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KR20030077615A - 조절된 방출 접종을 위한 조성 및 방법 - Google Patents

조절된 방출 접종을 위한 조성 및 방법 Download PDF

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KR20030077615A
KR20030077615A KR10-2003-7010570A KR20037010570A KR20030077615A KR 20030077615 A KR20030077615 A KR 20030077615A KR 20037010570 A KR20037010570 A KR 20037010570A KR 20030077615 A KR20030077615 A KR 20030077615A
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aqueous
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Abstract

본 발명은 약품 또는 항원의 서방출 조절을 통해 접종 후 상당 시간을 지속하여 환자에 대해 약품 또는 백신을 조절하는 의약 조성 및 방법에 관한 것이다. 약품 또는 백신은 슈가 글래스 마이크로스피어 안에 포함되어 있고 비수성 액체 바람직하게는 퍼플루오로카본에서 위치하며 따라서 백신은 비수성 액체에 의해 둘러 쌓여 잔존하는 동안 용해에 대해 보호된다. 통상의 주사기 또는 현재 또는 미래의 바늘-없는 시스템에 의해 운반될 수 있는 이러한 간단한 비-독성 시스템은 반복된 접종의 필요를 감소키는 것에 의해 비경구 약품 운반 또는 대량 백신접종 캠페인에 사용할 수 있고, 저비용으로 고신뢰성을 제공할 수 있는 것이다.

Description

조절된 방출 접종을 위한 조성 및 방법{Composition and method for controlled release injections}
백신접종은 일반적으로 방어 메모리 면역반응을 발생하기 위해 충분한 시간 동안 다수(multiple) 접종을 요구한다. 면역 시스템은 오직 항원과의 최초 접촉에만 반응하기 때문에 반복 접종이 필요하다. 면역성은 각각 수반되는 항원에의 노출이 강한 항체 반응을 이끌어 내는 순화되거나 학습된 과정이다. 반응은 항체의 양에서뿐만 아니라 평균 친화력(affinity)(항원에 대해 항체의 부착 또는 결합하는 힘)에 있어서도 작용한다. 친화력은 항원의 농도가 떨어짐에 따라 면역 반응의 마지막 단계 속에서 분열 또는 생존을 시작하기 위해 선택적으로 높은 친화력을 지닌 수용체를 지니는 B 세포에 의하여서만 증가된다. 물론 접종 후 처음에는 항원의 농도는 높은 친화력 수용체와 낮은 친화력 수용체를 모두 작용 할 만큼 충분히 높다. 항원 접종의 반복으로 B 임파구를 형성하는 많은 수의 특정 항원은 "메모리"세포로써 이러한 증가된 분열과 생존에 의해 생산되고 그 결과 항체의 양은 증가한다.
전형적으로 디프테리아, 파상풍 및 백일해(DTP)에 대한 유아기의 백신접종 프로토콜은 생후 2개월에 백신의 첫 번째 접종, 생후 4개월에 첫 번째 추가접종, 생후 6개월에 두 번째 추가접종, 생후 15∼18개월에 또 다른 추가접종 및 4∼6세에는 권고되는 마지막 접종을 요구한다.(Centers for Disease Control and Prevention, National Immunization Program) 다른 백신들도 유사한 프로토콜을 요구한다. 이러한 백신접종은 통증과 스트레스를 야기하는데 특히 유아에 있어서는 더욱 심하다. 즉 어린이의 보호자는 종종 추가접종에서 어린이들과 함께 내원하는 것에 실패한다. 그 결과로 백신접종 프로토콜은 실현하기 어렵게 되고, 어린이들은 질병에 대항하여 적절히 방어되지 않는다. 세계보건기구(WHO)는 대중 백신접종 캠페인(mass immunization campaign)을 위태롭게 하는 결과를 야기하는 이러한 현상의 광범위한 확산을 염려하고 있다.(Jodar L., Aguado T., Lloyd J. and Lambert P-H (1998) Revolutionizing ImmunizationsGen. Eng. News18 p.6.)
이러한 문제를 해결하기 위한 중요한 노력중의 하나는 요구되는 접종의 수를 감소하는 기술의 개발이 요구되어 왔다. 이 중 하나의 접근방법은 조절된 방출 백신인데 이것은 각각의 접종 후 순환과정에서 백신이 천천히 방출되는 것에 의해 면역 반응의 적용 지속기간을 오랫동안 연장시킨다. 연구의 대부분은 폴리락타이드/글리콜로이드 폴리머의 바이오-이로더블(bio-erodible) 플라스틱 마이크로스피어 캡슐화시킨 파상풍 백신에 관한 것이었다[(Xing D.K.L., McLellan K., Corbel M.J., and Sesardic D. (1996) Estimation of antigenic tetanus toxoid extracted from biodegradable microspheres.Biologicals24, 57-65.]. 생분해성 플라스틱은 접종 후 인체 유동체 내에서 천천히 용해되어 파괴된 소수성(hydrophobic) 입자로부터 점증적으로 백신을 방출한다. 그러나 백신은 인체 내에서 불안정한 상태로 발견되어 초기에는 약간의 문제를 지니고 있었지만, 최근 더욱 새로운 제형은 이러한 문제를 극복하고 현재 파상풍 백신은 이러한 시스템에서 안정적으로 작용한다. 그러나 다른 약한 백신들은 37℃의 인체 내의 플라스틱 입자에서 안정하지 않다. 일반적으로 사용되는 다른 조절된 방출 백신이 없는 것은 이러한 이유이다.
접종에 대해 안정한 액체를 개발하는 과정에서[미국 특허출원번호 제 09/271,204호 Composition and method for stable injection liquids] 용해할 수 있는 파상풍 백신의 안정화된 제형, 비수성 오일(anhydrous oil) 또는 퍼플루오로카본(PFC, perfluorocarbon) 액체에서 현탁(suspend)되는 슈가 글래스 마이크로스피어(sugar glass microsphere)가 연구되었다. 사용된 안정화 약제는 전통적인 최초 접종처럼 그것의 백신을 즉시 용해하고 방출하는 것이 기대되었던, 인체 수분과 접촉하는 당알코올 만니톨의 용해가능한 글래스였다. 임상 테스트 이전에 안정한 액체 제형이 기니아 피그의 10개의 그룹의 피하에 접종되었다. 건조한 백신은 제조(도 1) 후에 곧 테스트되었고 후에 그것은 37℃에서 3개월 동안 숙성을 촉진시킨 것(도 2)에 의해 안정성이 테스트되어 왔다.
슈가 글래스에서 안정화된 건조 백신의 알리코트(aliquots)는 접종 전에 물에서 용해되었고 생물학적 표준 컨트롤 백신 제형으로써 새로운 소스 백신은 물론 대조군으로써도 이용되었다. 항체반응은 접종 후 4, 8, 10주 후에 측정되었다.
모든 컨트롤 백신은 최초 접종 후 항체 역가의 전형적 카이네틱 반응을 유도하였고 특히 항체 레벨은 4∼8주에 피크였다가 12주 후에는 감소하는 것이 밝혀졌다. 그러나 양쪽 모두의 그룹이 비수성 생체적합성(biocompatible) 액체에 현탁된 글래스 마이크로스피어 안의 안정화된 백신으로 접종되었을 때 이러한 시험동물들의 항체 레벨은 접종 후 12주 전체를 통해 증가가 계속되었다. 기니아 피그 파상풍 톡소이드 백신접종에서 전에는 볼 수 없었던 이러한 결과는 항체 생산의 동역학에서 구별되는 변화를 나타낸다. 표준 백신의 반복되는 투약으로 접종된 기니아 피그에서 항체 동역학 연구의 종래의 결과와 비교했을 때 현재의 연구는 항원의 조절된 방출을 나타내었다. 본 연구에서 보여지는 12주에서 항체 레벨의 증가는표준 용해 가능한 백신의 다수 접종 과정 후에 보여진 것과 동등한 동물들의 보호를 나타내었다.
슈가 글래스가 약한 생물학적 분자에 대해 안정한 환경을 제공하는 것에 효과적인 것이라는 것이 밝혀지는 동안 금속 카르복실레이트 및 그 유사한 글래스(Slow Release Vitreous System PCT No. WO 90/11756) 및 인산 글래스(Phosphate Glass Ceramics for Biological and Medical Applications 미국특허 제4,698,318호)와 같은 다른 수용성 글래스들 또한 슈가 글래스와 비교해서든지 또는 개별적으로든지 글래스 마이크로스피어로써 제형화 될 수 있었고(Amorphous glasses for stabilizing sensitive products. PCT application WO 99/47174), 이 시스템에서 그들을 사용하기에 적합한 다른 바람직한 특성들을 갖는다. 이것은 글래스가 물에서 개별적인 다른 용해도 비율을 갖는 염들의 혼합물로부터 그것을 제형화하는 것에 의해 용해하는 비율을 미리-결정하는 능력을 포함한다(Controlled Delivery Devices 미국특허 제5,270,048호).
비수성 생체적합성 용액에서 안정한 액체 제형이 두 개의 주요 문제들 즉, 약제 또는 백신을 저장하기 위해 냉각시키기 위한 필요와 접종 전에 멸균수에서 그들을 재구성하기 위한 필요를 해결하기 위해 최초로 개발되었다. 그 기술이 이러한 결점들을 명백하게 극복한 것은 물론 비수성 액체에서 이러한 제형의 적합성 문제를 해결하는 것 역시 분명하다. 사용하기 쉬운 준비된 접종(ready-to-inject)인 안정한 백신은 본 발명의 단일접종으로 백신접종의 모든 과정을 제공한다.
안정화된 백신을 포함하는 용해성 글래스 마이크로스피어의 일부가 비수성 액체에 의해 둘러 쌓인 남아 있는 것에 의해 인내 수분에서 용해에 대항하여 방어된다는 것이 가정된다. 그들은 그들의 백신이 방출되기 위해 주입된 후 오직 얼마간의 시간에서만 용해되는데 그리고 나서 이것은 실험의 12주 전체를 통해 항체의 레벨의 증가를 주는 추가접종과 같이 행동한다.
4주 경과 후에 평균 항체 레벨은 용해된 항원보다 비수성 액체 제형이 더 낮게 나타났다. 즉 본 발명의 비수성 액체 제형이 주어진 그룹에서 이러한 낮은 초기의 방출용량에 의한 것으로 이는 본 발명의 제형이 접종 후에 곧바로 방출되는 제형이 아니기 때문이다. 어떤 사람들은 이것이 면역성의 징후가 늦어지는 문제를 나타낸다는 것을 논쟁할 수도 있다. 그러나 이러한 시스템에서 항체의 방어 레벨은 혈액 1㎖ 당 약 0.1 IU이다. 따라서 4주에서의 기니아 피그에서 보여진 레벨들은 그러한 초기 단계에서조차 충분히 높은 방어레벨로 혈액 1㎖ 당 1 IU 보다 높았다.
발명의 요약
본 발명은 항원의 마이크로스피어 및 방출의 낮은 조절된 용해가 접종 후 상당한 기간을 통해 나타나는 오일, 실리콘 유동체 또는 퍼플루오로카본과 같은 비수성 액체에 현탁된 용해성 글래스 마이크로스피어를 이용한 조절된-방출 접종에 대한 조성 및 방법이다.
본 발명을 더 나은 이해를 위해 다른 대상과 더 나은 대상으로부터 참고자료는 아래의 설명으로 기재되었고, 첨부한 도면과 함께 사용되었으며 그것의 범위는 첨부하는 청구범위에서 결정될 것이다.
본 발명은 일반적으로 약품의 조절된 방출을 위한 접종방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 조절된 방출 백신접종에 관한 것으로 이것은 순환 시스템에서 천천히 방출되는 약품 또는 백신에 의해 접종된 후에 접종된 약품의 작용 지속기간 또는 면역 반응의 존속시간을 지연시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 0 일에서 0.5㎖ 백신으로 접종되고 4, 8 및 12주 후 혈액을 체취한 기니아 피그 10개의 평균 항체역가의 관찰이다.
도 2는 0 일에서 0.5㎖ 백신으로 접종되고 4, 8 및 12주 후 혈액을 체취한 기니아 피그 10개의 평균 항체역가를 나타낸 것이다.
도 1의 실시태양에서 기니아 피그 10개는 0 일에서 0.5㎖ 백신으로 접종되었고 4, 8 및 12주 후 혈액이 체취되었다. 첫 번째 패널에서 동물들은제조업자(Medeva batch T 022)로부터의 신선한 액체 백신으로 접종되었다. 신선한 백신이 주어진 동물에서 평균 항체 역가는 건조한 백신을 접종한 그룹에서보다 더 높았는데 이것은 건조 프로토콜로 인한 면역원성의 약간의 손실을 암시한다. 또 다른 10 마리의 동물들은 슈가 글래스 마이크로스피어의 분말에서 건조된 백신이 접종되었고 두 번째 패널에서 나타난 것처럼 접종 전에 즉시 물로 재수화(rehydrate)되었다. 세 번째 패널은 스쿠알렌 오일 0.5㎖에서 현탁된 슈가 글래스 마이크로스피어의 분말에서 건조된 백신으로 접종된 동물들을 설명한다. 네 번째 패널은 퍼플루오로데칼린(perfluorodecalin) 0.5㎖에서 현탁된 슈가 글래스 마이크로스피어스의 분말에서 건조된 백신으로 접종된 동물들을 설명한다. 마지막으로 다섯 번째 패널에서 동물들은 스쿠알렌 0.5㎖에서 현탁된 백신을 포함하지 않는 슈가 글래스 마이크로스피어의 분말로 접종되었고 여섯 번째 패널에서 동물들은 퍼플루오로데칼린 0.5㎖에서 현탁된 백신을 포함하지 않는 슈가 글래스 마이크로스피어의 분말로 접종되었다. 수용성 백신으로 접종된 동물들의 첫 번째 2개의 그룹에서 항체 역가가 접종 후 12주 후에 떨어졌던 반면 오일 또는 PFC 안의 백신으로 접종된 그룹들의 역가는 12주에서 떨어지지 않았다. 오직 용액 제형만으로 접종되었던 동물의 그룹인 다섯 번째, 여섯 번째 그룹에서는 항체 반응이 없었다.
도 2는 0 일에서 0.5㎖ 백신으로 접종되었고 4, 8 및 12주 후 혈액이 체취된 후 측정된 기니아 피그 10개의 그룹의 평균 항체 역가의 실시태양을 설명한다. 첫번째 패널에서 동물들은 4℃에서 3개월 동안 저장되었던 제조업자로부터의 신선한 액체 백신으로 접종되었다. 또 다른 동물 그룹은 두 번째 패널에 지시되었던 것으로 37℃에서 3개월 동안 저장되었던 제조업자로부터의 신선한 액체 백신으로 접종되었다. 세 번째 패널은 37℃에서 3개월 동안 저장된 슈가 글래스 마이크로스피어의 분말에서 건조된 백신으로 접종되고 접종 후 즉시 물로 재수화된 동물들을 나타낸다. 네 번째 패널은 슈가 글래스 마이크로스피어의 분말에서 건조되고 스쿠알렌 0.5㎖에서 현탁되고 접종 전에 37℃에서 3개월 동안 스쿠알렌에 저장된 백신으로 접종된 동물들을 나타낸다. 마지막으로 다섯 번째 패널은 슈가 글래스 마이크로스피어의 분말에서 건조되고 퍼플루오로데칼린 0.5㎖에서 현탁되고 접종 전에 37℃에서 3개월 동안 PFC에 저장된 백신으로 접종된 동물들을 나타낸다. 이러한 특정한 실시태양에서, 신선한 백신이 주어진 동물들에서 항체의 역가는 건조 프로토콜로 인한 면역원성의 약간의 손실을 보이는 건조 백신이 주어진 그룹에서보다 더 높았다. 37℃에서 물기가 있거나 건조하게 저장되었던 수용성 백신으로 접종된 동물들의 2개의 그룹에서의 항체 역가가 접종 후 8주 및 12주에서 떨어졌던 반면 오일 또는 PFC으로 접종된 두 개의 그룹에서의 항체 역가는 12주 전체를 통해 점증적으로 증가했다.
인비트로 실험은 PFC가 그들 안에서 현탁된 글래스 마이크로스피어로부터 즉시 방출을 제공할 것이라는 것을 제시했었다. 그들은 슈가 글래스 마이크로스피어 안에 물-용해 가능한 염료(모던트 블루 9)를 혼합한 것과 퍼플루오로데칼린 10%w/v에서 그들을 현탁한 것을 포함했다. 이 불투명한 어두운 파란색의 현탁액(suspension)의 0.5㎖이 물 1.5㎖에 첨가될 때 PFC 현탁액은 맨 위의 물 층은 투명해지면서 튜브의 바닥으로 떨어졌다. 약 1분 동안의 혼합과 추가로 1분 동안 멈추는 격렬한 교반(vortex) 후에 오버레이(overlay)한 물 층은 매우 짙은 선명한 파란색으로 되었고 PFC 층은 워터-화이트 색으로 맑아졌다. 불투명이 투명해지는 것은 PFC 액체에서 현탁된 입자가 용해되었었다는 것을 보여주었다. PFC에서 물 층으로의 파란 착색의 이동은 예상됐었던 것처럼 친수성 염료의 전부가 물에서 용해되었었다는 것을 보여주었다.
(실시예 1)
모델 백신과 같은 쉽게 분석되는 단백질을 이용하여 상기의 결과들을 확인한다. 알칼라인 포스파타제 효소가 선택되었다. 아래의 용액들이 만들어 졌다. ;
애쥬번트급 인산칼슘 10% w/v (superphos Kemi a/s) ; 트레할로스(trehalose) 10% w/v ; Zncl21mM ; HgCl21mM ; 5mM 트리스 HCl 버퍼에서 pH 7.6의 알칼라인 포스파타제 20U/ml.
현탁액은 불용성인 인산칼슘이 용해 가능한 알칼라인 포스파타제를 흡착하게 하기 위해 37℃에서 10분 동안 잘 혼합되었다. 이러한 흡수는 현탁액 밖의 인산 칼슘을 침전시키기 위해 현탁액의 작은 알리코트를 원심분리하는 것, 상층액을 샘플링하는 것, 기질로써 p-니트로페닐 포스페이트를 사용하여 그것의 효소 동역학을 측정하는 것 및 405nm의 파장에 의해 측정되었다. 그리고 나서 잔존하는 현탁액은 고운 분말은 생산하기 위해 분무 건조(spray-dried)시켰다. 분말의 재수화된 후 어떠한 효소는 상기와 같은 상층액에서 측정되었다. 분말은 퍼플루오로페난트렌 20% w/v에서 현탁되었고 안정한 현탁액을 생산하는 것이 발견되었다.
테스트된 샘플 흡광도/분(405nm) %
원래 용액(25ul) 0.409 100
상기로부터의 상층액(25ul) 0.034 8
리하이드레이트된 분말(물에서 20% w/v의 25ul) 0.425 104
상기(25ul)로부터의 상층액 0.004 1
PFC에서 분말 20% w/v (25ul) 0.430 105
이와 같이 효소의 92%는 인산칼슘에 흡착되었다(표 1). 이러한 모든 효소는 결국 트레할로스 글래스 마이크로스피어 내의 PFC에서 현탁된 후 효소 활동의 에세이에 대해 회복되었다. 이것은 상기 실시예의 파란색 염료 안에서와 같이 물에서 재용해되었다.
이 실험은 PFC에서 현탁된 글래스 마이크로스피어가 이러한 제형이 그들의 항원을 시험관 내에서 빠르게 방출 할 것이라는 것과 시험관 내에서 물과 혼합됐을 때 즉시 용해될 것이라는 것을 제시했다. 이것은 명백하게 그러한 경우는 아니다. 놀랍게도 접종 후 상당한 기간을 넘어 항원의 조절된 방출이 느려진 것으로 보인다. 이 시스템에서 항원의 방출은 동물들에서 사용되는 Freund의 완전한 애쥬번트(Freund's Complete Adjuvant)와 같은 오일-기반의 애쥬번트 액체 에멀젼과 함께 나타나는 것으로 생각되는 것과 비슷하다. Freund의 애쥬번트의 미네랄 오일 침전에서 분산된 항원 용액의 작은 방울들로부터 항원의 느린 누수는 이러한 방법으로 면역된 동물들에게서 발견되는 크게 증대된 면역 반응의 원인이 된다고 생각된다. [Freund J. Some aspects of active immunization. Ann. Rev. Microbiol 1 291 (1947).] 비슷한 결과들이 비수성 생체적합성 액체 안에 현탁된 슈가 글래스 마이크로스피어 안에서 안정화된 항원으로 백신접종 후 발견되었다. Freund의 애쥬번트와 본 시스템의 주요한 차이는 전자는 오일 안의 수용체 항원 용액 방울들의 액체 에멀젼이고 따라서 본래부터 불안정하다는 점이고 반면 후자는 글래스 마이크로스피어 안에서 안정화된 건조 고체이고 따라서 본래부터 안정하다는 점이다. 게다가 Freund의 애쥬번트는 인체 내에 사용되기에는 심한 자극제이고 받아들이기가 어려운 [(1975년 6∼10월 제네바에서 열린 WHO 과학그룹 미팅의 면역학적인 애쥬번트 보고서) 1976] 반면 여기에 사용된 PFC 제형은 비-독성이다. 그것은 접종 후에 즉시 혹은 늦게 자극 또는 염증을 야기하지도 않는다. 그러므로 그것은 이상적으로 인체 내에 특히, 어린아이들에게 사용하기 위한 단일 접종 백신의개발에 적합하고 여기에 자극이 없다는 것이 부가적인 보너스이다. 용해성 글래스 마이크로스피어 안에서 안정화되어 활동하는 것들의 방출을 컨트롤하는 이러한 제형의 능력이 물론 백신으로 제한되는 것은 아니다. 다른 약품들의 광범위한 다른 형태는 그들의 치료상의 효능을 위해 반복된 접종을 요구한다. 실제로 그것은 단일 투약에서 효력이 있는 비경구 약품에 대해서는 예외적이다. 각 경우에서 용해성 글래스 안의 고체 용액에서부터 인체 유동체의 자유 용액 안으로의 활동적인 분자의 방출의 비율은 정확하게 컨트롤되는 것이 필요할 것이고 각각의 다양한 활동적인 분자에 대해 다를 것이다.
다양한 비수성 생체적합성 액체가 이 시스템에서 사용되는 동안 PFC는 그들의 탁월한 화학적 그리고 물리학적 안정성, 그들의 독성의 결핍, 그들의 낮은 점성과 표면장력 및 그들의 높은 밀도 때문에 선호된다.
몇 개의 퍼플로오로카본들의 물리화학적인 특성들
PFC 분자량 밀도(㎏/L) 점도(mPas) 표면장력(mN/m) 증기압(mbar)
-헥산 338 1.68 0.66 11.10 294
-n-옥탄 438 1.75 .127 16.98 52
-데칼린 462 1.92 5.10 17.60 8.8
-페난트렌 624 2.03 28.40 19.00 <1
PFC 액체의 광범위한 다른 형태는 플루오르화된 특정한 모체 하이드로카본분자에 의존하여 얻어질 수 있다. 조직으로부터 혈류로의 흡착비율 및 인체로부터 내쉬는 숨으로의 제거비율은 인체온도에서 PFC의 증기압의 기능이라는 것이라고 할 수 있다. 이것은 일반적으로 차례로 분자량에 비례한다.(표 2) 특정한 PFC의 신중한 선택으로 조절된 방출의 비율은 상당한 범위를 넘어 변화할 수 있을 것이다. 또한 PFC 액체가 서로 섞일 수 있기 때문에 방출 비율은 PFC 액체의 적당한 혼합의 선택에 의해 정확하게 고정될 수 있다.
밀도 매칭(matching) 시약으로 사용되는 인산칼슘은 물에 불용성이고 용액으로부터 거대분자 특히, 단백질의 많은 양과 가역적으로 결합할 수 있는 훌륭한 높은 수화된 콜로이드 현탁액을 형성한다. 본 연구에서 사용된 파상풍 톡소이드 백신에서 존재하는 항원의 중요한 부분은 백신에 원래 사용된 수산화알루미늄 애쥬번트와 밀도 매칭 물질로써 사용된 인산칼슘 현탁액 둘 모두에 결합되었다. 단백질 항원은 동물 연구에서 보여진 일관된 방출에 대한 저장기(reservoir)처럼 행동하는 이러한 무기 콜로이드에 결합했다. 방출 프로파일에서 지연의 정도는 백신이 컨트롤로써 사용된 수용성 현탁액에서보다 PFC 용액 내의 현탁액에서 있을 때 더 큰 것으로 보인다. 이것은 비-수용성 PFC 용액이 무기 콜로이드로부터 방출 비율을 컨트롤하는 중요한 요소라는 것을 암시한다. 그것은 만약 단백질이 무기 콜로이드에 결합됐던 것보다 오히려 글래스 마이크로스피어 내의 고체 용액에서 자유롭다면 PFC 용액으로부터 일관된 방출이 균일하게 일어날 수 있는지 아닌지를 성립하기 위해 더 많은 실험들을 요구할 것이다.
이러한 제형에서 인산칼슘의 사용은 PFC 용액과 슈가 글래스 마이크로스피어 의 밀도의 매칭 이하 및 이상의 부가적인 장점을 갖는다. 뼈의 무기 프랙션(fraction)이 스스로 하이드록시아파티트(hydroxyapatite) 형태로 인산칼슘으로 구성되기 때문에 이러한 부가적인 화학적 성질은 생체적합성이 있으며 비-독성이다. 이러한 방법으로 접종된 인산칼슘은 접종 부위 및/또는 림프(lymph) 노드(node)를 국부적으로 배수하는 것, 결국 과잉으로 남겨지는 것이 없는 것으로부터 국부적으로 비-독성일 것이고 천천히 용해될 것이라는 것을 가정하기에 무난하다.
이것이 발생하기 전에 접종 부위에서 인산칼슘의 침전은 백신접종의 양성 표시로써 행동하는데 이것은 X-레이, 또는 MRI와 같은 의학적 영상 기술 또는 심지어는 아마도 초음파 또는 자기측정에 의해 검출이 가능하다. 면역이 된 환자를 명백하게 구분하는 능력은 지역적인 기록 보존이 불충분하고 그들 자신의 백신접종 내력에 대해 환자들의 지식은 불완전할 것이라는 질병 근절 프로그램에서 때때로 정말 중요하다. 황산바륨, 이산화티탄(titanium dioxide)과 다른 불용성 및 밀도 높은 무기 침전물 또는 그들의 혼합물로 정의되는 것과 같은 다른 밀도-조절 물질을 대체하는 것에 의해 그것은 화학적 성질에 맞게 구별되는 밀도로 다양한 백신을 독특하게 표시하는 것이 가능할 수 있다. 그러면 정확한 백신접종 내력은 비교적 피상적인 의학적 영상 또는 검출방법에 의해 검출될 수 있을 것이다.
본 발명의 선호되는 실시태양으로 생각되는 것을 기술해 오는 동안 기술에서 숙련된 사람들은 다른 그리고 더 많은 변화 및 변형이 더욱이 발명의 정신에서 벗어나는 것 없이 만들어 질 것이고 본 발명의 실제 범위 안에서 이루어지는 것으로써 그러한 모든 변화와 변형을 요구하는 것이 의도될 것이라는 것을 인지할 것이다.

Claims (20)

  1. 상기 약품 또는 백신은 용해성 글래스 마이크로스피어 안에 있고,
    상기 약품 또는 백신이 비수성 액체에 의해 둘러 쌓여 잔존하는 동안 용해에 대해 보호되고, 상기 용해성 글래스 마이크로스피어는 생체적합성 비수성 액체에 현탁되어 있고,
    환자의 순환 시스템 내에서 약품 또는 백신이 천천히 방출하는 것에 의한 접종 후 백신에 의해 약품작용의 지속기간 또는 면역 반응의 작용이 오랫동안 연장되는 것을 특징으로 하는 환자에 접종을 위한 안정화된 약품 또는 백신을 포함하는 의약 조성물
  2. 제 1항에 있어서, 상기 약품은 호르몬, 진통제, 마취약, 마취 길항제, 화학요법, 면역제제, 성장 및 분화 조절인자, 면역 조절제, 피임약, 혈관 수축 확장 시약, 응고 전환제, 심장활성 제제, 항염증성 및 중추신경계 약품으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물
  3. 제 1항에 있어서, 상기 백신은 톡신, 톡소이드, 생존 또는 사멸 박테리아, 생존 또는 사멸 바이러스, 생존 또는 사멸 원생동물, 재조합 단백질, DNA, RAN, 다당류, 리포프로테인과 지질 및 재조합 또는 합성 펩타이드로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물
  4. 제 1항에 있어서, 상기 용해성 글래스 마이크로스피어는 비환원당 및 당알코올, 금속 카르복실레이트(metal carboxylate) 및 인산 글래스로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물
  5. 제 4항에 있어서, 비환원당은 슈크로스(sucrose), 트레할로스(trehalose), 라피노스(raffinose) 및 스타카이오스(stachyose)로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물
  6. 제 4항에 있어서, 당알코올은 만니톨(mannitol), 아라비니톨(arabinitol), 이노시톨(inositol), 글루시톨(glucitol), 갈락티톨(galactitol), 자일리톨(xylitol), 말티톨(maltitol), 락티톨(lactitol), 글루코파이라노실솔비톨(glucopyranosyl sorbitol) 및 글루코파이라노실만니톨(glucopyranosyl mannitol)로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물
  7. 제 1항에 있어서, 상기 비수성 생체적합성 액체는 비수성 친수성 액체, 비수성 소수성 액체, 비수성 실리콘 유동체 및 비수성 퍼플루오로카본으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물
  8. 제 1항에 있어서, 상기 글래스 마이크로스피어는 그들이 현탁되어 있는 비수성 생체적합성 액체의 밀도와 매치하기 위해 마이크로스피어의 평균 밀도를 높이기에 충분한 불용성의 생체적합성 고밀도의 시약의 상당한 양을 포함함을 특징으로 하는 의약 조성물
  9. 제 8항에 있어서, 불용성의 생체적합성 고밀도의 시약은 인산칼슘, 인산알루미늄, 수산화알루미늄, 황산바륨, 이산화티탄으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물
  10. 제 1항에 있어서, 상기 백신은 파상풍 톡소이드임을 특징으로 하는 의약 조성물
  11. 제 10항에 있어서, 상기 백신은 애쥬번트에 흡착됨을 특징으로 하는 의약 조성물
  12. 제 11항에 있어서, 상기 애쥬번트는 수산화알루미늄, 인산알루미늄 및 인산칼슘으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물
  13. 제 10항에 있어서, 인산칼슘, 트레할로스, 염화아연, 염화마그네슘 및 트리스 완충액은 상기 글래스 마이크로스피어 내의 상기 안정화된 파상풍 톡소이드 제형의 보조제로 첨가되는 것임을 특징으로 하는 의약 조성물
  14. 제 13항에 있어서, 상기 용액은 미세한 분말로 분무 건조시킴을 특징으로 하는 의약 조성물
  15. 제 14항에 있어서, 상기 분말은 안정한 현탁을 제조하기 위해 퍼플루오로카본 내에서 현탁됨을 특징으로 하는 의약 조성물
  16. 제 15항에 있어서, 상기 퍼플루오로카본은 퍼플루오로헥산(perfluorohexane), 퍼플루오로데칼린(perfluorodecalin), 퍼플루오로옥탄(perfluorooctane) 및 퍼플루오로페난트렌(perfluorophenanthrene)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 의약 조성물
  17. 불용성 글래스 마이크로스피어 내의 상기 약품 또는 백신의 결합 ; 및
    생체적합성 비수성 액체 내의 상기 용해성 글래스 마이크로스피어의 현탁시켜, 환자의 순환 시스템 내에서 약품 또는 백신을 서서히 방출시키고, 비수성 액체에 의해 둘러 쌓여 잔존하는 동안 용해에 대해 상기 약품 또는 백신을 보호시킴을 특징으로 하는 효과적인 양으로 투약될 때 약효의 지속기간을 연장하기 위한 약품 또는 백신의 조제 방법
  18. 제 17항에 있어서, 미세한 분말을 제조하기 위해 분무 건조, 공기 건조, 진공 건조, 에멀젼 응결, 침전 또는 융해 및 분쇄로 구성된 그룹에서 선택된 공정으로 용해성 글래스 마이크로스피어를 제조하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 방법
  19. 제 18항에 있어서, 상기 미세한 파우더는 퍼플루오로카본 비수성 생체적합성 액체에 현탁되어 있음을 특징으로 하는 방법
  20. 제 19항에 있어서, 상기 퍼플루오로카본은 퍼플루오로헥산, 퍼플루오로데칼린, 퍼플루오로옥탄 및 퍼플루오로페난트렌으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법
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