KR20000062350A - 포유동물의 점막에 물질의 투여방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명에서는 포유동물의 점막에 물질을 투여하는 신규한 방법이 제공된다. 이 방법은 바이오벡터(Biovector)와 배합된 물질을 포유동물의 점막 표면에 접촉시키는 단계를 포함하여 이루어진다. 상기 바이오벡터는 천연 폴리머, 천연 폴리머의 유도체 또는 가수분해물, 또는 그 혼합물로 이루어진 코어를 가진다. 바람직한 천연 폴리머는 다당 또는 올리고당이다. 상기 코어는 선택적으로 지질과 같은 양성친화성 화합물로 코팅될 수 있다.
Description
최근에는 약제 화합물로 사용가능한 단백질이나 핵산과 같은 거대분자에 관한 인식이 확산되고 있다. 이러한 거대분자 화합물은 불안정하고, 흡수율이 매우 낮으며, 쉽게 대사되는 경향이 있어, 약물 송달과 관련한 특별한 문제를 나타낸다.
한편, 약제 물질의 점막 투여가 새로운 관심의 대상이 되고 있다. 점막은 위장관, 호흡기관, 폐, 생식기 등과 같은 신체의 내강과 면하고 있는 상피조직을 칭한다. 본 명세서에 있어서는, 눈의 외측 표면인 각막도 점막에 포함시킨다.
점막투여의 일반적인 방법에는 구강 및 비강 투여가 있다. 현재 알려진 눈으로의 투여방법에는 제약이 많아 그 효율이 떨어진다. 그 문제점에는 빠른 비루관 누출, 낮은 각막 투과성, 비생산적인 결막으로의 손실, 바람직하지 못한 전신흡수 등이 포함된다.
알메이다 등(Almeida et al.)은 일반적인 백신의 점막투여와, 특히 백신의 비강투여에 관하여 연구하였다.(Journal of Drug Targeting 3, 456-467, 1996) 점막 면역은 점막-관련 림프조직(mucosal-associated lymphoid tissue: MALT)이 점막에 존재하는데 근거한다. 이에는 장-관련 림프조직(gut-associated lymphoid tissue: GALT), 기관지-관련 림프조직(bronchus-associated lymphoid tissue: BALT), 및 비(鼻)-관련 림프조직(nasal-associated lymphoid tissue: NALT)이 포함된다. 점막 면역화에 의하여 국소(IgA) 및 전신(IgG) 면역 반응을 유도하는 것이 가능하다. 또한, 공동의 점막 면역 시스템이 있어서, 항원이 국소적으로 MALT에 들어오면 그 부위의 림프절을 통하여 다른 점막 표면에 이송되어, 면역반응을 유도하는 것도 가능하다.
약제 물질은 담체(carrier)가 있거나 없는 상태에서 투여될 수 있다. 이러한 담체는 다양한 목적, 예를 들어, 생활성 분자의 제어방출이나 특정 조직으로의 표적화(targeting)을 위하여 사용한다.
일룸 등(Illum et al.)은 세가지 마이크로-구체(microsphere)에 대하여 비강 약물 송달계로서의 사용가능성을 조사하였다. 이 마이크로-구체들은 알부민, 전분 및 DEAE-세파덱스이었다. 이들 마이크로-구체들은 어느 정도 가능성을 보이기는 하였지만, 극복해야할 문제가 남아있었다.
예를 들어, 일룸 등은 마이크로-구체의 크기가 10㎛ 이상이어야 한다고 보고하였다. 이렇게 큰 입자를 사용하면 몇가지 문제가 있다. 예를 들어, 이들은 한외여과에 의하여 멸균할 수 없고, 방부제를 사용하는 등의 다른 방법을 필요로 한다.
또한, 일룸 등은 양전하를 가진 마이크로-구체로부터 약물 방출의 어려움을 보고하였다. 양전하의 마이크로-구체에 대한 이점이 있으므로, 일룸 등에 의하여 보고된 문제는 반드시 극복되어야 한다.
리포좀은 물질의 담체로서 종종 이용된다. 이는 제어방출 약물송달계와 면역학적 보강제로서의 사용 가능성을 보여주였다. 리포좀을 백신의 담체로서 사용하는 방법은 전술한 알메이다 등의 논문에서 논의된 바 있다. 보다 구체적으로, 리포좀을 인플루엔자 백신의 담체로 사용하는 방법은 이아이 귀닉 등(EI Guink et al., Vaccine 7, 147-151, 1989) 및, 미합중국 특허 제4,196,191호(Burroughs Wellcome Company), 국제 PCT 출원 WO 92/03162(Wellcome Foundation)에서 논의된 바 있다.
그러나, 활성화합물의 담체로 리포좀을 사용할 경우 불리한 점이 있다. 예를 들어, 한 화합물의 소량만이 리포좀에 봉입될 수 있으며, 활성화합물 대 지질의 비율이 낮다. 또한, 활성 화합물이 종종 너무 일찍 방출되어 버린다.
리포좀은 제조상의 문제점도 가진다. 예를 들어, 계면활성제와 용매가 제조 공정의 일 상에서 용해도를 증가시키기 위하여 사용된다. 이러한 계면활성제와 용매는 그 이후의 단계에서 제거되어야 한다.
약물송달계로 리포좀을 사용하는데 따른 또 다른 문제점들도 보고되어 있다. (Meisner in Chapter 3, page 31 of Pharmaceutical Particulate Carriers - Therapeutic Applications, A. Roland, ed., Marcel Dekker, 1993) 따라서, 보다 다양하게 이용될 수 있는 물질용 담체가 필요하다.
다른 물질용 담체들이 미합중국 특허 제4,921,757호 및 제4,900,556호(Massachussets Institute of Technology); 미합중국 특허 제5,354,853호(Genzyme Corporation); 유럽특허 제352,295호(Access Pharmaceuticals, Inc.)에 개시되어 있다. 예를 들어, 에세스 특허는 헤파린과 같이 다가 결합제를 가진, 약물과 진단제용 담체를 기술하고 있다. 이 다가 결합제는 내피 표면 결정인자에 특이적이고, 크기가 3 마이크로미터 정도이다.
그러나, 에세스 특허에 기재된 담체에는 몇가지 문제가 있다. 먼저, 에세스의 담체는 내피세포에 특이적으로 결합한다. 또한, 에세스 특허는 투여전에 미리 약물과 진단제가 부가된 담체만을 기재하고 있다. 이러한 방법에는 불안정성이 따른다. 따라서, 에세스 특허의 19면의 실시예 10 및 12에서는 수시간 동안 안정성을 측정한다. 또한, 에세스 특허에 기재된 담체 역시 일반적으로 너무 커서 마이크로-여과를 할 수 없다.
그 외에도, 많은 다른 마이크로-구체 및 나노-구체(nanosphere)가 알려져 있다. 여기에는 폴리아크릴레이트, 라텍스, 및 폴리악타이드 폴리머가 포함된다. 브죠르크 및 에드만(Bjork and Edman, International Journal of Pharmaceutics 47, 233, 1988)은 전분, 셀룰로오스 및 덱스트란 마이크로-구체가 일정한 요건을 만족시켜면, 즉, 수흡수성, 수불용성이고, 분말상으로 코에 투여 가능하다면, 이들이 흡수 강화제로 작용할 수 있음을 보고하였다.
새로운 형태의 개선된 담체가 국제 PCT 출원 WO 94/20078호(Biovector Therapeutics, S.A.)에 기재되어 있다. 초분자 바이오벡터(Supramolecular Biovectors; SMBVs)라 불리는 이 담체는 물 중에서 용매화된 현탁액으로 작용하면서, 물질의 캡슐화 입자로서의 일체성은 유지하고 있다. SMBVs는 비-액체의 친수성 코어, 예를 들어 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당 및, 선택적으로 인지질과 같은 양성친화성 화합물로 이루어진 외층을 포함하여 이루어진다. 이 바이오벡터는 선택적으로 상기 다당 또는 올리고당 코어에 그라프트된 양이온성 또는 음이온성 리간드를 가진다. 상기 바이오벡터는 또한 선택적으로, 공유 결합에 의하여 상기 코어에 그라프트된 지질 화합물층을 포함할 수 있다.(국제 PCT출원 WO 94/23701호 참고) 상기 바이오벡터는 CMV 백신과 같은 백신에 유용한 것으로 기재되어 있다. (국제 PCT출원 WO 96/06638)
인간을 포함하는 동물에 물질을 효율적으로 송달하면서 전술한 바와 같은 종래의 담체들이 가지는 문제점을 피할 수 있는 담체가 필요하다. 본 발명의 목적은 생활성 분자나 다른 물질을, 전술한 바와 같은 문제점을 피하여 포유동물에 투여하는 방법을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은, 비특이적인 방식으로 물질을 점막으로 이송하고, 투여 직전에 물질을 부가할 수 있으며, 마이크로-여과가 가능한 크기이고, 12개월, 심지어 1년 이상 안정한 담체를 이용하여 물질을 포유동물에 투여하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개요
상기 목적 및 당업자에게 자명한 다른 목적은, 물질을 포유동물의 점막에 투여하는 신규한 방법을 제공함에 의하여 달성된다. 이 방법은 포유동물의 점막 표면을 바이오벡터와 배합된 물질과 접촉시키는 단계를 포함하여 구성된다. 상기 바이오벡터는 천연 폴리머, 천연 폴리머의 유도체 또는 가수분해물, 또는 그 혼합물을 포함하여 이루어진 코어를 가진다.
본 발명은 또한 하나 이상의 생활성 화합물과 연합된 바이오벡터를 치료 또는 예방용의 조성물로 제조하여, 특히 항감염제로, 포유동물에 점막투여를 통하여 이용하는 방법에 관한 것이다.
인간을 포함하는 동물에 투여하기 위하여 많은 약제 물질이 다양한 용도로 개발되었다. 약제 물질에는 약물과 같은 치료제; 백신에 사용되는 항원과 같은 예방제; 라벨된 영상화제(imaging agent)와 같은 진단제가 포함된다. 이러한 약제 물질은 다양한 내용 또는 비경구적 방법으로 투여된다.
도 1은14C-방사성 라벨된 바이오벡터를 랫트에 투여한 후, 비점막으로부터14C-방사성 라벨된 바이오벡터의 클리어란스 속도를 나타낸 것이다. 투여후 비갑개골(강)에 남아 있는14C-방사성 라벨을 시간별로 플롯하였다. 프로토콜은 실시예 2에 기재되어 있다. 사각형은 양이온성 바이오벡터를, 다이아몬드는 음이온성 바이오벡터를, 삼각형은 유리된14C(대조군)를 각각 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 프로토콜에 따라14C-방사성 라벨된 바이오벡터를 랫트에 투여한 뒤 3, 6, 12시간 후에 혈장에서 발견되는 방사성 라벨의 농도(ng/ml)를 나타낸 것이다. 흑색 삼각형은 SMBV-P1을, 흑색 원형은 SMBV-P2를, 흑색 사각형은 SMBV-P3를, 백색 삼각형은 SMBV-Q1을, 백색 원형은 SMBV-Q2를, 백색 사각형은 SMBV-Q3를 각각 나타낸다.
도 3은 인간 지원자에게 비강 투여한 양의 퍼센트로서 평균 방사선 농도를 나타낸 것이다.
도 4는 위 및 장강내에서 평균 방사선 농도를 시간에 따른 투여량의 퍼센트로 나타낸 것이다.
도 5는 SMBV/HA 제제 및 HA 단독에 대하여 수집된 분획의 수크로오스 경배 분석(0-20%) 결과를 나타낸 것이다. 단백질은 280㎚에서 단백질의 고유 형광법이나 단백질 어세이(microBSA technique)를 이용하여 측정하였다.
도 6은 경비 투여된111In-DPTA + SMBV 및111In-DPTA에 대한 정규화된 분당 카운트/밀리리터(cpm/㎖)를 시간에 따라 나타낸 것이다.
도 7은 질로 투여된111In-DPTA + SMBV 및111In-DPTA에 대한 정규화된 분당 카운트/밀리리터(cpm/㎖)를 시간에 따라 나타낸 것이다.
도 8은 설하 투여된111In-DPTA + SMBV 및111In-DPTA에 대한 정규화된 분당 카운트/밀리리터(cpm/㎖)를 시간에 따라 나타낸 것이다.
도 9는 다음 투여 경로에 대한 혈장 AUC(area under curve)를 비교하여 나타낸 막대 그래프이다: 정맥, 코, 질 및 설하
도 10은 280㎚에서 단백질 고유 형광법이나 마이크로-BSA 기법을 이용하여 분석한, SMBV/인플루엔자 항원 제제, 다당 코어(PSC) 및 지질막에 대한 수집된 분획의 수크로오스 경배 분석(0-20%) 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 280㎚에서 단백질 고유 형광법이나 마이크로-BSA 기법을 이용하여 분석한, 서로 다른 4개의 외층 구성분(DPPC, DPPC/콜레스테롤, 난(卵)-PC/콜레스테롤 및 난-PC)을 가진 SMBV-Q2 및 HA 단독에 대한 수집된 분획의 수크로오스 경배 분석(0-20%) 결과를 나타낸 것이다.
하기 본 발명의 설명과 관련하여 다음의 해석이 적용된다. 본 발명의 실시형태를 설명하기 위하여, "포함하여 이루어진다(comprise)"라는 용어를 사용하고 그 뒤에 발명의 구성 요소가 기재된 경우, 이 실시형태는 상기 구성 요소에 반드시 한정되지 않고, 이를 포함한다는 의미이다. 이 실시형태는 동일한 구성요소의 다른 구성분이나 다른 구성요소를 또한 포함할 수 있다. 단수인 "물질"의 형태로 기재된 구성 요소는 하나 이상의 구성 요소, 즉 "물질들"의 존재를 배제하지 않는다. 명세서중의 용어나 문장이 달리 해석되지 않는 한, 모든 숫자는 대략적인 수치를 의미한다.
국제 PCT 출원 WO94/23701, WO94/20078 및 WO96/06638에 기재된 바이오벡터가, 사육 동물, 애완 동물, 실험용 동물 및 인간을 포함하는 포유동물에, 물질을 점막 투여하는데에 특히 적합하다는 예상치 못했던 사실을 발견하였다. 점막은 신체의 내강에 면하고 있는 상피조직을 가리킨다. 점막은 예를 들어, 입, 식도, 위, 장 및 항문을 포함하는 소화관; 비관, 기관, 기관지 및 폐를 포함하는 호흡기관; 및 생식기를 포함하여 이루어진다. 본 명세서에 있어서, 점막은 눈의 외측 표면, 즉 각막도 포함한다.
상기 바이오벡터와 배합된 물질은 모든 점학에 부가될 수 있다. 특히 적합한 점막 표면에는, 예를 들어, 코, 구강, 입, 질, 눈, 귀, 폐관, 요도, 소화관 및 직장의 표면이 포함된다.
가교-결합된 다당 또는 올리고당은 바람직하게는 상기 점막 표면에 비특이적으로 결합한다. 출원인들은, 본 발명에 따라 비특이적으로 결합한 다당류 또는 올리고당류가 점막 표면에 약물을 송달하는 매우 우수한 담체가 된다는 예상치 못한 사실을 알아내었다. 전술한 바와 같이, 유럽특허 352,295호(Access Pharmaceuticals)는 약물 및 진단제의 담체에 있어서 내피 결정인자에 특이적인 다가 결합제의 요건이 필요한 것으로 보고한 바 있어, 이러한 발견은 놀라운 것이다.
바이오벡터의 성질
바이오벡터는 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당, 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당의 유도체 또는 가수분해물, 또는 그 혼합물과 같은 천연 친수성 폴리머로 된 코어를 포함하여 이루어진다. 상기 다당 또는 올리고당은 천연 가교-결합된 것이거나, 이 분야에 공지된 방법에 의하여 화학적으로 가교-결합된 것일 수 있다. 일부 적절한 화학 가교-결합 방법들은, 예를 들어, 다당 또는 올리고당을 에피클로로히드린이나 포스포로스 옥시클로라이드와 같은 다기능성 시약와 접촉시키는 단계를 포함한다. 글루코오스 잔기에 대한 가교-결합제의 최소 몰비는, 예를 들어, 포스포로스 옥시클로라이드의 경우 1:15, 1:12 또는 1:10, 에피클로로히드린의 경우 1:50, 1:40 또는 1:30이 될 수 있다. 글루코오스 잔기에 대한 가교-결합제의 최대 몰비는, 예를 들어, 포스포로스 옥시클로라이드의 경우 1:0.5, 1:0.7 또는 1:1, 에피클로로히드린의 경우 1:2, 1:3 또는 1:5가 될 수 있다. 에피클로로히드린에 있어서, 글루코오스 잔기에 대한 가교-결합제의 비율의 바람직한 범위는 1:15 내지 1:7이다. 포스포로스 옥시클로라이드에 있어서, 글루코오스 잔기에 대한 가교-결합제의 비율의 바람직한 범위는 1:7 내지 1:2이다. 포스포로스 옥시클로라이드가 다기능성 시약으로 사용되는 경우, 가교-결합된 생성물은, 최종 생성물 중 바람직하게는 약 0.1 내지 3.0 mmole 포스페이트/그람, 더 바람직하게는 0.4 내지 1.0 mmole 포스페이트/그람을 포함하여 이루어진다.
천연 가교-결합된 다당류의 적당한 예에는 셀룰로오스와 그 유도체가 포함된다. 화학적으로 가교-결합된 다당류의 적당한 예에는 에피클로로히드린 가교-결합 전분, 즉, 가분해성 전분 마이크로-구체(DMS), 및 에피클로로히드린 가료결합 덱스트란, 즉, 세파덱스 등이 포함된다.
본 발명에 유용한 다당류 또는 올리고당류는 모든 단당류로부터 유도될 수 있다. 바람직한 단당으로 글루코오스가 있다. 상기 폴리머나 올리고머는 α 또는 β 배향으로 모노머로부터 생성될 수 있으며, 각 단위 당의 1-4 또는 1-6 위치에서 결합될 수 있다. 다당류 또는 올리고당류는 1,000 내지 2,000,000 달톤, 바람직하게는 2,000 내지 100,000 달톤, 가장 바람직하게는 3,000 내지 10,000 달톤의 분자량을 가지는 것이 바람직하다.
다당으로는 전분(글루코오스 α 1-4 폴리머) 및 덱스트란(세균 유래의 글루코오스 α 1-6 폴리머)이 바람직하다. 전분이 특히 바람직하다. 잘 알려진 모든 전분 원료로부터의 전분이 적합하다. 적절한 전분 원료에는 예를들어, 감자, 밀, 옥수수 등이 포함된다. 다른 적당한 다당에는, 예를 들어, 펙틴, 아밀로펙틴, 시토산, 및 글리코사미노글리칸이 포함된다.
가교-결합된 다당류 또는 올리고당류에는 전술한 가교-결합된 다당류 또는 올리고당류의 유도체 또는 가수분해물도 포함된다. 전분의 바람직한 가수분해물에는, 예를 들어, 덱스트린과 같이 산 가수분해된 전분, 말토덱스트린과 같이 효소분해된 전분이 포함된다. 다당 또는 올리고당의 가수분해도는, 통상 덱스트로스 당량(DE)으로 표시되는, 가수분해물의 환원력에 의하여 결정된다. DE 범위는 2 내지 20, 특히 2 내지 12가 바람직하다.
선택적으로, 이온성 그룹(0 내지 3 밀리당량, 바람직하게는 0 내지 2 밀리당량의 그람당 이온 전하)을 가교-결합된 다당 또는 올리고당에 그라프트할 수 있다. 이온성 그룹은 음이온성 그룹이거나 양이온성 그룹일 수 있다. 바이오벡터는 다당 코어 그람당, 최소 0.2, 0.4, 0.6 또는 0.8 밀리당량의 이온성 전하와, 최대 1.2, 1.4, 1.6 또는 1.8 밀리당량의 이온성 전하를 가지는 것이 바람직하다. 이온성 그룹을 다당류 또는 올리고당류에 그라프트하는 방법은 본 분야에서 공지이다.
가교-결합된 다당 또는 올리고당에 음전하 또는 산성그룹을 그라프트하여 음이온화할 수 있다. 다당 또는 올리고당에 그라프트되는 적당한 음이온성 그룹에는, 예를 들어, 인산염, 황산염 또는 카르복시산염이 포함된다. 이러한 음이온성 그룹은, 다당 또는 올리고당에 인산, 황산, 숙신산 또는 시트르산과 같은 다가산의 활성화된 유도체를 반응시켜 그라프트할 수 있다. 다가산의 활성화된 유도체에는, 예를 들어, 아크릴 할라이드, 무수물 또는 활성화된 에스테르가 포함된다. 포스포로스 옥시클로라이드 처리를 통하여 그라프트된 인산염이 음이온성 그룹으로 바람직하다. 인산염 그룹이 그라프트된 바이오벡터를 SMBV-P라 칭한다.
다당 또는 올리고당에 양전하 또는 염기성 그룹을 포함하여 이루어진 리간드를 그라프트하여 양이온화할 수 있다. 다당 또는 올리고당에 그라프트되기에 적당한 양이온성 그룹에는, 예를 들어, 4급 암모늄이온과, 1급, 2급 또는 3급 아민이 포함된다. 다당 또는 올리고당에 그라프트되기에 적당한 리간드에는, 예를 들어, 콜린, 2-히드록시프로필트리메틸암모늄, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에틸아민, 및 2-디에틸아미노에틸아민이 포함된다. 이들 리간드는 공지된 방법, 예를 들어, 다당 또는 올리고당을 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 또는 에폭사이드와 같은 각 알킬기의 적절한 유도체와 접촉시키는 방법에 의하여 간단하게 다당 또는 올리고당에 그라프트될 수 있다.
양이온성 그룹을 다당 또는 올리고당에 그라프트하는 다른 적당한 방법에는, 전술한 바와 같은 다가산을 그라프트하고, 유리 카르복시산염 그룹과 같은 유리산 그룹을 이용하여, 예컨대 아미드 또는 에스테르 결합 등을 통하여 염기성 리간드를 염기성 리간드를 그라프트하는 방법이 포함된다. 아미노산은 통상 이 방법으로 그라프트된다. 적절한 아미노산의 예로는, 글리신, 알라닌, 글루탐산 또는 아스파르산을 들 수 있다.
4급 암모늄이 양이온성 그룹으로 바람직하다. 4급 암모늄 그룹이 그라프트된 바이오벡터를 SMBV-Q라 칭한다.
일룸 등(International Journal of Pharmaceutics 39, 189-199, 1987)은, 양이온성 덱스트란 마이크로-구체인, DEAE-Sephadex로부터 검출 가능한 양의 모델 약물의 방출이 관찰되지 않았다고 보고한 점을 주목할 필요가 있다. 일룸 등은 이러한 방출 결손이, 모델 약물이 마이크로-구체 매트릭스의 양이온성 결합부에 결합하기 때문인 것으로 설명하였다. 그러나, 본 출원인들은 양이온성 그룹이 그라프트되어 있는 다당류로부터 물질이 효율적으로 방출된다는 예기치 못했던 사실을 발견하였다.
선택적으로, 바이오벡터의 다당 또는 올리고당 코어는 지질 화합물층에 공유결합될 수 있다. 상기 지질화합물층은 다당 또는 올리고당 코어를 부분적으로 또는 완전히 코팅할 수 있다. 이 지질층은 국제 PCT출원 WO94/23701에 기재된 바와 같이, 천연 지방산을 포함하여 이루어진 것이 바람직하다.
지질층을 가지거나 가지지 않는 가교-결합된 다당 또는 올리고당은, 또한 선택적으로, 하나 이상의 양성친화성 화합물 외층으로 부분 또는 완전 코팅될수 있다. 이러한 바이오벡터를 경-바이오벡터(light Biovector) 또는 L-SMBV라 칭한다.가교-결합된 다당 또는 올리고당의 코어만으로 이루어진 바이오벡터를 코어 바이오벡터라 칭한다.
상기 양성친화성 화합물은 바람직하게는 가교-결합된 다당 또는 올리고당에, 또는 선택적인 지질층에, 이온 또는 수소결합 등의 비공유적 결합에 의하여 부착한다. 양성친화성 화합물은, 물질, 점막흡수양식, 및 바람직한 효과에 적당한 물리-화학적 환경을 부여하도록 선택된다.
양성친화성 코팅은 바이오벡터의 코어에 흡착할 수 있는 양성친화성 화합물을 포함하여 이루어진다. 양성친화성 코팅은, 천연 또는 합성 인지질 또는 세라마이드, 또는 그 혼합물을 주로 포함하여 이루어지는 것이 바람직하다.
인지질의 인산 그룹은 선택적으로 이온성 또는 중성 그룹에 그라프트될 수 있다. 적합한 인지질로, 예를 들어 포스파티딜콜린, 포스파티딜히드록시콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 포스파티딜글리세롤을 들 수 있다. 바람직한 인지질로 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC)이 있다.
양성친화성 코팅은 인지질이나 세라미이드의 유도체를 포함하여 이루어질 수 있다. 적합한 인지질 유도체로 PEG-인지질 및 다른 분자 또는 폴리머에 그라프트된 인지질을 들 수 있다.
양성친화성 코팅은 또한, 그 자체로 또는 상기 인지질, 세라마이드 또는 그 유도체와 배합된 상태로 다른 양성친화성 화합물을 포함하여 이루어질 수 있다. 상기 다른 양성친화성 화합물의 적합한 예로서, 폴록사머, 변형 폴리옥시에틸렌, 및 다른 계면 및 표면 활성 화합물을 들 수 있다.
부가적인 화합물 및 그 혼합물을 양성친화성 코팅의 인지질이나 세라마이드에 첨가할 수 있다. 그러한 부가적 화합물에는, 지방산, 스테로이드(콜레스테롤 등), 중성지질, 지단백, 당지질, 비타민, 계면 및 표면 활성제 등이 포함된다.
바이오벡터는 간단한 일단계 공정(코어 바이오벡터의 경우)이나, 이단계 공정(먼저 코어를 제조하고, 양성친화성 화합물로 코팅하여 경-바이오벡터를 만듬)에 의하여 통상 간편하게 제조될 수 있다.
본 발명에서 있어서, 바이오벡터의 크기는 중요한 구성요소이다. 예를 들어, 일룸 등은 경비 송달을 위하여 10㎛ 이상의 크기를 가진 마이크로-구체의 중요성을 강조한 바 있다. (Illum et al. International Journal of Pharmaecutics 39, 189-199, 1987 참고)
그러나, 본 출원인은, 10㎛ 보다 훨씬 작은 바이오벡터가, 물질을 비점막이나 다른 점막에 투여하는데 매우 효율적인 담체라는 예기치 못했던 사실을 발견하였다. 본 발명의 바이오벡터는 최소 직경 약 20㎚, 더 바람직하게는 30㎚, 가장 바람직하게는 40㎚를 갖는다. 상기 바이오벡터의 최대 크기는 약 200㎚, 더 바람직하게는 150㎚, 가장 바람직하게는 100㎚이다. 바이오벡터의 최적 크기는 60-90㎚이고, 가장 바람직하게는 약 80㎚이다.
바이오벡터의 크기가 상대적으로 작으면 여러 가지 잇점이 생겨 점막 투여에 더욱 적합하게 된다. 예를 들어, 상기 바이오벡터는 큰 나노-구체 및 마이크로-구체보다 큰 상대 표면과 부피를 가진다. 또한, 바이오벡터의 크기가 작으면 간편하게 마이크로-여과에 의해 멸균할 수 있어, 방부제의 사용이 불필요하게 된다.
바이오벡터는 다양한 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, 현탁액이나 겔과 같이 분산된 상태로 투여될 수 있다. 또한, 공지의 방법에 따라 바이오벡터를 건조상태로 제조하여 적절한 계량 투여 기구에 의하여 투여할 수 있다.
예를 들어, 분산된 바이오벡터의 현탁액이나 겔을 동결건조나 스프레이건조에 의하여 건조시킬 수 있다. 음이온성 및 양이온성 경-바이오벡터와 같은 모든 경-바이오벡터와 음이온성 및 양이온성 코어 바이오벡터와 같은 모든 코어 바이오벡터를 건조시킬 수 있다. 이들 바이오벡터는 건조된 상태로 투여되거나, 적절한 매질, 바람직하게는 약제학적으로 허용가능한 수성 액체 또는 겔에 재현탁(예를 들어, 재수화)되어 투여될 수 있다. 본 명세서에 있어서, 재현탁 바이오벡터란 건조후 적절한 매질에 재현탁시킨 바이오벡터를 의미한다.
점막투여용 물질
본 발명의 바이오벡터에 배합되어 포유동물에 투여되는 물질은, 포유동물에 투여가능한 모든 물질이 될 수 있다. 적절한 물질의 예로, 치료제, 예방제, 진단제 등을 들수 있다. 물질은 한 가지 이상의 목적, 예를 들어, 치료 및 예방제 조합, 예방 및 진단제 조합, 및 치료 및 진단제 조합으로 도입 가능하다.
치료제는 표유동물에 영향을 주어, 질병이나 상태를 처치하는데 사용되는 모든 물질의 조성물이 될 수 있다. 적절한 치료예의 예로는, 방사성약제, 진통제, 마취제, 식욕감퇴제, 항-빈혈제, 항-천식제, 항-당뇨제, 항히스타민약물, 항염증약, 항생제, 항무스카린성약제, 항-신생물제, 항바이러스제, 심혈관계 약물, 중추신경자극제, 중추신경억제제, 항우울제, 항간질제, 불안완화제, 최면제, 진정제, 항-정신병약물, 베타-차단약물, 지혈제, 호르몬, 혈관확장제, 혈관수축제 또는 비타민등을 들 수 있다.
본 발명의 바이오벡터와 배합되어 포유동물에 투여되는 예방제는, 작용 기전에 상관없이 포유동물에 영향을 주어 질병 또는 어떤 상태를 예방하거나 경감시키는데 사용되는 모든 예방제일 수 있다. 예를 들어, 예방제는 병원균에 대한 백신에 사용되는 항원일 수 있다. 병원균에는, 예를 들어, 바이러스 또는 세균, 효모, 진균과 같은 미생물이 있다. 바이러스의 예로는, 헤모필러스 인플루엔자(Haemophilus influenzae)와 같은 인플루엔자 바이러스; 시토메갈로바이러스; HIV; 파필로마바이러스; 호흡기합포체 바이러스; 회백수염 바이러스; 치킨폭스바이러스(varicella zoster virus)와 같은 폭스바이러스; 홍역 바이러스; 아르보바이러스; 콕삭키바이러스; 단순포진 바이러스와 같은 허피스 바이러스; 한타바이러스; 간염 A, B, C, D, E 또는 G 바이러스와 같은 간염 바이러스; 보렐리아 버그도르페리(Borrelia burgdorferi)와 같은 라임병 바이러스; 파라믹소바이러스(Paramyxovirus)와 같은 볼거리 바이러스; A, B, C 로타바이러스와 같은 로타바이러스를 들 수 있다. 인플루엔자 바이러스 및 HIV에 대한 백신에서 특히 우수한 효과가 얻어졌다.
본 발명에 따른 백신이 효과를 나타내는 세균은 포유동물에서 질병을 일으키는 모든 세균일 수 있다. 예를 들어, 세균은 엔. 고노리아(N. gonorrhoeae) 및 엔. 메닝기티디스(N. meningitidis)와 같은 나이세리아(Neisseria)속; 아크로박터(Acrobactor)속; 슈도모나스(Pseudomonas)속; 피. 깅기발리스(P. gingivalis)와 같은 포르피로모나스(Porphyromonas)속; 살모넬라(Salmonella)속; 이. 콜라이(E. coli)와 같은 에스테리키아(Escherichia)속; 파스퇴렐라(Pasteurella)속; 시겔라(Shigella)속; 바실러스(Bacillus)속; 에이치. 필로리(H. pylori)와 같은 헬리박터(Helibacter)속; 씨. 디프테리아(C. diphteriae)와 같은 코리네박테리움(Corynebacterium)속; 씨. 테타니(C. tetanii)와 같은 클로스트리듐(Clostridium)속; 엠. 튜버큘로시스(M. tuberculosis) 및 엠. 레프락(M. leprac)과 같은 마이코박테리움(Mycobacterium)속; 와이. 페스티스(Y. pestis)와 같은 예르시니아(Yersinia)속; 스타필로코커스(Staphylococcus)속; 비. 퍼튜시스(B. pertussis)와 같은 보르데텔라(Bordetella)속; 비. 아보르투스(B. abortus)와 같은 브루셀라(Brucella)속; 브이. 콜레라(V. cholerae)와 같은 비브리오(Vibrio)속; 또는 변이 스트렙토코카이와 같은 스트렙토코커스(Streptococcus)속에 속하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 백신이 효과를 나타내는 다른 병원균에는, 말라리아를 일으키는 종과 같은 플라스모디움(Plasmodium)속; 주혈흡충증을 일으키는 종 또는 빌하르쯔주혈흡충과 같은 시조스토마(Schisostoma)속, 및 씨. 알비칸스(C. albicans)와 같은 칸디다속에 속하는 것이 있다.
바이오벡터와 배합되는 물질은 진단제일 수 있다. 상기 진단제는 질병 또는 상태를 검출하거나, 또는 포유동물에 부가된 다른 물질, 예를들어, 약물 또는 백신의 농도를 검출하기 위하여 포유동물에 도입되는 모든 물질의 조성물이 될 수 있다. 예를 들어, 진단제는 포유동물의 장기 또는 다른 내부를 검사할 수 있는 콘트라스트제(contrast agent) 또는 자성 영상화제 등의 영상화제(imaging agent)가 될 수 있다. 또한, 진단제는 포유동물 내의 불규칙성, 예를 들어, 각막, 호흡기관, 소화기관, 청각관, 요도, 직장, 또는 점막을 가진 포유동물의 다른 부분의 불규칙성을 검출할 수 있는 것일 수 있다.
상기와 같은 목적으로, 진단제는 검출가능한 그룹으로 바람직하게 라벨된다. 검출가능그룹은, 예를 들어, 방사성 그룹; 형광과 같은 형광성 그룹; 표식용 염색과 같은 가시그룹; 또는 자기공명 영상화에 적절한 자기 그룹이 될 수 있다.
바이오벡터와 함께 송달될 물질은, 예를 들어, 작은 화학분자나 생리적 분자일 수 있다. 작은 화학분자는 통상, 투여될 포유동물에 존재하거나 존재하지 않은 비-폴리머성 분자이다. 상기 작은 화학물질은, 예를 들어, 유기분자, 무기분자, 또는 유기금속분자일 수 있다. 작은 화학물질의 몇가지 예로 스테로이드, 포르피린, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 이들의 혼합물이나 유도체를 들 수 있다.
바이오벡터는 생물할적 분자를 점막에 송달하는데 특히 유효하다. 본 명세서에 있어서, 생물학적 분자란 천연으로 존재하는 폴리머, 모노머 또는 그 잔기이다. 폴리머는 통상, 아미노산, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 당류 및 이들의 혼합물과 같은 모노머를 포함하여 이루어진다. 생물학적 물질의 일부 구조계열은, 예를 들어, 아미노산, 펩티드, 단백질, 당단백 및 지단백; 프로테오글리칸; 단당류,올리고당류, 다당류 및 지질다당류; 이코사노이드 등의 지방산; 중성지질, 인지질, 당지질 등의 지질을 포함한다.
바이오벡터에 의하여 점막에 송달되는 부가적인 생물학적 분자에는, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 및 DNA, RNA 폴리머 및 올리고머 등의 핵산 분자가 포함된다. 상기 핵산은, 예를 들어, 리보자임 및 안티센스 올리고뉴클레오티드 일 수 있다. 핵산은 그 자체의 진단 또는 치료 가능성을 보고 투여되거나, 유전자 치료와 관련하여 발현될 수 있는 성능에 따라 투여될 수 있다.
생물학적 분자의 일부 기능적 계열은, 예를 들어, 시토킨, 성장인자, 효소, 항원(항원과 햅텐의 항원결정기 포함), 항체, 호르몬(천연 및 합성 호르몬과 그 유도체를 모두 포함), 공동-인자, 수용체, 엔케팔린, 엔돌핀, 신경전달제, 및 영양성분을 포함한다. 생물학적 분자의 구체적인 일부 예로서, 인슐린, α-, β-, 또는 γ- 인터페론과 같은 인터페론; IL-1 내지 IL-15와 같은 인터루킨; IL-1 수용체와 같은 모든 인터루킨 수용체; 칼시토닌; 에리트로포이에틴, 트롬보포에틴, 표피성장인자, 및 인슐린-유사 성장인자-1을 들 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 물질을 투여할 때, 물질의 활성, 성질 및 시장성을 강화하기 위하여 하나 이상의 보충 화합물을 함께 투여할 수 있다. 예를 들어, 점막의 흡수효율을 강화하는 보강제들이 공지이다. 점막 흡수 강화제의 예로, 소디움 글리코콜레이트와 같은 담즙, 및 폴리옥시에틸렌-9-라우릴에테르와 같은 계면활성제를 들 수 있다. 항원의 항원성을 강화하기 위한 보강제도 공지이다. 항원성 강화제의 예로, MPL, Quil A, QS 21, LPS, 내독소, CTB 및 BCG를 들 수 있다. 또 다른 보충 화합물의 예로, 살균제, 방부제, 계면활성제, 안정화제, 킬레이트화제, 및 착색제 등을 들 수 있다.
본 발명의 다른 중요한 특징은, 물질을 점막에 투여함에 있어서의 다양한 변형 가능성이다. 예를 들어, 대부분의 다른 약제학적 담체와 달리, 본 발명에서는 점막 표면에 송달될 바이오벡터 하나가 하나 이상의 물질을 송달할 수 있다.
또한, 상기 하나 이상의 물질을 바이오벡터의 어느 부분에 위치시킬 것인가도 유연하게 변형 가능하다. 예를 들어, 상기 하나 이상의 물질은 가교-결합된 다당 또는 올리고당의 내부 코어에 위치할 수 있다. 선택적으로, 상기 하나 이상의 물질은 가교 결합 다당 또는 올리고당의 외부 표면에 위치할 수 있다.
상기 가교-결합된 다당 또는 올리고당이 양성친화성층으로 코팅된 경우, 상기 하나 이상의 물질은 양성친화성 화합물층의 내부 코어에 위치할 수 있다. 선택적으로, 상기 하나 이상의 물질은 양성친화성 화합물층의 외부 표면에 존재할 수 있다.
바이오벡터 하나에 하나 이상의 물질이 부가되어, 포유동물에 투여되는 경우, 상기 물질의 일부 또는 전부가 바이오벡터내의 동일한 부위에 존재할 수 있다. 선택적으로, 상기 물질의 일부 또는 전부가 바이오벡터의 서로 다른 부위에 존재할 수 있다.
바이오벡터의 다양한 부분에 물질을 부가하는 방법은 공지이다. (국제 PCT 출원 WO94/20078호 참고)
다른 담체에서와 같이, 물질을 사전에 바이오벡터에 부가하고, 부가된 바이오벡터는 포유동물에 투여하기 전까지 저장될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 포장직전에 물질을 빈 바이오벡터에 후-부가(post-load)하거나, 불안정한 물질의 경우에서와 같이, 포유동물에 투여하기 직전에 물질을 포획하기 위한 희석 매질로 바이오벡터를 사용할 수도 있다. 사전-부가 및 후-부가 바이오벡터 제조 방법은 공지이다.(국제 PCT 출원 WO94/20078호, WO94/23701호 및 WO 96/06638호, Biovector Therapeutics S.A. 참고)
바이오벡터를 이용한 점막투여의 장점
포유동물의 점막에 물질을 투여하는데 따른 이점은 일부 하기의 실시예에 기재된다. 이들 이점은 예시적인 목적으로 기재된 것이다. 어떠한 경우에도 본 발명은 실시예에 한정되지 않는다.
실시예 2의 실험에 기재된 바와 같이, 이온성 그룹에 따라, 특정 상황 요청에 맞게 바이오벡터의 투여 모드를 변경할 수 있다. 프로토콜은 실시예 2에 상세히 기재되어 있다. 간단히 보면,14C로 라벨된 바이오벡터의 세 개의 양이온성 제제 및 세 개의 음이온성 제제를 랫트에 경비투여하였다. 시간대 별로 랫트를 치사시키고, 비강 및 혈장에 남아 있는 라벨의 퍼센트를 결정하였다.
도 1에 도시된 바와 같이, 이 실험의 결과는 랫트에 경비투여된 세 개의 양이온성 바이오벡터 중 투여량의 약 30%가 투여후 5분 뒤에 남아있었고, 12시간 후에도 여전히 존재하였다.
양이온성 바이오벡터는 점막 부착성이 우수하여, 표적 점막에서 바이오벡터의 체류시간(residence time)을 증가시켰다. 생물학적 이용성(bioavailability)이나 투여 물질의 국소 효과가 바람직한 경우, 체류시간의 증가는 중요하다. 투여물질의 국소효과는 여러 다양한 상황에서 바람직하다.
예를 들어, 국소적 세균 또는 바이러스 감염을 치료하기 위해 항생제나 항바이러스 약물을 투여하는 경우 국소 효과가 바람직하다. 또한, 미생물이나 바이러스의 점막 감염에 대하여 포유동물을 보호하기 위하여 백신을 투여한 경우, 국소 효과가 바람직하다. 국소 효과가 바람직한 세 번째 예로서, 점막을 포함하는 장기를 영상화하기 위하여 진단제를 투여한 경우가 있다.
반면, 초기(5분)에 상당한 점막부착성을 보였던 음이온성 바이오벡터들(SMBV-P1, SMBV-P2 및 SMBV-P3)은 양이온성 바이오벡터에 비해 비점막으로부터 더 빠른 클리어란스를 보였다. 음이온성 바이오벡터를 사용한 경우, 투여 5분 후에 남아 있는 투여량의 10% 미만이 투여 3시간 후에 비강에서 발견되었다. 시험한 세개의 제제에 있어서 극심한 편차는 나타나지 않았다.
그러나, 라벨된 음이온성 바이오벡터의 상당량이 SMBV-P1, SMBV-P2 및 SMBV-P3 각각의 비강 투여후 3시간에 혈장에서 발견되었고, 6시간 후에는 그 보다 적은 양이 발견되었다.(실시예 2 및 도 2 참고) 따라서, 음이온성 바이오벡터는 전신 반응이 바람직한 경우 특히 유용하다.
일반적으로, 점막 체류시간을 강화한 바이오벡터를 투여하기 위하여 양이온성 전하를 띤 바이오벡터를 사용하는 것이 유리하다. 점막을 통과하여 혈류에 이르는 강화된 성능을 가진 음이온성 전하를 띤 바이오벡터를 투여하는데 따른 이점도 있다. 두가지 전하 타입의 바이오벡터의 이점을 조합하여, 양이온성 바이오벡터와 음이온성 바이오벡터의 혼합물을 투여할 수 있다.
실시예 3의 결과는 음이온성 바이오벡터(SMBV-P1, SMBV-P2 및 SMBV-P3)의 in vivo 거동이 양이온성 바이오벡터(SMBV-Q1, SMBV-Q2 및 SMBV-Q3)와 다르다는 사실을 확인시켜 준다. 이 실험에서, 실시예 2의 프로토콜에 따라 처리한 랫트를 12시간 후에 치사시켰고, 다양한 장기에서14C 잔존량을 측정하였다.
예상했던 대로, 양이온성 바이오벡터로부터 비교적 다량의14C가 비강, 비강 세척물, 및 기관지에서 발견되어, 바이오벡터가 투여되거나 투여된 곳에 인접한 부위에서 양이온성 바이오벡터의 증가된 체류시간을 암시한다. 음이온성 바이오벡터의 경우, 상당량의14C가 간 및 신장에서 발견되어, 점막을 통하여 혈류에 이른 바이오벡터가 증가되었음을 보여준다.
양이온성 및 음이온성 바이오벡터로부터 다량의14C가 소장 및 대장에서 발견되어, 경비 투여후 바이오벡터가 소화관을 통하여 소실되고 있음을 보여준다. 소화관에서 바이오벡터의 체류시간 증가는, 경구용 백신에 있어서 바이오벡터와 배합된 항원의 경구 투여에 특히 중요하다.
양이온성 바이오벡터가 우수한 점막부착성을 가진다는 사실은 실시예 4의 결과에 의하여도 입증된다. 이 실험에서는, 형광 라벨된 양이온성 경-바이오벡터를 분산 또는 재현탁된 현탁액 상태로 랫트에 경비 투여하였다. 투여시 약 20%의 재현탁 바이오벡터가 점막에 부착하였고, 동량이 적어도 12시간 잔류하였다. 분산된 바이오벡터는 소량을 제외하고는 3시간 후에 비점막에 부착되어 있지 않았다. 투여된 형광 바이오벡터의 약 1/3이 투여후 5분에 비세척물의 현탁액에서 발견되었으나, 6시간 후에는 전혀 발견되지 않았다.
실시예 5는 백신의 점막투여에 있어서 바이오벡터의 우수성을 입증하는 중요한 증거를 제공한다. 이 실험에서는, 양이온성 경-바이오벡터에 바이러스막으로부터 제조한 혈구응집소(HA)와 뉴라미니다제(N)의 일가 항원 단편을 부가하여 경비(i.n.)투여한 경우를, 항원만을 경비 및 피하(s.c.)투여한 경우와 함께 비교하였다. 이 실험은, 바이오벡터를 이용하여 i.n. 투여된 항원이 우수한 점막 및 혈청 반응을 유도할 수 있다는 것을 보여준다.
따라서, 전체 IgG, 특이적 IgG 및 저해적 혈구응집은, 항원을 바이오벡터와 함께 i.n. 투여한 경우나 항원만을 s.c. 투여한 경우에서 동일한 수준이었다. 그러나, 항원/바이오벡터 제제가 순환 및 분비 IgA의 생성을 유도한 반면, 실용적 목적으로 항원만을 s.c. 또는 i.n. 투여한 경우에는 그렇지 않았다.
나아가, 비세척물에서 전체 IgG에 대한 특이적 IgG의 비율은, 항원을 바이오벡터내에서 i.n. 투여한 경우가 항원만을 s.c. 투여한 경우에 비하여 2배 높았다. 이 비율이 높다는 것은 면역반응이 더 특이적이고 방어적일 수 있다는 의미이다. 어떤 이론에 구속되기를 원하는 것은 아니지만, 출원인은 이 실험에서 사용된 것과 같은 막 항원은 바이오벡터의 외층에 제시되어, 동 항원을 면역계에 제시하기에 적당한 지질 환경이 되는 것으로 이해한다.
실시예 6에 기재된 실험에서는, HIV의 gp160 단백질의 서로 다른 제제가 토끼의 점막 면역 반응에 미치는 영향을 비교하였다. 이 단백질은 두 가지의 양전하를 띤 경-바이오벡터 제제, 즉 분산 제제 및 재현탁 제제의 형태로 투여되었다. 대조군으로, 상기 단백질을 강력한 점막 보강제인 콜레라 독소의 B 서브유닛(CTB)과 배합하여 투여하였다. 상기 세가지 경우에서, 30일의 간격을 두고 시리즈로 면역화하였다. 먼저 두 번의 면역을 질을 통하여, 이어서 두 번의 면역은 경구로, 그리고 마지막 면역은 근육을 통하여 실시하였다.
그 결과, 바이오벡터를 사용한 경우, 두 번째 질 투여후 10일 경과시(D40), 질 및 타액에서 특이적인 IgA 분비를 유도함에 있어서, CTB 이상으로 효과적이었다. 재현탁된 SMBVs는 항원/CTB 제제나 분산된 SMBV 제제와 비교시, IgA의 50% 증가를 유도하였다.
항원을 질로 투여한 경우, 질 뿐만아니라 타액에서도 특이적인 IgA의 분비가 유도된 것을 주목할 필요가 있다. 따라서, 질 수준에서 MALT(mucosal-associated lymphoid tissue)로 진입한 항원은 그 장소에서 IgA의 분비를 유도한다. 또한, 바이오벡터 제제는 소위 "공동 점막 면역 시스템"에 들어감으로써 타액에서 강력한 IgA 반응을 자극할 수 있었다.
실시예 7 에 기재된 실험은, 대조 제제와 4가지의 경-바이오벡터(분산 및 양전하, 분산 및 음전하, 재현탁 및 양전하, 재현탁 및 음전하)에서 인플루엔자 혈구응집소으로 마우스를 경비 면역한 경우를 비교하였다. 각 바이오벡터 제제를 사전- 및 사후-로딩한 경우, 28일 경과시 상대적인 혈청 IgG 역가에 미치는 영향도 측정하였다. 또한, 의식이 있는 동물에 사전-로딩된 바이오벡터를 투여하여 얻은 상대 역가를, 마취한 동물에 사전-로딩된 바이오벡터를 투여하여 얻은 상대 역가와 비교하였다.
예상했던 대로, 담체나 보강제가 없는 대조군의 항원 서브유닛은, 마취되었거나 의식이 있는 마우스에 경비투여시 큰 면역원성을 나타내지 않았다. SMBV 서브그룹 중에서, 양전하의 분산된 바이오벡터가, 항원 단독 또는 다른 바이오벡터 제제에 비하여 역가의 상당한 향상(10배 정도 이상으로)을 보였다. 사전-로딩 및 사후-로딩된 바이오벡터 모두에서 일반적으로 상당한 효과가 나타났다. 이러한 바이오벡터의 다양성은 매우 흥미로운 것이며, 투여시 활성 물질을 상기 바이오벡터와 혼합하거나, 사전에 활성 물질을 상기 바이오벡터에 부가하는 것이 모두 허용 가능하다.
놀랍게도, 마취 동물에서 항체 역가의 상당한 증가가 나타나지 않아, 하부 호흡기관이나 폐에 항원의 침착이 있는 경우라도 생물학적 영향은 거의 없다는 것을 암시한다.
실시예 1 : 바이오벡터의 제조
하기 실시예에서, 바이오벡터를 라벨하는 경우, 인지질화 과정 전에 라벨하였다. 하나(또는 그 이상)의 생물학적 활성 화합물로 로딩하는 경우, 비어있는 바이오벡터를 제조한 후 로딩하였다.
1 (a). 음이온성 코어의 바이오벡터(SMBV-P1)의 제조
말토덱스트린(Glucidex, Roquette, Lestrem, France) 500g을 탈미네랄수 2ℓ와 함께 10리터 반응기(TRIMIX)에 부었다. 4℃에서 용해시킨 후, 10M수산화나트륨(NaOH) 500㎖을 기계적으로 교반하면서 가하였다. 용액의 온도가 4℃로 안정화되면, 10M NaOH 1700㎖와 POCl3 283.3㎖을 흐름을 제어하는 조건하에서 가하였다. 기계적으로 교반하면서 20시간 동안 가교-결합 반응을 시켰다. 20시간 경과시에, 반응 혼합물을 추가로 15분 더 교반하였다. 5리터의 탈미네랄수를 가하고, 빙초산으로 중화하여 pH를 7.0으로 조절하였다. 수득된 하이드로겔을 고압하에서 갈았다. 이 단계를 거친 입자의 평균 직경은 약 60㎚이었다. 이후 정제 과정은 다음과 같다: (1) 더 큰 입자를 제거하기 위한, 0.45㎛에서 마이크로여과, (2) 일정 부피에서 더 작은 분자(염, 다당류의 단편, 등)을 제거하기 위한 투석여과(diafiltration). 이어 음이온성 다당 코어(PSC)를 농축하고 멸균 플라스크에 넣어 -20℃에서 저장하였다.
2 (b). 분산된 음이온성 경-바이오벡터(SMBV-P2)의 제조
음이온성 코어 바이오벡터를 실시예 1(a)에 기재된 바에 따라 제조하고, 필요시 라벨하였다. 유리 플라스크내 1mg/ml의 농도(예컨대, PSC 250mg/물 250ml)에서 삼투성 물로 해동된 코어를 희석하였다. 분산물을 5 내지 10분 교반하고, 고압 호모게나이저(RANNIE Lab)를 이용하여 400바에서 3분간 균질화하였다. 현탁액을 항온조에서 80℃로 가온하였다. 외막을 이루게 될 분말상의 지질(예컨대, DPPC, DPPC/콜레스테롤 등)을 PSC 질량의 0.3:1(w/w)의 비율로(예를 들어, PSC 250mg에 대해 지질 75mg) 가하였다. 지질을 혼합하고, 95%(v/v) 에탄올 2.5ml에서 용해시켰다. 폐쇄수 순환에 의하여 호모게나이저를 60℃로 가온하였다. 지질의 에탄올 용액을 80℃에서 PSC 현탁액에 주입하고, 450바, 60℃에서 25분간 균질화하였다. 이 단계를 거친 제품을 유리 용기에 넣고, 감압에서 경-바이오벡터 제품으로부터 유리 에탄올을 제거하였다. 그 결과 얻어진 음이온성 경-바이오벡터는 여과(0.2㎛)하고 저장하였다.
1(c). 재현탁 음이온성 경-바이오벡터(SMBV-P3)의 제조
1.2mg/ml의 농도로 음이온성 코어와 경-바이오벡터를 현탁한 후, 동결 건조용으로 특별히 설계된 저온바이알(cryovial)에 1ml의 양으로 분주하였다. 저온바이알을 동결건조기(Dura dry, FT Systems)에 넣고, -30℃로 동결한 뒤, 일차 건조단계에서 먼저 -10℃, 이어 0℃, 마지막으로 10℃, 그리고 이어지는 단계에서는 30℃로 단계별 동결건조하였다. 통상 24 시간에 건조가 완결된다. 각 저온바이알 내의 동결건조된 바이오벡터는 PBS 200㎕로 재수화하였다.
1(d). 양이온성 코어 바이오벡터(SMBV-Q1)의 제조
말토덱스트린(Glucidex, Roquette, Lestrem, France) 500mg을 물 0.880ℓ와 함께 20℃의 온도 조절 반응기(TRIMIX)에서 교반하면서 용해시켰다. NaBH47g을 가하고, 1시간 교반하였다. 10M NaOH 220㎖를 가하고, 에피클로로히드린(Fulka) 30.25㎖를 가하였다. 12시간 반응시킨 후, 글리시딜트리메틸암모늄 클로라이드(Fulka) 382.3g을 가하고, 혼합물을 10시간 교반하였다. 그 결과 생성된 겔을 8리터의 탈미네랄수로 희석하고, 빙초산으로 중화하여 pH를 7.0으로 조절하였다. 수득된 하이드로겔을 고압하에서 갈았다. 사용된 압력은 400바이었다. 이 단계를 거친 입자의 평균 직경은 약 60㎚이었다. 이후 정제 과정은 다음과 같다: (1) 더 큰 입자를 제거하기 위한, 0.45㎛에서 마이크로여과, (2) 일정 부피에서 더 작은 분자(염, 다당류의 단편, 등)을 제거하기 위한 투석여과(diafiltration). 이어 양이온성 PSC를 농축하고, 멸균 플라스크에 넣어 -20℃에서 저장하였다.
1(e). 분산된 양이온성 경-바이오벡터(SMBV-Q2)의 제조
양이온성 코어 바이오벡터를 실시예 1(d)에 기재된 바에 따라 제조하고, 필요시 라벨하였다. 유리 플라스크내 1mg/ml의 농도(예컨대, PSC 250mg/물 250ml)에서 삼투성 물로 해동된 코어를 희석하였다. 분산물을 5 내지 10분간 교반하고, 400바에서 3분간 균질화(RANNIE Lab) 하였다. 현탁액을 항온조에서 80℃로 가온하였다. 외막을 이루게 될 분말상의 지질(예컨대, DPPC, DPPC/콜레스테롤 등)을 PSC 질량의 0.3:1(w/w)의 비율로(예를 들어, PSC 250mg에 대해 지질 75mg) 가하였다. 지질을 혼합하고, 95%(v/v) 에탄올 2.5ml에서 용해시켰다. 폐쇄수 순환에 의하여 호모게나이저를 60℃로 가온하였다. 지질의 에탄올 용액을 80℃에서 PSC 현탁액에 주입하고, 450바, 60℃에서 25분간 균질화하였다. 이 단계를 거친 제품을 유리 용기에 넣고, 감압하에서 경-바이오벡터 제품으로부터 유리 에탄올을 제거하였다. 양이온성 경-바이오벡터를 여과(0.2㎛)하고 저장하였다.
1(f). 재현탁 양이온성 경-바이오벡터(SMBV-Q3)의 제조
1.2mg/ml의 농도로 양이온성 코어와 경-바이오벡터를 물에 현탁한 후, 동결 건조용으로 특별히 설계된 저온바이알에 1ml의 양으로 분주하였다. 저온바이알을 동결건조기(Dura dry, FT Systems)에 넣고, -30℃로 동결한 뒤, 일차 건조단계에서 먼저 -10℃, 이어 0℃, 마지막으로 10℃, 그리고 이어지는 단계에서는 30℃로 단계별 동결건조하였다. 통상 24 시간에 건조가 완결된다. 각 저온바이알 내의 동결건조된 바이오벡터는 PBS 200㎕로 재수화하였다.
1(g).14C 시아누릭 클로라이드를 이용한 바이오벡터의 라벨화
시아누릭 클로라이드가 다당의 유리 히드록시기와 반응하는 성질을 이용하여 방사성14C 트리아진으로 다당 코어를 라벨하였다. 이 반응은 상기한 바와 같이 제조 완료된 다당 코어에 대해 행하였다. 하기 프로토콜은 모든 다당 코어(음이온성 및 양이온성) 대표적인 예이다.
듀퐁의 NEN 제품(Boston, MA)으로부터 통상의 합성에 의하여14C 시아누릭 클로라이드 47mCI/mmol을 얻었다. 시아누닉 클로라이드는 사용전에 순수 아세토니트릴에 100g/ℓ로 용해시켰다. 다당 코어를 40g/ℓ로 물에 현탁시킨 후, 탄산나트륨으로 pH를 10으로 조절하였다. 현탁액을 가온하여 50℃로 유지하였다. 필요한 양의 시아누릭 클로라이드(다당 코어에 대해, 통상 1-5%w/w)를 가하고 pH-미터를 사용하여 pH를 모니터하였다. 소량의 탄산나트륨을 가하여 반응 동안 상기 pH를 유지하였고, 반응은 5시간 동안 진행시켰다. 반응이 완료되면, 라벨된 다당 코어 현탁액을, 10킬로달톤 막을 장착한 한외여과 교반 셀(Amicon, France)에 놓고, 여과물에서 방사선이 검출되지 않을 때까지 1mM 인산완충용액에 대하여 용액을 투석여과하였다. 그 결과 얻어진 라벨된 다당코어의 현탁액을 0.2㎛ 필터를 통하여 여과멸균하고, 멸균 용기에 저장하였다. 방사선 함량은 벡크만 베타-카운터(Germany) 측정에 의하여 결정하였고, 다당코어 mg당 uCi로 표시하였다. 그 결과 얻어진 라벨된 다당 코어를 전술한 바와 같이 바이오벡터 제조에 사용할 수 있다.
1(h). 디클로로트리아지닐 형광물을 이용한 바이오벡터의 라벨화
디클로로트리아진 잔기가 다당의 유리 히드록시기와 반응하는 성질을 이용하여 디클로로트리아지닐 형광물로 다당 코어를 라벨하였다. 이 반응은 상기한 바와 같이 제조 완료된 다당 코어에 대해 행하였다. 하기 프로토콜은 모든 다당 코어(음이온성 및 양이온성)에서 대표적인 예이다.
디클로로트리아지닐 형광물은 시그마사(St. Louis, USA)에서 입수하였다. 디클로로트리아지닐 형광물은 사용전에 순수 디메틸포름아미드에 100g/ℓ로 현탁시켰다. 다당 코어를 50g/ℓ로 완충용액(150mM NaCl 및 140mM 중탄산나트륨)에 현탁시킨 후, 수산화나트륨을 사용하지 않고 pH를 10으로 조절하였다. 필요한 양의 디클로로트리아지닐 형광물(다당 코어에 대해, 통상 1-5%w/w)를 가하고, 반응물을 가볍게 교반하면서 실온에서 5시간 방치하였다. 반응이 완료되면, 라벨된 다당 코어 현탁액을, 30킬로달톤 막을 장착한 한외여과 교반 셀(Amicon, France)에 놓고, 여과물에서 형광이 검출되지 않을 때까지 물에 대하여 용액을 투석여과하였다. 그 결과 얻어진 라벨된 다당코어의 현탁액을 0.2㎛ 필터를 통하여 여과 멸균하고, 멸균 용기에 저장하였다. 형광 함량은 퍼킨엘머 발광 스펙트로포토미터 LS 50B 상에서 측정하여 결정하였다. 그 결과 얻어진 다당 코어는 전술한 바와 같이 SMBV 현탁액을 제조하기 위하여 라벨한 후 사용할 수 있다.
1.(i) SMBV Q2의111인듐 제제의 제조
111InCl3 용액(Cisbio)(370MBq/ml)을 InCl3(Fluka) 용액(InCl315mM, 소디움 시트레이트 2mM, pH 6.0)과 혼합하였다. 이 용액을 SMBV-Q2 현탁액에 가하였다. 최종 현탁액은 다음과 같은 특성을 가졌다: SMBV-Q2 15mg/ml, InCl30.3mM, 소디움 시트레이트 1mM, pH 6.0.
시트레이트 완충액(1mM, pH 6.0)에서 1/10으로 희석한 후, 감마 카운터를 이용하여 유리 이리듐 농도를 측정하고, 마이크로콘 100kd(Amicon)상에서 한외여과하였다. 그 결과 얻어진 현탁액을 여과(0.2㎛) 멸균하고, 투여시까지 4℃로 유지하였다. 현탁액을 대상에 투여하기 위해서, 120㎕의 현탁액을 모노스프레이(Piffer, UK)에 주입하였으며, 이에 의하여 1회 스프레이당 100㎕의 투여가 가능하다.
하기 표 1-1은, 준비된 배치를 이용하여 인간에서 약물 동력학 연구를 행한 결과를 요약한 것이다. 이 조건에서, InCl3에 의한 SMBV의 라벨화는 연합 비 87.5±9.8%로 매우 정량적이다. 나아가, 방사선 투여량(0.39±0.03MBq/투여)은 SMBV를 경비로 인체 투여한 후 얻은 신티그래프에 완전히 적합하였다.
| 평 균 | SD | |
| PSC (mg/ml) | 12.7 | 1.7 |
| DPPC (mg/ml) | 2.3 | 0.2 |
| 콜레스테롤 (mg/ml) | 0.67 | 0.06 |
| 방사선 (Mbq/투여) | 0.39 | 0.03 |
1(j). 분산된 경-바이오벡터의 양산
각 과정의 생산량을 늘리기 위하여(scale-up), 실시예 1(b) 및 1(e)에 기재된 과정을 변형시켰다. 고압 균질화 과정의 희석 시간은, 제조할 경-바이오벡터의 양 및 농도에 따라 변경하였다. 제2 고압 균질화 단계를 생략하고, 80℃에서 교반하에 경-바이오벡터를 배양하는 단계로 대치하였다. 에탄올은 감압에 의하지 않고, 물에 대한 투석 여과법에 의하여 제거하였다.
실시예 2 : 랫트 비점막에14C-라벨된 바이오벡터의 부착
약 200g의 랫트(Male Sprague rats)를 투여할 라벨된 바이오벡터의 종류에 따라 6 그룹으로 나누었다. 6 종류의 바이오벡터를 하기 표 2-1에 요약하여 나타내었다.
| 시 료 | SMBV-P1 | SMBV-P2 | SMBV-P3 | SMBV-Q1 | SMBV-Q2 | SMBV-Q3 |
| 종 류 | 코어 | 경량 | 경량 | 코어 | 경량 | 경량 |
| 실시예 | 1(a) | 1(b) | 1(c) | 1(d) | 1(e) | 1(f) |
| 전하 종류 | 음이온성 | 음이온성 | 음이온성 | 양이온성 | 양이온성 | 양이온성 |
| PSC 전하 | 1.79mEq/g | 1.79mEq/g | 1.79mEq/g | 1.85mEq/g | 1.85mEq/g | 1.85mEq/g |
| PSC 평균직경 | 55㎚ | 55㎚ | ND | 68㎚ | 68㎚ | ND |
| 상태 | 분산 | 분산 | 재현탁 | 분산 | 분산 | 재현탁 |
| PSC 전하는 다당 코어 그람당 이온전하 밀리당량을 의미한다.ND는 미측정을 의미한다. |
SMBV-P1 및 SMBV-Q1 그룹의 각 랫트는, 마취하지 않고, 현탁액 50㎕ 용량(각 비공당 25㎕)으로14C-라벨된 바이오벡터 제제 100㎍을 각각 경비 투여하였다.
SMBV-P2, SMBV-P3, SMBV-Q2, 및 SMBV-Q3 그룹의 각 랫트는, 마취하지 않고, 현탁액 50㎕ 용량(각 비공당 25㎕)으로 14C-라벨된 바이오벡터 제제 150㎍을 각각 경비 투여하였다.
상기 용량은 랫트 kg당 약 200㎕의 바이오벡터 현탁액에 해당된다. 이 용량은 랫트 kg당 약 400㎍의 다당 및 200㎍의 지질에 해당된다.
0.083시간(5분), 3시간, 6시간, 12시간 및 24시간에, 각 그룹에서 세 마리의 랫트를 치사시켰다. 양 비강을 분리하였다; 비관을 열고 5ml 생리식염수로 세척하였다; 그리고 혈액을 취하여 원심분리하였다. 비 세척물, 비강 및 혈장에 남아있는14C을 측정하였다. 그 결과를 도 A 및 B에 나타내었다.
실시예 3
경비 투여후14C-라벨된 바이오벡터의 생체-분배
약 200g의 랫트(Male Sprague Dawley rats)를 실시예 2에 기재된 바에 따라 처리하였다. 경비투여 12시간 후에, 각 샘플당 3 마리의 랫트를 치사시키고, 간, 지라, 신장, 혈액, 기관지, 폐, 식도, 위, 소장 및 대장, 골격근, 하악림프절, 뇌 및 비갑개골에 남아있는14C을 측정하였다.
하기 표 3-1은, 표 2-1에 기재된 바이오벡터 제제의 경비 투여 12시간 후, 생체-분배를 요약하여 나타낸 것이다.
| 장기 | SMBV-P1 | SMBV-P2 | SMBV-P3 | SMBV-Q1 | SMBV-Q2 | SMBV-Q3 |
| 기관지 | blq | blq | blq | 1.05±1.81 | blq | 1.34±1.53 |
| 폐 | blq | blq | blq | blq | blq | 0.15±0.11 |
| 식도 | 0.05±0.04 | blq | blq | blq | blq | blq |
| 위 | 0.23±0.08 | 0.44±0.48 | 0.38±0.41 | 0.55±0.18 | 1.56±0.98 | 3.20±4.60 |
| 소-대장 | 46.9±8.1 | 48.6±16.7 | 43.0±19.5 | 42.0±8.7 | 52.3±21.5 | 33.4±16.1 |
| 지라 | blq | blq | blq | blq | blq | blq |
| 간 | 0.72±0.49 | 0.46±0.03 | 0.33±0.06 | blq | blq | blq |
| 장 | 0.31±0.16 | 0.34±0.14 | 0.23±0.02 | 0.04±0.01 | 0.04±0.01 | blq |
| 뇌 | blq | blq | blq | blq | blq | blq |
| 근육 | blq | blq | blq | blq | blq | blq |
| 림프절 | blq | blq | blq | blq | blq | blq |
| 혈장 | blq | blq | blq | blq | blq | blq |
| 갑개골 | 0.54±0.64 | 0.68±0.90 | 0.51±0.54 | 11.4±7.0 | 8.7±8.8 | 8.6±7.4 |
| 세척물 | 0.007±0.002 | 0.008±0.003 | 0.008±0.002 | 0.64±1.03 | 0.25±0.20 | 0.26±0.38 |
| 바이오벡터는 상기 표 2-1에 기재됨.Blq = 정량한계 미만 |
실시예 4 : 형광 바이오벡터의 랫트 비점막 부착
마취된 랫트(Male Wistar rats; 각 그룹당 12 마리)중 세 그룹은, PBS/글리세롤 현탁액(대조); PBS/글리세롤에 현탁된, 형광 라벨된 양이온성 경-바이오벡터(실시예 1(h))의 0.93mg/ml 현탁액(분산된 L-SMBV); 또는 PBS/글리세롤에 재-현탁된, 형광 라벨된 양이온성 동결 건조 경-바이오벡터의 0.93mg/ml 현탁액(재-현탁된 L-SMBV) 중 하나를 50㎕ 한 방울로 비공(鼻孔)에 투여받았다. 상기 분산된 SMBV는 직경 약 80㎚이었고, 다당 코어는 4급 암모늄이온으로 그라프트 되었다.
0분, 5분, 3시간, 6시간, 12시간에, 각 그룹으로부터 2마리의 랫트를 치사시켰다. 비세척물(NaCl로 3회 세척)과 비점막(스크래칭)에서 모두 형광을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 4-1 및 4-2에 나타내었다.
| 비세척물 | 5 분 | 3 시간 | 6 시간 | 12 시간 |
| 분산된 SMBV-Q | 28% | 3% | 0% | 0% |
| 재현탁된 SMBV-Q | 30% | 1% | 0% | 0% |
| 비 점막 | 5 분 | 3 시간 | 6 시간 | 12 시간 |
| 분산된 SMBV-Q | 40% | 4% | 3% | 0% |
| 재현탁된 SMBV-Q | 21% | 20% | 20% | 20% |
함께 행한 조직학적 검사 결과, 형광은 과립상이 아니었으며, 세포의 정상 극에서 일반적으로 가시적으로 나타났다.
실시예 5
바이오벡터내 인플루엔자 바이러스 항원의 일가 단편의 경비 투여와, HA 단독의 경비(i.n.) 및 피하(s.c.) 투여의 비교
본 시험에 사용된 항원은, 상업적으로 입수가능하며, 바이러스막으로부터 제조되는 혈구응집소(HA) 및 뉴라미니다아제(N)의 일가 단편이다.그룹당 6마리의 BALB/c 마우스로 이루어진 세 그룹에, 5㎍의 항원을 투여하여 시험하였다. 두 그룹은 i.n. 및 s.c.로 각각 항원만을 투여하였다. 세 번째 그룹은, 실시예 1(e)에 따라 제조된, 양성친화성층(70:30의 비율로 DPPC/콜레스테롤)을 가진, 분산된 양이온성 바이오벡터(SMBV-Q)내의 항원을 투여하였다. 항원은 피하(s.c.) 또는 경비(i.n.)로 0일 및 21일에 주사하였다. 항체 반응은 ELISA법 및 Nib16에 대한 혈구응집저해법에 의하여 35일째에 분석하였다. 그 결과를 표 5-1에 나타내었다.
| Flu 백신 투여 | 혈청에서 총 ELISA 반응 | 비인두 세척물에서의 ELISA 반응 | |||
| IgG | IHA | IgA | 특이적 IgG | 특이적 IgA | |
| 피 하 | 350000 | 320 | 0 | 64 | 0 |
| 경 비 | 2000 | 0 | 0 | 0 | 1.5 |
| 분산된 SMBV-Q내, 경비 | 145000 | 240 | 581 | 48 | 128 |
실시예 6 : 바이오벡터와 배합된 HIV의 gp160의 투여 경로 비교
토끼를 HIV의 gp160 단백질에 대하여 한달 간격으로 수차례의 연속 면역화하였다: 두그룹은 질 투여, 두 그룹은 경구 투여, 그리고 한 그룹은 근육주사하였다. 4 마리의 토끼(female)에 다음과 같이 제제화된 HIV gp160을 10㎍, 5회 투여하였다:
(a) 강력한 점막 보강제인, 비브리오 콜레라(Vibrio cholerae)의 내독소 콜레라 톡신(CTB)의 B 서브유닛을 함유하는 용액.
(b) 분산된, 양전하의 경-바이오벡터(disp. SMBV-Q2) 용액. 이 용액은 100㎍/㎖의 gp160 당 1.95㎎/㎖의 바이오벡터(다당 코어 1.5㎎/㎖, 지질, 예를 들어, DPPC/콜레스테롤 0.45㎎/㎖)를 포함하였다.
(c) PBS에 재분산된, 동결 건조, 양전하의 경-바이오벡터(재분산된 경-바이오벡터 - res. SMBV-Q3)의 용액. 이 용액은 100㎍/㎖의 gp160 당 1.95㎎/㎖의 바이오벡터(다당 코어 1.5㎎/㎖, 지질, 예를 들어, DPPC/콜레스테롤 0.45㎎/㎖)를 포함하였다.
면역화는 다음과 같이 실시하였다: D0및 D30질, D60및 D90경구, D120근육내
각 면역화 10일 후에(D40, D70, D100및 D130일), ELISA법에 의하여 질점막 및 타액에서 특이적 IgA를 측정하였다. 그 결과를 하기 표에 나타내었다.
| D40에서 질내 IgA | D40에서 타액내 IgA | |
| gp160-CTB | 0.41 | 0.42 |
| gp160-disp. SMBV-Q | 0.42 | 0.42 |
| gp160-res. SMBV-Q | 0.65 | 0.60 |
| 타액내 IgA | 질내 IgA | ||
| D70 | D100 | D100 | |
| gp160-CTB | 0.42 | 0.38 | 0.28 |
| gp160-disp SMBV-Q | 0.47 | 0.35 | 0.29 |
표 6-2는, 마지막 질 투여후, 경구투여가 점막 면역성을 동일한 수준으로 유지시킨다는 사실을 보여준다.
또한, 바이오벡터는 질 및 타액에 의한 특이적 IgA 분비를 유지시킴에 있어서 적어도 CTB 정도의 효과를 보였다.
| D30일 | 타액내 IgA | 질내 IgA |
| gp160-CTB | 0.16 | 0.08 |
| gp160-disp SMBV-Q | 0.05 | 0.16 |
표 6-3은 D130일에, 점막 면역이 지속되지 않음을 보여준다. 근육내 주사가 면역을 부스트할 수 없었다.
따라서, 바이오벡터는 점막 레벨로 항원을 송달하도록 사용되면 점막 면역을 유도하는 것으로 보인다. 이것은 점막 투여용으로 특히 적합화된 활성 화합물의 벡터이다.
실시예 7 : 바이오벡터에 의한 인플루엔자 혈구응집소의 경비 송달
20㎕ 또는 50㎕ PBS 용액 또는 현탁액 중의 혈구응집소 단독 또는 바이오벡터 제형의 혈구응집소(HA) 5㎍을 적용하여, 4 마리의 마우스(female) 샘플에 D0일에 면역화하고, D14일에 부스트하였다. 한 그룹의 마우스는 가볍게 에테르 마취하였고(*), 다른 그룹은 의식을 가지도록 하였다. 의식을 가진 동물의 외측 비공에 20㎕를 투여하면, 항원이 상부 호흡기관에 제한된다. 마취된 동물의 비공으로 50㎕량을 직접 투여하면, 적어도 항원의 일부가 비강외에 하부 호흡기관 및 폐에 침착된다.
4가지의 서로 다른 벡터를 사용하였다: 재현탁되거나(res) 분산된(disp) 양이온성(SMBV-Q) 및 음이온성(SMBV-P) 경-바이오벡터.
인플루엔자 바이러스의 서브유닛 항원은 바이오벡터에 사전-로딩하거나(SMBV 중의 HA), 간단히 사후-로딩(HA+SMBV), 즉 동물에 투여하기 직전에 혼합하였다. 항원 단독을 대조군으로 사용하였다. 본 실험에 사용되는 물질의 질은, 인간의 백신화에 사용되는 것과 동등한 정도이었다.
D28일에 마우스를 치사시켰다. 문맥으로부터 혈청 샘플을 취하여, 직접 효소-연결 면역흡착어세이(ELISA)에 의하여 항원 특이적인 항체를 측정하였다. 그 결과를 하기 표 7-1에 나타내었다.
| 비마취 동물 | 마취 동물 | ||||
| HA 투여 | HA | SMBV중의 HA | HA+SMBV | HA | SMBV 중의 HA |
| 단독 | 100 | 200 | |||
| disp. SMBV-P | 200 | 200 | 60 | ||
| res. SMBV-P | 400 | 30 | 30 | ||
| res. SMBV-Q | 10 | 20 | 30 | ||
| disp. SMBV-Q | 2000 | 2000 | 4000 | ||
| 상기 숫자는, 기저 0.2 이상에서 492nm에서의 흡수에 대응하는 샘플 희석액의 역수로서 결정되는 혈청 IgG 역가(기하평균)이다. |
실시예 8 : 인간에서 바이오벡터TM의 경비 투여
8(a). 인간 비강에서 바이오벡터TM의 체류시간
10명의 신체 건강하고 담배를 피우지 않는 18 내지 35세의 남자를 대상으로 절식시키고, 각 비공(100㎕/비공)에111I-방사선 라벨된 SMBV-Q2 제제 1.5mg을 투여하였다. 이 투여량은 체중 60kg에서 약 0.05mg/kg에 상당하는 양이다. 이 실험은 비-무작위 3방 교차-실험으로 행하였다.
경비 투여후, γ-카메라로 신티그래프 이미지를 수집하여 비점막에 의한 투여 방사선 보유도를 확인하였다. 측두부 영상의 연속 시리즈를 수집하였다. 비강에서의 방사성 농도는 시험 동안 서서히 감소하는 것으로 나타났다. 20퍼센트와 7퍼센트의 투여량이 12시간 및 24시간에 각각 검출되었으며, 이것은 종래에 비하여 용액에서의 체류시간이 연장된 것이다. 비강으로부터 투여량의 1/2이 클리어란스 되는 시간은 2-콤파트먼트 모델 사용할 때, 약 2시간이었다. 이 결과는 도 3에 도시되어 있으며, 물질을 비강에 지연 송달하는데 바이오벡터TM의 사용가능성을 확인시켜 준다.
8(b).111인듐-방사선 라벨된 바이오벡터TM의 인간 투여후 생체내 분포
방사선 라벨된 바이오벡터TM의 제제를 지원자의 코에 투여한 후, 코 영역에서 검출되는 (상기한 바와 같은) γ-카운트외에 다른 관심 영역(예를 들어, 폐, 위, 소장/결장)에서도 카운트를 측정하여, 최대 검출 카운트수의 퍼센트로 표시하였다. 이러한 방법으로 신체 전체를 통하여 관찰되는 방사선의 움직임을 정량화할 수 있었다. 24시간 동안 수집된 전체 요 및 대변 시료에서 요 및 대변 방사선 수치도 결정하였다.
비강으로부터 제거되는 비강 투여량은 통상 삼켜지고, 이어 위장관을 통하여 배출된다. 이러한 비강투여량의 소실은, 초기에 상당량의 방사선이 위에서 검출되고, 후에는 소장/결장에서 검출된다는 사실로부터 뒷받침된다. 소장/결장에 남아있는 방사선량과, 대변으로 배출된 방사선량 사이에 우수한 역 상관관계가 성립한다. 시험을 행한 관심 영역에서, 유의할 만한 방사선이 검출되지 않았으며, 이는 다른 확인 가능 조직이나 장기와도 연관될 수 있다. 요에서 매우 소량의 방사선이 검출되어, 투여량 중 소량만이 전신 흡수된다는 것을 암시한다. 이와 대조적으로, 많은 지원자의 소장/결장에서, 투여 24시간 후 다량의 방사선이 검출되어(초기 투여량의 평균 1/3), 이 물질이 배설 전임을 보여준다. 이 결과는 도 4에 도시하였다. 따라서, 상기 결과는 SMBV-Q2 제제는 점막부착성이고, 예를 들어 위장관(GI) 영역의 진단 목적으로 상당히 유용하게 사용될 수 있음을 나타낸다.
실시예 9 : 정제 혈구응집소(Ha)/바이오벡터 제제의 비강 투여 평가
인플루엔자 단백질 용액은 단편 인플루엔자 백신을 기본으로 하며, 서로 다른 인플루엔자 단백질의 블렌드이다: 혈구응집소(HA), 뉴라미니다아제(NA) 및, 매트릭스 단백질, 핵단백질, 세가지 폴리머라아제 등과 같은 다른 바이러스 단백질. 혈구응집소가 이 단편의 주요 항원으로 생각된다. SMBV에 대한 HA의 결합을 특성화하기 위하여, SMBV에 대한 정제 HA의 결합을 분석하였다. 정제 HA는, 전통적인 브로멜린 방법(Wiley et al., Ann. Res. Biochem. 56:365-394, 1987)을 사용하여, 인플루엔자 바이러스(Strain B/Harbin)로부터 얻었다.
9(a). SMBV에 대한 HA의 결합 시험
제제를 수크로오스 경배(0 내지 20%)상에서 분리한 후 SMBV에 대한 HA의 결합율을 분석하였다. 수크로오스 경배는 SMBV에 결합한 HA로부터 유리 HA를 분리하기 위하여 사용하였다. 유리 HA는 경배의 마지막 분획으로 분리되었다. 또한, HA 가 SMBV와 함께 제제화되었기 때문에, 이것이 SMBV에 결합되어 단백질 밀도의 변화가 나타났다. SMBV에 대한 HA의 결합이 거의 정량적으로 관찰되었다. 마이크로BCA 기법이나 280nm에서 조사후 항원 고유의 형광을 측정하여 단백함량을 어세이하였다.(이 두 방법간의 차이는 발견되지 않음) 이 실험 결과를 도 5에 도시하였다.
9(b). 바이오벡터TM내 HA의 i.n. 투여에 대한 마우스의 반응
20㎕ 또는 50㎕ PBS 용액 또는 현탁액 중의 혈구응집소 단독 또는 바이오벡터 제형의 혈구응집소(HA) 5㎍으로, 4마리의 마우스(female)를 D0일에 면역화하고, D14일에 부스트하였다. 5㎍의 HA에서, HA/지질의 비율은 1/10이었고, 도입된 SMBV 양은 약 220㎍이었다. 한 그룹의 마우스는 가볍게 에테르 마취하였다. 의식이 있는 동물의 외측 비공에 20㎕를 투여하면, 항원이 상부 호흡기관에 제한된다. 마취된 동물의 비공으로 50㎕량을 직접 투여하면, 적어도 항원의 일부가 하부 호흡기관 및 폐에 침착된다.
네가지의 서로 다른 바이오벡터를 사용하였다: 재현탁되거나(res.) 분산된(disp.), 양전하(SMBV-Q2, SMBV-Q3) 및 음전하(SMBV-P2, SMBV-P3)의 경-바이오벡터. HA는 바이오벡터에 사전-로딩하거나(SMBV 중의 HA), 간단히 사후-로딩(HA+SMBV), 즉 동물에 투여하기 직전에 혼합하였다. HA 단독을 대조군으로 사용하였다. D28일에 마우스를 치사시켰다. 혈청 샘플을 취하여, 항원 특이적인 항체를 측정하였다(ELISA). 그 결과를 하기 표 9-1에 나타내었다.
| 비마취 동물 | 마취 동물 | ||||
| HA 투여 | HA | SMBV중의 HA | HA+SMBV | HA | SMBV 중의 HA |
| 단독 | 100 | 200 | |||
| disp. SMBV-P2 | 200 | 200 | 60 | ||
| res. SMBV-P3 | 400 | 30 | 30 | ||
| res. SMBV-Q3 | 10 | 20 | 30 | ||
| disp. SMBV-Q2 | 2000 | 2000 | 4000 | ||
| 상기 숫자는, 기저 0.2 이상에서 492nm에서의 흡수에 대응하는 샘플 희석액의 역수로서 결정되는 혈청 IgG 역가(기하평균)이다. |
실시예 10 : 디에틸렌트리아민 펜타아세트산(DTPA)의 경비, 질 및 설하 투여
DTPA는 진단 도구로 사용되어, 인듐이나 가돌리늄과 같은 화합물의 투여를 가능하게 한다. DTPA는 친수성이고, 혈장으로부터 빠르게 소실되어 세포외 물의 효과적인 표식으로 생각된다. (H.J. Weinmenn, RC et al, Characteristic of Gd-DTPA-a potential NMR contrast agent, A.J.R. 142:619 (1984); Brasch R.C. et al., Contrast enhanced NMR imaging. Animal study using gadolinium DTPA complex., A.J.R. 142:625 (1984); Doucet D. et al., in enhanced magnetic resonance imaging, p87-92, Editor val M. Runge and C.V. Mosby. Company edition (St. Louis, Missouri) (1989))
111In-DTPA로 양이온성 SMBV를 로딩하였다. 이를 위하여 DTPA(Fluka) 용액(물 중 12mM) 1 부피를, 1 부피의111InCl3(10mCi/ml Cisbio)로 라벨하였다. 실시예 1(c)에서 제조되었으며, 물 20mg/ml에서 2mEq/g의 전하밀도를 가지는 양이온성 SMBV 1 부피를,111In-DTPA용액(6mM) 1부피와 혼합하였다. 동일한 과정을 거치되 양이온성 SMBV를 사용하지 않고 대조 제제를 제조하였다.
두 제제를 모두, 세가지의 다른 점막 경로를 통해 랫트(female)에 투여하였다: 코, 질 또는 설하. 투여 후, D+2분, D+5분, D+15분, D+30분, D+1시간, D+2시간, 및 D+4시간(D는 0시임)에 각 동물로부터 소량의 혈액을 취하여, 감마카운터를 이용하여 방사선을 측정하였다.
또한, 두가지 대조군을 실험하였다. 제 1 대조군에서는 제제를 정맥 투여하였다. 이 경우 제제의 낮은 삼투압을 보충하기 위하여, 그리고 시트레이트 완충액이 DTPA와 같은 다카르복시 화합물과 양이온성 SMBV간의 분자 상호작용을 억제할 수 있기 때문에,111In-DTPA-SMBV-Q2를 시트레이트 NaCl 완충액(소디움 시트레이트 1mM, NaCl 150mM)에 희석하였다. 제 2 대조군에서는 시트레이트 완충액(1mM, pH 6)에 희석한 제제를 경비 투여하였다.
111In-DTPA-SMBV를 점막 투여한 후 얻어진 결과를 도 6, 7 및 8에 도시하였다. 이 비교 약물동력학 실험은,111In-DTPA 흡수 속도에 있어서, 경비 및 질 투여경로가 필적한다는 것을 보여준다. 경비 또는 질 투여된 양이온성 SMBV와 결합된111In-DTPA는 흡수 반감기 각각 7분 및 27분으로 빠르게 흡수되었다. 이러한 빠른 흡수속도는 최고 혈장 농도에 이르는데 소요되는 시간(Tmax)에 반영되어 나타난다. Tmax는 경비 경로에서 30분, 질 경로에서 60분이었다.111In-DTPA-SMBV의 경비 및 질 투여후111In-DTPA의 소실 반감기는 각각 2.0시간 및 2.3시간이었다.(111In-DTPA-SMBV 정맥투여시 소실 반감기 13분과 비교됨) 이 값은 인간에 경비투여한 후 양이온성 SMBV의 반감기(2.3시간, 실시예 8 참고)와도 비교된다.
111In-DTPA-SMBV를 설하투여한 결과, 낮지만 분명하게 이 경로를 통한111In-DTPA의 흡수가 나타났다. 또한,111In-DTPA-SMBV를 시트레이트 완충액으로 경비 투여할 경우, 실질적인 흡수가 얻어지지 않았다. 이 결과는111In-DTPA와 양이온성 SMBV의 결합이111In-DTPA의 점막 흡착을 위하여 필요하다는 것을 보여준다.
정맥 투여(I.V.)에 비해, 모든 점막 경로가 혈장에서111In-DTPA의 체류시간을 나타내는, 혈장 AUC(area under curve) 증가를 촉진하였다.(도 9) 실제, 경비 및 질 투여는 정맥투여에 비해 300%의 증가를 보였으나, 설하투여시는 150% 증가만을 보였다.
실시예 11 : 바이오벡터를 이용한 인플루엔자 바이러스 항원의 일가 단편의 경비 투여와, 바이오벡터를 이용하지 않은 인플루엔자 바이러스 항원의 경비 및 피하 투여와의 비교
11(a). SMBV에 대한 항원의 결합 시험
인플루엔자 백신 단편을, 서로 다른 인플루엔자 단백질의 블렌드로부터 제조하였다: 혈구응집소(HA), 뉴라미니다아제(NA) 및, 매트릭스 단백질, 핵단백질, 세가지 폴리머라아제 등과 같은 다른 바이러스 단백질. 혈구응집소가 이 단편의 주요 항원으로 생각된다. SMBV에 대한 전체 단편 단백질의 결합은 실시예 9에 기재된 바와 같은 기법을 사용하여 분석하였다.
SMBV의 초분자 구조(다당 코어에 대한 지질의 결합)가 변하지 않고 남아 있는지 여부를 확인하기 위하여, SMBV의 서로 다른 부분을 라벨화하였다. SMBV-Q2(PSC)의 내부를 공유결합 형광으로, 막은 디페닐헥사트리엔(DPH)으로 라벨하였다. 단백질 어세이(마이크로BCA 기법) 또는 280nm에서 형광을 이용하여, 수크로우스 경배(0 내지 20%)상에서 총 단백질을 추적하였다. 수집된 분획의 분석결과를 도 10에 나타내었다.
도 10으로부터, 항원은 SMBV-Q2(PSC+지질)로서 동일 분획에서 발견되고, 대부분의 HA가 SMBV에 결합되어 있는 것을 관찰할 수 있다. 또한, 제제 중에서 항원과 결합될 때도, SMBV의 초분자구조(PSC+지질의 결합)는 변하지 않고 유지되었다.
SMBV-Q2에 대한 인플루엔자 단백질 단편의 결합을 최적화하기 위해서, 외층의 서로 다른 구성분(즉, DPPC, DPPC/콜레스테롤, 난(卵)-PC 및 난-PC/콜레스테롤)을 조사하였다. 대조군으로는 내층 PSC 코어 단독(SMBV-Q1) 및 외층 구성분 단독(즉, 리포솜의 막으로서)을 사용하였고, 간섭을 일으키는 것을 피하기 위해서 외층 구성분이나 PSC는 형광제로 라벨하지 않았다. 그 결과를 도 11에 도시하였고, 정량적 분석은 표 11-1에 나타내었다.
| 나노입자의 형태 | 결합율(%) |
| 리포좀- 난 PC- 난 PC/콜레스테롤(70/30, w/w)- DPPC- DPPC/콜레스테롤(70/30, w/w) | ndnd3511 |
| 다당코어 (PSC)(SMBV-Q1) | 37 |
| SMBV (SMBV-Q2)- PSC/난PC- PSC/난PC/콜레스테롤- PSC/DPPC- PSC/DPPC/콜레스테롤 | 36375290 |
표 11-1에 나타낸 바와 같이, 리포좀이나 SMBV-Q1의 다당코어(PSC)에 대한 인플루엔자 항원의 결합은 11 내지 37% 범위에 있는 것으로 밝혀졌다. 그러나, SMBV-Q2(PSC/지질 복합체)에 대한 항원의 결합은 막구성에 따라 52% 내지 90%로 유의성 있게 높은 것으로 나타났다. 이러한 결과는 이중 특성을 가진 SMBV 초분자구조에 의하여 설명될 수 있다. 이 구조에서 항원은 외층에 결합되며, 그 아래의 양이온성 다당코어에 의하여도 안정화되어, 최고의 외층 조합은 DPPC/콜레스테롤이 된다.
11(b). 바이오벡터내 인플루엔자 바이러스 항원을 경비투여한 경우와, 항원만을 경비 또는 피하 투여한 경우, 마우스의 반응 비교
바이오벡터와 배합된 인플루엔자 항원(Flu/BV)을 경비투여할 경우와, 유리 인플루엔자 항원(Flu/Ag)을 피하투여할 경우의 면역생물학적동등 투여량을 확인하기 위하여 시험하였다. 경비투여된 Flu/BV에 의하여 유도된 항원 반응을, 피하투여된 유리 Flu/Ag에 의하여 유도된 항원 반응과 비교하였다.
경비투여 제제는, 인플루엔자 단백질 용액, 인플루엔자 바이러스 단편(Strain A/Singapore NIB16H1N1)을 양이온성 SMBV 현탁액과 혼합하여 제조하였다. SMBV-Q2와 결합된 인플루엔자 바이러스 항원 단편(Flu/Ag)으로부터 만들어진 서로 다른 Flu/BV 제제로 면역화한 마우스를 평가하였다.
15 마리의 마우스(BALB/cj/Rj, female, 10주령)를 세 그룹으로 나누어(5 마리 마우스/그룹), 유리 Flu/Ag(대조군)나 Flu/BV를 투여하였다. 투여는 마취되지 않은 동물에 대하여 행하였다. 투여 프로토콜을 표 11-2에 요약하여 표시하였다.
| 항원 제제 | 투여 경로 | 부피(㎕/투여) | 액체량(㎕/투여) | HA량(㎕/투여) | |
| 초회 | 부스트 | ||||
| 유리 Flu/Ag | s.c. | s.c. | 100 | / | 5 |
| 유리 Flu/Ag | i.n. | i.n. | 25 | 50 | 5 |
| Flu/BV | i.n. | i.n. | 25 | 50 | 5 |
| s.c.: 피하, i.n.: 경비 |
마우스에, D0일에 초회 투여하고, D21일에 부스트한 후, 면역반응을 D35일에 분석하였다. 혈청 샘플을 취하여, 항체 역가 및 혈구응집억제시험(IHA)을 하여 분석하였다. 500㎕의 인산 완충 염수로 비강을 세척하여 비분비물을 얻었고, 코의 IgG 및 sIgA 역가 레벨을 결정하였다. 그 분석 결과를 표 11-3에 나타내었다.
| 항원 제제 | 투여 | 혈청 반응 | 코의 반응 | |||
| 총 IgG | IHA | 총 sIgA | 특이적IgG | 특이적sIgA | ||
| 유리 Flu/Ag | s.c./s.c. | 350,000 | 320 | 0 | 64 | 0 |
| 유리 Flu/Ag | i.n./i.n. | 2,000 | 0 | 0 | 0 | 1.5 |
| Flu/BV | i.n./i.n. | 145,000 | 240 | 581 | 48 | 128 |
| 마우스에 D0일에 초회 투여하고, D21일에 부스트한 후, 면역반응을 D35일에 분석하였다. 각 그룹에 대한 HA 투여량은 5㎍이었다. |
피하투여된 유리 Flu/Ag는 고 IHA 역가와 함께 강력한 혈청 IgG 반응을 유도하였다. 피하투여한 대조군과 비교시, 경비 투여된 유리 항원은 어떤 특이적인 혈청 반응을 유도하지 못하였다. 이와는 대조적으로, 경비 Flu/BV 제제는, 피하투여된 유리 항원에 의하여 얻어진 반응과 유사한 강력한 혈청 반응을 유도하였다. 또한, 경비투여 Flu/BV 제제는 비세척물에서 특이적 sIgA를 유도한 것으로 나타났다. 이와는 대조적으로, 경비 또는 피하투여된 유리 Flu/Ag는 어떤 점막 반응도 유도하지 못하였다.
상기 결과에서 명백한 바와 같이, 양이온성 SMBV와 결합된 인플루엔자 항원(Flu/BV 제제)을 경비투여한 경우, 피하투여된 유리 Flu/Ag과 동등한 IgG 및 IHA 역가를 유도할 수 있었다. 또한, 경비투여된 Flu/BV 제제만이 높은 혈청 IgA 역가와 특히 코에서 sIgA 항체 반응을 유도하였다.
Claims (46)
- 천연 폴리머, 천연 폴리머의 유도체 또는 가수분해물, 또는 그 혼합물을 포함하여 이루어진 바이오벡터와 배합된 물질을, 포유동물의 점막 표면에 접촉시키는 단계를 포함하여 이루어지는, 포유동물의 점막에 물질을 투여하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 천연 폴리머가 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당, 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당의 유도체 또는 가수분해물, 또는 그 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당이 전분, 덱스트란, 덱스트린 및 말토덱스트린으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서,그람 당 0 내지 2 밀리당량의 이온성 전하가 상기 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당에 그라프트된 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항에 있어서,상기 이온성 전하가 양전하인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 양전하가, 4급 암모늄 그룹, 1급 아민, 2급 아민, 또는 3급 아민에서 선택되는 양이온성 또는 염기성 그룹의 존재에서 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 양전하가, 4급 암모늄 그룹의 존재에서 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서,상기 양전하가, 콜린, 2-히드록시프로필트리메틸암모늄, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에틸아민, 및 2-디에틸아미노에틸아민 또는 아미노산에서 선택되는 리간드의 존재에서 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 4 항에 있어서,상기 이온성 전하가 음전하인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서,상기 음전하가, 인산염, 황산염 또는 카르복실산염에서 선택되는 음이온성 또는 산성 그룹의 존재에서 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9 항에 있어서,상기 음전하가, 인산염의 존재에서 기인하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당이 양성친화성 화합물의 층으로 부분 또는 완전 코팅된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서,상기 양성친화성 화합물이 인지질 또는 세라마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서,상기 인지질이, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 히드록시콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 세린 및 포스파티딜 글리세롤인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 바이오벡터의 직경이 20-200㎚ 임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 바이오벡터의 직경이 20-100㎚ 임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당이 점막 표면에 비특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 바이오벡터가 분산되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 바이오벡터가 건조된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제 19 항에 있어서,상기 건조된 바이오벡터가 재현탁되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 물질이 치료제, 예방제 또는 진단제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 치료제가, 방사성약제, 진통제, 마취제, 식욕감퇴제, 항-빈혈제, 항-천식제, 항-당뇨제, 항히스타민약물, 항염증약, 항생제, 항무스카린성약제, 항-신생물제, 항바이러스제, 심혈관계 약물, 중추신경자극제, 중추신경억제제, 항우울제, 항간질제, 불안완화제, 최면제, 진정제, 항-정신병약물, 베타-차단약물, 지혈제, 호르몬, 혈관확장제, 혈관수축제 또는 비타민인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 예방제가 병원균에 대한 백신인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서,상기 병원균이 바이러스, 세균, 효모 또는 진균인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서,상기 바이러스가, 인플루엔자 바이러스, 시토메갈로바이러스, HIV, 파필로마바이러스, 호흡기합포체 바이러스, 회백수염 바이러스, 폭스바이러스, 홍역 바이러스, 아르보바이러스, 콕삭키바이러스, 허피스 바이러스, 한타바이러스, 간염 바이러스, 라임병 바이러스, 볼거리 바이러스 또는 로타바이러스인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 25 항에 있어서,상기 바이러스가 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 25 항에 있어서,상기 바이러스가 HIV인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서,상기 세균이, 나이세리아(Neisseria)속, 아크로박터(Acrobacter)속, 슈도모나스(Pseudomonas)속, 포르피로모나스(Porphyromonas)속, 살모넬라(Salmonella)속, 에스테리키아(Escherichia)속, 파스퇴렐라(Pasteurella)속, 시겔라(Shigella)속, 바실러스(Bacillus)속, 헬리박터(Helibacter)속, 코리네박테리움(Corynebacterium)속, 클로스트리듐(Clostridium)속, 마이코박테리움(Mycobacterium)속, 예르시니아(Yersinia)속, 스타필로코커스(Staphylococcus)속, 보르데텔라(Bordetella)속, 브루셀라(Brucella)속, 비브리오(Vibrio)속 또는 스트렙토코커스(Streptococcus)속에 속하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 24 항에 있어서,상기 병원균이 플라스모디움(Plasmodium)속, 시조스토마(Schisostoma)속 또는 캔디다(Candida)속에 속하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 진단제가 콘트라스트제 또는 영상화제인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 진단제가 각막 불규칙성을 검출할 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 21 항에 있어서,상기 진단제가 검출가능 그룹으로 라벨되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 32 항에 있어서,상기 검출가능 그룹이 방사성 그룹, 자성 그룹 또는 형광성 그룹인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 물질이 작은 화학 분자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 34 항에 있어서,상기 작은 화학 분자가, 유기분자, 무기분자, 또는 유기-금속분자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 물질이 생물학적 분자인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 36 항에 있어서,상기 생물학적 분자가, 아미노산, 올리고펩티드, 펩티드, 단백질, 당단백, 지단백, 프로테오글리칸, 단당, 올리고당, 다당, 지질다당, 지방산, 이코사노이드, 지질, 중성지방, 인지질, 당지질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 핵산, DNA 분자, RNA 분자, 단당, 올리고당 또는 다당인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,하나 이상의 물질이 상기 바이오벡터와 배합되어 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 물질이 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당의 내부 코어에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서,상기 물질이 가교-결합된 다당 또는 가교-결합된 올리고당의 외부 표면에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서,상기 물질이 양성친화성 화합물층의 내부 코어에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서,상기 물질이 상기 층의 외부 표면에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 물질이, 포유동물에 투여되기 전에 바이오벡터에 부가되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 물질과 바이오벡터가, 포유동물에 투여될 때 서로 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서,상기 점막 표면이, 코, 구강, 입, 질, 눈, 귀, 폐관, 요도, 소화관 또는 직장의 표면인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 45 항에 있어서,상기 점막 표면이, 코, 질 또는 눈의 표면인 것을 특징으로 하는 방법.
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