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KR20010022319A - 비타민 ｄ 및 칼슘을 포함하는 약학적 조성물, 그제조방법 및 치료적 용도 - Google Patents

비타민 ｄ 및 칼슘을 포함하는 약학적 조성물, 그제조방법 및 치료적 용도 Download PDF

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KR20010022319A
KR20010022319A KR1020007000898A KR20007000898A KR20010022319A KR 20010022319 A KR20010022319 A KR 20010022319A KR 1020007000898 A KR1020007000898 A KR 1020007000898A KR 20007000898 A KR20007000898 A KR 20007000898A KR 20010022319 A KR20010022319 A KR 20010022319A
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mannitol
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발레리마우리지오
토세티알레산드로
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Abstract

본 발명은 프로필렌 글리콜, 분자량 300 내지 1500의 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파라핀 또는 실리콘 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제를 포함하며, 성인의 칼슘 및 비타민 D 영양 결핍 치료에 유용한 비타민 D 및 칼슘 함유 약학적 조성물을 제공한다.

Description

비타민 Ｄ 및 칼슘을 포함하는 약학적 조성물, 그 제조방법 및 치료적 용도{Pharmaceutical compositions containing vitamin D and calcium, their preparation and therapeutic use}
성인의 칼슘 대사와 관련된 다양한 질환에 있어서, 비타민 D와 칼슘염의 개별적 용도 및 병용 투여되는 경우의 용도는 본 발명이 속하는 기술분야에 이미 알려져 있다. 예를 들어, FR 2724844호에는 다골증의 치료에 비타민 D와 칼슘염을 함께 투여하는 방법이 청구되어 있다.
그러나, 오늘날 유용한 비타민 D와 칼슘-계 약제는 비타민 D와 칼슘을 함께 사용할 수 없게 하는 많은 문제점들을 안고 있다.
본 발명에서 특별히 다루고자 하는 상기 약학적 조성물이 직면한 문제점은 다음과 같다.
a) 최종 혼합물에서 비타민 D3분포의 균일성;
b) 사용된 칼슘염 분말의 유동성; 및
c) 필요에 따라 현탁제로 제조될 때 재구성 속도.
사실상, 이러한 조성물의 제조에 있어서, 비타민 D는 순수 결정형보다 안정성이 우수한 소위 "코팅" 형태로 사용되는 것이 일반적이다.
그러나, "코팅" 형태는 매우 밀도가 높고 부드러운 작은 과립으로 이루어져 있어서 최종 혼합물내 분포의 문제를 더 크게 하는데, 이들은 이미 본 발명에서 다루고자 하는 약학적 조성물의 다른 성분에 비하여 소량이기 때문에 분포 상의 문제점을 안고 있다.
또한, 이러한 약학적 조성물에서 가장 널리 사용되는 칼슘염의 형태는 유동성이 나쁜 미세 분말(fine powder) 형태이어서 일반적인 고출력 창치를 사용하려 가공할 수 없기 때문에 과립화 공정(함습 또는 건조)을 실시하고 있다. 그러나, 과립(적절한 분산을 위한 특별한 부형제로 제조된 과립을 포함하는)은 낮은 분산율(disgregation rate)을 갖는데, 이는 포(bag)에 담기는 약학적 제제를 제조하는데 매우 바람직한 반면에, 우수한 생체 이용률을 보증하고 필요에 따라 현탁제로 제조되기 위해서는 칼슘염을 미세하게 분쇄하여 현탁제 내에서 침전 속도를 감소시키고, 이러한 형태의 과립 현탁제로 복용될 때 문제시 되는 "샌드(sand)" 효과를 제거하여야 한다.
그러므로, 비타민 D와 칼슘을 함께 함유하는 새로운 약제는 고용량의 칼슘과 매우 낮은 용량의 비타민 D(예를 들어, 비타민 D 500 내지 1,000IU에 대하여 칼슘 1 내지 2g)가 균일하게 혼합될 수 있어야 하고, 안정성 우수하여야 하며, 생체 이용률이 높아야 하며, 제조장치를 고속으로 운전하여 생산하기에 적합하여야 하고, 환자가 복용하는데 편리하여야 할 필요성이 있다.
본 발명은 칼슘염과 비타민 D를 포함하는 약학적 조성물, 그 제조방법, 및 골다공증과 같은 뼈 조직의 손실을 포함하는 성인병의 치료 및 대퇴부 골절과 다른 비-척추 골절을 유도할 수 있는 칼슘 대사와 관련된 성인병의 예방에 있어서의 그들의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 칼슘염의 "과립"이 프로필렌 글리콜 또는 분자량 300 내지 1500의 폴리에틸렌 글리콜의 존재하에서(차후에 물에 분산되어야 할 제제의 경우), 또는 액상 파라핀 또는 실리콘 오일(차후의 분산이 필요없는 약학적 조성물의 경우)을 이용하여 비타민 D 500 내지 1,000IU에 대하여 칼슘 1 내지 2g의 비율로 제조되어 상술한 바와 같은 문제점을 극복할 수 있다.
상기 글리콜에 칼슘염을 부가함으로써 놀랍게도 다음의 3가지의 장점을 얻을 수 있다.
a) 상기 조성물의 다른 성분 뿐만 아니라 칼슘 과립에 글리콜이 균일하게 확산 분포되어 코팅된 비타민 D3의 작은 과립이 "결합"되도록 한다. 이러한 방법에 의해 상기 시스템에 비타민의 입자가 고착되고, 이는 비타민 입자의 균일한 분포를 가능하게 한다.
b) 상기와 같은 결합제로 형성된 비전형적인 칼슘염 과립은 유동성이 개선되고, 그 결과 매우 부드러운 혼합물이 얻어져 고출력 장치를 이용하여 제조하는 것이 가능하다.
c) 그러나, 상술한 바와 같은 칼슘염의 유동성의 개선으로 인한 칼슘염의 완전한 재분산성이 저하되지 않으므로 필요한 경우에는 수성 현탁제로 재구성될 수 있다.
또한, 칼슘 포스페이트에 대한 프로필렌 글리콜의 함습 효과(moistening effect)를 고려하여야만 한다. 이러한 효과는 분산의 재구성 작용이 프로필렌 글리콜을 사용하지 않은 경우보다 더욱 빨라지도록 한다.
본 발명에 따른 결합제에 있어서, 특히 바람직한 것은 프로필렌 글리콜이다. 잘알려져 있는 프로필렌 글리콜의 신 맛과 저분자량의 폴리에틸렌 글리콜의 다소 쓴 맛에 대해서는 보통의 첨가제 및 감미제에 의해 쉽게 극복될 수 있어서, 결과적으로 제조되는 약학적 조성물은 복용의 불편함은 없다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 있어서 액상 파라핀과 실리콘 오일은 물에 분산될 필요가 없을 경우에 결합제로서 매우 유용한 것으로 판명되었다. 사실상 이러한 성분으로 전술한 부형제에서와 동일한 결합 효과 및 활성 성분의 균일한 분포를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 사용가능한 다양한 비타민 D의 형태 중에 비타민 D3, 비타민 D2및 이들의 혼합물이 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 칼슘염의 예는 포스페이트, 글리세로포스페이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트 및 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특히 바람직한 칼슘염은 칼슘 포스페이트이고, 더욱 특히 바람직한 것은 트리베이직(tribasic) 포스페이트이다.
칼슘 포스페이트의 일반적인 함량은 조성물 총 중량을 기준으로 30 내지 80%이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 일반적인 함습제(예를 들어, 수크로스 팔미테이트), 유동화제(예를 들어, 콜로이달 실리카), 현탁제(예를 들어, 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 카복시메틸 셀룰로오스), 감각 개선제(예를 들어, 향료, 시트르산), 감미제(예를 들어, 마니톨, 솔비톨, 사카린염, 아스파탐 등) 및 색소(예들 들어, E110)를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 피부에 적용(예를 들어, 크림 형태)하기에는 부적합하다.
본 발명에 따른 조성물의 바람직한 제형(포)에 있어서, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 조성물 총 중량을 기준으로 5 내지 15% 포함된다.
이하, 비제한적 실시예로 본 발명을 설명하고자 한다.
실시예 1
6000포 제조를 위한 로트
수크로스 팔미테이트, 시트르산 및 소듐 사카린을 0.5mm 메쉬의 체를 이용하여 체질하였다.
하기 공정 파라미터로 세팅된 고속 과립기에서 칼슘 포스페이트에 프로필렌 글리콜을 골고루 분포시켰다:
초퍼(chopper)는 꺼진 상태에서 80r.p.m.의 임펠라로 2분, 이어서 160r.p.m.의 임펠라와 1500r.p.m의 초퍼로 2분.
콜로이달 실리카, 필요한 마니톨의 양 중 25%, 시트르산 및 소듐 사카린을 상기 혼합물에 부가하였다.
상기 혼합물을 80r.p.m.의 임펠라와 1500r.p.m.의 초퍼로 6분 동안 혼합하여 균일한 조성물을 얻었다.
수크로스 팔미테이트, 마이크로클리스탈린 셀룰로오스 및 카복시메틸 셀룰로오스로 이루어진 프리믹스(premix), 레몬향, E110, 나머지의 마니톨 및 비타민 D3를 큐브 믹서에서 25r.p.m.의 속도로 15분 동안 혼합하여 별도 혼합물을 제조하였다.
이어서, 이 별도로 제조한 혼합물을 과립기로 옮기고, 다음의 공정 파라미터에 따라 상기에서 제조한 조성물과 혼합하였다;
140r.p.m.의 임펠라와 1500r.p.m.의 초퍼로 1분, 이어서 초퍼는 끄고 140r.p.m.의 임펠라로 30초 동안.
그 결과 수득되는 다음과 같은 조성을 과립을 포에 담았다;
트리베이직 칼슘 포스페이트 3.100g
(Ca++로서 1200mg)
100,000IU/g의 콜레칼시페롤(비타민 D3) 0.008g
(800IU에 해당)
프로필렌 글리콜 0.800g
E110 0.002g
콜로이달 실리카 0.120g
레몬향 0.100g
미정질 셀룰로오스-MCC 0.200g
소듐 사카린 0.015g
무수 시트르산 0.165g
수크로스 모노팔미테이트 0.120g
마니톨 총 중량 7.000g이 되도록 하는 양.
프로필렌 글리콜 대신에 폴리에틸렌 글리콜을 사용한 것을 제외하고는 유사한 방법으로 다음과 같은 조성을 갖는 조성물을 함유하는 포를 제조하였다.
트리베이직 칼슘 포스페이트 3.100g
(Ca++로서 1200mg)
100,000IU/g의 콜레칼시페롤(비타민 D3) 0.008g
(800IU에 해당)
폴리에틸렌 글리콜 400 0.800g
E110 0.002g
콜로이달 실리카 0.120g
레몬향 0.100g
미정질 셀룰로오스-MCC 0.200g
소듐 사카린 0.015g
무수 시트르산 0.165g
수크로스 모노팔미테이트 0.120g
마니톨 총 중량 7.000g이 되도록 하는 양.
실시예 2(정제)
20,000정 제조
하기 공정 파라미터로 세팅된 고속 과립기에서 칼슘 포스페이트에 액상 파리핀을 골고루 분포시켰다;
초퍼는 꺼진 상태에서 80r.p.m.의 임펠라로 2분, 이어서 160r.p.m.의 임펠라와 1500r.p.m의 초퍼로 2분.
콜로이달 실리카, 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 사카린 및 오렌지향을 0.5mm 메쉬의 체로 체질하였다.
비타민 D3를 상기 체질한 성분들에 가하고 큐브 믹서에서 25r.p.m.의 속도로 5분 동안 혼합하였다.
이어서 솔비톨을 더 가하고 큐브 믹서에서 25r.p.m.의 속도로 10분 동안 더 혼합하였다.
혼합물을 과립기로 옮기고, 하기 공정 파라미터로 세팅하여 먼저 제조한 혼합물과 혼합하였다:
140r.p.m.의 임펠라와 1500r.p.m.의 초퍼로 1분, 이어서 초퍼는 끄고 140r.p.m.의 임펠라로 30초.
상기 과립을 소정의 중량으로 압축하여 다음과 같은 조성물 가진 정제를 얻었다;
트리베이직 칼슘 포스페이트 3.100g
(Ca++로서 1200mg)
100,000IU/g의 콜레칼시페롤(비타민 D3) 0.008g
(800IU에 해당)
액상 파리핀 0.500g
소튬 카복시메틸 셀룰로오스 0.050g
소듐 사카린 0.015g
오렌지향 0.100g
마니톨 총 중량 4.400g이 되도록 하는 양.
액상 파라핀 대신에 실리콘 오일을 사용한 것을 제외하고는 유사한 방법으로 다음의 조성을 가진 정제를 제조하였다;
트리베이직 칼슘 포스페이트 3.100g
(Ca++로서 1200mg)
100,000IU/g의 콜레칼시페롤(비타민 D3) 0.008g
(800IU에 해당)
실리콘 오일 0.500g
소튬 카복시메틸 셀룰로오스 0.050g
소듐 사카린 0.015g
오렌지향 0.100g
마니톨 총 중량 4.400g이 되도록 하는 양.
상술한 바와 같은 본 발명의 약학적 조성물은 성인의 칼슘 및 비타민 D의 영 결핍 치료에서 나이에 따른 뼈 조직 손실의 감소와 대퇴부 골절 및 다른 비-척추 골절의 예방을 위한 목적으로 제조되었다.
또한, 이러한 약학적 조성물은 코르티코스테로이드의 장기적 치료에 의해 유발되는 골다공증을 예방할 수 있다.
본 명세서에 사용한 I.U.는 국제 단위를 의미하며, 0.0025γ의 활성을 갖는 비타민 D3의 양과 일치한다.

Claims (18)

  1. 활성 물질로서 비타민 D와 칼슘염을 함유하는 약학적 조성물에 있어서,
    프로필렌 글리콜, 분자량 300 내지 1500의 폴리에틸렌 글리콜, 액상 파리핀 및 실리콘 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 결합제를 포함하며, 상기 비타민 D가 칼슘 1 내지 2g에 대하여 500 내지 1000I.U. 존재하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 칼슘염이 포스페이트, 글리세로포스페이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 글루코네이트 및 클로라이드로 이루어진 군에서 선택되는 염인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1항 또는 2항에 있어서, 상기 칼슘염이 칼슘 포스페이트인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 칼슘포스페이트가 약학적 조성물 총 중량을 기준으로 30 내지 80% 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 비타민 D가 비타민 D2(에르고칼시페롤), 비타민 D3(콜레칼시페롤) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 비타민 D가 비타민 D3인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 조성물 총 중량을 기준으로 5 내지 15% 포함하며, 포(bag)로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 결합제가 액상 파라핀 또는 실리콘 오일이며, 정제로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 7항에 있어서, 하기의 조성물 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    트리베이직 칼슘 포스페이트 3.100g
    (Ca++로서 1200mg)
    100,000IU/g의 콜레칼시페롤(비타민 D3) 0.008g
    (800IU에 해당)
    프로필렌 글리콜 0.800g
    E110 0.002g
    콜로이달 실리카 0.120g
    레몬향 0.100g
    미정질 셀룰로오스-MCC 0.200g
    소듐 사카린 0.015g
    무수 시트르산 0.165g
    수크로스 모노팔미테이트 0.120g
    마니톨 총 중량 7.000g이 되도록 하는 양.
  10. 제 7항에 있어서, 하기의 조성물 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    트리베이직 칼슘 포스페이트 3.100g
    (Ca++로서 1200mg)
    100,000IU/g의 콜레칼시페롤(비타민 D3) 0.008g
    (800IU에 해당)
    폴리에틸렌 글리콜 400 0.800g
    E110 0.002g
    콜로이달 실리카 0.120g
    레몬향 0.100g
    미정질 셀룰로오스-MCC 0.200g
    소듐 사카린 0.015g
    무수 시트르산 0.165g
    수크로스 모노팔미테이트 0.120g
    마니톨 총 중량 7.000g이 되도록 하는 양.
  11. 제 8항에 있어서, 하기의 조성물 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    트리베이직 칼슘 포스페이트 3.100g
    (Ca++로서 1200mg)
    100,000IU/g의 콜레칼시페롤(비타민 D3) 0.008g
    (800IU에 해당)
    액상 파리핀 0.500g
    소튬 카복시메틸 셀룰로오스 0.050g
    소듐 사카린 0.015g
    오렌지향 0.100g
    마니톨 총 중량 4.400g이 되도록 하는 양.
  12. 제 8항에 있어서, 하기의 조성물 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:
    트리베이직 칼슘 포스페이트 3.100g
    (Ca++로서 1200mg)
    100,000IU/g의 콜레칼시페롤(비타민 D3) 0.008g
    (800IU에 해당)
    실리콘 오일 0.500g
    소튬 카복시메틸 셀룰로오스 0.050g
    소듐 사카린 0.015g
    오렌지향 0.100g
    마니톨 총 중량 4.400g이 되도록 하는 양.
  13. a) 고속으로 회전하는 과립기에서 프로필렌 글리콜 또는 저분자량 폴리에틸렌 글리콜로 이루어진 결합제를 칼슘염에 분포시키는 단계;
    b) 콜로이달 실리카, 필요한 마니톨의 총 양 중 약 25%, 시트르산 및 소듐 사카린을 부가하고 적절한 속도로 소정의 시간 동안 혼합하는 단계;
    c) 수크로스 팔미테이트, 분산제, 향료, 색소, 나머지 양의 마니톨 및 비타민 D3로 이루어진 혼합물 별도로 제조하여 부가하고, 제제의 나머지와 혼합하는 단계; 및
    d) 수득되는 과립을 포에 담는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항 또는 7항에 따른 약학적 조성물의 제조방법.
  14. a) 고속으로 회전하는 과립기에서 액상 파리핀 또는 실리콘 오일로 이루어진 결합제를 칼슘염에 분포시키는 단계;
    b) 새로운 성분을 부가하기 전에 충분히 혼합해가면서, 콜로이달 실리카, 미리 체질한 카복시메틸 셀룰로오스 및 소듐 사카린의 혼합물에, 비타민 D3및 솔비톨을 부가한 후 상기 혼합물을 회전 과립기에 부가하고 적절한 속도로 소정의 시간 동안 혼합하는 단계; 및
    c) 과립을 소정의 중량으로 압축하여 정제를 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항 또는 8항에 따른 약학적 조성물의 제조방법.
  15. 제 1항에 있어서, 나이에 따른 뼈 조직의 손실을 감소시키고, 대퇴부 골절 및 다른 비-척추 골절을 예방하기 위해 성인의 칼슘 및 비타민 D 영양 결핍의 치료에 사용되는 것임을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 1항에 있어서, 코르티코스테로이드의 치료에 의해 유도되는 골다공증을 예방하기 위해 사용되는 것임 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 1항에 따른 약학적 조성물을 환자에게 투여하여 나이에 따른 뼈 조직의 손실을 감소시키고, 대퇴부 골절 및 다른 비-척추 골절을 예방함으로써 성인의 칼슘 및 비타민 영양 결핍을 치료하는 방법.
  18. 제 16항에 따른 약학적 조성물을 투여하여 코르티코스테로이드로 치료에 의해 유도되는 골다공증을 예방하는 방법.
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