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KR20010033149A - 미분된 비시클릭 약물을 포함한 제약 조성물 - Google Patents

미분된 비시클릭 약물을 포함한 제약 조성물 Download PDF

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KR20010033149A
KR20010033149A KR1020007006525A KR20007006525A KR20010033149A KR 20010033149 A KR20010033149 A KR 20010033149A KR 1020007006525 A KR1020007006525 A KR 1020007006525A KR 20007006525 A KR20007006525 A KR 20007006525A KR 20010033149 A KR20010033149 A KR 20010033149A
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KR
South Korea
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alkyl
hydrogen
composition
formula
alkoxy
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020007006525A
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English (en)
Inventor
데이비드 로버트 덤플톤
시몬 조셉 홀랜드
웬디 앤 나이트
그라함 스탠리 레오나드
Original Assignee
피터 기딩스
스미스클라인비이참피이엘시이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

용적 평균 직경의 중앙값이 350 내지 700 nm 범위인 입도 분포를 갖는, 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
〈화학식 I〉

Description

미분된 비시클릭 약물을 포함한 제약 조성물 {Pharmaceutical Compositions Containing Micronized Bicyclic Drugs}
본 발명은 미립자 형태의 치료 활성을 갖는 화합물의 신규한 조성물, 특히 생체이용성이 증가된 수-난용성 화합물의 미립자 조성물 및 치료에서의 이러한 조성물의 용도에 관한 것이다.
유럽 특허 공개 제0 126 311호 및 동 제0 139 992호에는 항고혈압 활성을 갖는 벤조피란 유도체가 개시되어 있다. 국제 특허 공개 제92/22293호, 동 제94/13657호 및 동 제95/34545호에는 벤조피란 화합물이 또한 불안 완화제 및 진경제 활성을 갖는 것으로 개시되어 있으며, 또한 유사한 활성을 갖는 벤조피란 유도체 및 관련 피리도피란 유도체가 개시되어 있다. 미공개된 국제 특허 출원 제PCT/EP97/05168호에는 상기 화합물들의 신경병 통증의 치료를 포함한 추가의 유용성이 개시되어 있다.
제약 활성 화합물을 정제 제형 및 다른 제형 유형에 적절한 입도를 얻기 위해 분쇄 과정에 도입하는 것이 공지되어 있다. 에어젯 분쇄 및 유체 에너지 분쇄 (미분)는 밀 재료로부터 오염될 수 있는 위험이 감소되기 때문에 선호되었다. 그러나, 제약적 용도를 위한 미분된 입자의 제조를 위해 습식 분쇄 과정이 제안되었다 (예를 들어, 미국 특허 제A 4 540 602호 및 유럽 특허 공개 제0 499 299호). 유럽 특허 공개 제0 499 299호에는 약 400 nm의 유효 평균 입도를 유지하기에 충분한 양으로 표면에 흡착된 표면 개질제를 포함하는 결정성 약물의 입자를 제조하기 위한 습식 분쇄 과정이 개시되어 있다. 이 미립자 조성물은 수-난용성 화합물을 위한 개선된 생체이용성을 제공하는 것으로 알려져 있다.
본 발명은 상기 벤조피란 및 피리도피란 화합물이 조절된 입도의 특정 조성물에 있어서 생체이용성이 증가된다는 발견을 기초로 한다. 또한, 본 발명은 재생가능한 방법으로 상기 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 미립자 형태의 하기 화학식 I 또는 II의 화합물을 포함하고, 용적 평균 직경의 중앙값이 350 내지 700 nm 범위인 입도 분포를 갖는 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물의 입자의 수분산액의 형태, 전형적으로 습식 분쇄 작업의 생성물일 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물의 입자를 포함하는 분말, 전형적으로 분무 건조 또는 분무 과립화 과정의 생성물일 수 있다.
본 발명에 사용되는 화합물은 하기 화학식 I 및 화학식 II의 화합물과 같다.
상기 식에서, Y는 N이고 R2는 수소이거나, 또는 Y는 C-R1이며,
여기서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, C3-8시클로알킬, 임의로 산소가 개재되거나 히드록시, C1-6알콕시 또는 치환된 아미노카르보닐로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, CF3S 또는 CF3-A기 (식 중, A는 -CF2-, -CO-, -CH2- 또는 CH(OH)임), 트리플루오로메톡시, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시술피닐, C1-6알콕시술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐 (여기서, 방향족 잔기는 임의로 치환됨), C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬-티오카르보닐, C1-6알콕시-티오카르보닐, C1-6알킬-티오카르보닐옥시, 1-메르캅토 C2-7알킬, 포르밀 또는 아미노술피닐, 아미노술포닐 또는 아미노카르보닐 (여기서, 아미노 잔기는 임의로 1개 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환됨), 또는 C1-6알킬술피닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알콕시술피닐아미노 또는 C1-6알콕시술포닐아미노, 또는 C1-6알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노로 말단 치환된 에틸레닐, 또는 -C(C1-6알킬)NOH 또는 -C(C1-6알킬)NNH2로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
R1및 R2중 하나는 니트로, 시아노 또는 C1-3알킬카르보닐이고, 나머지는 메톡시 또는 1개 또는 2개의 C1-6알킬 또는 C2-7알카노일로 임의로 치환된 아미노이고;
R3및 R4중 하나는 수소 또는 C1-4알킬이고, 나머지는 C1-4알킬이거나, 또는 R3및 R4는 함께 C2-5폴리메틸렌이고;
R5는 C1-6알킬카르보닐옥시, 벤조일옥시, ONO2, 벤질옥시, 페닐옥시 또는 C1-6알콕시이고, R6및 R9는 수소이거나, 또는
R5는 히드록시이고 R6은 수소 또는 C1-2알킬이고 R9는 수소이며,
R7은 플루오로페닐이고,
R8은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R8-N-CO-R7기는 R5기에 대해 트랜스 위치에 있으며,
X는 산소 또는 NR10(식 중, R10은 수소 또는 C1-6알킬임)이고,
상기 식에서,
Y는 N이고 R2는 수소이거나, 또는 Y는 C-R1이고,
여기서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, C3-8시클로알킬, 임의로 산소가 개재되거나 히드록시, C1-6알콕시 또는 치환된 아미노카르보닐로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, CF3S 또는 CF3-A기 (식 중, A는 -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), SO2, SO, CH2-O 또는 CONH임) 또는 CF2H-A'기 (식 중, A'는 산소, 황, SO, SO2, CF2또는 CFH임), 트리플루오로메톡시, C1-6알킬술피닐, 퍼플루오로 C2-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시술피닐, C1-6알콕시술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 포스포노, 아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐 (여기서, 방향족 잔기는 임의로 치환됨), C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬-티오카르보닐, C1-6알콕시-티오카르보닐, C1-6알킬-티오카르보닐옥시, 1-메르캅토 C2-7알킬, 포르밀 또는 아미노술피닐, 아미노술포닐 또는 아미노카르보닐 (여기서, 아미노 잔기는 임의로 1개 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환됨), 또는 C1-6알킬술피닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알콕시술피닐아미노 또는 C1-6알콕시술포닐아미노, 또는 C1-6알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노로 말단 치환된 에틸레닐, 또는 -C(C1-6알킬)NOH 또는 -C(C1-6알킬)NNH2로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
R1및 R2중 하나는 니트로, 시아노 또는 C1-3알킬카르보닐이고, 나머지는 메톡시 또는 1개 또는 2개의 C1-6알킬 또는 C2-7알카노일로 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
R1및 R2는 함께 -(CH2)4- 또는 -CH=CH-CH=CH-이거나, 또는 임의로 치환된 트리아졸 또는 옥사디아졸 고리를 형성하고;
R3및 R4중 하나는 수소 또는 C1-4알킬이고, 나머지는 C1-4알킬, CF3또는 CH2Xa(식중, Xa는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4알콕시, 히드록시, C1-4알킬카르보닐옥시, -S-C1-4알킬, 니트로, 1개 또는 2개의 C1-4알킬기로 치환된 아미노, 시아노 또는 C1-4알콕시카르보닐이거나, 또는 R3및 R4는 함께 임의로 C1-4알킬로 치환된 C2-5폴리메틸렌이고;
R5는 C1-6알킬카르보닐옥시, 벤조일옥시, ONO2, 벤질옥시, 페닐옥시 또는 C1-6알콕시이고, R6및 R9는 수소이거나, 또는
R5는 히드록시이고 R6은 수소 또는 C1-2알킬이고 R9는 수소이며,
R7은 헤테로아릴 또는 페닐이고 (이들 둘다 임의로 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 니트로, 1개 또는 2개의 C1-4알킬로 임의로 치환된 아미노, 시아노, 아지도, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 기 또는 원자에 의해 독립적으로 1회 이상 치환됨),
R8은 수소 또는 C1-6알킬, OR9또는 NHCOR10(식중, R9는 수소, C1-6알킬, 포르밀, C1-6알카노일, 아로일 또는 아릴-C1-6알킬이고, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6아실옥시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
R8-N-CO-R7기는 R5기에 대해 시스 위치에 있으며,
X는 산소 또는 NR10(식중, R10은 수소 또는 C1-6알킬임)이다.
화학식 I 및 II의 범주내의 화합물은 유럽 특허 공개 제0 139 992호, 동 제0 126 311호, 국제 특허 공개 제92/22293호, 동 제94/13657호 및 동 제95/34545호에 개시되어 있다. 이들 공보는 상기 화합물의 제조 및 용도, 바람직한 치환체 및 치환 형태, 및 적절한 개별 화합물 및 이들의 제법에 관한 정보를 제공한다.
본 발명에 사용하기 위한 바람직한 화합물은 트랜스-6-아세틸-4S-(4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 (이하, 화합물 1, 제조를 위해 국제 특허 공개 제92/22293호의 실시예 20 참조), 및 시스-6-아세틸-4S-(3-클로로-4-플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3S-올 (제조를 위해 국제 특허 공개 제95/34545호의 실시예 17 참조), 및 트랜스-6-아세틸-4S-(3,5-디플루오로벤조일아미노)-3,4-디히드로-2,2-디메틸-2H-1-벤조피란-3R-올 (제조를 위해 국제 특허 공개 제95/34545호의 실시예 4 참조),
본 발명에 사용되는 화합물은 물 중에 매우 낮은 용해도를 갖는다. 예를 들어, 화합물 1은 0.008 mg/㎖의 수용해도를 가지며, 이것은 USP 분류하에 "실질적으로 불용성"이다.
상기 목록된 화합물은 제약적으로 허용가능한 용매화물, 수화물의 형태로 사용될 수 있다. 분쇄전에 화합물들은 결정 또는 비결정 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 수분산액으로서 화학식 I 및 화학식 II의 화합물을 습식 분쇄함으로써 적절하게 제조된다. 소규모의 가공을 위해, 습식 분쇄는 바람직하게는 챔버 사이에 생성물이 순환되는 2개의 챔버 비드 밀을 사용하여 수행된다. 밀 재료로부터의 오염을 감소시키기 위해, 분쇄 매질은 바람직하게는 희토류 산화물의 세라믹 비드이고, 나일론과 같은 내마모성 중합체 물질로 라이닝되거나 제작된 챔버에서 수행된다. 효과적인 분쇄를 위해, 한 챔버내의 비드는 다른 챔버내의 비드 보다 직경이 작고, 한 챔버의 비드는 1.25 mm이고, 다른 챔버의 비드는 0.4 mm인 것으로 유효한 결과가 얻어질 수 있다. 분쇄 비드는 바람직하게는, 산화지르코늄 비드, 특히 산화이트륨으로 안정화된 산화지르코늄 분말로 제조된 비드이다. 대규모의 가공을 위해, 5개의 챔버 비드 밀이 이용될 수 있다. 생성물은 1, 2, 3, 4개 또는 5개 밀을 통한 하나의 경로로 가공된다. 효과적인 분쇄를 위해, 제1 챔버내의 비드는 0.65 내지 1.25 mm이다. 후속 챔버내의 비드는 앞선 밀내의 비드보다 작거나 동일한 크기이다.
추가의 가공, 즉 치료 용도를 위한 제약 조성물, 예를 들어 정제, 주사용 분산액제 등의 제조를 보조하기 위해, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 습식 분쇄는 분무 건조에 적절한 가용성 담체와 같은 부형제, 현탁액중에 입자를 유지하기 위한 계면활성제, 및 제약 제형을 환자에게 투여한 후 효과적인 응집 방지제를 하나 이상 포함하는 수성 매질 중에서 일어나는 것이 바람직하다. 특히 적절한 분무 건조용 부형제는 만니톨이지만, 다른 탄수화물, 예를 들어 소르비톨, 락토오스, 락티톨 및 크실리톨 및 전분이 담체로 사용될 수 있다. 바람직하게는, 소듐 라우릴 술페이트는 계면활성제로 사용되고, 셀룰로오스계 점증제, 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 또는 히드록시에틸 셀룰로오스가 응집 방지제로 사용될 수 있다.
분쇄용 수성 매질 중 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 약 10 내지 약 30 w/w%로 존재될 수있다. 30 w/w% 이상에서는 분쇄하는 동안 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 현탁을 유지하기가 어려울 수 있다. 실제, 20 w/w%가 고처리량과 짧은 분쇄 시간 사이에 효과적인 절충을 제공한다.
가용성 담체의 양은 분쇄될 조성물의 약 4 내지 약 15 w/w%에서 가변될 수 있다. 바람직하게는, 가용성 담체의 양은 가공될 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 양의 50 중량%를 초과하면 안된다. 약 20 w/w%의 화합물 적재량의 경우, 약 4 내지 10 %의 가용성 담체의 양이 효과적인 것으로 밝혀졌고, 약 5 w/w%의 양이 바람직하다.
계면활성제의 양은 수성 매질의 약 0.1 내지 약 0.4 w/w%에서 가변될 수 있다. 가공될 화합물의 약 1 중량%로 존재하는 것이 바람직하다.
응집 방지제의 양은 전형적으로 수성 매질의 약 1 w/w% 내지 약 2 w/w%이다. 약 1.5 w/w%의 양이 바람직하다.
바람직하게는, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 입자는 입자의 10 % 이하가 용적 직경 280 nm 이하이고, 입자의 90 % 이상이 용적 직경 2000 nm 이하인 단봉성(單峰性) 분포로 존재한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 용적 직경의 중앙값은 400 내지 600 nm 범위, 특히 450 내지 550 범위이다. 이 중앙 범위에서, 입자의 10 %가 용적 직경 260 nm 이하이고 입자의 90 %가 용적 직경 1450 nm 이하인 경우 효과적인 조성물이 얻어진다.
놀랍게도, 상기한 분쇄 비드 및 수성 담체계를 사용함으로써 바람직한 입자 분포를 갖는 조성물이 예를 들어, 생성물이 재순환되는 소규모 밀 상에서 약 30분 동안 분쇄한 후 신속하게 얻어질 수 있다. 예를 들어 약 1시간으로 분쇄 시간을 증가시키면, 입자의 90 % 이상의 용적 직경이 1000 nm 미만이도록 큰 입자가 감소될 수 있다. 그러나, 중앙값에 대한 효과는 분쇄 시간이 길어질 수록 덜 효과적이다. 놀랍게도, 유사하게, 대규모 가공의 경우, 약 20 w/w%의 화합물 적재량에 대한 200 Kg 이하의 배치 크기가 70분 기간에 걸쳐 생성물의 1회 통과 후 얻어지는 바람직한 입도 분포로 신속하게 가공될 있다.
분쇄 가공으로부터 얻어지는 수분산액은 적절한 위생 조건하에 제조되는 경우 치료제로서 직접 사용될 수 있다. 물 및 Ph Eur 표준을 충족하는 다른 성분을 사용하면, 세균 성장이 검출되지 않으면서 5 ℃에서 1개월까지 저장될 수 있는 조성물이 얻어질 수 있다. 그러나, 사람의 치료에 사용하기 위한 제형의 제조의 경우, 수분산액은 건조 분말로 전환시키는 것이 바람직하다. 이것은 가장 적절하게는 분무 건조, 전형적으로 싸이클론 세퍼레이터를 사용한 건조기로부터 생성물을 수집함으로써 수행된다. 분쇄용 수성 매질 중에 상기 부형제를 포함시킴으로써 화학식 I 및 화학식 II의 미립자 화합물을 함유하는 분말 조성물은 양호한 유동성을 가지며 정제 제형 또는 캡슐용 분말 제형으로 혼입하는데 적절한 조성물로서 얻어질 수 있다.
지금까지, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 먼저, 약물을 미분한 다음, 미분된 약물을 정제용 부형제와 함께 과립화함으로써 정제로 형성되었다. 본 발명에서 제조된 분무 건조 분말은 직접 압착으로 정제로 형성될 수 있다. 놀랍게도, 목적하는 입도 분포를 달성하기 위한 분쇄 시간은 출발물질이 미분되거나 미분되지 않은 것과는 무관하게 실질적으로 동일한 것으로 밝혀졌다. 1차 제조 공정으로부터 얻어지는 미분되지 않은 약물로 비드 분쇄를 개시하는 능력은 본 분쇄 가공을 특히 비용면에서 효과적인 것으로 만든다. 제조된 습식 케이크는 세정되고 트레이 건조된 다음, 비드 분쇄를 위해 준비된다. 별법으로, 특정 화합물의 경우, 습식 케이크는 세정 및 재현탁시켜 비드 분쇄를 위해 준비하므로 값비싼 건조 단계를 생략할 수 있다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물은 불안, 조병, 우울증, 공포 질환 및(또는) 공격성, 지망막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 질환, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단 관련 증상, 외상후 간질을 포함한 간질과 같은 진경제로 치료 및(또는) 예방가능한 질환, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌허혈, 알즈하이머병, 및 기타 퇴행성 질병, 예를 들어 헌팅돈 무도병, 정신분열증, 강박성 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경 결손, 졸음증(일주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작), 경련(예를 들어, 질드라투렛(Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 신경 질환과 같은 질환에 있어 부적절한 신경 활성으로 인한 신경 장애, 운동실조증, 근육 경직성(경련성), 측두하악골 관절 기능장해 및(또는) 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방에 유용한 것으로 믿어진다.
상기한 질병을 치료하기 위한 유효량은 치료될 질병의 특성 및 심각도 및 포유동물의 체중과 같은 통상의 인자에 좌우된다. 그러나, 단위 투여량은 통상 활성 화합물 1 내지 1000 mg, 적절하게는 1 내지 500 mg, 예를 들어 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 및 400 mg 등의 2 내지 400 mg 범위의 양을 함유한다. 단위 투여량은 통상 1일 1회 이상, 예를 들어 1일 1, 2, 3, 4, 5 또는 6회, 보다 일반적으로 1일 1 내지 4회 투여되고, 전체 1일 투여량은 통상 70 kg의 성인의 경우 1 내지 1000 mg, 예를 들어 5 내지 500 mg 범위이고, 즉 약 0.01 내지 15 mg/kg/일, 보다 일반적으로 0.1 내지 6 mg/kg/일, 예를 들어 1 내지 6 mg/kg/일의 범위이다.
화합물 I의 화합물이 예를 들어, 설하, 코, 폐, 직장, 국소적 또는 비경구 (특히, 정맥내)용 조성물을 포함하여 단위 투여 경구용과 같은 단위 투여 조성물의 형태로 투여되는 것이 매우 바람직하다.
이러한 조성물은 혼합으로 제조되고, 경구, 비경구 또는 폐 경로용으로 적절하게 만들어지고, 정제, 캡슐제, 경구용 액체 제제, 산제, 과립제, 로젠지제, 재구성가능한 산제, 주사용 및 주입용 액제 또는 현탁액제 또는 좌제의 형태일 수 있다. 폐 경로를 통한 투여에 사용하는데 적절한 장치는 예를 들어, 미국 특허 제5,363,842호, 제5,392,768호, 제5,394,866호, 제5,404,871호, 제5,497,763호, 제5,509,404호, 제5,544,646호 및 제5,608,647호에 기재되어 있다. 경구 투여가능한 조성물은 일반 용도로 보다 편리하기 때문에 특히 일정한 형상을 갖는 경구용 조성물이 바람직하다.
경구 투여용 정제 및 캡슐은 일반적으로 단위 투여로 존재하고, 통상적인 부형제, 예를 들어 결합제, 충전제, 희석제, 정제화제 (압착 조제), 윤활제, 붕해제, 착색제, 향미제 및 습윤제를 함유한다. 정제는 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다.
사용하는데 적절한 충전제로는 셀룰로오스, 만니톨, 락토스 및 다른 유사한 제제가 포함된다. 적절한 붕해제로는 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈 및 다른 수퍼 붕해제 및 소듐 전분 글리콜레이트 등의 전분 유도체가 포함된다. 적절한 윤활제로는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트가 포함된다.
이들 고형 경구용 조성물은 블렌딩, 충전, 정제화 등의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 반복된 블렌딩 작업이 이용되어 다량의 충전제를 사용하는 조성물 전체에 활성제를 분배할 수 있다. 물론, 이러한 작업은 당업계에서 통상적인 것이다.
경구용 액체 제제는 예를 들어 수성 또는 오일성 현탁액제, 액제, 유제, 시럽제 또는 엘릭시르제의 형태일 수 있거나, 또는 사용전에 물 또는 다른 적절한 비히클로 재구성하기 위한 건조 제품일 수 있다. 이러한 액체 제제는 통상적인 첨가제, 예를 들어, 현탁화제, 에를 들어 소르비톨, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 알루미늄 스테아레이트 겔 또는 수소화된 식용 지방, 유화제, 예를 들어 렉시틴, 소르비탄 모노올레에이트 또는 아카시아, 비수성 비히클 (식용 오일을 포함할 수 있음), 예를 들어 아몬드유, 분획화된 코코넛유, 유성 에스테르, 예를 들어 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜의 에스테르, 보존제, 예를 들어 메틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산, 및 필요한 경우 통상의 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 경구용 제형은 통상적인 서방형 제형, 예를 들어 장용 코팅을 갖거나, 또는 활성 화합물의 방출을 예를 들어 겔 형성 중합체, 예를 들어 메톨셀(Methocel) K4M을 혼입하여 조절하도록 개질된 정제 또는 과립을 포함한다.
비경구용 투여를 위해, 화합물 및 멸균 비히클을 함유한 유체 단위 투여 형태가 제조된다. 통상적으로, 비경구용 현탁액은 먼저, 화합물을 멸균 비히클에 현탁시키기 전에 산화에틸렌, 감마 조사 또는 다른 멸균 공정에 노출시킴으로써 멸균시킨 화합물을 멸균 비히클에 현탁시킴으로써 제조된다. 별법으로, 용액이 먼저, 예를 들어 0.22 미크론 막 필터를 통하여 멸균 여과된 활성 화합물의 재결정화로부터의 전공정은 멸균성을 보장하기 위해 무균 조건하에 수행될 수 있다. 유리하게는, 계면활성제 또는 습윤제는 조성물 중에 포함되어 본 발명의 화합물의 균일한 분포를 용이하게 한다.
통상적인 실시를 위해, 조성물은 일반적으로 관련 의약 치료 용도를 위한 수기되거나 인쇄된 지침서를 수반한다.
따라서, 본 발명은 또한, 유효량 또는 예방적인 양의 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안, 조병, 우울증, 공포 질환 및(또는) 공격성, 지망막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 질환, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단 관련 증상, 외상후 간질을 포함한 간질과 같은 진경제로 치료 및(또는) 예방가능한 질환, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌허혈, 알즈하이머병, 및 기타 퇴행성 질병, 예를 들어 헌팅돈 무도병, 정신분열증, 강박성 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경 결손, 졸음증(일주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작), 경련(예를 들어, 질드라투렛(Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 신경 질환과 같은 질환에 있어 부적절한 신경 활성으로 인한 신경 장애, 운동실조증, 근육 경직성(경련성), 측두하악골 관절 기능장해 및(또는) 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 일면은 불안, 조병, 우울증, 공포 질환 및(또는) 공격성, 지망막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 질환, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단 관련 증상, 외상후 간질을 포함한 간질과 같은 진경제로 치료 및(또는) 예방가능한 질환, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌허혈, 알즈하이머병, 및 기타 퇴행성 질병, 예를 들어 헌팅돈 무도병, 정신분열증, 강박성 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경 결손, 졸음증(일주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작), 경련(예를 들어, 질드라투렛(Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 신경 질환과 같은 질환에 있어 부적절한 신경 활성으로 인한 신경 장애, 운동실조증, 근육 경직성(경련성), 측두하악골 관절 기능장해 및(또는) 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조를 위한 본 발명의 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 소규모 미립자 조성물을 제조하기 위한 바람직한 과정은 분쇄 용량이 2 리터인 실험실 규모의 기계와 같은 2개의 챔버 비드 밀(상표명 데나 밀(DENA Mill), Dena Systems BK Ltd, Mapplewell, Barnsley, S75 6DT, England)을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 밀은 2개의 반응 챔버인 SPS 1, SPS 2, 및 3개의 상이한 반응기 D3, S1, SS를 포함한다. 밀은 3개의 상이한 방식인 "공정 1", "공정 2" 및 "통합 공정 1 및 2"로 작동될 수 있다. 공정 1은 1.25 mm 비드를 함유하는 SPS 1 반응 챔버를 사용한다. 공정 2는 0.4 mm 비드를 함유하는 SPS 2 반응 챔버를 사용한다. 통합 공정 1 및 2를 사용하여 밀을 작동시키는 경우, 분쇄된 생성물 현탁액은 반응 챔버 둘다를 통과한다.
반응 챔버 SPS 1 및 SPS 2는 회전 패들을 포함하고, 반응 챔버 및 패들은 둘다 내구성의 불활성 나일론으로부터 제조된다. 반응 챔버의 방출 말단의 내부는 적합한 크기의 시브로 덮혀 있어 비드를 중단시켜 분쇄되지 않은 임의의 재료를 챔버에 잔류하게 한다. 패들의 회전 속도는 일정하다.
반응기 D3, S1 및 SS는 상이한 공정을 수행한다. 반응기 D3는 붕해성 반응기이고, SPS 1 반응 챔버에 들어가기 전에 주로 분쇄된 물질이 붕해되도록 설계되어 있다. 반응기 S1은 전단 및 유화 반응기이고, 이것은 균일한 현탁액이 분쇄 공정 말기에 제조되도록 한다. SS 반응기는 재료를 균질화하고, 적절한 경우 밀을 빠져나오기 전 현탁액을 유화시키도록 설계되어 있다. 고형 현탁액을 혼합하고 균질화하는데 적합한 반응기는 영국 특허 제2 268 090B에 기재되어 있다.
각 반응기의 내부는 반응기의 기능에 의해 요구되는 반응기 내에 흐름 각을 생성하도록 배열된 벌집 모양의 배플 구조로 되어 있다. 또한, 밀은 각 반응 챔버의 배출물의 냉각용 1개를 포함하여 2개의 열교환기를 포함한다.
본 발명의 과정에 상기 밀을 사용하는 경우, "통합 공정 1 및 공정 2"에 대한 제조업자의 지시에 따라 밀을 작동시켜서, 분쇄된 화합물을 2개의 반응 챔버 사이에 순환시킨다.
밀 챔버에 하기와 같이 산화이트륨으로 안정화된 고순도 산화지르코늄 분말(Nikkato Corporation, Japan)로부터 제조된 YTZ(등록 상표) 세라믹 비드를 적재하였다.
챔버 비드
SPS 1 직경 1.25 mm±0.15 mm
밀도 6.07 g/㎤
경도 12.6 Gpa
중량 830 g
SPS 2 직경 0.4 mm+0.1 mm/-0.05 mm
밀도 6.07 g/㎤
경도 12.5 Gpa
중량 830 g
분쇄된 현탁액을 모빌 마이너 분무 건조기(Mobile Minor Spray Dryer, Niro Ltd. Denmark)를 사용하여 분무 건조하였다. 이 장치에서, 밀로부터의 수성 현탁액을 펌프에 의해 분무액으로서 건조 챔버에 공급하였다. 건조된 분말을 싸이클론 세퍼레이터에 통과시키고, 이로부터 분말 생성물을 제거하였다.
하기 설정으로 제조업자의 지시에 따라 모빌 마이너를 작동시켰다.
기계 설정 분무기 속도 약 25,000 rpm
배기 팬/가열기 설정 II
펌프 속도 40 rpm
입구 온도 140℃
출구 온도 70℃
상기 기재된 장치를 사용하여 분쇄용 현탁액을 하기로부터 제조하였다.
화합물 1 SB 파마슈티칼스(분쇄되지 않은 형태, 통상 1 mm의 입도)
화합물 2 상기와 같음
만니톨 Roquette UK Ltd 사 제품
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 Stancourt Sons and Muir 사 제품
소듐 라우릴 술페이트 Henkel Organics 사 제품
화합물의 비율을 하기 상세히 기재된 바와 같이 변화시켰다.
적합한 혼합기를 사용하여 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)를 정제수 중에 분산시켜 현탁액을 제조하였다. 만니톨을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 분산액에 가하고, 이어서 소듐 라우릴 술페이트를 가하였다. 이어서, 고속으로 혼합하면서 시험 약물을 분산시키고, 약물 응집물이 남지 않을 때까지 계속해서 혼합하였다.
현탁액의 하기 조성물이 조사되었다.
성분 비율 중량%
조성물 번호 1 2 3 4 5 6
화합물 1 SB 파마슈티칼스 20 15 10 20 30 40
만니톨 Ph Eur 10 7.5 5 5 5 5
HPMC Ph Eur 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5
소듐 라우릴 술페이트 Ph Eur 0.2 0.2 0.1 0.2 0.3 0.4
정제수 Ph Eur 100까지 100까지 100까지 100까지 100까지 100까지
조성물 1 내지 6의 현탁액을 분쇄한 후, 결과를 D(0.1), D(0.5) 및 D(0.9)로서 기재하였다. D(0.1)은 입자의 10%가 존재하는 크기(용적 직경으로서)를 나타내고, D(0.5)은 입자의 50%가 존재하는 크기를 나타내며 또한 중앙값으로서 공지되어 있고, D(0.9)은 입자의 90%가 존재하는 측정치이다.
입도 분포를 맬번 마스터사이저 에스(Malvern Mastersizer S) 레이저 회절 장치(Malvern Instruments Ltd., Malvern, England)를 사용하여 측정하였다.
〈현탁액〉
10 w/w%의 화합물 1, 15 w/w%의 화합물 1, 20 w/w%의 화합물 1을 함유하는 현탁액(조성물 3, 2, 1)을 성공적으로 분쇄하고, 60분내에 적합한 생성물 파라미터에 도달하였다(표 1, 2, 3 참조). 30 w/w%의 현탁액(조성물 5)을 슬러리로서 제조할 수 있으나, 비드 밀은 단지 제2 반응 챔버인 SPS 2(0.4 mm 비드)가 차단되기 전 수 분 동안만 슬러리를 처리할 수 있었다. 40 w/w%의 슬러리(조성물 6)는 밀 저장소로 이송하기에 충분히 오래 현탁되지 않기 때문에 슬러리를 분쇄할 수 없었다.
시간(분) 조성물 1
D(0.1)㎛ D(0.9)㎛ D(0.9)㎛
0 ND ND ND(미분되지 않은 약물)
60 0.24 0.40 0.71
120 0.27 0.39 0.56
ND-미측정됨
시간(분) 조성물 2
D(0.1)㎛ D(0.5)㎛ D(0.9)㎛
0 0.53 10.21 73.06(미분된 약물)
60 0.25 0.40 0.68
120 0.27 0.40 0.57
시간(분) 조성물 3
D(0.1)㎛ D(0.5)㎛ D(0.9)㎛
0 35.59 112.12 417.34(미분되지 않음)
60 0.25 0.41 0.77
120 0.25 0.39 0.60
하기 표 4에 나타낸 바와 같이 조성물의 1의 분쇄를 짧은 간격의 시험으로 반복하였다. 표 1과 비교하면 바람직한 파라미터는 45 내지 60분의 분쇄이라는 것을 나타낸다.
시간(분) 조성물 1
D(0.1)㎛ D(0.5)㎛ D(0.9)㎛
15 0.33 1.40 7.38
25 0.28 0.68 2.52
35 0.28 0.62 1.99
45 0.27 0.60 1.93
조성물 4의 현탁액을 70분 동안 분쇄하고, 시료를 10분 간격으로 입도에 대해 분석하였다(표 5). 바람직한 입도가 30분의 분쇄 시간에서 달성된다는 것을 알 수 있다. 30분 분쇄후, 더 이상 상당한 입도 감소가 달성되지 않았다.
시간(분) 조성물 4
D(0.1)㎛ D(0.5)㎛ D(0.9)㎛
0 27.27 85.96 343.72(미분되지 않음)
10 0.27 0.58 1.66
20 0.27 0.54 1.54
30 0.26 0.53 1.45
50 0.26 0.48 1.26
60 0.26 0.45 0.95
70 0.25 0.44 0.93
만니톨 수준이 5% 내지 10%인 모든 현탁액의 경우, 분무 건조된 재료가 재분산액되었을 때 분무 건조는 성공적이었다.
공정이 재현가능하다는 것을 입증하기 위해, 조성물 4의 현탁액 20 kg의 6개의 배치(A 내지 F)를 2 kg의 하위 할당량으로 나누어 분쇄하였다. 6개의 할당량을 분쇄하고, 입도 분석을 20 kg 벌크 시료에 대해 수행하였다. 6개의 20 kg 할당량 모두의 경우, 바람직한 입도를 30분 분쇄 시간후에 달성하였다(표 6). 3개의 측정 영역에 대한 표준 편차가 매우 낮으므로, 배치 변화가 없다는 것을 나타낸다 (D(0.1) 4 ×10-3, D(0.5) 5.5 ×10-3, D(0.9) 6 ×10-3).
조성물 D(0.1)㎛ D(0.5)㎛ D(0.9)㎛
4A 0.27 0.49 1.03
4B 0.26 0.49 1.16
4C 0.26 0.50 1.23
4D 0.26 0.50 1.18
4E 0.26 0.50 1.21
4F 0.26 0.49 1.16
본 발명의 상업적 규모의 미립자 조성물을 제조하기 위한 바람직한 과정은 분쇄 용량이 2 내지 3 리터/분인 상업적 규모의 기계와 같은 5개의 챔버 비드 밀(상표명 데나 DS-1P5 밀(DENA DS-1P5 Mill), Dena Systems BK Ltd, Mapplewell, Barnsley, S75 6DT)을 사용하여 수행될 수 있다. 상기 밀은 5개의 반응 챔버인 SPS 1 내지 SPS 5, 및 7개의 상이한 반응기(D, S 및 SS 형)를 포함한다. 밀은 생성물을 밀 챔버의 각각에 1회 통과시킴으로써 단일 방식으로 작동되었다. 생성물에 따라 1개 내지 5개의 밀 챔버가 사용될 수 있다.
반응 챔버 SPS 1 내지 SPS 5 및 반응기들은 상기 언급된 소규모 밀과 유사하게 설계되어 있다.
밀 챔버에 하기와 같이 산화이트륨으로 안정화된 고순도 산화지르코늄 분말(Nikkato Corporation, Japan)로부터 제조된 YTZ(등록상표) 세라믹 비드를 적재하였다. 비드 크기는 직경 0.3 mm 내지 1.25 mm 범위이다. 각 챔버의 비드 적재량은 6250 cc 내지 6750 cc이었다.
분쇄된 현탁액을 니로 분무 건조기(Niro Spray Dryer, Niro Ltd. Denmark)를 사용하여 분무 건조하였다. 이 장치에서, 밀로부터의 수성 현탁액을 펌프에 의해 분무액으로서 건조 챔버에 공급하였다. 건조된 분말을 싸이클론 세퍼레이터에 통과시키고, 이로부터 분말 생성물을 제거하였다.
하기 설정으로 제조업자의 지시에 따라 모빌 마이너를 작동시켰다.
기계 설정 분무기 속도 21,000 내지 약 25,000 rpm
펌프 속도 rpm
입구 온도 140℃
출구 온도 70℃
상기 기재된 장치를 사용하여 분쇄용 현탁액을 소규모 분쇄 실험에 대해 상기 기재된 바와 같이 동일한 부형제 및 활성제로부터 제조하였다.
현탁액의 하기 조성물이 조사되었다.
성분 비율 중량%
조성물 번호 1
화합물 1 SB 파마슈티칼스 20
만니톨 Ph Eur 10
HPMC Ph Eur 1.5
소듐 라우릴 술페이트 Ph Eur 0.2
정제된 물 Ph Eur 100까지
상이한 밀 챔버 비드 적재량 및 별도의 비드 크기를 사용하여 조성물 1의 현탁액을 분쇄한 후, 결과의 범위를 D(0.1), D(0.5) 및 D(0.9)로서 표 7에 기재하였다. D(0.1)은 입자의 10%가 존재하는 크기(용적 직경으로서)를 나타내고, D(0.5)은 입자의 50%가 존재하는 크기를 나타내며 또한 중앙값으로서 공지되어 있고, D(0.9)은 입자의 90%가 존재하는 측정치이다.
입도 분포를 맬번 마스터사이저 에스(Malvern Mastersizer S) 레이저 회절 장치(Malvern Instruments Ltd., Malvern, England)를 사용하여 측정하였다.
〈현탁액〉
밀 챔버 조성물 1
D(0.1)㎛ D(0.5)㎛ D(0.9)㎛
0 36 112 417(미분되지 않은 약물)
1 0.25 내지 0.46 2.4 내지 4.2 10.3 내지 18
2 0.32 내지 0.34 1.1 내지 1.3 5.0 내지 6.5
3 0.29 내지 0.30 0.71 내지 0.87 2.8 내지 4.5
4 0.25 내지 0.30 0.54 내지 0.81 1.4 내지 2.1
5 0.25 내지 0.28 0.48 내지 0.52 1.0 내지 1.3
모든 분쇄된 현탁액중 이트륨 및 지르코늄의 수준을 유도 결합 플라즈마 분석을 이용하여 분석하였는데, 낮고 허용가능한 수준인 것으로 밝혀졌다. 철 수준도 또한 낮았다. 분무 건조된 분말중에 지르코늄의 허용가능한 수준을 200 ppm 미만으로, 이트륨은 20 ppm으로 설정하였다. 결과는 비드가 분쇄 공정중에 파손되지 않고 나일론 밀 챔버는 비드 또는 현탁액에 의해 손상되지 않는다는 것을 나타낸다.
〈생체-등가성 연구〉
화합물 1의 4개의 경구용 조성물의 상대적인 생체이용성을 측정하기 위한 생체-등가성 연구를 건강한 지원자에 수행하였다. 연구 설계는 개방형 무작위의 4 부분의 교차 수행을 포함하였다. 각 대상자에게 화합물 1의 4개의 상이한 조성물을 각각 400 mg으로 무작위로 별도의 날에 단일 경구 투여하였다. 화합물 1을 정제 또는 캡슐 형태로 경구 투여하였다. 4회의 투여한 날 각각에, 대상자에 대한 투여 사이에 적어도 6일의 장 세척 기간으로 화합물 1을 단일 경구 투여하였다. 각 대상자에 대해 4개의 조성물을 무작위로 각 연구 기간에 할당하였다. 투여량을 200 ml의 물과 함께 경구 투여한 후, 표준 아침 식사를 제공하였다. 조성물 4의 현탁액으로부터 분무 건조된 생성물을 직접 압착에 의해 정제로 압착하였다.
대조 정제 조성물은 하기와 같았다.
부형제 mg/정제
화합물 1(미분됨) 400.00
소듐 전분 글리콜레이트 24.00
미결정성 셀룰로오스 Ph.Eur. 23.28
폴리비닐피롤리돈 USP 9.60
소듐 라우릴 술페이트 BP 2.40
락토오스(일수화물) Ph.Eur. 18.48
마그네슘 스테아레이트 Ph.Eur. 2.40
정제수 Ph.Eur. 적절량(공정 동안 제거됨)
총 정제 중량 480.16
시험 조건은 조성물 둘다에 대해 동일하였다. 결과(표 10 및 11)는 미분된 약물로부터 제조된 정제와 비교하여 조성물 4의 정제로 투여할 때 혈액 수준에서 약 3배로 화합물 1의 증가를 나타내었다.
대조 정제 습식 분쇄되고 분무 건조된 정제
AUC(mg·hr/ml) 11.8 31.5
CMAX(mg/ml) 1.07 3.03
tmax/hr 3.8 3.3
AUC-곡선하의 면적, CMAX-최대 플라즈마 농도, tmax-최대 플라즈마 수준에 이르는 시간
생체-등가성 연구 결과
시간(hr) 대조 정제(플라즈마 농도 ㎍/ml) 습식 분쇄되고 분무 건조된 정제(플라즈마 농도 ㎍/ml)
0 0.00 0.00
0.48 0.20 0.20
1.0 0.35 0.65
1.5 0.50 1.30
2.0 0.70 2.40
3.0 1.00 2.75
4.0 0.95 3.00
6.0 0.90 2.30
8.0 0.69 1.75
10.0 0.65 1.50
12.0 0.60 1.30
24.0 0.50 0.80
〈쥐 최대 전기충격 발작 한계치(MEST) 시험〉
모든 상세한 사항은 문헌(Upton et al, Br. J. Pharmacol., 121, 1997, 1679-1686)을 참조
수컷 쥐(스프라그 돌리(Sprague Dawley) 계통, 70 내지 130 g)에서 전기 충격으로 유도되는 강직성 뒷다리 신근 발작에 대한 한계치를 각막 전극을 통해 일정 전류(0.3 초 기간, 50 Hz, 사인파형, 1 내지 300 mA에서 완전 조절가능함)를 전달하는 휴고 삭스 엘렉트로닉(Hugo Sachs Elektronic) 자극기를 사용하여 측정하였다. 5 내지 20 mA의 전류 단계를 사용하는 충격 적정의 "업-앤드-다운(up-and-down)" 방법에 의해 자극 강도를 (통상의 기준 전류 25 mA로부터) 변화시켰다. 뒷다리 신전을 존재 또는 부재로서 기록하였다. 10 내지 14 마리 쥐의 처리된 군에서 얻은 자료를 문헌(Kimball et al, Radiation Res. 7, 1-12)의 방법에 따라 CC50값(동물의 50%의 최대 발작을 생성하는 전류)±표준측정오차를 계산하는데 사용하였다. 다양한 약물 처리의 효과를 비히클로 처리된 대조군 수준과 비교하여 CC50값의 % 변화로서 표현하였다. 발작 한계치의 증가는 진경제 효과를 나타낸다. 최대 전기 충격 발작의 한계치에 대한 약물의 유의한 효과 (P 〈 0.05)를 문헌 (Litchfield 및 Wilcoxan, 1949, J. Pharmacol. Exp. Ther. 96, 99-113)의 방법에 의해 약물 및 비히클로 처리된 군의 CC50값의 효능비를 비교하여 측정하였다.
시험 의약을 1 ml/kg의 투여 용적을 이용하는 섭식에 의해 경구 투여하였다.
〈쥐 MEST 시험에서 화합물 2의 상이한 조성물(5 mg/kg, 경구 투여)의 진경제 효과〉
예비 시험 시간(분) 발작 한계치의 % 증가
1% 메틸 셀룰로오스 미분됨a 습식 분쇄됨+SLSb 습식 분쇄됨c 조성물 4d
15 76 114 181 182 184
30 202 231 369 335 410
60 194 369 444 424 492
90 - 549 557 410 580
120 576 798 526 839 893
15분/2시 11% 14% 34% 22% 21%
결론: 1. c 및 d는 a보다 우수한 전체 효과를 가짐.
2. b, c 및 d는 a보다 빠른 개시 속도를 가짐

Claims (22)

  1. 미립자 형태의 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하고, 용적 평균 직경의 중앙값이 350 내지 700 nm 범위인 입도 분포를 갖는 제약 조성물.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서, Y는 N이고 R2는 수소이거나, 또는 Y는 C-R1이며,
    여기서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, C3-8시클로알킬, 임의로 산소가 개재되거나 히드록시, C1-6알콕시 또는 치환된 아미노카르보닐로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, CF3S 또는 CF3-A기 (식 중, A는 -CF2-, -CO-, -CH2- 또는 CH(OH)임), 트리플루오로메톡시, C1-6알킬술피닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시술피닐, C1-6알콕시술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐 (여기서, 방향족 잔기는 임의로 치환됨), C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬-티오카르보닐, C1-6알콕시-티오카르보닐, C1-6알킬-티오카르보닐옥시, 1-메르캅토 C2-7알킬, 포르밀 또는 아미노술피닐, 아미노술포닐 또는 아미노카르보닐 (여기서, 아미노 잔기는 임의로 1개 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환됨), 또는 C1-6알킬술피닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알콕시술피닐아미노 또는 C1-6알콕시술포닐아미노, 또는 C1-6알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노로 말단 치환된 에틸레닐, 또는 -C(C1-6알킬)NOH 또는 -C(C1-6알킬)NNH2로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
    R1및 R2중 하나는 니트로, 시아노 또는 C1-3알킬카르보닐이고, 나머지는 메톡시 또는 1개 또는 2개의 C1-6알킬 또는 C2-7알카노일로 임의로 치환된 아미노이고;
    R3및 R4중 하나는 수소 또는 C1-4알킬이고, 나머지는 C1-4알킬이거나, 또는 R3및 R4는 함께 C2-5폴리메틸렌이고;
    R5는 C1-6알킬카르보닐옥시, 벤조일옥시, ONO2, 벤질옥시, 페닐옥시 또는 C1-6알콕시이고, R6및 R9는 수소이거나, 또는
    R5는 히드록시이고 R6은 수소 또는 C1-2알킬이고 R9는 수소이며,
    R7은 플루오로페닐이고,
    R8은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R8-N-CO-R7기는 R5기에 대해 트랜스 위치에 있으며,
    X는 산소 또는 NR10(식 중, R10은 수소 또는 C1-6알킬임)이고,
    〈화학식 II〉
    상기 식에서,
    Y는 N이고 R2는 수소이거나, 또는 Y는 C-R1이고,
    여기서, R1및 R2중 하나는 수소이고, 나머지는 수소, C3-8시클로알킬, 임의로 산소가 개재되거나 히드록시, C1-6알콕시 또는 치환된 아미노카르보닐로 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, C1-6알킬카르보닐옥시, C1-6알콕시, 니트로, 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, CF3S 또는 CF3-A기 (식 중, A는 -CF2-, -CO-, -CH2-, CH(OH), SO2, SO, CH2-O 또는 CONH임) 또는 CF2H-A'기 (식 중, A'는 산소, 황, SO, SO2, CF2또는 CFH임), 트리플루오로메톡시, C1-6알킬술피닐, 퍼플루오로 C2-6알킬술포닐, C1-6알킬술포닐, C1-6알콕시술피닐, C1-6알콕시술포닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 포스포노, 아릴카르보닐옥시, 헤테로아릴카르보닐옥시, 아릴술피닐, 헤테로아릴술피닐, 아릴술포닐, 헤테로아릴술포닐 (여기서, 방향족 잔기는 임의로 치환됨), C1-6알킬카르보닐아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬-티오카르보닐, C1-6알콕시-티오카르보닐, C1-6알킬-티오카르보닐옥시, 1-메르캅토 C2-7알킬, 포르밀 또는 아미노술피닐, 아미노술포닐 또는 아미노카르보닐 (여기서, 아미노 잔기는 임의로 1개 또는 2개의 C1-6알킬기로 치환됨), 또는 C1-6알킬술피닐아미노, C1-6알킬술포닐아미노, C1-6알콕시술피닐아미노 또는 C1-6알콕시술포닐아미노, 또는 C1-6알킬카르보닐, 니트로 또는 시아노로 말단 치환된 에틸레닐, 또는 -C(C1-6알킬)NOH 또는 -C(C1-6알킬)NNH2로 구성되는 군으로부터 선택되거나, 또는
    R1및 R2중 하나는 니트로, 시아노 또는 C1-3알킬카르보닐이고, 나머지는 메톡시 또는 1개 또는 2개의 C1-6알킬 또는 C2-7알카노일로 임의로 치환된 아미노이거나, 또는
    R1및 R2는 함께 -(CH2)4- 또는 -CH=CH-CH=CH-이거나, 또는 임의로 치환된 트리아졸 또는 옥사디아졸 고리를 형성하고;
    R3및 R4중 하나는 수소 또는 C1-4알킬이고, 나머지는 C1-4알킬, CF3또는 CH2Xa(식중, Xa는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, C1-4알콕시, 히드록시, C1-4알킬카르보닐옥시, -S-C1-4알킬, 니트로, 1개 또는 2개의 C1-4알킬기로 치환된 아미노, 시아노 또는 C1-4알콕시카르보닐이거나, 또는 R3및 R4는 함께 임의로 C1-4알킬로 치환된 C2-5폴리메틸렌이고;
    R5는 C1-6알킬카르보닐옥시, 벤조일옥시, ONO2, 벤질옥시, 페닐옥시 또는 C1-6알콕시이고, R6및 R9는 수소이거나, 또는
    R5는 히드록시이고 R6은 수소 또는 C1-2알킬이고 R9는 수소이며,
    R7은 헤테로아릴 또는 페닐이고 (이들 둘다 임의로 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 니트로, 1개 또는 2개의 C1-4알킬로 임의로 치환된 아미노, 시아노, 아지도, C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메톡시 및 트리플루오로메틸로부터 선택된 기 또는 원자에 의해 독립적으로 1회 이상 치환됨),
    R8은 수소 또는 C1-6알킬, OR9또는 NHCOR10(식중, R9는 수소, C1-6알킬, 포르밀, C1-6알카노일, 아로일 또는 아릴-C1-6알킬이고, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 모노- 또는 디-C1-6알킬아미노, 아미노, 아미노-C1-6알킬, 히드록시-C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6아실옥시-C1-6알킬, C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬, 아릴 또는 헤테로아릴임)이고,
    R8-N-CO-R7기는 R5기에 대해 시스 위치에 있으며,
    X는 산소 또는 NR10(식중, R10은 수소 또는 C1-6알킬임)이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 입자가 단봉성(單峰性) 분포로 존재하는 것인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 입자의 10 % 이하는 용적 직경이 280 nm 이하이고, 입자의 90 % 이상은 용적 직경이 2000 nm 이하인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용적 직경의 중앙값이 450 내지 550 nm 범위인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 입자의 10 %는 용적 직경이 260 nm 이하이고, 입자의 90 %는 용적 직경이 1450 nm 이하인 조성물.
  6. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 수분산액으로 습식 분쇄함으로써 얻어질 수 있는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 챔버 사이에 단일 경로를 갖거나 생성물이 재순환되는 멀티챔버 비드 밀을 사용하여 습식 분쇄시킴으로써 얻어질 수 있는 조성물.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 분쇄 매질로서 희토류 산화물의 세라믹 비드를 사용하여 얻어질 수 있는 조성물.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 하나의 챔버내의 비드가 다른 챔버내의 비드 보다 직경이 작은 멀티챔버 밀을 사용하여 얻어질 수 있는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 각 챔버에서 0.4 mm 내지 1.25 mm의 비드 크기 범위를 사용함으로써 얻어질 수 있는 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 건조를 위한 부형제로서 적절한 가용성 담체를 포함하는 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 가용성 담체가 만니톨인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 분쇄하는 동안 및 재현탁시 입자를 현탁액 중에 유지시키기 위한 계면활성제를 포함하는 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 계면활성제가 소듐 라우릴 술페이트인 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 제형을 환자에게 투여한 후에 효과적인 응집 방지제를 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 응집 방지제가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스인 조성물.
  17. 약물을, 챔버 사이에 생성물이 순환되는 멀티챔버 비드 밀에서, 분무 건조를 위한 부형제로서 적절한 가용성 담체, 재현탁시 현탁액중에 입자를 유지하기 위한 계면활성제, 및 제약 제형을 환자에게 투여한 후에 효과적인 응집 방지제를 포함하는 수분산액으로 습식 분쇄하고, 분쇄 후 수분산액을 분무 건조시키는 것을 포함하는, 수-난용성 약물로 된 미립자 조성물의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 약물이 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 분쇄될 수분산액이 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 10 내지 30 w/w%, 가용성 담체 약 4 내지 15 w/w%, 계면활성제 약 0.1 내지 0.4 w/w% 및 응집 방지제 약 1 내지 2 w/w%를 포함하는 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물 유효량 또는 예방적인 양을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안, 조병, 우울증, 공포 질환 및(또는) 공격성, 지망막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 질환, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단 관련 증상, 외상후 간질을 포함한 간질과 같은 진경제로 치료 및(또는) 예방가능한 질환, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌허혈, 알즈하이머병, 및 기타 퇴행성 질병, 예를 들어 헌팅돈 무도병, 정신분열증, 강박성 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경 결손, 졸음증(일주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작), 경련(예를 들어, 질드라투렛(Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 신경 질환과 같은 질환에 있어 부적절한 신경 활성으로 인한 신경 장애, 운동실조증, 근육 경직성(경련성), 측두하악골 관절 기능장해 및(또는) 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방 방법.
  21. 불안, 조병, 우울증, 공포 질환 및(또는) 공격성, 지망막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 질환, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단 관련 증상, 외상후 간질을 포함한 간질과 같은 진경제로 치료 및(또는) 예방가능한 질환, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌허혈, 알즈하이머병, 및 기타 퇴행성 질병, 예를 들어 헌팅돈 무도병, 정신분열증, 강박성 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경 결손, 졸음증(일주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작), 경련(예를 들어, 질드라투렛(Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 신경 질환과 같은 질환에 있어 부적절한 신경 활성으로 인한 신경 장애, 운동실조증, 근육 경직성(경련성), 측두하악골 관절 기능장해 및(또는) 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방용 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  22. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약적으로 허용가능한 염 또는 용매화물 유효량과, 임의로 제약적으로 허용가능한 담체를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 불안, 조병, 우울증, 공포 질환 및(또는) 공격성, 지망막하 출혈 또는 신경 충격과 관련된 질환, 코카인, 니코틴, 알코올 및 벤조디아제핀과 같은 남용 물질의 금단 관련 증상, 외상후 간질을 포함한 간질과 같은 진경제로 치료 및(또는) 예방가능한 질환, 파킨슨병, 정신병, 편두통, 뇌허혈, 알즈하이머병, 및 기타 퇴행성 질병, 예를 들어 헌팅돈 무도병, 정신분열증, 강박성 장애(OCD), AIDS와 관련된 신경 결손, 졸음증(일주기 리듬 장애, 불면증 및 수면발작), 경련(예를 들어, 질드라투렛(Giles de la Tourette) 증후군), 외상성 뇌 손상, 이명, 신경통, 특히 삼차 신경통, 신경성 통증, 치통, 암 통증, 당뇨병, 다발성 경화증(MS) 및 운동 신경 질환과 같은 질환에 있어 부적절한 신경 활성으로 인한 신경 장애, 운동실조증, 근육 경직성(경련성), 측두하악골 관절 기능장해 및(또는) 근위축성 측색 경화증(ALS)의 치료 및(또는) 예방 방법.
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