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KR102672132B1 - 칼륨 채널 조절제로서의 테트라하이드로-1h-벤즈아제핀계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

칼륨 채널 조절제로서의 테트라하이드로-1h-벤즈아제핀계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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KR102672132B1
KR102672132B1 KR1020217043414A KR20217043414A KR102672132B1 KR 102672132 B1 KR102672132 B1 KR 102672132B1 KR 1020217043414 A KR1020217043414 A KR 1020217043414A KR 20217043414 A KR20217043414 A KR 20217043414A KR 102672132 B1 KR102672132 B1 KR 102672132B1
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alkoxy
halogenated
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보 리앙
퀴우 진
후안밍 첸
지준 장
보 후아
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상하이 지멍 바이오파마 아이엔씨
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Abstract

본 발명은 칼륨 채널 조절제로서의 테트라하이드로-1H-벤즈아제핀계 화합물 및 이의 제조와 응용에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 식 A로 표시되는 구조를 가지고, 여기서 각 그룹 및 치환기의 정의는 명세서에서 기재된 바와 같으며; 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 이의 칼륨 채널 조절제로서의 용도를 공개한다.

Description

칼륨 채널 조절제로서의 테트라하이드로-1H-벤즈아제핀계 화합물 및 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 생물의학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 칼륨 채널 조절제로서의 테트라하이드로-1H-벤즈아제핀계 화합물 및 이의 제조와 응용에 관한 것이다.
Kv7 칼륨 채널은 전압 의존성 칼륨 이온 채널로서, 낮은 임계값의 활성화, 느린 활성화 및 비활성화 특징을 구비한다. Kv7 칼륨 채널은 5개의 패밀리 구성원(Kv7.1-Kv7.5)을 구비하고, 모든 Kv7 칼륨 채널 구성원은 유사한 토폴로지 구조를 구비하며, 즉 4개의 서브유닛은 하나의 기능성 채널을 구성하고, 각각의 서브유닛은 6개의 막횡단 단편(S1-S6)을 포함한다. 여기서 S4는 전압 감지 영역으로, 막전위 변화를 감지하고 구조적 변화를 제어하는데 중요한 역할을 하고; S1-S6은 채널 기공 영역의 주요 구성 부분으로, 칼륨 채널 개방제의 주요 조합 및 작용 영역이다. KV7.1 칼륨 채널은 말초 조직에 분포된 비 뉴런 통로로, 심장에서 발현되어 심근 Iks를 매개하며, 그 돌연변이는 Long Q-T 증후군을 초래할 수 있다. Kv7.2-Kv7.5 칼륨 채널은 신경계에 널리 분포되고 다양한 생리적 활성을 가진 뉴런 M 전류의 기초이다. Kv7.2 및 Kv7.3 칼륨 채널 유전자 돌연변이는 양성 가족성 신생아 경련(Benign familial neonatal convulsions, BFNC)과 같은 다양한 간질 표현형을 초래할 수 있으며, 이는 M 전류가 신경 뉴런 흥분성 조절에서의 작용을 충분히 설명한다. Kv7.4 칼륨 채널은 달팽이관과 뇌간 청각 핵의 외부 유모 세포에서 고도로 발현되며, 그 돌연변이는 유전성 난청을 유발할 수 있다. Kv7.5 칼륨 채널은 골격근과 뇌에서 고도로 발현되며, 그 돌연변이는 망막증을 유발할 수 있다. 간질, 불안, 난청과 같은 다양한 질환의 공통 특징은 높은 막 흥분성이며, Kv7 칼륨 채널은 M 전류의 분자 기초로서, 막전위의 변화를 감지하여 개방될 수 있으므로, 억제성 칼륨 전류가 상향 조절됨으로써, 막 흥분성을 제어하여 Kv7 칼륨 채널이 높은 신경 흥분성을 대표로 하는 통증과 정신 질환에서 중요한 의미를 갖도록 한다.
레티가빈(Retigabine)은 간질을 치료하는 약물로, 현재 영국, 독일, 덴마크에서 출시 승인을 받았다. 연구에 따르면, 레티가빈의 작용은 전압 게이트 칼륨 이온 채널(KCNQs)과 연관되며, 여기서 주요 작용 메커니즘은 KCNQ2/3 채널에 작용하여 M 형 칼륨 전류를 조절하는 것이다.
레티가빈(RTG)은 2011년에 출시한 최초로 성인 부분 발작성 간질의 보조 치료에 사용되는 Kv7 칼륨 채널 개방제이다. 항 간질 작용 외에, RTG는 또한 불안 장애, 신경통, 신경퇴행성 질환 등 치료에 사용될 수 있다. RTG는 다양한 간질 모델에서 간질 발작을 효과적으로 감소시키거나 또는억제한다. RTG는 최대 전기 충격(MES) 모델로 인한 강직성 발작과 PTZ 유도 간대성 발작에 대해 효과적인 항 간질 작용을 보여준다. 이 밖에, RTG는 또한 N-메틸-D-아스파르트산(N-methyl-D-aspartate, NMDA), 페니실린, 피코톡신, 카인산(Kainic acid , KA) 등에 의한 간질 발작을 예방할 수 있다. 점화 모델은 다양한 항 간질 약물의 선별에 적합하고, RTG는 다른 모델에 비해 상기 모델에 대한 효과가 더 강하다. RTG는 모든 Kv7 칼륨 채널 구성원 및 다른 채널에 대한 광범위한 작용으로 인해, 선택성이 좋지 않아 잠재적인 부작용이 있다. 많은 문헌에서는 RTG가 중추신경계와 연관된 부작용 발생률이 높다고 보고된 바, 이는 현기증, 피로, 실어증, 언어 장애, 균형 장애 등을 일으키는데, 다른 부작용으로는 신장 결석, 요폐 등 신장 및 비뇨계 질환, 심장 마비, 일시적인 비지속성 심실 빈맥 등 심장 관련 질환을 포함하며, 또한 망막 변색, 피부, 손톱 등 청색/보라색 색소 침착을 유발할 수 있다.
본 발명의 목적은 식 A로 표시되는 화합물 및 이의 제조 방법 및 이의 칼륨 이온 채널 개방제로서의 용도를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 식 A로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
식 A
여기서,
R1은 C6-10 아릴(aryl), N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 4-7원 헤테로 아릴(heteroaryl)로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고, 상기 치환은 할로겐(halogen), 니트로(nitro), 시아노(cyano), C1-6 알킬(alkyl), C3-6 시클로알킬(cycloalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C3-6 시클로알콕시(cycloalkoxy), 할로겐화(halogenated) C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기(alkylamino)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
R2 및 R3 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl) 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
R1은 치환된 C6-10 아릴이고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
R1은 치환된 C6-10 아릴이고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 비치환된 C3-7 시클로알킬이며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R1은 치환된 C6-10 아릴이고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, R1은 할로겐화 C6-10 아릴이고, 예를 들어 할로겐화 페닐이며, 더 구체적으로 플루오로페닐이다.
다른 바람직한 예에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R4는 C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, R4는 비치환된 C3-7 시클로알킬이다.
다른 바람직한 예에서, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
R1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-7원 헤테로 아릴이고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군의 치환 또는 비치환된 그룹으로부터 선택되며, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
R1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 치환된 4-7원 헤테로 아릴이고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬로 이루어진 군의 선택되는 비치환된 그룹으로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, R1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 치환된 4-7원 헤테로 아릴이고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, R1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 할로겐 치환된 4-7원 헤테로 아릴이고, 예를 들어 할로겐화 티오펜이다.
다른 바람직한 예에서, R4는 C1-6 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군의 비치환된 그룹으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서,
상기 화합물은 하기 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 제공하고,
식 P로 표시되는 화합물과 식 Q로 표시되는 화합물을 반응시켜 식 A로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하되;
여기서, R1, R2, R3, R4 및 m은 본 발명의 제1 양태에서 기재된 바와 같고;
Q는 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양태는 약학 조성물을 제공하고, 이는 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 및 하나 또는 이상의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공하고, 약물 제조에 사용되며, 상기 약물은,
1) 칼륨 이온 채널과 연관된 질환을 예방 및/또는 치료하는 용도;
2) 포유동물의 칼륨 채널 내의 이온 전류를 조절(예를 들어 상향 조절 또는 하향 조절)하는 용도;
3) 칼륨 채널에서 이온 전류의 이상(예를 들어 증가 또는 감소)에 반응하는 병증 또는 상태를 예방, 치료 및/또는 억제하는 용도로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도에 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 약물은 중추신경계의 병증 또는 상태, 통증, 뇌졸중, 신경변성 병증 및 뉴런 과다흥분 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 병증 또는 상태를 예방 및/또는 치료하기 위해 사용된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 중추신경계의 병증 또는 상태는 뇌전증이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 통증은 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통 통증 병증, 이질통, 통각 과민 통증, 환상 통증 및 암과 연관된 통증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 신경변성 병증은 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭경화증, AIDS 유발 뇌병증과 풍진 바이러스, 헤르페스 바이러스, 보렐리아(속) 및/또는 미지의 병원체로 인한 다른 감염과 연관된 뇌병증, 크로이츠 펠트-야콥병(Creutzfeld-Jakob disease), 파킨슨병 및 외상 유발 신경변성으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 뉴런 과다흥분 상태는 약물 금단 또는 중독 상태이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 뇌전증은 경련, 간질 및 간질 지속 상태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 신경성 통증은 당뇨병신경변증과 연관된 신경성 통증 또는 편두통과 연관된 신경성 통증이다.
본 발명의 제5 양태는 칼륨 이온 채널 조절제를 제공하고, 이는 하나 또는 그 이상의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 칼륨 이온 채널 조절제는 칼륨 이온 채널 개방제이다.
본 발명의 제6 양태는 칼륨 이온 채널과 연관된 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 제공하고, 이는 예방 및/또는 치료 유효량의 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 본 발명의 제3 양태에 따른 약학 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 칼륨 이온 채널과 연관된 질환은 중추신경계의 병증 또는 상태, 통증, 뇌졸중, 신경변성 병증 및 뉴런 과다흥분 상태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이해해야 할 것은, 본 발명의 범위 내에서 본 발명의 상기 각 기술 특징과 하기(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술 특징 사이는 서로 결합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있다. 편폭에 한하여 여기서 더이상 일일이 설명하지 않는다.
장기적이고 심층적인 연구 끝에, 본 발명자는 구조 최적화를 통해 예기치 않게 우수한 칼륨 채널 개방 활성, 약동학(예를 들어 뇌혈액 비율 성능 등), 안전성 및 신규 구조를 가진 식 A로 표시되는 화합물을 제조하였다. 이 기초상에서 본 발명자는 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에서 사용되는 용어는 달리 명시되지 않는 한 본 발명의 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 공지된 일반적인 의미를 가진다.
본 발명에서, 용어 “할로겐”은 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.
본 발명에서, “C1-6 알킬”은 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 의미하고, 예를 들어 메틸(methyl), 에틸(ethyl), 프로필(propyl), 이소프로필(isopropyl), 부틸(butyl), 이소부틸(isobutyl), tert-부틸(tert-butyl), 네오펜틸(neopentyl), tert-아밀(tert- amyl), 또는 유사한 그룹이다.
본 발명에서, 용어 “C2-6 알케닐”은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 하나의 이중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐을 의미하고, 비제한적으로 비닐(vinyl), 프로페닐(propenyl), 부테닐(butenyl), 이소부테닐(isobutenyl), 펜테닐(pentenyl) 및 헥세닐(hexenyl) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “C2-6 알키닐”은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 하나의 삼중 결합을 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐을 의미하고, 비제한적으로 에티닐(ethynyl), 프로피닐(propynyl), 부티닐(butynyl), 이소부티닐(isobutynyl), 펜티닐(pentynyl) 및 헥시닐(hexynyl) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “C3-6 시클로알킬”은 고리에서 3개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 고리형 알킬을 의미하고, 비제한적으로 시클로프로필(cyclopropyl), 시클로부틸(cyclobutyl), 시클로펜틸(cyclopentyl), 시클로헥실(cyclohexyl) 등을 포함한다.
본 발명에서, 용어 “C1-6 알콕시”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형 알콕시를 의미하고, 비제한적으로 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), 프로폭시(propoxy), 이소프로폭시(isopropoxy) 및 부톡시(butoxy) 등을 포함한다. 바람직하게는 C1-4 알콕시이다.
본 발명에서, 용어 “방향족 고리” 또는 “아릴”은 동일한 의미를 가지고, 바람직하게 “C6-10 아릴”이다. 용어 “C6-10 아릴”은 고리에서 헤테로 원자를 포함하지 않는 6개 내지 10개의 탄소 원자를 가진 방향족 고리기이고, 예를 들어 페닐, 나프틸 등이다.
본 발명에서, 용어 “방향족 헤테로 고리” 또는 “헤테로 아릴”은 동일한 의미를 가지고, 하나부터 다수의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로 방향족 그룹을 의미한다. 예를 들어 “N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 포함하는 4-7원 헤테로 아릴”은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자 및 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 방향족 헤테로 고리를 의미한다. 비제한적인 예로는 푸릴(furyl), 티에닐(thienyl), 피리딜(pyridyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), N-알킬피롤릴(N-alkylpyrrolyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl) 등을 포함한다. 상기 헤테로 아릴 고리는 아릴, 헤테로 고리기 또는 시클로알킬 고리에 융합될 수 있고, 여기서 모체 구조에 연결된 고리는 헤테로 아릴 고리이다. 헤테로 아릴은 선택적으로 치환되거나 또는 비치환된 것이다.
본 발명에서, 용어 “C1-6 알킬아민기”는 C1-6 알킬-NH-와 같은 구조를 가진 그룹을 의미한다.
본 발명에서, 용어 “할로겐화”는 할로겐에 의해 치환된 것을 의미한다.
본 발명에서, 용어 “치환”은 특정된 그룹에서의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 특정된 치환기에 의해 치환된 것을 의미한다. 특정된 치환기는 앞에서 상응하게 설명한 치환기 또는 각 실시예에서 나타나는 치환기이다. 특별한 설명이 없는 한, 하나의 치환된 그룹은 해당 그룹의 임의의 치환 가능한 사이트에서 특정 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 가질 수 있고, 상기 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에서 예기된 치환기의 조합이 안정적이거나 또는 화학적으로 구현 가능한 조합임을 이해해야 한다. 상기 치환기 예를 들어 할로겐, 니트로, 시아노, 히드록시, 카복시(-COOH), C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C8 시클로알킬, 3-12원 헤테로 고리기, 아릴, 헤테로 아릴, C1-C8 알데히드, C2-C10 아실, C2-C10 에스테르기, 아미노, C1-C6 알콕시, C1-C10 설포닐 등이지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서, 용어 “다수”는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
화합물
본 발명의 화합물은 식 A로 표시되는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물 중 R1, R2, R3, R4, m에서의 임의의 하나는 각각 실시예 1-8에서 제조된 구체적 화합물 중 대응되는 그룹이다.
특별한 설명이 없는 한, 본 발명의 모든 화합물에서 각 키랄 탄소 원자(키랄 중심)는 선택적으로 R 배열 또는 S 배열, 또는 R 배열과 S 배열의 혼합물일 수 있다.
본문에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부분인 경우, 용어 “알킬”은 탄소 원자만을 포함하는 직쇄형(즉, 비분지쇄형) 또는 분지쇄형 포화 히드로카빌, 또는 직쇄형과 분지쇄형이 조합된 그룹을 의미한다. 알킬 앞의 탄소 원자 수가 제한(예를 들어 C1-6 알킬)되는 경우, 상기 알킬이 1-6개의 탄소 원자를 포함하는 것을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 또는 유사한 그룹을 포함한다.
본문에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부분인 경우, 용어 “C1-6 알콕시”는 C1-6 알킬-옥시-를 의미하고, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 또는 유사한 그룹을 포함한다.
본문에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부분인 경우, 용어 “C3-6 시클로알킬”은 3-6개의 탄소 원자를 가진 고리형 알킬을 의미하고, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 또는 유사한 그룹을 포함한다.
본문에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부분인 경우, 용어 “C3-6시클로알케닐”은 3-6개의 탄소 원자를 가진 고리형 알케닐을 의미하고, 하나 또는 2개의 알케닐을 가질 수 있으며, 예를 들어 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 또는 유사한 그룹을 포함한다.
본문에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부분인 경우, 용어 “C2-6 알케닐”은 3-6개의 탄소 원자를 가진 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐을 의미하고, 하나 또는 그 이상의 알케닐을 가질 수 있으며, 예를 들어 비닐, 프로페닐, 부테닐, 또는 유사한 그룹을 포함한다.
본문에 사용되는 바와 같이, 단독으로 또는 다른 치환기의 일부분인 경우, 용어 “C2-6 알키닐”은 2-6개의 탄소 원자를 가진 분지쇄형 또는 직쇄형의 알키닐을 의미하고, 하나 또는 그 이상의 알키닐을 가질 수 있으며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 또는 유사한 그룹을 포함한다.
본 발명의 화합물은 보다 나은 칼륨 이온 채널 개방 활성, 이상적인 이온 채널 선택성, 이상적인 약동학적 특성, 우수한 안전성 및 보다 나은 체내 약효를 가지며 통증, 뇌전증, 뇌졸중 등 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본문에 사용되는 바와 같이, 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기로 형성된 약물로 사용하기 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염 및 유기염을 포함한다. 바람직한 부류의 염은 본 발명의 화합물과 산으로 형성된 염이다. 염으로 형성되기 적합한 산은 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 불화수소산(hydrofluoric acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 인산(phosphoric acid) 등 무기산(inorganic acids); 포름산(Formic acid), 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 말론산(malonic acid), 숙신산(succinic acid), 푸마르산(fumaric acid), 말레산(Maleic acid), 젖산(lactic acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 시트르산(citric acid), 피크르산(picric acid), 살리실산(salicylic acid), 벤조산(benzoic acid), 메탄설폰산(Methanesulfonic acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), 나프탈렌설폰산(naphthalenesulfonic acid), 숙신산(succinic acid), 나프탈렌디설폰산(1,5) (naphthalene disulfonic acid(1,5)), 아세우스산(asiatic acid), 발레르산(valeric acid), 디에틸아세트산(diethyl acetic acid), 말론산(malonic acid), 피멜산(pimelic acid), 아디프산(adipic acid), 설팜산(sulfamic acid), 페닐프로피온산(phenylpropionic acid), 글루콘산(gluconic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 니코틴산(nicotinic acid), 이소니코틴산(isonicotinic acid) 등 유기산; 및 프롤린(proline), 페닐알라닌(phenylalanine), 아스파르트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid) 등 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 부류의 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 염기로 형성된 염이고, 예를 들어 알칼리금속염(예를 들어 나트륨염 또는 칼륨염), 알칼리토금속염(예를 들어 마그네슘염 또는 칼슘염), 암모늄염(예를 들어 저급 알카암모늄염 및 다른 약학적으로 허용 가능한 아민염)이며, 예를 들어 메틸아민염(methylamine salt), 에틸아민염(ethylamine salt), 프로필아민염(propylamine salt), 디메틸아민염(dimethylamine salt), 트리메틸아민염(trimethylamine salt), 디에틸아민염(diethylamine salt), 트리에틸아민염(triethylamine salt), tert-부틸아민염(tert-butylamine salt), 에틸렌디아민염(ethylenediamine salt), 히드록시에틸아민염(hydroxyethylamine Salt), 디히드록시에틸아민염(dihydroxyethylamine salt), 트리히드록시에틸아민염(trihydroxyethylamine salt), 및 각각 모르폴린(morpholine), 피페라진(piperazine), 라이신(lysine)에 의해 형성된 아민염이다.
상기 “입체 이성질체” 또는 “광학 이성질체”는 본 발명의 화합물에 관한 키랄 탄소 원자가 R 배열일 수 있고 S 배열일 수도 있으며 또는 이들의 조합일 수도 있음을 의미한다.
제조 방법
아래에서 본 발명의 식 A 구조 화합물의 제조 방법을 더 구체적으로 설명하지만, 이러한 구체적인 방법은 본 발명의 구성에 아무런 제한도 하지 않는다. 본 발명의 화합물은 또한 선택적으로 본 명세서에서 설명되거나 또는 본 분야에서 공지된 다양한 합성 방법을 조합하여 편리하게 제조할 수 있으며, 이러한 조합은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
전형적으로, 본 발명의 화합물의 제조 공정 흐름은 아래와 같으며, 여기서 사용되는 원료와 시약은 특별한 설명이 없으면 상업적인 경로로 구매할 수 있다.
식 P로 표시되는 화합물과 식 Q로 표시되는 화합물을 반응시켜 식 A로 표시되는 화합물을 얻되;
여기서, R1, R2, R3, R4, m은 상술한 바와 같으며;
Q는 할로겐, 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
약학 조성물 및 투여 방법
본 발명의 화합물은 우수한 KCNQ2/3 개방 활성을 가지고 있으므로, 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물은 칼륨 이온 채널과 연관된 질환을 치료, 예방 및 완화하기 위해 사용될 수 있다. 선행 기술에 따르면, 본 발명의 화합물은 뇌전증, 염증성 통증, 신경성 통증, 편두통, 불면증, 신경변성 질환, 불안 장애, 뇌졸중, 코카인 남용, 니코틴 금단, 알코올 금단 또는 이명 등 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 안전 유효량 범위 내에서 본 발명의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 약리학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 상기 “안전 유효량”은 심각한 부작용을 일으키지 않고 질환을 현저히 개선할 수 있는 화합물의 양을 의미한다. 통상적으로, 약학 조성물에는 1-2000 mg의 본 발명의 화합물/제가 포함되어 있고, 더 바람직하게는 5-200 mg의 본 발명의 화합물/제가 포함되어 있다. 바람직하게, 상기 “1제”는 하나의 캡슐 또는 알약이다.
상기 “약학적으로 허용 가능한 담체”사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 또는 그 이상의 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 의미한다. 여기에서 “상용성”은 조성물 중의 각 성분과 본 발명의 화합물 및 이들 사이가 혼합되어 화합물의 약효를 크게 떨어뜨리지 않는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예로는 셀룰로오스(cellulose) 및 이의 유도체(예를 들어 소듐카복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose), 소듐에틸 셀룰로오스(sodium ethyl cellulose), 아세트산 셀룰로오스(cellulose acetate) 등), 젤라틴(gelatin), 활석, 고체 윤활제(예를 들어 스테아르산(stearic acid), 스테아린산마그네슘(magnesium stearate)), 황산칼슘(Calcium sulfate), 식물유(예를 들어 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올(polyol) (예를 들어 프로필렌글리콜(propylene glycol), 글리세린(glycerin), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol) 등), 유화제(예를 들어 트윈®), 습윤제(예를 들어 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate)), 착색제, 향미제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
상기 약학 조성물은 주사제, 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 또는 과립제이다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 사용 방식은 달리 한정되지 않고, 대표적인 사용 방식은 경구, 직장, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하), 및 국소 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용의 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 일반적 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되는데, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘이고, 또는 아래와 같은 성분과 혼합된다. (a) 전분, 락토스(lactose), 수크로스(sucrose), 포도당(glucose), 만니톨 및 규산(silicic acid)과 같은 충진재 또는 상용화제; (b) 카복시메틸셀룰로스(hydroxymethyl cellulose), 알기네이트(alginate), 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 수크로스(sucrose) 및 아카시아고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 아가, 탄산칼슘(calcium carbonate), 감자전분 또는 타피오카전분, 알긴산, 일부 복합 규산염 및 탄산나트륨(sodium carbonate)과 같은 붕괴제; (e) 파라핀과 같은 지연제; (f) 4급 암모늄 화합물과 같은 흡수촉진제; (g) 세탄올(cetyl alcohol) 및 글리세릴 모노글리세리드(glyceryl monostearate)와 같은 습윤제; (h) 카올린(kaolin)과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 스테아린산칼슘(calcium stearate), 스테아린산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜(solid polyethylene glycol), 소듐라우릴설페이트(Sodium Lauryl Sulfate), 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제 등이다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 버퍼를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 코팅 및 쉘 재질을 사용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 장용 코팅 및 본 분야에서 공지된 다른 재료이다. 이는 불투명제를 포함할 수 있고, 이런 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 어느 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 포매 구성 요소의 구현예는 폴리머 물질 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 상기 부형제 중의 하나 또는 그 이상과 마이크로 캡슐 형태를 형성할 수 있다.
경구 투여용의 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크제를 포함한다. 활성 화합물 외에, 액체 제형은 본 분야에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함할 수 있고, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제일 수 있으며, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 아세트산에틸, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 다이메틸폼아마이드 및 오일일 수 있고, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수배아기름, 올리브유, 피마자오일 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등일 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 에톡실화 이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌소르비톨 및 소르비탄에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄메톡사이드 및 아가 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용의 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재용해하는 무균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다. 국소 투여용의 본 발명의 화합물의 제형은 연고제, 분말제, 패치제, 스프레이제 및 흡입제를 포함한다. 무균 조건에서 활성 성분은 생리적으로 허용 가능한 담체 및 임의의 방부제, 버퍼제 또는 필요시 필요할 수 있는 추진제와 혼합된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
약학 조성물을 사용하는 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 포유 동물(예를 들어 사람)에게 적용되고, 여기서 사용 시 조제량은 약학적으로 인식되는 효과적인 투여량이며, 체중이 60 kg인 사람의 경우, 1일 투여량은 일반적으로 1 ~ 2000 mg이고, 바람직하게는 20 ~ 500 mg이다. 물론, 구체적인 조제량은 투여 경로 및 환자의 건강 상태와 같은 요소를 고려해야 하는데 이러한 것은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내에 있다.
선행 기술과 비교하면, 본 발명은 주로 아래와 같은 장점이 있다.
(1) 상기 화합물은 보다 우수한 뇌혈액 비율 성능과 같은 보다 우수한 약동학적 성능을 가진다.
(2) 상기 화합물은 보다 나은 칼륨 이온 채널 개방 활성, 보다 우수한 이온 채널 선택성, 보다 나은 약동학적 특성, 우수한 체내 약효 및 보다 나은 안전성을 가진다.
(3) 상기 화합물은 칼륨 이온 채널의 활성 영향을 받는 질환 및 병증을 치료 및/또는 예방에 사용될 것으로 예상된다.
이하 구체적인 실시예에 결합하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 나타내지 않은 방법은 통상적으로 Sambrook 등, 분자 클로닝: 실험실 매뉴얼(New York: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989)에서 기재된 조건과 같은 일반적인 조건을 따르거나, 또는 제조업체에서 권장하는 조건을 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율 및 분량은 중량에 따라 산출한다.
달리 정의되지 않는 한, 본문에서 사용되는 모든 전문적이고 과학적인 용어는 당업자에게 익숙한 의미와 동일하다. 이 밖에, 기재된 내용과 유사하거나 또는 동등한 임의의 방법 및 재료는 본 발명의 방법에 적용될 수 있다. 본문에 기재된 보다 더 바람직한 실시형태와 재료는 예시적인 것일 뿐이다.
이하 실시예에서 사용되는 실험 재료 및 시약은 특별한 설명이 없는 한 상업적 채널에서 획득할 수 있다.
실시예 1. 화합물 A1의 제조
단계 1: 7-니트로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온(화합물 2)
0℃에서 진한 HNO3(4 mL)과 진한 H2SO4(40 mL)를 균일하게 혼합한 후, 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온(4.0 g, 0.024 mol)을 천천히 첨가하며, 0℃에서 반응 혼합물을 20분 동안 반응시키고, 완료 후 얼음물에 부어 고체가 석출되며, 여과하고 건조시켜 백색 고체 화합물 2 조생성물(5.6 g)을 획득한다.
MS (ESI): Calcd.for C10H10N2O3 206; Found 207 [M+H]+.
단계 2: 7-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온(화합물 3)
팔라듐 탄소(1.5 g, 0.014 mol)를 화합물 2(5.0 g, 0.024 mol)의 에탄올(100 mL) 용액에 첨가하고, 수소 가스 보호하에 실온에서 혼합물을 밤새 교반한다. 여과하여 팔라듐 탄소를 제거하고, 농축하여 용매를 제거하며, 잔류물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(2.5 g, 수율: 59%)을 획득한다.
MS (ESI): Calcd. for C10H12N2O 176; Found 177 [M+H]+.
단계 3: 7-아미노-6,8-디브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온(화합물 4)
화합물 3(500 mg, 2.8 mmol), 메탄올(20 mL), 디클로로메탄(50 mL), 벤질트리메틸 암모늄트리브로마이드(2.2 g, 5.6 mmol) 및 탄산칼슘(2.5 g,7.06 mmol)을 100 mL의 가지형 플라스크에 넣고, 실온에서 혼합물을 30분 동안 반응시킨 후 여과하며, 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(900 mg, 수율: 95%)를 획득한다.
MS (ESI): Calcd. for C10H10Br2N2O 332; Found 333 [M+H]+.
단계 4: 7-아미노-6,8-디메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온(화합물 5)
화합물 4(660 mg, 1.97 mmol), 1,4-디옥산(50 mL), 메틸보론산(450 mg, 8.0 mmol) 및 탄산칼륨(800 mg, 5.8 mmol)을 100 mL의 삼구플라스크에 넣고, 질소 가스를 3번 교체한 다음, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(450 mg, 0.38 mmol)을 첨가하며, 120℃에서 반응 혼합물을 밤새 반응시킨 후 여과하고, 농축하여 용매를 제거하며, 잔류물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 5 조생성물(600 mg)을 획득한다.
MS (ESI): Calcd. for C12H16N2O 204; Found 205 [M+H]+.
단계 5: 7-아미노-1-(4-플루오로벤질)-6,8-디메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1-벤즈아제핀-2-온(화합물 6)
0℃에서 화합물 5(500 mg, 2.4 mmol)의 테트라하이드로퓨란(50 mL) 용액에 수소화나트륨(70 mg, 2.9 mmol)을 첨가하고, 질소 가스 보호하에 실온에서 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠(460 mg,2.4 mmol)을 첨가한다. 실온에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 적당량의 얼음과 아세트산에틸을 첨가하고, 추출 및 건조시키며, 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 6(350 mg, 수율: 45.9%)을 획득한다.
MS (ESI): Calcd. for C19H21FN2O 312; Found 313 [M+H]+.
단계 6: 1-(4-플루오로벤질)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-아민(화합물 7)
0℃에서 수소화알루미늄리튬(128 mg, 3.36 mmol)의 테트라하이드로퓨란(20 mL) 용액에 화합물 6(350 mg, 1.12 mmol)을 천천히 첨가한다. 혼합물을 70℃까지 가열하고 1시간 동안 교반하며, 실온까지 냉각한 후, 순차적으로 얼음물(0.13 mL)을 천천히 첨가하고, 아세트산에틸(50 mL×3)로 추출하며, 추출액에 충분한 량의 무수황산마그네슘을 첨가하고, 여과 및 농축하며, 잔류물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(275 mg, 수율: 82.3%)을 획득한다.
MS (ESI): Calcd.for C19H23FN2 298; Found 299 [M+H]+.
단계 7: N-(1-(4-플루오로벤질)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드(화합물 A1)
화합물 7(270 mg, 0.9 mmol)의 디클로로메탄(30 mL) 용액에 3,3-디메틸부티릴클로라이드(147 mg, 1.09 mmol) 및 트리에틸아민(183 mg, 1.8 mmol)을 첨가하고, 실온에서 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 물과 아세트산에틸을 첨가하고 추출하며, 건조시켜 수분을 제거하고, 농축하여 용매를 제거하며, 잔류물에 소량의 용매(석유에테르:아세트산에틸 = 3.5:1)를 첨가하고 50℃에서 가열하며, 뜨거울 때 여과한 후, 필터 케이크를 건조시켜 화합물 A1(97 mg, 수율: 27%)을 획득한다.
MS (ESI): Calcd. for C25H33FN2O 396; Found 397 [M+H]+.
HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.46-7.40 (m, 2H), 7.07-6.99 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.98-2.93 (m, 2H), 2.90-2.83 (m, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.15 (s, 9H).
실시예 2. 화합물 A2의 제조
3-시클로펜틸- N- (1-(4-플루오로벤질)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-일)프로필아미드(화합물 A2)
화합물 7(200 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq.)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 3-시클로펜틸 프로피오닐 클로라이드(161.5 mmol, 1.01 mmol, 1.5 eq.) 및 트리에틸아민(135.6 mg, 1.34 mmol, 2.0 eq.)을 첨가하고, 실온에서 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 반응이 완료될 때까지 TLC로 모니터링한다(석유에테르:아세트산에틸 = 2:1). 반응액에 100 mL의 디클로로메탄을 첨가하고 순수로 세척(30 mL×3)한다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 수분을 제거하고, 농축하여 용매를 제거하며, 잔류물은 칼럼크로마토그래피(PE/EA = 100/1 to 2:1)를 거쳐 백색 고체 화합물 A2(161 mg, 57% 수율(yield))를 획득한다.
LCMS: [M+H]+ = 423.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.97 (s, 1H), 7.43 (dd, 5.7 Hz, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.67 (m, 4H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 3H), 1.65-1.55 (m, 4H), 1.55-1.42 (m, 6H), 1.18-1.03 (m, 2H).
실시예 3. 화합물 A3의 제조
N-(1-(4-플루오로벤질)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-일)부탄아미드(화합물 A3)의 제조
화합물 7(200 mg, 0.67 mmol, 1.0 eq.)의 디클로로메탄(20 mL) 용액에 부티릴클로라이드(107 mg, 1.007 mmol, 1.5 eq.) 및 트리에틸아민(170 mg, 1.678 mmol, 2.5 eq)을 첨가하고, 실온에서 혼합물을 0.5시간 동안 교반한다. 반응이 완료될 때까지 TLC로 모니터링한다(석유에테르:아세트산에틸 = 2:1). 반응액에 20 mL의 디클로로메탄을 첨가하고 순수로 세척(30 mL×3)한다. 유기상을 무수황산나트륨으로 건조시켜 수분을 제거하고, 농축하여 용매를 제거하며, 잔류물에 15 mL의 용매(석유에테르:아세트산에틸 = 10:1)를 첨가하고 실온에서 0.5 h 동안 교반하며, 여과하고 필터 케이크를 건조시켜 백색 고체 화합물 A3(188 mg, 76% 수율(yield))을 획득한다.
LCMS: [M+H]+ = 369.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.43 (dd, 2H), 7.19-7.08 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.04 (d, 6H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.50 (s, 4H), 0.94 (t, 3H).
실시예 4. 화합물 A4의 제조
단계 1: 디에틸 2-(2-메틸부트-3-인-2-일)말로네이트(화합물 3))
디에틸말로네이트1(10 g, 62.5 mmol), EtOH(100 mL), 3-클로로-3-메틸부트-1-인2(13 g, 125 mmol) 및 NaOEt(6.3 g, 93.7 mmol)를 250 mL의 가지형 플라스크에 넣고, 60℃에서 반응액을 8시간 동안 교반한다. 반응이 끝난 후 순수(100 mL)를 첨가하여 퀀칭하고, EA(150 mL×3)로 추출한다. 병합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 플래시 크로마토그래피(용리제 PE/EA = 100:5)로 정제하여 황색 오일상 물질의 디에틸 2-(2-메틸부트-3-인-2-일)말로네이트3(2.5 g, 17％)을 획득한다. LCMS: [M+H]+ = 227.1
단계 2: 3,3-디메틸펜트-4-이노산에틸에스테르(화합물 4)
디에틸 2-(2-메틸부트-3-인-2-일)말로네이트3(1.0 g, 4.4 mmol), LiCl(570 mg, 13.4 mmol), DMF(5 mL) 및 순수(0.5 mL)를 마이크로파 튜브에 넣고, 마이크로파 180℃에서 3 h 동안 반응시키며, 반응이 끝난 후 실온까지 냉각하고, 반응액을 순수(50 mL)에 부어 아세트산에틸(50 mL×3)로 추출하고, 병합 유기상을 건조될 때까지 농축하여 3,3-디메틸펜트-4-이노산에틸에스테르(황색 오일상 물질4, 550 mg, 81%)를 획득한다.
LCMS: [M+H]+ = 155.1
단계 3: 3,3-디메틸펜트-4-이노산(화합물 5)
3,3-디메틸펜트-4-이노산에틸에스테르4(550 mg, 3.6 mmol), LiOH.H2O(570 mg, 13.5 mmol), 메탄올(4 mL), 순수(2 mL)를 25 mL의 가지형 플라스크에 넣고, 25℃에서 교반하여 2 h 동안 반응시킨다. 농축하여 대부분 용매를 제거하고, 순수(50 mL)를 첨가하며, 아세트산에틸로 수상(50 mL×3)을 추출하고, 유기상을 병합한다. 유기상을 건조시켜 칼럼크로마토그래피(PE/EA = 10:3)를 거친 후 3,3-디메틸펜트-4-이노산(화합물 5, 100 mg, 22%)을 획득한다. LCMS: [M+H]+ = 127.1
단계 4: N-(1-(4-플루오로벤질)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-일)-3,3-디메틸펜트-4-인아미드(화합물 A4)
3,3-디메틸펜트-4-이노산(화합물 5, 63 mg, 0.5 mmol), HATU(293 mg, 0.75 mmol), DIEA(193 mg, 1.5 mmol), 화합물 6(150 mg, 0.5 mmol)을 5 mL의 THF에 첨가하여 교반하고, 50℃까지 온도를 올려 16 h 동안 반응시킨다. 반응이 끝난 후 농축하여 칼럼크로마토그래피(PE/EA =2:1)를 거쳐 백색 고체 N-(1-(4-플루오로벤질)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-일)-3,3-디메틸펜트-4-인아미드(화합물 A4, 36 mg, 17%)를 획득한다.
LCMS: [M+H]+ = 407.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.98 (s, 1H), 7.41 (dd, 2H), 7.12 (t, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.22 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.81 (s, 4H), 2.43 (s,2H), 2.05 (d, 6H), 1.49 (s, 4H), 1.32 (s, 6H).
실시예 5. 화합물 A5의 제조
화합물 A4의 합성 방법을 참조하여, 백색 고체 N-(1-(4-플루오로벤질)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-일)-2-(1-메틸시클로프로필)아세트아미드 A5(146 mg, 55%)를 획득한다.
LCMS: [M+H]+ = 395.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.85 (s, 1H), 7.43 (t, 2H), 7.14 (t, 2H), 6.71 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 2.83 (s, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.51 (s, 4H), 1.14 (s, 3H), 0.54 (s, 2H), 0.31 (s, 2H).
실시예 6. 화합물 A6의 제조
화합물 A1에서 1-(4-플루오로벤질)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-아민(화합물 7)의 합성 방법을 참조하여, 화합물 3(1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-아민, 120 mg, 0.375 mmol, 54%)을 제조하여 획득한다.
화합물 A1의 합성 방법을 참조하여, 백색 고체 N-(1-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드(화합물 A6, 98.6 mg, 0.236 mmol, 63%)를 제조하여 획득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.94 (s, 1H), 6.93 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 2.85-2.78 (m, 4H), 2.21 (s, 2H), 2.09 (d, 6H), 1.58-1.50 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).
실시예 7. 화합물 A7의 제조
화합물 A6의 합성 방법을 참조하여, 백색 고체 N-(1-((5-플루오로티오펜-2-일)메틸)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드(A7, 85.4 mg, 0.212 mmol, 65% 수율(yield))를 제조하여 획득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 6.52-6.50 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.91-2.74 (m, 4H), 2.19 (s, 2H), 2.07 (s, 6H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.05 (s, 9H).
실시예 8. 화합물 A8의 제조
화합물 A6의 합성 방법을 참조하여, 백색 고체 3-시클로펜틸-N-(1-((5-플루오로티오펜-2-일)메틸)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-7-일)프로필아미드(화합물 A8, 99.4 mg, 70% 수율(yield))를 제조하여 획득한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.01 (s, 1H), 6.75-6.72 (m, 2H), 6.52-6.50 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.92-2.73 (m, 4H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.05 (s, 6H), 1.79-1.75 (m, 3H), 1.62-1.49 (m, 10H), 1.12 (br, 2H).
실시예 9. 화합물 A9의 제조
화합물 A1의 합성 방법을 참조하여, 백색 고체 N-(1-(4-클로로벤질)-6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아자-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드(화합물 A9, 98.7 mg, 25% 수율(yield))를 제조하여 획득한다.
LC-MS: [M+H]+ = 413.2/415.2
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.91 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.51 (s, 4H), 1.03 (s, 9H).
실시예 10. 화합물 A10의 제조
화합물 A1의 합성 방법을 참조하여, 백색 고체 N-(1-(4-브로모벤질) -6,8-디메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아자-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드(화합물 A10, 223 mg, 58% 수율(yield))를 제조하여 획득한다.
LC-MS: [M+H]+ = 457.2/459.2
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.92 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.18 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.51 (s, 4H), 1.03 (s, 9H).
실시예 11. 화합물 A11의 제조
화합물 A1의 합성 방법을 참조하여, 백색 고체 N-(6,8-디메틸-1-(4-메틸벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아자-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드(화합물 A11, 233.3 mg, 67.5% 수율(yield))를 제조하여 획득한다.
LC-MS: [M+H]+ = 393.3
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.91 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 2.82 (s, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.18 (s, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.50 (s, 4H), 1.05 (s, 9H).
실시예 12. 화합물 A12의 제조
화합물 A1의 합성 방법을 참조하여, 백색 고체 N-(6,8-디메틸-1-(4-(트리플루오로메틸)벤질)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아자-7-일)-3,3-디메틸부탄아미드(화합물 A12, 66 mg, 24% 수율(yield))를 제조 획득한다.
LC-MS: [M+H]+ = 447.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.11-3.05 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 9H).
실시예 13. 칼륨 이온 채널 개방제 활성 테스트(FDSS/μCELL 검출)
1.실험 방법:
1.1 실험 과정
세포 준비: CHO-KCNQ2 세포를 175 cm2의 배양 플라스크에서 배양하고, 세포 밀도가 60 ~ 80%까지 증가하면 배양액을 제거하며, 7 mL의 PBS(Phosphate Buffered Saline, 인산염 버퍼)로 한번 세척한 후, 3 mL의 0.25% 트립신(Trypsin)을 첨가하여 소화한다. 소화가 완료된 후 7 mL의 배양액(90% DMEM/F12 + 10% FBS + 500 μg/mL G418)을 첨가하여 중화하고, 800 rpm에서 3분 동안 원심 분리하며, 상층액을 흡인한 다음, 5 mL의 배양액을 첨가하여 다시 현탁하고, 세포를 카운팅한다.
세포 플레이팅: 세포 카운팅 결과에 따라, 밀도를 3×104개/웰로 조정하고, 실온에서 30분 동안 정치한 후, 37℃의 CO2 배양기에서 밤새 배양하며, 16-18시간 동안 배양하면 세포 밀도가 약 80%에 도달한다.
형광 염료 배양: 세포 배양액을 버리고, 80 μL/웰의 로딩 버퍼를 첨가하며, 실온에서 빛을 피해 60분 동안 배양한다.
화합물 배양: 로딩 버퍼를 버리고, 80 μL/웰의 조제한 화합물 용액을 첨가하며, 실온에서 빛을 피해 20분 동안 배양한다.
형광 데이터 수집: FDSS/μCELL 기기는 실시간 형광 신호 기록에 사용되며, 여기 파장은 480 nm이고, 방출 파장은 540 nm이며, 초당 1회 기록한다. 기준선을 10초 동안 기록한 후 20 μL/웰의 자극 버퍼를 첨가하기 시작하고, 180초가 끝날 때까지 기록을 계속한다.
1.2 용액 조제
로딩 버퍼: 10 mL/플레이트, 조제 방식은 하기와 같다.
테스트 버퍼 샘플: 100 mL/플레이트, 조제 방식은 하기와 같다.
자극 버퍼: 5 mL/플레이트, 조제 방식은 하기와 같다.
상기 버퍼는 시판되는 키트이고, 키트 이름은 FluxOR potassium ion channel assay이며, 제조업체 브랜드는 invitrogen이고, 제품 번호는 F10017이며, 로트 번호는 913728이다.
1.3 화합물 준비
20 mM의 DMSO 화합물 모액을 조제하고, 10 μL의 20 mM의 화합물 모액을 취하여 20 μL의 DMSO용액에 첨가하며, 8개의 중간 농도로 3배 연속 희석한 다음, 각각 중간 농도의 화합물을 취하여 테스트 버퍼에 첨가하고, 200배 희석하여 테스트해야 하는 최종 농도를 획득하며, 80 μL를 취하여 검출 플레이트에 첨가한다.
최고 테스트 농도는 100 μM이고, 8가지 농도는 순차적으로 각각 100, 33.33, 11.11, 3.70, 1.23, 0.41, 0.137, 0.045 μM이다. 각각의 농도는 3 중복 웰이다.
최종 테스트 농도 중의 DMSO 함량은 0.5%를 초과하지 않고, 이 농도의DMSO는 KCNQ2 칼륨 채널에 영향을 미치지 않는다.
1.4 데이터 분석
실험 데이터는 Excel 2007, GraphPad Prism 5.0 소프트웨어로 분석하고, 180초의 비율을 통계하여 흥분 효과를 산출한다. 화합물 흥분 효과는 하기 공식으로 산출한다.
1.5 품질 제어
환경: 온도~25℃
시약: FluxORTM 검출 키트(Invitrogen, Cat #F0017)
보고서의 실험 데이터가 만족해야 하는 표준: Z’ Factor > 0.5
2.측정 결과: 자세한 내용은 표 1을 참조하며, 여기서 EC50이 작을수록 상응한 화합물의 활성이 높다는 것을 나타낸다.
표 1. 본 발명에 따른 일부 화합물 테스트 결과
상기 테스트 방법의 참조 문헌:
Zhaobing Gao 등. Journal of Biological Chemistry. 2010, 285(36): 28322-28332.
실시예 14. 약동학 연구
1) 연구 목적: 수컷 ICR 마우스 체내에서 화합물 A1, A4의 약동학 특징 및 혈액 뇌장벽 상태를 획득하는 것이다.
2) 실험 내용
건강한 수컷 ICR 마우스(체중 범위 18-22 g)를 선택하여 24마리/그룹으로 나누고, 3마리/시점으로 12시간 이상(경구 투여 그룹만) 금식하며,투약하고 시점 0.083(iv만), 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6(po만), 8 및 24 h에 심장 천자를 통해 혈액을 채취하며, EDTA-K2 항응고 튜브에 적어도 0.3 mL의 전혈을 수집하고, 30분 이내에 원심 분리하여 혈장(6000 rpm, 8분, 4℃)을 취하며, 나중에 사용하도록 -20℃에 냉동 보관한다. 동시에 경구군의 뇌조직을 수집하고, 생리식염수로 세척한 후 흡수지로 건조시키며, 무게를 재고 나중에 사용하도록 -20℃에 냉동 보관한다.
실험 결과: 획득한 혈액 약물 농도 데이터에 따라, WinNonlin® 7.0 소프트웨어(미국Pharsight사)의 비구획 모델을 사용하여 투여 후 약동학 파라미터를 산출한다.
표 2. 수컷 ICR 마우스 단일 투여 A1 PK 파라미터
표 3. 수컷 ICR 마우스 단일 투여 A4 PK 파라미터
표 4. 수컷 ICR 마우스 단일 경구 투여 후 각 시점의 뇌혈액 비율
뇌혈액 비율은 신경계 약물에 매우 중요하며, 표 4에서 알 수 있다시피 본 발명의 화합물은 우수한 뇌혈액 비율을 가지고 있어 보다 나은 약효와 우수한 안전성을 가져다준다.
실시예15. 안전성 연구
1) 목적
SD 래트에 단일 꼬리 정맥 주사로 투여된 화합물 B1, B2, A1, A2, A6, A7, A8의 독성 반응을 관찰하여 최대 내약 용량을 결정하고, 후속 독성 테스트 설계를 위해 참조를 제공한다.
2) 방법
수컷 Sprague-Dawley(SD) 래트(레벨 SPF)를 선택하고, 그룹(각 그룹당 3마리 래트)을 나누며, 꼬리 정맥 주사를 통해 투여한다. 단일 투여 후 48시간 관찰한다. 테스트 기간 매일 2회 케이지 측 관찰과 2회 상세한 임상 관찰(투여 당일 투여 전과 투여 후 2시간 관찰함)을 수행한다. 매일 독성 연구 동물의 체중을 측정하여 기록하고, 또한 매일 각 동물의 24±1시간의 음식 소비량을 측정하여 기록한다. 테스트 최종 단계(D3)에 이산화탄소 흡입 마취 방법으로 안락사시키고 복부 대동맥/정맥 출혈 방법으로 동물의 사망을 확인하며, 육안 해부 검사를 수행하고 기록한다.
3) 결과
단일 정맥 주사로 0(용매 대조)을 투여하였고, 모든 동물은 이상 반응이 없다.
표 5. 안전성 연구 실험 결과
상기 실험 결과에서 볼 수 있다시피, 본 발명의 일련의 화합물은 0.3 mg/kg의 조제량에서 명백한 독성 반응이 없고, 화합물 A1, A7은 1 mg/kg의 조제량에서 일시적으로 경미한 독성 반응이 있으며, 나머지 화합물은 명백한 독성 반응이 없다. 화합물 B1은 0.3 mg/kg에서, 화합물 B2는 1 mg/kg에서 허용 불가능한 독성 반응이 있다. 이로써, B1, B2 화합물과 비교하여 본 발명의 화합물은 보다 우수한 안전성을 가진다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각 문헌이 단독으로 참조로서 인용된 것처럼 본 발명에 참조로서 인용된다. 이 밖에, 본 발명의 상기 교시 내용을 읽은 후, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있으며, 이러한 균등한 형태도 본 발명의 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위 내에 속함을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 식 A로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    식 A
    R1은 C6-10 아릴(aryl), N, O 또는 S로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자(heteroatoms)를 포함하는 4-7원 헤테로 아릴(heteroaryl)로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 그룹이고, 상기 치환은 할로겐(Halogen), 니트로(nitro), 시아노(cyano), C1-6 알킬(alkyl), C3-6 시클로알킬(cycloalkyl), C1-6 알콕시(alkoxy), C3-6 시클로알콕시(cycloalkoxy), 할로겐화(halogenated) C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기(alkylamin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 그룹이며, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐(alkenyl), C2-6 알키닐(alkynyl) 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 치환된 C6-10 아릴이고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 그룹이며, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 치환된 C6-10 아릴이고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 비치환된 C3-6 시클로알킬이며;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 4-7원 헤테로 아릴이고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 그룹이며, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 N, O 또는 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로 원자를 포함하는 치환된 4-7원 헤테로 아릴이고, 상기 치환은 할로겐, 니트로, 시아노, C1-6 알킬, C3-6 시클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬, 할로겐화 C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬아민기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 할로겐화 C1-6 알킬 및 할로겐화 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1-6 알킬 및 C3-6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 비치환된 그룹이며;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 및 6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  7. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법으로서,

    과 을 반응시켜 식 A로 표시되는 화합물을 얻는 단계를 포함하되;
    R1, R2, R3, R4 및 m은 제1항에서 기재된 바와 같고;
    Q는 할로겐 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법.
  8. 약학적 조성물로서,
    제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고,
    상기 조성물은 중추신경계의 병증 또는 상태, 통증, 뇌졸중, 신경변성 병증 및 뉴런 과다흥분 상태로 이루어진 군으로부터 선택되는 병증 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위해 사용되는 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
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