KR20010043060A - 신규한 폴리(메틸리덴 말로네이트) 미소구체, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약학적 조성물 - Google Patents
신규한 폴리(메틸리덴 말로네이트) 미소구체, 이의 제조방법 및 이를 함유한 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 생물학적 활성 물질, 특히 친수성 물질을 운반하기 위한 미립 벡터로서의 약학 분야에 특히 유용한 신규한 경구 투여용 미소구체에 관한 것이다. 본 발명은, 상기 미소구체가 임의로는 분산된 물질인, 지지 물질 연속 격자로 구성되고, 상기 지지 물질은 화학식 (I) 에 상응하는 반복 단위체로 이루어지는 동종 중합체를 70 중량 % 이상 함유하는 것을 특징으로 한다 :
[화학식 I]
[식중, R1은 C1-6알킬 또는 (CH2)m-COOR3(m 은 1 내지 5 의 정수이고, R3은 C1-6알킬기를 나타낸다) 기를 나타내고; R2는 C1-6알킬기이며; n 은 1 내지 5 의 정수이다]. 본 발명은 약학 분야에 있어서 유용하다.
Description
본 발명의 목적은 생물학적 활성 물질, 특히 친수성 물질 (펩티드 또는 단백질) 의 이송을 목적으로 하는 미립 벡터로서 약학 분야에 매우 유용한 신규한 경구 투여용 미소구체이다.
본 발명의 또다른 목적은 상기 미소구체의 제조 방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물이다.
본원에 있어서, "미소구체" 의 용어는 1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 5 내지 100 ㎛ 의 평균 직경을 갖고, 지지 물질의 다소 조밀한 연속 매트릭스로 형성되는 대략 구형의 입자를 나타내는 것으로 이해된다.
이러한 미소구체는 동공을 감싸는 벽으로 구성된 미소캡슐과는 구분된다. 그러나, 다중 에멀젼 내에서 제조된 미소구체는 연속 네트워크 중에 분산된 소구체의 집합을 포함할 수 있다.
후자의 경우에, 상기 소구체의 총 부피는 일반적으로 미소구체의 총 부피의 1:20 내지 1:2 의 분획을 나타낸다.
지난 수년간, 중합체 기재의 미립 시스템이 치료 활성 물질을 방출하는 프로필을 변화시키는데 사용될 수 있다는 것이 많은 연구에 의해 밝혀졌다.
따라서, 합성 중합체, 예를 들어 폴리(락트산), 폴리(락트산-공-글리콜산), 폴리스티렌, 폴리(엡실론 카프로락톤), 폴리(메틸메트아크릴레이트) 기재의 미소구체, 또는 메틸셀룰로스 또는 에틸셀룰로스 기재의 미소구체가 다양한 기술에 의해 제조되었다.
그러나, 이렇게 수득한 미소구체는 일반적으로 생분해 가능하지 않으며, 가능한 경우에는, 시간 경과에 따른 매우 더딘 분해를 특징으로 한다.
따라서, 예를 들어 폴리(락트)산 기재의 미소구체의 경우에, 분해는 점진적이지 않으며, 상당한 시간 후에 한꺼번에 일어난다.
또한, 락트 중합체는, 매우 산성이어서 중합체의 분해의 자가-촉매 작용을 일으킬 뿐만 아니라, 캡슐화된 물질과의 비혼화성을 유발하는 이유가 되는 방출 생성물 내에서 분해한다.
사용되는 다른 중합체의 경우에, 미소구체는 매우 낮은 분해 속도를 가지며, 심지어는 분해하지 않는다.
이러한 입자의 생체내의 체류 시간은 인간에 있어서의 상기 입자의 반복된 사용을 제한할 수 있다.
끝으로, 공지된 미소구체는 대부분 강한 상호 작용 및, 특히 단백질 또는 펩티드 특성을 갖는 경우, 종종 캡슐화될 물질과 변성 상호 작용을 촉진하는 상당한 소수성을 특징으로 한다.
현 기술 수준의 미소구체의 단점을 극복할 수 있는 신규한 미소구체를 제조하는 것을 발견하였으며, 이는 본 발명의 기초를 이룬다.
따라서, 제 1 양태에 따라, 본 발명의 목적은 물질이 임의 분산된 지지 물질의 연속 네트워크로 구성된 미소구체로서, 상기 지지 물질이 하기 화학식 (I) 의 반복 단위체로 구성된 동종 중합체의 70 중량 % 이상을 함유하는 것을 특징으로 한다 :
[식중,
- R1은 C1-6알킬 또는 (CH2)m-COOR3(m 은 1 내지 5 의 정수이고, R3은 C1-6알킬기를 나타낸다) 기를 나타내고;
- R2는 C1-6알킬기이며;
- n 은 1 내지 5 의 정수이다].
매트릭스를 형성하는 중합체의 화학적 특성으로 인해, 상기 신규한 미소구체는 :
- 점진적 및 조절된 분해 동력학을 갖고;
- 친수성 물질, 특히 생체 기원의 물질을 높은 효율로 캡슐화하는 것이 가능하다는 것이 밝혀졌다;
또한, 전적으로 놀랍고도 기대하지 못하게도, 상기 미소구체는 :
- 항원과 조합되었을 때, 면역 반응의 자극을 유발하고;
- 특정 경우에, 경구 투여된 경우, 과민성 병적 반응의 억제 (인내를 유발) 를 가능하게 한다는 것이 관찰되었다.
따라서, 이는 본 발명의 독창성을 구성하는 미소구체의 매트릭스를 형성하는 중합체 물질의 특성이다.
상기 중합체 물질은 본질적으로 화학식 (I) 의 반복 단위체로 이루어지는 동종 중합체로 형성된다.
이러한 중합체는 현저한 생혼화성 및 생부식성 특성을 갖고, 즉, 이들은 측쇄 치환체의 분해로 인해 화학적으로 또는 생화학적으로 분해 가능하다.
본 발명에 따른 미소구체의 부식 속도는 지지 물질의 분자량에 따라 다르며, 따라서 상기 속도는 희망하는 부식 속도에 적합한 분자량을 갖는 지지 물질을 사용하여 용이하게 조절할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 미소구체는 점진적이고 조절된 생부식성을 갖고, 이로써, 예를 들어 지지 물질에 분산된 생체 활성 물질을, 가장 효과적인 작용이 일어나는 생체내 부위로 이송하는 것이 가능하다.
미소구체의 생부식성은 이들의 생체내의 축적을 방지하므로, 이들의 사용은 더 이상 제한되지 않는다.
구체적인 특징에 따르면, 상기 동종 중합체는 하기를 만족하는 화학식 (I) 의 반복 단위체로 구성된다 :
R1은 C1-6알킬기를 나타내고;
R2는 C1-6알킬기를 나타내고;
n 은 1 이며;
바람직하게는 R1및 R2는 CH2-CH3기이다.
상기 폴리(메틸리덴-말로네이트) 군의 상이한 종류의 중합체는, 친수성 물질의 캡슐화, 특히 생체 기원의 물질, 및 임의로 생체 활성 물질의 캡슐화에 특히 적당하다.
"생체 활성 분자" 는, 제한하려는 의도 없이, 생체외 또는 생체내에서, 예방 또는 치료의 생물학적 작용을 갖는 임의의 분자를 의미하는 것으로 이해되며, 특히 항전염제, 특히 방부제, 항생제, 항바이러스, 구충 또는 항유사분열제, 특히 항암제이다.
사용될 수 있는 항생제 또는 방부제는 예를 들어 리팜피신 및 콜리스틴일 수 있다.
항바이러스제의 비제한적 예로서, 디다노신, 리바비린, 지도부딘, 아시클로비르, 갠시클로비르, 포스카르넷, 비다라빈 및 잘시타빈을 언급할 수 있다.
예를 들어, 항암제로서 시스-플라스틴 및 탁솔을 사용할 수 있다.
본 발명의 일반적으로 바람직한 구현예에 따르면, 미소구체의 지지 물질은 하기를 함유한다 :
- 90 내지 99.5 중량 % 의 상기한 바와 같은 동종 중합체; 및
- 0.5 내지 10 중량 % 의, 친수성 특성을 갖는 하나 이상의 배열 및 소수성 특성을 갖는 하나 이상의 배열을 포함하는 공중합체 (상기 소수성 특성을 갖는 배열은 화학식 (I) 의 하나 이상의 반복 단위체를 포함하는 것이 바람직하다).
상기 공중합체의 친수성 특성을 갖는 배열은, 폴리(옥시에틸렌), 폴리(비닐알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(N-2-히드록시프로필메트아크릴아미드), 폴리(히드록시에틸 메트아크릴레이트), 친수성 폴리(아미노산), 예컨대 폴리라이신, 폴리사카라이드로부터 선택되는 것이 유리하며, 폴리(옥시에틸렌)이 바람직하다.
공중합체는 블록 구조, 바람직하게는 디-블록 구조 또는 트리-블록 구조, 또는 그라프트화 구조를 가질 수 있다.
이러한 공중합체를 지지 물질에 첨가하여, 각각의 미소구체의 내부에 함유될 물질의 균질한 분산을 얻을 수 있다.
이러한 첨가는 또한 미소구체의 표면의 친수성/소수성 비율의 조절이 가능하게하며, 이로써 캡슐화될 물질과의 강한, 및 종종 변성 상호 작용을 방지 또는 억제할 수 있다.
또한, 소수성 배열의 화학적 특성이 본질적으로 미소구체를 형성하는 동종 중합체의 화학적 특성과 동일한 상기 공중합체가, 하기에 상세히 설명되는 바와 같이, 미소구체를 제조하는 일반적인 바람직한 방법의 실행을 위해 특히 유리하다.
일반적으로, 본 발명에 따른 미소구체는 하기를 포함하는 방법을 수행하여 수득할 수 있다 :
- 세 개의 상을 갖는 다중 에멀젼을 제조 (이의 중간체상은 휘발성 유기 용매 중 지지 물질을 구성하는 중합체의 용액으로 구성된다), 및
- 내부상을 구성하는 방울 주변의 중합체의 침전을 유발할 수 있는 조건하에 상기 유기 용매를 증발.
상기 다중 에멀젼은 유중수 형태의 제 1 에멀젼을, 안정화제를 함유하는 제 2 수성상에 분산시키는 종래의 방법으로 수득할 수 있다.
상기 다중 에멀젼은, 수성 용액을 유중수 형태의 제 1 에멀젼에 붓는 것으로 이루어진 "역 (inverse)" 방법으로도 수득할 수 있다. 전적으로 예상치 못하게, 상기 "역" 방법은 전적으로 놀라운 결과를 얻는 것이 가능하도록 하였으며, 때로는 상기한 종래의 기술로 수득한 것들로 얻은 결과보다 우수한 결과를 얻는 것이 가능하도록 하였다.
따라서, 제 2 양태에 따라서, 본 발명은 하기를 포함하는 상기한 바와 같은 미소구체를 수득하는 방법에 관한 것이다 :
a) 지지 물질을 구성하는 상기 중합체의, 임의로 계면활성제를 함유하는 휘발성 유기 용매중 제 1 용액을 제조하고,
b) 임의로 분산될 상기 물질과 임의로 계면활성제를 함유하는, 상기 a) 단계에서 수득한 용액과 비-혼화성의 제 2 용액을 제조하고,
c) 제 1 용액 중에 제 2 용액을 분산시켜 제 1 에멀젼을 제조하고 (연속상은 중합체의 용액으로 구성된다),
d) 제 2 에멀젼을 하기에 따라 제조하고 :
- 상기 제 1 에멀젼과 비-혼화성의 분산 매질내에, 상기 c) 에서 수득한 제 1 에멀젼을 진탕하에 분산시키거나 (상기 분산 매질은 임의로 안정화제를 함유한다);
- 또는 상기 제 1 에멀젼과 비-혼화성의 매질로 구성된 용액을, 상기 제 1 에멀젼에 진탕하에 붓고 (상기 매질은 임의로 안정화제를 함유한다),
e) 상기 유기 용매를 진탕하에 증발시킨다.
본 발명의 구체적인 특징에 따라, 상기 방법은 추가로 하기를 포함한다 :
f) 원심 분리로 미소구체를 분리
g) 상기 미소구체를 1 회 이상 연속적으로 세척
h) 상기 미소구체를 동결 건조.
따라서 본 발명에 따라 미소구체를 제조하는 방법의 첫 번째 단계는, 바람직하게는 적절한 계면활성제, 상기 미소구체의 지지 물질을 구성하기 위한 중합체를 함유하는 유성 또는 유기상의 존재하에 유중수 형태의 에멀젼을 제조하는 것을 포함한다.
우선, 임의로 계면활성제의 존재하에 적절한 휘발성 유기 용매를 사용하여 지지 물질을 구성하는 중합체(들)의 용액을 제조한다.
유리하게는, 몰 질량 (molar mass) 및 질량 분산도에 있어서 우수한 특성화를 가능하게 하는 조건하에, 미소구체의 지지 물질을 본질적으로 구성하는 동종 중합체가 수득될 수 있는 한, 상기 단계에서 예비 형성된 중합체가 사용된다.
화학식 (I) 의 반복 단위체로 구성된 동종 중합체는, 예를 들어 본원에 참조로 인용된 US 4,931,584 호 및 US 5,142,098 호에 상응하는 EP 283346 호에 기술된 방법에 따라, 단량체로부터 제조될 수 있으며, 상기 단량체는 일반적으로, 중합 반응 저해제 (SO2) 를 제거하기 위해, 일정한 중량에 이를 때까지 패들 펌프의 진공하에 탈기된다.
상기 동종 중합체는 그러나, 비양성자성 매질에서 음이온성으로 제조되는 것이 유리하며, 예를 들어 아세톤에 단량체를 분산시키고, 진탕하에 수산화나트륨을 첨가한 후, 아세톤을 증발시키고, 수득한 중합체를 건조하여 제조된다.
기타 비양성자성 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴, 디옥산 및 테트라히드로푸란이 아세톤 대신 사용될 수 있다.
상기 방법을 수행하여 수득할 수 있는 동종 중합체의 분자량은, 실행 조건, 특히 유기상 중 단량체의 농도, pH 및 중합 반응 개시제 (수산화나트륨) 의 몰 농도를 공정하게 선택하여 완벽하게 조절할 수 있다.
일반적으로 1,000 내지 100,000, 바람직하게는 5,000 내지 80,000 의 평균 몰 질량을 갖는 동종 중합체가 본 발명에 사용될 수 있다.
지지 물질을 구성하는 중합체를 함유하는 제 1 용액의 제조에 사용될 수 있는 휘발성 유기 용매는 일반적으로 그의 비점이 물의 비점보다 낮도록 선택된다. 따라서, 상기 용매는 중합체의 침전을 가능하게 하는 최종 증발 단계 도중 용이하게 제거될 수 있다.
에틸아세테이트는 이러한 목적에 특히 적합한 휘발성 유기 용매를 구성한다.
제 1 에멀젼을 안정화시키는데 사용될 수 있는 계면활성제는 다양한 특성의 계면활성제일 수 있으며, 중합체를 함유하는 유기상 (제 1 용액) 및/또는 분산상을 구성하는 수성상 (제 2 용액) 에 첨가될 수 있다.
이는 예를 들어, Pluronic (등록상표) F68 의 상표명으로 시판되는 제품과 같은 폴록사머, 또는 Mowiol (등록상표) 40-88 의 상표명으로 시판되는 제품과 같은 폴리(비닐알콜), 또는 폴리소르베이트, 또는 소수성 배열의 화학적 특성이 화학식 (I) 의 반복 단위체로 구성된 동종 중합체의 화학적 특성과 동일한 계면활성제 공중합체일 수 있다.
상기와 같은 계면활성제 공중합체 및, 특히 폴리(메틸리덴 말로네이트) 및 폴리옥시에틸렌 공중합체가, 매우 안정한 제 1 에멀젼을 수득을 가능하게하며, 다른 한편으로 용매의 증발 후의 매트릭스 내의 계면활성제의 다른 것으로의 우수한 고정을 가능하게 하는 한, 특히 유리하다는 것이 밝혀졌다.
상기 계면활성제 공중합체는 당업자에게 공지된 종래의 중합 반응 기술로 제조할 수 있다.
이들 기술 가운데, 음이온성 중합 반응, 라디칼 중합 반응, 또는 공중합체 전구체 배열의 커플링 기술을 바람직하게 사용되며, 이들 배열은 사슬의 말단에서 미리 적절히 관능화된다.
음이온성 중합 반응은 블록 공중합체를 제조하는데 특히 적합하다.
음이온성 중합 반응은 연속적인 단량체의 첨가를 포함하며, 완벽하게 조절된 구조의 공중합체를 수득하는 것이 가능하게하며, 관련된 개시제 및 단량체의 양은 배열의 각각의 중합도를 조절하는 것이 가능하게 한다.
블록 공중합체는 또한, 하기에 따라 수득될 수 있다 :
- 제 1 단량체의 음이온성 중합 반응 및 제 2 단량체의 증가하는 사슬에의 반응에 의해, 또는
- 제 2 단량체의 중합 반응의 개시제로서 작용하게 될 전구체 중합체를 활성화.
상기 음이온성 중합 반응에 사용될 수 있는 개시제는 일반적으로 하기와 같다 :
- 한편으로는 유기 금속 유도체, 예컨대 부틸리튬 및 특히 디페닐헥실리튬;
- 다른 한편으로, 알콕시드, 특히 거대분자 알콕시드, 예컨대 POE 알콕시드 (쿠밀칼륨, 디페닐메틸칼륨, 나프탈렌칼륨을 사용하여 히드록실 관능기를 활성화시켜 생성될 수 있다).
음이온성 중합 반응은 일반적으로 공중합체의 다양한 배열과 상용 가능한 용매중에서 수행된다.
친수성 특성을 갖는 배열이 폴리(옥시에틸렌) 으로 구성되고, 소수성 특성을 갖는 배열이 폴리(메틸리덴 말로네이트) 로 구성된 경우에는, 에틸렌옥시드, 이어서 메틸리덴 말로네이트를 연속적으로 음이온성 중합 반응시키거나, 시판의 모노히드록실화 폴리옥시에틸렌화 전구체를 활성화시키고, 이어서 폴리(메틸리덴 말로네이트) 배열을 음이온성 중합 반응시켜 블록 공중합체를 제조할 수 있다.
일반적으로, 중합 반응 용매로서 테트라히드로푸란이 바람직하게 사용되며, 이 생성물은 균질 매질 내에서의 작업을 가능하게 하며, 중합 반응 동력학에 유리한 영향을 끼친다.
친수성 배열을 제조하는데 사용되는 단량체는 일반적으로 시판 제품이다.
커플링 기술은 블록 공중합체를 제조하는데 특히 적합하다.
상기 반응은 일반적으로, 커플링제 및 임의로는 활성화제의 존재하에, 적절한 용매중에서, 예비 합성된, 및 관능화된 동종 중합체로부터 수행된다.
α-카르복시기-관능화된 폴리(옥시에틸렌) 동종 중합체 및 α-히드록시기-관능화된 폴리(메틸리덴 말로네이트) 동종 중합체가 본 발명에 따른 바람직한 공중합체의 제조의 경우 유리하게 사용될 수 있으며, 이의 친수성 배열은 폴리(옥시에틸렌) 으로 구성되며, 이의 소수성 배열은 폴리(메틸리덴 말로네이트) 로 구성된다.
α-카르복시기-관능화된 폴리(옥시에틸렌) 동종 중합체는 예를 들어, 시판되는 α-히드록시기-관능화된 폴리(옥시에틸렌) 을 숙신산 무수물로 변환시켜 수득할 수 있다.
α-히드록시기-관능화된 폴리(메틸리덴 말로네이트) 동종 중합체는, 수성 매질 중 음이온성 합성에 의해, 또는 중합 반응 개시제로서 수산화나트륨 수용액을 사용하는 용매중에서 음이온성 합성에 의해 직접 수득할 수 있다.
상기 중합 반응에 특히 적합한 커플링제로서, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCCI) 를 유리하게 사용할 수 있다.
커플링 반응은 염기성 촉매 작용으로 임의로 활성화될 수 있으며, 이는 일반적으로 동종 중합체와 상용성인 용매, 특히, 예컨대 본 발명의 바람직한 공중합체의 특정한 경우, 디클로로메탄 중에서 수행된다.
라디칼 중합 반응은 그라프트화 공중합체의 제조에 특히 적합하다.
중합 반응은 일반적으로 거대 단량체로부터 수행되며, 즉, 말단 중 하나에, 라디칼 중합 반응 가능하며, 단량체와 반응하여 그라프트화 구조를 갖는 공중합체를 형성할 수 있는 에틸렌성 기를 갖는 올리고머로부터 수행된다.
상기 중합 반응은 일반적으로 적절한 용매중에서 개시제의 존재하에 수행된다.
바람직한 공중합체의 제조의 경우, 다양한 관능화 거대 단량체를 사용할 수 있으며, 이의 친수성 배열은 폴리(옥시에틸렌) 으로 구성된다.
특히 메트아크릴로일기-관능화된 폴리(옥시에틸렌) 거대 단량체를 사용하는 것이 바람직하다.
이들은 시판품 (Aldrich) 일 수 있으며, 예를 들어 몰 질량 308 내지 440 g/mol 의 폴리(옥시에틸렌) 사슬로 구성되며, 시판의 폴리(에틸렌글리콜)모노메틸에테르를 디클로로메탄 중에서 메트아크릴산과 커플링시켜 메톡시 말단 관능기를 형성하여 제조할 수 있다.
이러한 거대 단량체는 폴리(옥시에틸렌) 을 활성화시키고, 이어서 메트아크릴로일클로리드와 반응시켜 제조할 수도 있다.
또한, 폴리(옥시에틸렌)모노메틸에테르를 예비 합성된 폴리(메틸리덴 말로네이트)의 에스테르 측쇄와 에스테르 교환 반응시켜, 그라프트화 구조를 갖는 공중합체를 제조할 수 있다.
상기 에스테르 교환 반응은 일반적으로 고온에서 촉매의 존재하에 알콜과 수행된다.
소수성 특성을 갖는 배열의 총 몰 질량이 1,000 내지 80,000 g/mol, 바람직하게는 1,000 내지 50,000 g/mol 인 공중합체가 본 발명에 있어서 특히 적합하다.
일반적으로, 본 발명에 따른 미소구체의 제조에 사용되는 제 1 에멀젼을, 예를 들어 Ultraturrax 형 (13,500 rpm-5 분) 의 전단 균질화기로 수득하는 것이 가능하다.
캡슐화될 물질은 일반적으로 제 1 에멀젼의 분산된 수성상에 첨가된다.
본 발명에 따른 미소구체의 제조 방법의 두 번째 단계는 하기에 따라 제 2 에멀젼을 제조하는 것을 포함한다 :
- 진탕하에, 제 1 단계에서 수득한 제 1 에멀젼을, 상기 제 1 에멀젼과 비-혼화성의 분산 매질에 분산시키고 (상기 분산 매질은 임의로 안정화제를 함유한다);
- 또는 진탕하에, 상기 제 1 에멀젼에, 상기 제 1 에멀젼과 비-혼화성의 매질로 구성된 용액을 붓는다 (상기 매질은 임의로 안정화제를 함유한다).
일반적으로, 제 1 에멀젼과 비-혼화성의 분산 매질은, 바람직하게는 제 1 에멀젼이 적가되어 도입된 수성상이며, 에멀젼은 예를 들어 Ultraturrax 형의 균질화기 (8,000 rpm; 5 분) 로 제조된다.
폴리(비닐알콜) 은 제 2 에멀젼의 제조에 특히 적합한 안정화제를 구성한다.
임의로, 상기 제 2 단계에 이어서, 유기 용매를 대체하는 보조 단계를 추가할 수 있다.
본 발명에 따른 미소구체의 제조 방법의 세 번째 필수 단계는, 중합체 용액의 제조에 사용된 휘발성 유기 용매를 증발시키는 것으로 구성된다.
상기 용매가 에틸아세테이트인 특정한 경우에, 상기 증발 과정은 자력 (magnetic) 진탕하에 (1,400 rpm) 상온에서 약 12 시간 동안 수행된다.
당업자는, 추구하는 미소구체의 물리화학적 및 형태학적 특성의 함수로서, 본 발명에 따른 방법의 상기 세 가지 제 1 필수 단계의 실행의 다양한 조건을 적절하게 선택할 것이다.
일반적으로 미소구체는 약학 분야에 있어서의 벡터로서의 용도를 위해, 1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 5 내지 50 ㎛ 의 평균 직경을 갖는다.
일반적으로, 제 3 단계의 말기에 수득되는 미소구체는 원심 분리하여 분리되고, 세척 및 임의로 동결 건조된다.
제 3 양태에 있어서, 본 발명은 또한 상기 미소구체를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 일반적으로 경구 투여에 적합하며, 예를 들어 정제, 젤라틴 캡슐, 분말 또는 미립의 형태로 제공된다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예로서 설명된다.
이들 실시예에서 하기의 약어가 사용된다 :
EO : 에틸렌옥시드
POE : 폴리(옥시에틸렌)
MM 2.1.2 : 1-에톡시카르보닐-1-에톡시카르보닐 메틸렌옥시카르보닐에텐으로도 지칭되는 하기 화학식의 메틸리덴 말로네이트 :
PMM 2.1.2 : 하기 화학식으로 나타내어지는 반복 단량체 단위체로 구성된 중합체 :
또한, 이들 실시예에서 :
- 미소구체의 크기는 Coulter 계수 기술로 측정하였으며, 형태학적 평가는 제조된 조 미소구체에, 또는 저온 분열 이후, 스위핑 (sweeping) 전자 현미경으로 수행하였으며;
- 중합체의 분자량은 겔 침투 크로마토그래피 (GPC) 로 측정하였다.
실시예 1
100 mg 의 메틸리덴 말로네이트 2.1.2 를 10 ml 의 아세톤에 자력 진탕하에 용해시켰다. 0.1 N 수산화나트륨 100 마이크로리터를 자력 진탕하에 점진적으로 첨가하였다. 중합 반응을 5 분간 유지하고, 이어서 0.1 N HCl 100 마이크로리터를 역시 진탕하에 첨가하였다. 진공하에 아세톤을 모두 제거하였다. 수득된 중합체를 이어서 약 100 ml 의 증류수로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 상기 중합체의 분자량은 30,000 이다.
280 mg 의 폴리(메틸리덴 말로네이트) 를 10 ml 의 에틸아세테이트에 용해시켰다. 60 mg 의 오발부민 (ovalbumin) 을 함유한 1 ml 의 수성상을 Ultraturrax 를 사용하여 13,500 rpm 의 속도로 5 분 동안 진탕하에 유기상에 유화시킨다. 이어서 상기 에멀젼을 폴리(비닐알콜) 의 2 % 수성용액 100 ml 에 첨가하고, Ultraturrax 를 사용하여 8,000 rpm 의 속도로 5 분 동안 진탕한다. 1,400 rpm 의 속도로 기계적 진탕하에 (회전 블레이드), 상온에서 하룻밤 동안 에틸아세테이트를 증발시킨다. 4,000 rpm 에서 10 분 동안 원심 분리한 후 미소구체를 수집하고, 증류수로 6 회 세척한다 (매회 세척시 새롭게 원심 분리한다). 마지막 원심 분리 후, 미소구체를 3 ml 의 증류수 중 현탁액으로 되돌리고 동결 건조한다.
상기 수득한 미소구체는 6 마이크론의 평균 직경을 갖고, 제조에 사용된 오발부민의 14.2 % 가 PMM 2.1.2 미소구체에 캡슐화되었으며, 이는 2.5 % (w/w) 캡슐화에 상응한다.
상기 제형을 캡슐화 오발부민 100 마이크로그램 (1 일 1 마리 당) 의 투여량으로 5 일간 연속적으로 C3H 쥐에 경구 투여한다. 최종 경구 투여 7 일 후, 오발부민에 대한 동물의 감작이 이루어졌으며, 이는 D0 및 D14 에 오발부민이 없는 피하 주사 (1 마리 당 100 마이크로그램) 로 수행되었다. 90 % 의 쥐가 제 2 주사 후 생존한 반면, 오발부민이 없는 미소구체 또는 비-캡슐화 오발부민의 동일 복용량을 투여한 쥐의 30 % 미만이 생존하였다.
실시예 2
실시예 1 과 동일하게 수행하였으나, 오발부민을 함유하는 수성상에 Pluronic F 68 을 2 % 의 농도로 첨가하였다.
실시예 3
실시예 1 에 따라 수행하였으나, 20 mg 의 POE-PMM 공중합체를 중합체를 함유하는 수성상에 첨가하였다.
본 실시예에서, POE-PMM 2.1.2 블록 공중합체를 사용하였다. 상기 공중합체는, 하기의 실험 방법을 수행하는 도중 POE 블록을 제조하는 것으로 시작하여 두 단량체의 연속적인 중합 반응으로 수득된다.
중합 반응이 수행되는 반응기 (250 ml) 는, 고진공하에서의 작업 및 양성자성 불순물의 제거가 가능한 진공 라인에 연결된다.
습기를 모두 제거한 정제된 용매 (THF, 150 ml) 를 -70 ℃ 에서 반응기로 저온 증류하였다.
이어서 격막을 경유하여 주사기로 개시제 (칼륨 t-부톡시드 (0.1 N/THF); 10 ml) 를 첨가하였다.
이어서 저온 증류로 에틸렌옥시드 (5 g) 을 도입하였다.
중합 반응은 상온에서 48 시간 동안 수행된다. 이 시간이 지나면, 샘플의 겔 침투 크로마토그래피에 의한 몰 질량 (4,000 g/mol) 의 확인 및 제 1 배열의 다분자성 지수 (1.13) 의 확인이 가능하다.
중합 반응 개시제로서 사용된 SO2를 제거하기 위해 진공하에 탈기된 MM 2.1.2 (0.5 ml) 를 상온에서 신속히 한번에 첨가한다.
5 시간 후, 메탄올을 첨가하여 공중합체를 비활성화시키고, 디에틸에테르 중에서 침전시킨다.
MM 2.1.2 로부터 유래된 5 단위체가 POE 에 고정되었으며, 이는 PMM 2.1.2 에 대한 1,150 g/mol 의 몰 질량에 상응한다.
공중합체를 최종 분석한 결과, 유리 전이 온도는 -16 ℃ 이고, 45 ℃ 의 융점 피이크 (ΔH=117 J/g) 를 나타낸다.
실시예 4
실시예 1 기재의 기술에 따라 수행하였으나, 오발부민 (60 mg) 을 HIV 의 gp 120 의 V3 BRU 루프로부터의 2 mg 의 V3 28 펩티드 (배열 NNTRKSIHIGPGRAFYATGDIIGDIRQA) 로 대체하였다. 수득된 미소구체는 5.8 마이크론의 평균 크기를 갖고, 사용된 V3 28 펩티드의 70 % 가 미소구체에 캡슐화되었으며, 이는 0.48 % w/w 의 캡슐화에 상응한다. 스위핑 전자 현미경으로의 연구 결과, 입자는 매끄럽고 구형이다.
실시예 5
실시예 4 에 따라 수행하였으나, 펩티드를 함유하는 수성상에 Pluronic F 68 을 2 % 의 농도로 첨가하였다. 수득된 미소구체는 7.0 마이크론의 크기를 갖고, 사용된 V3 28 펩티드의 70 % 가 미소구체에 캡슐화되었다.
실시예 6
실시예 4 에 따라 수행하였으나, 펩티드를 함유하는 수성상에 20 mg 의 POE-PMM 공중합체가 첨가되었다.
실시예 7
실시예 4 에 따라 수행하였으나, 중합체를 함유하는 유기상에 20 mg 의 POE-PMM 공중합체가 첨가되었다.
실시예 8
실시예 1 에 따라 수행하였으나, 내부 수성상은 3 mg 의 유형 II 의 콜라겐을 함유한 0.5 M 아세트산 1 ml 로 구성된다. 이렇게 수득한 미소구체는 6 마이크론의 평균 직경을 갖고, 제조에 사용된 콜라겐의 66.6 %가 PMM 2.1.2 의 미소구체에 캡슐화되었으며, 이는 0.7 % (w/w) 의 캡슐화에 상응한다.
실시예 9
실시예 1 과 동일하게 수행하였으나, 내부 수성상은 1 ml 의 증류수로 구성된다. 이렇게 수득한 미소구체는 생물학적 활성 물질을 함유하지 않는다. 이들의 평균 직경은 7.0 마이크론이다.
실시예 10
실시예 1 기재의 기술에 따라 수행하였으나, 오발부빈 (60 mg) 을 플라스미드 pCDNA3 (5 mg) 으로 대체하였다.
수득된 미소구체는 7 ㎛ 의 평균 크기를 갖고, 사용된 플라스미드의 9.8 % 가 미소구체에 캡슐화되었으며, 이는 0.17 % (w/w) 의 캡슐화에 상응한다.
스위핑 전자 현미경으로의 연구 결과, 입자는 매끄럽고 구형이었다.
실시예 11
실시예 10 에 따라 수행하였으나, 플라스미드를 함유하는 수성상에 Pluronic (등록상표) 를 2 % 의 농도로 첨가하였다.
이렇게 수득한 미소구체는 7 ㎛ 의 평균 직경을 갖고, 사용된 플라스미드의 12 % 가 미소구체에 캡슐화되었으며, 이는 0.22 % (w/w) 의 캡슐화에 상응한다.
실시예 12
실시예 1 기재의 기술에 따라 수행하였으나, 오발부민 (60 mg) 을 올리고누클레오티드 (pdT16; 2 mg) 로 대체하였다.
수득된 미소구체는 4.8 ㎛ 의 평균 크기를 갖고, 사용된 올리고누클레오티드의 20.6 % 가 미소구체에 캡슐화되었으며, 이는 0.19 % (w/w) 의 캡슐화를 나타낸다.
실시예 13
실시예 12 에 따라 수행하였으나, 올리고누클레오티드를 함유하는 수성상에 Pluronic (등록상표) 를 2 % 의 농도로 첨가하였다.
수득된 미소구체는 5.7 ㎛ 의 평균 직경을 갖고, 사용된 올리고누클레오티드의 23 % 가 미소구체에 캡슐화되었으며, 이는 0.21 % (w/w) 의 캡슐화에 상응한다.
Claims (15)
- 물질이 임의로 분산된 지지 물질의 연속 네트워크로 구성된 미소구체로서, 상기 지지 물질이 하기 화학식 (I) 의 반복 단위체로 구성된 동종 중합체를 70 중량 % 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 미소구체 :[화학식 I][식중,- R1은 C1-6알킬 또는 (CH2)m-COOR3(m 은 1 내지 5 의 정수이고, R3은 C1-6알킬기를 나타낸다) 기를 나타내고;- R2는 C1-6알킬기이며;- n 은 1 내지 5 의 정수이다].
- 제 1 항에 있어서, 상기 동종 중합체가 하기를 만족하는 화학식 (I) 의 반복 단위체로 구성되는 것을 특징으로 하는 미소구체 :R1은 C1-6알킬기를 나타내고;R2는 C1-6알킬기를 나타내고;n 은 1 이다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 동종 중합체가, R1및 R2가 CH2-CH3기를 나타내는, 화학식 (I) 의 반복 단위체로 구성되는 것을 특징으로 하는 미소구체.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지지 물질이 하기를 함유함을 특징으로 하는 미소구체 :- 90 내지 99.5 중량 % 의 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항 기재의 동종 중합체; 및- 0.5 내지 10 중량 % 의, 친수성 특성을 갖는 하나 이상의 배열 및 소수성 특성을 갖는 하나 이상의 배열을 포함하는 공중합체 (상기 소수성 특성을 갖는 배열은 화학식 (I) 의 하나 이상의 반복 단위체를 포함한다).
- 제 4 항에 있어서, 상기 공중합체의 친수성 특성을 갖는 상기 배열이, 폴리(옥시에틸렌), 폴리(비닐알콜), 폴리(비닐피롤리돈), 폴리(N-2-히드록시프로필메트아크릴아미드), 폴리(히드록시에틸 메트아크릴레이트), 폴리라이신, 폴리사카라이드와 같은 친수성 폴리(아미노산) 으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 미소구체.
- 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서, 상기 공중합체가 블록 구조, 바람직하게는 디-블록 또는 트리-블록 구조, 또는 그라프트화 구조를 갖는 것을 특징으로 하는 미소구체.
- 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지지 물질 내에 물질이 효율적으로 분산되고, 상기 물질은 임의로 생물학적 활성인 것을 특징으로 하는 미소구체.
- 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산된 물질이 펩티드인 것을 특징으로 하는 미소구체.
- 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분산된 물질이 단백질인 것을 특징으로 하는 미소구체.
- 하기로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 미소구체의 제조 방법 :a) 지지 물질을 구성하는 상기 중합체(들)의, 임의로 계면활성제를 함유하는 휘발성 유기 용매중 제 1 용액을 제조하고,b) 임의로 분산될 상기 물질과 임의로 계면활성제를 함유하는, 상기 a) 단계에서 수득한 용액과 비-혼화성의 제 2 용액을 제조하고,c) 제 1 용액 중에 제 2 용액을 분산시켜 제 1 에멀젼을 제조하고 (연속상은 중합체(들)의 용액으로 구성된다),d) 제 2 에멀젼을 하기에 따라 제조하고 :- 상기 제 1 에멀젼과 비-혼화성의 분산 매질내에, 상기 c) 에서 수득한 제 1 에멀젼을 진탕하에 분산시키거나 (상기 분산 매질은 임의로 안정화제를 함유한다);- 또는 상기 제 1 에멀젼과 비-혼화성의 매질로 구성된 용액을, 상기 제 1 에멀젼에 진탕하에 붓고 (상기 매질은 임의로 안정화제를 함유한다),e) 상기 유기 용매를 진탕하에 증발시킨다.
- 제 10 항에 있어서, 상기 유기 용매를 대체하는 단계 e') 를 추가로 포함하며, 상기 단계 e') 는 단계 d) 및 단계 e) 사이에 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 추가로 하기를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법 :f) 원심 분리로 미소구체를 분리g) 상기 미소구체를 1 회 이상 연속적으로 세척h) 상기 미소구체를 동결 건조.
- 제 10 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 1 에멀젼의 제조에 사용된 계면활성제가, 폴록사머, 폴리소르베이트, 폴리(비닐알콜) 및 제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항 기재의 공중합체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 10 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 제 2 에멀젼의 제조에 사용된 상기 안정화제가 폴리(비닐알콜)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항 기재의 미소구체 또는 제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항 기재의 방법에 따라 수득한 미소구체를 함유하는 것을 특징으로 하는 경구 투여용 약학 조성물.
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