KR102762400B1 - 항코로나바이러스능을 가지는 플라보노이드 배당체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 플라보노이드 배당체 화합물의 항코로나바이러스 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 플라보노이드 배당체 화합물 3종의 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물; 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물; 사료조성물; 및 의약외품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 코로나바이러스에 대한 감염 억제 효과를 나타내므로, 상기 바이러스 질환의 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.

Description

항코로나바이러스능을 가지는 플라보노이드 배당체 {Flavonoid glycosides comprising anti-corona activity}

본 발명은 플라보노이드 배당체 화합물의 항코로나바이러스 용도에 관한 것으로, 구체적으로, 본 발명은 플라보노이드 배당체 화합물 3종의 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물; 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물; 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물, 사료 조성물 및 의약외품 조성물에 관한 것이다.

2019년 중국 우한시에서 시작된 호흡기질환은 코로나바이러스 감염으로 인한 질병으로 심한 호흡기증상을 나타내면서 감염환자의 상당수가 사망까지 이르게 되고 있다. 코로나바이러스 감염증에 대한 공인된 치료제로는 리바비린(ribavirin), 펜시클로비르(penclovir), 니타코사니드(nitazoxanide), 나파모스태트(nafamostat), 클로르퀴닌(chloroquinie)등이 알려져 있으며 이외에도 렘디시비르(GS-5734,remdesivir), 파비피라비르(favipiravir)가 코로나바이러스 감염증 치료에 사용되고 있으나 효과가 낮고 핵산아날로그형의 항바이러스제들의 특성상 변종바이러스의 발생율이 높아 2종이상의 항바이러스제를 같이 적용하고 있다[Wang M, Cao R, 코뭏 L, Yang X, Liu j, Xu M, Shi Z, Hu Z, Zhong W, Xiao G. 2020. Remdesvir and choloquinie effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV) in vitro. Cell Research 30: 269-271].

리바비린을 비롯한 렘디시비르 등의 코로나바이러스 감염증에 사용되는 항바이러스제들은 대부분 RNA polymerase 억제능을 가지는 물질들이다. 다만, 렘디시비르에 대한 내성을 가진 코로나바이러스의 일종인 마우스 간염바이러스가 발견되었으며 기존의 항바이러스제의 효과가 없는 실정이다.

반면, 플라보노이드의 코로나바이러스 polymerase 효소단백질의 억제능에 대하여 연구되고 있으며, 켐프페롤 아세틸 3-글루코사이드와 퀘르세틴 아세틸 3 -글루코사이드가 진핵세포의 DNA polymerase에 억제능을 나타냄이 알려진 바 있으며 (Mizushina Y, Ishdoh T, Takemura M, Sugawara F, Yoshida H, Sakaguchi K. 2003. Flavonoid glycoside: a new inhibitor of eukaryotic DNA polymerase alpha and a new carrier for inhibitor-affinity chromatography. Biochem Biophys. Res. Commun. 301(2):480-487), 식물추출물을 이용한 코로나바이러스에 대한 항바이러스 조성물은 알려진 바 있으나(한국 등록특허 제 10-0697309 호), 본 발명의 플라보노이드 배당체 혼합물의 항코로나능에 대하여는 아직 연구된 바 없다.

또한, 현재까지 개발된 항바이러스들은 심한 부작용을 나타내고 있으므로, 그 응용에 있어서 많은 주의가 필요하다. 이러한 치료제는 효과적이지 못하며 부작용 또한 나타나고 있는 실정이다. 그러므로 코로나바이러스의 발생을 예방하고 치료하기 위한 감염 억제 효과가 뛰어나고 독성이 적은 우수한 새로운 코로나 바이러스제의 개발의 필요성이 증가하고 있다.

이러한 배경 하에, 본 발명자들은, 신규한 코로나바이러스 치료제를 개발하기 위한 노력을 계속한 결과, 각각 식물 추출물로부터 분리하거나, 이를 모방하여 화학적으로 합성한 플라보노이드 배당체 3종 혼합물이 항코로나바이러스 활성을 가짐을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 하나의 목적은 플라보노이드 배당체 화합물 3종의 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 플라보노이드 배당체 화합물 3종의 조합 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 플라보노이드 배당체 화합물 3종의 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 플라보노이드 배당체 화합물 3종의 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 플라보노이드 배당체 화합물 3종의 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물을 제공하는 것이다.

이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각의 다른 설명 및 실시 형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에서 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.

상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 하나의 양태는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물(플라보노이드 배당체 화합물 3종)을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물을 제공한다.

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

상기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물은 퀘르세틴 3-람노사이드(Quercetin 3-rhamnoside; Quercitrin)로 분자량 448.38, 화학식 C₂₁H₂₀O₁₁ 의 플라보노이드 배당체 화합물이다.

또한, 상기 화학식 2의 구조를 갖는 화합물은 퀘르세틴 3-글루코사이드 (Quercetin 3-glucoside; Isoquercetin)로 분자량 464.38, 화학식 C₂₁H₂₀O₁₂ 의 플라보노이드 배당체 화합물이다.

또한, 상기 화학식 3의 구조를 갖는 화합물은 퀘르세틴 3-갈락토사이드(Quercetin 3-galactoside; Hyperoside)로 분자량 464.38, 화학식 C₂₁H₂₀O₁₂ 의 플라보노이드 배당체 화합물이다.

본 발명의 상기 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물, 예컨대, 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물은 이들 화합물에서 일부 당업자가 예상 가능한 범위의 유도체가 포함될 수 있으며, 본 발명에서의 동일한 효과가 있는 한 제한 없이 포함된다. 이들 화합물은 이를 포함하는 추출물에서 수득할 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 또한, 공지의 방법으로 합성해서 사용 가능하다. 상기 추출물은 일 예로 어성초 추출물 또는 분획물일 수 있으나, 상기 화합물이 포함되어 있는 식물 추출물 또는 분획물이면 족하고 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서 용어 화학식 1 내지 3으로 표시되는 화합물은 플라보노이드 배당체 화합물 3종, 플라보노이드 배당체 혼합물, 플라보노이드 배당체 3종 혼합물, 3종 혼합물과 혼용하여 사용될 수 있다.

본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물의 각 화합물의 함량비는 1 내지 2 : 1 : 1 내지 5일 수 있으며, 바람직하게는 1:1:1일 수 있으나, 이에 제한 되는 것은 아니다.

본 발명의 상기 화학식 1 , 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 사용할 수 있다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산, 아세트산, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 메틸린더론을 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조하여 제조되거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조하거나 유기용매 하에서 결정화시켜셔 제조할 수 있다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속 염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다. 또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 메틸린더론 및 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물, 수화물, 입체이성질체 등을 모두 포함한다.

본 발명의 용어, "코로나바이러스(coronavirus)"는 코로나비리데(Coronaviridae) 과에 속하는 바이러스로서, 본 발명의 일 실시예에서는 화학식 1, 화학식 2 및 화학식 3으로 표시되는 화합물의 조합을 포함하는 조성물은 코로나바이러스 억제활성이 있음을 확인하였다(표 1 및 표 2).

본 발명의 일 구체예로, 상기 코로나바이러스는 바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV), 돼지호흡기코로나바이러스(PRCV), 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV) 및 신종코로나바이러스(CoVID-19)일 수 있으나, 이에 제한 되는 것은 아니다.

본 발명의 일 실시예에서는 상기 항바이러스용 조성물의 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV) 및 돼지호흡기코로나바이러스(PRCV)에 대하여 그 억제 활성 효과를 확인하였다(실시예 2 및 3).

상기 결과는 각 코로나바이러스간의 polymerase 아미노산 서열의 동질성이 50%이상으로, 아미노산 서열 유사성을 포함하면 75% 이상으로 유사성이 매우 높으며, 특히 PEDV polymerase gene에서 485th-545th 아미노산 서열은 SARS coV2와 유사성 일치도가 100%에 이른다는 점을 고려하면, 상기 코로나바이러스에 대한 항바이러스능이 다른 코로나바이러스에도 적용 가능하며, 본 발명의 항바이러스용 조성물이 항코로나능을 가지고 있음을 시사하는 것이다.

또한, 본 발명의 일 실시예에서는 상기 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 3종의 조합을 포함하는 항바이러스용 조성물이 상기 각각의 화합물 또는 2종의 화합물의 조합보다 현저한 항코로나능이 있음을 확인하였다. 또한, 이는 양성대조군인 기존의 항코로나바이러스제 보다도 뛰어난 효과를 가짐을 확인하였다.

상기와 같은 결과는 단일 화합물 3종을 각각 합친 효과보다 큰 것이며, 2종 화합물의 조합을 합친 효과보다도 현저한 것으로, 시너지 효과에 해당됨을 확인하였다(표 1, 도 1 내지 4).

본 발명의 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 용어,"코로나바이러스 감염질환"이란, 코로나바이러스의 감염으로 유발되는 질환을 의미한다.

상기 용어, "감염"은 병원성 미생물이 숙주가 되는 생물체의 체내에 침입하여, 발육 증식한 상태를 의미한다.

본 발명의 일 구체예로, 상기 코로나바이러스 감염질환이란, 사람에서는 코감기, 기침, 가래, 기관지염 또는 중증호흡기질환 등 일 수 있으며, 동물에서는 간염, 뇌염, 신경질환, 중증호흡기질환, 심한 설사나 호흡기질환, 복막염 등 일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 용어, "예방"은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스에 의한 감염질환의 발병을 억제시키거나 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 용어, "치료"는 상기 약학 조성물의 투여에 의해 코로나바이러스 감염질환의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.

상기 약학 조성물은 약학 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있고, 상기 담체는 비자연적 담체(non-naturally occuring carrier)를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제의 구체적인 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

또한, 상기 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제 및 좌제으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나의 제형을 가질 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 사용될 수 있으며, 상기 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제 등이 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 사용될 수 있으며, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 또는 좌제 등이 사용될 수 있다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물은 조성물의 총 중량에 대하여, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 0.1~1000ug/ml, 구체적으로 0.1~200ug/ml, 0.1~100ug/ml으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 20-200mg, 구체적으로 70-100mg으로 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 일 실시예에서는 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 포함하는 조성물(3종 혼합물)을 코로나바이러스 감염 쥐 모델에 투여하여 이의 체중감소 억제 효과 및 코로나바이러스 감염으로 인한 폐조직 기포 위치에 증가된 혈구의 감소 효과를 확인하여, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용도로 사용될 수 있음을 확인하였다(도 3 및 4).

본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

이때, 상기 "코로나바이러스 감염질환", "예방" 및 "치료"의 정의는 전술한 바와 같다.

본 발명의 용어, "투여"는 적절한 방법으로 개체에게 상기 약학적 조성물을 도입하는 것을 의미한다.

본 발명의 용어, "개체"는 코로나바이러스 감염질환이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미한다. 상기 동물은 인간뿐만 아니라 이와 유사한 증상의 예방 또는 치료를 필요로 하는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 포유동물일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있다.

상기 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.

상기 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여할 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여할 수 있다. 또한, 단일 또는 다중 투여할 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.

또한, 상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 구체적인 예로, 상기 약학적 조성물은 일반적으로 1일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있으나, 바람직한 투여량은 개체의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 성인을 기준으로 1일 20-200mg의 범위 내에서 투여할 수 있으며, 보다 구체적으로 1회 70-100mg 범위 내에서 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.

이때, 상기 "코로나바이러스 감염질환", "예방"의 정의는 전술한 바와 같다.

본 발명의 식품 조성물은 일상적으로 섭취하는 것이 가능하며, 일반약품과는 달리 천연물에서 추출한 활성성분인 상기 화합물 1 내지 3을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있으므로, 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선 목적으로 매우 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명의 용어, "개선"은 상기 식품 조성물의 섭취로 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.

본 발명의 용어, "식품"은 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료, 비타민 복합제, 건강기능식품 및 건강식품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.

본 발명의 용어, "건강기능성 식품(health functional food) "은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)과 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다.

여기서 '기능(성)'은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 상기 건강식품(health food)은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)은 건강보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 건강기능식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용될 수 있다.

구체적으로, 상기 건강기능식품은 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 음료, 차류, 향신료, 껌, 과자류 등의 식품 소재에 첨가하거나, 캡슐화, 분말화, 현탁액 등으로 제조한 식품으로, 이를 섭취할 경우 건강상 특정한 효과를 가져오는 것을 의미하나, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용이 없는 장점이 있다.

본 발명의 건강기능식품은 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조 가능하며, 당업계에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다.

또한, 상기 건강기능식품 조성물은 식품으로 인정되는 제형이면 다양한 형태의 제형으로 제한 없이 제조될 수 있다.

또한, 상기 건강기능식품 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함할 수 있는데, 담체의 종류는 특별히 제한되지 않으며 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 담체라면 어느 것이든 사용할 수 있다.

또한, 상기 건강기능식품 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu), 크륨(Cr) 등의 미네랄; 및 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다.

또한, 상기 건강기능식품 조성물은 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 데히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨류엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 포함할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별하고 적절한 양으로 사용할 수 있다.

본 발명의 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.

이때, 상기 "코로나바이러스 감염질환", "예방", "개선"의 정의는 전술한 바와 같다.

본 발명에서 용어, "사료 첨가제"는 영양적 또는 특정 목적을 위하여 사료에 미량으로 첨가되는 물질을 총칭하는 것으로, 본 발명에서는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선을 목적으로 첨가되는 물질을 의미한다. 여기서, 동물이란 가축 및 애완동물을 포함하는 개념이다.

본 발명의 사료 첨가제에 포함할 수 있는 성분으로는, 필수 성분으로 유효성분을 함유하는 외에 다른 성분에는 특별히 제한이 없다. 본 발명의 사료 첨가제에는 품질 저하를 방지하기 위해 첨가되는 결착제, 유화제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있고, 효용 증대를 위하여 첨가되는 아미노산제, 비타민제, 효소제, 생균제, 향미제, 비단백태 질소화합물, 규산염제, 완충제, 착색제, 추출제, 올리고당 등을 추가로 포함할 수 있으며, 그 외에도 사료 혼합제 등을 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 목적을 위한 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 의약외품을 제공한다.

이때, 상기 "코로나바이러스 감염질환", "예방", "개선"의 정의는 전술한 바와 같다.

본 발명에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것 및 사람이나 동물의 구조와 기능에 약리학적 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구, 기계 또는 장치가 아닌 것을 제외한 물품을 의미한다.

본 발명에서 상기 의약외품 조성물은 심혈관질환의 예방 또는 개선 효과를 가질 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 의약외품 조성물에는 상기 성분 외에 필요에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더욱 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제는 본 발명의 효과를 해하지 않는 한 제한되지 않으며, 예를 들어 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제, 윤활제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함할 수 있다.

본 발명의 목적을 위한 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 코로나바이러스에 대한 항바이러스 용도에 관한 것이다.

본 발명의 목적을 위한 또 다른 하나의 양태는 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물의 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료를 위한 용도에 관한 것이다.

본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 코로나바이러스에 대한 감염 억제 효과를 나타내므로, 상기 바이러스 질환의 예방 또는 치료를 위한 항바이러스제 개발에 이용될 수 있다.

도 1은 플라보노이드 배당체 3종 혼합물의 항코로나바이러스능을 확인한 결과이다.
도 2는 플라보노이드 배당체 3종 혼합물과 리바비린의 항코로나바이러스능을 비교한 결과이다.
도 3은 코로나바이러스 감염모델에서 플라보노이드 배당체 3종 혼합물의 항바이러스능을 확인한 결과이다. (사각형 실선 표식: 3종 혼합물, 십자모양 점선 표식: 퀘르세틴 3-글루코사이드, X자 점선 표식: 퀘르세틴 3-람노사이드, 열린 다이아몬드형 점선 표식:퀘르세틴 3-갈락토사이드, 닫힌 삼각 점선 표식: 약제를 투여하지 않은 감염군, 원 실선 표식: 비감염군)
도 4는 코로나바이러스 감염모델의 폐조직에서 플라보노이드 배당체 3종 혼합물의 항바이러스 효과를 확인한 결과이다.

이하, 하기 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1: 플라보노이드 배당체 3종 혼합물의 제조

바이러스 증식능을 억제할 수 있는 화합물을 탐색하기 위하여, 본 발명자들은 시그마-알드리치사로부터 퀘르세틴 3-갈락토사이드(Catalog No. 83388), 퀘르세틴 3-글루코사이드(Catalog No. 16654), 퀘르세틴 3-람노사이드(Catalog No. 00740580-25MG)를 구입하여 사용하였다. 또한, 양성대조군으로 항바이러스제로 활용되는 리바비린(R9644), 라미뷰딘(L1295), 지도뷰딘(Catalog No. PHR1292-1G)를 구입하여 코로나바이러스에 대한 항바이러스능 시험에 사용하였다.

퀘르세틴 3-갈락토사이드, 퀘르세틴 3-글루코사이드, 퀘르세틴 3-람노사이드의 각 단일 화합물은 디메틸설퍼옥사이드 용액에 각각 10mg/ml의 농도로 용해하였으며, 상기 3종의 혼합물은 플라보노이드 화합물을 각각 동량의 비율로 혼합하여 최종 혼합물의 농도를 10mg/ml의 농도로 제조하였다.

실시예 2: 플라보노이드 배당체 3종 혼합물의 항코로나바이러스능 확인

혼합물의 코로나바이러스에 대한 항바이러스능을 측정하기 위하여, 본 발명자들은 원숭이 신장세포주인 Vero세포를 이용하여 다음과 같은 실험을 수행하였다.

코로나바이러스 증식 억제능 측정방법은 권두한 등(대한민국 특허등록번호: 0682069호)이 특허 출원한 방법에 의거하여 코로나바이러스의 일종인 PEDV (strain CV777)에 대한 바이러스 활성 저해 효과를 측정하였다.

Vero세포를 96-웰 마이크로플레이트(96-well microplate)의 각 웰에서 바닥이 세포로 완전히 덮힐 때까지 배양하였다. 기존 배양액을 제거하고 인산 완충액으로 각 웰을 2회 세척한 후 TCID50의 농도로 조장된 바이러스 용액을 각 웰에 넣고 항바이러스능을 확인하고자 하는 화합물을 넣었다.

이때, 퀘르세틴 3-람노사이드(A), 퀘르세틴 3-글루코사이드(B) 및 퀘르세틴 3-갈락토사이드(C)를 각각 3종의 화합물을 비교군 1 내지 3으로 하였고, 이들의 2종의 화합물 조합(퀘르세틴 3-람노사이드 및 퀘르세틴 3-글루코사이드(A + B); 퀘르세틴 3-람노사이드 및 퀘르세틴 3-갈락토사이드(A + C); 및 퀘르세틴 3-글루코사이드 및 퀘르세틴 3-갈락토사이드(B + C))를 각각 비교군 4 내지 6으로 하였다. 또한, 본 발명의 3종 혼합물을 실험군으로 하였으며, 시그마사로부터 구입한 항바이러스제로 알려진 리바비린(R9644)을 양성대조군으로 하였다.

상기 화합물들은 각각 디메틸설폭사이드에 용해시킨 뒤에 각각의 용액을 0.1 ~ 100 ㎍/ml의 농도로 각 웰에 투여하고 48시간 동안 배양하였으며 현미경으로 MDCK 세포의 모양을 관찰하여 항바이러스능 여부를 1차 판정하였다. 각 웰에 70% 아세톤을 100 ㎕씩 첨가한 후 1시간 동안 -20 ℃에 방치하고 건조기에서 건조시킨 후 1%(v/v) 아세트산에 녹인 0.4%(w/v) SRB(sulforhodamine B) 용액 100 ㎕를 첨가해 30분 동안 염색시킨 후 세포와 결합하지 않은 SRB 염색액을 1% (v/v) 아세트산으로 4회 세척한 다음 다시 건조시켰다.

각 웰 바닥에 세포와 결합되어 있는 염색제를 10 mM 트리스 용액(pH 10.5) 100 ㎕를 각 웰에 가하여 염색제를 녹인 후 562 nm에서 흡광도를 측정하여 바이러스 저해효과를 비교하였다. 이때, DMSO만 처리한 세포와 DMSO 및 코로나바이러스 감염용액을 같이 투여한 세포를 음성대조군으로 비교한 후, 비교군, 실험군 및 대조군이 나타내는 코로나바이러스의 증식저해 효과를 결정하여 다음 표 1 및 도 1에 나타내었다. CC50(cytotoxic concentration)은 50% 세포독성을 나타내는 농도를 나타내며, EC50 (effective concentration)은 의약효능이 50% 나타나는 농도를 의미한다. 또한, SI는 의약의 안전성과 유효성을 같이 나타내는 지수로 높을수록 좋은 의약으로 평가되며, ND(not determined)는 수치가 낮아 최대치 농도에서도 50% 억제능 값을 계산할 수 없음을 의미한다. 또한, 비고란은 3종의 플라보노이드 중에서 퀘르세틴 3-갈락토사이드의 SI값을 기준으로 하여 표시한 백분율 비교값을 나타낸다.

	CC50 (μg/ml)	EC50 (μg/ml)	SI (CC50/EC50)	비고(%)
비교군 1(A)	1000>	69.18 ± 19.21	14.5<	9.01
비교군 2(B)	875.35	ND	ND	ND
비교군 3(C)	466.03	2.88 ± 0.50	161	100
비교군 4(A + B)	1000>	142.42 ± 60.97	7<	4.35
비교군 5(A + C)	535.30	2.44 ± 0.80	219.4	136.27
비교군 6(B + C)	326.02	5.98± 0.65	54.5	33.85
실험군(A+B+C)	292.86.	0.041	7,143	4,436.65
양성대조군(리바비린)	271	4.57 ± 0.28	59.30	36.83

상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 3종 혼합물의 실험군의 경우 단일화합물의 비교군 1 내지 3 및 2종의 화합물 조합인 비교군 4 내지 6에 비하여 현저하게 높은 SI 값을 가짐을 확인할 수 있었다. 즉, 단일 화합물 중에 항코로나능이 가장 높은 비교군 3(퀘르세틴 3-갈락토사이드)을 100으로 볼 때, 2종 화합물의 혼합물인 비교예 5의 경우 약 136%에 해당될 뿐이나, 3종 혼합물의 경우 4,436%로 그 효과가 월등함을 확인할 수 있었다.

이와 더불어 양성대조군인 기존의 항코로나바이러스제 보다 현저한 효과를 가짐을 확인할 수 있었다.

이는 단일 화합물 3종을 각각 합친 수치보다 큰 것이며, 2종 화합물의 조합을 합친 수치보다도 현저한 효과를 보이는 것으로서 단순한 조합에 대한 효과라고는 볼 수 없으며, 시너지 효과임을 확인할 수 있었다.

또한, 도 1에서 볼 수 있듯이, 3종 혼합물의 실험군의 경우 단일화합물의 비교군 1, 2, 3의 화합물에 비하여 0.01, 0.1, 1㎍/ml 의 농도에서 매우 월등한 항바이러스능 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.

상기 방법과 동일하게, 플라보노이드 배당체 3종 화합물의 코로나바이러스에 대한 항바이러스능을 다른 항코로나항바이러스제인 리바비린과 0.01, 0.1, 1, 10, 100 ㎍/ml의 농도별 효능을 비교실험을 3회 수행하여 그 평균값과 오차를 도 2에 제시하였다.

도 2에서와 같이 플라보노이드 배당체 3종 화합물은 실험한 0.01, 0.1, 1, 10, 100 ㎍/ml의 농도범위 모두에서 50%이상의 항코로나바이러스능을 나타내었으며 농도가 증가할수록 항코로나바이러스능도 증가하였다. 이에 비해 리바비린은 100 ㎍/ml외에는 50%이하의 항바이러스능을 나타내지 못함을 확인하였다.

상기의 결과로 본원 플라보노이드 배당체 3종 혼합물은 기존의 치료제인 리바비린 대비 효과가 뛰어나며, 플라보노이드 배당체 단일 대비 현저한 효과를 나타냄을 확인하였다.

실시예 3. 플라보노이드 배당체 3종 혼합물의 타 코로나바이러스에 대한 항바이러스능 확인

본 발명의 3종 혼합물, 퀘르세틴 3-갈락토사이, 퀘르세틴 3-람노사이드 및 퀘르세틴 3-글루코사이드를 상기 PEDV와 다른 코로나바이러스인 PRCV 와 TGEV에 대한 항바이러스능을 측정하기 위하여, 돼지 정낭세포주인 ST세포를 이용하여 상기 실시예 2와 동일한 방법에 의하여 실험하였다.

또한, 양성대조군으로 기존의 항바이러스 제인 아시클로비르(acycloguanine), 지도부딘 (azidothymidine) 및 라미뷰딘(lamivudine) 및 리바비린(ribavirin)과 항코로나능을 비교하였고, 그 결과는 표 2에 표시하였다.

상기 표 2에서 확인할 수 있듯이, PRCV 또는 TGEV 코로나바이러스에 대해 기존 항바이러스제인 아시클로비르, 지도부딘, 라미뷰딘은 2종의 코로나바이러스에 대해 효과가 없는 것으로 확인되었으나, 본 발명의 플라보노이드 배당체 3종 혼합물의 경우 상기 바이러스에 관하여도 항코로나능을 확인할 수 있었다.

실시예 4. 코로나바이러스 감염모델에서 플라보노이드 배당체 3종 혼합물의 항바이러스능 확인

4-1. 코로나바이러스 감염 쥐 모델 제작

본 발명의 3종 혼합물의 동물에서의 항코로나바이러스능을 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 수행하였다. 미국 ATCC로부터 구입한 쥐코로나바이러스 (ATCC®VR-1410)를 Vero 세포에서 배양한 후에 100TCID50의 양으로 생쥐의 코에 주입하여 쥐코로나바이러스의 감염을 유도하였다.

쥐코로나바이러스는 Funk 등 (Rat respiratory coronavirus infection: replication in airway and alveolar epithelial cells and the innate immune response. J. Gen. Virol. 2005. 90: 2956-2964) 에 의하면 쥐코로나바이러스는 쥐에서 중증호흡기질환을 유발하는 바이러스이다.

실험은 각 군당 쥐 3 마리씩이며, 비감염군, 감염군이면서 약제를 투여하지 않은 군, 감염군에 플라보노이드 배당체 단일 화합물을 투여한 군과 3 종 플라보노이드 배당체 혼합물 약제 투여군으로 나누어 실험하였다.

쥐코로나바이러스는 Vero 세포에서 배양한 후에 100TCID50의 양을 각 쥐(Balb/C 4주령)의 코에 주입하여 쥐코로나바이러스에 감염시켰으며 실험결과는 도 3 및 4에 제시된 결과와 같다.

4-2. 코로나바이러스 감염모델에서 플라보노이드 배당체 3종 혼합물에 의한 체중감소 억제 확인

상기 실험에 사용된 모든 쥐의 체중을 매일 측정하여 비감염군, 감염군이면서 약제를 투여하지 않은 군, 감염군에 플라보노이드 배당체 단일약제를 투여한 군과 3종 플라보노이드 배당체 혼합물 약제 투여군의 각 개체의 체중을 매일 측정하여 각 군의 일일 체중의 변화를 도 3에 제시하였다.

도 3에서 볼 수 있듯이, 약제 투여군은 매일 100 ㎍을 구강투여하였다. 비감염군은 실험기간동안 계속 체중이 증가하여 최종 6g이 증가하였으며 감염군 중 비약제투여군은 체중이 감소하여 9 일차에 5.77g이 감소하였다. 단일 플라보노이드 배당체 약제 투여군은 퀘르세틴 3-글루코사이드 투여군이 1.74g이 감소하였으며, 퀘르세틴 3-람노사이드 투여군이 0.85g이 감소하였고 퀘르세틴 3-갈락토사이드 투여군이 1.19g이 감소하였다.

반면에 3종 플라보노이드 혼합물 약제 투여군은 3.65g이 증가하여 단일 플라보노이드 약제 투여군보다 쥐코로나바이러스 감염으로 인한 체중감소 억제능을 확인하여 우수한 항바이러스능 효과를 확인할 수 있었다.

4-3. 플라보노이드 배당체 3종 혼합물 투여에 의한 코로나바이러스 감염모델의 폐조직 절편 확인

상기 쥐감염실험이 종료된 후에 각 군의 쥐에서 폐조직을 분리하여 폐조직절편을 만들어 비감염군, 감염군이면서 약제를 투여하지 않은 군, 감염군에 플라보노이드 배당체 단일약제를 투여한 군과 3 종 플라보노이드 배당체 혼합물 약제 투여군의 폐조직절편을 비교한 결과를 도 4에 제시하였다. .

도 4를 보면, 비감염군은 폐세포에 기포가 활성화 되어 있는 형태이나 코로나바이러스에 감염된 쥐의 폐조직절편은 기포 위치에 혈구가 가득 차 있는 형태를 확인할 수 있었다. 케르세틴 3-글루코사이드 투여군, 케르세틴 3-람노사이드 투여군, 케르세틴 3-갈락토사이드 투여군 모두 약제 비투여 감염군보다 기포 위치에 혈구의 수가 적은 것을 확인할 수 있으나, 일부 폐세포에 혈구가 차 있는 형태를 보임을 확인하였다.

다만, 3 종 혼합물 투여군의 폐조직절편에서는 전체적으로 혈구가 차 있는 세포가 단일 플라보노이드 투여군보다 현저하게 적은 것을 확인할 수 있고 폐조직 내에 전체적으로 혈구의 분포가 적은 것을 확인할 수 있었다.

이로서 코로나바이러스 감염 모델 쥐에서 3종 플라보노이드 배당체 혼합물의 항바이러스능을 확인하여, 이의 코로나바이러스 감염질환의 치료용도로 사용될 수 있음을 확인하였으며, 단일 플라보노이드 배당체 투여대비 3종 혼합물 투여군에서 항바이러스능 효과가 더 우수하게 나타났음을 확인하여, 3종 혼합물의 경우 시너지 효과를 나타냄을 확인할 수 있었다.

이상의 설명으로부터, 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 이와 관련하여, 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적인 것이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 등가 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (7)

1. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물 3종 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스에 대한 항바이러스용 조성물로,
   상기 코로나바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV) 및 돼지호흡기코로나바이러스(PRCV)에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 조성물.
   [화학식 1]
   
   [화학식 2]
   
   [화학식 3]
   
   
2. 삭제
3. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물 3종 조합; 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로,
   상기 코로나바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV) 및 돼지호흡기코로나바이러스(PRCV)에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 약학적 조성물.
   [화학식 1]
   
   [화학식 2]
   
   [화학식 3]
   
   
   
4. 삭제
5. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물 3종 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로,
   상기 코로나바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV) 및 돼지호흡기코로나바이러스(PRCV)에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 건강기능식품 조성물.
   [화학식 1]
   
   [화학식 2]
   
   [화학식 3]
   
   
6. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물 3종 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물로,
   상기 코로나바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV) 및 돼지호흡기코로나바이러스(PRCV)에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 사료 조성물.
   [화학식 1]
   
   [화학식 2]
   
   [화학식 3]
   
   
7. 다음 화학식 1로 표시되는 화합물, 화학식 2로 표시되는 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 화합물 3종 조합을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스 감염질환의 예방 또는 개선용 의약외품 조성물로,
   상기 코로나바이러스는 돼지 유행성 설사 바이러스(PEDV), 돼지 전염성 위장염 바이러스(TGEV) 및 돼지호흡기코로나바이러스(PRCV)에서 선택되는 어느 하나 이상인 것인, 의약외품 조성물.
   [화학식 1]
   
   [화학식 2]
   
   [화학식 3]