KR20010033842A - 티엔에프 및 피디이-ⅳ 억제 활성을 갖는 헤테로시클릭화합물의 엔-옥사이드 - Google Patents
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Abstract
일반식(I)의 N-옥사이드 및 제약상 허용되는 그의 염은 치료제, 예를 들면, 염증성 질환의 치료제로서 유용하다.
식 중, R1은 CH3, CH2F, CHF2또는 CF3이고,
R2는 CH3또는 CF3이고,
R3는 불소, 염소, 브롬, CN 또는 CH3이고,
R4는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN 또는 CH3이다.
Description
유럽특허출원 제 A-0498722호에는 안지오텐신 A2(angiotensin A2)및 엔도텔린 억제제(endothelin inhibitors)로서의 퀴놀린 유도체가 기재되어있다.
포스포디에스테라제 및 또한 종양 괴사 인자(TNF)의 작용 양상 및 그의 억제제의 치료 유용성은 WO 97/44036 및 미국특허 제 5804588호에 기재되어 있고, 그의 내용은 여기에 참고로서 병합되어 있다. 이들 출판물은 특히 억제 활성을 갖는 퀴놀린 카복사미드를 기재하고 있다.
본 발명은 신규의 헤테로시클릭 화합물 및 그의 제형화 및 제약으로서의 용도에 관한 것이다.
도 1은 래트의 경구 투여 후에, 본 발명의 화합물 및 비교로서 공지 화합물의 pK 데이타를 나타내는 그래프이다.
본 발명은 치료 유용성, 특히, 예를 들면, TNF 및/또는 PDE IV 억제에 의한, 세포 활성을 매개하는 단백질과 관련되는 질병 상태의 치료를 위한 신규한 화합물을 제공한다. 본 발명에 의한 화합물은 하기 일반식(I)으로 표시되는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염이다.
상기식 중, R1은 CH3, CH2F, CHF2또는 CF3이고,
R2는 CH3또는 CF3이고,
R3는 플루오로, 염소, 불소, CN, 또는 CH3이고,
R4는 수소, 플루오로, 염소, 불소, CN 또는 CH3이다.
요약하면, 본 발명의 화합물은 WO 97/44036에 특별히 기재된 상응하는 유리 염기의 N-옥사이드이다. 본 발명의 신규 화합물은 우수한 용해도, 향상된 대사 안정성 및 향상된 약동학적 측면을 갖는다. 실시예 8의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 포유동물에 있어서 PDE IV의 효소 활성 또는 촉매 활성을 매개 또는 억제하는 방법, 및 포유동물에 있어서 TNF 생성을 억제하는 방법을 제공하는 것이며, 이 방법은 상기 포유동물에 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효량을 투여하는 것으로 된다.
염기성 기를 포함하는 일반식(I) 화합물의 어떤 것은 산부가염을 형성한다. 적합한 산 부가염은 황산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 염산염 및 브롬산염 등의 제약상 허용되는 무기산 부가염, 및 아세트산염, 타르타르산염, 말레산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 메탄설폰산염, α-케토글루타르산염, α-글리세로인산염 및 글루코스-1-인산염 등의 제약상 허용되는 유기산 부가염을 포함한다. 일반식(I) 화합물의 제약상 허용되는 염은 통상의 방법으로 제조했다.
본 발명의 화합물은 상응하는 유리 염기의 N-산화에 의해 제조될 수 있다. 유리 염기는 알려진 것이거나 또는 WO 97/44036에 기재된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 일반식(I)의 화합물은 유리염기를 클로로포름 등의 적당한 용매 중에서 아세트산 중의 과아세트산 또는 아세트산 중의 과산화수소로 처리하여 제조할 수 있다.
본 발명은 TNF-매개 질병 또는 질병 상태의 예방 및 치료를 포함하며, 상기 질병 상태는 TNF 자체의 생산, 또는 제한하는 것은 아니지만 IL-1 또는 IL-6 등의 다른 사이토카인의 방출을 야기하는 TNF에 의해서 TNF의 작용에 의한 모든 질병 상태를 의미한다. 그러므로, 예를 들면, IL-1이 주요 성분이고, 그의 생산 또는 작용이 TNF에 응답해서 악화 또는 분비되는 질병 상태는 TNF에 의해 매개된 질병 상태로 간주할 수 있다. TNF-β(림포톡신으로 또한 알려짐)는 TNF-α(카켁틴(cachectin)으로 또한 알려짐)와 유사한 구조와 상동을 갖으며, 이들각각은 비슷한 생리학적 반응을 유도하고, 같은 세포 수용체에 결합하기 때문에, TNF-α및 TNF-β는 본 발명의 화합물로 억제되므로, 여기서는 특별히 다르게 기술하지 않는한, 공동으로 "TNF"로서 언급한다.
PDE IV 억제제는 천식, 만성 기관지염, 아토피성 피부염, 아토피성 습진, 두드러기, 알러지성 비염, 알러지성 결막염, 춘계 결막염, 안염증, 눈의 알러지성 반응, 호산구 육아종증, 건선, 베체트병, 홍반, 아나필락시양 자반성 신염, 관절 염증, 관절염, 류마티스성 관절염 및 류마티스성 척추염 및 골관절염 등의 기타 관절염성 이상 상태, 패혈증성 쇼크, 궤양성 대장염, 크론병, 심근 및 뇌의 관류 손상, 만성 사구체신염, 내독소 쇼크 및 성인 호흡곤란 증후군을 포함하는 각종 알러지성 및 염증성 질병의 치료에 유용하다. 그 외에, PDE IV 억제제는 요붕증 및 대뇌 노쇠, 노인성 치매증(알츠하이머병), 파킨슨병과 관련된 기억 손상, 우울증 및 다중경색성 치매증 등의 대뇌 대사성 억제와 관련된 이상상태의 치료에 유용하다. PDE IV 억제제는 또한 심박동 정지, 뇌졸증 및 간헐성 파행증 등의 신경보호 작용으로 개선되는 이상 상태에 유용하다. 부차적으로, PDE IV 억제제는 위보호제로서 유용성을 갖을 수 있다. 본 발명의 치료 방법의 특수한 구현예는 천식의 치료이다.
본 명세서에서 치료용으로 숙고되는 바이러스는, 감염의 결과로서 TNF를 생산하는 것, 또는 일반식(I)의 TNF 억제제에 의해, 직접적 또는 간접적으로 복제가 감소되는 등의 억제에 민감한 것들이다. 이러한 바이러스는 제한하는 것은 아니지만, HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 사이토메갈로바이러스(CMV), 인플루엔자, 아데노바이러스 및 제한하는 것은 아니지만, 대상 포진 또는 단순 포진 등의 포진 바이러스 군을 포함한다.
본 발명은 더욱 구체적으로, 인간면역결핍 바이러스(HIV)로 고통받는 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 상기 포유동물에 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염의 유효 TNF 억제량을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 화합물은 또한 TNF 생산 억제를 필요로 하는 인간 이외 동물의 수의학적 치료와 관련해서 사용될 수 있다. 치료적으로 또한 예방적으로, 동물 중의 치료를 위한 TNF 관련 질병은 상기한 것, 특히 바이러스성 감염 등의 질병 상태를 포함한다. 이러한 바이러스는, 제한하는 것은 아니지만, 고양이 면역결핍 바이러스(FIV), 또는 말 감염성 빈혈 바이러스, 염소 관절염 바이러스, 비스나(visna) 바이러스, 매디(maedi) 바이러스 및 기타 렌티바이러스(lentivirus) 등의 기타 레트로바이러스 감염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 기생충, 효모 및 진균류 감염에 유용하며, 이러한 효모 및 진균류은 생체내에서 TNF에 의한 상향 조정에 민감하거나 또는 TNF 생산을 유도해내는 것이다. 치료의 바람직한 질병 상태는 진균류성 뇌막염이다.
일반식(I)의 화합물은 제약상 허용되는 형이 바람직하다. 제약상 허용되는 형태는, 특히 희석제 및 담체 등의 보통의 제약 첨가물이 배제되고, 보통의 투여량 수준에서 독성과 관련된 물질이 전혀 포함되지 않는 제약상 허용되는 수준의 순도를 의미한다. 제약상 허용되는 수준의 순도는 일반적으로 보통의 제약 첨가물을 배제하고 50% 이상, 바람직하기는 75%, 좀 더 바람직하기는 90% 및 여전히 좀 더 바람직하기는 95%이다. 본 명세서에 기재된, 용어 "제약상 허용되는"은 인간 및 수의용 모두에 적합한 물질을 포함한다.
일반식(I)의 화합물, 또는 필요에 따라 제약상 허용되는 그의 염 및/또는 제약상 허용되는 그의 용매화합물은 그 자체로서, 또는 바람직하기는, 제약상 허용되는 담체로 구성되는 제약 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 일반식(I)의 화합물, 필요에 따라 또는 제약상 허용되는 그의 염 및/또는 제약상 허용되는 그의 용매화합물, 및 제약상 허용되는 담체로 구성되는 제약 조성물을 제공한다.
유효 화합물은 적합한 경로, 치료를 필요로 하는 질환에 의존하는 바람직한 경로로의 투여를 위해 제형화할 수 있으며, 바람직하기는 단위 투여량 형태 또는 인간 환자가 단일 투여량으로 그 자신에게 직접 투여할 수 있는 형태이다. 유리하기로는, 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 투여 또는 호흡 기도를 통하는 것이 적합하다. 약제는 유효 성분이 느리게 방출되도록 설계될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 비경구는 피하주사, 정맥주사, 근육주사, 흉골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이 등의 온혈 동물의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 인간의 치료에 유효하다.
본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 세쉐이(sachet), 바이알, 분말제, 과립제, 로렌지(lozenge), 좌제, 재생성 분말제, 또는 경구 또는 살균성 비경구 용액 또는 현탁액 등의 액제일 수 있다. 국소용 제제물도 필요에 따라 또한 고려될 수 있다.
투여의 일관성을 얻기 위해, 본 발명의 조성물은 단위 용량의 형태인 것이 바람직하다. 경구 투여를 위한 단위 용량 형태는 정제 및 캡슐일 수 있고, 예를 들면, 시럽, 아라비아 고무, 겔라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제; 예를 들면, 미세결정성 셀룰로스, 락토스, 설탕, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 소르비톨 또는 글리신 등의 충전제; 예를 들면, 스테아르산 마그네슘염 등의 정제 윤활제; 예를 들면, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 스타치 글리콜산염 또는 미세결정성 셀룰로스 등의 붕해제; 또는 황산 라우릴 나트륨 등의 제약상 허용되는 습윤제 등의 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
고형의 경구용 조성물은 혼화, 충전, 정제화 등의 통상적인 방법으로 제제할 수 있다. 반복적인 혼화 작업은 다량의 충전제를 사용하는 조성물 전체에 유효 성분을 분포시키기 위해 사용할 수 있다.
이러한 작업은 물론, 이 분야에서는 통상적인 것이다. 정제는 보통의 제약 분야에서 잘 알려진 방법에 따라, 특히 장용성 피복제로 피복시킬 수 있다.
경구용 액제는 예를 들면, 에멀젼제, 시럽제 또는 엘릭실제일 수 있거나, 또는 사용 전에 물 또는 기타 적합한 부형제로 재구성하는 건저 제품으로 존재할 수 있다. 이러한 액제는, 현탁제(예를 들면, 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로스, 겔라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소첨가 식용 지방), 유화제(예를 들면, 레시틴, 소르비탄 모노올레이트, 또는 아라비아 고무), 비수용성 부형제(식용류를 포함할 수 있음, 예를 들면, 아먼드 오일, 분별화 코코넛 오일, 글리세린의 에스테르 등의 유성 에스테르), 프로필렌 글리콜, 또는 에틸 알콜, 방부제(예를 들면, 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산), 및 필요에 따라, 통상의 풍미제 또는 착색제 등의 통상의 첨가제를 함유할 수 있다.
조성물은 흡입제 또는 에어로졸 또는 분무기용 액제로서, 또는 흡입용 미세분말로서, 단독으로 또는 락토스 등의 불활성 담체와 조합해서 기도로의 투여용으로 적합하게 제제할 수 있다. 이러한 경우에서, 유효 화합물의 입자는 50 ㎛ 미만, 예를 들면, 0.1~50 ㎛, 바람직하기는 10 ㎛ 미만, 예를 들면, 1~10 ㎛, 1~5 ㎛ 또는 2~5 ㎛의 직경을 갖는 것이 바람직하다. 필요에 따라, 예를 들면, 이소프레날린, 이소에타린, 살부타몰 페닐에프린 및 에페드린 등의 교감신경흥분작용성 아민, 프레드니솔론 등의 코르티코스테로이드, ACTH 등의 부신 자극제인 기타 항천식제 및 기관지 확장제의 소량을 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위하여, 액체 단위 투여형은 화합물 및 멸균 부형제를 사용해서 제제할 수 있으며, 이것은 사용한 농도에 의존해서, 부형제 중에 현탁하거나 또는 용해시킬 수 있다. 액제에 있어서, 화합물은 주사용수에 용해할 수 있고, 적당한 바이알 또는 앰플에 충진 및 밀봉하기 전에 여과 멸균할 수 있다.
국소 마취제, 방부제 및 완충제 등의 보조약을 부형제 중에 용해시키는 것이 유리할 수 있다. 안정성을 높이기 위해, 조성물을 바이알에 충전시킨 후에 냉동시킬 수 있고, 물은 진공하에서 제거할 수 있다. 비경구용 현탁제는 화합물을 용해시키는 대신 부형제 중에 현탁시키는 것을 제외하고는, 실질적으로 같은 방법으로 제제할 수 있으며, 살균은 여과에 의해 성취할 수 없다. 화합물은 살균 부형제 중에 현탁하기 전에 산화 에틸렌에 노출시켜 살균할 수 있다. 계면활성제 또는 습윤제를 화합물의 균일한 분포를 촉진시키기 위해 조성물에 포함시키는 것이 유리하다.
조성물은 투여 방법에 의존해 유효 물질을 0.1~99 중량%, 바람직하기는 10~60 중량% 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물, 필요에 따라, 제약상 허용되는 그의 염 및/또는 제약상 허용되는 그의 용매화물은 또한 통상의 국소용 부형제와 혼합해서 국소용 제형으로서 투여할 수 있다.
국소용 제형은 예를 들면, 연고제, 크림제 또는 로숀제, 포화 드레싱제, 겔제, 겔 스틱제, 분무제 및 에어로졸제로서 제제할 수 있고, 연고제 및 크림제 중에 방부제, 약물 침투를 돕는 용제 및 연화제 등의 적절한 통상의 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 크림 또는 연고 기재 및 로숀용 에탄올 또는 올레일 알콜 등의 통상의 겸용성 담체를 함유할 수 있다.
일반식(I)의 화합물 및 필요에 따라, 제약상 허용되는 그의 염을 위해 사용될 수 있는 적당한 크림제, 로숀제, 겔제, 스틱제, 연고제, 분무제 또는 에어로졸제는 이 기술 분야에서 잘 알려진 통상의 제형, 예를 들면, Leonard Hill Books에서 출판한 Harry's Cosmeticology, Remington's Pharmaceutical Sciences, 및 영국 및 미국 약전 등의 표준 교과서 중에 기재된 바와 같은 통상의 제형이다.
일반식(I)의 화합물 또는 필요에 따라, 제약상 허용되는 그의 염은 제제물의 중량의 약 0.5~20 중량%, 바람직하기는 약 1~10 중량%, 예를 들면, 2~5 중량%이다.
본 발명의 치료에 사용된 화합물의 투여량은 질환의 심각성, 환자의 체중, 및 화합물의 상대적 효능성에 의해 통상의 방법으로 변하게 된다. 그러나, 일반적인 지침으로, 적합한 단위 투여량은 0.1~1000 mg, 예를 들면, 0.5~200 mg, 0.5~100 mg 또는 0.5~10 mg, 또 예를 들면 0.5, 1, 2, 3, 4, 또는 5 mg일 수 있고, 이러한 단위 투여량은 1일 1회 이상, 예를 들면, 1일 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회, 바람직하기는 1일 1회 또는 2회로 투여해서, 성인(70 kg)의 1일 총투여량이 약 0.1~1000 mg의 범위내, 즉, 약 0.001에서 20 mg/kg/일, 예를 들면, 0.007~3, 0.007~1.4, 0.007~0.14 또는 0.01~0.5 mg/kg/일, 또 예를 들면, 0.01, 0.02, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1 또는 0.2 mg/kg/일이고, 이러한 치료는 수주 또는 수개월 동안 연장될 수 있다.
분석 방법
일반식(I) 화합물의 포스포디에스테라제 IV 억제 활성을 확인하기 위해 사용되는 분석은 실링(Schilling) 등의 Anal. Biochem. 216: 154 (1994), 톰슨(Thompson) 및 스트라다(Strada)의 Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119 (1979) 및 그리스트우드(Gristwood) 및 오웬(Owen)의 Br. J. Pharmacol. 87:91쪽 (1986)에 기재된 표준 분석 방법이다.
일반식(I)의 화합물은 이러한 분석에서 질병 상태와 관련된 포스포디에스테라제 IV 치료에 유용한 것으로 믿어지는 것과 일치하는 수준에서 활성을 나타냈다.
인간 말초 혈액 단핵세포(PMBC's)에서 TNF 생산을 억제하는 일반식(I) 화합물의 능력은 다음과 같이 측정했다. PMBC's는 표준 방법에 의해 신선하게 채혈한 혈액 또는 "Buffy coats"로 부터 제조했다. 세포를 억제제 존재 또는 부재하에 RPMI1640 + 1% 우태혈청 중에 플레이트했다. LPS(Lipopolysaccharide(내독소); 100 ng/ml)을 첨가하고, 배양물을 95% 공기/5% CO2의 분위기에서 37℃에서 22시간 동안 배양했다. 상징액을 시판용 키트를 사용하여 ELISA(효소 결합 면역흡착 검사)로 TNFα에 대해서 시험했다.
생략형(Abbreviations)
기니아피그 폐 모델 중의 활성은 마우서(Mauser) 등의 Am. Rev. Respir. Dis. 148:1623 (1993) 및 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 152: 467 (1995)에 기재된 방법을 사용해 측정했다.
본 발명의 화합물의 약동학적 윤곽은 혈액 채취를 위해 우측 경동맥에 캐뉼러를 설치한 래트 중에서 결정했다. 정맥내 투여를 위해서, 화합물은 적당항 제형, 예를 들면, 물 중의 10 v/v% DMSO, 50 v/v% PEG 400으로 처리하고, 투여는 좌측 경정맥의 캐뉼러 처리로 행했다. 샘플을 투약 후, 5분, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8시간째에 모았다. 경구투여를 위해, 화합물은 적당한 제형, 예를 들면, 물 중의 0.4 w/v% 메틸셀룰로스로 제제했다. 샘플을 투약 후, 0.5, 1, 2, 4, 6 및 8 시간째에 모았다. 몇몇 경우에는, 샘플을 투약 후 12시간째에 모았다. 각각의 혈액 샘플을 원심분리하여 혈장을 얻고, 이어서, 약물 농도를 표준 방법, 예를 들면, 단백질을 침전시킨 후, 액체 크로마토그라피-질량 스펙트로메트리를 사용해 결정했다.
결과를 아래에 표로 나타냈고, 또한 도 1에 나타냈다. 도 1은 래트의 경구 투여 후, PK 데이타의 그래프이며, PC(혈장 농도; ng/ml)를 t(시간; hrs)에 대해 작성했다. 도면에서 ■은 실시예 8의 화합물을 나타내고, ●은 유리 염기를 나타낸다. 상기 결과에서, 본 발명의 신규 화합물의 우월성이 증명되었다.
| 실시예 8 | 유리 염기 | |
| 투여랑 (iv) (mg/kg) | 1 | 1 |
| 투여량 (po) (mg/kg) | 3 | 3 |
| Cmax (po) (ng/ml) | 3054 | 1008 |
| AUC0-last(po)(ng.h/ml) | 30169 | 6860 |
| t1/2(po)(h) | 20 | 4.5 |
pH 7에서 물 중의 실시예 8 화합물의 용해도는 0.2 mg/ml이었다. 같은 조겅하에서, 상응하는 유리 염기의 용해도는 0.002 mg/ml이었다. 기타 예시된 화합물은 바람직한 용해도를 나타냈다.
다음의 실시예로서 본 발명을 설명했다.
중간체 1 2-트리플루오로메틸퀴놀린-8-올
48% 브롬화수소산(40 ml) 중의 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린(10.0 g)의 용액을 환류하에 철야 교반했다. 반응 혼합물을 물(200 ml)에 붓고, 46-48% 수산화 나트륨 용액을 사용해 pH를 12.5로 조정했다. 디클로로메탄(2 x 25 ml)으로 추출한 후, 수층에 37% 염산 용액을 첨가해 pH 5.3으로 산성화했다. 그 다음, 혼합물을 디클로로메탄(2 x 100 ml)을 사용해 추출하고, 모은 유기 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 중에 제거하여, 백색 고체로서 표제 화합물(9.3 g)을 얻었다.
M.S.[M+H]214
중간체 2 8-(Tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-트리플루오로메틸퀴놀린
디클로로메탄(60 ml) 중의 2-트리플루오로메틸퀴놀린-8-올(11.5 g), tert-부틸디메틸실릴클로라이드(8.9 g) 및 트리에틸아민(6.5 g)의 용액을 실온에서 철야 교반했다. 반응 혼합물을 물(2 x 50 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 백색 고체로서 표제 화합물(17.9 g)을 얻었다.
M.S.[M+H]328
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조했다.
중간체 3 8-(Tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸퀴놀린
8-히드록시퀴날딘(10 g)으로 부터 제조하여, 오렌지색 오일로서 표제 화합물(17 g)을 얻었다.
TLC Rf0.90 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
중간체 4 5-브로모-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-트리플루오로메틸
퀴놀린
디클로로메탄(100 ml) 중의 8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-트리플루오로메틸퀴놀린(17.5 g)의 용액을 15℃에서 N-브로모숙신이미드(10.5 g)으로 처리했다. 혼합물을 20℃에서 25분 동안 교반하고, 1% 아황산 나트륨 용액(100 ml) 및 물(50 ml)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 용매를 제거하여, 검은색 오일로서 표제 화합물(21.4 g)을 얻었다.
M.S.[M+H]406
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조했다.
중간체 5 5-브로모-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸퀴놀린
8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸퀴놀린(0.63 g)으로 부터 제조하여, 황색 오일로서 표제 화합물(0.66 g)을 얻었다.
TLC Rf0.90(디클로로메탄)
중간체 6 5-브로모-2-트리플루오로메틸퀴놀린-8-올
메탄올(150 ml) 중의 5-브로모-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-트리플루오로메틸퀴놀린(21 g)의 용액을 37% 염산 용액(5 ml) 및 물(5 ml)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 12시간 및 45℃에서 2시간 동안 교반했다. 메탄올을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 10% 수산화나트룸 용액(100 ml) 및 디클로로메탄(50 ml) 사이로 분배시켰다. 수층을 37% 염산 용액을 사용해 pH 7.2로 중화시키고, 디클로로메탄(4 x 50 ml)으로 추출했다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 용매를 제거하여 크림색 고체로서 표제 화합물(12 g)을 얻었다.
M.S.[M+] 292
중간체 7 5-브로모-2-메틸퀴놀린-8-올
테트라히드로푸란(500 ml) 중의 5-브로모-8-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-2-메틸퀴놀린(16.3 g)의 용액에 불화 테트라부틸암모늄(테트라히드로푸란 중의 1.0 M, 54 ml) 용액을 적하해서 처리했다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(750 ml)으로 희석하고, 물(3 x 250 ml)로 세척했다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 메탄올 수용액으로 재결정화하여 백색 고체로서 표제 화합물(7.65 g)을 얻었다.
TLC Rf0.58(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
중간체 8 5-브로모-8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린
디옥산(120 ml) 중의 5-브로모-2-트리플루오로메틸퀴놀린-8-올(12.0 g)의 교반 용액에 47% 수산화나트륨 용액(12 ml)을 첨가했다. 혼합물을 78℃로 가열하고, 클로로디플루오로메탄(7.4 g)을 첨가해서 3시간 이상 반응시켜 거품을 일게했다. 냉각시키고, 혼합물을 물(80 ml)로 희석하고, 용매를 진공 중에서 제거했다. 생성되는 슬러리를 여과하고, 여과 케이크을 디클로로메탄(50 ml), 이어서 물(50 ml)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로메탄(50 ml)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 0.5% 수산화나트륨 용액(100 ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거했다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르(100 ml) 중에 녹이고, 흐린 용액을 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 회백색 고체로서 표제 화합물(11.7 g)을 얻었다.
M.S.[M+H] 342
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조했다.
중간체 9 5-브로모-8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린
5-브로모-2-메틸퀴놀린-8-올(1.0 g)으로 부터 제조하여, 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올로 재결정해서 정제하여 회백색 고체로서 표제 화합물(0.96 g)을 얻었다.
TLC Rf0.86(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)
중간체 10 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
테트라히드로푸란(50 ml) 중의 5-브로모-8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린(6.0 g), 트리페닐포스핀(0.3 g), 염화 비스(트리페닐포스핀)팔라듐- (II)(0.15 g), 47% 수산화나트륨 수용액(4.5 g) 및 물(12 ml)의 혼합물을 파르 압력 반응기(Parr pressure reactor)에서 7바로 일산화탄소를 사용해 정화했다. 이것을 100℃에서 24시간 동안 가열했다. 냉각 및 통기 후, 반응 혼합물을 수산화 나트륨 용액(50 ml 중에 1.5 g) 및 tert-부틸 메틸 에테르(100 ml) 사이에 분배시켰다. 유기 용액을 수산화나트륨 용액(50 ml 중의 2 x 1.5 g)으로 추출했다. 합해진 수용성 추출물을 활성탄(1.5 g)으로 15분 동안 교반하고, 이어서, 여과했다. 여액을 37% 염산 용액을 사용해서 pH 4로 산성화시키고, 생성된 크림색 침전물을 여과하여 분리하고, 물(20 ml)로 세척했다. 조표제 화합물을 톨루엔으로 재결정하여 정제하여, 크림색 고체로서 표제 화합물(1.8 g)을 얻었다.
M.S.[M+H]308
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조했다.
중간체 11 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산
5-브로모-8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린(5.72 g)으로 부터 제조하여, 갈색 고체로서 표제 화합물(2.88 g)을 얻었다.
TLC Rf 0.60(디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
중간체 12 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
4-니트로페닐 에스테르
디클로로메탄(50 ml) 중의 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(0.5 g)의 용액을 4-니트로페닐(0.25 g), 4-디메틸아미노피리딘(촉매제) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(0.35 g)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반했다. 반응물을 물(50 ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 용매를 제거했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 크림색 고체로서 표제 화합물(0.47 g)을 얻었다.
TLC Rf0.75 (디클로로메탄 중의 5% 에틸 아세테이트)
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조했다.
중간체 13 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산
4-니트로페닐 에스테르
표제 화합물을 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산(0.50 g)으로 부터 제조했다. 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물(0.63 g)을 얻었다.
TLC Rf0.73 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
중간체 14 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
4-니트로페닐 에스테르
8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(0.60 g)으로 부터 제조하여, 황색 고체로서 표제 화합물(0.75 g)을 얻었다.
TLC Rf0.64 (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)
중간체 15 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-클로로피리딘-4-일)아미드
질소 분위기 하에서, N,N-디메틸포름아미드(2 ml) 중의 4-아미노-3-클로로피리딘(136 mg)의 교반 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산, 42 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반했다. 이어서, 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르(200 mg)을 첨가하고, 18시간 동안 교반을 계속했다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성되는 잔류물을 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(155 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.3 (50% 헥산 중의 에틸 아세테이트)
다음 중간체를 유사한 방법으로 제조했다.
중간체 16 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-메틸피리딘-4-일)아미드
표제 화합물을 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-4-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르(500 mg) 및 4-아미노-3-메틸피리딘(170 mg)으로 부터 제조했다. 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(200 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.55 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
중간체 17 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-클로로피리딘-4-일)아미드
표제 화합물을 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르(466 mg) 및 4-아미노-3-클로로피리딘(283 mg)으로 부터 제조했다. 디클로로메탄 중의 15% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(297 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.26 (디클로로메탄 중의 15% 에틸 아세테이트)
중간체 18 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3,5-디클로로피리딘-4-일)아미드
표제 화합물을 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르(480 mg) 및 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(360 mg)으로 부터 제조했다. 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(424 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.42 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트)
중간체 19 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3,5-디플루오로피리딘-4-일)아미드
표제 화합물을 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르(390 mg) 및 4-아미노-3,5-디플루오로피리딘(120 mg)으로 부터 제조했다. 디클로로메탄 중의 10% 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(180 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.27 (디클로로메탄 중의 15% 에틸아세테이트)
중간체 20 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3,5-디플루오로피리딘-4-일)아미드
표제 화합물을 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르 (425 mg) 및 4-아미노-3,5-디플루오로피리딘(282 mg)으로 부터 제조했다. 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(162 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.34 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올)
중간체 21 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-클로로피리딘-4-일)아미드
질소 분위기하에, N,N-디메틸포름아미드(5 ml) 중의 4-아미노-3-클로로피리딘 (124 mg) 의 교반 용액에 수소화나트륨(오일 중의 60% 분산, 52 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드(360 mg)을 첨가하고, 18시간 동안 교반을 계속했다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성되는 잔류물을 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)와 물(50 ml) 사이에서 분배시켰다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 용매를 진공 중에서 제거했다. 에틸 아세테트로 용출시키는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 연한 분홍색 고체로서 표제 화합물(330 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.41 (에틸 아세테이트)
mp 192-194℃
다음의 중간체를 유사한 방법으로 제조했다.
중간체 22 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-메틸피리딘-4-일)아미드
표제 화합물을 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-4-카보닐 클로라이드(430 mg) 및 4-아미노-3-메틸피리딘(170 mg)으로 부터 제조했다. 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 용출시키는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(160 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.29 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
중간체 23 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-메틸피리딘-4-일)아미드
디클로로메탄(30 ml) 중의 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-4-카르복실산(0.50 g)의 용액을 질소 분위기 하에서 실온에서 교반했다. 염화옥살릴(0.28 ml)을 첨가하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드(1방울)를 첨가하고, 철야 교반을 계속했다. 용매를 진공중에서 제거하여, 회백색 고체로서 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드(650 mg)을 얻었다.
질소 분위기하에서 디클로로메탄(40 ml) 중의 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드(650 mg)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.68 ml) 및 4-아미노-3-메틸피리딘(352 mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 128시간 동안 교반했다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 생성되는 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는 실리카 칼럼 크로마토그라피로 정제하여 담백색 고체로서 표제 화합물(563 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.53 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
다음 중간체를 유사한 방법으로 제조했다.
중간체 24 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3,5-디메틸피리딘-4-일)아미드
표제 화합물을 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-4-카르보닐 클로라이드 (500 mg) 및 4-아미노-3,5-디메틸피리딘(210 mg)으로 부터 제조했다. 아세톤 및 에테르로 처리 정제하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(82 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.42 (1% 수산화암모늄을 함유한 디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
실시예 1 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드
과아세트산(아세트산 중의 36-40%, 0.1 ml)을 실온에서 클로로포름(10 ml) 중의 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산(3-클로로피리딘-4-일)아미드 (50 mg)의 용액에 첨가했다. 철야 교반후, 반응물을 디클로로메탄(20 ml)으로 희석하고, 물(20 ml)로 세척했다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공 중에서 제거하여, 백색 고체를 얻었다. 이것을 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 용출시키는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(25 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.2 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
mp 244℃ (dec.)
다음 실시예를 유사한 방법으로 제조했다.
실시예 2 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드
8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3-클로로피리딘-4-일)아미드(261 mg)으로 부터 제조하여, 크림색 고체로서 표제 화합물(223 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.4 (에틸 아세테이트)
mp 212-213℃
실시예 3 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드
8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산 (3-클로로피리딘-4-일)아미드(50 mg)으로 부터 제조하여, 회백색 고체로서 표제 화합물(25 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.7 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
mp 261.5-262.5℃
실시예 4 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3,5-디플루오로-1-옥시피리딘-4-일)아미드
8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산 (3,5-디플루오로피리딘-4-일)아미드(120 mg)에 과잉의 과아세트산(4 x 0.5 ml)을 첨가하여 실온에서 2주 동안 교반해서 생성물을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중의 5-10% 메탄올로 용출시키는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(28 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.09 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올)
mp 268-269℃(dec.)
실시예 5 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3,5-디플루오로-1-옥시피리딘-4-일)아미드
8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산 (3,5-디플루오로피리딘-4-일)아미드(160 mg)에 과잉의 과아세트산(3 x 0.1 ml)을 첨가하여 실온에서 2주 동안 교반해서 생성물을 얻었다. 이것을 디클로로메탄 중의 15% 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출시키는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 황색 고체로서 표제 화합물(120 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.69 (디클로로메탄 중의 2% 메탄올)
mp 219-220℃
실시예 6 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-메틸-1-옥시피리딘-4-일)아미드
표제 화합물을 과아세트산(2 x 0.18 ml)의 존재하에 2일 동안 교반한 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3-메틸피리딘-4-일)아미드(316 mg)으로 부터 제조했다. 이것을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출시키는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(267 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.25 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올)
mp 210-212℃
실시예 7 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3,5-디메틸-1-옥시피리딘-4-일)아미드
표제 화합물을 과아세트산(2 x 0.05 ml)의 존재하에 2일 동안 교반한 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3,5-디메틸피리딘-4-일)아미드(56 mg)으로 부터 제조했다. 이것을 디클로로메탄 중의 1% 수산화 암모늄/10% 메탄올로 용출시키는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(37 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.22 (디클로로메탄 중의 1% 수산화암모늄/10% 메탄올)
mp 237-239℃
실시예 8 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3,5-디클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드
8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3,5-디클로로피리딘-4-일)아미드(200 mg)을 클로로포름 중의 과아세트산(아세트산 중의 36-40%, 0.1 ml)의 존재하에 5일 동안 50℃에서 5일 동안 교반했다. 추가로 과아세트산(0.1 ml)을 첨가하고, 반응물을 2일 더 가열했다. 이것을 에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올로 용출시키는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(123 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.17 (에틸 아세테이트 중의 10% 메탄올)
mp 280-281℃
실시예 9 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3,5-디클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드
표제 화합물을 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3,5-디클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드와 유사한 방법으로 8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3,5-디클로로피리딘-4-일)아미드(415 mg)으로 부터 제조했다. 이것을 디클로로메탄 중의 1% 수산화암모늄/10% 메탄올로 용출시키는 칼럼 크로마토그라피로 정제하여, 크림색 고체로서 표제 화합물(360 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.5 (디클로로메탄 중의 1% 수산화암모늄/10% 메탄올)
mp 244-245℃
실시예 10 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-메틸-1-옥시피리딘-4-일)아미드
수소화나트륨(오일 중의 60% 분산, 0.11 g)을 분자체의 존재 하에, 실온에서, 질소 분위기하에, N,N-디메틸포름아미드(10 ml) 중의 3-메틸-1-옥시피리딘-4-일아민 (0.2 g)의 교반 용액에 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산 4-니트로페닐 에스테르를 첨가하고, 반응물을 철야 교반했다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(2 x 50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 소량의 에틸 아세테트로 세척하고, 건조시켜 담황색 고체로서 표제 화합물(50 mg)을 얻었다.
TLC Rf0.27 (디클로로메탄 중의 1% 트리에틸아민/20% 메탄올)
mp 231.5-233.5℃
실시예 11 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산
(3-메틸-1-옥시피리딘-4-일)아미드
트리에틸아민(0.55 ml) 및 4-디메틸아미노피리딘(촉매)를 실온에서 질소 분위기하에 디클로로메탄(40 ml) 중의 3-메틸-1-옥시피리딘-4-일아민(0.23 g)의 교반 현탁액에 첨가했다. 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카보닐 클로라이드·염산염(0.6 g)을 첨가하고, 반응물을 철야 교반했다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(3 x 50 ml) 사이에 분배시켰다. 유기층의 침전물을 여과시켜 버리고, 45℃에서 진공 중에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(0.2 g)을 얻었다.
TLC Rf 0.12 (에틸 아세테이트)
mp 249.5-250.5℃
Claims (10)
- 하기 일반식(I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염.식 중, R1은 CH3, CH2F, CHF2또는 CF3이고,R2는 CH3또는 CF3이고,R3는 불소, 염소, 브롬, CN 또는 CH3이고,R4는 수소, 불소, 염소, 브롬, CN 또는 CH3이다.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물이8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산(3-클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드,8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3-클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드,8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3-클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드,8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3,5-디플루오로-1-옥시피리딘-4-일)아미드,8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3,5-디플루오로-1-옥시피리딘-4-일)아미드,8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3-메틸-1-옥시피리딘-4-일)아미드,8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3,5-디메틸-1-옥시피리딘-4-일)아미드,8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3,5-디클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드,8-디플루오로메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3,5-디클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드,8-디플루오로메톡시-2-메틸퀴놀린-5-카르복실산(3-메틸-1-옥시피리딘-4-일)아미드, 및8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3-메틸-1-옥시피리딘-4-일)아미드로 부터 되는 군 중에서 선택되는 화합물.
- 제 1항에 있어서, 상기 화합물이 8-메톡시-2-트리플루오로메틸퀴놀린-5-카르복실산(3,5-디클로로-1-옥시피리딘-4-일)아미드인 화합물.
- 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물울 함유하는, 포스포디에스테라제 IV 또는 종양 괴사 인자의 억제에 의해 조절될 수 있거나, 또는 포스포디에스테라제 IV의 기능, 호산구 축적 또는 호산구의 기능과 관련된 병리적 상태인 질병 상태 치료용 약제.
- 제 4항에 있어서, 질병 상태가 염증성 질환 또는 자가면역질환인 약제.
- 제 4항에 있어서, 상기 질병 상태가 천식, 만성 기관지염, 만상 폐 염증성 질환, 만성 장애성 기도 질환, 아토피성 피부염, 알러지성 비염, 건선, 관절염, 류마티스성 관절염, 관절 염증, 궤양성 대장염, 크론병, 아토피성 습진, 발작, 골재흡수 질환, 다발성 경화증 및 염증성 내장 질환으로 부터 되는 군 중에서 선택되는 약제.
- 제 4항에 있어서, 상기 질병 상태가 담마진, 알러지성 결막염, 춘계 결막염, 안염증, 눈의 알러지성 반응, 호산구 육아종증, 통풍성 관절염 및 기타 관절 질환, 성인 호흡 저하 증후군, 요붕증, 각화증, 뇌노화, 다발성-경색 치매증, 노인성 치매증, 파킨슨병과 관련된 기억력 손상, 우울증, 심박동 정지, 간헐성 파행증, 류마티스성 척추염, 골관절염, 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군, 급성 호흡 저하 증후군, 뇌 말라리아, 규폐증, 폐 유육종증, 관류 손상, 이식편 대 숙주 반응, 타가이식 거부증, 감염성 발열 또는 근육통, 말라리아, HIV, AIDS, ARC, 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 피레시스(pyresis), 전신성 홍반성 낭창, 제 1 유형 진성 당뇨병, 베체트병, 아나필락시성 자반성 신염, 만성 사구체신염, 백혈병, 지발성 운동이상증, 효모 또는 진균류 감염, 위보호를 필요로하는 이상 상태, 및 염증 및 통증과 관련된 신경유전학적 염증 질환으로 부터 되는 군 중에서 선택되는 약제.
- 제 4항에 있어서, 상기 질병 상태가 천식인 약제.
- 제 5항에 있어서, 상기 질병 상태가 만성 장애성 기도 질환 또는 만성 기관지염인 약제.
- 제 4항 내지 9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 제 3항의 화합물인 약제.
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