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KR20010086235A - 상승작용이 있는 항균제 조성물, 그것을 함유하는 의약 및소화기질환 치료제, 그들의 제조법, 및 그에 관련된 제제 - Google Patents

상승작용이 있는 항균제 조성물, 그것을 함유하는 의약 및소화기질환 치료제, 그들의 제조법, 및 그에 관련된 제제 Download PDF

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KR20010086235A
KR20010086235A KR1020007008855A KR20007008855A KR20010086235A KR 20010086235 A KR20010086235 A KR 20010086235A KR 1020007008855 A KR1020007008855 A KR 1020007008855A KR 20007008855 A KR20007008855 A KR 20007008855A KR 20010086235 A KR20010086235 A KR 20010086235A
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alkyl group
bismuth
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후지이겐지
야마시타가쓰지
호소에가즈노리
히다카다카요시
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다케다 마사토시
가네가후치 가가쿠 고교 가부시키가이샤
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Abstract

(1)식 (Ⅰ)로 표시되는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는염, 및 (2)(a) 프로톤펌프저해제 혹은 (b) 비스무트제제로 되고, 성분(1)과 성분(2)의 양이 헬리코백터·필로리에 대해서 상승작용을 나타내는 양인 항균제조성물, 상기조성물을 함유하는 의약 및 소화기질환치료제, 그들의 제조법, 및 상기한 조성물에 관련되는 제제.
이 항균제 조성물에 의하면 헬리코백터·필로리의 감염에 의해 일어나는 소화기 질환에 대해서 종래의 각 치료제보다도 낮은 투여량, 및 보다 적은 투여회수로 투여될 수가 있다.

Description

상승작용이 있는 항균제 조성물, 그것을 함유하는 의약 및 소화기질환 치료제, 그들의 제조법, 및 그에 관련된 제제 {ANTIMICROBIAL COMPOSITIONS WITH SYNERGISTIC EFFECT, DRUGS AND REMEDIES FOR DIGESTIVE DISEASES CONTAINING THE SAME, PROCESS FOR THE PRODUCTION THEREOF AND PREPARATIONS ASSOCIATED THEREWITH}
헬리코백터·필로리는 만성활동성 위염의 원인균이며, 위괴양 및 십이지장괴양과도 깊이 관련되어 있는 것이 알려져 있다.
감염된 헬리코백터·필로리의 제균에 의해 만성활동성 위염은 치유되고, 위괴양 및 십이지장괴양은 그 재발율이 대폭으로 저하하는 것이 확인되어 있다.
헬리코백터·필로리의 제균치료에는 예를 들면 아목시실린, 안피실린, 크라리스로마이신, 오프록키사신, 테트라사이크린등의 항균제, 콜로이드형 차구연산 비스무트, 차 살리실산 비스무트등의 비스무트제제, 치니타졸, 메토로니다졸등의 항원충제, 오메프라졸, 란조프라졸등의 프로톤펌프저해제, 또는 시메티딘, 라니티딘등의 H2블록커인 소화기 괴양치료제가 사용되고 있다.
현재 제균치료에서는 항균제를 1내지 2제제 선택하여 비스무트제제, 항원균제, 소화기 괴양 치료제로부터 1내지 2제제를 선택하여 병합해서 2내지 3제제를 선택하여 병용투여하고 있다.
그러나 상기한 제균치료에서는 병용되는 상기한 약제의 작용시간이 비교적 짧기 때문에 고투여량의 약제를 사용하여 1일당 3내지 4회라는 빈번회의 복용을 필요로하고, 번잡하고 또한 고투여량의 약제를 사용하는 것에 의한 부작용이 생기기 쉽다고 하는 문제가 있다.
이들 문제는 투여되는 약제의 위내 체류시간이 짧은 것, 항균제의 항균력이 약하고, 위내의 산성환경하에서 불안정인 것 등에 기인하는 것으로 생각된다.
한편 리퍼마이신관련의 항균제에 대해서는 리펀피신, 리퍼부틴이나 본 발명에 관한 화합물이 헬리코백터·필로리에 대해서 항균활성을 갖는 것이 알려져 있다 [국제공개 제 97/09047호 팜플릿(1997)].
그러나 리펀피신은 최소발육저지농도(MIC)가 높고 적절하지 않다.
리퍼부틴은 프로톤펌프저해제 또는 비스무트제제와의 병용에 의해 최소발육저지농도에서의 상승작용을 나타내는 것이 알려져있으나 [국제공개 제 97/02039호 팜프릿(1997)] 위내 환경에 적합한 산성조건 및 살균활성에 대해서의 상승작용은 알려져 있지 않다.
또 본 발명의 식 (Ⅰ)로 표시되는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염과 프로톤펌프저해제 또는 비스무트제제와의 병용투여에 의한 효과에 대해서는 알려져 있지 않다.
본 발명은 헬리코백터·필로리(helicobacter pylori)에 대한 항균제 조성물에 관한 것이다.
다시 또 상기한 조성물을 함유하는 의약, 통상의 항생물질 및 합성항균제등의 항균성물질로 제균하는 것이 곤란한 세균인 헬리코백터· 필로리의 감염에 의해 일어나는 위염, 위십이지장염, 미란성위염, 위미란, 미란성십이지장염, 위괴양, 십이지장괴양등의 소화기질환의 치료제, 그들의 제조법, 및 상기한 조성물에 관련하는 제제에 관한 것이다.
본 발명자등은 상기한 문제를 해결하기 위해 예의 검토한결과 헬리코백터·필로리에대해 산성환경하에서 발육저지활성 및 항균활성의 양쪽에서 상승작용을 나타내는 항균제조성물을 발견하여 상기한 항균조성물이 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 것을 명백히 하여 본발명을 완성했다.
즉 본발명은 (1) 식 (Ⅰ) :
(식중 X1은 산소원자 또는 유황원자를 나타내고 R1은 아세틸기 또는 수소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 수산기, 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내고, R3은
[R4, R5는 동일하거나 상이하고, 탄소수 1로부터 3의 알킬기 또는
(k는 1로부터 3의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기 또는
[R6, R7은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내고, X2는 산소원자, 유황원자 카르보닐기,
(R8, R9는 동일하거나 또는 상이하고, 수소원자 혹은 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내든가 또는 R8, R9는 결합해서 -(CH2)1- (1은 1로부터 4의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기 또는
{m은 0 또는 1을 나타내고, R10은 수소원자 탄소수 1로부터 6의 알킬기, 또는 -(CH2)nX3(n은 1로부터 4의 정수를 나타내고, X3은 탄소수 1로부터 3의 알콕시기, 비닐기, 에티닐기 또는
로 표시되는 기를 나타낸다)로 표시되는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염 및 (2) (a) 프로톤펌프저해제 혹은 (b)비스무트제제로 이루어지고, 성분(1)과 성분(2)의 양이 헬리코백터·필로리에 대해서 상승작용을 나타내는 양인 항균제조성물(청구항제 1항)에 관한 것이다.
다시 또 본 발명은 식 (Ⅰ)로 표시되는 리퍼마이신 유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염의 X1이 산소원자, R1이 아세틸기, R2가 수산기 및 R3이 4-이소부틸피페라디닐기인 청구항 제1항에 기재된 항균제 조성물에 관한 것이다.
다시 또 본 발명은 프로톤펌프저해제가 오메프라졸, 란조프라졸, 레미노프라졸, 판트프라졸, 및 로베프라졸로된 군으로부터 선택된 청구항 제1항 또는 청구항 제2항에 기재된 항균제조성물에 관한 것이다.
다시 또 본 발명은 프로톤펌프저해제가 란조프라졸인 청구항 제3항에 기재된 항균제 조성물에 관한것이다.
다시 또 본 발명은 비스무트제제가 콜로이드형 차 구연산비스무트 및 차 살리실산비스무트로된 군으로부터 선택된 청구항 제1항 또는 제2항에 기재된 항균제조성물에 관한 것이다.
다시 또 본발명은 비스무트제제가 차 살리실산비스무트인 청구항 제5항에 기재된 항균제조성물에 관한 것이다.
다시 또 본발명은 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 청구항 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항 또는 6항에 기재된 항균제조성물에 관한 것이다.
본 발명은 (1)유효성분으로서 청구항 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항 또는 7항에 기재된 항균제 조성물 및 (2) 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약에 관한 것이다.
본 발명은 (1)유효성분으로서 청구항 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항 또는 7항에 기재된 항균제 조성물 및 (2) 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 소화기질환 치료제에 관한 것이다.
본 발명은 (1) 청구항 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항 또는 7항에 기재된 항균제 조성물 및 (2) 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것에 의한 의약의 제조법에 관한 것이다.
본 발명은 (1) 청구항 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항 또는 7항에 기재된 항균제 조성물 및 (2) 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것에 의한 소화기질환치료제의 제조법에 관한것이다.
본발명은 (1) 식 (Ⅰ) :
(식중 X1은 산소원자 또는 유황원자를 나타내고 R1은 아세틸기 또는 수소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 수산기, 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내고, R3은
[R4, R5는 동일하거나 상이하고, 탄소수 1로부터 3의 알킬기 또는
(k는 1로부터 3의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다]로 표시되는 기 또는
[R6, R7은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내고, X2는 산소원자, 유황원자, 카르보닐기,
(R8, R9는 동일하거나 또는 상이하고, 수소원자 혹은 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내든가 또는 R8, R9는 결합해서 -(CH2)1- (1은 1로부터 4의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기 또는
{m은 0 또는 1을 나타내고, R10은 수소원자 탄소수 1로부터 6의 알킬기 또는-(CH2)nX3(n은 1로부터 4의 정수를 나타내고, X3은 탄소수 1로부터 3의 알콕시기, 비닐기, 에티닐기 또는
로 표시되는 기를 나타낸다)로 표시되는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염 및
(2) (a) 프로톤펌프저해제 혹은 (b)비스무트제제를 헬리코백터·필로리에대해서 상승작용을 나타내는 양인 동시에 별개로 또는 계속해서 투여하기 위한 제제에 관한것이다.
상기한 식 (Ⅰ)에 있어서 R2, R4, R5, R6, R7, R8및 R9로 표시되는 탄소수 1로부터 3의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 및 시클로프로필기를 들 수 있고, R10으로 표시되는 탄소수 1로부터 6의 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 시클로프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, 시클로부틸기, 시클로프로필메틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, sec-펜틸기, t-펜틸기, 시클로펜틸기, 시클로부틸메틸기, 헥실기, 4-메틸펜틸기, 시클로헥실기, 3-메틸시클로펜틸기등의 사슬상 또는 고리상의 알킬기를 들수가 있다.
X3의 탄소수 1로부터 3의 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 포로폭시기, 이소프로폭시기, 및 시클로프로폭시기를 들 수가 있다.
본 발명에의한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균제조성물 및 소화기질환 치료제의 제조에 사용할 수 있는 식 (Ⅰ)로 표시되는 리퍼마이신유도체는 다음에 나타내는 방법에 의해 합성해서 얻을 수가 있다.
즉 일본국 특공평 3-58352호공보, 특공평 5-57275호공보, 특개평 3-7291호공보, 특개평 4-103589호공보, 특개평 3-101689호공보, 특원평 9-46753호공보, 케미컬 앤드 퍼머슈티컬 브리테인 제 41권 148쪽(1993)등에 개시된 방법에 의해 합성해서 얻을 수가 있다.
본 발명에 의한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균제조성물의 제조에 사용할 수 있는 식 (Ⅰ)로 표시되는 리퍼마이신유도체의 생리적으로 허용되는 염으로서는 상기한 특허공보에 기재된 (염기 또는 산과의 염)중으로부터 생리적으로 허용되는 것을 선택하면 된다.
구체적인 염기와의 염의 예로서는 (1)금속염, 특히 알칼리금속, 알칼리토류금속과의 염, (2)암모늄염, (3)아민염, 특히 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 필로리딘, 몰포린, 헥사메틸렌 이민등의 염이 있다.
또 산과 염의 예로서는 (1)황산, 염산등의 광물산과의 염, (2) p-톨루엔술폰산, 트리플루오르 아세트산, 아세트산등의 유기산과의 염이있다.
본 발명에 있어서의 「제균」이란 감염부위에 생존하는 균수를 저하시키든가, 혹은 소실시키는 것을 의미한다.
본 발명에의한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균제조성물의 제조에 사용할 수 있는 프로톤펌프저해제로서는 예를들면 오메프라졸, 란조프라졸, 레미노프라졸, 판트프라졸, 로베프라졸등을 들수가있고, 그중에서 란조프라졸이 바람직하다.
또 비스무트제제로서는 소화기질환의 치료에 사용할 수 있는 비스무트염을 함유하는 제제를 의미하고, 구체적으로는 예를들면 콜로이드형 차 구연산비스무트, 차 살리실산 비스무트등을 들수가있고, 차 살리실산비스무트가 바람직하다.
본 발명에 의한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균제조성물은 상기한 조성물을 함유하는 의약, 및 헬리코백터·필로리의 감염에 의해 일어나는 위염, 위십이지장염, 미란성위염, 위미란, 미란성십이지장염, 위괴양, 십이지장괴양등의 소화기질환의 치료제에 유용하다.
본 발명에 의한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균제조성물은 조성물의 각 성분의 항균활성을 합친 이상의 항균활성을 나타내고, 현저한 상승작용을 나타낸다.
다시 또 본 발명에 의한 항균제조성물은 헬리코백터·필로리에 대해서 우수한 항균활성을 나타내고, 경구투여에 의해 잘 환부에 도달하고, 낮은 pH에 있어서도 안정되기 때문에 헬리코백터·필로리의 제균치료에 적합하다.
따라서 본발명에 의한 헬리코백터·필로리에대한 항균제조성물은 각 성분을 단독으로 사용한 경우에는 충분한 효과가 얻어지지 않는 소량의 투여라도 충분한효과를 나타낸다.
즉 본 발명에 의한 항균제조성물은 각 항균제보다도 우수한 치료효과를 나타내기 때문에 헬리코백터·필로리의 감염에의해 일어나는 질환의 치료에 보다 유효하다.
항균제에 대한 내성균이 생길 위험을 피하기 위해서는 단일제제보다도 복수의 약제를 병용해서 사용하는 것이 바람직한 것은 주지의 일이다.
이 점으로부터도 본 발명에 의한 헬리코백터·필로리에 대한 항균조성물은 장기간에 미치는 치료상 특히 유용하다.
본 발명은 상기한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균제조성물 만이아니라 항균제조성물 및 임의의 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 및 소화기질환치료제 및 그들을 혼합하는것에 의한 의약 및 소화기질환치료제의 제조법도 포함한다.
본 발명에 의한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균제조성물을 유효성분으로 하는 의약 및 소화기질환치료제로서는 산제, 정제, 캡슐제, 당의정제, 과립제 및 시럽제 등의 경구용 의약제제를 들수가 있다.
본 발명에 의한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균제조성물을 유효성분으로하는 의약 및 소화기질환치료제에 사용되는 담체로서는 경구투여에 적합한 유기 또는 무기의 고체 또는 액체의 통상은 불활성의 약학적으로 허용되는 담체재료가 사용된다.
상기한 담체로서는 통상 제제를 위해 사용되는 희석제, 부형제, 활택제등이포함되고, 구체적으로는 예를들면 결정성셀룰로오스, 제라틴, 유당, 전분, 스테아르산마그네슘, 활석, 식물성 및 동물성의 지방 및 기름 고무 폴리알킬렌글리콜등을 들수가 있다.
본 발명에 의한 의약 및 소화기질환치료제에 있어서의 담체에 대한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균제조성물의 비율은 0.2∼100중량%의 사이에서 변화시킬수가 있다.
또 상기한 소화기질환치료제는 상기한 항균제조성물과 양립성인 다른 소화기질환치료제 및 그 밖의 의약을 포함할수도 있다.
말할것도 없이 이 경우 본 발명에의한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균조성물이 그 제제중의 주성분이 아니라도된다.
또 상승작용을 나타내는 상기의 각성분은 투여의 직전에 혼합하는것도 가능하며, 그 경우 헬리코백터·필로리의 감염에의해 일어나는 질환의 치료에 동시에 별개로 또는 계속해서 투여하기위해 적합한 제제형으로 제공할수 있다.
따라서 본 발명은
(1) 식 (Ⅰ) :
(식중 X1은 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, R1은 아세틸기 또는 수소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 수산기, 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내고, R3은
[R4, R5는 동일하거나 상이하고, 탄소수 1로부터 3의 알킬기 또는
(k는 1로부터 3의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기 또는
[R6, R7은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내고, X2는 산소원자 유황원자 카르보닐기,
(R8, R9는 동일 또는 상이하고, 수소원자 혹은 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내든가 또는 R8, R9는 결합해서 -(CH2)1- (1은 1로부터 4의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기 또는
{m은 0 또는 1을 나타내고, R10은 수소원자 탄소수 1로부터 6의 알킬기 또는 -(CH2)nX3(n은 1로부터 4의 정수를 나타내고, X3은 탄소수 1로부터 3의 알콕시기, 비닐기, 에티닐기 또는
로 표시되는 기를 나타낸다)로 표시되는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염 및
(2) (a)프로톤펌프저해제 혹은 (b)비스무트제제를 헬리코백터·필로리의 감염에 의해 일어난 질환의 치료를 위해 헬리코백터·필로리에 대해서 상승작용을 나타내는 양인 동시에 별개로 또는 계속해서 투여하기위한 제제도 제공한다.
본 발명에 의한 항균제조성물의 각 성분의 1일당의 투여량은 각 성분을 각각 단독으로 사용하는 경우에비해 보다 적은 양으로도 된다.
본 명세서에 있어서의 헬리코백터·필로리에대해서 상승작용을 나타내는 양은 식(Ⅰ)로 표시되는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염과 프로톤펌프저해제 또는 비스무트 제제와의 중량비가 1:100∼100:1이다.
바람직하게는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염과 프로톤펌프저해제와의 중량비는 30:1∼1:1이다.
또 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염과 비스무트제제와의 중량비는 1:10∼10:1이다.
또한 식 (Ⅰ)로 표시되는 리퍼마이신유도체의 X1이 산소원자, R1이 아세틸기, R2가 수산기, R3가 4-이소부틸피페라디닐기인 화합물 A와 차살리실산비스무트의 합계제제 1,000mg/kg 및 화합물 A와 란조프라졸의 합계제제 1,000mg/kg를 각각 쥐에게 경구투여 했으나 하등 독성을 나타내지 않았다.
본 발명에의한 헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균조성물은 일반적으로 소망의 작용이 부작용을 수반하는 일이없이 달성되는 투여량으로 투여된다.
상기한 항균조성물의 구체적인 투여량은 의사의 판단으로 결정되어야만 할것이지만 1mg∼5g, 바람직하게는 3mg∼1g단위의 약학적 제제로서 투여되고, 성인 1인 1일당 10mg∼10g 바람직하게는 20mg∼5g정도로 투여되는 것이 좋다.
다음에 시험예 및 실시예를 들어서 본발명을 다시또 구체적으로 설명한다.
시험예 1
항균력 시험
항균력시험은 일본화학요법학회표준법, 미량액체희석에의한 MIC(최소발육저지농도)측정법 [일본화학요법학회지 제 38권 102쪽(1990)]에 준해서 실시했다. 시험화합물의 항균력은 표준주로되는 헬리코백터·필로리 ATCC 43504주를 사용해서 측정했다. 배지에는 pH7.0 또는 pH5.5로 조절한 10%말혈청을 포함하는 브러셀라(brucella) 액체배지를 사용했다. 플레이트의 각 구멍에 생균수 107/㎖로 조정한 균액을 약 5㎕ 접종했다. 5일간, 37℃, 10% CO2하에서 배양하여 시험화합물의 제균효과를 다음식 (A)에의해 판정했다. 즉 다음식 (A)을 만족시키는 성분 (1) 및 (2)로된 조성물이 상승작용을 나타내는 조성물이라고 판정했다.
최소살균농도(MBC)는 MIC측정후의 배지 약 5㎕를 5%말 혈청을 포함하는 콜롬비아혈액한천에 접종하여 MIC와 마찬가지로 배양해서 시험화합물의 최소살균농도를 측정하여 MIC와 마찬가지로 다음식 (B)를 사용해서 상승작용을 판정했다. 즉 다음식 (B)을 만족시키는 성분 (1) 및 (2)로된 조성물이 상승작용을 나타내는 조성물인 것으로 판정했다.
성분(1)의 항균활성농도+성분(2)의 항균활성농도< 1 (A)
성분 (1)의 MIC 성분 (2)의 MIC
성분(1)의 항균활성농도+성분(2)의 항균활성농도< 1 (B)
성분 (1)의 MBC 성분 (2)의 MBC
다음의 표에 상기한 시험법에따라 식(Ⅰ)로 표시되는 리퍼마이신유도체의 X1이 산소원자, R1이 아세틸기, R2가 수산기, R3이 4-이소부틸피페라디닐기인 화합물 A[성분 (1)]과, 란조프라졸 또는 차살리실산비스무트[성분(2)]와를 각각 단독으로 또는 병용해서 사용한경우의 헬리코백터·필로리에대해서 항균활성을 나타내는 농도(㎍/㎖)를 나타낸다.
다음의 표에 있어서의 단독의 항균력은 최소발육저지농도(㎍/㎖) 및 최소살균농도(㎍/㎖)로 표시하고, 성분(1) 및 (2)를 병용한 경우의 항균력은 항균활성을 표시한 각 농도(㎍/㎖)로 표시한다.
표 1∼4는 화합물 A 및 차 살리실산비스무트로된 항균제조성물의 항균력에 대해서의 결과를 나타낸다.
표 1 및 2로부터 명백한바와 같이 중성 및 산성환경의 어느것에 있어서도 화합물 A 및 차 살리실산비스무트를 병용한 경우의 균의 생육을 저해하는 약제농도는 각각을 단독으로 사용한것보다 훨씬 낮은 농도인 것을 알 수 있고, 병용한 약제에는 상승작용이 있는 것이 발견되었다.
표 3은 화합물 A 및 차살리실산비스무트로된 항균제조성물의 중성에서의 MBC에 대해서의 결과를 나타낸다.
표 4는 화합물 A 및 차살리실산비스무트로된 항균제조성물의 산성에서의 MBC에 대해서의 결과를 나타낸다.
표 3 및 표 4로부터 명백한 바와 같이 중성 및 산성환경의 어느 것에 있어서도 화합물 A 및 차 살리실산비스무트를 병용한 경우의 균을 살균하는 약제농도는 각각을 단독으로 사용한것보다 훨씬 낮은 농도인 것을 알 수 있고, 병용한 약제에는 상승작용이 있는 것이 발견되었다.
표 5는 화합물 A 및 란조프라졸로된 항균제조성물의 중성에서의 MIC에 대해서의 결과를 나타낸다.
표 6은 화합물 A 및 란조프라졸로된 항균제조성물의 산성에서의 MIC에 대해서의 결과를 나타낸다.
표 5 및 표 6으로부터 명백한 바와 같이 중성 및 산성환경의 어느것에 있어서도 화합물 A 및 란조프라졸을 병용한 경우의 균의 생육을 저해하는 약제농도는 각각을 단독으로 사용한것 보다 훨씬 낮은 농도인 것을 알 수 있고, 병용한 약제에는 상승작용이 있는 것을 발견했다.
표 7은 화합물 A 및 란조프라졸로된 항균제조성물의 중성에서의 MBC에 대해서의 결과를 나타낸다.
표 8은 화합물 A 및 란조프라졸로된 항균제조성물의 산성에서의 MBC에 대해서의 결과를 나타낸다.
표 7 및 표 8로부터 명백한바와같이 중성 및 산성환경의 어느것에 있어서도 화합물 A 및 란조프라졸을 병용한경우의 균을 살균하는 약제농도는 각각을 단독으로 사용한것보다 훨씬 낮은 농도인 것을 알 수 있고, 병용한 약제에는 상승작용이있는 것을 발견했다.
[표 1] 중성(pH 7.0)
화합물 A(㎍/㎖) 차 살리실산비스무트(㎍/㎖) 판정
0.004 - (최소발육저지농도)
- 2 (최소발육저지농도)
0.001 1 상승작용
0.001 0.5 상승작용
[표 2] 산성(pH 5.5)
화합물 A(㎍/㎖) 차 살리실산비스무트(㎍/㎖) 판정
0.002 - (최소발육저지농도)
- 2 (최소발육저지농도)
0.005 1 상승작용
0.005 0.5 상승작용
[표 3] 중성(pH 7.0)
화합물 A(㎍/㎖) 차 살리실산비스무트(㎍/㎖) 판정
0.008 - (최소발육저지농도)
- 2 (최소발육저지농도)
0.004 0.5 상승작용
[표 4] 산성(pH 5.5)
화합물 A(㎍/㎖) 차 살리실산비스무트(㎍/㎖) 판정
0.008 - (최소발육저지농도)
- 2 (최소발육저지농도)
0.002 1 상승작용
0.002 0.5 상승작용
[표 5] 중성(pH 7.0)
화합물 A(㎍/㎖) 란조프라졸(㎍/㎖) 판정
0.004 - (최소발육저지농도)
- 2 (최소발육저지농도)
0.001 1 상승작용
0.001 0.5 상승작용
[표 6] 산성(pH 5.5)
화합물 A(㎍/㎖) 란조프라졸(㎍/㎖) 판정
0.002 - (최소발육저지농도)
- 2 (최소발육저지농도)
0.005 1 상승작용
0.005 0.5 상승작용
[표 7] 중성(pH 7.0)
화합물 A(㎍/㎖) 란조프라졸(㎍/㎖) 판정
0.016 - (최소발육저지농도)
- 2 (최소발육저지농도)
0.008 0.5 상승작용
0.008 1 상승작용
[표 8] 산성(pH 5.5)
화합물 A(㎍/㎖) 란조프라졸(㎍/㎖) 판정
0.008 - (최소발육저지농도)
- 2 (최소발육저지농도)
0.004 0.5 상승작용
실시예 1
시험예 1에서 사용한 리퍼마이신유도체인 화합물A 100g, 란조프라졸 10g, 유당 45g 및 건조감자 전분 41g의 혼합물을 물 20㎖와 혼합반죽한후 16메시의 스크린을 통해서 압출하여 40℃로 건조시켜 과립화했다.
이어서 스테아르산마그네슘 4g과 균일하게 혼합하여 통상법에 의해 정제해서1정 100mg중에 화합물 A 및 란조프라졸을 각각 50mg 및 5mg을 함유하는 정제를 얻었다.
실시예 2
실시예 1에서 사용한 란조프라졸대신에 차 살리실산비스무트를 사용한것 이외는 실시예 1과 같이해서 1정 100mg중에 화합물 A 50mg, 및 차살리실산비스무트 5mg를 함유하는 정제를 얻었다.
본 발명에 의한 (1)식 (Ⅰ)로 표시되는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는염, 및 (2)(a) 프로톤펌프저해제 혹은 (b) 비스무트제제로되고, 성분(1)과 성분(2)의 양이 헬리코백터·필로리에 대해서 상승작용을 나타내는 양인

Claims (12)

  1. (1) 식 (Ⅰ) :
    (식중 X1은 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, R1은 아세틸기 또는 수소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 수산기, 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내고, R3은
    [R4, R5는 동일하거나 상이하고, 탄소수 1로부터 3의 알킬기 또는
    (k는 1로부터 3의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다]로 표시되는 기 또는
    [R6, R7은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내고, X2는 산소원자 유황원자 카르보닐기,
    (R8, R9는 동일 또는 상이하고, 수소원자 혹은 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내든가 또는 R8, R9는 결합해서 -(CH2)1- (1은 1로부터 4의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다)로 표시되는 기 또는
    {m은 0 또는 1을 나타내고, R10은 수소원자 탄소수 1로부터 6의 알킬기 또는 -(CH2)nX3(n은 1로부터 4의 정수를 나타내고, X3은 탄소수 1로부터 3의 알콕시기, 비닐기, 에티닐기 또는
    로 표시되는 기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다}로 표시되는 기를 나타낸다]로 표시되는 기를 나타낸다.)로 표시되는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염 및
    (2) (a) 프로톤펌프저해제 혹은 (b) 비스무트제제로 이루어지고, 성분(1)과 성분(2)의 양이 헬리코백터·필로리에 대해서 상승작용을 나타내는 양인 항균제조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    식 (Ⅰ)로 표시되는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염의 X1이 산소원자, R1이 아세틸기, R2가 수산기 및 R3가 4-이소부틸피페라디닐기인 항균제 조성물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서,
    프로톤펌프저해제가 오메프라졸, 란조프라졸, 레미노프라졸, 판트프라졸 및 로베프라졸로된 군으로부터 선택된 항균제조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    프로톤 펌프저해제가 란조프라졸인 항균제조성물.
  5. 제1항 또는 2항에 있어서,
    비스무트제제가 콜로이드형 차구연산비스무트 및 차살리실산비스무트로된 군으로부터 선택된 항균제조성물.
  6. 제 5항에 있어서
    비스무트제제가 차살리실산비스무트인 항균제조성물.
  7. 제1항 내지 6항에 있어서,
    헬리코백터·필로리의 제균치료에 유효한 항균제조성물.
  8. (1) 유효성분으로서 청구의 범위 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항 또는 7항에 기재된 항균제조성물 및 (2) 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약.
  9. (1)유효성분으로서 청구의 범위 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항 또는 7항에 기재된 항균제조성물 및 (2) 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 소화기질환치료제.
  10. (1) 청구의 범위 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항 또는 7항에 기재된 항균제 조성물 및 (2)약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것에 의한 의약의 제조법.
  11. (1) 청구의 범위 제1항, 2항, 3항, 4항, 5항, 6항 또는 7항에 기재된 항균제조성물 및 (2) 약학적으로 허용되는 담체를 혼합하는 것에 의한 소화기질환치료제의 제조법.
  12. (1) 식 (Ⅰ) :
    (식중 X1은 산소원자 또는 유황원자를 나타내고, R1은 아세틸기 또는 수소원자를 나타내고, R2는 수소원자, 수산기, 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내고, R3은
    [R4, R5는 동일하거나 상이하고, 탄소수 1로부터 3의 알킬기 또는
    (k는 1로부터 3의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다]로 표시되는 기 또는
    [R6, R7은 동일하거나 상이하고, 수소원자 또는 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내고, X2는 산소원자 유황원자 카르보닐기,
    (R8, R9는 동일 또는 상이하고, 수소원자 혹은 탄소수 1로부터 3의 알킬기를 나타내든가 또는 R8, R9는 결합해서 -(CH2)1- (1은 1로부터 4의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기 또는
    m은 0 또는 1을 나타내고, R100은 수소원자 탄소수 1로부터 6의 알킬기 또는 -(CH2)nX3(n은 1로부터 4의 정수를 나타내고, X3은 탄소수 1로부터 3의 알콕시기, 비닐기, 에티닐기 또는
    로 표시되는 기를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다.]로 표시되는 기를 나타낸다)로 표시되는 리퍼마이신유도체 또는 그 생리적으로 허용되는 염 및 (2) (a) 프로톤펌프 저해제 혹은 (b) 비스무트제제를 헬리코백터·필로리에 대해서 상승작용을 나타내는 양으로 동시에 별개로 또는 계속해서 투여하기위한 제제.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100848344B1 (ko) * 2000-02-04 2008-07-25 유서홍 담즙산 함유 청정 수용액 제형의 제조
WO2005048912A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-02 Vecta Ltd. Methods and compositions for the treatment of helicobacter pylori-associated diseases using endoperoxide bridge-containing compounds

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3650787T2 (de) * 1985-06-13 2006-11-16 Dr. Barry James Marshall Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung gastrointestinaler Beschwerden, die Wismut und ein antimikrobielles Mittel enthält
JPH07126189A (ja) 1993-09-09 1995-05-16 Takeda Chem Ind Ltd 抗潰瘍併用療法用製剤
DE69424487T2 (de) * 1993-09-09 2001-01-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Formulierung enthaltend einen antibakteriellen und einen Antiulcus Wirkstoff
GB2292884A (en) * 1994-09-12 1996-03-13 Orion Yhtymae Oy Rifamycin & bismuth salts for treating bacterial infections
GB2293323A (en) * 1994-09-12 1996-03-27 Orion Yhtymae Oy Antibiotics and bismuth salts for treating bacterial infections
GB9513551D0 (en) 1995-07-04 1995-09-06 Pharmacia Spa Anti-bacterial synergistic composition
US5945124A (en) * 1995-07-05 1999-08-31 Byk Gulden Chemische Fabrik Gmbh Oral pharmaceutical composition with delayed release of active ingredient for pantoprazole
EP0787494B1 (en) * 1995-09-01 2004-06-09 Kaneka Corporation Use of rifamycin derivatives for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases caused by infections of helicobacter pylori

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