 mg씩 최대 2,400 mg을 1일에 3-4회 나누어 투여할 수 있으며, 덱사메타손은 1일 0.5 - 8 mg의 범위로 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 이부프로펜과 덱사메타손은 식품의약품안정청의 자료와 신경병성 통증치료 가이드라인에 따르면 신경병증성 통증에 추천되지는 않는다(Galluzzi, 2005;J Am Osteopath Assoc. 2005 Sep;105(9 Suppl 4):S12-9., O'Connor and Dworkin, 2009; Am J Med. 2009 Oct;122(10 Suppl):S22-32). 선행 연구에서 수술 후 나타나는 통증치료에 덱사메타손을 9 - 18 mg의 범위에서 투여하였을 때 진통효과를 나타내지는 않으며(Doksrød et al., 2012; Acta Anaesthesiol Scand. 2012 Apr;56(4):513-9), 신경병증성 통증에서의 진통효과는 확인된 바가 없다. 또한 이부프로펜은 대상포진후 신경통(postherpetic neuralgia)환자에 800 mg의 범위로 투여하였을 때에도 진통효과를 나타내지는 않았다는 보고가 있다(Max et al., 1988; Clin Pharmacol Ther. 1988 Apr;43(4):363-71.).
한편, GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제가 단일제제의 형태로 투여가 될 경우에는 1일 투여량이 상기한 각 성분의 양 또는 그 이하가 되도록 배합 비율을 적절하게 선택한 제제를 조제하여, 그 배합 제제를 1일에 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 본 발명의 효과를 보이는 한 그 제형, 투여 경로 및 투여 방법에 특별히 제한되지 아니한다.
본 발명의 약학적 조성물에서 GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제의 병용비율, 투여용량 및 투여시기는 환자의 통증정도, 약물에 대한 환자의 감수성, 부작용 등을 고려하여 통상의 기술자가 선택하여 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 GPX4(Glutathione peroxidase 4) 저해제 및 Lp-PLA2(Lipoprotein-associated phospholipase A2) 저해제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양 보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당 업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강식품으로는 상기 GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 조성물을 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화, 캡슐화 및 분말화 하여 섭취할 수 있다. 또한, 허혈-재관류 조직손상에 예방 또는 치료 효과가 있다고 알려진 공지의 물질 또는 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다. 예를 들어 본 발명의 식품 조성물은 NOX1 저해제 성분 이외에 미량의 미네랄, 비타민, 지질, 당류 및 공지의 성분 등을 추가로 함유할 수 있다. 상기 미네랄로는 칼슘, 철 등 성장기에 필요한 영양성분이 함유될 수 있으며 비타민으로는 비타민 C, 비타민 E, 비타민B1, 비타민 B2, 비타민 B6 등이 함유될 수 있다. 지질로는 알콕시글리세롤 또는 레시틴 등이 함유될 수 있으며 당류로는 프락토올리고당 등이 함유될 수 있다.
또한, 기능성 식품으로는 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치이즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제를 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제를 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제의 바람직한 함량은 식품 조성물 총 중량에 대하여 식품의 전체 중량을 기준으로 0.01∼90%, 바람직하게는 0.1∼50%의 비율로 함유될 수 있다.
GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 항암제-내성 암 세포주에서 페롭토시스에 의한 세포 사멸에 시너지 효과를 나타내어 암 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 위암 세포주별 페롭토시스 반응성을 확인한 결과이다.
도 2는 항암불응군 및 항암반응군 위암 세포주에서 페롭토시스 유도제인 RSL3 및 ML210 처리에 따른 세포 사멸능을 평가한 결과이다.
도 3은 위암 세포주에 대사약물 및 페롭토시스 유도제 RSL3의 병용처리에 따른 약물 스크리닝 결과(세포 생존율)를 나타낸 결과이다(A: 대사약물 단독처리, B: 대사약물 + RSL3 병용처리, C: 대사약물 단독처리와 RSL3 병용처리 생존율 비교, D: 대사약물 전처리가 RSL3에 의한 세포사멸에 미치는 영향).
도 4는 위암 세포주에 다라플라딥과 RSL3의 단독 또는 병용처리에 따른 세포생존율을 확인한 결과이다(compound: 다라플라딥, Fer-1: 페롭토시스 저해제, z-VAD: 아팝토시스 저해제).
도 5는 위암 세포주에 다라플라딥과 페롭토시스 유도제인 ML210 또는 JKE-1674 단독 또는 병용처리에 따른 세포생존율을 확인한 결과이다(SB: 다라플라딥, Fer-1: 페롭토시스 저해제).
도 6은 A549, H1299 또는 HepG2에 다라플라딥(SB 또는 SB-480848)과 RSL3를 단독 또는 병용처리한 후 세포생존율을 확인한 결과이다(Fer-1: 페롭토시스 저해제).
도 7은 Lp-PLA2 결손 세포주 또는 미결손 세포주에 RSL3를 처리한 후 세포 생존율을 확인한 결과이다.
도 8은 Lp-PLA2저해제(다라플라딥: SB)와 RSL3 병용처리 세포군에 Lyso-PC 18:1 또는 Lyso-PC 16:0을 일정량 첨가해주었을 때 세포사가 억제되는 결과를 통해 Lp-PLA2 저해제의 작용 기전을 확인한 결과이다.
도 9는 Lp-PLA2 저해제(다라플라딥: SB)와 RSL3의 병용처리에 따른 세포 내 lipid ROS의 비율을 평가한 결과이다.
도 10은 Lp-PLA2 저해제(다라플라딥, SB)와 페롭토시스 유도제(PACMA)의 병용처리에 따른 암 성장 억제활성을 in vivo로 평가한 결과이다.
도 2는 항암불응군 및 항암반응군 위암 세포주에서 페롭토시스 유도제인 RSL3 및 ML210 처리에 따른 세포 사멸능을 평가한 결과이다.
도 3은 위암 세포주에 대사약물 및 페롭토시스 유도제 RSL3의 병용처리에 따른 약물 스크리닝 결과(세포 생존율)를 나타낸 결과이다(A: 대사약물 단독처리, B: 대사약물 + RSL3 병용처리, C: 대사약물 단독처리와 RSL3 병용처리 생존율 비교, D: 대사약물 전처리가 RSL3에 의한 세포사멸에 미치는 영향).
도 4는 위암 세포주에 다라플라딥과 RSL3의 단독 또는 병용처리에 따른 세포생존율을 확인한 결과이다(compound: 다라플라딥, Fer-1: 페롭토시스 저해제, z-VAD: 아팝토시스 저해제).
도 5는 위암 세포주에 다라플라딥과 페롭토시스 유도제인 ML210 또는 JKE-1674 단독 또는 병용처리에 따른 세포생존율을 확인한 결과이다(SB: 다라플라딥, Fer-1: 페롭토시스 저해제).
도 6은 A549, H1299 또는 HepG2에 다라플라딥(SB 또는 SB-480848)과 RSL3를 단독 또는 병용처리한 후 세포생존율을 확인한 결과이다(Fer-1: 페롭토시스 저해제).
도 7은 Lp-PLA2 결손 세포주 또는 미결손 세포주에 RSL3를 처리한 후 세포 생존율을 확인한 결과이다.
도 8은 Lp-PLA2저해제(다라플라딥: SB)와 RSL3 병용처리 세포군에 Lyso-PC 18:1 또는 Lyso-PC 16:0을 일정량 첨가해주었을 때 세포사가 억제되는 결과를 통해 Lp-PLA2 저해제의 작용 기전을 확인한 결과이다.
도 9는 Lp-PLA2 저해제(다라플라딥: SB)와 RSL3의 병용처리에 따른 세포 내 lipid ROS의 비율을 평가한 결과이다.
도 10은 Lp-PLA2 저해제(다라플라딥, SB)와 페롭토시스 유도제(PACMA)의 병용처리에 따른 암 성장 억제활성을 in vivo로 평가한 결과이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 위암세포주 분류별 페롭토시스 유도 효과
실험 하루 전날, 적당량의 세포를 접종하고 다음날 새로운 메디아로 교체해 주면서 RSL3를 첨가해줬다. RSL3처리 후 다음날 메디아양과 동일양의 세포사 측정 용액을 첨가해 주고 상온에서 15분 반응시켰다. 반응 후 일부만 취해 96well plate에 옮겨 흡광도를 측정했다.
위암세포주의 페롭토시스 반응성을 분석한 결과, 항암불응군 세포주(표준 항암치료 불응군, Stem-like)들은 모두 페롭토시스에 매우 민감하였으며, 항암반응군 세포주(표준 항암치료 반응군, intestinal-like)들은 RSL3에 거의 반응하지 않는 것으로 확인되었다(도 1).
그 다음으로, 항암불응군 score가 높으며 RSL3의 반응성이 좋은 세포주(Hs746T, SNU-484)와 항암불응군 score가 낮으며 RSL3 반응성이 낮은 세포주(NCI-N87, MKN-45)를 선별하여 페롭토시스 반응성을 확인하는 추가 연구를 수행하였다.
그 결과, 페롭토시스 유도 약물인 RSL3 및 ML210 모두 효과적으로 항암불응군의 세포사멸을 유도하지만, 항암반응군 세포에는 반응하지 않는 것으로 확인되었다(도 2A).
RSL3 및 ML210에 의한 세포사멸이 페롭토시스인지 확인하기 위해 페롭토시스 저해제인 Ferrostatin-1 (Fer-1) 및 Liproxstatin-1 (Liprox-1)을 처리한 결과, 두 저해제 모두 세포사멸을 억제했다(도 2B). 따라서, RSL3 및 ML210에 의한 항암불응군 위암세포의 사멸은 페롭토시스에 의한 것임이 확인되었다.
실시예 2: 항암불응군 위암세포에 대한 대사약물 및 페롭토시스 조절 약물 스크리닝
페롭토시스 반응 세포주 Hs746T에 항암불응군의 암 대사 및 페롭토시스 조절 약물 스크리닝을 위해 403개의 대사관련약물의 단독 처리(10 μM) 및 페롭토시스 유도제 RSL3(0.5 μM)과의 병용 처리를 수행하였다.
항암불응군의 탁월한 세포사멸기전인 페롭토시스와 관련된 암대사를 이해하기 위해, 403개의 대사약물과 페롭토시스 유도제 RSL3를 처리한 결과, 드물게 몇 종류의 대사약물은 단독처리시 암세포 생존률을 50% 이하로 낮추었으나 전반적으로 단독처리시에는 암세포의 생존률은 크게 변화하지 않았다. 하지만, 403개의 대사약물과 RSL3를 같이 처리한 결과, 전반적으로 암세포의 생존률을 더 낮추었고 특히 약 40여개의 병용처리 조합에서 RSL3를 단독으로 처리했을 때 보다 암세포의 생존률이 크게 낮아지는 것을 관찰할 수 있었다(도 3).
이 중 15개의 대사 약물과 RSL3를 같이 처리한 실험군에 페롭토시스 저해제인 Ferropstatin-1과 아폽토시스 저해제인 z-VAD를 각각 처리하여 어떠한 경로의 세포사가 진행된 것인지 확인하였다. 확인결과 15개의 대사 약물과 RSL3를 병용쳐리시 나타나는 생존률 저하는 페롭토시스 저해제를 처리하였을 때에만 회복됨을 관찰할 수 있었고 이것으로 페롭토시스에 의한 세포사가 진행됨을 확인하였다(결과 미도시).
항암불응군의 암 대사 및 페롭토시스 조절 약물 후보로 최종 6개의 대사약물을 선별하였고 Hs746T외에 RSL3의 반응성이 좋은 세포주 SNU-484을 사용하여 추가 연구를 수행하였다.
그 결과, 다라플라딥(compound 11)은 SNU484에서도 RSL3의 병용처리 조합에서 세포사가 크게 증가함을 알 수 있었고, 페롭토시스 저해제(Fer-1)를 처리하였을 때 세포의 생존률이 크게 향상됨을 확인하였다. 특히, 다라플라딥은 낮은 농도를 처리했음에도 불구하고 RSL3와의 병용처리군에서 세포의 대부분이 사멸한 반면 페롭토시스 저해제를 함께 처리하였을 때 세포사가 확연히 감소함을 알 수 있다 (도 4).
그 다음으로, ML210, PACMA과 JKE-1674같이 다른 종류의 페롭토시스 유도제를 다라플라딥(SB)과 병용처리하였을 때에도 세포사가 크게 증가함을 알 수 있었고, 페롭토시스 저해제(Fer-1)를 처리하였을 때 세포의 생존률이 크게 향상됨을 확인하였다(도 5).
실시예 3: 다양한 세포주에서의 병용효과 확인
위암 세포주 외에 폐암 및 간암 세포주에서도 RSL3와 다라플라딥의 병용효과를 확인해보았다.
그 결과, 도 6에 나타낸 바와 같이 폐암과 간암 세포주에서도 RSL3와 다라플라딥의 병용에 따른 시너지 효과를 확인할 수 있었다.
실시예 4: Lp-PLA2 결손 세포주에서의 RSL3의 세포사멸능 평가
실험 하루 전날, 적당량의 세포를 접종하고 다음날 siRNA 20nM을 lipofectmamine RNAi MAX를 활용해서 transfection을 수행했다. 5시간 후 메디아를 교체해주고 3일간 배양했다. 3일 후 메디아를 교체해주며 RSL3를 처리했다. 다음날 메디아양과 동일양의 세포사 측정 용액을 첨가해 주고 상온에서 15분 반응시켰다. 반응 후 일부만 취해 96 well plate에 옮겨 흡광도를 측정했다.
그 결과, 도 7에 나타낸 바와 같이, Lp-PLA2가 결손된 세포주에서 RSL3의 세포사멸능이 현저히 높은 것으로 확인되었다.
실시예 5: Lp-PLA2 저해제의 기전 연구
PLA2는 인지질의 sn-2 위치의 지방산을 잘라내는 효소의 총칭으로 크게 sPLA2, cPLA2, iPLA2, lp-PLA2 로 분류되며, PLA2 활성을 지니는 효소를 포함하면 14 그룹으로 구분될 수 있고, 약 2000 종의 단백질이 있다고 알려져 있으며, 이들은 각기 다른 서열과 구조를 지니고 있다(Phospholipase A2 structure/function, mechanism, and signaling, J Lipid Res. 2009 Apr; 50(Suppl): S237-S242. doi: 10.1194/jlr.R800033-JLR200).
PRDX6는 GPX 활성과 iPLA2 활성을 지닌 것으로 알려져 있으며, PRDX6의 knockdown은 NRF2 및 hemeoxygenase-1을 활성화시킴으로써 세포내 lipid ROS의 축적을 야기시키고 이로 인해 페롭토시스성 세포사멸을 유도하는 것으로 보고된 바 있다. PRDX6의 PLA2 저해제 MJ33의 경우 iPLA2 활성을 통해 페롭토시스를 촉진할 것이라 제시된 바 있지만, 구체적인 실험결과는 확인된 바가 없다(Identication of PRDX6 as a regulator of ferroptosis, 2019, Acta Pharmacologica Sinica).
한편, Lp-PLA2는 세포 내에서 작용하는 iPLA2 및 PRDX6와는 다른 PLA2로서, 주로 세포 외부에서 리포단백질과 결합하여 리포단백질에 있는 인지질에 작용하는 것으로 알려져 있다. 기전도 PRDX6와 크게 상이한데, 리포단백질의 인지질을 분해하여 Lyso-PC를 생산함으로서, 간접적으로 세포내 지방산의 함량을 조절하는 것으로 알려져 있다. Lp-PLA2 저해제는 리포단백질로부터 분해되는 Lyso-PC의 양을 줄임으로써, 세포 내에 지방산 함량을 증가시키고, 이에 따라 페롭토시스를 촉진하는 다른 기전을 지니고 있다. 이는 Lp-PLA2저해제와 RSL3병용처리 조합에 Lyso-PC 18:1 또는 Lyso-PC 16:0을 일정량 첨가해주었을 때 세포사가 확연히 억제됨을 통해 확인할 수 있었다(도 8).
즉, Lp-PLA2는 PRDX6 PLA2 저해제와 전혀 다른 경로를 통해 페롭토시스성 세포사멸을 야기시키는 것을 의미한다(Lp-PLA2 Inhibition―The Atherosclerosis Panacea, 2010, Pharmaceuticals).
실시예 6: Lp-PLA2 저해제와 RSL3의 병용처리에 따른 lipid ROS의 비율
추가적으로, Lp-PLA2 저해제인 darapladib이 GPX4 저해제인 RSL3와 세포에 병용처리 되었을 때 lipid ROS의 비율을 평가해 보았다.
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, Lp-PLA2저해제와 RSL3 병용처리 조합에서 보여진 lipid ROS의 비율은 80~90% 정도인 것으로 확인되었다.
실시예 7: Lp-PLA2 저해제와 페롭토시스 유도제의 병용처리 in vivo 효능 평가
Lp-PLA2 저해제인 다라플라딥(SB)과 페롭토시스 유도제인 PACMA31의 병용처리 효과를 확인하기 위한 동물실험을 진행하였다.
SNU484세포를 면역결핍쥐의 피하에 주입하여 종양형성을 유도하고 약 2주 후 부터 PACMA31 (10mpk)와 SB (10mpk) 의 단독 혹은 병용처리 조합을 2일 간격으로 2주 간 복강에 주사하였다. 2일 간격으로 종양의 크기를 측정하였고 약 3주 후 종양을 적출하여 종양의 실제 크기와 무게를 측정해 보았다.
그 결과, 도 10에 나타낸 바와 같이 다라플라딥 + PACMA31 병용 처리 조합에서 비교군 혹은 단독처리군에 비해 종양의 성장이 현저하게 억제된 것을 확인할 수 있었다.
GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제를 포함하는 본 발명의 약학적 조성물은 항암제-내성 암 세포주에서 페롭토시스에 의한 세포 사멸에 시너지 효과를 나타내어 암 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 높다.
Claims (10)
- GPX4(Glutathione peroxidase 4) 저해제 및 Lp-PLA2(Lipoprotein-associated phospholipase A2) 저해제를 유효성분으로 포함하며, 상기 GPX4 저해제는 RSL3, ML210 및 JKE 1674로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 상기 Lp-PLA2 저해제는 다라플리딥이며, 상기 GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제는 1:2 내지 1:4의 농도비로 병용투여되는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 GPX4 저해제 또는 Lp-PLA2 저해제는 GPX4 또는 Lp-PLA2의 발현 또는 활성 억제제인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 암은 항암제-내성 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 방광암, 뼈암, 혈액암, 유방암, 흑색종양, 갑상선암, 부갑상선암, 골수암, 직장암, 인후암, 후두암, 폐암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 중추신경계 종양, 간암 및 대장암으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제는 단일 조성물(single composition)의 형태이거나 또는 개별적인 조성물(separate composition)의 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 GPX4 저해제와 Lp-PLA2 저해제는 동시에(simultaneous), 별도로(separate) 또는 순차적으로(sequentially) 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 암 세포의 페롭토시스(ferroptosis)를 유도하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- GPX4(Glutathione peroxidase 4) 저해제 및 Lp-PLA2(Lipoprotein-associated phospholipase A2) 저해제를 유효성분으로 포함하며, 상기 GPX4 저해제는 RSL3, ML210 및 JKE 1674로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이며, 상기 Lp-PLA2 저해제는 다라플리딥이며, 상기 GPX4 저해제 및 Lp-PLA2 저해제는 1:2 내지 1:4의 농도비로 병용투여되는 암 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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