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KR20010040357A - 미세조립된 천공형 센서 - Google Patents

미세조립된 천공형 센서 Download PDF

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KR20010040357A
KR20010040357A KR1020007007891A KR20007007891A KR20010040357A KR 20010040357 A KR20010040357 A KR 20010040357A KR 1020007007891 A KR1020007007891 A KR 1020007007891A KR 20007007891 A KR20007007891 A KR 20007007891A KR 20010040357 A KR20010040357 A KR 20010040357A
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KR
South Korea
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sample
group
microfabricated device
oxidase
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020007007891A
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English (en)
Inventor
데이비스그라함
린차오
라욱스이만츠알.
피어스래이몬드제이.
Original Assignee
데이비스 그레함
아이 스테트 코오포레이션
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Publication date
Application filed by 데이비스 그레함, 아이 스테트 코오포레이션 filed Critical 데이비스 그레함
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

화학 센서는 효소층(62)과, 확산층(68)과, 확산층 위에 배치된 검체 장벽층(60)을 포함한다. 천공(64)은 검체 장벽층 내에 미세조립에 의해 형성된다. 이 천공을 통해 제어된 검체가 확산층으로 유입될 수 있다.

Description

미세조립된 천공형 센서 {MICROFABRICATED APERTURE-BASED SENSOR}
각종 유기 분자의 수준의 혈액과 같은 생체 유체를 측정하는 것은 질병 상태를 처치하는 데 유용하다. 예를 들면, 진성 당뇨병은 혈중 글루코오즈 레벨의 조절이 불량할 때 발생하는 병이다. 성인 당뇨병을 포함한 이러한 경증 당뇨병을 치료하는 통상적인 방법으로는 식이요법과 운동을 들 수 있다. 그러나, 더욱 중증의 당뇨병에 대해서는 인슐린의 투여가 요구된다. 인슐린을 투여의 결점 중 하나는 의도하지 않은 과도한 약물 치료로 인하여 혈중의 글루코오즈 레벨의 급격히 감소(글루코오즈 불균형)로 인한 인슐린 쇼크의 가능성이다. 그러나, 인슐린 쇼크는 글루코오즈 불균형이 매우 심하게 나타난 경우에만 발생한다. (부족한 약물 치료 및 과도한 약물 치료로 인한) 만성 글루코오즈 불균형의 결과는 상세히 정리되어 있으며, 혈관 및 각종 신체 기관에 손상을 입힌다. 말초신경 순환 장애에 더불어 통상 실명을 일으킨다.
혈중 글루코오즈의 레벨의 정확한 측정은 환자에게 적당한 인슐린 투여량을 가능하게 하고, 만성 글루코오즈 불균형의 영향을 피할 수 있다. 글루코오즈 측정에 관한 선행 기술의 한 가지 시도의 예로서는 미국특허 제 3,542,662 호에 개시된 바와 같이, 글루코오즈 센서이다. 이 장치에서는, 효소-함유 맴브레인이 분석되는 유체와 제 1산소 센서 전극 사이에 배치되어 있다. 효소-비함유 유사 맴브레인은 유체와 제 2기준 산소 센서 전극 사이에 배치되어 있다. 효소-함유 맴브레인을 통해 확산되는 산소의 일부는 효소에 의해 촉매작용되는 글루코오즈과의 당량 반응에 의해 소비되며, 따라서 제 1 산소 센서 전극에 의한 검출에는 쓸모가 없다. 맴브레인이 효소를 포함하고 있지 않은 제 2의 기준 산소 센서 전극은 효소 촉진 반응이 일어나지 않은, 검출되는 산소의 농도를 측정한다. 이들 두 전극에 의해 검출되는 산소의 차이는 글루코오즈의 농도를 나타낸다.
이 장치가 갖는 문제점은 혈중 산소 및 글루코오즈의 양이 화학양론보다 적다는 것이다. 특히, 산소의 양은 모든 글루코오즈를 전환하는 데 필요한 양보다 적다. 따라서, 센서는 산소를 제한할 수 있어서 높은 글루코오즈 농도에서는 정확히 반응하지 못한다.
글루코오즈 및 산소의 양을 화학양론적인 균형 상태로 하고, 혈중에서 발견되는 글루코오즈 농도의 완전한 범위에 걸쳐 정확한 결과를 얻는 장치를 제조하기 위하여, 산소에 대한 효소층에 도달하는 글루코오즈의 양을 감소시키는 센서가 제안된 바 있다. 이것은 이론적으로는 글루코오즈보다 산소가 더욱 현저히 투과할 수 있는 맴브레인 층을 제공함으로써 달성될 수 있다. 이하, 더욱 상세히 설명되는 미국특허 제 4,650,547호는 이러한 개념에 대해서 개략적으로 설명한다.
그러나, 지금까지 맴브레인의 투과성을 정밀하게, 그리고 반복적으로 제어할 수 없었기 때문에, 이러한 방법을 실현하기가 어려웠다. 이러한 정밀한 제어 없이는, 효소층에 도달하는 글루코오즈 플럭스는 충분하게 감쇠되지 않을 수도 있다. 또한, 인터페런트 분자, 예를 들어 아스코르베이트 및 우레이트(urate)의 존재로 인하여 문제점이 일어날 수 있다. 신장 기능의 측정에 사용되는 크레아티닌의 양의 측정은 이들 인터페런트들을 제거할 필요가 있는 검체의 일례이다.
미국특허 제 4,933,048호는, 이온 교환용 개구를 형성된 히드로겔 층상에 미세조립된, 물은 투과되고, 이온은 투과되지 않는 맴브레인에 관한 것이다. 미국특허 제 4,933,048호의 제 2도는, 개구가 이온이 비투과층을 지나 연장되는 히드로겔 층을 형성된 구조를 예시하고 있다. 또한, 이온 비투과층은 아래에 배치된 전극주위 넘어까지 형성된 천공을 전체 히드로겔 층을 덮을 수 있다(7란, 1 행). 천공은 레이저 천공 또는 기타 다른 방법에 의해 형성될 수 있다. 천공은 전극으로부터 거리를 두고 형성되며, 작은 개구의 기능은 낮은 임피던스의 전해 연결다리을 제공하는 것이다.
비-미세조립 또는 "마크로" 전극을 사용하는 글루코오즈 센서는 공지되어 있다. 이러한 센서는 예를 들면, 피셔 유. 및 아벨 피. 공저 Transactions of the American Society of Artificial Internal Organs 1982, 28, 245-248(Fisher, et al.), 레발트 더블류. 저 Pflugers Archiv 1984, 400, 348-402, 미국특허 제 4,484,987호, 미국특허 제 4,515,584호, 미국특허 제 4,679,562호, 영국 특허 출원 제 2,194,843호에 개시되어 있다. 그러나, 이들 문서에는 박막 가공에 대한 어떠한 기술도 개시되어 있지 않다.
피셔 등은 기계적으로 천공된 테프론(등록상표) 맴브레인을 갖는 비-미세조립의 글루코오즈 센서를 개시하고 있다. 글루코오즈는 천공을 통해서만 유입될 수 있는 반면, 산소는 테프론(등록상표)을 통과할 수 있으며, 따라서 효소층을 화학양론적으로 조정할 수 있고, 반응을 선형화 할 수 있다. 이 문헌에는 천공의 크기를 최적화하거나 제어하는 것에 대해서는 설명되어 있지 않다. 피셔의 문헌은 미세조립의 사용에 대해서 또한 어떠한 설명도 되어 있지 않다. 구 동독 특허 제 DD 282527호는 이 문헌의 대응특허로 보이지만, 피셔가 발명자로 기재되어 있지는 않다.
미국특허 제 4,484,987호는, 글루코오즈는 친수성 매트릭스는 투과하지만 소수성 영역은 투과하지 않으며, 산소는 이들 두 영역 모두를 투과할 수 있는 친수성 매트릭스 내에 소수성 영역을 갖는 층을 제공하는 개념에 기초하는 선형화된 글루코오즈 센서에 관한 것이다(도 1의 설명 참조). 도 4에 도시된 또 다른 실시예에 따르면, 소수성 층은 간격을 두고 배치된 작은 개구를 포함하며, 이 개구를 통해 글루코오즈 분자가 통과할 수 있게 된다. 그러나, 이 미국특허 제 4,484,987호는 개구의 크기 및 위치가 어떻게 제어될 수 있는지에 대해서는 설명을 하고 있지 않으며, 미세조립에 대해서도 어떠한 제시도 하고 있지 않다.
미국특허 제 4,650,547호에는 친수성 효소 함유 층 위에 소수성 가스 투과 맴브레인이 배치된 글루코오즈 센서가 개시되어 있다. 이 특허에서는 친수성 층의 경계선 또는 주변 가장자리 두께 표면만이 샘플에 노출되어 있다(도 5). 글루코오즈는 층의 경계선에서 친수성 층으로 유입될 수 있고 층의 평면에 나란히 확산될 수 있는 반면에, 산소는 소수성 층의 전체 표면에 걸쳐 공급될 수 있다(6란, 3 행).
분석화학(Anal. Chem.) 57, 2351, 1985 에는 관련된 원통형 장치를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 여기서, 백금 와이어 전극과 가스 투과성 원통형 코팅 사이의 갭은 효소 겔로 채워져 있다. 그러나, 여기에는 미세조립에 관한 설명이 없다. 미국특허 제 4,890,620호는 한 쌍의 센서를 사용하는 차동 측정에 기초한 구조 및 방법에 관한 것이다. 이것의 체내 삽입형 변형예가 미국특허 제 4,703,756호에 개시되어 있다.
락테이트와 크레아티닌에 관해서는, 센서에 대한 문헌이 비교적 적다. Clin. Chem. 29, 51, 1983 에는 과산화수소의 생성에 관련된 세 가지 효소를 사용하는 전류식 크레아티닌 센서가 개시되어 있다. 이 문헌에는 하나의 센서는 크레아틴을 측정하고, 나머지 센서는 크레아틴 및 크레아티닌을 측정하는 차동 측정 방법이 개시되어 있다. 센서는 셀루로오즈 아세테이트 - 글루탈알데히드 방법을 사용하여 만들어진다. Anal. Chem. 67, 2776, 1995에는 전극상에 크레아티닌 효소를 고정한 전기 중합방법이 개시되어 있다. 폴리(카르바모일)술포네이트 히드로겔이 Anal. Chim. Acta. 325, 161, 1996에서 사용되고 있다. 상기한 문헌 중 어느 것도 미세조립 방법의 사용에 대해서는 언급을 하고 있지 않다. 그러나, 미세조립에 의해 만들어지는 전극 위에 효소 겔층을 형성하기 위한 미세 분배 방법은 Anal. Chim. Acta. 319, 335, 1996에 개시되어 있다.
미국특허 제 5,200,052호 및 미국특허 제 5,096,669호에 의해 예시된 현저히 진보된 검체 센서에도 불구하고, 미세조립 기술을 향상시키고 검체 플럭스를 더욱 양호하게 제어할 필요성이 있다. 센서 측정에 대한 인터페런트 분자의 영향을 감소시키거나 제거할 필요성이 또한 존재한다.
i-STAT 코포레이션에 양도된 미국특허 제 5,200,051호에 개시된 미세조립형 센서를 사용한 글루코오즈의 측정은 실리콘 중합체로부터 만들어진 효소층을 덮는 연속하는 얇은 검체 감쇠(AA)층을 사용한다. 이것은 산소는 자유로이 투과하지만 글루코오즈는 그다지 잘 투과하지 못하는 맴브레인을 제공한다. 이것에 의해, 혈중에서 발견되는 글루코오즈 농도의 전체 범위에 걸쳐 선형 반응이 가능해진다. 미국특허 제 5,200,051호에서 명백해진 바와 같이, 일반적으로 혈중에서 저수준으로 존재함에도 불구하고, 효소 반응을 유지하기 위해서는 화학양론적인 양의 산소가 요구된다. 이 맴브레인을 사용하면 이러한 목적이 달성된다. 미국특허 제 5,200,051호의 12 란, 57행에서부터 미세조립된 검체 감쇠 층의 일반적인 특성이 설명되어 있고, 그에 대한 상세한 설명은 38란, 19행 이후에 기재되어 있다. AA층의 엣칭 공정은 58란, 5행부터 상세히 설명되어 있다. 글루코오즈를 측정하기 위한 개방된 경계선을 갖춘 구조가 미국특허 제 5,200,051호의 도면 도 7A 및 도 8A 에 예시되어 있다. 그러나, 글루코오즈 수송은 폴리실록산 공중합체 층을 통해 이루어진다.
완전하게 미세조립된 센서, 다시 말해서 박막 기술 및 미세 제조 방법에 의해 균일하게 대량 생산되는 센서는 미국특허 제 5,200,051호 이전의 임상학적인 세팅에서 활용은 보여주지 못하였다. 미국특허 제 5,200,051호는 상업적으로 이용 가능한 바이오센서의 대량 생산과 관련된 복잡성의 정도가 일단 한번 인지되면 이 기술 분야에서 숙련된 기술을 가진 자보다 더욱 대단하다는 것을 보여주었다. 주된 관심사는 기존의 상업화된 미세조립 제조방법과 관련된 고유하게 가혹한 물리적 그리고 화학적 공정의 호환성이었다.
엘리치온에 의한 문헌(Eleccion, M. Electronics 1986년 6월 2일, 26-30)는 미세 센서와 관련된 현재의 기술 상태를 설명하고 있으며, 특정 이온, 가스 및 생물학적 재료의 검출을 포함하는 연구의 활동 영역을 간략히 언급하고 있다. 전계 효과 트랜지스터(FET)의 영역에서의 진전이 특별히 언급되며, 현재의 제조 방법과 관련된 문제점 및 한계가 논의된다.
현재의 임상적인 세팅에 있어서, 의사는 일반적으로 전체 혈액 따위의 복잡한 생물학적 유체의 하나 또는 그 이상의 성분의 분석을 요구한다는 점에 또한 주목할 필요가 있다. 현재, 그러한 분석은 기기의 오염을 방지하거나 후속하는 측정을 단순화하기 위하여 여과 및 원심 따위의 전체 혈액의 특정 분량의 처리를 요구하고 있다. 빈번하게도, 혈액 샘플은 중앙 연구소로 보내어지며, 이 연구소에서 분석이 이루어진다. 따라서, 환자 및 의사에게는 대부분의 경우, 가치 있는 정보가 주어지지 않는다. 이들 정보는 몇 시간, 경우에 따라서는 몇 일 동안은 이용할 수가 없다. 명백하게도, 희석되지 않은 샘플에 대해 분석이 이루어진다면 그리고 기기 또는 센서가 실시간 측정을 수행하는 데 이용될 수 있다면, 실제적인 효과를 얻을 수 있다. 이것은 (i-STAT 코포레이션에 양도된) 미국특허 제 5,096,669호에 개시된 주의 시점의 혈액 분석 시스템을 사용하여 달성될 수 있다.
미국특허 제 5,200,051호 및 미국특허 제 5,096,669호에 의해 예시된 바와 같은 화학 센서 기술의 최근의 현저한 발전에도 불구하고, 미세조립 기술을 향상시키고 검체 플럭스를 더욱 양호하게 제어할 필요성이 있다. 센서 측정에 대한 인터페런트 분자의 영향을 감소시키거나 제거할 필요성이 또한 존재한다.
본 발명은 혈액 등의 유체 내에 존재하는 분자(검체; analytes)를 검출하는 것에 관한 것이다. 더 상세히는, 전류 촉매에 의한 센서를 사용하여 인 비트로(in vitro) 내의 유기 분자의 검출에 관한 것이다. 본 발명의 특정 구체예에 있어서, 미세조립 공정에 의해 형성되며 새로운 장치 설계를 갖는 센서는 혈중 또는 기타 생체 유체중에 존재하는 글루코오즈, 락테이트, 콜레스테롤, 피루베이트, 사르코신, 빌리루빈, 크레아티닌을 함유하는 각종 분자의 측정하는 데 사용할 수 있다.
도 1은 기질(검체 분자)이 가장자리 평면 확산층을 관통하여 효소층으로 들어가는 반면에 산소(공동 반응물질)는 가스 투과 층을 통해 그 안으로 들어가게 되는 구조를 예시한 본 발명의 일실시예의 개략 도시도이다.
도 2는 기질이 가장자리 평면 인터페런트(interferant) 제거 층을 관통하여 효소층 안으로 들어가는 반면에 산소는 가스 투과 층을 통해 그 안으로 들어가게 되는 구조를 예시한 본 발명의 또 다른 실시예의 개략 도시도이다.
도 3은 기질이 가장자리 평면 인터페런트 제거 및 확산층을 관통하여 효소층 안으로 들어가는 반면에 산소는 가스 투과 층을 통해 그 안으로 들어가게 되는 구조를 보인 본 발명의 또 다른 실시예의 개략 도시도이다.
도 4는 기질이 가장자리 평면 인터페런트 제거 및 확산층을 관통하여 효소층 안으로 들어가는 반면에 산소는 가스 투과 층을 통해 안으로 들어가게 되는 구조를 보인 본 발명의 일시예의 개략 도시도로서, 인터페런트 제어 층이 가스 투과 층의 위로 연장된 것을 나타내는 도시도이다.
도 5는 기질이 가스 투과 층 및 확산층 내의 핀 홀 또는 슬롯형 천공을 통과하여 효소층 안으로 들어가는 반면에 산소는 가스 투과 층을 통해 안으로 들어가게 되는 구조를 나타낸 본 발명의 또 다른 실시예의 개략 도시도이다.
도 6은 기질이 가스 투과층 및 인터페런트 제거 층 내의 핀 홀 또는 슬롯형 천공을 통과하여 효소층 안으로 들어가는 반면에 산소는 가스 투과 층을 통해 안으로 들어가게 되는 구조를 나타낸 본 발명의 또 다른 실시예의 개략 도시도이다.
도 7은 기질이 가스 투과층, 인터페런트 제거 층 및 확산층 내의 핀 홀 또는 슬롯형 천공을 통과하여 효소층 안으로 들어가는 반면에 산소는 가스 투과층을 통해 안으로 들어가게 되는 구조를 보인 본 발명의 또 다른 실시예의 개략 도시도이다.
도 8은 기질이 가스 투과 층 및 확산층 내의 핀 홀 또는 슬롯형 천공을 통과하여 효소층 안으로 들어가는 반면에 산소를 가스 투과 층을 통해 안으로 들어가게 되는 구조를 나타낸 본 발명의 또 다른 실시예의 개략 도시도이다.
도 9는 도 3의 실시예에 있어서의 크레아틴 및 크레아티닌 모두에 대한 반응을 보인 그래프로서, 크레아틴을 제거하기 위한 인터페런트 차단 층이 제공되어 있고, 생리적인 범위를 초과하는 동일한 질량의 크레아티닌 및 크레아틴 농도에 대한 반응이 선형 반응이고, 대략 크레아틴의 90%가 차단된 상태이고, 크레아틴이 더 많이 차단되면 차단 층 내에서 길이 및 효소 적재가 증가하게 되고, 따라서 크레아티닌에 대한 장치의 특성이 증가함을 보여주는 그래프이다.
도 10은 도 3의 실시예와 환자의 몸에서 추출한 실제의 혈액 샘플에 대한 현재 시판되고 있는 비-미세조립형 크레아티닌 분석물을 비교한 그래프로서, 도시된 데이터는 새로운 장치가 동등한 결과를 제공하며, 따라서 임상적으로 사용될 수 있음을 나타내고, 이들 데이터는 미국특허 제 5,112,455호의 원리에 따라 얻어진 데이터와의 비교 그래프이다.
도 11은 본 발명의 락테이트 센서의 반응을 나타낸 그래프이다.
도 12는 전체 혈액 샘플 내의 락테이트 분석물과 락테이트 센서의 상관 관계를 나타낸 그래프이다.
이하 첨부도면을 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다.
따라서, 본 발명의 목적은 검체의 확산 비율 또는 플럭스를 정밀하게 제어할 수 있는 화학 센서를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 효소층 내로 유입되는 공동 반응물질 및 검체의 확산 플럭스 비율을 제어하고 화학양론적인 비율을 제어하기 위한 하나 또는 그 이상의 천공을 갖춘 층을 구비한 화학 센서를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 출력 특성이 샘플 내의 공동 반응물질의 농도에 의해 제한되며 센서의 반응이 샘플 내에서 일반적으로 발견되는 검체 농도의 전체 범위에 걸쳐 실제로 직선형의 센서를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 단독으로 사용되고 건조한 상태에서는 저장 가능하지만, 교정 유체와 접촉하면 신속히 축축해지는 화학 센서를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 물리적인 치수 및 출력 특성에 있어서 장치에서 장치까지 놓은 일관성을 가지고 제조될 수 있는 화학 센서를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 제어된 기하학 및 특성의 미세조립된 확산층 또는 장벽을 구비하며, 선택된 검체 분자는 투과 가능하며, 미세조립된 천공과 검체 분자와 상호 작용을 할 수 있는 촉매(선택적으로 효소)를 함유하는 층 사이에 배치되는 화학 센서를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 인터페런트 종이 효소층에 도달하기 전에 이들 인터페런트 종을 차단하는 층을 갖춘 화학 센서를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 단독으로 사용될 수 있고, 침상에서 그리고 멀리 떨어진 위치에서 혈액 샘플을 검사하기 위한 일회용 카트리지 내에 통합될 수 있는 화학 센서를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 사실상 평평한 상태로 조립될 수 있는 전기 화학, 광학 및 기타의 감시 기술, 예를 들어 음향 웨이브 센서가 통합된 화학 센서를 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기한 화학 센서를 제조하는 방법을 제공하는 데 있다.
상기한 목적 및 이하에서 상세히 설명되는 그 밖의 다른 목적은 공동 반응물질, 예를 들어 산소를 또한 함유하는 액체 샘플 내의 검체 분자를 검출하기 위한 미세조립형 장치로서, 변환 요소와, 변환 요소의 표면과 접촉하며, 검체 및 공동 반응물질을 변환 요소에 의해 검출 가능한 반응 생성물로 변환시킬 때 이러한 변환을 촉진할 수 있는 적어도 하나의 촉매를 포함하는 지지 매트릭스를 갖춘 제 1 층과, 제 1 층과 접촉하며, 검체 분자 및 공동 반응물질의 수송을 허용하는 제 2 층과, 제 1 층 및 제 2 층을 덮으며, 공동 반응물질은 투과 가능하지만 검체 분자는 투과 가능하지 않으며, 검체가 제 1 층으로 수송될 수 있는 적어도 하나의 미세조립된 천공이 관통 형성되어 있는 제 3 층으로 구성된 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치에 의해 달성된다.
본 발명은 각종 유체중의 조성분(검체)을 측정하는 데 유용한 완전히 미세조립된 화학 센서에 관한 것이다. 이하에서 기술하는 설명의 대부분은 혈액 등의 생물학적 유체 내에서 발견되는 검체를 측정하기 위한 화학 센서의 사용에 대한 것이지만, 본 발명은 생물학적 분야가 아닌 다른 분야에서의 센서의 사용에도 적용될 쉬 있는 것임에 유의할 필요가 있다. 또한, "검체"라는 용어는 분산을 포함하여 혈중의 포함되어 있거나, 용해되어 있는 이온 또는 비-이온 종 또는 분자를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "화학 센서" 및 "바이오센서"라는 용어는 본 명세서에서 번갈아 사용된다.
본 발명의 미세조립 공정에 따라, 다수의 박막과 그와 관련된 구조는, 오버레이 된 구조의 치수적인 특징에 대해 제어가 가능하고 번식이 가능한 상태로, 평평한 웨이퍼 상에 설치된다. 본 발명에 있어서, 그러한 재생 가능성 및 치수적인 제어는 화학 센서의 대량 생산을 위하여 웨이퍼 레벨에서 실현되며, 그러한 센서에는 생물학적으로 활동적인 거대 분자 및 선택된 검체 분자를 더욱 검출하기 쉬운 종으로 변환하는 데 필요한 다른 시약이 포함된다.
본 발명은 또한 새로운 전기화학 분석방법 및 관심의 대상이 되는 생물학적 종(검체)의 존재 및/또는 농도를 측정하는 데 유용한 새로운 형태의 완전한 미세조립형 바이오센서에 관한 것이다. 또한 본 발명은 직접적으로 검출될 수 있는 전기 화학적인 산화 또는 감소를 겪지는 않지만 전기활성 종 또는 광학적으로 검출할 수 있는 종의 농도의 변화를 생성하는 기질 전환기, 일반적으로는 효소와의 반응을 겪게 되는 기질 또는 검체와 관련되어 있다. 이들 변화는 측정이 되며, 이는 관심의 대상이 되는 검체의 농도와 직접적인 관련이 있다. 또한, 본 발명은 센서를 제조하는 방법에 관한 것이다.
전체적으로 미세조립된 본 발명의 화학 센서는 다수의 요소를 포함하여 구성된다. 다음은 본 발명의 화학 센서를 형성하기 위한 방법에 대한 일반적인 설명이다.
변환 요소는 사실상 평평한 표면, 일반적으로 실리콘 웨이퍼 또는 광학적으로 투명한 재료 위에 형성된다. 광학적 검출에 기반을 둔 바이오센서의 경우, 변환 요소는 다른 층이 추가되는 광학적으로 투명한 표면일 수도 있다. 여기 파장을 공급하고 그러한 표면에 맞게 광학 검출기를 구성하는 수단은 이 기술 분야에서 널리 공지되어 있다. 전기 화학적 검출에 기반을 둔 바이오센서의 경우, 예를 들어 전류식, 전위차식 및 전도식 바이오센서의 경우, 이들 기반 센서 또는 변환 요소를 평평한 평면 위에 미세조립하는 수단은 미국특허 제 5,200,051호에 개시되어 있다. 이 특허는 본 명세서에서 참고자료로서 인용된다. 그런 다음, 별도의 구조가 결과적으로 얻어진 변환 요소 위에 자리잡게 된다. 이 별도의 구조는 관심의 대상이 되는 작은 크기의 검출 가능한 화학적 검체의 수송을 허용하면서 화학적 종의 간섭을 막는 장벽으로서 작용할 수 있는 반투과성 고체 필름 또는 선택투과 층을 포함할 수도 있다. 이들 검출 가능한 화학적 검체는 전형적으로 전기활성 분자이며, 이 기술 분야에서 공지된 저분자량의 이온 종, 산소, 과산화수소 및 작은 산화 환원 반응 중개 분자를 포함할 수도 있다. 그렇지 않으면, 검출 가능한 화학적인 검체는 염료일 수도 있고, 효소 분석에 사용되며 이 기술분야에서 공지된 광학적으로 검출할 수 있는 기타의 종일 수도 있다.
반투과성 고체 필름은 기반 센서가 사전 선택된 이온 종(예를 들어, 암모늄 이온)에 민감하게 반응할 수 있도록 하는 재료, 검체 또는 분자를 또한 포함할 수도 있다. 가장 두드러진 것은 본 발명에서 설명되는 지지 매트릭스에 관한 것으로, 이 매트릭스는 변환 요소에서 주어진 분석 샘플 내의 측정 검체를 검출 가능한 및/또는 양적으로 측정 가능한 종으로 변환하기 위한 주요 수단을 구성하는 다양한 생물활성 분자를 지지하는 데 필요한 물리적, 화학적 특징을 갖는다. 폭넓은 범위의 생물활성 분자를 수용할 수 있는 융통성은 물론 생물학적인 층의 치수적인 특징을 최적의 상태로 제어할 수 있는 완전하게 미세조립된 바이오센서의 소정 지역 위에 상기 매트릭스를 배치하거나 패턴을 형성하기 위한 기술이 개시된다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 바이오센서의 특정 실시예에 있어서, 샘플 내에서 높은 농도로서 존재하는 선택된 검체 종의 수송에 대한 장벽으로서의 기능을 수행하는 오버레이 된 구조로서의 역할을 하는 재료를 또한 개시한다. 이러한 검체 장벽(AB) 층은 특정 영역에 위치하여 한정된 치수의 천공의 존재를 통해 넓은 범위의 검체 농도에 걸친 선형 센서 반응을 허용함으로써 검체의 제어된 확산 유출이 용인된다. 더욱이, 실록산-비실록산 공중합체에서 유도되는 것이 바람직한 오버레이 된 AB층은 밑에 있는 구조와의 직접적인 접촉을 통해 간섭 또는 엉클어짐이 일어나고 종국에는 바이오센서의 신뢰성의 감소가 일어나는 샘플의 매우 큰 분자 또는 다른 오염 검체를 배제할 수 있다. AB층을 형성하기에 적절한 재료는 미국특허 제 5,200,051호에 개시되어 있다. 이 특허에는 본 명세서에서 설명되는 다양한 실록산-비실록산 공중합체가 포함되어 있다. 이들 공중합체 이외에도, 여러 가지 폴리우레탄, 셀루로오즈 아세테이트, 테트라플루오로에틸렌 중합체, 유기 네거티브 포토레지스트, 유기 포지티브 포토레지스트, 폴리이미드 및 포토 형성 가능한 폴리이미드가 사용될 수도 있다.
AB층이 적절한 구조 및 조성으로 이루어진 경우에는, 가스 투과 맴브레인으로서의 기능을 또한 수행할 수도 있다. 본 발명의 특정 실시예에 있어서, 그러한 가스 투과 맴브레인은 매우 작은 분자만을 통과시키는 실제적인 장점을 갖는다. 이들 분자는 검체 분자가 변환 요소에서 검출될 수 있는 종으로 변환되는 반응에서 공동 반응물질로서 작용할 수 있다.
본 발명의 AB층은 본 발명의 전반적인 미세조립 공정의 다른 단계와 호환되는 치수적인 제어, 위치 설정 제어, 및 기하학적인 제어 및 자동화된 웨이퍼 레벨의 바이오센서의 대량 생산 능력을 통해 기질 웨이퍼 또는 중간 구조 위에 설치된다.
위에서 언급한 AB층은 별 문제로 하고, 분자 중량에 민감한 전도성 필름으로서의 기능을 수행할 수 있는 반투과성 고체 필름은 본 발명의 방법에 의해 설치될 수 있는 층 사이에 놓인다. 선택 투과 층으로서 또한 불리우는 이러한 반투과성 고체 필름의 조성 및 최종 두께에 따라, 주어진 임계값 이상의 분자 중량을 갖는 분자는 그러한 필름으로의 유입 및 그러한 필름을 통한 확산으로서 효과적으로 배제될 수 있다. 이 선택투과 층의 기능 및 용도의 일반적인 실례로서, 약 120 또는 그 이상의 분자 중량을 갖는 분자는 약 5∼10 nm의 두께를 갖는 고체 필름에 의해 효과적으로 차단된다. 배제되는 분자의 크기에 대한 다양한 정도의 제어 및 고체 필름을 통해 확산될 수 있는 작은 분자의 수송 비율은 약 2∼50 nm 범위의 두께를 갖는 고체 필름의 사용을 통해 획득될 수 있다. 특정 형태의 재료를 사용할 경우, 이들 선택투과 층은 1 nm 정도로 얇게 구성될 수도 있고 100nm 정도로 두껍게 구성될 수도 있다.
전류 글루코오즈 바이오센서의 바람직한 실시예에 있어서, 이리듐 층은 실리콘 웨이퍼 위에 스퍼터링 되고, 그 후에 설정된 미세조립 공정을 통해 패턴이 형성됨으로써 변환 요소로서의 전극(직경 200 ㎛)이 형성된다. 그런 다음에, 과산화수소의 수송을 허용하는 투과선택 층이 미국특허 제 5,212,050호에 따른 이리듐 전극 위에서 그 패턴이 형성된다. 이 특허는 본 명세서에서 참고자료로서 인용된다. 미국특허 제 5,200,051호의 원리에 따라, 포토 형성이 가능한 중크롬산염 함유 젤라틴 및 효소 글루코오즈 옥시다제의 혼합물이 웨이퍼 위에 회전 피복 되고 패턴 형성됨으로써 전극 위에서 직접 약 1.0 ㎛의 두께를 갖는 층이 형성된다. 이에 후속 하여 효소층을 부분적으로 덮고 50 ㎛가량 효소의 경계를 넘어 연장되는 제 2의 젤라틴 확산 채널(또는 두께가 약 1.0 ㎛인 층)의 패턴이 형성된다. 그런 다음, 실록산-비실록산 공중합체로부터 형성된 두꺼운 AB층은 미국특허 제 5,200,051호에 개시된 방법에 따라 웨이퍼 위에서 회전 피복 되고, 그 패턴이 형성됨으로써, 첫 번째 두 층을 둘러싸는 층이 생성된다.
그러나, 미국특허 제 5,200,051호에 개시된 실시예와는 달리, AB층의 두께(예를 들어 약 1.0 ㎛)는 직접 검출 가능한 글루코오즈가 이 층을 통해 침투하는 것을 방지하기에 충분하다. 그러나, AB층은 여전히 산소에 의해서는 투과된다. 그런 다음 중크롬산염 함유 젤라틴으로부터 만들어진 캡 층은 미국특허 제 5,200,051호에 개시된 바와 동일한 방식으로 형성되지만, 여기서는 AB층 내의 측정 위치에 천공이 형성될 수 있도록 새로운 마스크 디자인이 사용된다. AB층이 미국특허 제 5,200.051호에 개시된 표준 방식으로 에칭이 될 때, 작은 천공(예를 들어, 5 ㎛직경)이 글루코오즈가 통과할 수 있는 확산 장벽층 위의 영역 (효소층 바로 위의 영역은 아님) 내의 AB층 내에 만들어진다. 천공의 크기는 적어도 약 0.01 ㎛x 1.0 ㎛(직사각형)인 것이 바람직하고, 원형인 경우에는 약 0.5 ㎛∼100 ㎛의 직경을 갖는 것이 바람직하다. 직경은 약 2 ㎛∼10 ㎛인 것이 특히 바람직하다. 직사각형 천공은 길이가 짧은 쪽이 약 1 ㎛∼20 ㎛이고, 길이가 긴 쪽이 약 10 ㎛∼3000 ㎛으로 형성될 수 있다. 직사각형 천공의 치수는 길이가 짧은 쪽이 약 3 ㎛∼12 ㎛이고, 길이가 긴 쪽이 약 50 ㎛∼2000 ㎛인 것이 바람직하다. 바람직한 실시예에 있어서, 직사각형 천공은 약 5 ㎛ x 1000 ㎛의 치수를 갖는다.
천공은 고리 형태로 형성될 수도 있다. 이 경우의 두께는 위에서 주어진 직경의 크기와 유사하게 변동될 수 있다.
몇몇 경우에는 확산층의 일부가 특정 인터페런트 분자, 예를 들어 아스코르베이트 및 우레이트를 제거할 수 있는 하나 이상의 효소를 또한 포함하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 확산층에는 아스코르베이트 또는 우리카아제 등이 포함될 수 있다.
본 발명의 바이오센서는 장치 외부에 연결되거나 미국특허 제 5,200,051호에 개시된 이리듐 전극에 인접하게 설치되는 은-염화은 기준 전극과 함께 전류적으로 작동할 수도 있다. 미세조립된 센서를 작동시키고, 수성의 완전 혈액 샘플 내에서 신뢰할 수 있는 데이터를 얻는 수단은 미국특허 제 5,112,455호에 개시되어 있다. 이 특허는 본 명세서에서 참고자료로서 인용된다. 일반적으로 이것은 교정 유체 및 샘플 유체 내에서의 센서의 기준 전극과의 반응을 비교하고, 신호 측정을 관련시키고, 신호 관계에 기초한 샘플 유체 내의 검체 종의 농도를 결정하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 설명되는 장치는 당뇨병 환자의 샘플로부터 발견되는 글루코오즈(검체 분자) 농도(약 1 - 30 mM)의 전체 범위에 걸쳐 매우 낮은 산소(공동 반응물질) 농도(약 50㎛)를 갖는 것이 일반적인 정맥혈 내의 신뢰할 수 있는 글루코오즈 측정을 제공한다.
이러한 새로운 장치를 사용할 경우, 천공은 x-y 차원 모두에서 또는 어느 한 차원에서 미크론 단위의 크기로 이루어지는 것이 좋다. 따라서, 예를 들어, 천공은 5㎛의 작은 원형 천공일 수 있고, 슬롯의 치수는 5㎛ x 1000㎛일 수 있고, 링은 5㎛의 폭과 1000㎛의 주변 길이를 가질 수 있다. 그밖에, 천공은 변환 요소 바로 위에 위치할 수도 있고, 변환 요소에 인접하게 위치할 수도 있으며, 그렇지 않으면 확산층의 경계선에서 노출된 가장자리가 남도록 AB층의 패턴을 구성함으로써 형성될 수도 있다.
또 다른 대안은 z-x 또는 z-y 차원으로 천공을 형성하는 것이다. 이것은 제 2 층의 노출된 경계선 가장자리가 남도록 AB층에 대해 패턴을 형성함으로써 달성될 수 있다. 이것에 의해 제 2 층의 높이(두께, z-차원 치수)는 천공의 한 차원을 제어할 수 있는 반면에, 노출된 경계선의 길이는 나머지 차원을 제어한다. 제 2 층이 웨이퍼 상에서 0.01 ㎛∼2 mm (이 치수는 미세조립 기술 분야에서는 널리 공지된 치수이다)의 제어된 두께로 회전 피복 될 수 있기 때문에, 이 방법을 사용하면 0.01㎛ 의 z- 차원 치수 및 1.0 ㎛ 의 x- 차원 치수만큼 작은 z-x 및 x-y 평면에서 직사각형 천공을 조립할 수가 있다. 이것은 촉매 층에 대한 검체 분자의 플럭스를 제어하기 위한 별도의 수단을 제공한다. 천공의 특정 치수는 이 기술 분야에서 숙련된 기술자에 의해 결정될 수 있으며, 그 중에서도 특히 소정의 검체 플럭스 및 반응의 화학양론의 함수이다.
이들 기하학에서의 정확한 치수적인 제어는 오직 미세조립을 사용하여 획득될 수 있다. 네거티브 및 포지티브 유기 포토레지스트, 폴리우레탄, 셀루로오즈 아세테이트, 폴리이미드 및 포토 형성이 가능한 폴리이미드 등은 실록산-비실록산 공중합체 대신에 사용되어, 공동 반응물질은 투과하지만 검체는 투과하지 못하는 AB층으로서의 기능을 할 수 있다. 이들 재료가 포토 형성 가능한 경우에, 천공은 노출 및 현상에 의해 직접 형성될 수 있다. 그렇지 않으면, 실록산-비실록산 공중합체에서와 같은 패턴 형성 방법이 위에서 설명한 바와 같이 필요하다.
미국특허 제 5,200,051호에 개시된 바와 같은 중크롬산염 함유 젤라틴 및 염화 제2철과 기타 광활성체를 함유한 젤라틴 이외에, 다른 여러 가지 히드로겔 재료, 예를 들어 포토 형성 가능한 폴리비닐 알코올 재료를 사용하여 효소층 및 확산 (또는 인터페런트 차단) 층을 형성할 수가 있다. 특정 효소, 예를 들어 크레아티나제의 경우, 더욱 높은 레벨의 활동성을 보유할 수가 있다.
바이오센서에 적용될 수 있는 일반적인 이론은 이 기술 분야에서는 공지되어 있다. 예를 들어, 미국특허 제 4,484,987호에는 효소층 내의 농도에 대한 벌크 농도의 관련 식이 개시되어 있다. 미국특허 제 4,484,987호와는 달리, 본 발명의 실시예는 검체 확산층을 포함하고 있다. 전형적인 검체 분자의 경우 확산 계수 D가 젤라틴 또는 폴리비닐 알코올 층 내에서 10-6cm-2s-1이면, 확산 길이 l 은 l = (2Dt)1/2로부터 추정될 수 있다. 이것은 이들 분자가 층의 평면 내의 첫 번째 두 번째에서 약 10㎛ 정도 확산될 수 있다는 것을 암시한다. 확산 계수는 층 내의 크로스 링크의 정도, 예를 들면, 매트릭스 내의 많은 또는 적은 포토-개시제 또는 포토-가교제, 또는 글로타르알데히드를 사용하는 후속 처리 또는 또 다른 가교제에 의해 제어될 수 있다. 다공성을 증가시키고 확산 계수를 증가시키는 방법은 패턴 형성을 하기 전에 매트릭스 내에 알부민 또는 또 다른 구형 단백질을 추가하는 것이다. 따라서, 확산층의 길이, 두께 및 조성을 변화시킴으로써, 반응 시간을 제어할 수 있고, 낮은 공동 반응물질 레벨에서도 장치가 검체 분자에 대해 확장된 선형 출력 반응을 나타내는 정도를 제어할 수 있다. 예를 들어, 변환 요소에 걸쳐 천공과 효소층 간의 평면상의 10∼2000 ㎛ 확산층이 효과적으로 사용될 수도 있다는 사실이 발견되었다. 이것은 종래 기술에 의해 적용되는 방법과는 달리, 상업적인 이용에 필요한 장치 대 장치의 높은 재생성에 대한 정확한 제어가 가능한 미세조립 공정을 사용함으로서만 가능하다.
본 발명의 여러 가지 실시예가 첨부 도면에 도시되어 있다. 도 1은 바이오센서가 도면 부호 10으로 표시된 제 1 실시예를 보여주고 있다. 변환 요소(12)는 평평한 표면(14) 위에 놓여 있고, 효소층(16)은 변환 요소(12) 위에 배치되어 있다. 효소층(16) 및 변환 요소(12) 둘레에는 가장자리 표면(20)을 갖춘 확산층(18)이 배치되어 있다. 효소층(16) 및 확산층(18) 위에는 검체 장벽층(22)이 배치되어 있다. 검체 장벽층(22) 내에 천공을 포토 형성하는 데 사용되는 캡(24)은 층(22) 위에 배치되어 있다. 산소는 물론 글루코오즈 또는 크레아티닌 따위의 검체는 확산층(18)을 통해 그리고 가장자리 표면(20)을 통해 확산된다. 그러나, 검체 장벽층(22)은 단지 산소(그리고 크기가 작은 다른 분자)의 통과를 허용하는 반면에, 검체를 포함하여 크기가 큰 분자의 통과는 허용하지 않는다. 따라서 효소층(16)에 대한 산소의 확산은 검체 확산보다도 더 큰 표면 영역에 걸쳐 발생하며, 그에 의해 검체 농도에 비교되는 혈액 샘플 내의 낮은 산소 농도를 보상하게 된다. 따라서, 산소 및 검체는 사실상 효소층(16)에서 화학양론 농도에 놓인다. AB층(22)은 효소층(15) 및/또는 확산층(18)의 표면을 검체에 노출시키는 하나 또는 그 이상의 천공(도시 안됨)을 포함하고 있다.
도 1의 바이오센서의 변형예가 도 2에 예시되어 있다. 이 실시예에서, 도 11의 확산층(18)은 분석을 방해할 잠재성을 가진 분자와 반응하는 하나 이상의 효소 또는 촉매를 함유하는 인터페런트 제거 층(30)으로 대체되어 있다. 이 인터페런트 제거 층(30)은 확산층(18)의 재료와 동일한 재료로 구성될 수 있기 때문에, 확산층 및 인터페런트 제거의 두 가지 기능을 제공할 수 있다.
바람직한 실시예에 있어서, 도 2의 센서의 여러 가지 요소는 H2O2 전기 산화용 전자촉매로서의 기능을 하는 새로운 금속 전극과, 과산화수소, 예를 들어 아스코르베이트 및 우레이트보다 큰 산화 환원 활성 종이 전극 표면으로의 도달 방지 기능을 수행하는 감마 아미노실란 층과, 비전기화학 반응 검체 분자를 과산화수소로 변환하는 효소층과, 확산층과, 효소층 내로 직접 투과할 수 있는 글루코오즈 및 크레아티닌 따위의 검체 분자를 제거하지만, 여전히 산소와 물은 자유로이 투과할 수 있는 약 0.1 - 2 ㎛ 두께의 AB층으로 이루어져 있다. 캡 층은 표준 글루코오즈 공정과 동일한 방법으로 형성되지만, 천공이 특정 위치에서 형성될 수 있도록 마스크가 제공된다. AB층이 표준 방식으로 엣칭될 때, 천공이 AB층 내에 형성되고, 이 천공을 통해 검체 분자가 통과할 수 있게 된다. 따라서, 이 실시예에 있어서는 기질의 효소층 내로의 확산이 AB층 내의 천공의 수와 크기 및 확산 경로의 길이에 의해 조절된다.
도 3은 도 1 및 도 2와 유사하지만, 확산층(40)과 인터페런트 제거 층(42)을 둘 다 가지고 있는 실시예를 보인 것이다.
도 4의 실시예는, 분리된 확산층과 인터페런트 제거 층을 포함하고 있는 점에서, 도 3의 실시예와 유사하다. 그러나, 이 실시예에서는, 인터페런트 제거 층(50)이 AB층(52) 및 캡(54)의 가장자리를 지나 연장되고, 캡(54)의 상부 표면)56)의 일부를 덮고 있다.
도 5의 실시예에서는, AB층(60)이 효소층(62)을 덮고 있다. 핀 홀(64)이 캠(66) 및 AB층(60)을 통해 제공됨으로써 기질이 확산층(68)과 접촉하게 된다. 이 실시예에 있어서, 전극(66) 및 효소층(62)은 확산층(68)으로부터 바깥쪽에 위치하고 있다.
도 6은, 확산층이 인터페런트 제거 층(70)으로 대체된 것을 제외하면, 도 5의 실시예와 유사한 실시예를 보여주고 있다.
도 7은 도 5 및 도 6의 실시예와 유사한 실시예를 보인 것으로, 인터페런트 제거 층(80) 및 확산층(82)을 모두 포함하고 있다.
도 8은 캠(92) 위에 위치하고 있는 인터페런트 제거 층(90)과 효소층(96)의 가장자리 부분을 덮는 AB층(94)을 보여주고 있다.
공정의 파라미터는 미국특허 제 5,200,0512호에 개시된 파라미터에서 확장된 것이다. 백금 및 이리듐 전극(직경 200 - 360 ㎛)은 미국특허 제 5,212,050호에 개시된 표준 감마 아미노실란 공정과 함께 사용된다. 글루코오즈 옥시다제는 두께 0.1 - 2.0 ㎛의 중크롬산염 함유 젤라틴 층 내에서 움직이지 못한다. 표준 AB 엣칭 시간은 천공의 불충분한 엣칭 또는 과도한 엣칭이 이루어지지 않도록, 즉 천공 직경이 정밀히 제어될 수 있도록 최적화되었다.
크레아티닌의 결정은 인터페런트를 제거하기 위하여 차단 층을 필요로 하는 검체의 좋은 예이다. 크레아티닌의 측정은 세 가지 효소를 활용하여 크레아티닌을 과산화수소로 변환한다. 이들 효소는 각각 다음의 반응을 촉진시키는 CNH(크레아티닌 아미도하이드로라제, "크레아티니나제"로도 불리움), CRH(크레아티닌 아미디노하이드로라세, "크로아티나제"로도 불리움), 및 SAO(사르코신 옥시다제)이다.
크레아티닌 -----〉 크레아틴 + H2O
크레아틴 ----〉 사르코신 + 요소
사르코신 + 산소 ----〉 글리신 + 포름알데히드 + H2O2
반응은 혈액이 본래부터 크레아티닌 및 크레아틴을 함유한다는 사실에 의해 복잡하기 때문에 크레아티닌이 정확히 측정될 수 있기 전에 내부 크레아틴을 제거할 필요가 있다. 이 기술분야에서 숙련된 기술을 가진 기술자들은 효소층에 도달하는 크레아티닌이 크레아티닌의 측정에 있어서 잘못한 배경 신호를 생성할 수도 있다는 사실을 이해할 것이다. 이러한 문제는 크레아티닌 센서의 일부로서 크레아티닌 차단 층을 생성함으로써 해결된다.
예를 들어, 도 3에 도시된 장치는 크레아티닌과 관련된 확산층 및 인터페런트 제거 층을 갖는 크레아티닌 센서이다. 그 기능은 그것을 비간섭 기질로 변환함으로써 내생적인 크레아틴의 효소층으로의 확산을 방지하는 것이다. 이 층은 효소 C고, SAO 및 카탈라제(CAT)를 함유하고 있다. 카탈라제는 과산화수소를 물과 산소로 변환함으로써 과산화수도가 변환 요소로 확산되는 것을 방지한다. 이러한 효소의 조합에 의해 크레아티닌은 반응 없이 차단 층을 통해 확산됨으로써, 효소층에 도달하게 된다.
이 예에서, 두 층 내의 효소는 포토 형성 가능한 폴리비닐 알코올 함유 스티릴피리디늄 그룹(PVA-SbQ) 내에서 움직이지 못한다. 효소층은 아래에 있는 백금 전극의 경계선 내에서 제한되는 반면에, 확산층과 인터페런트 제거 층은 전극의 경계선을 (20∼50㎛) 넘어 연장된다. 그런 다음 이들 층 위에 AB층(약 1 - 2 ㎛)이 회전 피복 된다. AB의 두께는 효소층 내로의 크레아티닌(그리고 크레아틴) 투과를 제거하기에 충분하지만, 여전히 산소 및 물은 투과될 수 있다. 그런 다음, 차단 층을 완전히 둘러싸지 않도록 AB층은 패턴 형성됨으로써 크레아티닌(그리고 크레아틴)의 확산 경로를 제공한다. 완전한 크레아티닌 미세조립 공정은 첨부된 표에 기술되어 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 신뢰할 수 있는 센서 동작을 위하여 효소 또는 차단 층 내에서 효소와는 다른 반응물질, 예를 들어 ATP, 글리세롤, 산화 환원 반응 중개 분자, 유기 염료 분자가 요구되는 경우, 이들 재료는 효소 또는 차단 층 매트릭스 증착 공정의 일부로서 도입되고, 층이 형성된 후에 그러나 AB층이 증착 되기 전에 주입되며, 이들이 형성된 이후에 미세조립된 천공을 통해 흡수되거나, 샘플과 센서와 접촉하기 전에 교정 공정의 일부로서 천공을 통하여 흡수될 수도 있다.
락테이트의 변환은 효소 락테이트 옥시다제에 의해 촉진되어 과산화수소를 생성한다. 이는 백금 전극에서 검출된다.
바람직한 실시예에 있어서, 백금 전극(직경 360㎛)이 감마 아미노실란 층(위에서 상술됨)으로 피복 되고, 이러한 층 위에서 효소층(직경 360㎛, 폴리비닐 알코올 함유 스티릴피리디늄그룸 및 락테이트 옥시다제)이 패턴 형성된다. 확산층(직경 560㎛, 두께 1.0㎛)이 효소층 위에서 패턴 형성되고, 경계선 위로 연장된다. 실록산-비실록산 층은 효소층의 경계선 위로 40㎛ 확산층으로의 락테이트의 유입을 허용하는 동심 환상 천공(폭 40㎛)을 제외한 전체 구조를 둘러쌀 수 있도록 패턴 형성된다. 도 11은 센서의 반응이 수성 샘플 내에서 사실상 직선 형태인 것을 보여주고 있다. 이것은 생리학적인 샘플 내에서 발견되는 락테이트 농도의 범위에 대응한다. 도 12는 센서가 전체 혈액 샘플 내의 상업적으로 형성된 락테이트 분석물과의 상관관계의 결과를 제공하는 것을 보여주고 있다.
본 명세서에 개시된 내용에 기초하여 여러 가지로 다른 실시예를 도출해 낼 수 있음을 이 기술분야에서 숙련된 기술을 가진 자들은 명백히 이해할 것이다.
본 발명은 혈액 등의 유체 내에 존재하는 검체를 전류 촉매에 의한 센서를 사용하여 정확히 측정함으로서 각종 약물의 투여량을 정확히 산출할 수 있으며, 각종 질병에 효과적으로 대처할 수 있다.

Claims (48)

  1. 공동 반응물질을 함유한 샘플 내의 검체 분자를 검출하기 위한 미세조립형 장치로서,
    (가) 변환 요소와,
    (나) 상기 변환 요소의 표면과 접촉하며, 상기 검체 및 공동 반응물질을 상기 변환 요소에 의해 검출 가능한 반응 생성물로 변환시킬 때 이러한 변환을 촉진할 수 있는 적어도 하나의 촉매를 포함하는 지지 매트릭스를 갖춘 제 1 층과,
    (다) 상기 제 1 층과 접촉하며, 상기 검체 분자 및 공동 반응물질의 수송을 허용하는 제 2 층과,
    (라) 상기 제 1 층 및 제 2 층을 덮으며, 공동 반응물질은 투과 가능하지만 상기 검체 분자는 투과 가능하지 않으며, 상기 검체가 상기 제 1 층으로 수송될 수 있는 적어도 하나의 미세조립된 천공이 관통 형성되어 있는 제 3 층으로 구성된 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 층은 상기 제 1 층의 경계선을 지나 연장되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 제 3 층 내의 적어도 하나의 천공은 제 1 층으로 연장되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  4. 제 1 항에 있어서, 천공은 상기 제 3 층의 평면 내에서 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  5. 제 1 항에 있어서, 천공은 상기 제 2 층의 평면 내에서 형성되어 있는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 제 2 층 내의 천공의 크기는 적어도 약 0.01 ㎛ x 1.0 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 제 3 층 내의 적어도 하나의 천공은 상기 제 2 층의 표면으로 연장되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 제 3 층 내에 다수의 천공이 형성된 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 다수의 천공은 사실상 원형으로 이루어진 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 천공의 직경은 약 0.5 ㎛∼약 100 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 천공의 직경은 약 2 ㎛∼약 10 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 천공의 직경은 약 5 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 천공은 직사각형 형태인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 천공의 크기는, 길이가 짧은 쪽에서는 약 1 ㎛∼약 20 ㎛ 이고, 길이가 긴 쪽에서는 약 10 ㎛∼약 3000 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 천공의 크기는, 길이가 짧은 쪽에서는 약 3 ㎛∼약 12 ㎛ 이고, 길이가 긴 쪽에서는 약 50 ㎛∼약 2000 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  16. 제 13 항에 있어서, 상기 천공의 크기는, 길이가 짧은 쪽에서는 약 5 ㎛ 이고, 길이가 긴 쪽에서는 약 1000 ㎛ 인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 다수의 천공은 사실상 환상 형태인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  18. 제 7 항에 있어서, 다수의 천공이 상기 제 2 층의 표면으로 연장되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 층은 포토 형성 가능한 재료로 이루어지며, 매트릭스 성분은 단백질 재료, 젤라틴, 히드로겔, 친수성 유기 중합체 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹에서 선택되며, 광활성 재료는 중크롬산염, 염화 제2철, 스티릴피리디늄염 및 스틸비조늄염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 층은 포토 형성 가능한 재료로 이루어지며, 매트릭스 성분은 단백질 재료, 젤라틴, 히드로겔, 친수성 유기 중합체 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹에서 선택되며, 광활성 재료는 중크롬산염, 염화 제2철, 스티릴피리디늄염 및 스틸비조늄염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  21. 제 1 항에 있어서, 촉매는 효소 또는 효소의 조합인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  22. 제 21 항에 있어서, 효소 또는 효소의 조합은 글루코오즈 옥시다제, 락테이트 옥시다제, 피루베이트 옥시다제, 콜레스테롤 옥시다제, 빌리루빈 옥시다제, 사르코신 옥시다제, 크레아티나제 및 크레아티니나제 콜레스테롤 에스테라제로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 층은 포토 형성 가능한 젤라틴 또는 폴리비닐 알코올 층으로 이루어진 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 제 3 층은 실리콘 공중합체, 폴리우레탄, 셀루로오즈 아세테이트, 실록산-비실록산 공중합체, 테트라플루오로에틸렌 중합체, 유기 네거티브 포토레지스트, 유기 포지티브 포토네거티브, 폴리이미드 또는 포토 형성 가능한 폴리이미드로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  25. 제 1 항에 있어서, 공동 반응물질이 산소인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  26. 제 1 항에 있어서, 검체 분자는 글루코오즈, 크레아틴, 콜레스테롤, 락테이트, 피루베이트, 사르코신 또는 빌리루빈으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  27. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 층의 두께는 약 0.01 ㎛∼약 2 mm 이고, 상기 제 2 층의 두께는 약 0.01 ㎛∼약 2 mm 이고, 상기 제 3 층의 두께는 약 0.01 ㎛∼약 2 mm 인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  28. 제 1 항에 있어서, 촉매 반응에 의해 전기 화학적으로 검출 가능한 반응 생성물이 생성되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  29. 제 28 항에 있어서, 전기 화학적으로 검출 가능한 반응 생성물은 산소, 과산화수소, 산화 환원 반응 중개 물질, 이산화탄소, 수소 이온, 포타슘 이온, 소듐 이온, 암모늄 이온, 칼슘 이온, 플루오라이드 이온으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  30. 제 1 항에 있어서, 상기 변환 요소는 전류식, 전위차식 및 전도식 전극인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  31. 제 1 항에 있어서, 촉매 반응에 의해 광학적으로 검출 가능한 반응 생성물이 생성되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  32. 제 1 항에 있어서, 상기 변환 요소는 전류식, 전위차식 및 전도식 전극인 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  33. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 층은 제 1 층의 가장자리를 완전하게 덮거나, 부분적으로 덮거나, 그에 인접하게 배치되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  34. 제 1 항에 있어서, 상기 제 2 층에는 하나 또는 그 이상의 인터페런트 종을 비인터페런트 종으로 변환하기 위한 하나 또는 그 이상의 시약이 포함된 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  35. 제 1 항에 있어서, 상기 제 1 층과 직접 접촉하지 않는 제 2 층의 일부에는 하나 또는 그 이상의 인터페런트 종을 비인터페런트 종으로 변환하기 위한 하나 또는 그 이상의 시약이 포함된 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  36. 제 34 항 또는 제 35 항에 있어서, 하나 또는 그 이상의 시약은 아스코르베이트 옥시다제, 우리카제, 사르코신 옥시다제, 크레아티나제, 카탈라제, 빌리루빈 옥시다제, 락테이트 옥시다제, 피루베이트 옥시다제 및 글루코오즈 옥시다제로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치.
  37. 산소를 함유하는 액체 샘플 내의 검체 분자를 검출하기 위한 평평한 미세조립형 장치를 제조하는 방법으로서,
    평평한 표면 위에 변환 요소를 미세조립하고,
    상기 변환 요소 위에, 상기 변환 요소에서 검출할 수 있는 형태로 상기 검체 및 산소를 변환할 수 있는 효소 및 지지 매트릭스로 이루어진 제 1 층을 미세조립하고,
    검체 분자 및 산소 모두가 투과할 수 있는 제 2 층을 상기 제 1 층 위에 미세조립하고,
    산소는 투과하지만 상기 검체는 투과하지 못하는 중합체로 구성된 제 3 층을 상기 제 1 층 위에 형성하고,
    상기 제 3 층 위에 포토 형성 가능한 층을 형성하고,
    상기 포토 형성 가능한 층 내의 사전 설정된 위치에서 제어된 기하학적 형태의 하나 또는 그 이상의 천공을 형성하기 위한 패턴을 포함하는 마스크를 통해 상기 포토 형성 가능한 층을 노출시키고,
    상기 패턴을 현상하고,
    상기 포토 형성 가능한 층을 상기 제 3 층을 통해 엣칭할 수 있는 엣칭제와 접촉시켜서, 사전 설정된 위치에서 상기 검체를 상기 제 1 층으로 수송할 수 있는 제어된 기하학적 형태의 하나 또는 그 이상의 미세조립된 천공을 포함하는 제 3 층을 형성하는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 상기 제 1 층은 포토 형성 가능한 재료로 이루어지며, 매트릭스 성분은 단백질 재료, 젤라틴, 히드로겔, 친수성 유기 중합체 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹에서 선택되며, 광활성 재료는 중크롬산염, 염화 제2철, 스티릴피리디늄염 및 스틸비조늄염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 상기 제 2 층은 포토 형성 가능한 재료로 이루어지며, 매트릭스 성분은 단백질 재료, 젤라틴, 히드로겔, 친수성 유기 중합체 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹에서 선택되며, 광활성 재료는 중크롬산염, 염화 제2철, 스티릴피리디늄염 및 스틸비조늄염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
  40. 제 37 항에 있어서, 효소 또는 효소의 조합은 글루코오즈 옥시다제, 락테이트 옥시다제, 피루베이트 옥시다제, 콜레스테롤 옥시다제, 빌리루빈 옥시다제, 사르코신 옥시다제, 크레아티나제 및 크레아티니나제 콜레스테롤 에스테라제로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
  41. 제 37 항에 있어서, 상기 제 3 층은 실리콘 공중합체, 폴리우레탄, 셀루로오즈 아세테이트, 실록산-비실록산 공중합체, 테트라플루오로에틸렌 중합체, 유기 네거티브 포토레지스트, 유기 포지티브 포토네거티브, 폴리이미드 또는 포토 형성 가능한 폴리이미드로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
  42. 제 37 항에 있어서, 검체 분자는 글루코오즈, 크레아틴, 콜레스테롤, 락테이트, 피루베이트, 사르코신 또는 빌리루빈으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
  43. 산소를 함유하는 액체 샘플 내의 검체 분자를 검출하기 위한 평평한 미세조립형 장치를 제조하는 방법으로서,
    평평한 표면 위에 변환 요소를 미세조립하고,
    상기 변환 요소 위에, 상기 변환 요소에서 검출할 수 있는 형태로 상기 검체 및 산소를 변환할 수 있는 효소 및 지지 매트릭스로 이루어진 제 1 층을 미세조립하고,
    검체 분자 및 산소 모두가 투과할 수 있는 제 2 층을 상기 제 1 층 위에 미세조립하고,
    산소는 투과하지만 상기 검체는 투과하지 못하는 포토 형성 가능한 제 3 층을 상기 제 1 층 위에 형성하고,
    사전 설정된 위치에서 제어된 기하학적 형태의 하나 또는 그 이상의 천공을 형성하기 위한 패턴을 포함하는 마스크를 통해 상기 포토 형성 가능한 층을 노출시키고,
    상기 패턴을 현상하여, 사전 설정된 위치에서 상기 검체를 상기 제 1 층으로 수송할 수 있는 제어된 기하학적 형태의 하나 또는 그 이상의 미세조립된 천공을 포함하는 제 3 층을 형성하는 단계로 구성된 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 제 1 층은 포토 형성 가능한 재료로 이루어지며, 매트릭스 성분은 단백질 재료, 젤라틴, 히드로겔, 친수성 유기 중합체 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹에서 선택되며, 광활성 재료는 중크롬산염, 염화 제2철, 스티릴피리디늄염 및 스틸비조늄염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
  45. 제 43 항에 있어서, 상기 제 2 층은 포토 형성 가능한 재료로 이루어지며, 매트릭스 성분은 단백질 재료, 젤라틴, 히드로겔, 친수성 유기 중합체 및 폴리비닐 알코올로 이루어진 그룹에서 선택되며, 광활성 재료는 중크롬산염, 염화 제2철, 스티릴피리디늄염 및 스틸비조늄염으로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
  46. 제 43 항에 있어서, 효소 또는 효소의 조합은 글루코오즈 옥시다제, 락테이트 옥시다제, 피루베이트 옥시다제, 콜레스테롤 옥시다제, 빌리루빈 옥시다제, 사르코신 옥시다제, 크레아티나제 및 크레아티니나제 콜레스테롤 에스테라제로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
  47. 제 43 항에 있어서, 상기 제 3 층은 실리콘 공중합체, 폴리우레탄, 셀루로오즈 아세테이트, 실록산-비실록산 공중합체, 테트라플로우로에틸렌 중합체, 유기 네거티브 포토레지스트, 유기 포지티브 포토네거티브, 폴리이미드 또는 포토 형성 가능한 폴리이미드로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 미세조립형 장치의 제조 방법.
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