KR102795782B1

KR102795782B1 - Mll1-wdr5 상호작용을 조절하는 저분자 화합물 및 이의 용도

Info

Publication number: KR102795782B1
Application number: KR1020220152080A
Authority: KR
Inventors: 태현섭; 이빛; 김현주; 이미진; 양홍주; 최종윤; 김윤란; 하형호
Original assignee: 엘젠테라퓨틱스 주식회사
Priority date: 2021-11-17
Filing date: 2022-11-14
Publication date: 2025-04-15
Anticipated expiration: 2042-11-14
Also published as: KR20230072431A

Abstract

본 발명은 이중고리 저분자 유도체를 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 이중고리 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용가능하다.

Description

MLL1-WDR5 상호작용을 조절하는 저분자 화합물 및 이의 용도 { Small-Molecule Modulators of MLL1-WDR5 Interactions and the use }

본 발명은 이중고리 저분자 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

히스톤 (histone)의 메틸화 (methylation)는 다수의 생물학적 과정에서 중요한 역할을 하며 히스톤 변형은 후성유전학적 조절에 중요하다. 포유류에서, SET1a, SET1b와 MLL (mixed-lineage leukemia protein) 1-4로 구성되어있는 SET1을 포함하는 몇가지의 히스톤 메틸트렌스퍼레이즈 (histone methyltransferases)에 의해 H3K4는 메틸화 된다 (Guillermo, S. et al., 2013). 이들 효소는 조립과 활성을 위해 이펙터 단백질 (effector protein) WDR5 (WD40 repeat protein 5)를 필요로 하는 보존된 거대분자 복합체의 구성요소이다 (Trievel, R. C. et al., 2009). SET1 단백질의 가장 잘 특성화된 것은 MLL1으로 조혈계, 근형성, 신경발생을 포함하여 적절한 배아 발달에 필요한 선택된 타겟 Hox 유전자의 발현을 유지하는 핵심 단백질이다 (Argiropoulos, B. et al., 2007; Lim, D. A. et al., 2009).

야생형 MLL1은 H3K4 메틸화의 최대 효소 활성을 위해 필요로하는 4개의 구성요소인 MLL1, WDR5, RbBP5 및 ASH2L과 코어 다중 단백질 복합체를 형성하여 그 기능을 한다 (Dou, Y. et al., 2006). MLL1 단독으로는 H3K4 메틸트렌스퍼레이즈 활성이 약하지만 WDR5, RbBP5 및 ASH2L과 함께 코어 복합체를 이루었을 때 H3K4 메틸트렌스퍼레이즈 효소 활성은 매우 향상되며 WDR5와 RbBP5는 MLL1 활성을 위해 필수적이다.

MLL1 유전자 재배열 이상은 성인의 급성골수성 백혈병 (AML, acute myeloid leukemia)의 5-10%, 유아의 급성림프모구 백혈병 (ALL, acute lymphoblastic)의 70%를 차지한다 (Ayton, P. M. et al., 2001). 대부분의 경우, 하나의 MLL1 대립유전자에서 염색체 전위 (chromosome translocation)가 발생하여 MLL1-AF9, MLL1-AF4 및 MLL1-ENL 과 같은 발암성 MLL1 융합 단백질이 발현된다 (Dou, Y. et al., 2008). 카복실기 말단 SET 도메인이 결여되어있어 H3K4 히스톤 메틸트렌스퍼레이즈 (HMTs, histone methyltransferases) 활성이 없는 MLL1 융합 단백질은 단독으로는 백혈병을 유발할 수 없으며, 백혈병 발생을 위해 야생형 MLL1 (wild-type MLL1)의 효소 활성이 필요하다 (Thiel, A. T. et al., 2010). 야생형 MLL1은 아미노 말단 단편에서 Hox 유전자의 조절 영역에 결합하는 반면 촉매-카복실 말단 도메인은 WDR5와의 상호작용을 통해 H3K4 메틸화를 촉매하고 표적 유전자 전사를 상향 조절한다 (Thomas, A. M. et al., 2005; Akihiko, Y. et al., 2004). 발암성 MLL1 융합 단백질은 Hox 및 MEIS1을 비롯한 다수의 종양유전자의 전사를 조절한다고 알려져 있다.

WDR5는 질병의 시작, 발달, 유지와 관련 있으며 백혈병, 간세포암, 유방암 등 다양한 암종에서 과발현되어 있고, 임상에서 좋지 않은 예후와 관련되어 있다. WD40 반복은 7개의 날개가 있는 프로펠러 접힘을 형성하고 각 날개가 있는 프로펠러 접힘을 형성하고 각 날개는 4가닥의 역평행 시트로 구성되어 있다. 이러한 구조적인 특징은 WDR5가 노출된 표면이 많아 다른 단백질과 상호 작용하는데 유용한 어뎁터로서 작용할 수 있다 (Raymond, C. T. et al., 2009). WDR5는 WRAD 복합체의 필수적인 부분일 뿐만 아니라 Myc 종양 단백질 계열 (c-, L-, N- Myc)에 직접 결합하며 WDR5의 WBM site와 Myc 아미노 말단 부위의 Myc-box IIIb에서 결합한다고 알려져 있다 (Thomas, L. R. et al., 2020). WDR5와 상호 작용하는 다양한 단백질은 생식, 발달, 면역, 신경 및 체액 조절과 같은 다양한 생물학적 역할을 한다.

Myc은 세포의 증식과 사멸에 관여하는 대표적인 원발암 유전자 중 하나로 암 발생과 성장에 영향을 미치는 필수 전사 인자이며, 혈액암, 폐암, 유방암, 간암, 대장암, 췌장암 등 다양한 악성 종양에서 발현이 증가되어 있다고 알려져 있다 (Hessmann, E. et al., 2016). Myc과 WDR5 상호작용은 리보솜 (ribosome) 및 단백질 생산을 위한 구성요소의 Myc-매개 유도에 필요로 하고, 종양 형성을 유도하는데 광범위하게 연관되어 있다. Myc의 부분적인 유전적 억제는 폐 선암종과 같은 여러 종양 모델에서 종양 퇴행 및 생존 기간을 연장한다고 알려져 있음에도 불구하고 (Soucek, L. et al., 2013), Myc을 저해하는 물질의 개발은 기술적인 어려움으로 인해 상용화된 임상 억제제는 없다.

따라서, 저분자를 이용하여 MLL1-WDR5의 단백질-단백질 상호 작용을 방해하는 방법은 MLL 효소 활성을 억제하고 Hox 유전자 발현을 하향 조절하여 병의 진행을 차단하는데 효과적일 뿐만 아니라, 이를 통해 Myc을 저해함으로써 Myc 유발 종양을 치료하는데 좋은 치료제가 될 수 있다.

Akihiko, Y.; Zhong, W.; Joanna, W.; Mrinmoy, S.; Deborah, J. A. Issay, K.; Winship, H.; Michael, L. C. Leukemia proto-oncoprotein MLL forms a SET1-like histone methyltransferase complex with menin to regulate Hox gene expression. Mol Cell Biol. 2004 24(13), 5639-49. Argiropoulos, B.; Humphries, R. K. Hox genes in hematopoiesis and leukemogenesis. Oncogene 2007, 26, 6766-6776. Ayton, P. M.; Cleary, M. L. Molecular mechanisms of leukemogenesis mediated by MLL fusion proteins. Oncogene 2001, 20 (40), 5695-5707. Dou, Y.; Milne, T. A.; Ruthenburg, A. J.; Lee, S.; Lee, J. W.; Verdine, G. L.; Allis, C. D.; Roeder, R. G. Regulation of MLL1 H3K4 methyltransferase activity by its core components. Nat. Struct. Mol. Biol. 2006, 13, 713-719. Dou, Y.; Hess, J. L. Mechanisms of transcriptional regulation by MLL and its disruption in acute leukemia. Int. J. Hematol. 2008, 87(1), 10-18. Guillermo, S.; Hong, W.; Abdellah, A. H.; Gregory, A. W.; Dalia, B. L.; Ludmila, D.; Aiping, D.; Kong, T. N.; David, S.; Yuri, B.; Taraneh, H.; Hao, H.; Alma, S.; Irene, C.; Fengling, L.; Gennadiy, P.; Jean-Francois, C., Peter, J, B.; Rima, A. A.; Matthieu, S.; Cheryl, H. A.; Masoud, V. Small-molecule inhibition of MLL activity by disruption of its interaction with WDR5. Biochem J 2013 449, 1, 151-159. Hessmann, E.; Schneider, G.; Ellenrieder, V.; Siveke, J. T. MYC in pancreatic cancer: novel mechanistic insights and their translation into therapeutic strategies. Oncogene 2016, 35, 1609-1618. Lim, D. A.; Huang, Y. C.; Swigut, T.; Mirick, A. L.; Garcia-Verdugo, J. M.; Wysocka, J.; Ernst, P.; Alvarez-Buylla, A. Chromatin remodelling factor Mll1 is essential for neurogenesis from postnatal neural stem cells. Nature 2009, 458, 529-533. Raymond, C. T.; Ali, S. WDR5, a complexed protein. Nat. Struct. Mol Biol. 2009, 16(7), 678-680. Soucek, L.; Whitfield, J. R.; Sodir, N. M.; Masso-Valles, D.; Serrano, E.; Karnezis, A. N.; Swigart, L. B.; Evan, G. I. Inhibition of Myc Family Proteins eradicates KRas-driven Lung Cancer in Mice. Genes Dev. 2013, 27, 504- 513. Thiel, A. T.; Blessington, P.; Zou, T.; Feather, D.; Wu, X.; Yan, J.; Zhang, H.; Liu, Z.; Ernst, P.; Koretzky, G. A.; Hua, X. MLL-AF9-induced leukemogenesis requires coexpression of the wild-type Mll allele. Cancer Cell 2010, 17(2), 148-159. Thomas, A. M.; Mary, E. M.; Hugh, W. B.; Robert, K. S.; Jay, L. H. Leukemogenic MLL Fusion Proteins Bind across a Broad Region of the Hox a9 Locus, Promoting Transcription and Multiple Histone Modifications. Cancer Res 2005, 65(24), 11367-11374. Thomas, L. R.; Adams, C. M.; Fesik, S. W.; Eischen, C. M.; Tansey, W. P. Targeting MYC through WDR5. Mol. Cell. Oncol. 2020, 7, 1709388. Trievel, R. C.; Shilatifard, A. WDR5, a complexed protein. Nat. Struct. Mol. Biol., 2009, 16, 678-680. Kurumi, Y. H.; Mia, M. E.; Joseph, J. F.; Jamie, L. P.; Colin, P. W.; Robert, F. S.;, Konrad, T. H.; Haiching, M. Assay Drug Dev Technol. 2013, 11(4), 227-36.

본 발명의 목적은 이중고리 저분자 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 데 있다.

본 발명은 이중고리 저분자 화합물로 구성된 하기 화학식 1, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 관한 것이다.

[화학식 1]

상기 식 중,

A는 -C(O)- 또는 -C(OH)-로 치환되며;

R₁은 치환 또는 비치환된 3~6각의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 4~10각의 아릴, 치환 또는 비치환된 3~6각의 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 4~10각의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되고,

여기서 상기 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 카르복실산, C₁-C₆알콕시카보닐, -NH-tert-부톡시카보닐, -N(C₁-C₃ 알킬)-tert-부톡시카보닐, 모노(또는 디)C₁-C₆알킬아미노, C₁-C₆알킬, 할로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로 C₁-C₆알콕시, (C₁-C₆ 알콕시)카보닐(C₁-C₆ 알콕시), -O[(CH₂)_1-4O]_1-4CH₃, -O[(CH₂)_1-4O]_1-4CH₂C(O)OH, -O[(CH₂)_1-4O]_1-4CH₂C(O)O(C₁-C₃ 알킬), -O(CH₂)_1-4C(O)OH, -O(CH₂)_1-4C(O)O(C₁-C₃ 알킬), C₁-C₃ 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아제티딘, 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피리딘, 또는 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피페리딘-2,5-디온으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며,

여기서 상기 치환된 아제티딘, 피페라진, 피리딘, 피페리딘, 피페리딘-2,5-디온은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, tert-부톡시카보닐, -NH-tert-부톡시카보닐, -N(C₁-C₃ 알킬)-tert-부톡시카보닐, C₁-C₆알킬 아미노, 벤질옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;

R₂는 할로겐, 치환 또는 비치환된 3~6각의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 4~10각의 아릴, 치환 또는 비치환된 3~6각의 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 4~10각의 헤테로아릴이고,

상기 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬, 아세트아미도, 할로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로 C₁-C₆알콕시 또는 메톡시-(C₁-C₂알콕시)_1-5(C₁-C₂알킬)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;

R₃는 치환 또는 비치환된 3~6각의 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 4~10각의 헤테로아릴이고,

상기 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 독립적으로 수소, 할로겐, =N-tert-부톡시카보닐, =NH, C₁-C₆알킬, 할로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 또는 할로 C₁-C₆알콕시로 치환되며;

상기 화학식에서 는 단일결합 또는 이중결합을 의미한다.

또한 본 발명은 이중고리 저분자 화합물로 구성된 하기 화학식 2, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 관한 것이다.

[화학식 2]

상기 식 중,

A는 -C(O)- 또는 -C(OH)-로 치환되며;

R₃는 하기 화학식 2-1, 화학식 2-2, 또는 화학식 2-3으로 치환되며.

[화학식 2-1]

[화학식 2-2]

[화학식 2-3]

상기 화학시 2-1 내지 화학식 2-3의 식 중에서,

R₄는 수소, tert-부톡시카보닐, C₁-C₆ 알킬, 할로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로 C₁-C₆ 알콕시로 치환되며,

R₅는 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로 C₁-C₆ 알콕시로 치환; 된다.

또한 본 발명은 크로만-4-온 유도체로 화학식 2의 화합물에서 R₂가 하기 화학식 3-1, 화학식 3-2로 치환된 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물에 관한 것이다.

R₂는 하기 화학식 3-1 또는 화학식 3-2로 치환되며.

[화학식 3-1]

[화학식 3-2]

상기 화학시 3-1 또는 화학식 3-2의 식 중에서,

R₆는 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로 C₁-C₆ 알콕시로 치환되며,

R₇는 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로 C₁-C₆ 알콕시 또는 메틸-(C₁-C₂알콕시)_1-5로 치환되며,

R₈은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로 C₁-C₆ 알콕시, 또는 아세트아미도로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;

X는 N, CH, 또는 C 이며,

m은 0 내지 2의 정수;이다

본 발명의 크로만-4-온 유도체 화합물은 아래 Scheme 1 내지 22와 같은 방법으로 제조하였다.

[Scheme 1]

출발물질인 8-브로모-6-메틸크로만-4-온 화합물에 상응하는 벤즈알데히드를 파라-톨루엔설폰산 촉매하에서 반응하여 벤질리덴 화합물을 합성하였고, 루테늄 촉매로 비대칭 수소화반응을 통하여 비대칭적인 알코올 화합물을 합성하였다. 이후 산화반응과 브롬화 반응을 통해 중간체 화합물을 합성하였고, 이후 상응하는 아민과의 알킬화반응, 상응하는 붕소산 화합물과 스즈키 커플링을 통하여 생성물 (화합물 1 내지 22)을 수득하였다.

[Scheme 2]

출발물질인 8-브로모-6-메틸크로만-4-온 화합물에 터트-뷰틸 (4-포밀사이크로헥실)카바메이트를 피롤리딘 염기하에서 반응하여 벤질리덴 화합물을 합성하였고, 루테늄 촉매로 비대칭 수소화반응을 통하여 비대칭적인 케톤화합물을 합성하였다. 이어서 브롬화 반응을 통해 중간체 화합물을 합성하였고, 이후 상응하는 아민과의 알킬화반응, 상응하는 붕소산 화합물과 스즈키 커플링을 통하여 생성물 (화합물 23 내지 29)을 수득하였다.

[Scheme 3]

출발물질인 8-브로모-6-메틸크로만-4-온 화합물에 (4-플로로페닐)붕소 산을 스즈키 커플링과 축합반응을 통해서 벤질리덴 화합물 합성후 팔라듐 촉매하에서 수소 치환하여 환원하고, 루테늄 촉매로 비대칭 수소화 반응을 통하여 비대칭적인 알코올 화합물을 합성하였다. 이후 산화반응과 브롬화 반응을 통해 중간체 화합물을 합성하였고, 이후 상응하는 아민과의 알킬화반응을 통해 생성물(화합물 30 내지 31)을 수득하였다.

[Scheme 4]

출발물질인 8-브로모-6-메틸크로만-4-온 화합물에 브롬화 반응과 축합반응을 통해서 벤질리덴 화합물 합성 후 수소치환하여 환원하고, 이미다졸 아민과의 알킬화반응을 통한 생성물을 상응하는 붕소산과 스즈키 커플링하여 화합물 (32 내지 34)을 수득하였다.

[Scheme 5]

출발물질인 8-브로모-6-메틸크로만-4-온 화합물에 (4-플로로페닐)붕소 산을 팔라듐 촉매하에서 스즈키 커플링과 브롬화 반응을 통해서 중간체 화합물 합성후 이미다졸 아민과의 알킬화반응으로 중간체를 합성하였다. 이후 Boc으로 이민을 보호하고 벤즈알데히드와 축합반응을 통해 중간체 화합물을 합성하였고, 이후 탈보호 반응을 통해 생성물 (화합물 35)을 수득하였다.

[Scheme 6]

출발물질인 8-브로모-6-메틸크로만-4-온 화합물에 (4-플로로페닐)붕소 산을 팔라듐 촉매하에서 스즈키 커플링과 브롬화 반응을 통해서 중간체 화합물 합성후 벤즈알데히드와 축합반응, 수소화 반응을 진행하고, 다음으로 이미다졸 아민과의 알킬화반응을 통해 생성물 (화합물 36)을 수득하였다.

[Scheme 7]

출발물질인 8-브로모-6-메틸크로만-4-온 화합물에 (4-플로로페닐)붕소 산을 팔라듐 촉매하에서 스즈키 커플링과 벤즈알데히드와 축합반응, 이후 수소 치환하여 환원하고, 루테늄 촉매로 비대칭 수소화 반응을 통하여 비대칭적인 알코올 화합물을 합성하였다. 이후 산화반응과 브롬화 반응을 통해서 중간체 화합물 합성 후 이미다졸 아민과의 알킬화반응을 통해 생성물 (화합물 37)을 수득하였다.

[Scheme 8]

출발물질인 4-클로로-3-히드록시벤즈알데히드에 메틸브로모아세테이트를 염기 하에서 치환하고, 상응하는 크로마논과 축합반응과 환원반응을 진행하여 중간체를 합성하였다. 이후 이미다졸 아민과의 알킬화반응을 통해 38번 화합물을 합성하였고, 이후 이민의 보호반응과 상응하는 붕소산과의 스즈키반응, 그리고 에스터의 가수분해 반응을 통해 생성물 (화합물 39 내지 43)을 수득 하였다.

[Scheme 9]

출발물질인 트리에틸렌글리콜을 벤질로 선택적인 보호반응 후 메틸 브로모아세테이트와 알킬화 반응, 수소 환원반응 후 토실기를 치환하여, 상응하는 벤즈알데히드와 치환반응을 통해 중간체를 합성하였다. 상응하는 크로마논과 산 조건하에서 축합반응과 수소 환원 반응 이후 이미다졸아민과의 알킬화 반응을 진행하였다. 이후 이민을 boc으로 보호하고, 상응하는 붕소산과의 스즈키반응과 염기조건 하에서 가수분해 반응을 통해 원하는 생성물 (화합물 44 내지 45)을 수득 하였다.

[Scheme 10]

출발물질인 4-클로로-3-히드록시벤즈알데히드에 에틸브로모발러레이트를 염기하에서 치환하고, 상응하는 크로마논과 축합반응과 환원반응을 진행하여 중간체를 합성하였다. 상응하는 이미다졸 아민과의 알킬화반응을 통해 중간체를 합성하였고, 이후 이민의 보호반응과 상응하는 붕소산과의 스즈키반응 및 에스터의 가수분해 반응을 통해 생성물 (화합물 46 내지 51)을 수득 하였다.

[Scheme 11]

출발물질인 4-플루오로-3-히드록시벤즈알데히드에 메틸브로모아세테이트를 염기하에서 치환하고, 상응하는 크로마논과 산 조건하에서 축합반응을 진행하여 중간체를 합성하였다. 루테늄 촉매로 비대칭 수소화 반응을 통하여 비대칭적인 알코올 화합물을 합성하였다. 이후 산화반응과 브롬화 반응을 통해 중간체 화합물을 합성하였고, 이후 상응하는 아민과의 알킬화반응을 진행 후 이민의 보호반응과 상응하는 붕소산과의 스즈키반응, 그리고 에스터의 가수분해 반응을 통해 생성물 52를 수득 하였다.

[Scheme 12]

먼저 합성된 벤질리덴 중간체를 출발물질로 하여 상응하는 붕소산과 스즈키반응 및 루테늄 촉매 비대칭 수소화 반응을 통해 생성물 53번을 수득 하였고, 합성된 중간체 메틸 2-(2-플루오로-5-포밀페녹시)아세테이트에 상응하는 크로마논과 축합반응 후 상응하는 붕소산과의 스즈키반응을 통해 생성물 54를 수득하였다.

[Scheme 13]

출발물질인 메틸 2-플루오로-5-포밀벤조에이트와 상응하는 크로마논을 산 조건하에서 축합반응을 진행하여 중간체를 합성하였다. 루테늄 촉매로 비대칭 수소화 반응을 통하여 비대칭적인 알코올 화합물을 합성한 후 산화반응과 브롬화 반응을 통해 중간체 화합물을 합성하였고, 이후 상응하는 아민과의 알킬화반응을 진행 후 이민의 보호반응과 상응하는 붕소산과의 스즈키반응, 그리고 에스터의 가수분해 반응을 통해 생성물 (화합물 55 내지 58)을 수득 하였다.

[Scheme 14]

출발물질인 8-브로모-6-메틸크로만-4-온에 브롬화 반응 후 상응하는 아민과의 알킬화반응을 진행하고 이민의 보호반응과 상응하는 붕소산과의 스즈키반응을 통해 화합물 59를 수득하였다. 상응하는 벤즈알데히드와 염기조건 하에서 축합반응을 통해 벤질리덴 화합물을 합성하였고, 이후 루테늄 촉매 비대칭 수소화 반응과 산화반응 및 가수분해 반응을 통해 생성물 (화합물 60 내지 63)을 수득하였다.

[Scheme 15]

출발물질 8-브로모-6-(브로모메틸)크로만-4-온 및 상응하는 이미다졸의 치환반응 이후 상응하는 붕소산과 스즈키 커플링을 통해 중간체를 합성하였다. 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트에 상응하는 아제티딘과 알킬화반응후 환원반응을 통해 중간체를 합성하고 준비된 크로마논과 축합반응을 통해 생성물 64를 수득하였다.

[Scheme 16]

출발물질인 메틸 6-클로로-4-메틸피콜리네이트에 상응하는 아제티딘과 알킬화 반응 후 환원, 산화 반응을 통해 중간체를 합성하였다. 상응하는 크로마논과 축합반응과 루테늄 촉매 비대칭 수소화 반응과 산화 반응, 이후 산 조건하에서 탈 보호 반응을 통해 생성물을 (화합물 65 내지 72) 수득하였다.

[Scheme 17]

출발물질인 4-메톡시피콜린알데히드에 상응하는 크로마논과 축합반응및 루테늄 촉매 비대칭 수소화 반응 그리고 산화반응을 통해 화합물 73을 수득하였다.

[Scheme 18]

출발물질인 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카복실레이트에 상응하는 피페라진과 알킬화반응 후 환원, 산화 반응을 통해 중간체를 합성하였다. 이후 상응하는 크로마논과 축합반응및 루테늄 촉매 비대칭 수소화 반응과 산화 반응, 이후 산조건 하에서 탈 보호 반응을 통해 생성물 (화합물 74 내지 79)을 수득 하였다.

[Scheme 19]

출발물질인 8-브로모-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온에 상응하는 붕소산과의 스즈키반응을 통하여 화합물 80을 수득한 후 상응하는 벤즈알데히드와 축합 반응과 루테늄 촉매 비대칭 수소화 반응을 진행하였다. 산화 반응 및 산조건 하에서 탈 보호 반응을 통해 생성물을(화합물 82) 수득 하였다. 6-클로로-4-메틸피콜리닉에시드와 히드록실아민과의 커플링을 통해 생성된 웨인렙아미드를 환원한후 상응하는 크로마논의 축합반응을 통하여 중간체를 합성하고 루테늄 촉매 비대칭 수소화 반응과 산화 반응을 통해 화합물 81을 수득하였다.

[Scheme 20]

출발물질인 메틸 6-클로로-4-메틸피콜리네이트를 상응하는 아민과 팔라듐촉매 커플링 반응 후 산화 및 환원반응을 통해 중간체를 합성하였다. 이후 상응하는 크로마논과 축합반응, 루테늄 촉매 비대칭 수소화 반응및 산화 반응을 통해 케톤화합물을 합성한 후 산조건하에서 탈보호반응과 상응하는 할로겐과 알킬화 반응을 통해 생성물 (화합물 83 내지 85)을 수득 하였다.

[Scheme 21]

출발물질인 8-브로모-6-메틸크로만-4-온을 상응하는 붕소산과 스즈키반응 후에 브롬화 반응 및 상응하는 아민과의 알킬화반응을 진행하고 이민의 보호반응을 통해 화합물 86을 수득하였다. 이후 상응하는 벤즈알데히드와 염기조건 하에서 축합반응을 통해 벤질리덴 화합물을 합성하였고, 이후 탈보호 반응 및 수소치환 반응을 통해 생성물 (화합물 86 내지 90)을 수득하였다.

[Scheme 22]

출발물질인 (6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올을 상응하는 아민과 팔라듐 촉매 커플링 반응을 진행한 후 산화 반응을 통하여 중간체를 합성하였다. 상응하는 크로마논과 축합반응 및 탈보호 반응을 통해 생성물을 수득하였다. 생성물 93을 루테늄 촉매 비대칭 수소화 반응과 산화 반응및 탈 보호 반응을 통해 생성물 (화합물 91 내지 100)을 수득하였다.

또한, 본 발명에서 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 입체 이성질체, 수화물, 용매화물, 프로드럭 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 1);

(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 2);

(S)-N-(4-(3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-8-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 3);

(S)-8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 4);

(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(3,4-디메톡시페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 5);

(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노옥사졸-3(2H)-일)메틸)크로만-4-온(화합물 6);

(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 7);

(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 8);

(R)-N-(4-(3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-8-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 9);

(R)-8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 10);

(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(3,4-디메톡시페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 11);

(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온(화합물 12);

(S)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 13);

(S)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 14);

(S)-N-(4-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-8-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 15);

(S)-8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 16);

(S)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(3,4-디메톡시페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 17);

(R)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 18);

(R)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 19);

(R)-N-(4-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-8-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 20);

(R)-8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 21);

(R)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(3,4-디메톡시페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 22);

tert-부틸 (S)-(4-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(화합물 23);

(S)-3-((4-아미노사이클로헥실)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 24);

tert-부틸 (S)-(4-((8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(화합물 25);

(S)-3-((4-아미노사이클로헥실)메틸)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 26);

tert-부틸 (R)-(4-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(화합물 27);

(R)-3-((4-아미노사이클로헥실)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 28);

tert-부틸 (R)-(4-((8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(화합물 29);

(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 30);

(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 31);

3-(3,4-디클로로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 32);

3-(3,4-디클로로벤질)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 33);

3-(3-(2-((2-(2-(l1-옥시다네일)에톡시)에틸)(메틸)-l3-옥시다네일)에톡시)-4-플루오로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 34);

2,2,2-트리플루오로아세트알데히드-(E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 35);

3-(3,5-디메톡시벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 36);

(S)-3-(2,6-디브로모-3,5-디메톡시벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 37);

메틸 2-(5-((8-브로모-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트(화합물 38);

메틸 (Z)-2-(5-((8-브로모-6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트(화합물 39);

메틸 (E)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트(화합물 40);

(E)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세틱 애시드(화합물 41);

메틸 2-(2-클로로-5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)페녹시)아세테이트(화합물 42);

2-(2-클로로-5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)페녹시)아세틱 애시드(화합물 43);

메틸 (Z)-2-(2-(2-(2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 44);

(Z)-2-(2-(2-(2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세틱 애시드(화합물 45);

에틸 5-(2-클로로-5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)페녹시)펜타노에이트(화합물 46);

5-(2-클로로-5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)페녹시)펜타노익 애시드(화합물 47);

에틸 (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노에이트(화합물 48);

(Z)-5-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노익 애시드(화합물 49);

에틸 (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노에이트(화합물 50);

(Z)-5-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노익 애시드(화합물 51);

(S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세틱 애시드(화합물 52);

메틸 2-(2-클로로-5-(((3S,4S)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-히드록시크로만-3-일)메틸)페녹시)아세테이트(화합물 53);

메틸 (E)-2-(5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트(화합물 54);

메틸 (S,E)-5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트(화합물 55);

(S,E)-5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조익 애시드(화합물 56);

메틸 (S,E)-5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트(화합물 57);

(S,E)-5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조익 애시드(화합물 58);

tert-부틸 (1-((8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-6-일)메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)카바메이트(화합물 59);

메틸 2-(5-(((3E)-6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트(화합물 60);

메틸 2-(5-(((3S,4S)-6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트(화합물 61);

메틸 (S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트(화합물 62);

(S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세틱 애시드(화합물 63);

tert-부틸 (E)-메틸(1-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 64);

tert-부틸 (E)-메틸(1-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 65);

tert-부틸 (1-(6-(((3S,4S)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-3-일)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(화합물 66);

tert-부틸 (S)-메틸(1-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 67);

(S)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-((4-메틸-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드 (화합물 68);

tert-부틸 메틸(1-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 69);

tert-부틸 (1-(6-(((3R,4R)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-3-일)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(화합물 70); ;

tert-부틸 (R)-메틸(1-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 71);

(R)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-((4-메틸-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 72);

(S)-3-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온(화합물 73);

tert-부틸 (E)-4-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 74);

tert-부틸 4-(4-(((3S,4S)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 75);

tert-부틸 (S)-4-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 76);

tert-부틸 4-(4-(((3R,4R)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 77);

tert-부틸 (R)-4-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 78);

(R)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-((6-메틸-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 79);

8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 80);

(R)-3-((6-클로로-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 81);

(S)-2-(5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세틱 애시드(화합물 82);

tert-부틸 (R)-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(화합물 83);

(R)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-((4-메틸-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 84);

tert-부틸 (R)-N-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-N-메틸글리시네이트(화합물 85);

tert-부틸 (Z)-(1-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-6-일)메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)카바메이트(화합물 86);

tert-부틸 ((Z)-1-((3-((E)-3-브로모-4-플루오로벤질리덴)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-6-일)메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)카바메이트(화합물 87);

tert-부틸 ((Z)-1-((3-((E)-3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-플루오로벤질리덴)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-6-일)메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)카바메이트(화합물 88);

(E)-3-(3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-플루오로벤질리덴)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 89);

3-(5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((3-메틸이미다졸리딘-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)피페리딘-2,6-디온(화합물 90);

tert-부틸 (1-(3-플루오로-6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 91);

tert-부틸 (1-(3-플루오로-6-포르밀피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 92);

tert-부틸 (E)-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 93);

(E)-3-((6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 94);

tert-부틸 (1-(6-(((3R,4R)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-3-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 95);

tert-부틸 (R)-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 96);

(R)-3-((6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 97);

tert-부틸 (1-(6-(((3S,4S)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-3-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 98);

tert-부틸 (S)-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 99); 및

(S)-3-((6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 100);

또한, 본 발명에서의 하기 용어는 달리 지시되지 않으면 하기 의미를 가진다. 정의되지 않은 임의의 용어는 당해 분야에서 이해되는 의미를 가진다.

상기 용어 “알킬”은 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필, 펜틸 및 헥실 등이 있다.

상기 용어 “알콕시”는 1 내지 20개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 가지는 단일결합의 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소가 결합된 산소기를 의미하며 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등이 있다.

상기 용어 “Boc”은 tert-부톡시카보닐을 의미한다.

상기 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 치환기를 지칭하기 위해서 통상적인 의미로 사용된다.

상기 용어 "할로알킬"은 알킬기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알킬기를 나타내며, 알킬 및 할로기는 상기에서 개시된 바와 같다.

상기 용어 "할로알콕시"는 알콕시기의 하나 이상의 수소 원자가 할로기로 대체된 알콕시기를 나타내며, 할로 및 알콕시는 상기에서 개시된 바와 같다.

나아가, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미 형태 및 광학적인 활성 형태로 존재할 수 있다. 이러한 모든 화합물 및 부분입체이성질체는 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에서 상기 약학적으로 허용 가능한 염이란 바람직한 생물학적 활성을 보유한 화학식 1의 염 또는 복합체를 의미한다. 그러한 염의 예는 이에 한정되지 않지만, 무기산(예. 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등)으로 형성되는 산 부가 염, 및 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 호박산, 말산, 푸마르산, 말레산, 아스코르브산, 벤조산, 타닌산, 파모산, 알긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌 술폰산, 나프탈렌 디술폰산, 및 폴리-갈락투론산과 같은 유기산으로 형성된 염을 포함한다. 상기 화합물은 또한 당업자에게 알려진 약학적으로 허용 가능한 사차 염으로 투여될 수 있는데, 특히, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, -O-알킬, 톨루엔술포네이트, 메틸술포네이트, 술포네이트, 포스페이트, 또는 카복실레이트(예를 들어, 벤조에이트, 숙시네이트, 아세테이트, 글리코레이트, 말리에이트 (maleate), 말레이트 (malate), 푸마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 아스코르베이트, 시나모에이트, 만델로에이트 및 디페닐아세테이트)를 포함한다. 본 발명의 화학식 1의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물, 용매화물 및 프로드럭을 모두 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.

또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.

본 발명은 크로만-4-온 유도체를 이용하여 암을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

상기 암은 고형암 또는 혈액암인 것을 의미하며, 상기 고형암은 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 신경교종, 교모세포종, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 편도암, 갑상선암, 구강암, 식도암, 안암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 흉막암, 종격동 종양, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 위유양종, 간암, 간모세포종, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 결장암, 직장암, 십이지장암, 항문암, 방광암, 신장암, 신우암, 심장암, 복막암, 부신암, 척수암, 골암, 성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다. 또한 상기 혈액암은 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 만성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병, 소아림프종, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나 특별히 이에 제한되지는 않는다.

본 발명에 따른 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. “약학적으로 허용 가능”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한, 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.

상기 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로즈, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아라비아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 탈크, 스테아르산마그네슘 및 광물유를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 안정화제, 결합제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 미결정셀룰로오스, 수크로스 또는 락토오스, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아르산마그네슘, 탈크 같은 활택제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 유동파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 멸균되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질과 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.

본 발명에 개시된 화학식 1의 화합물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 치료받을 대상의 연령, 성별, 체중, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여시간, 투여경로, 약물의 흡수, 분포 및 배설률, 사용되는 다른 약물의 종류 및 처방자의 판단 등에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01 ㎎/㎏/일 내지 대략 2000 ㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 1 ㎎/㎏/일 내지 500 ㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

또한 본 발명의 상기 약학 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.

본 발명은 이중고리 저분자 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암용 약학적 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상기 저분자 유도체를 유효성분으로 함유하는 조성물은 암 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용가능하다.

이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.

<실시예 1. 화합물 합성 및 물리화학적 특성 확인>

본 발명 화합물 1 내지 100의 합성과정은 다음과 같다.

화합물 1. (S)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) (E)-8-bromo-3-(3,4-dichlorobenzylidene)-6-methylchroman-4-one의 제조

8-브로모-6-메틸크로만-4-온 (1928 mg, 8 mmol), 3,4-디클로로 벤즈알데히드(1470 mg, 8.4 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 (140 mg, 0.8 mmol)을 톨루엔 (35 mL) 용매하에서 반응혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (디클로로메탄/n-헵탄 = 1:10 내지 1:1)로 정제하여 생성물 (2593 mg, 83%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.3, 2.2, 0.7 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H).

단계 2) (S,S)-8-bromo-3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-methylchroman-4-ol의 제조

(E)-8-브로모-3-(3,4-디클로로벤질리덴)-6-메틸크로만-4-온(500 mg, 1.284 mmol), RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN](4 mg, 6.42 μmol) 및 DBU (2.5 eq)/포름산 (5 eq)(480 μL : 240 μL)의 아세토니트릴(5 mL) 용액을 주변 온도에서 첨가했다. 50℃에서 17시간 동안 교반한 후, 반응을 상온에서 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 ??칭하였다. 디에틸에테르로 추출한 후, 유기층을 추가의 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트/n-헵탄 = 1:5 내지 1:2)로 정제하여 생성물 (424 mg, 82%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.13 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 13.7, 8.8 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.26 (m, 4H).

단계 3) (S)-8-bromo-3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

CH₂Cl₂ (7 mL) 중 (S,S)-8-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-6-메틸크로만-4-올(428 mg, 1.064 mmol) 및 분자체 4 Å (50 mg)의 용액을 10분 동안 교반하였다. 그 다음, N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO, 125 mg, 1.064 mmol), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP, 37 mg, 0.106 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 어두운 색의 혼합물에 용리제로서 디에틸 에테르를 사용하여 셀라이트 상에서 여과하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트:n-헵탄, 20%)로 정제하여 생성물 (257 mg, 60%, BORSM 88%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.67 (dq, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.6, 9.1 Hz, 1H), 3.22 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 2.95 (dt, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.2, 9.5 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H).

단계 4) (S)-8-bromo-6-(bromomethyl)-3-(3,4-dichlorobenzyl)chroman-4-one의 제조

(S)8-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-6-메틸크로만-4-온 (255 mg, 0.634 mmol), NBS (135 mg, 0.760 mmol), AIBN (21 mg, 0.127 mmol) 및 MeOAc (10 mL)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트:n-헵탄 = 1:10 내지 1:2)로 정제하여 생성물 (130 mg, 43%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 11.6, 9.4 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H).

단계 5) (S)-8-bromo-3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(S)-8-브로모-6-(브로모메틸)-3-(3,4-다이클로로벤질)크로만-4-온 (126 mg, 0.264 mmol), 1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다졸-2-이민 (106 mg, 0.792 mmol), DIEA (140 uL, 0.792 mmol), KI (44 mg, 0.264 mmol) 및 MeCN (3 mL)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂ = 1:50 내지 1:10)로 정제하여 생성물 (66 mg, 50%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 22.5, 2.5 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.53 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.7, 9.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 1H), 3.00 (tt, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 495.9 (M+H)⁺

단계 6) (S)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(S)-8-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 (56.9 mg, 0.115 mmol), (1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산 (48 mg, 0.230 mmol), K₂CO₃ (48 mg, 0.345mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (8.4 mg, 0.011 mmol)을 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 2 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 다음 17시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1,4-디옥산을 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하여 (x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% 내지 10%)로 정제하여 화합물 1 (4.8 mg, 7%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.86 (s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 14.7 Hz, 3H). ESI-MS m/z 578.0 (M+H)⁺

화합물 2. (S)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (27 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 화합물 2 (16.1 mg, 31% 수율)를 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.1, 3.1 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.09 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 3.01 - 2.91 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 14.3, 9.3 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H). ESI-MS m/z 525.1 (M+H)⁺

화합물 3. (S)-N-(4-(3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-8-yl)pyridin-2-yl)acetamide

N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)acetamide (40 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 화합물 3 (8.7 mg, 16% 수율)을 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.91 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.42 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.17 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.21 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 550.1 (M+H)⁺

화합물 4. (S)-8-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (39 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 화합물 4 (22 mg, 35% 수율)를 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.00 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.54 - 6.48 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.15 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 14.2, 5.0 Hz, 1H), 3.01 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.3, 9.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z 628.1 (M+H)⁺

화합물 5. (S)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(3,4-디메톡시페닐)보론산 (32 mg, 0.174 mmol)을 사용하여 화합물 5 (22.7 mg, 35% 수율)를 실시예 1, 단계 6에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.95 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 15.8, 8.0, 2.0 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.6, 9.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.3, 4.9 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.2, 9.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z 552.1 (M+H)⁺

화합물 6. (S)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-iminooxazol-3(2H)-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) tert-butyl (S,E)-(3-((8-bromo-3-(3,4-dichlorobenzyl)-4-oxochroman-6-yl)methyl)oxazol-2(3H)-ylidene)carbamate의 제조

tert-부틸 (Z)-옥사졸-2(3H)-일리덴카바메이트 (346.1 mg, 1.88 mmol)를 사용하여 생성물 (269.3 mg, 74.6% 수율)을 실시예 1, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.02 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.6, 9.4 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 2.96 (tt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H).

단계 2) tert-butyl (S,E)-(3-((3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-6-yl)methyl)oxazol-2(3H)-ylidene)carbamate의 제조

tert-부틸 (S)-(3-((8-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-4-옥소크로만-6-일)메틸)옥사졸-2(3H)-일리덴)카바메이트 (100 mg, 0.171 mmol), (1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산 (54 mg, 0.256 mmol), Cs₂CO₃(88 mg, 0.342 mmol) 및 Pd(amphos)Cl₂ (12 mg, 0.017 mmol)을 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 2 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% 내지 10%)로 정제하여 생성물 (4.1 mg, 7%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.23 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 2.91 (tt, J = 9.2, 4.5 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H), 1.57 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H).

단계 3) (S)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-iminooxazol-3(2H)-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

tert-부틸 (S)-(4-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트 (4.1 mg, 0.006 mmol)를 무수 CH₂Cl₂ (1 mL) 중 TFA (5 방울)를 0°C에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 반응혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시칼럼크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 10%)로 정제하여 화합물 6 (1.5 mg, 36%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.39 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 11.7, 8.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.01 (tt, J = 9.2, 4.9 Hz, 2H), 2.77 (dd, J = 14.0, 8.9 Hz, 1H), 1.52 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 565.0 (M+H)⁺

화합물 7. (R)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) (R,R)-8-bromo-3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-methylchroman-4-ol의 제조

(E)-8-브로모-3-(3,4-디클로로벤질리덴)-6-메틸크로만-4-온(500 mg, 1.284 mmol), RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN] (4 mg, 6.42 μmol) 및 DBU (2.5 eq)/포름산 (5 eq) (480 μL:240 μL)의 아세토니트릴 (5 mL) 용액을 주변 온도에서 첨가했습니다. 50 ℃에서 17시간 동안 교반한 후, 반응을 상온에서 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 ??칭하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기층을 추가의 포화 NaHCO₃ 수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트/n-헵탄 = 1:5 내지 1:2)로 정제하여 생성물 (420 mg, 81%)을 수득하였다.

단계 2) (R)-8-bromo-3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

CH₂Cl₂(7 mL) 중 (R,R)-8-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-6-메틸크로만-4-올 (477 mg, 1.186 mmol) 및 분자체 4 Å (50 mg)의 용액을 10분 동안 교반하였다. 이어서, N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO, 139 mg, 1.186 mmol), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP, 42 mg, 0.119 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 어두운 색의 혼합물을 용리제로서 디에틸 에테르를 사용하여 셀라이트 상에서 여과하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트:n-헵탄, 20%)로 정제하여 생성물 (415 mg, 87%)을 얻는다.

단계 3) (R)8-bromo-6-(bromomethyl)-3-(3,4-dichlorobenzyl)chroman-4-one의 제조

(R)8-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-6-메틸크로만-4-온 (409 mg, 1.022 mmol), NBS (218 mg, 1.226 mmol), AIBN (34 mg, 0.204 mmol) 및 MeOAc (10 mL)의 용액 을 60℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (에틸아세테이트:n-헵탄 = 1:10 내지 1:2)로 정제하여 생성물 (248 mg, 51%)을 수득하였다.

단계 4) (R)-8-bromo-3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(R)8-브로모-6-(브로모메틸)-3-(3,4-다이클로로벤질)크로만-4-온 (177 mg, 0.369 mmol), 1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다졸-2-이민 (148 mg, 1.109 mmol), DIEA (194 uL, 1.109 mmol), KI (61 mg, 0.369 mmol) 및 MeCN (4 mL)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂=1:50 내지 1:10)로 정제하여 생성물 (94 mg, 51%)을 얻었다.

단계 5) (R)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(R)-8-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 (84.7 mg, 0.171 mmol)에 보론산 (71 mg, 0.342mmol), K₂CO₃ (71 mg, 0.513 mmol) 및 Pd(dppf))Cl₂ (12.4 mg, 0.017 mmol)을 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 2mL) 중 첨가했다. 혼합물을 탈기한 다음 15시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% 내지 10%)로 정제하여 화합물 7 (18.5 mg, 19%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.86 (s, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.27 - 4.12 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 14.7 Hz, 3H). ESI-MS m/z 578.1 (M+H)⁺

화합물 8. (R)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (27 mg, 0.151 mmol)을 사용하여 화합물 8 (4.2 mg, 8% 수율)을 실시예 7, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다. ¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 3H), 5.10 (s, 2H)4.44 (dd, J = 11.7, 4.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H). ESI-MS m/z 525.1 (M+H)⁺

화합물 9. (R)-N-(4-(3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-8-yl)pyridin-2-yl)acetamide

N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)acetamide (40 mg, 0.151 mmol)을 사용하여 화합물 9 (8.2 mg, 15% 수율)를 실시예 7, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.52 - 4.47 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.14 - 3.10 (m, 1H), 2.83 - 2.80 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). ESI-MS m/z 550.1 (M+H)⁺

화합물 10. (R)-8-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (40 mg, 0.151 mmol)을 사용하여 화합물 10 (15.7 mg, 25% 수율)을 실시예 7, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.12 (s, 2H), 8.00 (s, 2H), 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 8.8 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.24 - 3.15 (m, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H). ESI-MS m/z 628.0 (M+H)⁺

화합물 11. (R)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(3,4-디메톡시페닐)보론산 (27 mg, 0.151 mmol)을 사용하여 화합물 11 (21 mg, 38% 수율)을 실시예 7, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.97 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 16.0, 8.0, 2.1 Hz, 3H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.41 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 8.9 Hz, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.24 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 2.97 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.3, 9.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z 552.1 (M+H)⁺

화합물 12. (R)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-4-one

(1-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)boronic acid (49 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 화합물 12 (18 mg, 17% 수율)를 실시예 7, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 3H), 4.18 (dd, J = 11.7, 8.6 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.68 - 3.56 (m, 7H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 1H), 2.93 (dq, J = 9.2, 4.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z 696.1 (M+H)⁺

화합물 13. (S)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) (E)-3-(2-chloro-4-fluorobenzylidene)-8-bromo-2,3-dihydro-6-methylchromen-4-one의 제조

톨루엔 (242 mL) 중 8-브로모-2,3-디하이드로-6-메틸크로멘-4-온 (13.48 g, 55.91 mmol)의 용액에 2-클로로-4-플루오로벤즈알데히드 (9.31 g, 58.82 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 (1.06 g, 5.59 mmol)를 첨가하고, 반응혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, EtOAc (X3)를 추출하고, MgSO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(90 ml) 및 EtOH (200 mL)로부터 결정화하여 생성물 (15.51 g, 72.7%)을 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.32 (s, 3H). ESI-MS m/z 383.0 (M+H)⁺

단계 2) (3S,4S)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-bromo-3,4-dihydro-6-methyl-2H-chromen-4-ol의 제조

(E)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질리덴)-8-브로모-2,3-디하이드로-6-메틸크로멘-4-온 (7.5 g, 19.65 mmol)에 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] (62.5 mg, 0.098 mmol) 및 DBU (2.5 eq)/포름산 (5.0 eq)(7.35 mL/3.7 mL)의 아세토니트릴 (75 mL) 용액을 상온에서 첨가하였다. 50℃에서 15시간 동안 교반한 후, 반응물을 상온에서 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 ??칭하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기층을 추가의 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헵탄=1:15 내지 1:2)로 정제하여 생성물 (6.06 g, 80.0%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 2.94 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.30 (m, 1H), 2.22 (s, 3H).

단계 3) (S)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-bromo-2,3-dihydro-6-methylchromen-4-one의 제조

(3S,4S)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-브로모-3,4-디히드로-6-메틸-2H-크로멘-4-올 (6.0 g, 15.56 mmol) 및 분자체 4Å (600 mg)를 CH₂Cl₂ (100 mL) 중에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO, 1.91 g, 16.34 mmol), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP, 601 mg, 1.71 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상온에서 3시간 동안 교반을 계속하였다. 어두운 혼합물을 용리제로서 디에틸 에테르를 사용하여 셀라이트 상에서 여과하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:heptane= 1:20)로 정제하여 생성물 (4.74 g, 79.4%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H). ESI-MS m/z 382.9 (M-H)^-

단계 4) (S)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-bromo-6-(bromomethyl)-2,3-dihydrochromen-4-one의 제조

(S)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-브로모-2,3-디하이드로-6-메틸크로멘-4-온(4.7 g, 12.25 mmol), NBS (2.62 g, 14.70 mmol), AIBN (0.40 g, 2.45 mmol)을 MeOAc (94 mL) 용액중 60℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석하고, EtOAc (X2)로 추출하여, MgSO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:헵탄 = 1:20 내지 1:4)로 정제하여 생성물 (2.5 g, 44.1%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 11.6, 9.9 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H).

단계 5) (S)-8-bromo-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(S)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-브로모-6-(브로모메틸)-2,3-디히드로크로멘-4-온 (1.0 g, 2.162 mmol), 1-메틸- 1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-이민 (630 mg, 6.486 mmol), DIEA (1130 uL, 6.486 mmol) 및 KI (359 mg, 2.162 mmol)를 MeCN (20 mL) 용매 중 2시간 동안 가열하였다. 60°C 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂=1:50 내지 1:10)로 정제하여 생성물 (547 mg, 53%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 9.1 Hz, 1H).ESI-MS m/z 479.9 (M+H)⁺

단계 6) (S)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(S)-8-브로모-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 (50 mg, 0.109 mmol)에 (1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산 (33.7 mg, 0.162 mmol), Cs₂CO₃ (71 mg, 0.218 mmol) 및 Pd(amphos)Cl₂ (7.7 mg, 0.011 mmol)을 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 2 mL) 중 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% 내지 10%)로 정제하여 화합물 13 (12.8 mg, 22.7%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.75 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.67 - 6.55 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 11.7, 4.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.19 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 9.3 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 562.1 (M+H)⁺

화합물 14. (S)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (25 mg, 0.162 mmol)을 사용하여 화합물 14 (13.2 mg, 21% 수율)를 실시예 13, 단계 6에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.96 - 6.91 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 6.62 (q, J = 2.5 Hz, 2H), 5.50 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H); ESI-MS m/z 509.1 (M+H)⁺

화합물 15. (S)-N-(4-(3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-8-yl)pyridin-2-yl)acetamide

N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)acetamide (41 mg, 0.157 mmol)을 사용하여 화합물 15 (11.8 mg, 21% 수율)을 실시예 13, 단계 6에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.32 (dd, J = 5.3, 0.8 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.31 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 11.7, 8.5 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.92 - 2.81 (m, 1H), 2.20 (s, 3H). ESI-MS m/z 532.1 (M-H)^-

화합물 16. (S)-8-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (41 mg, 0.157 mmol)을 사용하여 화합물 16 (8.7 mg, 14% 수율)을 실시예 13, 단계 6에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.07 (s, 2H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.55 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.13 (dq, J = 10.1, 5.5, 5.1 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14.2, 9.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z 612.0 (M+H)⁺

화합물 17. (S)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(3,4-디메톡시페닐) 보론산 (28 mg, 0.156 mmol)을 사용하여 화합물 17 (27.4 mg, 49% 수율)을 실시예 13, 단계 6에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.96 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.07 (m, 3H), 6.94 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.5, 10.0 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 9.2 Hz, 6H), 3.75 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 1H), 3.10 (tt, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 536.1 (M+H)⁺

화합물 18. (R)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) (3R,4R)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-bromo-3,4-dihydro-6-methyl-2H-chromen-4-ol의 제조

(E)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질리덴)-8-브로모-2,3-디하이드로-6-메틸크로멘-4-온 (8.0 g, 20.96 mmol)에 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN] (66.7 mg, 0.105 mmol), DBU(2.5 eq)/포름산(5.0 eq)(7.84 mL/3.95 mL)을 아세토니트릴 (80 mL) 용액에 상온에서 첨가하였다. 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응물을 상온에서 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 ??칭하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기층을 추가의 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (MC:헵탄=2:1)로 정제하여 생성물 (6.84 g, 84.6%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 13.7, 8.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.44 - 2.30 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).

단계 2) (R)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-bromo-2,3-dihydro-6-methylchromen-4-one의 제조

(3R,4R)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-브로모-3,4-디하이드로-6-메틸-2H-크로멘-4-올 (6.65 g, 17.24 mmol) 및 분자체 4Å (800 mg)를 CH₂Cl₂ (110 mL) 중 10분 동안 교반하였다. 이어서, N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO, 2.12 g, 18.11 mmol), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP, 667 mg, 1.90 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 상온에서 3.5시간 동안 계속 교반하였다. 어두운 혼합물을 용리제로서 디에틸 에테르를 사용하여 셀라이트 상에서 여과하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAC:헤파탄=1:20)로 정제하여 생성물 (5.85 g, 88.5%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.65 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.2, 0.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.5, 9.7 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.01 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 385.0 (M+H)⁺

단계 3) (R)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-bromo-6-(bromomethyl)-2,3-dihydrochromen-4-one의 제조

(R)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-브로모-2,3-디하이드로-6-메틸크로멘-4-온(5.81 g, 15.14 mmol), NBS (3.23 g, 18.17 mmol), AIBN (0.50 g, 3.03 mmol)을 MeOAc (116 mL)용액 중 60℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석하고, EtOAc (X2)로 추출하고, MgSO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헵탄 = 1:20)로 정제하여 생성물 (4.8 g, 68.5%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.30 (dd, J = 11.5, 9.9 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.77 (dd, J = 14.3, 9.2 Hz, 1H).

단계 4) (R)-8-bromo-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(R)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-브로모-6-(브로모메틸)-2,3-디히드로크로멘-4-온 (1.0 g, 2.162 mmol), 1-메틸- 1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-이민 (630 mg, 6.486 mmol), DIEA (1130 uL, 6.486 mmol)및 KI (359 mg, 2.162 mmol)를 MeCN (20 mL)중 2시간 동안 가열하였다. 60°C 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂=1:50 내지 1:10)로 정제하여 생성물 (469 mg, 45%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.54 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.7, 9.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.11 (tt, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H).ESI-MS m/z 479.9 (M+H)⁺

단계 5) (R)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(R)-8-브로모-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 (50 mg, 0.10 mmol), (1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산 (31 mg, 0.15 mmol), Cs₂CO₃ (65 mg, 0.2 mmol) 및 Pd(amphos)Cl₂ (7 mg, 0.01 mmol)을 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 2 mL) 중 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% 내지 10%)로 정제하여 화합물 18 (11.7 mg, 20%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.88 (m, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 11.7, 4.6 Hz, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.37 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 3.06 (tt, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 14.1, 9.2 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 562.1 (M+H)⁺

화합물 19. (R)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (23.2 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 화합물 19 (10 mg, 19% 수율)를 실시예 18, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.40 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.41 (dd, J = 14.2, 5.2 Hz, 1H), 3.08 (dq, J = 9.7, 4.7 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H). ESI-MS m/z 509.2 (M+H)⁺

화합물 20. (R)-N-(4-(3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-8-yl)pyridin-2-yl)acetamide

N-(4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)acetamide (39.3 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 화합물 20 (12.8 mg, 23% 수율)을 실시예 18, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.32 (s, 2H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 3.8, 2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 1H), 2.23 (s, 3H). ESI-MS m/z 534.1 (M+H)⁺

화합물 21. (R)-8-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (38.7 mg, 0.15 mmol)을 사용하여 화합물 21 (9.5 mg, 15% 수율)을 실시예 18, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (s, 2H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (dd, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 5.51 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.6, 9.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 14.1, 5.2 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 1H). ESI-MS m/z 612.1 (M+H)⁺

화합물 22. (R)-3-(2-chloro-4-fluorobenzyl)-8-(3,4-dimethoxyphenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(3,4-디메톡시페닐)보론산 (28 mg, 0.156 mmol)을 사용하여 화합물 22 (8.1 mg, 15% 수율)를 실시예 18, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 8.6, 6.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.06 (m, 3H), 6.94 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 3.10 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14.2, 9.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 536.0 (M+H)⁺.

화합물 23. tert-butyl (S)-( (S)-(4-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6- ((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)cyclohexyl)carbamate

단계 1) tert-butyl 4-((E)-(8-bromo-6-methyl-4-oxo-2H-chromen-3(4H)- ylidene)methyl)cyclohexylcarbamate의 제조

8-브로모-2,3-다이하이드로-6-메틸크로멘-4-온 (5.0 g, 20.74 mmol)의 MeOH (75 mL) 용액에 tert-부틸 4-포르밀사이클로헥실카바메이트 (9.51 g, 41.48 mmol) 및 피롤리딘 (1.77 g, 24.89 mmol)을 첨가하였다. 반응혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, EtOAc (X2)로 추출하여, MgSO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헵탄 = 1:10 내지 1:8)로 정제하여 생성물 (7.41 g, 79.3%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.66 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.68 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (m, 2H), 1.76 - 1.60 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.24 - 1.17 (m, 1H), 1.11 (m, 2H), 0.82 (m, 1H). ESI-MS m/z 450.1 (M+H)⁺

단계 2) tert-butyl 4-(((S)-8-bromo-3,4-dihydro-6-methyl-4-oxo-2H- chromen-3-yl)methyl)cyclohexylcarbamate의 제조

tert-부틸 4-((E)-(8-브로모-6-메틸-4-옥소-2H-크로멘-3(4H)-일리덴)메틸)사이클로헥실카바메이트 (7.41 g, 16.45 mmol)의 아세토니트릴 (150 mL) 용액에 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] (62.3 mg, 0.10 mmol), DBU (2.5 eq)/포름산 (5.0 eq) (6.16 ml / 3.10 ml)의 아세토니트릴 (150 mL) 용액을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응을 상온에서 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 ??칭하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기층을 추가의 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헵탄 = 1:9)로 정제하여 생성물 (2.95 g, 39.6%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.61 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.03 - 1.94 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 1H), 1.25 (m, 4H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.86 (m, 1H). ESI-MS m/z 450.1 (M-H)^-

단계 3) tert-butyl 4-(((S)-8-bromo-6-(bromomethyl)-3,4-dihydro-4-oxo-2H- chromen-3-yl)methyl)cyclohexylcarbamate의 제조

tert-부틸 4-(((S)-8-브로모-3,4-디히드로-6-메틸-4-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)시클로헥실카르바메이트 (0.78 g, 1.724 mmol), NBS (0.37 g, 2.062 mmol) 및 AIBN (0.055 g, 0.335 mmol)을 DCM (35 mL)용액 중 60℃에서 5시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 DCM 및 H₂O로 희석하고, DCM(X2)을 추출하고, MgSO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헵탄 = 1:10)로 정제하여 생성물 (0.46 g, 50.2%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.30 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.85 (m, 1H).

단계 4) tert-butyl (S)-(4-((8-bromo-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H- imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)cyclohexyl)carbamate의 제조

tert-부틸 4-(((S)-8-브로모-6-(브로모메틸)-3,4-디히드로-4-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)시클로헥실카르바메이트 (500 mg, 0.94 mmol), 1-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-이민 (273.8 mg, 2.82 mmol), DIEA (500 uL, 2.82 mmol) 및 KI (156 mg, 0.94 mmol)를 MeCN (10 mL) 용매 중 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂ = 1:50 내지 1:10)로 정제하여 생성물 (164.5 mg, 32%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.28 (s, 1H), 4.59 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 4.42 - 4.24 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.31 (d, J = 26.2 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.84 - 1.69 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 1.04 (p, J = 12.3 Hz, 4H).

단계 5) tert-butyl (S)-(4-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl) -6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)cyclohexyl)carbamate의 제조

tert-부틸 (S)-(4-((8-브로모-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트 (50 mg, 0.09 mmol)에 (1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4 -일)붕소산 (28.6 mg, 0.13 mmol), Cs₂CO₃ (58.6 mg, 0.18 mmol) 및 Pd(amphos)Cl₂ (6.3 mg, 0.009 mmol)를 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 2 mL) 중 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% 내지 10%)로 정제하여 화합물 23 (11.8 mg, 20%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.79 - 2.67 (m, 1H), 2.00 (d, J = 11.2 Hz, 3H), 1.88 - 1.71 (m, 2H), 1.56 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.37 - 1.21 (m, 2H), 1.06 (p, J = 12.1 Hz, 4H). ESI-MS m/z 631.4 (M+H)⁺

화합물 24. (S)-3-((4-aminocyclohexyl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

tert-부틸 (S)-(4-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트 (6.8 mg, 0.01 mmol)에 무수 CH₂Cl₂ (1 mL) 중 TFA (5방울)를 0°C에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% 내지 10%)로 정제하여 화합물 24 (5.9 mg, 91%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.27 (p, J = 7.7, 7.3 Hz, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.04 - 2.93 (m, 1H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.01 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.89 (q, J = 14.0 Hz, 2H), 1.70 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 - 1.23 (m, 6H), 1.06 (p, J = 12.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H). ESI-MS m/z 529.1 (M-H)^-

화합물 25. tert-butyl (S)-(4-((8-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)cyclohexyl)carbamate

(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (21.2 mg, 0.137 mmol)을 사용하여 화합물 25 (17.4 mg, 33.4%)를 실시예 23, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.47 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.00 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.36 - 1.22 (m, 2H), 1.06 (p, J = 11.9 Hz, 4H). ESI-MS m/z 578.3 (M+H)⁺

화합물 26. (S)-3-((4-aminocyclohexyl)methyl)-8-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

tert-부틸 (S)-(4-((8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트 (12.4 mg, 0.02 mmol)를 무수 CH₂Cl₂ (1 mL) 중 0℃에서 TFA (5방울)로 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 반응혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% 내지 10%)로 정제하여 화합물 26 (10.8 mg, 91%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (ddd, J = 12.4, 7.7, 2.6 Hz, 3H), 5.12 (s, 2H), 4.55 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.13 - 2.98 (m, 1H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 - 1.98 (m, 2H), 1.92 (t, J = 16.5 Hz, 2H), 1.75 (dt, J = 13.9, 6.9 Hz, 2H), 1.51 - 1.28 (m, 2H), 1.09 (t, J = 12.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z 476.2 (M-H)^-

화합물 27. tert-butyl (R)-(4-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6- ((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)cyclohexyl)carbamate

단계 1) tert-butyl 4-(((R)-8-bromo-3,4-dihydro-6-methyl -4-oxo-2H-chromen-3-yl)methyl)cyclohexylcarbamate의 제조

tert-부틸 4-((E)-(8-브로모-6-메틸-4-옥소-2H-크로멘-3(4H)-일리덴)메틸)사이클로헥실카바메이트 (8.94 g, 19.85 mmol)의 아세토니트릴 (180 mL) 용액에 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN] (63 mg, 0.10 mmol), DBU(2.5 eq)/포름산 (5.0 eq)(7.41ml/ 3.75 mL)의 아세토니트릴 (180 mL) 용액을 상온에서 첨가하였다. 상온에서 4시간 동안 교반한 후, 반응을 상온에서 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 ??칭하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기층을 추가의 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헵탄 = 1:10)로 정제하여 생성물 (2.82g, 31.4%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.60 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.98 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.34 - 1.28 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 1.04 (m, 2H), 0.85 (m, 1H). ESI-MS m/z 452.1 (M+H)⁺

단계 2) tert-butyl 4-(((R)-8-bromo-6-(bromomethyl)-3,4- dihydro-4-oxo-2H-chromen-3-yl)methyl)cyclohexylcarbamate의 제조

tert-부틸 4-(((R)-8-브로모-3,4-디히드로-6-메틸-4-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)시클로헥실카르바메이트 (2.8 g, 6.189 mmol)의 DCM (100 mL) 용액에 NBS (1.32 g, 7.427 mmol), AIBN (0.2 g, 0.124 mmol)을 60℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 DCM 및 H₂O로 희석하고, DCM(X2)을 추출하고, MgSO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:헵탄 = 1:10)로 정제하여 생성물 (1.44g, 43.7%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.31 (dd, J = 11.6, 8.5 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 1.98 (s, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.25 (m, 5H), 1.05 (m, 2H), 0.86 (m, 1H).

단계 3) tert-butyl (R)-(4-((8-bromo-6-((2-imino-3-methyl- 2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)cyclohexyl)carbamate의 제조

tert-부틸 4-(((R)-8-브로모-6-(브로모메틸)-3,4-디하이드로-4-옥소-2H-크로멘-3-일)메틸)사이클로헥실카바메이트 (500 mg, 0.94 mmol)의 MeCN (10 mL) 용액에 1-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-이민 (273.8 mg, 2.82 mmol), DIEA (500 uL, 2.82 mmol)및 KI (156 mg, 0.94 mmol)를 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂ = 1:50 내지 1:10)로 정제하여 생성물 (196 mg, 40%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 5.26 (s, 3H), 4.56 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.6, 8.7 Hz, 1H), 3.31 (s, 1H), 2.73 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 1.95 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.36 (s, 10H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 1.12 - 0.92 (m, 4H), 0.86 - 0.78 (m, 1H).

단계 4) tert-butyl (R)-(4-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol- 4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)cyclohexyl)carbamate의 제조

tert-부틸 (R)-(4-((8-브로모-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트 (50 mg, 0.09 mmol)에 (1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4 -일)붕소산 (28.6 mg, 0.13mmol), Cs₂CO₃ (58.6 mg, 0.18 mmol), 및 Pd(amphos)Cl₂ (6.3 mg, 0.009 mmol)를 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 2 mL) 중 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% 내지 10%)로 정제하여 화합물 27 (8.1mg, 14.2%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.48 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.37 (s, 1H), 2.73 (q, J = 6.6, 5.6 Hz, 1H), 2.00 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.89 - 1.65 (m, 7H), 1.56 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.36 - 1.20 (m, 4H), 1.06 (p, J = 12.7 Hz, 4H). ESI-MS m/z 631.4 (M+H)⁺

화합물 28. (R)-3-((4-aminocyclohexyl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

tert-부틸 (R)-(4-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)시클로헥실)카르바메이트 (5.1 mg, 0.008 mmol)를 무수 CH₂Cl₂ (1 mL) 중 TFA (5방울)를 0°C에서 적가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% 내지 10%)로 정제하여 화합물 28 (3.8 mg, 74%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 3H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 1H), 2.83 - 2.74 (m, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.90 (dd, J = 22.0, 15.4 Hz, 2H), 1.70 (dt, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.43 - 1.31 (m, 4H), 1.07 (t, J = 12.5 Hz, 2H). ESI-MS m/z 531.2 (M+H)⁺

화합물 29. tert-butyl (R)-(4-((8-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-6-((2-imino-3-methyl -2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)cyclohexyl)carbamate

(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (21.2 mg, 0.135 mmol)을 사용하여 실시예 27, 단계 4에 기재된 절차로부터 화합물 29 (4.8mg, 9%)를 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 6.50 (q, J = 2.5 Hz, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 11.5, 4.3 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.20 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.44 - 3.28 (m, 1H), 2.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.00 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.58 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.35 - 1.22 (m, 4H), 1.07 (q, J = 10.8, 9.4 Hz, 4H). ESI-MS m/z 578.2 (M+H)⁺

화합물 30. (R)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) 8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

1,4-디옥산/H₂O (3:1, 32 mL) 중 8-브로모-6-메틸크로만-4-온 (3857 mg, 16 mmol)에 (4-플루오로페닐)보론산 (2238 mg, 16 mmol), K₂CO₃ (6634 mg, 48 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (117 mg, 016 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 다음 11시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 (x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (5% 에틸 아세테이트:n-헥산에서 10%로)로 정제하여 생성물 (3419 mg, 83%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (dt, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 6.9, 5.9 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 0.7 Hz, 3H). ESI-MS m/z 257.1 (M+H)⁺

단계 2) (E)-3-(3,4-dichlorobenzylidene)-8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (2919 mg, 11.389 mmol)의 톨루엔 (20 mL) 용액에 3,4-디클로로 벤즈알데히드 (2990 mg, 17.085 mmol) 및 p- 톨루엔 설폰산 (196 mg, 1.139 mmol) 반응혼합물을 14시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트(x3)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (디클로로메탄/n-헥산 = 1:5 내지 1:1)로 정제하여 생성물 (2665 mg, 57%, BORSM 72%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.83 (dt, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 3H), 7.37 (ddd, J = 5.2, 2.2, 0.7 Hz, 2H), 7.18 - 7.05 (m, 3H), 5.26 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H).

단계 3) 3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-methyl chroman-4-one의 제조

(E)-3-(3,4-디클로로벤질리덴)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (2665 mg, 6.467 mmol)의 EtOAc (35 mL) 중 PtO₂ (147 mg, 0.65 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응혼합물을 H2 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고 MPLC (10% EA/헵탄)에 의해 정제하여 생성물 (365 mg, 14%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (dq, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.29 (m, 5H), 7.15 - 7.02 (m, 3H), 4.38 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.2, 9.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.33 (m, 3H), 2.28 (dt, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H). ESI-MS m/z 415.0 (M+H)⁺

단계 4) (3R,4R)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluorophenyl)- 6-methylchroman-4-ol의 제조

3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (190 mg, 0.458 mmol), RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](29 mg, 0.046 mmol)및 DBU/포름산 (300 μL:100 μL)의 아세토니트릴 (2 mL) 용액을 상온에서 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 상온에서 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 ??칭하였다. EtOAc로 추출한 후, 유기층을 추가의 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC(에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:10 내지 1:2)로 정제하여 생성물 (131 mg, 69%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 - 7.34 (m, 4H), 7.14 - 7.00 (m, 5H), 4.49 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.86 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.30 - 2.23 (m, 1H).

단계 5) (R)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6- methylchroman-4-one의 제조

(3R,4R)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-올 (116 mg, 0.28 mmol)의 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 분자체 (4 Å, 30 mg) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (82 mg, 0.07 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (12 mg, 0.033 mmol)를 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 어두운 혼합물을 용리제로서 디에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 여과하였다. 진공에서 농축 후. 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 생성물 (70.2 mg, 61%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 2.96 (dt, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.2, 9.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 0.7 Hz, 3H). ESI-MS m/z 415.1 (M+H)⁺

단계 6) (R)-6-(bromomethyl)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluoro phenyl)chroman-4-one의 제조

(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (55mg, 0.132 mmol), NBS (28 mg, 0.159 mmol)및 AIBN (4.4 mg, 0.026 mmol)을 MeOAc의 용액 (3 mL)중 60℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC(에틸 아세테이트 : n-헥산 = 1:10 ~ 1:2)로 정제하여 생성물 (34 mg, 53%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.6, 9.7 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.3, 9.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z 492.9 (M-H)^-

단계 7) (R)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-((2- imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(R)-6-(브로모메틸)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)크로만-4-온 (53 mg, 0.109 mmol), 1-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-이민 (44 mg, 0.329 mmol), DIEA (57 uL, 0.329 mmol)및 KI (18 mg, 0.109 mmol)를 MeCN (2 mL)의 용액 중 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂=1:50 내지 1:10)로 정제하여 화합물 30 (5.2 mg, 17%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 3H), 6.62 - 6.55 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.30 - 3.16 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.3, 9.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 510.0 (M+H)⁺

화합물 31. (S)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) (3S,4S)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-ol의 제조

3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (174 mg, 0.42 mmol)에 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] (27 mg, 0.042 mmol) 및 DBU/포름산(300 μL:100 μL)의 아세토니트릴 (2 mL) 용액을 상온에서 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응을 상온에서 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 ??칭하였다. EtOAc로 추출한 후, 유기층을 추가의 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:10 내지 1:2)로 정제하여 생성물 (135 mg, 79%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.14 - 7.00 (m, 5H), 4.49 (s, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 13.7, 8.7 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 4H).

단계 2) (S)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

(3S,4S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-올 (100 mg, 0.264 mmol)의 CH₂Cl₂ (5 mL) 중 분자체 (4 Å, 30 mg) 및 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (77 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (12 mg, 0.033 mmol)를 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 어두운 혼합물을 용리제로서 디에틸 에테르를 사용하여 실리카 겔 상에서 여과하였다. 진공에서 농축 후. 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:10)로 정제하여 생성물(80 mg, 73%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 3H), 4.39 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 11.5, 9.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.2, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (dq, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.2, 9.5 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 0.7 Hz, 3H). ESI-MS m/z 415.0 (M+H)⁺

단계 3) (S)-6-(bromomethyl)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluorophenyl)chroman-4-one의 제조

(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (69 mg, 0.166 mmol), NBS (36 mg, 0.199 mmol), AIBN (5.5 mg, 0.033 mmol)을 MeOAc (3 mL)용액 중 60℃에서 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:10 내지 1:2)로 정제하여 생성물 (31 mg, 38%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 - 7.02 (m, 3H), 4.52 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 11.5, 4.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.5, 9.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.3, 4.8 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z 492.9 (M-H)^-

단계 4) (S)-3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(S)-6-(브로모메틸)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)크로만-4-온 (53 mg, 0.109 mmol), 1-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-이민 (44 mg, 0.329 mmol), DIEA (57 uL, 0.329 mmol), KI (18 mg, 0.109 mmol) 및 MeCN (2 mL)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂=1:50 내지 1:10)로 정제하여 화합물 31 (7.8 mg, 28%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 - 7.74 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 3H), 6.58 (q, J = 2.5 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.43 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (dd, J = 14.2, 5.1 Hz, 1H), 3.00 (dq, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.3, 9.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z 510.0 (M+H)⁺

화합물 32. 3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) 8-bromo-6-(bromomethyl)chroman-4-one의 제조

8-브로모-6-메틸크로만-4-온 (3274 mg, 13.58 mmol), NBS (2417 mg, 13.58 mmol), AIBN (223 mg, 1.358 mmol)을 MeOAc (20 mL)의 용액을 15시간 동안 환류시켰다. 60 °C에서 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:10)로 정제하여 생성물 (2454 mg, 56%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.67 (dd, J = 6.9, 6.1 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.86 (dd, J = 6.8, 6.1 Hz, 2H). ESI-MS m/z 320.9 (M+H)⁺

단계 2) (E)-8-bromo-6-(bromomethyl)-3-(3,4-dichlorobenzylidene)chroman-4-one의 제조

8-브로모-6-(브로모메틸)크로만-4-온 (2456 mg, 7.675 mmol)의 톨루엔 (25 mL) 용액에 3,4-디클로로 벤즈알데히드 (1477 mg, 8.443 mmol) 및 para-톨루엔 술폰산 (132 mg, 0.767 mmol) 반응혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂, 염수 및 H₂O로 희석하고, CH₂Cl₂(x3)로 추출하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (에틸아세테이트/n-헵탄 = 1:30 내지 1:1)로 정제하여 생성물 (2010 mg, 55%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.2, 2.1, 0.6 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H). ESI-MS m/z 477.3 (M+H)⁺

단계 3) 8-bromo-6-(bromomethyl)-3-(3,4-dichlorobenzyl)chroman-4-one의 제조

EtOAc(20 mL) 중 (E)-8-브로모-6-(브로모메틸)-3-(3,4-디클로로벤질리덴)크로만-4-온 (1585 mg, 3.323 mmol)과 PtO₂ (76 mg, 0.332 mmol) 반응혼합물을 H₂ 분위기 (풍선 압력) 하에 실온에서 20시간 동안 실온에서 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고 MPLC (10% EA/헵탄)로 정제하여 생성물 (486 mg, 31%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 11.6, 9.4 Hz, 1H), 3.24 (dd, J = 14.2, 4.9 Hz, 1H), 2.99 (dt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.3, 9.5 Hz, 1H). ESI-MS m/z 476.8 (M-H)^-

단계 4) 8-bromo-3-(3,4-dichlorobenzyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

8-브로모-6-(브로모메틸)-3-(3,4-다이클로로벤질)크로만-4-온 (124 mg, 0.258 mmol), 1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다졸-2-이민 (104 mg, 0.776 mmol), DIEA (136 uL, 0.776 mmol), KI (43 mg, 0.258 mmol) 및 MeCN (3 mL)의 용액을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂=1:50 내지 1:10)로 정제하여 생성물 (87.7 mg, 69%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.54 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.7, 9.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.26 - 3.16 (m, 1H), 3.00 (dt, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.3, 9.3 Hz, 1H). ESI-MS m/z 495.6 (M+H)⁺

단계 5) 3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)- 1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

8-브로모-3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 (28.2 mg, 0.057mmol), (1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4 -일)붕소산 (13 mg, 0.063 mmol), K₂CO₃ (24 mg, 0.171 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (4.2 mg, 0.005 mmol)의 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 1.2mL)용매 혼합물을 탈기시킨 다음 17시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼크로마토그래피 (10% MeOH:CH₂Cl₂)로 정제하여 화합물 32 (3.0 mg, 9% 수율)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.81 (s, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.51 - 6.42 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.38 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.0 Hz, 3H), 3.77 (s,3H), 3.19 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.69 (dd, J = 14.2, 9.6 Hz, 1H), 1.25 (s, 3H). ESI-MS m/z 578.1 (M+H)⁺

화합물 33. 3-(3,4-dichlorobenzyl)-8-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (8 mg, 0.052 mmol)을 사용하여 화합물 33 (2.0 mg, 8% 수율)을 실시예 32, 단계 5에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (s, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.2, 3.2 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.37 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H). ESI-MS m/z 525.1 (M+H)⁺

화합물 34. 3-(3-(2-((2-(2-(l1-oxidaneyl)ethoxy)ethyl)(methyl)-l3-oxidaneyl)ethoxy)-4-fluorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) (E)-3-(3-(2-((2-(2-(l1-oxidaneyl)ethoxy)ethyl)(methyl)-l3-oxidaneyl)ethoxy)-4-fluorobenzylidene)-8-bromo-6-(bromomethyl)chroman-4-one의 제조

3-(2-((2-(2-(l1-oxidaneyl)ethoxy)ethyl)(methyl)-l3-oxidaneyl)ethoxy)-4-fluorobenzaldehyde (325 mg, 1.135 mmol)을 사용하여 생성물 (128 mg, 19% 수율)을 실시예 32, 단계 2에 기재된 절차로부터 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 10.8, 8.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.4, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 3.95 - 3.88 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.64 (m, 4H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.36 (s, 3H).

단계 2) 3-(3-(2-((2-(2-(l1-oxidaneyl)ethoxy)ethyl)(methyl)-l3-oxidaneyl)ethoxy)-4-fluorobenzyl)-8-bromo-6-(bromomethyl)chroman-4-one의 제조

(E)-3-(3-(2-((2-(2-(11-옥시다일)에톡시)에틸)(메틸)-13-옥시다일)에톡시)-4-플루오로벤질리덴)-8-브로모-6-(브로모메틸)크로만-4-온 (128 mg, 0.217 mmol)에 PtO₂ (6 mg, 0.021 mmol)를 EtOAc (5 mL) 중 실온에서 첨가하였다. 반응혼합물을 H₂ 분위기(풍선 압력) 하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고 MPLC (10% EA/헵탄)에 의해 정제하여 생성물 (97 mg, 96%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 4.52 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.19 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 3.71 - 3.63 (m, 4H), 3.57 - 3.51 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (tt, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.2, 9.8 Hz, 1H).

단계 3) 3-(3-(2-((2-(2-(l1-oxidaneyl)ethoxy)ethyl)(methyl)-l3-oxidaneyl)ethoxy)-4-fluorobenzyl)-8-bromo-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

3-(3-(2-((2-(2-(11-옥시다네일)에톡시)에틸)(메틸)-13-옥시다네일)에톡시)-4-플루오로벤질)-8-브로모-6-(브로모메틸)크로만-4-온 (165 mg, 0.28 mmol), 1-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-이민 (81 mg, 0.83 mmol), DIEA (150 uL, 0.83mmol), KI (46 mg, 0.28 mmol) 및 MeCN (3 mL)을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂ = 1:50 내지 1:10)로 정제하여 생성물 (31 mg, 18.3%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.90 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.70 (ddd, J = 8.2, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.6, 8.9 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.87 - 3.84 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.15 (dd, J = 14.1, 4.9 Hz, 1H), 2.93 (tt, J = 9.2, 4.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 14.2, 9.5 Hz, 1H), 0.84 - 0.79 (m, 3H).

단계 4) 3-(3-(2-((2-(2-(l1-oxidaneyl)ethoxy)ethyl)(methyl)-l3-oxidaneyl)ethoxy)-4-fluorobenzyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

3-(3-(2-((2-(2-(11-옥시단일)에톡시)에틸)(메틸)-13-옥시단일)에톡시)-4-플루오로벤질)-8-브로모-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 (36 mg, 0.059 mmol), (1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)보론산 (18 mg, 0.089 mmol), Cs₂CO₃ (38 mg, 0.118 mmol), 및 Pd(amphos)Cl₂ (4.2 mg, 0.006mmol)를 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 1.2 mL) 용매하에 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음, 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 1,4-디옥산을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시칼럼크로마토그래피 (10% MeOH:CH₂Cl₂)로 정제하여 화합물 34 (13 mg, 31.7% 수율)를 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 6.95 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (dq, J = 4.7, 2.4 Hz, 2H), 5.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 4.35 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.77 - 3.69 (m, 4H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 3.55 - 3.49 (m, 2H), 3.33 (q, J = 2.9, 1.9 Hz, 3H), 3.12 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.67 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.52 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESI-MS m/z 690.6 (M+H)⁺

화합물 35. 2,2,2-trifluoroacetaldehyde-(E)-3-(3,5-dimethoxybenzylidene)-8-(4-fluorophenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) 8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

8-브로모-6-메틸크로만-4-온(723 mg, 3 mmol)에 (4-플루오로페닐)보론산 (462 mg, 3.3 mmol), K₂CO₃ (1.243 g, 9mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (110 mg, 0.15 mmol)의 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 16 mL) 용매 중 혼합물을 탈기시킨 다음 17시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (10% 에틸 아세테이트:n-헥산)로 정제하여 생성물 (700 mg, 91% 수율)을 얻는다.

단계 2) 6-(bromomethyl)-8-(4-fluorophenyl)chroman-4-one의 제조

8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (347 mg, 1.353 mmol), NBS (265 mg, 1.489 mmol), AIBN (22 mg, 0.135 mmol) 및 MeOAc (5 mL)의 용액을 60 °C에서 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 칼럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:10)로 정제하여 생성물 (172 mg, 38%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H).

단계 3) 8-(4-fluorophenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

6-(브로모메틸)-8-(4-플루오로페닐)크로만-4-온 (172 mg, 0.484 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-2-아민 염산염 (194 mg, 1.452 mmol), DIEA (260 uL, 1.452 mmol), KI (8 mg, 0.05 mmol) 및 MeCN (3 mL)을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂=1:30 내지 1:10)로 정제하여 생성물 (10 mg, 6%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H). ESI-MS m/z 352.9 (M-H)^-

단계 4) tert-butyl (Z)-(1-((8-(4-fluorophenyl)-4-oxochroman-6-yl)methyl)-3-methyl -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene)carbamate의 제조

8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 (10 mg, 0.028 mmol), (Boc)₂O (13 uL, 0.057 mmol), DMAP (1 mg, 0.006 mmol) 및 CH₂Cl₂ (1 mL)를 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 유기상을 물로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시칼럼크로마토그래피 (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:2)로 정제하여 보호된 생성물 (5.9 mg, 47%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (s, 1H), 7.42 (qd, J = 4.7, 4.1, 2.2 Hz, 3H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.52 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). ESI-MS m/z 452.2 (M+H)⁺

단계 5) tert-butyl ((E)-1-((3-((E)-3,5-dimethoxybenzylidene)-8-(4-fluorophenyl)- 4-oxochroman-6-yl)methyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene)carbamate의 제조

tert-부틸 (Z)-(1-((8-(4-플루오로페닐)-4-옥소크로만-6-일)메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)카바메이트 (5.9mg, 0.013mmol) 및 벤즈알데히드(3.4mg, 0.020mmol)에 1N-NaOH 용액 (13 uL, 0.013 mmol)을 EtOH (1 mL)중 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (에틸아세테이트; n-헥산 = 1:4 내지 1:2)로 정제하여 생성물 (8 mg, 정량적)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.33 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 8H), 3.27 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

단계 6) (E)-3-(3,5-dimethoxybenzylidene)-8-(4-fluorophenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

tert-부틸 ((E)-1-((3-((E)-3,5-디메톡시벤질리덴)-8-(4-플루오로페닐)-4-옥소크로만-6-일)메틸)-3-메틸-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-일리덴)카바메이트 (8 mg, 0.013 mmol)의 무수 CH₂Cl₂ (1 mL) 용액 중 0℃에서 TFA (5 방울)로 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하였다. 생성된 고체를 여과하고, 디에틸에테르(2 mL x 8)로 헹구고, 진공에서 농축하여 TFA 염 생성물 (화합물 35; 2.4 mg, 31%)를 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (s, 2H), 7.05 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.36 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.61 (s, 3H). ESI-MS m/z 500.2 (M+H)⁺

화합물 36. 3-(3,5-dimethoxybenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) 8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

8-브로모-6-메틸크로만-4-온 (964 mg, 4 mmol)의 1,4-디옥산/H₂O (3:1, 16 mL) 중에 (4-플루오로페닐)보론산 (616 mg, 4.4 mmol), K₂CO₃ (1.66 g, 12 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (146 mg, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 다음, 4시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (5%-10%, 에틸 아세테이트:n-헥산)로 정제하여 생성물 (717 mg, 70%)을 얻는다.

단계 2) 6-(bromomethyl)-8-(4-fluorophenyl)chroman-4-one의 제조

8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (369 mg, 1.439 mmol), NBS (307 mg, 1.727 mmol), AIBN (24 mg, 0.144 mmol) 및 MeOAc (4.8 mL)의 용액을 60℃에서 20시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (에틸아세테이트:n-헥산 = 1:20 ~ 1:10)로 정제하여 생성물 (357mg, 74%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.55 (dd, J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 2H). ESI-MS m/z 352.9 (M-H)^-

단계 3) (E)-6-(bromomethyl)-3-(3,5-dimethoxybenzylidene)-8-(4-fluorophenyl)chroman-4-one의 제조

톨루엔 (5 mL) 중 6-(브로모메틸)-8-(4-플루오로페닐)크로만-4-온 (357 mg, 1.065 mmol)의 용액에 3,5-디메톡시 벤즈알데히드 (266 mg, 1.598 mmol)및 para-톨루엔 설폰산 (19 mg, 0.107 mmol)을 상온에서 첨가하였다. 반응혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄/n-헥산 = 1:1)로 정제하여 생성물 (354 mg, 69%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.50 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.81 (s, 6H). ESI-MS m/z 485.1 (M+H)⁺

단계 4) 6-(bromomethyl)-3-(3,5-dimethoxybenzyl)-8-(4-fluorophenyl)chroman-4-one의 제조

EtOAc (4 mL) 중 (E)-6-(브로모메틸)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-8-(4-플루오로페닐)크로만-4-온 (77 mg, 0.159 mmol)의 혼합물에 실온에서 PtO₂ (3.6 mg, 0.016 mmol)를 첨가하였다. 반응혼합물을 H₂ (풍선 압력) 존재하에 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고 MPLC (50% MC/헵탄)에 의해 정제하여 생성물 (58 mg, 76%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.35 (dd, J = 7.8, 2.3 Hz, 4H), 4.52 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 11.6, 9.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.30 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.00 (dt, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 14.0, 10.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 487.0 (M+H)⁺

단계 5) 3-(3,5-dimethoxybenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

6-(브로모메틸)-3-(3,5-디메톡시벤질)-8-(4-플루오로페닐)크로만-4-온 (53 mg, 0.109 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-2-아민 염산염 (44 mg, 0.329 mmol), DIEA (57 uL, 0.329 mmol), KI (18 mg, 0.109 mmol) 및 MeCN (2 mL)의 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂=1:50 내지 1:10)로 정제하여 화합물 36 (32.7 mg, 60%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 6.57 (q, J = 2.5 Hz, 2H), 6.41 - 6.30 (m, 3H), 5.46 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 11.6, 9.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (d, J = 9.6 Hz, 9H), 3.26 (dd, J = 14.0, 4.5 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 2.60 (dd, J = 14.1, 10.2 Hz, 1H). ESI-MS m/z 502.2 (M+H)⁺

화합물 37. (S)-3-(2,6-dibromo-3,5-dimethoxybenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) 8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

1,4-디옥산/H₂O (3:1, 32 mL) 중 8-브로모-6-메틸크로만-4-온 (1860 mg, 7.718 mmol)에 (4-플루오로페닐)보론산 (1080 mg, 7.718 mmol), K₂CO₃ (3200 mg, 23.15 mmol) 및 Pd(dppf)Cl₂ (57 mg, 0.077 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기한 다음 16시간 동안 100℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MC:헵탄/1:5 내지 1:1)로 정제하여 생성물 (1562 mg, 79%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (dt, J = 2.4, 0.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 - 7.05 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 6.9, 5.9 Hz, 2H), 2.82 (dd, J = 6.9, 6.0 Hz, 2H), 2.35 (d, J = 0.7 Hz, 3H). ESI-MS m/z 257 (M+H)⁺

단계 2) (E)-3-(3,5-dimethoxybenzylidene)-8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

톨루엔 (15 mL) 중 8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (1562 mg, 6.094 mmol), 3,5-디메톡시 벤즈알데히드 (1519 mg, 9.141 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 (105 mg, 0.61 mmol) 반응혼합물을 17시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 생성된 잔류물을 EtOAc, 염수 및 H₂O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (디클로로메탄/n-헥산 = 1:5 내지 1:1)로 정제하여 생성물 (1843 mg, 75%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 - 7.78 (m, 2H), 7.46 (tdd, J = 6.1, 5.4, 2.7, 1.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.15 - 7.06 (m, 2H), 6.49 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 3.84 - 3.78 (m, 6H), 2.41 - 2.35 (m, 3H). ESI-MS m/z 405.1 (M+H)⁺

단계 3) 3-(3,5-dimethoxybenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

EtOAc(10 mL) 중 (E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (1843 mg, 4.56 mmol)의 혼합물에 PtO₂ (103 mg, 0.456 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응혼합물을 H₂ (풍선 압력) 존재하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통한 여과에 의해 제거하고 EtOAc로 세척하였다. 여액을 농축하고 MPLC (10% MC/헥산)로 정제하여 생성물 (1338 mg, 72%)을 얻었다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 10.1, 2.2 Hz, 3H), 4.38 (dd, J = 11.5, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.5, 9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.29 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 2.96 (ddt, J = 10.3, 9.0, 4.4 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.9, 10.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).

단계 4) (3S,4S)-3-(3,5-dimethoxybenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-ol의 제조

3-(3,5-디메톡시벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (190 mg, 0.469 μmol)에 RuCl(p-시멘)[(S,S)-Ts-DPEN] (30 mg, 0.047 mmol), DBU/포름산 (300 μL:100 μL)의 아세토니트릴 (2 mL) 용액을 상온에서 첨가하였다. 50℃에서 14시간 동안 교반한 후, 반응을 상온에서 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 ??칭하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기층을 추가의 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트/n-헥산 = 1:10 내지 1:2)로 정제하여 생성물 (159 mg, 83%)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (dd, J = 8.9, 5.5 Hz, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 4H), 6.41 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 6.34 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.83 (dd, J = 13.6, 8.2 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.6, 7.6 Hz, 1H), 2.34 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H).

단계 5) (S)-3-(3,5-dimethoxybenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-methylchroman-4-one의 제조

CH₂Cl₂(4 mL) 중 (3S,4S)-3-(3,5-디메톡시벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-올 (152 mg, 0.372 mmol)에 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (65 mg, 0.186 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (65 mg, 0.559 mmol)를 첨가하고, 상온에서 1시간 동안 계속 교반하였다. 어두운 혼합물을 용리제로서 CH₂Cl₂를 사용하여 셀라이트 상에서 여과하였다. 진공에서 농축한 후, 잔류물을 MPLC (에틸아세테이트:n-헥산, 20%)로 정제하여 생성물 (140 mg, 93%)을 얻는다.

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (dd, J = 2.4, 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.35 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 3H), 4.38 (dd, J = 11.4, 4.5 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.4, 9.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 6H), 3.29 (dd, J = 13.9, 4.3 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 9.3, 5.9, 4.6 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.9, 10.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). ESI-MS m/z 407.1 (M+H)⁺

단계 6) (S)-6-(bromomethyl)-3-(2,6-dibromo-3,5-dimethoxybenzyl)-8-(4-fluorophenyl)chroman-4-one의 제조

(S)-3-(3,5-디메톡시벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-메틸크로만-4-온 (10 mg, 0.026 mmol), NBS (9 mg, 0.052 mmol), 벤조일의 용액 과산화물 (13 mg, 0.052 mmol) 및 CHCl₃ (1 mL)를 70℃에서 1시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하여(x3), Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (에틸 아세테이트:n-헥산 = 1:20 ~ 1:10)로 정제하여 생성물 (9.3 mg, 56%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.15 - 7.04 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.48 - 4.31 (m, 2H), 3.92 (s, 6H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.40 (ddd, J = 15.8, 10.7, 4.7 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 13.9, 10.6 Hz, 1H).

단계 7) (S)-3-(2,6-dibromo-3,5-dimethoxybenzyl)-8-(4-fluorophenyl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

(S)-6-(브로모메틸)-3-(2,6-디브로모-3,5-디메톡시벤질)-8-(4-플루오로페닐)크로만-4-온 (9.3 mg, 0.014 mmol), 1-메틸-1H-이미다졸-2-아민 염산염 (5.8 mg, 0.043 mmol), DIEA (7.5 uL, 0.043 mmol), KI (2.4 mg, 0.014 mmol) 및 Me CN(1 mL)을 50°에서 11시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각한 후, 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기 상을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 MPLC (MeOH:CH₂Cl₂=1:50 내지 1:10)로 정제하여 화합물 37 (2.4 mg, 25%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 2H), 6.46 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.48 - 4.32 (m, 2H), 3.86 (d, J = 45.7 Hz, 10H), 3.37 (dd, J = 10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 13.9, 10.5 Hz, 1H).

화합물 38. methyl 2-(5-((8-bromo-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)acetate

단계 1) methyl 2-(2-chloro-5-formylphenoxy)acetate의 제조

4-클로로-3-히드록시벤즈알데히드 (3000 mg, 19.160 mmol)의 DMF (25 mL) 용액에 K₂CO₃ (5296 mg, 38.320 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (1.8 mL, 19.160 mmol)을 0°C에 넣는다. 반응혼합물을 60°C에서 2시간 교반한다. 상온으로 냉각한 후 반응혼합물을 ethyl acetate로 희석하고 유기층을 물로 세척 Na₂SO₄로 건조한후 감압농축한후 잔사를 MPLC (ethyl acetate : n-heptane = 1:5 to 1:2)로 정제하여 목적물 (4166 mg, 95%)을 얻는다.

단계 2) methyl (E)-2-(5-((8-bromo-6-(bromomethyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-2-chlorophenoxy)acetate의 제조

8-브로모-6-(브로모메틸)크로만-4-온 (2799 mg, 8.747 mmol)의 toluene (25 mL)용액에 메틸 2-(2-클로로-5-포밀페녹시)아세테이트 (3000 mg, 13.12 mmol)와 para-톨루엔 설폰산 (151 mg, 0.875 mmol)을 넣는다. 반응혼합물을 24시간 가열, 환류한다. 상온으로 냉각시킨 후 EtOAc, 소금물과 H₂O로 희석하고, ethyl acetate (x3) 추출한다음 Na₂SO₄로 건조 및 감압, 농축한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (ethylacetate: n-heptane = 1:5)로 정제하여 목적물 (2500 mg, 54%)을 얻는다.

단계 3) methyl 2-(5-((8-bromo-6-(bromomethyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)acetate의 제조

메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-크로로페녹시)아세테이트 (1957 mg, 3.688 mmol)의 EtOAc (50 mL) 용액에 PtO₂ (84 mg, 0.369 mmol)를 상온에서 넣는다. 반응혼합물을 H2 기압(balloon pressure)하에 상온에서 15시간 교반한다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고 EtOAc로 세척한다. 여액을 감압, 농축하고 MPLC (CH₂Cl₂ : n-heptane = 3:1 to 10:1)로 정제하여 목적물 (1316 mg, 68%)을 얻는다.

단계 4) methyl 2-(5-((8-bromo-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)acetate의 제조

메틸 2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트 (1316 mg, 2.473 mmol), 1-메틸-1,3-다이하이드로-2H-이미다졸-2-이민 (360 mg, 3.710 mmol), DIEA (1296 uL, 7.241 mmol), KI (410 mg, 2.473 mmol)와 MeCN (20 mL) 혼합물을 60°C에서 2시간 교반한다. 반응혼합물을 상온으로 냉각하고 ethyl acetate로 희석하고 유기층을 물로 세척 및 Na₂SO₄로 건조한다음 농축한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% to 10%)로 정제하여 화합물 38 (860 mg, 63%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 15.8, 2.5 Hz, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.8, 9.0 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 3.16 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 2.96 (tt, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.1, 9.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z 550.1 (M+H)+

화합물 39. methyl (Z)-2-(5-((8-bromo-6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)acetate

화합물 38 (860 mg, 1.568 mmol), (Boc)2O (2.4 mL, 3.136 mmol)와 THF (20 mL) 용액을 상온에서 10 분 교반한다음 DMAP (96 mg, 0.784 mmol)를 넣고 15h 교반한다. 반응혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 유기층을 물로 세척 및 Na₂SO₄로 건조한다음 감압농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH : CH₂Cl₂ = 1:50 to 1:10)로 정제하여 화합물 39 (448 mg, 44%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.51 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.1, 4.8 Hz, 1H), 2.93 (dt, J = 9.1, 4.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.1, 9.6 Hz, 1H), 1.54 (s, 9H). ESI-MS m/z 650.1 (M+H)+

화합물 40. methyl (E)-2-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)acetate

화합물 39 (269 mg, 0.414 mmol)의 1,4-dioxane/H2O (10:1, 5.5 mL) 용액에 세슘 카보네이트 (270 mg, 0.828 mmol)과 Pd(amphos)Cl2 (30 mg, 0.042 mmol)을 상온에서 넣고 교반 10분후에 (1-에틸-3-(트리플루오로)-1H-피라졸-4-일)보로닉 애시드 (129 mg, 0.621 mmol)을 넣고 100 °C에서 2시간 교반한다. 상온으로 냉각한다음 1,4-dioxane을 감압제거하고 잔사를 EtOAc로 희석, 소금물과 물로 세척, ethyl acetate (x3)로 추출 및 Na₂SO₄ 건조한다음 감압농축한다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (MeOH:CH₂Cl₂, 2% to 10%)로 정제하여 화합물 40 (237 mg, 78%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 11.7, 4.1 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.5, 7.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 13.9, 4.4 Hz, 1H), 2.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.9, 10.0 Hz, 1H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H). ESI-MS m/z 732.2 (M+H)+

화합물 41. (E)-2-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)acetic acid

화합물 40 (122 mg, 0.166 mmol)을 0°C에서 LiOH (6 mg, 0.249 mmol) MeOH/H₂O (2/0.2 mL) 용액에 넣는다. 반응혼합물을 상온에서 2h 교반하고 용매를 증발시킨다. 반응혼합물을 0 °C로 냉각하고 1N HCl 용액으로 pH를 3-4로 조절한다. 반응혼합물을 ethyl acetate와 물로 희석하고, ethyl acetate (x3)로 추출 및 Na₂SO₄로 건조한다음 감압농축하여 화합물 41 (97 mg, 81%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.91 - 7.83 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 17.0, 2.4 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.46 (dd, J = 11.7, 4.2 Hz, 1H), 4.28 (h, J = 8.2, 7.8 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.12 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 3.01 (q, J = 7.0, 5.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.7, 8.4 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H). ESI-MS m/z 718.3 (M+H)+

화합물 42. methyl 2-(2-chloro-5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)phenoxy)acetate

화합물 40 합성과정에서 화합물 39 대신 화합물 38 (280 mg, 0.510 mmol)을 사용하여 화합물 42 (125 mg, 39% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.53 - 6.43 (m, 2H), 5.45 - 5.35 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 11.6, 4.2 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 3.82 - 3.70 (m, 7H), 3.15 (dd, J = 13.8, 4.6 Hz, 1H), 2.86 (s, 1H), 2.70 (dd, J = 14.0, 9.9 Hz, 1H), 1.57 - 1.51 (m, 3H).

화합물 43. 2-(2-chloro-5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)phenoxy)acetic acid

화합물 41 합성과정에서 화합물 40 대신 화합물 42 (69 mg, 0.109 mmol)를 사용하여 화합물 43 (36.7 mg, 54% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 2H), 6.75 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.40 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 4.29 - 4.19 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.10 (dd, J = 13.8, 6.0 Hz, 1H), 2.98 - 2.93 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 13.8, 8.4 Hz, 1H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

화합물 44. methyl (Z)-2-(2-(2-(2-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate

단계 1) 4-(2-(benzyloxy)ethoxy)-1-(l1-oxidaneyl)butan-2-ol의 제조

4-(2-하이드록시에톡시)-1-(l1-옥시다네일)부탄-2-올 (2 g, 13.32 mmol), silver oxide (2.51 g, 14.65 mmol), potassium iodide (442 mg, 2.66 mmol)의 MC (50 mL) 용액에 benzyl bromide (2.51 g, 14.65 mmol)를 0 ℃에서 넣고 상온에서 2~3h 교반한다. 반응혼합물을 셀라이트 패드에서 여과한다음 여액을 감압농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hep = 1:1)으로 정제하여 목적물 (2.18 g, 68%)을 얻는다.

단계 2) methyl 1-phenyl-2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-oate의 제조

4-(2-(벤질옥시)에톡시)-1-(l1-옥시다네일)부탄-2-올 (2.2 g, 9.15 mmol)의 THF (50 mL) 용액에 sodium hydride-60% dispersion/mineral oil (550 mg, 13.72 mmol)을 0℃에서 넣어주고 상온에서 45 min 교반하고 메틸 브로모아세테이트 (1.89 g, 12.36 mmol)을 적가한다. 반응혼합물을 80 ℃에서 overnight 교반한후 반응혼합물을 0℃에서 물로 ??칭하고 ethyl acetate로 희석하여 소금물로 세척하고 유기층을 Na₂SO₄로 건조다음 감압농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hep = 1:1)로 정제하여 목적물 (1.5 g, 50%)을 얻는다.

단계 3) methyl 2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate의 제조

메틸 1-페닐-2,5,8,11-테트라옥사트리데칸-13-오에이트 (1.37 g, 4.20 mmol)의 EtOH (30 mL) 용액에 10% Palladium/carbon (45 mg, 10 mol%)을 상온에서 넣어주고 플라스크내 공기를 제거한다음 수소 풍선으로 연결하고 상온에서 2h 교반한후 반응혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과한다. 반응혼합물을 감압농축하고 농축물(950 mg, 96%)을 정제과정 없이 다음 단계에 사용한다.

단계 4) methyl 2-(2-(2-(2-(tosyloxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate의 제조

메틸 2-(2-(2-(2-하이드록시에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 (50 mg, 0.212 mmol), DMAP (2.6 mg, 0.021 mmol), TEA (23 mg, 0.222 mmol) 의 methylene chloride (2 mL) 용액에 TsCl (42 mg, 0.216 mmol)를 0℃에서 넣어준다. 반응혼합물을 밤새 교반한다. 반응혼합물을 물로 ??칭하고 methylene chloride로 추출하고 소금물로 세척, Na₂SO₄로 건조한다음 감압농축한다. 농축물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc:Hep = 1:1)로 정제하여 목적물 (28 mg, 32%)을 얻는다.

단계 5) methyl 2-(2-(2-(2-(2-fluoro-5-formylphenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate의 제조

4-클로로-3-하이드록시벤즈알데히드 (2.678 g, 19.118 mmol)의 DMF (30 mL) 용엑에 K2CO₃ (4.403 g, 31.862 mmol)와 메틸2-(2-(2-(2-(토실옥시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 (5.997 g, 15.931 mmol)를 0°C에서 넣는다. 반응혼합물을 50°C에서 17 h 교반한다. 상온으로 냉각한다음 반응혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 유기층을 물로 세척하여 Na2SO4로 건조한다음 감압농축한다. 농축물을 MPLC (ethyl acetate : n-heptane = 1:5 to 1:1)로 정제하여 목적물 (4368 mg, 80%)을 얻는다.

단계 6) methyl (E)-2-(2-(2-(2-(5-((8-bromo-6-(bromomethyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-2-fluorophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate의 제조

화합물 38 합성과정 단계 2에서 메틸 2-(2-클로로-5-포밀페녹시)아세테이트 대신 메틸 2-(2-(2-(2-(2-플루오로-5-포밀페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 (4318 mg, 12.539 mmol)를 사용하여 생성물 (3475 mg, 43% 수율)을 제조하였다.

단계 7) methyl 2-(2-(2-(2-(5-((8-bromo-6-(bromomethyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate의 제조

메틸 (E)-2-(2-(2-(2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 (3317 mg, 5.132 mmol)의 EtOAc (20 mL) 용액에 PtO₂ (116 mg, 0.513 mmol)를 상온에서 넣는다. 반응혼합물을 수소 기압 (balloon pressure)하에 17 h 교반한다. 촉매를 셀라이트 패드를 통해 여과 제거하고 EtOAc로 세척한다. 여액을 감압농축하고 농축물을 MPLC (ethyl acetate : n-heptane = 1:5 to 1:2)로 정제하여 목적물 (1303 mg, 39%)을 얻는다.

단계 8) methyl 2-(2-(2-(2-(5-((8-bromo-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate의 제조

화합물 38의 단계 4 합성과정에서 메틸 2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트 대신 메틸 (E)-2-(2-(2-(2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 (1291 mg, 1.991 mmol)를 사용하여 생성물 (453 mg, 34% 수율)을 제조하였다.

단계 9) methyl (Z)-2-(2-(2-(2-(5-((8-bromo-6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate의 제조

화합물 39 합성과정에서 화합물 38 대신 메틸 2-(2-(2-(2-(5-((8-브로모-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-y일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)acetate (445 mg, 0.669 mmol)를 사용하여 생성물(310 mg, 61% 수율)을 제조하였다.

단계 10) methyl (Z)-2-(2-(2-(2-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetate의 제조

화합물 40의 합성과정에서 화합물 39 대신 메틸 (Z)-2-(2-(2-(2-(5-((8-브로모-6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트 (291 mg, 0.3805 mmol)를 사용하여 화합물 44 (241 mg, 75% 수율)를 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 11.1, 8.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 8.3, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 5.1 Hz, 5H), 3.87 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 13H), 3.46 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.18 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.88 (td, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.0, 10.1 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H). ESI-MS m/z 848.3 (M+H)+

화합물 45. (Z)-2-(2-(2-(2-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy)acetic acid

화합물 41의 합성과정에서 화합물 40 대신 메틸 (Z)-2-(2-(2-(2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸- 1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)에톡시)에톡시)에톡시) 아세테이트 (92.9 mg, 0.1095 mmol)를 사용하여 화합물 45 (36.6 mg, 40% 수율)를 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 9.8, 2.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.96 (m, 2H), 6.79 (ddd, J = 8.3, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 28.9 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 4.04 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 10H), 3.33 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.03 (dt, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 1.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.44 (d, J = 2.3 Hz, 9H). ESI-MS m/z 834.2 (M+H)+

화합물 46. ethyl 5-(2-chloro-5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)phenoxy)pentanoate

단계 1) ethyl 5-(2-chloro-5-formylphenoxy)pentanoate의 제조

화합물 38 합성과정 단계 1에서 메틸브로모아세테이트 대신 에틸브로모발러레이트 (0.6 mL, 3.832 mmol)를 사용하여 생성물 (920 mg, quant.)을 제조하였다.

단계 2) ethyl (E)-5-(5-((8-bromo-6-(bromomethyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-2-chlorophenoxy)pentanoate의 제조

화합물 38 합성과정 단계 2에서 메틸 2-(2-클로로-5-포르밀페녹시)아세테이트 대신 에틸 5-(2-클로로-5-포르밀페녹시)펜타노에이트 (1072 mg, 3.35 mmol)를 사용하여 생성물 (958 mg, 52% 수율)을 제조하였다.

단계 3) ethyl 5-(5-((8-bromo-6-(bromomethyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)pentanoate의 제조

화합물 38 합성과정 단계 3에서 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트 대신 에틸 (E)-5-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노에이트 (912 mg, 1.554 mmol)를 사용하여 생성물 (711 mg, 78% 수율)을 제조하였다.

단계 4) ethyl 5-(5-((8-bromo-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)pentanoate의 제조

화합물 38 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트 대신 에틸 5-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노에이트 (691 mg, 1.173 mmol)를 사용하여 생성물 (217 mg, 45% 수율)을 제조하였다.

단계 5) ethyl 5-(2-chloro-5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)phenoxy)pentanoate의 제조

화합물 40 합성과정에서 화합물 39 대신 에틸 5-(5-((8-브로모-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸 )-2-클로로페녹시)펜타노에이트 (246 mg, 0.407 mmol)를 사용하여 화합물 46 (116 mg, 42% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.82 (s, 1H), 7.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.28 - 4.22 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 11.3, 3.1 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.06 - 3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.18 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.92 - 2.86 (m, 1H), 2.68 (dd, J = 14.0, 10.1 Hz, 1H), 2.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92 - 1.85 (m, 4H), 1.53 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H). ESI-MS m/z 688.5 (M+H)+

화합물 47. 5-(2-chloro-5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)phenoxy)pentanoic acid

화합물 41 합성과정에서 화합물 40 대신 화합물 46 (95.4 mg, 0.138 mmol)를 사용하여 생성물 47 (47 mg, 52% 수율)을 제조하였다.

1H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (q, J = 3.8, 2.9 Hz, 2H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 4H), 1.14 - 1.11 (m, 3H). ESI-MS m/z 660.2 (M+H)+

화합물 48. ethyl (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)pentanoate

단계 1) ethyl (Z)-5-(5-((8-bromo-6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)pentanoate의 제조

화합물 39 합성과정에서 화합물 38 대신 에틸 5-(5-((8-브로모-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸 )-2-클로로페녹시)펜타노에이트 (690 mg, 1.15 mmol)를 사용하여 생성물 (523 mg, 65% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 11.7, 9.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.21 (dd, J = 14.1, 4.6 Hz, 1H), 2.94 (dq, J = 9.4, 4.8 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.1, 9.9 Hz, 1H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.58 (s, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.26 (d, J = 2.8 Hz, 3H).

단계 2) ethyl (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)pentanoate의 제조

화합물 40 합성과정에서 화합물 39 대신 에틸 (Z)-5-(5-((8-브로모-6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸 )-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노에이트 (520 mg, 0.74 mmol)를 사용하여 화합물 48 (198 mg, 34% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 - 4.00 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.19 (dd, J = 13.9, 4.6 Hz, 1H), 2.91 (dp, J = 12.8, 4.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.38 (m, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 4H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

화합물 49. (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)pentanoic acid

화합물 41 합성과정에서 화합물 40 대신 에틸 (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8- (1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노에이트(130 mg, 0.164 mmol)를 사용하여 화합물 49 (57 mg, 44 % 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.72 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.43 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.24 (td, J = 7.3, 3.5 Hz, 4H), 4.02 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.15 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.04 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 9.0 Hz, 3H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 1.90 (s, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.48 (s, 9H). ESI-MS m/z 760.8 (M+H)+

화합물 50. ethyl (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)pentanoate

화합물 48 합성과정에서 (1-에틸-3-(트리플루오로)-1H-피라졸-4-일)보로닉 애시드 대신 (6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (600 mg, 0.85 mmol), 를 사용하여 화합물 50 (557 mg, 89% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 8.3, 3.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.36 (dd, J = 11.7, 4.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 3H), 3.99 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 2.93 (tt, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 2.69 (dd, J = 14.0, 9.7 Hz, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (qd, J = 7.2, 4.5, 3.9 Hz, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

화합물 51. (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(6-fluoro-2-methylpyridin-3-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-chlorophenoxy)pentanoic acid

화합물 41 합성과정에서 화합물 40 대신 에틸 (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8- (6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노에이트 (80 mg, 0.109 mmol)를 사용하여 화합물 51 (62 mg, 89% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 30.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 3H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.43 (t, J = 13.7 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 11.8, 10.7 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H), 3.27 - 2.87 (m, 4H), 2.68 (d, J = 54.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.83 (s, 4H), 1.50 - 1.43 (m, 9H). ESI-MS m/z 707.8 (M+H)+

화합물 52. (S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetic acid

단계 1) methyl 2-(2-fluoro-5-formylphenoxy)acetate의 제조

화합물 38 합성과정에서 단계 1에서 4-클로로-3-히드록시벤즈알데히드 대신 4-플루오로-3-히드록시벤즈알데히드 (8 g, 57.1 mmol)를 사용하여 생성물 (11.651 g, 96% 수율)을 제조하였다.

단계 2) methyl (E)-2-(5-((8-bromo-6-methyl-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

8-브로모-6-메틸크로만-4-온 (15.276 g, 63.45 mmol)의 toluene (110 mL) 용액에 메틸 2-(2-플루오로-5-포르밀페녹시)아세테이트 (11.219 g, 52.875 mmol)와 p-톨루엔 설폰산 (910 mg, 5.287 mmol)를 넣고 20 h 환류한다음 상온으로 냉각하고 반응혼합물을 CH₂Cl₂로 희석하고 소금물과 물로 세척하고, CH₂Cl₂ (x3) 추출한다음 sodium sulfate로 건조 및 감압농축한다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 (CH₂Cl₂: n-heptane = 1:10 to 1:1)으로 정제하여 목적물 (8.491 g, 37%, BORSM 64%)을 얻는다.

단계 3) methyl 2-(5-(((3S,4S)-8-bromo-4-hydroxy-6-methylchroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (4.23 g, 9.713 mmol)의 아세토니트릴 (10 mL)용액에 DBU/formic acid (3.6 mL:1.8 mL)의 아세토니트릴 (50 mL) 용액을 상온에서 넣어주고 20 분 교반한다음 RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN] (32 mg, 48 umol)을 넣고 50 °C에서 16시간 교반한다. 상온에서 포화 NaHCO₃ 수용액으로 ??칭한다. 반응혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 NH₄Cl로 세척하고 MgSO₄로 건조 및 감압농축한다. 농축물을 MPLC (ethyl acetate/n-hexane = 1:4 to 1:1)로 정제하여 목적물 (3.75 g, 91%)을 얻는다.

단계 4) methyl (S)-2-(5-((8-bromo-6-methyl-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (3385 mg, 7.705 mmol)와 Molecular sieves 4 Å (300 mg)의 CH₂Cl₂ (60 mL) 용액을 10분 교반한 다음 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO, 903 mg, 7.705 mmol)와 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP, 271 mg, 0.771 mmol)를 0°C에서 넣어주고 상온에서 3 h 교반한다. 검은색 반응혼합물을 diethyl ether 용매로 셀라이트 여과한다음 여액을 감압농축한다. 농축액을 MPLC (ethyl acetate:n-heptane, 20%)로 정제하여 목적물 (2828 mg, 84%)을 얻는다.

단계 5) methyl (S)-2-(5-((8-bromo-6-(bromomethyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

메틸 (S)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (2828 mg, 6.467 mmol), NBS (1266 mg, 7.114 mmol), AIBN (319 mg, 1.94 mmol)의 에틸아세테이트 (50 mL) 용액을 70 °C에서 4 h 교반하고 상온으로 냉각한다음 반응혼합물을 ethyl acetate로 희석, 물을 넣고, ethyl acetate (x3)로 추출하고 유기층을 Na₂SO₄로 건조 및 감압농축한다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : n-hexane = 1:10)으로 정제하여 목적물 (1459 mg, 44%)을 얻는다.

단계 6) methyl (S)-2-(5-((8-bromo-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

화합물 38 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트 대신 메틸 (S)-2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (1459 mg, 1.991 mmol)를 사용하여 생성물 (448 mg, 30% 수율)을 제조하였다.

단계 7) methyl (S,Z)-2-(5-((8-bromo-6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

화합물 39 합성과정에서 화합물 38 대신 메틸 (S)-2-(5-((8-브로모-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3 -일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (445 mg, 0.835 mmol)를 사용하여 생성물 (350 mg, 66% 수율)을 제조하였다.

단계 8) methyl (S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

화합물 40 합성과정에서 화합물 39 대신 메틸 (S,Z)-2-(5-((8-브로모-6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일 )메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (82.2 mg, 0.1299 mmol)를 사용하여 생성물 (37 mg, 40% 수율)을 제조하였다.

단계 9) (S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetic acid의 제조

화합물 41 합성과정에서 화합물 40 대신 메틸 (S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)- 8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (33.6 mg, 0.0469 mmol)를 사용하여 화합물 52 (31.4 mg, 95% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.91 - 7.84 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 11.3, 8.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (ddd, J = 8.3, 4.2, 2.0 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 11.7, 4.4 Hz, 1H), 4.34 - 4.27 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.00 (tt, J = 8.6, 4.8 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 1.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H).

화합물 53. methyl 2-(2-chloro-5-(((3S,4S)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-4-hydroxychroman-3-yl)methyl)phenoxy)acetate

단계 1) methyl (E)-2-(2-chloro-5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)phenoxy)acetate의 제조

화합물 40 합성과정에서 화합물 39 대신 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트 (19.6 mg, 0.037 mmol)를 사용하여 생성물 (16 mg, 58% 수율)을 제조하였다.

단계 2) methyl 2-(2-chloro-5-(((3S,4S)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-4-hydroxychroman-3-yl)methyl)phenoxy)acetate의 제조

화합물 52 합성과정 단계 3에서 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 메틸 (E)-2-(2-클로로-5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((1-에틸-3-(트리플루오로메틸) )-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)페녹시)아세테이트 (16 mg, 0.0216 mmol)를 사용하여 화합물 53 (7.3 mg, 45% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 2.86 (dd, J = 13.6, 8.7 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.8, 8.9, 5.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

화합물 54. methyl (E)-2-(5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate

단계 1) methyl (E)-2-(5-((8-bromo-6-(bromomethyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

화합물 38 합성과정 단계 2에서 메틸 2-(2-클로로-5-포르밀페녹시)아세테이트 대신 메틸 2-(2-플루오로-5-포르밀페녹시)아세테이트 (2088 mg, 9.840 mmol)를 사용하여 생성물 (1.572 g, 31% 수율)을 제조하였다.

단계 2) methyl (E)-2-(5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)methyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

화합물 40 합성과정에서 화합물 39 대신 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (100 mg, 0.194 mmol)를 사용하여 화합물 54 (30 mg, 23% 수율)를 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.94 - 6.89 (m, 2H), 5.30 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H).

화합물 55. methyl (S,E)-5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorobenzoate

단계 1) methyl (E)-5-((8-bromo-6-methyl-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-2-fluorobenzoate의 제조

화합물 52 합성과정 단계 2에서 메틸 2-(2-클로로-5-포르밀페녹시)아세테이트대신 메틸 2-플루오로-5-포르밀벤조에이트 (17 g, 93.3 mmol)를 사용하여 생성물(10.23 g, 55% 수율)을 제조하였다.

단계 2) methyl 5-(((3S,4S)-8-bromo-4-hydroxy-6-methylchroman-3-yl)methyl)-2-fluorobenzoate의 제조

화합물 52 합성과정 단계 3에서 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 메틸 (E)-5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (2.47 g, 6.0 mmol )를 사용하여 생성물 (1.65 g, 67% 수율)을 제조하였다.

단계 3) methyl (S)-5-((8-bromo-6-methyl-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorobenzoate의 제조

화합물 52 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 메틸 5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (1.6 g, 4.0 mmol)를 사용하여 생성물 (1.3 g, 80% 수율)을 제조하였다.

단계 4) methyl (S)-5-((8-bromo-6-(bromomethyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorobenzoate의 제조

화합물 52 합성과정 단계 5에서 메틸 (S)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 메틸 (S)-5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (2.6 g, 6.38 mmol)를 사용하여 생성물(2.48 g, 80% 수율)을 제조하였다.

단계 5) methyl (S)-5-((8-bromo-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorobenzoate의 제조

화합물 38 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트 대신 메틸 (S)-5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (3.8 g, 6.38 mmol)를 사용하여 생성물 (2.08 g, 64% 수율)을 제조하였다.

단계 6) methyl (S,E)-5-((8-bromo-6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorobenzoate의 제조

화합물 39 합성과정에서 화합물 38 대신 메틸 (S)-5-((8-브로모-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일) 메틸)-2-플루오로벤조에이트 (2.0 g, 4.1 mmol)를 사용하여 생성물 (1.14 g, 46% 수율)을 제조하였다.

단계 7) methyl (S,E)-5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorobenzoate의 제조

화합물 40 합성과정에서 화합물 39 대신 메틸 (S,E)-5-((8-브로모-6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸) -4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (500 mg, 0.827 mmol) 를 사용하여 화합물 55 (470 mg, 83% 수율)을 제조하였다.

화합물 56. (S,E)-5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorobenzoic acid

화합물 41 합성과정에서 화합물 40 대신 메틸 (S,E)-5-((6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (470 mg, 0.69 mmol), 소듐바이카보네이트 (290 mg, 3.4 mmol)를 사용하여 화합물 56 (93 mg, 20% 수율)을 제조하였다. ESI-MS m/z 672.2 (M+H)+

화합물 57. methyl (S,E)-5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorobenzoate

화합물 55 합성과정 단계 7에서 (1-에틸-3-(트리플루오로)-1H-피라졸-4-일)보론산 대신 (6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)보론산 (114 mg, 0.744 mmol)을 사용하여 화합물 57 (143 mg, 45% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 - 7.27 (m, 5H), 7.12 - 6.85 (m, 3H), 6.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 14.8, 2.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 4.55 - 4.30 (m, 1H), 4.16 (ddd, J = 54.1, 11.6, 9.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 3.44 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 3.25 (dt, J = 14.4, 4.3 Hz, 1H), 2.95 (ddd, J = 20.7, 9.2, 4.4 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 14.2, 9.4, 6.9 Hz, 1H), 2.22 - 1.94 (m, 2H), 1.47 (d, J = 21.9 Hz, 9H), 1.27 - 1.20 (m, 1H). ESI-MS m/z 632.1 (M+H)+

화합물 58. (S,E)-5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorobenzoic acid

화합물 56 합성과정에서 화합물 55 대신 메틸 (S,E)-5-((6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트 (143 mg, 0.22 mmol) 를 사용하여 화합물 58(74 mg, 55% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.08 - 6.97 (m, 3H), 6.93 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 11.6, 8.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.16 (dd, J = 13.9, 5.5 Hz, 1H), 3.07 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 14.4, 8.7 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.41 (s, 9H). ESI-MS m/z 618.7 (M+H)+

화합물 59. tert-butyl (1-((8-(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-oxochroman-6-yl)methyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene)carbamate

단계 1) 8-bromo-6-(bromomethyl)-2,3-dihydrochromen-4-one의 제조

8-브로모-2,3-디하이드로-6-메틸크로멘-4-온 (32 g, 0.133 mol, 1 eq.)의 methyl acetate (640 mL) 용액을 상온에서 NBS (28.35 g, 0.159 mol, 1.2 eq.)와 AIBN (4.36 g, 26.54 mmol, 0.2 eq.)을 넣고 70 °C에서 3h 교반한다음 ice-bath에서 H2O로 ??칭하고 ethyl acetate 희석, 소금물로 세척, MgSO₄ 건조 및 감압농축한다. 농축물을 MC/MeOH/Heptane 용매에서 결정화하여 목적물 (30.85g, 70.4%)을 얻는다.

단계 2) 8-bromo-2,3-dihydro-6-((2,3-dihydro-2-imino-3-methylimidazol-1-yl)methyl)chromen-4-one의 제조

화합물 38 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트 대신 8-브로모-6-(브로모메틸)-2,3-디히드로크로멘-4-온 (15.5 g, 48.44 mmol)를 사용하여 생성물 (13.33 g, 81.8% 수율)을 제조하였다.

단계 3) tert-butyl (Z)-(1-((8-bromo-4-oxochroman-6-yl)methyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene)carbamate의 제조

화합물 39 합성과정에서 화합물 38 대신 8-브로모-2,3-디히드로-6-((2,3-디히드로-2-이미노-3-메틸이미다졸-1-일)메틸)크로멘-4-온 (3.8 g, 11.30 mmol, 1 eq.)를 사용하여 생성물 (3.68 g, 74.6% 수율)을 제조하였다.

단계 4) tert-butyl (1-((8-(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-oxochroman-6-yl)methyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene)carbamate의 제조

화합물 57 합성과정에서 메틸 (S,Z)-2-(5-((8-브로모-6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 1-((8-브로모-3,4-디히드로-4-옥소-2H-크로멘-6-일)메틸)-3-메틸-1H-이미다졸-2(3H)-일리덴카르바메이트 (0.5 g, 1.15mmol, 1 eq.)를 사용하여 화합물 59 (0.41 g, 76.9% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.52 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.82 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

화합물 60. methyl 2-(5-(((3E)-6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate

화합물 59 (2340 mg, 5.02 mmol) 의 MeOH (20 mL) 용액에 피롤리딘 (820 uL, 10.04 mmol)을 적가후 혼합물을 한시간동안 상온에서 교반한다. 메틸 2-(2-플루오오-5-포밀페녹시)아세테이트 (1600 mg, 7.54 mmol)를 넣고 17시간동안 상온에서 교반후 용매를 제거하고 여액을 에틸아세테이트 용매에 희석한후 소금물과 물로 세척하고 에틸아세테이트로 세 번 추출후 Na₂SO₄ 건조 및 감압농축한다. 농축물을 MPLC (ethyl acetate : n-heptane = 1:10 to 1:2)로 정제하여 화합물 60 (2880 mg, 87%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 11.3, 8.9, 2.7 Hz, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 6.59 (d, J = 18.2 Hz, 2H), 5.27 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). ESI-MS m/z 660.3 (M+H)+

화합물 61. methyl 2-(5-(((3S,4S)-6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-hydroxychroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate

화합물 52 합성과정 단계 3에서 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 메틸 2-(5-(((3E)-6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8- (4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (1000 mg, 1.515 mmol)를 사용하여 화합물 61 (435 mg, 43% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (dd, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 3H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 18.4, 2.5 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.54 - 4.47 (m, 1H), 4.07 - 3.94 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.49 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.97 (s, 1H), 2.84 (dd, J = 13.4, 8.8 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). ESI-MS m/z 664.3 (M+H)+

화합물 62. methyl (S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate

화합물 52 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 메틸 2-(5-(((3S,4S)-6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (390 mg, 0.587 mmol)를 사용하여 화합물 62 (170 mg, 44% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 1H), 7.07 - 6.91 (m, 3H), 6.82 - 6.76 (m, 2H), 6.64 - 6.45 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 3.20 (dd, J = 14.1, 4.7 Hz, 1H), 2.89 (dt, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.1, 9.7 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). ESI-MS m/z 662.8 (M+H)+

화합물 63. (S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-butoxycarbonyl)imino)-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(4-fluoro-2-methylphenyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetic acid

화합물 41 합성과정에서 화합물 40 대신 메틸 (S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카르보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)- 8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (164 mg, 0.247 mmol)를 사용하여 화합물 63 (144 mg, 90% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.5, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.42 (dd, J = 11.8, 4.5 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 11.7, 8.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.13 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 13.9, 8.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). ESI-MS m/z 648.8 (M+H)+

화합물 64. tert-butyl (E)-methyl(1-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)pyrimidin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

단계 1) 8-bromo-2,3-dihydro-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chromen-4-one의 제조

8-브로모-6-(브로모메틸)-2,3-디히드로크로멘-4-온 (20 g, 62.5 mmol, 1 eq.) 의 DMF (100 mL) 용액에 2-메틸이미다졸 (10.26 g, 125.0 mmol, 2 eq.)을 넣고 50 °C에서 3.5 h 교반하고 상온으로 냉각한다. 반응혼합물에 CH₂Cl₂ (700 mL)을 넣고 물로 세척, MgSO₄건조 및 감압농축한다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피 ( MC:MeOH=20:1)로 정제하여 목적물 (12.42 g, 61.9%)을 얻는다.

단계 2) 8-(3-(trifluoromethyl)-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

화합물 40 합성과정에서 화합물 39 대신 8-브로모-2,3-디하이드로-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로멘-4-온 (5 g, 15.57 mmol, 1 eq.), 3-(트리플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일-4-보론산 (3.6 g, 18.68 mmol, 1.2 eq.)를 사용하여 생성물 (4.13 g, 68% 수율)을 제조하였다.

단계 3) methyl 2-(3-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)azetidin-1-yl)-6-methylpyrimidine-4-carboxylate의 제조

화합물 65 합성과정 단계 1에서 메틸 6-클로로-4-메틸피콜리네이트 대신 메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트 (5000 mg, 26.938 mmol) 와 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 (5519 mg, 29.632 mmol)를 사용하여 생성물 (4.13 g, 68% 수율)을 제조하였다.

단계 4) tert-butyl (1-(4-formyl-6-methylpyrimidin-2-yl)azetidin-3-yl)(methyl)carbamate의 제조

메틸 2-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트 (2 g, 8.4 mmol)의 건조 CH₂Cl₂ (17 mL) 용액을 -78 °C로 냉각한다. DIBAL-H을 적가하고 0 °C에서 3 h 교반한다. 반응혼합물을 -78 °C에서 K·Na·tartrate/H₂O로 ??칭하고 슬러리를 상온에서 1 h 교반한다. 반응혼합물을 ethyl acetate (x3)로 세척, Na₂SO₄로 건조, 감압농축한다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : n-hexane = 1:2)로 정제하여 목적물 (1.2 g, 66%)을 얻는다. ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.84 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.40 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 9.9, 5.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

단계 5) tert-butyl (E)-methyl(1-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)pyrimidin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate의 제조

화합물 60 합성과정에서 화합물 59 대신 8-(3-(트리플루오로메틸)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 (300 mg, 0.768 mmol), tert-부틸 tert-부틸 (1-(4-포르밀-6-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (237 mg, 0.774 mmol)를 사용하여 화합물 64 (105 mg, 15% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.10 - 4.88 (m, 1H), 4.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).

화합물 65. tert-butyl (E)-methyl(1-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

단계 1) methyl 6-(3-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)azetidin-1-yl)-4-methylpicolinate의 제조

메틸 6-클로로-4-메틸피콜리네이트 (5000 mg, 26.938 mmol)와 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 (5519 mg, 29.632 mmol)의 NMP (70 mL) 용액에 K2CO3 (11.169 g, 80.814 mmol)를 넣고 100°C에서 1일 교반한다. 반응혼합물을 EtOAc (100 mL)를 넣고 물 (5x10 mL)로 세척한다음 유기층을 Na₂SO₄ 건조 및 감압농축한다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피 (n-heptane : EtOAc/ 10% to 40%)을 정제하고 목적물 (980 mg, 7.7%)을 얻는다.

단계 2) tert-butyl (1-(6-(hydroxymethyl)-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)(methyl)carbamate의 제조

Methyl 6-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-4-메틸피콜리네이트 (980 mg, 2.92 mmol)의 건조 CH₂Cl₂ (10 mL) 용액을 -78 °C로 냉각한다. DIBAL-H을 적가하고 0 °C에서 3 h 교반한다. 반응혼합물을 -78 °C에서 K·Na·tartrate/H₂O로 ??칭하고 슬러리를 상온에서 1 h 교반한다. 반응혼합물을 ethyl acetate (x3)로 세척, Na₂SO₄로 건조, 감압농축한다. 농축물을 컬럼 크로마토그래피 (ethyl acetate : n-hexane = 1:2)로 정제하여 목적물 (800 mg, 89%)을 얻는다.

단계 3) tert-butyl (1-(6-formyl-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)(methyl)carbamate의 제조

tert-부틸 (1-(6-(히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카르바메이트 (800 mg, 2.602 mmol)와 Molecular sieves 4 Å (100 mg)의 CH₂Cl₂ (10 mL) 용액을 10 min 동안 교반한다. 그리고 N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO, 362 mg, 3.903 mmol)와 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP, 91 mg, 0.26 mmol)를 0°C에서 넣고 상온에서 3 h 교반한다. 검은색 혼합물을 셀라이트에서 여과하고 diethyl ether로 세척한다. 감압농축한다음 농축물을 MPLC (ethyl acetate:n-heptane, 20%)로 정제하여 목적물 (386 mg, 49%)을 얻는다.

단계 4) tert-butyl (E)-methyl(1-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate의 제조

화합물 60 합성과정에서 화합물 59 대신 6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온 (12 mg, 0.030 mmol)과 tert-부틸 (1-(6-포르밀-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카르바메이트 (9.4 mg, 0.030 mmol) 를 사용하여 생성물 65 (16 mg, 80% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 5.06 (s, 3H), 4.26 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.97 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.49 (s, 9H).

화합물 66. tert-butyl (1-(6-(((3S,4S)-4-hydroxy-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-3-yl)methyl)-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)(methyl)carbamate

화합물 52 합성과정 단계 3에서 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 화합물 65 (100 mg, 0.14 mmol)를 사용하여 화합물 66 (86 mg, 90% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (s, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.21 - 4.89 (m, 3H), 4.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.82 - 2.66 (m, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.33 (s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.51 (s, 9H).

화합물 67. tert-butyl (S)-methyl(1-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

화합물 52 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 화합물 66 (86 mg, 0.126 mmol)을 사용하여 화합물 67 (5.2 mg, 6% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.71 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.02 (s, 5H), 3.48 (ddd, J = 15.8, 8.5, 3.4 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 14.6, 4.9 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.84 (s, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).

화합물 68. (S)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-3-((6-methyl-2-(3-(methylamino)azetidin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-4-one hydrochloride

화합물 67 (5.2 mg, 7.6 umol)의 CH₂Cl₂ (3 mL) 용액에 0℃에서 4N-HCl in dioxane (excess)을 넣고 상온에서 교반한다. 반응이 종료되면 용매를 제거하고 염으로서 화합물 68 (4.5 mg, 95%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.01 - 6.64 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 23.3, 12.0 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80 - 3.71 (m, 2H), 3.16 (td, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.65 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 2.43 (d, J = 4.7 Hz, 3H).

화합물 69. tert-butyl methyl(1-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

화합물 64(50 mg, 0.07 mmol)의 ACN용액에 DBU (2 eq)와 HCO₂H (5 eq)의 MeCN 용액을 0℃에서 넣고 가스제거한 다음 상온에서 1h 교반한다. 반응혼합물에 RuCl(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN] (0.1 eq)을 넣고 50℃에서 17시간 교반한후 반응을 상온에서 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 ??칭하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후, 유기층을 추가의 포화 NaHCO₃수용액으로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 69 (5.0 mg, 10%)을 얻었다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.50 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 4.07 - 3.99 (m, 2H), 3.84 (ddd, J = 9.3, 5.9, 3.8 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.8, 4.2 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.71 (dd, J = 14.9, 8.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.24 (s, 3H). ESI-MS m/z 680.2 (M+H)+

화합물 70. tert-butyl (1-(6-(((3R,4R)-4-hydroxy-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-3-yl)methyl)-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)(methyl)carbamate

화합물 52 합성과정 단계 3에서 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 화합물 65 및 RuCl(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN] (0.1 eq)를 사용하여 화합물 70 (210 mg, 78% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.03 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 41.0 Hz, 3H), 4.47 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 4H), 3.97 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.79 - 2.64 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.31 (td, J = 11.0, 10.1, 4.1 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). ESI-MS m/z 682 (M+H)+

화합물 71. tert-butyl (R)-methyl(1-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

화합물 52 합성과정 단계 3에서 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 화합물 70 (164 mg, 0.4 mmol) 사용하여 화합물 71 (35 mg, 13% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.04 (s, 3H), 4.59 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 4.17 - 4.11 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (ddd, J = 8.4, 5.8, 2.0 Hz, 2H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 3.29 (dd, J = 14.7, 4.2 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 14.8, 9.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.45 (s, 9H).

화합물 72. (R)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-3-((4-methyl-6-(3-(methylamino)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)methyl)chroman-4-one hydrochloride

화합물 68 합성과정에서 화합물 67 대신 화합물 71 (27 mg, 0.039 mmol)을 사용하여 화합물 72 (24 mg, 99% 수율)을 제조하였다.

화합물 73. (S)-3-((4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-4-one

단계 1) (E)-3-((4-methoxypyridin-2-yl)methylene)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-4-one의 제조

화합물 60 합성과정에서 화합물 59 대신 6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온 (500 mg, 1.28 mmol), 4-메톡시피콜린알데히드 (210 mg, 1.53 mmol) 사용하여 생성물 (142 mg, 22% 수율)을 제조하였다.

단계 2) (3S,4S)-3-((4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-4-ol의 제조

화합물 52 합성과정 단계 3에서 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 (E)-3-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸렌)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온 (137 mg, 0.268 mmol)을 사용하여 생성물 (35 mg, 25% 수율)을 제조하였다.

단계 3) (S)-3-((4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-4-one의 제조

화합물 52 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 (3S,4S)-3-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-올 (35 mg, 0.068 mmol)를 사용하여 화합물 73 (18.5 mg, 53% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 5.8, 2.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.56 (dd, J = 11.5, 4.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 11.5, 10.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.85 - 2.73 (m, 1H), 2.39 (s, 3H). ESI-MS m/z 512.1 (M+H)+

화합물 74. tert-butyl (E)-4-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate

단계 1) methyl 2-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)-6-methylpyrimidine-4-carboxylate의 제조

메틸 2-클로로-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트 (5 g, 26.80 mmol), 1-Boc 피페라진 (4.75 g, 25.52 mmol)의 NMP (30 mL) 용액에 탄산 칼륨 (7 g, 51.04 mmol)을 넣어주고 80 ℃에서 overnight 교반한다음 상온으로 냉각하고 생성된 침전물을 여과하고 침전물을 헵탄에 교반하고 여과하여 목적물 (8 g, 89%)을 얻는다.

단계 2) tert-butyl 4-(4-(hydroxymethyl)-6-methylpyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate의 제조

화합물 65 합성과정 단계 2에서 메틸 6-(3-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아제티딘-1-일)-4-메틸피콜리네이트 대신 메틸 2-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-6-메틸피리미딘-4-카르복실레이트 (7 g, 22.89 mmol)를 사용하여 생성물 (4.6 g, 66% 수율)을 제조하였다.

단계 3) tert-butyl 4-(4-formyl-6-methylpyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate의 제조

화합물 65 합성과정 단계 3에서 tert-부틸 (1-(6-(히드록시메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카르바메이트 대신 tert-부틸 4-(4-(히드록시메틸)-6-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (4 g, 12.98 mmol)를 사용하여 생성물 (2 g, 50% 수율)을 제조하였다.

단계 4) tert-butyl (E)-4-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate의 제조

화합물 73 합성과정 단계 1에서 4-메톡시피콜린알데히드 대신 tert-부틸 4-(4-포르밀-6-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트 (600 mg, 1.959 mmol)를 사용하여 화합물 74 (400 mg, 45% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.09 (dd, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.46 (dd, J = 6.5, 4.0 Hz, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.49 (s, 9H). ESI-MS m/z 679.3 (M+H)+

화합물 75. tert-butyl 4-(4-(((3S,4S)-4-hydroxy-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-3-yl)methyl)-6-methylpyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate

화합물 52 합성과정 단계 3에서 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 화합물 74 (200 mg, 0.294 mmol)를 사용하여 화합물 75 (38.5 mg, 19% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.50 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (s, 4H), 3.55 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.74 - 2.64 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.42 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS m/z 683.3 (M+H)+

화합물 76. tert-butyl (S)-4-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate

화합물 52 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 화합물 75 (35 mg, 0.051 mmol)를 사용하여 화합물 76 (7.0 mg, 20% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.61 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 5.4 Hz, 5H), 3.24 (dd, J = 15.3, 4.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.49 (s, 9H). ESI-MS m/z 681.2 (M+H)+

화합물 77. tert-butyl 4-(4-(((3R,4R)-4-hydroxy-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-3-yl)methyl)-6-methylpyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate

화합물 75 합성과정에서 RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN] 대신 RuCl(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN]를 사용하여 화합물 77 (19.8 mg, 11% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.95 (s, 2H), 6.39 (s, 1H), 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.84 (s, 4H), 3.57 - 3.53 (m, 4H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.41 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS m/z 683.2 (M+H)+

화합물 78. tert-butyl (R)-4-(4-methyl-6-((6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)pyrimidin-2-yl)piperazine-1-carboxylate

화합물 52 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 화합물 77 (15 mg, 0.022 mmol)을 사용하여 화합물 78 (6.6 mg, 44% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.59 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 1H), 4.33 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 5H), 3.24 (dd, J = 15.3, 4.0 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.50 (s, 9H). ESI-MS m/z 681.2 (M+H)+

화합물 79. (R)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-3-((6-methyl-2-(piperazin-1-yl)pyrimidin-4-yl)methyl)-8-(1-methyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-4-one hydrochloride

화합물 72 합성과정에서 화합물 71 대신 화합물 78 (4.6 mg, 0.006 mmol)을 사용하여 화합물 79 (3.3 mg, 79% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.89 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.61 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.38 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 4H), 4.01 (s, 4H), 3.53 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.25 (s, 1H), 2.82 (dd, J = 15.5, 7.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). ESI-MS m/z 581.1 (M+H)+

화합물 80. 8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

화합물 40 합성과정에서 화합물 39 대신 8-브로모-2,3-디하이드로-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로멘-4-온 (5.5 g, 16.41 mmol, 1 eq)을 사용하여 화합물 80 (6.18 g, 76.2% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.26 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.84 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.57 (t, J = 7.4 Hz, 3H).

화합물 81. (R)-3-((6-chloro-4-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one

단계 1) 6-chloro-N-methoxy-N,4-dimethylpicolinamide의 제조

N,O-디메틸히드록실아민염산염 (1250 mg, 12.82 mmol)의 CH₂Cl₂ (30 mL)용액에 6-클로로-4-메틸피콜린산 (2000 mg, 11.656 mmol ), EDCI (1809 mg, 11.656 mmol), DMAP (142 mg, 1.16 mmol)와 TEA (3.25 mL, 23.3 mmol)을 상온에서 넣고 20 h 교반한다. 반응혼합물을 EtOAc, 소금물, 물로 세척한 다음, 에틸아세테이트 (x3)로 추출하고 유기층을 Na₂SO₄로 건조하고 감압농축한다. 농축물을 MPLC (EtOAc : n-heptane = 1:10 to 1:2)로 정제하여 목적물 (1589 mg, 64%)을 얻는다.

단계 2) 6-chloro-4-methylpicolinaldehyde의 제조

6-클로로-N-메톡시-N,4-디메틸피콜린아미드 (1589 mg, 7.402 mmol)의 무수 THF (100 mL)용액을 -78 °C로 냉각한다음 DIBAL-H (22.2 mL, 22.2 mmol) 적가하고 -78 °C에서 3 h 교반한다. 반응혼합물을 -78 °C에서 K·Na·tartrate 용액으로 ??칭하다음 슬러리를 상온에서 1 h 교반한다. 반응혼합물을 에틸아세테이트 (x3)로 추출하고 Na2SO4 건조 및 감압농축하여 목적물 (1.15 g, 99%)을 얻는다.

단계 3) (E)-3-((6-chloro-4-methylpyridin-2-yl)methylene)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

화합물 38 합성과정 단계 2에서 메틸 2-(2-클로로-5-포르밀페녹시)아세테이트 대신 화합물 80 (2.078 g, 5.14 mmol), 6-클로로-4-메틸피콜린알데히드 (1.60 g, 10.28 mmol)를 사용하여 생성물 (1.91 g, 69% 수율)을 제조하였다.

단계 4) (3R,4R)-3-((6-chloro-4-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-ol의 제조

화합물 77 합성과정에서 화합물 74 대신 (E)-3-((6-클로로-4-메틸피리딘-2-일)메틸렌)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 (1.560 g, 2.878 mmol) 를 사용하여 생성물 (450 mg, 29% 수율)을 제조하였다.

단계 5) (R)-3-((6-chloro-4-methylpyridin-2-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

화합물 52 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 (3R,4R)-3-((6-클로로-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-( (2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-올 (446 mg, 0.816 mmol)를 사용하여 화합물 81 (240 mg, 54% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.59 (dd, J = 11.4, 4.7 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.4, 6.3 Hz, 3H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 2.83 - 2.73 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.58 (d, J = 7.4 Hz, 3H).

화합물 82. (S)-2-(5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetic acid

단계 1) methyl (E)-2-(5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

화합물 60 합성과정에서 화합물 59 대신 화합물 80 (500 mg, 1.236 mmol)을 사용하여 생성물 (248 mg, 34% 수율)을 제조하였다.

단계 2) methyl 2-(5-(((3S,4S)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

화합물 52 합성과정 단계 3에서 메틸 (E)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 메틸 (E)-2-(5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (245 mg, 0.409 mmol)를 사용하여 생성물 (99 mg, 40% 수율)을 제조하였다.

단계 3) methyl (S)-2-(5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetate의 제조

화합물 52 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H- 이미다졸-1-일)메틸)크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (95 mg, 0.158 mmol)를 사용하여 생성물 (44 mg, 46% 수율)을 제조하였다.

단계 4) (S)-2-(5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenoxy)acetic acid의 제조

화합물 41 합성과정에서 화합물 40 대신 메틸 (S)-2-(5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일) 메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 (39 mg, 0.065 mmol)를 사용하여 화합물 82 (26 mg, 68% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.93 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 8.3, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.44 (dd, J = 11.7, 4.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.01 (dt, J = 8.7, 4.4 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.9, 9.1 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 587.2 (M+H)+

화합물 83. tert-butyl (R)-(1-(6-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)(methyl)carbamate

메틸 6-클로로-4-메틸피콜리네이트 (1.25 g, 6.7 mmol), N-메틸아제티딘-3-아민 염산염 (1 eq), Cs₂CO₃ (3 eq), Pd₂(dba)₃ (5 mol%)과 Xantphos (10 mol%)의 Dioxane 용액을 90℃에서 17시간 교반하고 상온으로 냉각한다. 반응혼합물을 셀라이트 패드를 통해 EA로 여과하고 잔류용매를 제거한후 잔사를 MPLC로 정제하여 목적물 (1.123 g, 71%)을 얻는다.

단계 2) (4-methyl-6-(3-(methylamino)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)methanol의 제조

화합물 65 합성과정 단계 2와 같다.

단계 3) 4-methyl-6-(3-(methylamino)azetidin-1-yl)picolinaldehyde의 제조

화합물 65 합성과정 단계 3과 같다.

단계 4) tert-butyl (E)-(1-(6-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)(methyl)carbamate의 제조

화합물 65 합성과정에서 6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온 대신 8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 (565 mg, 1.39 mmol)를 사용하여 생성물 (486 mg, 75% 수율)을 제조하였다.

단계 5) tert-butyl (1-(6-(((3R,4R)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-3-yl)methyl)-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)(methyl)carbamate의 제조

화합물 70 합성과정에서 화합물 65 대신 tert-부틸 (E)-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1)-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (486 mg, 0.7 mmol)를 사용하여 생성물 (361 mg, 74% 수율)을 제조하였다.

단계 6) tert-butyl (R)-(1-(6-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)(methyl)carbamate의 제조

화합물 52 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-(((3S,4S)-8-브로모-4-하이드록시-6-메틸크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 tert-부틸 (1-(6-(((3R,4R)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-히드록시-6-((2-메틸)-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-3-일)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트 (361 mg, 0.51 mmol)를 사용하여 화합물 83 (162 mg, 46% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 4.57 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 2H), 4.13 (td, J = 8.4, 3.0 Hz, 2H), 3.91 (ddd, J = 8.7, 5.9, 3.0 Hz, 2H), 3.39 (tt, J = 9.5, 4.6 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.7, 4.1 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.66 (dd, J = 14.7, 9.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.55 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H).

화합물 84. (R)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-3-((4-methyl-6-(3-(methylamino)azetidin-1-yl)pyridin-2-yl)methyl)chroman-4-one hydrochloride

화합물 72 합성과정에서 화합물 71 대신 화합물 83 (139 mg, 0.2 mmol)을 사용하여 화합물 84 (126 mg, 99% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.97 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.51 (q, J = 3.1, 2.7 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.71 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 2H), 4.65 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 4.42 - 4.33 (m, 2H), 4.30 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.37 (m, 2H), 2.93 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.50 - 2.39 (m, 3H), 1.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 631 (M+H)+

화합물 85. tert-butyl (R)-N-(1-(6-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-4-methylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)-N-methylglycinate

화합물 84 (100 mg, 0.15 mmol)와 Cs2CO3 (3 eq)의 DMF (2 mL)용액에 tert-부틸 브로모 아세테이트 (1.5 eq)을 넣어주고 반응혼합물을 60℃에서 3h 교반한다. 반응이 종료되면 용매를 증발시키고 EA로 희석한다. 잔사를 H₂O로 2회 세척하고 EA로 추출한다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 감압농축한다. 농축물을 MPLC로 정제하여 화합물 85 (9 mg, 8.4%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 12.3, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 26.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.54 (dt, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 4.27 - 4.22 (m, 2H), 4.20 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.68 (dt, J = 19.5, 6.2 Hz, 1H), 3.39 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.5, 4.0 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 14.6, 9.5 Hz, 1H), 2.36 (t, J = 2.8 Hz, 6H), 2.20 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.55 (td, J = 7.3, 3.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J = 3.4 Hz, 9H). ESI-MS m/z 708 (M+H)+

화합물 86. tert-butyl (Z)-(1-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-6-yl)methyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene)carbamate

단계 1) 8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-methylchroman-4-one의 제조

화합물 40 합성과정에서 화합물 39 대신 8-브로모-6-메틸크로만-4-온 (1.5 g, 6.222 mmol)를 사용하여 생성물 (1.069 g, 53% 수율)을 제조하였다.

단계 2) 6-(bromomethyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)chroman-4-one의 제조

화합물 52 합성과정 단계 5에서 메틸 (S)-2-(5-((8-브로모-6-메틸-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트 대신 8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)- 1H-피라졸-4-일)-6-메틸크로만-4-온 (1.07 g, 3.3 mmol)을 사용하여 생성물 (512 mg, 44% 수율)을 제조하였다.

단계 3) 8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one의 제조

화합물 38 합성과정 단계 4에서 메틸 2-(5-((8-브로모-6-(브로모메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트대신 6-(브로모메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온 (4.62 g, 13.24 mmol) 사용하여 생성물(2.426 g, 43.7% 수율)을 제조하였다.

단계 4) tert-butyl (Z)-(1-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-6-yl)methyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene)carbamate의 제조

화합물 39 합성과정에서 화합물 38 대신 8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸) 크로만-4-온 (2 g, 4.7 mmol)을 사용하여 화합물 86 (1.870 g, 77.8% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.82 - 2.71 (m, 2H), 1.52 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H).

화합물 87. tert-butyl ((Z)-1-((3-((E)-3-bromo-4-fluorobenzylidene)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-6-yl)methyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene)carbamate

화합물 60 합성과정에서 화합물 59 대신 화합물 86 (52 mg, 0.1 mmol), 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 (31 mg ,0.15 mmol)를 사용하여 화합물 87 (14.9 mg, 21% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.95 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 22.4, 15.8 Hz, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.58 (d, J = 27.8 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.57 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 1.5 Hz, 9H). ESI-MS m/z 706.0 (M+H)+

화합물 88. tert-butyl ((Z)-1-((3-((E)-3-(2,6-bis(benzyloxy)pyridin-3-yl)-4-fluorobenzylidene)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-oxochroman-6-yl)methyl)-3-methyl-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene)carbamate

화합물 87 합성과정에서 3-브로모-4-플루오로벤즈알데히드 대신 3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-플루오로벤즈알데히드 (73 mg, 0.175 mmol)를 사용하여 화합물 88 (73.5 mg, 80% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 5H), 6.58 - 6.46 (m, 3H), 5.42 (s, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.07 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.23 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.55 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 3H), 1.52 (s, 9H). ESI-MS m/z 915.3(M+H)+

화합물 89. (E)-3-(3-(2,6-bis(benzyloxy)pyridin-3-yl)-4-fluorobenzylidene)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-imino-3-methyl-2,3-dihydro-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one hydrochloride

화합물 72 합성과정에서 화합물 71 대신 화합물 88 (100 mg, 0.1 mmol)을 사용하여 화합물 89 (36 mg, 47% 수율)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.98 (s, 1H), 8.01 - 7.78 (m, 2H), 7.65 (s, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.49 - 7.15 (m, 14H), 6.49 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.40 (d, J = 15.3 Hz, 4H), 5.28 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.1 Hz, 3H).

화합물 90. 3-(5-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((3-methylimidazolidin-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-2-fluorophenyl)piperidine-2,6-dione

화합물 89 (20 mg, 0.023 mmol)와 10% Pd/C의 메탄올 용액을 hydrogen 기압하에서 2 days 교반한다. 반응혼합물을 셀라이트 패드를 통해 에틸아세테이트로 여과하고 여액을 감압농축하여 화합물 90 (10.8 mg, 75%)을 얻는다.

ESI-MS m/z 628.1 (M+H)⁺

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 12.1, 6.7 Hz, 2H), 7.05 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 1H), 3.82 (dd, J = 10.9, 8.0 Hz, 1H), 3.60 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.69 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.60 (td, J = 16.8, 15.6, 8.2 Hz, 2H), 2.40 - 2.05 (m, 4H), 1.50 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESI-MS m/z 628.1 (M+H)⁺

화합물 91. tert-butyl (1-(3-fluoro-6-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

(6-브로모-5-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (50 mg, 0.24 mmol, 1 eq), tert-부틸 아제티딘-3-일카르바메이트 (1 eq), Cs₂CO₃(3 eq), Pd₂(dba)₃ (5 mol%)와 Xantphos (10 mol%)의 Dioxane 용액을 90 ℃에서 overnight 교반하고 상온으로 냉각한다. 반응혼합액을 셀라이트 패드를 통해 EA로 여과하고 여액을 감압농축하여 얻은 농축물을 MPLC로 정제하여 화합물 91 (45 mg, 63%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.14 (dd, J = 11.5, 8.0 Hz, 1H), 6.50 (ddt, J = 8.0, 2.8, 0.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 3.43 (s, 1H), 1.45 (s, 9H). ESI-MS m/z 298.1 (M+H)⁺

화합물 92. tert-butyl (1-(3-fluoro-6-formylpyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

tert-부틸 (1-(3-플루오로-6-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카르바메이트 (2900 mg, 1eq)과 Molecular sieves 4 Å (300 mg)의 CH₂Cl₂ (60 mL)용액을 30분 교반한다. N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO, 2 eq), 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP, 0.2 eq)을 0°C에서 넣어주고 상온에서 3 h 교반한다. 검은색 반응혼합물을 셀라이트에서 diethyl ether 용매로 여과한다. 감압농축한다음 잔사를 MPLC로 정제하여 화합물 92 (1.612 g, 56%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 9.84 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 3.5 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 2H), 4.01 (ddd, J = 9.5, 5.4, 1.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). ESI-MS m/z 296.1 (M+H)⁺

화합물 93. tert-butyl (E)-(1-(6-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-ylidene)methyl)-3-fluoropyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

화합물 80 (1000 mg, 2.58 mmol)의 MeOH 용액을 tert-부틸 (1-(3-플루오로-6-포르밀피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트 (1 eq)과 피롤리딘 (1.5 eq)에 넣고 23h 교반한다. MeOH을 감압증류 제거하고 잔사를 에틸아세테이트로 희석하고 소금물과 물로 세척, EA로 추출한다음 Na₂SO₄로 건조하고 감압농축한다. 농축물을 MPLC로 정제하여 화합물 93 (1.87 g, 85%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.16 (dd, J = 11.3, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 5.87 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.13 (s, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.47 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.96 (ddd, J = 9.5, 5.6, 1.5 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H). ESI-MS m/z 682.2 (M+H)⁺

화합물 94. (E)-3-((6-(3-aminoazetidin-1-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)methylene)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one hydrochloride

화합물 93 (15 mg, 1 eq)의 DCM 용액에 0℃에서 4N-HCl in dioxane (excess)을 넣고 상온에서 2h 교반한다. 반응이 종료되면 용매를 제거하여 화합물 94 (12 mg, 99%)를 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.90 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.00 - 5.94 (m, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 2H), 4.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 4.13 - 4.02 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.55 (td, J = 7.4, 1.0 Hz, 3H). ESI-MS m/z 582.4 (M+H)⁺

화합물 95. tert-butyl (1-(6-(((3R,4R)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-3-yl)methyl)-3-fluoropyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

화합물 93 (1650mg, 1 eq)의 아세토니트릴 (10 mL) 용액에 DBU/formic acid (2 eq:5 eq)의 아세토니트릴 (50 mL) 용액을 상온에서 넣고 for 20 min 교반한다. 반응혼합물에 RuCl(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN] (0.1 eq)을 넣어주고 70 °C에서 2 h 교반하고 상온에서 포화 NaHCO₃ 수용액을 넣어 ??칭한다. 반응홍합물을 CH₂Cl₂로 추출하고 유기층을 NH₄Cl 수용액으로 세척하고 MgSO₄로 건조한 다음 감압농축한다. 농축물을 MPLC로 정제하여 화합물 95 (1.05 g, 57%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.46 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 7.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.91 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.19 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.99 - 3.91 (m, 2H), 2.74 - 2.62 (m, 2H), 2.30 - 2.26 (m, 4H), 1.50 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H). ESI-MS m/z 686.4 (M+H)⁺

화합물 96. tert-butyl (R)-(1-(6-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-3-fluoropyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

화합물 95 (960mg, 1 eq)와 Molecular sieves 4 Å (100 mg)의 CH₂Cl₂ (60 mL) 용액을 30 min 교반하고. N-메틸모르폴린 N-옥사이드 (NMO, 2 eq)과 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (TPAP, 0.2 eq)을 0°C에서 넣어주고, 상온에서 3 h 교반한다. 검은색 반응혼합물을 celite에서 diethyl ether 용매로 여과하고 여액을 감압농축한다. 농축물을 MPLC로 정제하여 화합물 96 (500 mg, 52%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.0, 2.7 Hz, 1H), 5.01 (s, 3H), 4.54 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.31 - 4.21 (m, 3H), 3.83 (ddd, J = 9.3, 5.6, 1.5 Hz, 2H), 3.34 (ddt, J = 10.6, 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 14.7, 4.3 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 14.6, 8.9 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.55 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.44 (s, 9H). ESI-MS m/z 684.2 (M+H)⁺

화합물 97. (R)-3-((6-(3-aminoazetidin-1-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one hydrochloride

화합물 96 (488 mg, 1 eq)의 CH₂Cl₂ 용액을 0℃에서 4N-HCl/dioxane (excess)에 넣고 상온에서 2h 교반하고 용매를 제거하여 화합물 97 (440 mg, 99%)을 얻는다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 8.02 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 6.89 - 6.77 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.80 - 4.57 (m, 3H), 4.48 - 4.34 (m, 2H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.14 - 3.93 (m, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 3.12 - 2.92 (m, 1H), 2.69 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H). ESI-MS m/z 584.2 (M+H)⁺

화합물 98. tert-butyl (1-(6-(((3S,4S)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-4-hydroxy-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-3-yl)methyl)-3-fluoropyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

화합물 95 합성과정에서 RuCl(p-cymene)[(R,R)-Ts-DPEN] 대신 RuCl(p-cymene)[(S,S)-Ts-DPEN]을 사용하여 화합물 98 (110 mg, 73%)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.47 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.82 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 7.9, 2.8 Hz, 1H), 5.01 - 4.88 (m, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 3H), 4.21 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 2H), 3.97 (dq, J = 9.5, 5.8, 5.2 Hz, 2H), 2.77 - 2.64 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.29 - 2.23 (m, 1H), 1.53 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H). ESI-MS m/z 686.4 (M+H)⁺

화합물 99. tert-butyl (S)-(1-(6-((8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)-4-oxochroman-3-yl)methyl)-3-fluoropyridin-2-yl)azetidin-3-yl)carbamate

화합물 96 합성과정에서 화합물 95 대신 화합물 98 (110 mg, 1eq)을 사용하여 화합물 99 (67 mg, 61%)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 11.6, 7.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 7.9, 2.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.52 (dd, J = 11.4, 5.0 Hz, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 3H), 3.82 (ddd, J = 9.6, 5.5, 1.6 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 14.7, 4.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.7, 8.9 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.53 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H).

화합물 100. (S)-3-((6-(3-aminoazetidin-1-yl)-5-fluoropyridin-2-yl)methyl)-8-(1-ethyl-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-((2-methyl-1H-imidazol-1-yl)methyl)chroman-4-one hydrochloride

화합물 97 합성과정에서 화합물 96 대신 화합물 99 (67 mg, 1eq)를 사용하여 화합물 100 (11.5 mg, 19%)을 제조하였다.

¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 7.87 (dd, J = 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 11.1, 7.9 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.48 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.50 (ddd, J = 11.7, 7.0, 4.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.22 (m, 3H), 3.77 (ddd, J = 11.6, 4.1, 2.7 Hz, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 5H), 3.24 - 3.14 (m, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.51 (td, J = 7.3, 0.5 Hz, 3H). ESI-MS m/z 620.1 (M+H)⁺

<실험예 1: MLL1 HMT IC ₅₀ 값 분석>

<MLL1 메틸전달효소 IC50 측정 방법>

MLL1 메틸전달효소 측정 실험은 Reaction Biology Corporation (www.reactionbiology.com, Malvern, PA, USA)에서 수행하였으며, 실험 재료 및 방법은 아래와 같다 (Kurumi, Y. et al., 2013).

MLL1 코어 단백복합체는 인간 MLL1 (아미노산 3745-3969, 등록번호 #NM_005933), WDR5 (아미노산 22-334; #NM_017588), RbBP5 (아미노산 1-538, NM_005057), Ash2L (아미노산2-534, NM_001105214), 그리고 DPY-30 (아미노산 1-99, #NM_0325742)는 대장균 (E. coli)에 발현하여 N-말단 히스티딘-표지자 (histidine-tags)로 분리하였고 20 mM 트리스-하이드로콜로라이드 (pH 7.5), 300mM 염화칼슘, 1 mM 트리(크로로에틸)인산염, 10% (w/v) 글리세롤, 그리고 1μM 염화아연으로 보존하였다.

본 실험에 사용된 뉴클레오좀은 HeLa 세포에서 분리하였고, 히스톤 H3 단백질과 히스톤 H3 펩타이드 아미노산 1-21, S-아데노실-l-[메틸-3H]메타이오닌 (3H-SAM), 스트렙타비틴이 코팅되어있는 플레쉬플레이트 (FlashPlate)는 구매하여 사용하였다. 메틸전달효소를 측정하기 위해 동위원소 기반의 HotSpot 포멧을 사용하였으며 히스톤 메틸전달효소를 위한 반응 용액으로 50mM 트리스-하이드로콜로라이드 (pH 8.5), 50mM 염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, 1mM 디티오트레이톨(DTT), 1mM 페닐메탄설포닐플루오라이드(PMSF)를 사용하였다.

표준 기질로 5μM의 히스티딘이 표지되어있는 MLL1 코어 단백 복합체와 50μg/ml 뉴클레오좀, 1μM S-아데노실-l-[메틸-3H]메타이오닌 (3H-SAM)과 테스트 화합물을 반응 용액과 함께 30℃에서 1시간 동안 반응하였다. 반응 혼합물은 필터-결합 방법으로 필터 페이퍼에 스팟팅한 다음 이를 세척하여 미반응 SAM을 제거하고 검출을 위해 결합된 방사성 표지된 생성물은 0.1% 디메틸설폭사이드 반응과 비교하여 테스트 화합물에서 남은 MLL1 메틸전달효소 활성을 백분율로 계산하였다. IC50 측정을 위해 테스트 화합물은 0.1%의 최종 농도 디메틸설폭사이드로 희석 (1:3의 비율로 희석, 9개 농도, 출발 농도 100 μM 또는 10μM)하여 실험하였으며, Echo550 (Labcyte)을 사용하여 나노리터 양의 효소/기질 혼합물에 첨가하였다. 양성대조 화합물로서 S-아데노실-l-호모시스테인(SAH)을 사용하였다. 저해 프로필 및 IC50는 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 계산하였다. 곡선 적합(curve fit)을 위한 삼항 복소 방정식을 사용한 GraFit (Erithacus)을 사용하여 통계분석하였고, 그 방정식은 아래와 같다.

[A는 S-아데노실-메타이오닌 (SAM); B는 단백질 기질; KA 및 KB는 각 기질에 대한 미하엘리스 상수; KA’는 SAM의 해리 상수]

본 발명에 따른 화합물을 이용하여 하기 표 1, 표 2에 나타난 바와 같이 MLL1 HMT IC₅₀ 값을 측정하여 활성 결과를 확인하였다.

표 1, 표 2에서 보듯이, 본 발명 실시예 화합물들은 우수한 MLL1 HMT IC₅₀ 값을 갖는다. 특히 본 발명 화합물들의 구조-활성 비교를 통해, 본 발명 화학식 1에서 R₁은 아릴, 헤테로시클로알킬, 사이클로알킬, 또는 헤테로아릴로 치환되면서, R₂가 [화학식 3-1] 또는 [화학식 3-2]로 치환되고, 동시에 R₃가 [화학식 2-1], [화학식 2-2], 또는 [화학식 2-3]으로 치환된 화합물들에서 우수한 MLL1 HMT IC₅₀ 값을 보여주었으며, in vivo 동물모델에서도 우수한 항암효과를 확인하였다.

<제제예 1. 산제의 제조>

본 발명 화합물 13 2 g, 유당 1 g을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.

<제제예 2. 정제의 제조>

본 발명 화합물 13 100 ㎎, 미결정셀룰로오스 100 ㎎, 유당수화물 60 ㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

<제제예 3. 캡슐제의 제조>

본 발명 화합물 13 100 ㎎, 미결정셀룰로오스 100 ㎎, 유당수화물 60 ㎎, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 20 ㎎ 및 스테아르산마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<제제예 4. 환제의 제조>

본 발명 화합물 13 90 ㎎, 찹쌀전분 5 ㎎ 및 정제수 5 ㎎ 및 흡습성을 저해하는 첨가제로서 덱스트린, 말토덱스트린, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스(MCC)를 소량 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 100 ㎎의 환제를 만들었다.

<제제예 5. 주사제의 제조>

본 발명 화합물 13 10 ㎎, 주사용 멸균 증류수 적량 및 pH 조절제 적량을 혼합한 후 통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조하였다.

Claims

하기 화학식 1, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
[화학식 1]

상기 식 중,
A는 -C(O)- 또는 -C(OH)-로 치환되며;
R₁은 치환 또는 비치환된 3~6각의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 6~10각의 아릴, 치환 또는 비치환된 3~6각의 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 4~10각의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되고,
여기서 상기 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 카르복실산, C₁-C₆알콕시카보닐, -NH-tert-부톡시카보닐, -N(C₁-C₃ 알킬)-tert-부톡시카보닐아미노, 모노(또는 디)C₁-C₆알킬아미노, C₁-C₆알킬, 할로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로 C₁-C₆알콕시, (C₁-C₆ 알콕시)카보닐(C₁-C₆ 알콕시), -O[(CH₂)_1-4O]_1-4CH₃, -O[(CH₂)_1-4O]_1-4CH₂C(O)OH, -O[(CH₂)_1-4O]_1-4CH₂C(O)O(C₁-C₃ 알킬), -O(CH₂)_1-4C(O)OH, -O(CH₂)_1-4C(O)O(C₁-C₃ 알킬), C₁-C₃ 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아제티딘, 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피리딘, 또는 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피페리딘-2,5-디온으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며,
여기서 상기 치환된 아제티딘, 피페라진, 피리딘, 피페리딘, 피페리딘-2,5-디온은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, tert-부톡시카보닐, -NH-tert-부톡시카보닐, -N(C₁-C₃ 알킬)-tert-부톡시카보닐, C₁-C₆알킬 아미노, 벤질옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R₂는 할로겐, 치환 또는 비치환된 3~6각의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 6~10각의 아릴, 치환 또는 비치환된 3~6각의 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 4~10각의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬, 아세트아미도, 할로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로 C₁-C₆알콕시 또는 메톡시-(C₁-C₂알콕시)_1-5(C₁-C₂알킬)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R₃는 치환 또는 비치환된 3~6각의 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 4~10각의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 독립적으로 수소, 할로겐, =N-tert-부톡시카보닐, =NH, C₁-C₆알킬, 할로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시 또는 할로 C₁-C₆알콕시로 치환되며;
상기 화학식에서 는 단일결합 또는 이중결합을 의미한다.
하기 화학식 2, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
[화학식 2]

상기 식 중,
A는 -C(O)- 또는 -C(OH)-로 치환되며;
R₁은 치환 또는 비치환된 3~6각의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 6~10각의 아릴, 치환 또는 비치환된 3~6각의 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 4~10각의 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택되는 치환기로 치환되고,
여기서 상기 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 카르복실산, C₁-C₆알콕시카보닐, -NH-tert-부톡시카보닐, -N(C₁-C₃ 알킬)-tert-부톡시카보닐, 모노(또는 디)C₁-C₆알킬아미노, C₁-C₆알킬, 할로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로 C₁-C₆알콕시, (C₁-C₆ 알콕시)카보닐(C₁-C₆ 알콕시), -O[(CH₂)_1-4O]_1-4CH₃, -O[(CH₂)_1-4O]_1-4CH₂C(O)OH, -O[(CH₂)_1-4O]_1-4CH₂C(O)O(C₁-C₃ 알킬), -O(CH₂)_1-4C(O)OH, -O(CH₂)_1-4C(O)O(C₁-C₃ 알킬), C₁-C₃ 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 아제티딘, 치환 또는 비치환된 피페라진, 치환 또는 비치환된 피리딘, 또는 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 피페리딘-2,5-디온으로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며,
여기서 상기 치환된 아제티딘, 피페라진, 피리딘, 피페리딘, 피페리딘-2,5-디온은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, tert-부톡시카보닐, -NH-tert-부톡시카보닐, -N(C₁-C₃ 알킬)-tert-부톡시카보닐, C₁-C₆알킬 아미노, 벤질옥시로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R₂는 할로겐, 치환 또는 비치환된 3~6각의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 6~10각의 아릴, 치환 또는 비치환된 3~6각의 헤테로사이클로알킬, 또는 치환 또는 비치환된 4~10각의 헤테로아릴이고,
상기 치환된 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로아릴은 독립적으로 수소, 할로겐, C₁-C₆알킬, 아세트아미도, 할로 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로 C₁-C₆알콕시 또는 메톡시-(C₁-C₂알콕시)_1-5(C₁-C₂알킬)로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
R₃는 하기 화학식 2-1 또는 화학식 2-2로 치환되며.
[화학식 2-1]

[화학식 2-2]

상기 화학식 2-1 또는 화학식 2-2의 식 중에서,
R₄는 수소, tert-부톡시카보닐, C₁-C₆ 알킬, 할로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로 C₁-C₆ 알콕시로 치환되며;
R₅는 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로 C₁-C₆ 알콕시로 치환; 된다.
제2항에 있어서,
상기 화학식 2, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인 화합물;
상기 식 중,
R₂는 하기 화학식 3-1 또는 화학식 3-2로 치환되며;
[화학식 3-1]

[화학식 3-2]

상기 화학식 3-1 또는 화학식 3-2의 식 중에서,
R₆는 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로 C₁-C₆ 알콕시로 치환되며;
R₇는 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로 C₁-C₆ 알콕시 또는 메틸-(C₁-C₂알콕시)_1-5로 치환되며;
R₈은 독립적으로 수소, C₁-C₆ 알킬, 할로 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알콕시, 또는 할로 C₁-C₆ 알콕시, 또는 아세트아미도로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환되며;
X는 N, CH, 또는 C 이며, m은 0 내지 2의 정수;이다.
제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 1);
(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 2);
(S)-N-(4-(3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-8-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 3);
(S)-8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 4);
(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(3,4-디메톡시페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 5);
(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노옥사졸-3(2H)-일)메틸)크로만-4-온(화합물 6);
(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 7);
(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 8);
(R)-N-(4-(3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-8-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 9);
(R)-8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 10);
(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(3,4-디메톡시페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 11);
(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-(2-(2-(2-메톡시에톡시)에톡시)에틸)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온(화합물 12);
(S)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 13);
(S)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 14);
(S)-N-(4-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-8-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 15);
(S)-8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 16);
(S)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(3,4-디메톡시페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 17);
(R)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 18);
(R)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 19);
(R)-N-(4-(3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-8-일)피리딘-2-일)아세트아미드(화합물 20);
(R)-8-(3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 21);
(R)-3-(2-클로로-4-플루오로벤질)-8-(3,4-디메톡시페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 22);
tert-부틸 (S)-(4-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(화합물 23);
(S)-3-((4-아미노사이클로헥실)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 24);
tert-부틸 (S)-(4-((8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(화합물 25);
(S)-3-((4-아미노사이클로헥실)메틸)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 26);
tert-부틸 (R)-(4-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(화합물 27);
(R)-3-((4-아미노사이클로헥실)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 28);
tert-부틸 (R)-(4-((8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)사이클로헥실)카바메이트(화합물 29);
(R)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 30);
(S)-3-(3,4-디클로로벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 31);
3-(3,4-디클로로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 32);
3-(3,4-디클로로벤질)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 33);
3-(3-(2-((2-(2-(l1-옥시다네일)에톡시)에틸)(메틸)-l3-옥시다네일)에톡시)-4-플루오로벤질)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 34);
2,2,2-트리플루오로아세트알데히드-(E)-3-(3,5-디메톡시벤질리덴)-8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 35);
3-(3,5-디메톡시벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 36);
(S)-3-(2,6-디브로모-3,5-디메톡시벤질)-8-(4-플루오로페닐)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 37);
메틸 2-(5-((8-브로모-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트(화합물 38);
메틸 (Z)-2-(5-((8-브로모-6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트(화합물 39);
메틸 (E)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세테이트(화합물 40);
(E)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)아세틱 애시드(화합물 41);
메틸 2-(2-클로로-5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)페녹시)아세테이트(화합물 42);
2-(2-클로로-5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)페녹시)아세틱 애시드(화합물 43);
메틸 (Z)-2-(2-(2-(2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세테이트(화합물 44);
(Z)-2-(2-(2-(2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)에톡시)에톡시)에톡시)아세틱 애시드(화합물 45);
에틸 5-(2-클로로-5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)페녹시)펜타노에이트(화합물 46);
5-(2-클로로-5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)페녹시)펜타노익 애시드(화합물 47);
에틸 (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노에이트(화합물 48);
(Z)-5-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노익 애시드(화합물 49);
에틸 (Z)-5-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노에이트(화합물 50);
(Z)-5-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(6-플루오로-2-메틸피리딘-3-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-클로로페녹시)펜타노익 애시드(화합물 51);
(S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세틱 애시드(화합물 52);
메틸 2-(2-클로로-5-(((3S,4S)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-히드록시크로만-3-일)메틸)페녹시)아세테이트(화합물 53);
메틸 (E)-2-(5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트(화합물 54);
메틸 (S,E)-5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트(화합물 55);
(S,E)-5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조익 애시드(화합물 56);
메틸 (S,E)-5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조에이트(화합물 57);
(S,E)-5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로벤조익 애시드(화합물 58);
메틸 2-(5-(((3E)-6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트(화합물 60);
메틸 2-(5-(((3S,4S)-6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-히드록시크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트(화합물 61);
메틸 (S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세테이트(화합물 62);
(S,Z)-2-(5-((6-((2-((tert-부톡시카보닐)이미노)-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(4-플루오로-2-메틸페닐)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세틱 애시드(화합물 63);
tert-부틸 (E)-메틸(1-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 64);
tert-부틸 (E)-메틸(1-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 65);
tert-부틸 (1-(6-(((3S,4S)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-3-일)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(화합물 66);
tert-부틸 (S)-메틸(1-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 67);
(S)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-((4-메틸-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드 (화합물 68);
tert-부틸 메틸(1-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 69);
tert-부틸 (1-(6-(((3R,4R)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-3-일)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(화합물 70); ;
tert-부틸 (R)-메틸(1-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 71);
(R)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-3-((4-메틸-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 72);
(S)-3-((4-메톡시피리딘-2-일)메틸)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온(화합물 73);
tert-부틸 (E)-4-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 74);
tert-부틸 4-(4-(((3S,4S)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 75);
tert-부틸 (S)-4-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 76);
tert-부틸 4-(4-(((3R,4R)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-3-일)메틸)-6-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 77);
tert-부틸 (R)-4-(4-메틸-6-((6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-3-일)메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트(화합물 78);
(R)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-((6-메틸-2-(피페라진-1-일)피리미딘-4-일)메틸)-8-(1-메틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 79);
(R)-3-((6-클로로-4-메틸피리딘-2-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온(화합물 81);
(S)-2-(5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페녹시)아세틱 애시드(화합물 82);
tert-부틸 (R)-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(화합물 83);
(R)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-3-((4-메틸-6-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리딘-2-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 84);
tert-부틸 (R)-N-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-3-일)-N-메틸글리시네이트(화합물 85);
tert-부틸 ((Z)-1-((3-((E)-3-브로모-4-플루오로벤질리덴)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-6-일)메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)카바메이트(화합물 87);
tert-부틸 ((Z)-1-((3-((E)-3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-플루오로벤질리덴)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-옥소크로만-6-일)메틸)-3-메틸-1,3-디히드로-2H-이미다졸-2-일리덴)카바메이트(화합물 88);
(E)-3-(3-(2,6-비스(벤질옥시)피리딘-3-일)-4-플루오로벤질리덴)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-이미노-3-메틸-2,3-디히드로-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 89);
3-(5-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((3-메틸이미다졸리딘-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)피페리딘-2,6-디온(화합물 90);
tert-부틸 (E)-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일리덴)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 93);
(E)-3-((6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸렌)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 94);
tert-부틸 (1-(6-(((3R,4R)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-3-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 95);
tert-부틸 (R)-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 96);
(R)-3-((6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 97);
tert-부틸 (1-(6-(((3S,4S)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-4-히드록시-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-3-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 98);
tert-부틸 (S)-(1-(6-((8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-4-옥소크로만-3-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-일)아제티딘-3-일)카바메이트(화합물 99); 및
(S)-3-((6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-플루오로피리딘-2-일)메틸)-8-(1-에틸-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일)-6-((2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)크로만-4-온 히드로클로라이드(화합물 100);
으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 용매화물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
삭제
제5항에 있어서,
상기 암은 고형암 또는 혈액암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 고형암은 뇌암, 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 신경교종, 교모세포종, 후두암, 구인두암, 비강암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 편도암, 갑상선암, 구강암, 식도암, 안암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 폐선암, 폐암, 폐편평상피세포암, 흉막암, 종격동 종양, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 위유양종, 간암, 간모세포종, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 결장암, 직장암, 십이지장암, 항문암, 방광암, 신장암, 신우암, 심장암, 복막암, 부신암, 척수암, 골암, 성생식기종양, 음경암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암 또는 피부암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제7항에 있어서,
상기 혈액암은 급성골수성백혈병, 급성림프구성백혈병, 만성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병, 소아림프종, 악성림프종, 다발성골수종 또는 재생불량성 빈혈인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.