KR20000023628A

KR20000023628A - 기생충의 제거 방법 및 이 방법을 수행하기 위한 조성물

Info

Publication number: KR20000023628A
Application number: KR1019997000077A
Authority: KR
Inventors: 쟈넹필리쁘; 떼슈네마르끄; 티몬스필립레이드; 쿠코로스키케니쓰앤쏘니; 쥘리아브뤼노; 비예노쟝-이브; 우타이-테
Original assignee: 데스꼴롱그 티에리; 메리알(쏘시에떼 빠르 악씨옹 쌩플리휘에)
Priority date: 1996-07-11
Filing date: 1999-01-08
Publication date: 2000-04-25
Anticipated expiration: 2017-07-08
Also published as: FR2750861A1; NL1006532A1; JP2000515509A; GR1003026B; CA2258926A1; NL1006532C2; GB2331242A; AR008999A1; ITTO970607A1; BE1010974A3; AU3624797A; AU736317B2; FR2750861B1; BR9710236A; KR100484363B1; CA2258926C; WO1998002042A1; ES2166299A1; DE19781860T1; IT1297555B1

Abstract

본 발명은 척추 동물, 특히 포유류의 기생충, 특히 외부 기생충을 제거하는 방법 및 이 방법을 수행하기 위한 조성물에 관한 것이다. 이러한 척추 동물의 기생충, 특히 절지 동물, 주로 곤충 및 아라크니다의 제거 방법은 하기 화학식 I 의 화합물, 특히 피프로닐을 살기생충적 유효량으로, 양호한 흡수 및 전신 분포를 가능케 하는 투여 방법을 사용하여 동물에게 투여하는 것을 특징으로 한다.

[화학식 I]

Description

기생충의 제거 방법 및 이 방법을 수행하기 위한 조성물 {METHODS FOR ELIMINATING PARASITES AND IN PARTICULAR ECTOPARASITES OF VERTEBRATES, PARTICULARLY OF MAMMALS AND COMPOSITIONS FOR IMPLEMENTING THESE METHODS}

본 발명은 척추 동물의 기생충, 특히 외부 기생충을 제거하는 방법에 관한 것이다. 숙주-기생충 짝에 따라, 본 발명에 따른 방법은 기생충의 성질이나 기생충에 의해 유발된 효과가 병원성인 기생충증을 치료 또는 예방하는 경우에는 치료적인 관점에서 수행될 수 있고, 또는 숙주에게 불쾌함의 징후나 보기 흉한 외관과 같은 비병원성 효과를 일으키는 기생충을 퇴치하는 처리일 경우에는 치료 목적없이 수행될 수 있다.

본 발명은 또한, 이러한 방법을 수행할 수 있도록 하는 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 의미에 속하는 기생충은 진성 기생충(true parasites) 뿐만 아니라 임시 숙주 또는 영구 숙주를 오염시키거나 해를 줄 수 있는 기타 해충 또는 곤충도 포함된다. 본 발명이 대상으로 하는 기생충은 주로 절지 동물, 특히 곤충 및 응애목 (Acarina) 를 포함한 거미강 (Arachinida) 으로 구성된다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 특히 하기 기생충의 제거에 관한 것이다 : 애완 동물 (특히, 개 및 고양이), 소, 염소 및 양, 및 멧돼지의 벼룩, 특히 세노세팔리데스 에스피피.(Ctenocephalides spp.), 특히 펠리스 (felis), 진드기, 특히 리피세팔루스 에스피피.(Rhipicephalus spp.), 특히 산귀네우스 (sanguineus), 승저증 (myiasis)을 일으키는 기생충 또는 가축개선 (mange) 을 일으키는 기생충, 특히 사르콥테스 에스피피.(Sarcoptes spp.), 특히 카비에이(cabiei) 및 이, 특히 다말리니아 에스피피(Damalinia spp.) 및 리노그나투스 에스피피(Linognathus spp.).

특허 출원 WO 87/03781 호, 93/06089 호 및 94/21606 호, 및 유럽 특허 출원 EP-A-0,295,117 호에는 1-페닐-3-시아노피라졸 유도체를 이용하여 각종 기생충, 특히 절지 동물로부터 척추 동물을 보호하는 것이 이미 공지되어 있다. 상기와 같은 적용에 있어, 상기 화합물을 함유한 조성물을 체외 적용함으로써 외부 기생충을 퇴치할 수 있는 다수의 방법이 기재되어 있다. 이러한 적용에는 또한, 일반적으로, 이러한 방법을 필요로 하는 특정한 숙주/기생충 짝을 지시하지 않은, 경구 또는 비경구 투여 방법을 기재하고 있다.

본 발명은 척추 동물, 특히 포유류의 많은 외부 기생충을 제거할 수 있는, 신규 기생충 퇴치 방법의 제공을 제안한다.

특히 주목할 만한 본 발명의 목적은 한 번의 투여로 장기간 매우 효과적으로 기생충을 제거할 수 있는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 주제는 척추 동물, 특히 포유류의 기생충, 특히 외부 기생충 (반드시 외부 기생충에만 해당하지는 않음), 특히 절지 동물, 주로 곤충 및 거미강을 제거하는 방법에 있어서, 하기 화학식 I 의 화합물을 유효한 살기생충 양으로, 전신 분포 및 양호한 흡수를 가능케 하는 투여 경로를 통해 동물에게 투여하는 방법이다 :

[식중, R₁은 할로겐 원자, CN 또는 메틸이고;

R₂는 S(O)_nR₃또는 할로알킬이고;

R₃은 알킬 또는 할로알킬이고;

R₄는 수소 또는 할로겐 원자; 또는, NR₅R₆, S(O)_mR₇, C(O)R₇또는 C(O)OR₇, 알킬, 할로알킬 또는 OR₈라디칼 또는 N=C(R₉)(R₁₀) 라디칼을 나타내고;

R₅및 R₆은 독립적으로, 수소 원자 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시카르보닐, C(O)알킬 또는 S(O)_rCF₃라디칼을 나타내거나; R₅및 R₆이 함께, 산소 또는 황과 같은 1 또는 2 개의 2가 헤테로 원자에 의해 차단될 수 있는 2가 알킬렌 라디칼을 형성할 수 있고;

R₇은 알킬 또는 할로알킬 라디칼을 나타내고;

R₈은 알킬 또는 할로알킬 라디칼, 또는 수소 원자를 나타내고;

R₉는 알킬 라디칼 또는 수소 원자를 나타내고;

R₁₀은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH, -O-알킬, -S-알킬, 시아노 또는 알킬과 같은 기에 의해 임의로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴기를 나타내고;

R₁₁및 R₁₂는 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 및 선택적으로 CN 또는 NO₂를, 바람직하게는 H 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R₁₃은 할로겐 원자 또는 할로알킬, 할로알콕시, S(O)_qCF₃또는 SF₅기를 나타내고;

m, n, q 및 r 은 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2 의 정수를 나타내고;

X 는 3가 질소 원자 또는 C-R₁₂라디칼 (탄소 원자의 다른 3 가지 원자가는 방향족 고리의 일부를 형성함) 을 나타내고;

단, R₁이 메틸이면, R₃은 할로알킬, R₄는 NH₂, R₁₁은 Cl, R₁₃은 CF₃, 그리고 X 는 N 이다].

화학식 I 에 정의된 알킬 라디칼은 일반적으로 탄소수가 1 내지 6 이다. R₅및 R₆을 나타내는 2가 알킬렌 라디칼 및, R₅및 R₆이 결합되어 있는 질소 원자로 형성된 고리는 일반적으로, 5 원, 6 원 또는 7 원환이다.

R₅및 R₆은 특히, 독립적으로 수소 원자 또는 알킬, 할로알킬, C(O)알킬 또는 S(O)_rCF₃라디칼을 나타낼 수 있고; 또는, R₅및 R₆이 함께, 산소 또는 황과 같은 1 또는 2 개의 2가 헤테로 원자에 의해 차단될 수 있는 2가 알킬렌 라디칼을 형성할 수 있다.

화학식 I 의 화합물의 바람직한 부류에는 R₁이 CN 이고/이거나, R₃이 할로알킬이고/이거나, R₄가 NH₂이고/이거나, R₁₁및 R₁₂가 서로 독립적으로, 할로겐 원자이고/이거나, R₁₃이 할로알킬, 바람직하게는 CF₃인 화합물이 포함된다.

또한, R₂가 S(O)_nR₃, 바람직하게는 n = 1 이고, R₃가 바람직하게는 CF₃또는 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸인 것이거나, 또는 n = 0 이고, R₃는 바람직하게는 CF₃인 화합물이 바람직하다.

본 발명에서 특히 매우 바람직한 화학식 I 의 화합물은 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃페닐]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂피라졸이며, 이는 하기에 화학물 A 로 나타내며, 일반명은 피프로닐 (fipronil) 이다.

특히 경구 투여용의 또 다른 유리한 화합물은 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃페닐]-3-CN-4-[S-CF₃]-5-NH₂피라졸이다. 또 다른 유리한 화합물의 예를 들면, 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃페닐]-3-CN-4-[S-C₂H₅]-5-NH₂피라졸이다.

화학식 I 의 화합물은 특허 출원 WO 87/3781 호, 93/6089 호 및 94/21606 호, 또는 유럽 특허 출원 295,117 호에 기재된 방법이나, 화학 합성 분야의 전문가인 숙련된 당업자가 수행할 수 있는 임의의 다른 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 생성물을 화학적으로 제조하기 위해, 숙련된 당업자는 그 중에서도 "Chemical Abstracts" 의 모든 내용과 여기에 인용된 문헌의 내용을 이용할 수 있을 것으로 여겨진다.

유효한 살기생충 양은 기생 절지 동물, 특히 물거나 빨거나 또는 쏠아먹는 절지 동물이 섭취하면 독성을 나타내는 혈액 및/또는 조직 농도를 가져오는 양을 의미한다.

본 발명의 향상예에서, 하나 이상의 관련된 살기생충제를 부수적으로 또는 동시에, 바람직하게는 단일 제제의 형태로 투여할 수 있다. 이러한 또 다른 살기생충제는 바람직하게는, 거대고리 락톤형의 엔드엑토사이드 (endectocidal parasiticide) 일 것이다.

이와 관련된 살기생충제는 바람직하게는, 아버멕틴 (avermectin), 이버멕틴 (ivermectin), 아바멕틴 (abamectin), 도라멕틴 (doramectin), 목시덱틴 (moxidectin), 밀베마이신 (milbemycins) 및 이들 화합물의 유도체로 구성된 군에서 선택된다.

본 발명의 바람직한 구현예에 따라, 동물에게 유효량을 투여하는 것을 1 개월 이상, 바람직하게는 2 또는 3 개월, 또는 6 개월의 작용 기간 동안 1 회 또는 매우 낮은 빈도로 수행한다. 다시 말하면, 동물들이 강력한 기생충 공격을 받는 환경에서 지속적인 억제 방법으로, 1 일 1 회 이하의 빈도로, 예컨대, 1 월 1 회, 또는 1 월 1 회 이하의 빈도로, 예컨대, 1 년 4 회 또는 1 년 2 회로 전신 투여한다.

더욱이, 제어 방출 및 지속 방출 수단을 채용할 필요없이, 전신 투여로 비교적 낮은 독성 및 무독성 용량을 투여함으로써, 동물의 외피 또는 털에 기생하는 외부 기생충에 대해 매우 긴 기간 동안 유효하게 작용시킬 수 있다는 것은 특히 주목할 만하고 놀라운 일이다. 이러한 현상의 설명은 지금으로서는 완전히 이해되지 않지만, 기생충이 섭취하였을 때의 이례적인 독성과 화합물의 매우 긴 지속 시간이 함께 연관되는 것으로 보인다.

본 발명에 따른 방법에서, 유효 투여량은 바람직하게는, 동물 체중에 대해 0.001 ∼ 100 mg/kg, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 100 mg/kg, 특히 바람직하게는 1 ∼ 50 mg/kg 이며, 이 중 최고 용량은 동물의 체내에서 매우 지속적인 방출을 위해 제공된다.

바람직하게는, 대부분의 숙주 종에 대해 투여량 및 화합물을, 화학식 I 의 화합물의 혈장 수준이 1 ng/ml 이상, 예를 들면 1 ∼ 50 ng/ml 으로 지속되도록 선택한다.

본 발명에 따른 방법은 소형 애완 동물, 특히 개의 벼룩 및 진드기를 퇴치하는 데에 특히 유효하다. 벼룩에 대해서는 20 ∼ 30 ng/ml, 진드기에 대해서는 30 ∼ 50 ng/ml 의 혈장중 농도 수준이 바람직할 것이다.

본 방법은 또한, 대형 동물, 특히 소, 염소 및 양에 기생하는 진드기, 파리 및 승저증을 일으키는 기생충에 대해서도 특히 유효하다.

본 방법은 또한 돼지의 가축개선 치료에 특히 유효한 것으로 입증되었다.

투여량은 특히 경구 또는 비경구 투여에 의해, 또는 경피 효과를 갖는 국소 제형으로 투여될 수 있다.

본 발명의 특별한 주제는 중요한 병원성을 갖는 기생충증의 치료 또는 예방을 위한 본 발명에 따른 치료 방법에 있어서, 예를 들면, 특히 소, 말, 염소 또는 양에 대해, 승저증을 일으키는 기생충의 존재로부터 심한 공격을 받는 부위에서 승저증을 일으키는 기생충을 제거하거나, 특히 소 또는, 선택적으로 개에 대해, 진드기의 공격으로 인해 심각한 규모로 중요한 병원성이 생기는 부위에서 이러한 진드기를 제거하는 데에 적용하는 방법이다.

본 발명의 또 다른 주제는 비치료적 목적의 방법, 특히 동물, 특히 개 및 애완 동물의 외피의 세정, 즉, 기생충, 특히 벼룩 및 이것의 찌꺼기 및 분비물을 제거하기 위한 방법이다. 처리된 동물은 외관상 그리고 만지기에도 기분좋은 외피를 가진다.

본 발명에 따른 다른 비치료적 방법은 예를 들면, 특히 집약적인 사육 조건하에 또는 집단 사육 조건하에 사육되는 경제적 목적의 가축 또는 애완 동물에 있어서 유해한 파리를 퇴치하는 데에 적용된다.

본 발명의 또 다른 주제는 본 발명에 따른 치료 목적의 방법을 수행하기 위한 조성물이다.

본 발명의 또 다른 주제는 본 발명에 따른 비치료적 방법, 특히 외피의 세정을 수행하기 위한 조성물이다.

본 발명에 따른 조성물은 바람직하게는 단일 투여량으로 또는 낮은 빈도의 반복 투여량으로 투여하는 용도로 제공되며, 바람직하게는 화학식 I 의 화합물을 동물의 체중에 대해 0.01 ∼ 100 mg/kg, 바람직하게는 1 ∼ 50 mg/kg 의 용량으로 함유한다.

본 조성물은 상대적으로 상이한 크기의 소형 동물에 대해서도 동일한 복용량을 제공할 수 있는 매우 광범위한 투여량에 걸쳐 효과적이다.

경구 경로에 의한 투여에 있어서, 본 조성물은 선택적으로, 예를 들면, 화학식 I 의 화합물이 동물의 사료, 특히 개 또는 고양이의 사료에 분말화된, 또는 바람직하게는 용해된 제제를 간단히 혼합함으로써 사용할 때에 제조할 수도 있다. 바람직하게는 하기 화학식 II 의 유도체가 사용될 것이다.

그러나, 본 조성물은 경구 투여용으로 적합한 임의의 다른 형태, 예컨대, 경구용 용액 또는 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 크림, 펠렛, 정제, 젤라틴 캡슐 등으로 제공될 수도 있다.

경구 투여용 조성물의 일부를 이루는 부형제는 장관내에서 방출되도록 하는 것이 바람직하고, 위내에서 보호되는(gastroprotected) 젤라틴 캡슐 또는 위내에서 저항성인(gastroresistant) 정제가 특히 바람직하다.

대형 동물에 대해서는 분말제 또는 전위에서 저항성인(rumen-resistant) 제제, 볼리(boli) 또는 위내(intraruminal) 장치의 형태인 제제가 바람직하다.

비경구 경로, 바람직하게는 피하 경로 또는 근육내 경로에 의한 투여를 위해 화학식 I 의 화합물은 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 마이크로에멀젼 형태의 주사용으로 생물학적으로 적합한 액체 부형제내에 함유될 수 있다.

비경구용 조성물은 입자화된 형태, 특히 나노입자 및 나노캡슐, 마이크로입자, 마이크로캡슐 또는 리포좀의 형태, 또는 이식정의 형태로 제공될 수도 있다.

본 발명에 따른 조성물은 제어 방출 수단 없이 단일 투여 형태로 제공될 수 있다. 이 경우, 투여량은 바람직하게는, 체중에 대해 1 ∼ 20 mg/kg 이며, 이로써 놀랍게도 수주 내지 수개월 동안 장기간 지속적인 활성이 가능하다.

화학식 I 의 화합물은 제어 방출을 위해 제공되는 물질 내에 함유될 수도 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물은 확산 및/또는 침식에 의한 방출을 가능케 하는 미소구(microsphere), 과립 또는 이식정(implant) 내에 함유될 수 있다.

체중에 대해 1 ∼ 50 mg/kg, 바람직하게는 10 ∼ 30 mg/kg, 예를 들면 20 mg/kg 의 용량을 갖는 방출가능한 조성물은 결과적으로 수개월, 심지어 일 년 동안 지속되는 활성을 가능케한다.

이러한 제어 방출 제제는 비경구 경로에 의한 투여, 예를 들면 주사제용으로 특히 적합하다. 이는 특히, 대사가 빠른 고양이 또는 기타 동물의 경우에 적합하다.

피하 통과 제제용으로 본 조성물은 상기에 언급한 입자화된 형태 또는 리포좀 형태, 바람직하게는 흡수 촉진제와 혼합된 이들 형태를 포함할 수 있다.

본 발명의 향상예에서, 본 발명에 따른 조성물은 하나 이상의 다른 관련된 살기생충제를 포함할 수도 있다. 이러한 살기생충제는 바람직하게는 거대고리 락톤형의 엔드엑토사이드일 것이다.

이러한 살기생충제는 바람직하게는 아버멕틴, 이버멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신 및 이들 화합물의 유도체로 구성된 군에서 선택된다.

엔드엑토사이드의 단일 유효 투여량은 바람직하게는, 동물 체중에 대해 0.1 ∼ 1 mg/kg, 더욱 바람직하게는 1 mg/kg, 특히 바람직하게는 1 ∼ 200 mg/kg 이다.

관련된 살기생충제에 대한 화학식 I 의 살기생충제의 중량 비율은 바람직하게는 5/1 ∼ 20,000/1 이다.

화학식 I 의 화합물 및 관련된 엔드엑토사이드는 제어 방출 및 지속 방출 제제, 예컨대, 미소구, 과립 또는 이식정 내에 함유되는 것이 특히 유리할 수 있다. 이는 바람직하게는, 적당한 담체, 예컨대 물, 오일 또는 중쇄 트리글리세라이드 내에서, 피프로닐과 같은 생성물의 제어 방출 제제 및, 바람직하게는 이버멕틴과 같은 엔드엑토사이드를 혼합함으로써 수득할 수 있다.

이와 같은 제어 방출형 제제에서, 제제는 5 ∼ 100 mg/kg/일, 예를 들면 45 mg/kg/일 의 화학식 I 의 화합물, 예를 들면 피프로닐, 및 0.01 ∼ 15 mg/kg/일, 예를 들면 0.5 mg/kg/일 의 엔드엑토사이드, 특히 이버멕틴을 방출하게 된다.

이러한 제어 방출형 제제의 경우, 매우 긴 지속 시간 동안 동물을 치료하기 위한 투여량은 바람직하게는, 1 ∼ 20 mg/kg 의 피프로닐 또는 다른 화학식 I 의 생성물, 및 2 mg/kg ∼ 3 mg/kg 의 엔드엑토사이드, 특히 이버멕틴을 포함할 것이다.

본 발명의 또 다른 주제는 본 발명에 따른 방법에 사용될 수 있는 조성물의 제조를 위한 상기 언급한 화학식 I 의 화합물의 용도이다. 이러한 목적으로 사용하기에 바람직한 화합물로는 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃페닐]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂피라졸 (피프로닐) 이 있다.

본 발명의 다른 이점 및 특징은 비제한적인 예로써 주어진 하기 설명을 읽으면 명백해질 것이다.

실시예 1

개선 (Sarcoptes scabiei, variety suis) 에 침습된 평균 체중 21 kg 의 돼지 16 마리를 임의로 4 마리씩 4 군으로 나눈다 (1 처리하지 않은 대조군, 3 처리군).

피프로닐 기재의 처리물을 사료와 혼합하고 1.5, 6.25 및 25 mg/kg 씩을 각각 세 군에게 제 0 일에 1 회 투여한다.

모든 돼지는 개선 매개체에 의해 심하게 침습되었으며, 이러한 침습의 현저한 임상적 징후인 피부의 반점, 소양증 및 구진과 같은 유형을 나타내었다.

처리 후 1 개월간 매주 임상적 및 기생충학적 검사를 수행함으로써, 처리군에서는 100 % 효과를 나타내었고, 반면에 비처리 동물군에서는 개선이 지속되었다.

실시예 2

여러 품종의 개 20 마리를 임의로 5 마리씩 4 군으로 나눈다. 제 1 군은 처리하지 않은 대조군으로 사용한다. 다른 세 가지 군에서는, 제 0 일에 각각의 개에게 경구 경로에 의해, 젤라틴 캡슐 형태인 피프로닐을 각 군에 각각 1, 10 및 20 mg/kg 의 용량으로 1 회 처리한다.

이들 동물군에게 벼룩 (Ctenocephalides felis) 100 마리 및 진드기 (Rhipicephalus sanguineus) 50 마리를 D1, D7 및 처리후 42 일까지 매주 실험적으로 침습시킨다.

각 실험 침습 2 일후 벼룩과 진드기 수를 세어 처리군에서의 살충 활성을 평가한다.

활성 반응의 투여량-지속 기간 관계는 하기와 같이 명백히 입증되었다 :

1 mg/kg 의 투여량에서, 2 주간 100 % 벼룩 억제 및 1 주간 100 % 진드기 억제를 수득하였다.

10 mg/kg 투여량에서, 3 주간 100 % 벼룩 억제 및 1 주간 100 % 진드기 억제를 수득하였다.

20 mg/kg 의 투여량에서, 5 주간 100 % 벼룩 억제 및 2 주간 100 % 진드기 억제를 수득하였다.

투여량-효과 반응이 입증된 것 외에도, 본 방법에서는 피프로닐의 경구 경로에 의한 전신 활성이 진드기에 대해서 보다 벼룩에 대해서 지속기간에 있어 우수한 것을 밝힐 수 있었다.

실시예 3

체중 10 kg 의 개 3 마리의 군에게 유기 용매와 식물성 오일의 혼합물 중의 3.3 % m/V 피프로닐 용액을 피하 경로에 의해 0.3 ml/kg 의 속도로 처리한다.

3 개월 이상 지속 기간 (벼룩 및 진드기) 을 위한 최소 유효 혈장 농도를 수득한다.

실시예 4

체중 10 kg 의 개 3 마리씩의 4 가지 군에게 피프로닐의 제어 방출을 가능케 하는 폴리(락트산) 또는 폴리(락트산-글리콜산) 중합체로 이루어진 미소구를 처리한다. 피프로닐을 제어하는 중합체는 특히, 경구 경로에 의해 0.3 ml/kg 속도로 처리되는, 물, 식물성 오일 또는 중쇄 트리글리세라이드 중의 15 % m/V 의, PLA 100 D.L.(분자량 약 100,000), PLA 100 D.L.(분자량 약 26,000), PLGA 75/25 (분자량 약 19,000) 또는 PLGA 75/25 (분자량 약 120,000) (즉, 피프로닐 3.3 % m/V) 일 수 있다.

따라서, 피프로닐 투여량은 약 9 mg/kg 이다.

주사 제형에 따라, 2 개월 이상 내지 6 ∼ 7 개월의 지속 기간 (벼룩 및 진드기) 을 위한 최소 유효 혈장 농도를 수득한다.

실시예 5

피프로닐을 함유한 미소구의 제제는 실시예 4 에 따라 제조한다.

이버멕틴을 함유한 미소구를 따로 제조한다. 이 미소구는 그 자체로 공지된 방법, 예를 들면 특허 출원 WO 95/13799 호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 이 미소구는 바람직하게는, 피프로닐을 함유한 미소구와 동일한 액체 담체, 즉 물, 식물성 오일 또는 중쇄 트리글리세라이드 내에 함유된다.

주사가능한 투여량에 kg 당 피프로닐 9 mg 및 아베멕틴 200 mg 이 함유되는 비율로 두 가지 제제를 혼합하고, 이 투여량을 개 3 마리씩의 4 가지 군에게 투여한다.

Claims

척추 동물, 특히 포유류의 비병원성 외부 기생충, 특히 절지 동물, 주로 곤충 및 거미강(Arachnida) 의 제거 방법에 있어서, 하기 화학식 I 의 화합물의 살기생충적 유효량을, 전신 분포 및 양호한 흡수를 가능케 하는 투여 경로를 통해 동물에게 투여하는 방법 :

[화학식 I]

[식중, R₁은 할로겐 원자, CN 또는 메틸이고;

R₂는 S(O)_nR₃또는 할로알킬이고;

R₃은 알킬 또는 할로알킬이고;

R₄는 수소 또는 할로겐 원자; 또는, NR₅R₆, S(O)_mR₇, C(O)R₇또는 C(O)OR₇, 알킬, 할로알킬 또는 OR₈라디칼 또는 N=C(R₉)(R₁₀) 라디칼을 나타내고;

R₅및 R₆은 독립적으로, 수소 원자 또는 알킬, 할로알킬, 알콕시카르보닐, C(O)알킬 또는 S(O)_rCF₃라디칼을 나타내거나; R₅및 R₆이 함께, 산소 또는 황과 같은 1 또는 2 개의 2가 헤테로 원자에 의해 차단될 수 있는 2가 알킬렌 라디칼을 형성할 수 있고;

R₇은 알킬 또는 할로알킬 라디칼을 나타내고;

R₈은 알킬 또는 할로알킬 라디칼, 또는 수소 원자를 나타내고;

R₉는 알킬 라디칼 또는 수소 원자를 나타내고;

R₁₀은 하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH, -O-알킬, -S-알킬, 시아노 또는 알킬과 같은 기에 의해 선택적으로 치환된 페닐 또는 헤테로아릴기를 나타내고;

R₁₁및 R₁₂는 서로 독립적으로, 수소 또는 할로겐 원자, 및 선택적으로 CN 또는 NO₂를, 바람직하게는 H 또는 할로겐 원자를 나타내고;

R₁₃은 할로겐 원자 또는 할로알킬, 할로알콕시, S(O)_qCF₃또는 SF₅기를 나타내고;

m, n, q 및 r 은 서로 독립적으로, 0, 1 또는 2 의 정수를 나타내고;

X 는 3가 질소 원자 또는 C-R₁₂라디칼 (탄소 원자의 다른 3 가지 원자가는 방향족 고리의 일부를 형성함) 을 나타내고;

단, R₁이 메틸이면, R₃은 할로알킬, R₄는 NH₂, R₁₁은 Cl, R₁₃은 CF₃, 그리고 X 는 N 이다].
제 1 항에 있어서, R₁이 CN 이고/이거나, R₃이 할로알킬이고/이거나, R₄가 NH₂이고/이거나, R₁₁및 R₁₂가 서로 독립적으로, 할로겐 원자이고/이거나, R₁₃이 할로알킬인 화합물을 사용하는 방법.
제 2 항에 있어서, 화합물이 1-[2,6-Cl₂-4-CF₃페닐]-3-CN-4-[SO-CF₃]-5-NH₂피라졸인 방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물에서, R₂가 S(O)_nR₃인 화합물, 바람직하게는, n = 1 이고, R₃은 바람직하게 CF₃또는 알킬, 특히 메틸 또는 에틸인 화합물 또는, n = 0 이고, R₃은 바람직하게 CF₃인 화합물인 방법.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 유효 투여량을 동물에게 1 회, 또는 1 일 1 회 보다 낮은 빈도로 수회 투여하는 방법.
제 5 항에 있어서, 투여량을 동물에게 1 개월에 1 회 빈도로 또는 1 개월에 1 회 보다 낮은 빈도로, 특히 2 또는 3 또는 6 개월에 1 회 빈도로 투여하는 방법.
제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 동물의 체중에 대해 0.01 ∼ 100 mg/kg, 특히 1 ∼ 50 mg/kg 의 유효 투여량을 투여하는 방법.
제 7 항에 있어서, 동물의 체중에 대해 10 ∼ 30 mg/kg, 특히 20 mg/kg 의 유효 투여량을 투여하는 방법.
제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서, 1 ng/ml 이상의, 화학식 I 의 화합물의 혈장 수준이 수득되는 방법.
제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, 소형 동물에 있어서 벼룩에 대해서는 20 ∼ 30 ng/ml, 진드기에 대해서는 30 ∼ 50 ng/ml 의 혈장 수준이 유지되도록 투여량을 선택하는 방법.
제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서, 투여량을 경구 또는 비경구 경로에 의해, 또는 경피 효과를 가진 국소 제형에 의해 투여하는 방법.
제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 다른 살기생충제, 특히 거대고리 락톤형 엔드엑토사이드를 부수적으로 또는 동시에 투여하는 방법.
제 12 항에 있어서, 관련된 살기생충제가 아버메틴, 이버멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신 및 이들 화합물의 유도체로 구성된 군에서 선택된 방법.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 따른 방법을 포함한, 척추 동물, 특히 포유류의 기생충, 특히 외부 기생충 (반드시 외부 기생충만 해당되지는 않음), 특히 절지 동물, 주로 곤충 및 거미강의 제거 방법을 수행하기 위한 조성물에 있어서, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 기재된 화학식 I 의 화합물을 동물의 외부 기생충을 실질적으로 제거하기에 유효한 양으로, 전신 분포를 가능케 하는 투여에 적합한 담체 내에 함유한 조성물.
제 14 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물의 투여량을 동물에게 1 회 또는 매우 낮은 빈도로 투여할 수 있도록 제형화된 조성물.
제 15 항에 있어서, 단일 투여량의 형태로 제조된 조성물.
제 15 항 또는 제 16 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물을 동물의 체중에 대해 0.001 ∼ 100 mg/kg, 특히 0.01 ∼ 100 mg/kg, 특히 1 ∼ 50 mg/kg 의 투여량으로 함유한 조성물.
제 17 항에 있어서, 10 ∼ 30, 특히 20 mg/kg 의 투여량을 함유한 조성물.
제 15 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서, 거대고리 락톤형 엔드엑토사이드를 추가로 함유한 조성물.
제 19 항에 있어서, 엔드엑토사이드가 아버멕틴, 이버멕틴, 아바멕틴, 도라멕틴, 목시덱틴, 밀베마이신 및 이들 화합물의 유도체로 구성된 군에서 선택된 방법.
제 14 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용으로 포장된 조성물.
제 21 항에 있어서, 장관내 방출용으로, 특히 위내에서 보호되는 젤라틴 캡슐 또는 위내에서 저항성인 정제의 형태로 포장된 조성물.
제 14 항 내지 제 20 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 비경구 투여, 특히 주사용으로 적합한 부형제 내에 함유된 조성물.
제 23 항에 있어서, 생물학적으로 허용가능한 액체 담체를 함유한 조성물.
제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이, 점차적인 방출을 위해 제공된 물질 내에 함유된 조성물.
제 25 항에 있어서, 1 ∼ 100 mg/kg/일 의 화학식 I 의 화합물을 방출하도록 배합된 조성물.
제 25 항 또는 제 26 항에 있어서, 제 19 항 또는 제 20 항의 조성물의 조합을 가지면서, 0.01 ∼ 15 mg/kg/일 의 엔드엑토사이드를 방출하도록 배합된 조성물.
제 27 항에 있어서, 제어 방출 제제, 화학식 I 의 화합물을 함유한 제제 및 다른 거대고리 락톤형 엔드엑토사이드를 혼합함으로써 형성된 조성물.
제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 오일상 보조제와 혼합된 조성물.
제 14 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 의 화합물이 경피 통과를 위한 국소용 담체에 함유된 조성물.
제 14 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서, 화합물이 화학식 II 의 화합물인 조성물.
소형 애완 동물, 특히 개 및 고양이의 벼룩을 퇴치하기 위한 조성물, 특히 제 14 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조에 사용되는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I 의 화합물의 용도.
소형 애완 동물, 특히 개 및 고양이의 진드기를 퇴치하기 위한 조성물, 특히 제 14 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조에 사용되는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I 의 화합물의 용도.
대형 동물, 특히 소, 염소 및 양의 벼룩을 퇴치하기 위한 조성물, 특히 제 14 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조에 사용되는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I 의 화합물의 용도.
대형 동물, 특히 소, 염소 및 양의 승저증을 일으키는 기생충을 퇴치하기 위한 조성물, 특히 제 14 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조에 사용되는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I 의 화합물의 용도.
유해한 파리를 퇴치하기 위한 조성물, 특히 제 14 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조에 사용되는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I 의 화합물의 용도.
돼지의 개선을 퇴치하기 위한 조성물, 특히 제 14 항 내지 제 31 항중 어느 한 항에 정의된 조성물의 제조에 사용되는, 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 정의된 화학식 I 의 화합물의 용도.