KR20040004409A

KR20040004409A - 감습성 물질용 용기

Info

Publication number: KR20040004409A
Application number: KR10-2003-7005500A
Authority: KR
Inventors: 챨스 버나드 태스키스; 시몬 죠셉 홀랜드; 폴 죤 와트모어
Original assignee: 웨스트 파마슈티칼 서비시즈 콘월 리미티드
Priority date: 1994-08-05
Filing date: 1995-08-04
Publication date: 2004-01-13
Anticipated expiration: 2015-08-04
Also published as: PL318455A1; EP0768980B1; ES2171192T3; DE69527096T2; CN1075022C; NO970502D0; JPH10503739A; NO994184L; ATE219015T1; KR100487466B1; NO970502L; AU694548B2; CA2196673C; CA2196673A1; US5947274A; CZ9700328A3; JP2005218862A; NO314624B1; MX9700952A; CN1159792A

Abstract

실질적으로 대기 습기 불침수성의 물질로 된 용기 본체를 가지고, 적어도 일부가 건조성 물질과 배합된 탄성 중합체인 건조성 중합체로 제조되고 용기 내부의 대기와 접촉하는 고체 부재를 포함하는 감습성 물질용 용기가 제공된다.

Description

감습성 물질용 용기{Container for Moisture-Sensitive Material}

본 발명은 용기, 특히 감습성 (moisture-sensitive) 물질, 특히 제약 물질용 용기에 관한 것이다.

감습성 물질을 비교적 장기간 용기 안에 보관해야 할 필요가 자주 있다. 구체적인 예로, 어떤 제약 물질은 건조 물질을 단위 투여량의 1배 이상 함유하는 작은 바이알로 공급 및(또는) 보관된다. 그러한 바이알은 통상 입구를 가로지르는 마개벽을 포함하고, 주사 바늘이 삽입될 수 있는 마개벽의 얇은 부분과 같은 천공가능한 영역을 갖는 탄성중합체 마개로 밀봉된다. 그러한 바늘에 의해 물 또는 다른 적합한 수성 매질이 바이알 내로 주입될 수 있으며, 제약 물질은 그 자리에서 용해되고, 이어서, 그 용액은 감습성 물질의 심각한 가수 분해가 일어나기 전의 짧은 시간내에 사용하기 위해 바늘을 통해 주사기 안으로 빨아들일 수 있다. 그러한 탄성중합체 마개는 종종 얇은 금속 써클립 (circlip)에 의해 바이알의 입구 개방부에 고정된다. 이러한 천공가능한 시일 (seal)은 이런 작업을 멸균 상태로 수행할 수 있게 한다. 보관하는 동안 용기 안의 대기 중에 습기가 존재하거나 대기 중의 습기가 침입하면 이러한 물질의 분해를 일으킬 수 있다.

종종, 감습성 제약 물질은 분자체 또는 실리카 겔로 된 작은 새쉐이 (sachet)와 같은 내부 건조제와 함께 용기 안에 담긴 상태로 제공된다. 이것은, 상기한 바와 같이 용기 내에서 그 자리에서 물질이 제조되어야 하는 경우에는 물질의 용해시 건조제에 의한 오염이 일어날 가능성이 있기 때문에 실용적이지 않다는 것이 명백하다.

여러 가지 용도로 건조제와 중합체 물질을 배합하는 것이 알려져 있지만, 대부분 다중 유리 창틀 (glazing panel)용의 습기 흡수 스페이서용으로서이다. 예를 들어 미국 특허 제4485204호 및 동 제4547536호에는 폴리에스테르, 또는 폴리에스테르와 부타디엔 중합체와, 산화칼슘과 같은 건조제와의 블렌드가 기재되어 있으며, 유럽 특허 제0599690호에는 스티렌 부타디엔 고무와 같은 중합체, 분자체 및 섬유상 물질의 블렌드가 기재되어 있다. 유럽 특허 제0599690호는 감습성 제약 물질을 건조시키기 위한 그러한 중합체의 일반적인 사용 가능성을 제시하며, 80 % 상대습도에서의 습기 흡수에 대한 결과를 제공한다.

감습성 제약 물질의 일례는 클라불란산, 및 클라불란산칼륨과 같은 그의 염이다. 클라불란산칼륨은 흡습성이 있고 물에 의해 쉽게 가수 분해가 되므로, 클라불란산칼륨의 취급 및 장기 보관을 위해서는 인접 환경이 극히 건조한 상태를 유지하는 것이 필요한데, 예를 들어 30 % 이하의 상대 습도 ("RH"), 바람직하게는 10 % 이하의 상대 습도이며, 가능한 한 낮은 것이 이상적이다. 상기 형태의 바이알과 같은 용기 안에 그러한 조건을 제공하고 유지시키기 위해서는 매우 강력한 건조 능력이 요구된다.

클라불란산칼륨은 베타-락타마제 억제제이며, 파트너인 베타-락탐 항생 물질과 혼합된 제제로 제공된다. 그러한 제제에 자주 사용되는 파트너는 아목시실린이다. 주사용 제제의 경우, 아목시실린은 소듐 아목시실린의 형태로 사용된다. 몇몇 형태에서, 소듐 아목시실린은 강력한 건조제이고, 밀봉된 바이알 내에 클라불란산칼륨과 함께 함유될 때, 그러한 형태의 소듐 아목시실린은 탈수 효과를 발휘하여, 클라불란산칼륨을 보존하는데 도움을 준다. 유럽 특허 제0131147호에 기재된 무수 결정형과 같은 소듐 아목시실린의 다른 형태들은 건조 능력이 약하며, 그러한 형태들을 클라불란산칼륨과 함께 제제에 사용하는 것이 요구될 수도 있지만, 이러한 형태들은 클라불란산칼륨이 바이알 중의 미량의 습기에 의해 가수 분해되는 것을 방지하기에는 건조 능력이 불충분할 수가 있다는 문제가 발생한다.

본 발명의 목적은, 무엇보다도 감습성 제약 물질, 특히 클라불란산칼륨, 및클라불란산칼륨 함유 제제와 함께 사용하기에 적합하고 건조제에 의한 오염 문제 없이 멸균 용해를 가능케 하는 내부 건조제를 갖는 용기를 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적 및 잇점은 하기의 설명에서 분명해진다.

도 1, 2 및 3은 본 발명의 여러가지 멀티파트 구조의 바이알 및 마개의 종단면도이다.

도 4는 화살표 방향에서 본 도 1의 선 A-A에서의 도 1의 마개의 단면도이다.

도 5 - 7은 여러 종류의 건조제와 배합된 고무의 흡습성을 나타내는 그래프이다.

도 8은 실시예 4에서 시험한 건조 하이드로겔 (a) 내지 (f)의 흡습성을 정규화한 그래프이다.

본 발명은 실질적으로 대기중의 습기 불침투성 물질로 된 용기 본체를 가지고, 적어도 일부가 건조성 중합체로 제조되고 용기 내의 대기와 접촉하는 고체 부재를 포함하는 감습성 물질용 용기를 제공한다.

여기에서 사용된 "내향"이라는 용어는 달리 정의되지 않는 한, 용기의 내부로 향하는 방향을 말한다.

"건조성 중합체"라는 용어는 그것이 함유된 공간의 내부 또는 그것이 노출된 대기에 대해 건조 효과를 발휘할 수 있는 정도까지 주위 대기로부터 물을 흡수하는 중합체를 의미한다.

건조성 중합체는 적어도 용기 내에서 용액을 제조하고 보관할 때, 예를 들면 주사 투여를 위해 물을 바이알에 주입해서 약제를 제조할 때, 건조성 중합체가 액체 상태의 물과 접촉하리라고 예상되는 기간 동안 액체 상태의 물에 의해 물질이 전혀 추출되지 않거나 또는 극미량이 추출될 수 있는 중합체가 적당하다.

건조성 중합체는 생체 적합성 건조성 중합체가 바람직하다.

건조성 중합체는 친수성 중합체와 같은 본래 건조성인 중합체 물질일 수 있다.

생체 적합성을 갖는 본래 건조성인 중합체로서 적당한 것은 콘택트 렌즈, 인공 연골 및 다른 신체 이식물 등의 제조에 사용하는 공지의 흡수성의 친수성 중합체이다. 그러한 물질로 적합한 것으로는 예를 들어 2-히드록시에틸 메타크릴레이트와 같은 히드록시알킬 메타크릴레이트로 이루어진 중합체와 같은 히드로겔 중합체가 있다. 다른 적당한 건조성 중합체로는 디에틸렌 글리콜 모노메타크릴레이트 및 테트라에틸렌 글리콜 모노메타크릴레이트와 같은 글리콜 모노메타크릴레이트계의 동족 에스테르; 고급 글리콜 모노메타크릴레이트 및 2-히드록시에틸 메타크릴레이트의 약간 가교 결합된 (예를 들면 글리콜의 디메타크릴레이트로 가교 결합된) 공중합체, 아크릴아미드 히드로겔 및 2-히드록시에틸 메타크릴레이트-비닐피롤리돈 공중합체가 있다. 이러한 중합체는 예를 들면 에틸렌 디메타크릴레이트 및(또는) 1,1,1-트리메틸프로판 트리메타크릴레이트로 가교 결합될 수 있다. 다른 적합한 중합체는 2-히드록시에틸 메타크릴레이트와 공중합된 수불용성 메타크릴레이트를 포함한다. 폴리(2-히드록시에틸 메타크릴레이트) 중합체는 예컨대 물을 40 중량%까지 흡수할 수 있다. 알칼리 염으로 전환할 수 있는, 2-히드록시에틸 메타크릴레이트와 소량의 디메타크릴레이트, 몇몇 메틸 또는 다른 알킬 메타크릴레이트 및 몇몇 메타크릴산과의 공중합체는 물을 적어도 45 중량% 흡수할 수 있다. 2-히드록시에틸 메타크릴레이트의 공중합체는 예를 들면 n-펜틸 메타크릴레이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 아세테이트, 이소부틸 및 시클로헥실 메타크릴레이트와 공중합되어서 적합한 건조성 중합체를 생성할 수 있다. 에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트로 가교 결합될 수 있는, 1-비닐-2-피롤리디논과 같은 비닐 피롤리디논과 2-히드록시에틸 메타크릴레이트의 공중합체는 건조성 중합체로서 적당한, 수화도가 높은 히드로겔을 생성할 수 있다. 다른 적합한 히드로겔 중합체로는 히드록시에틸 메타크릴레이트-N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체, 히드록시에틸 메타크릴레이트-N-비닐 피롤리돈 공중합체, 히드록시에틸 메타크릴레이트-아크릴로일 모르폴린 공중합체, N-비닐 피롤리돈-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 메틸 메타크릴레이트-아크릴로일 모르폴린 공중합체, 히드록시에틸 메타크릴레이트-아크릴로일 모르폴린 공중합체, 메톡시에틸 메타크릴레이트-에톡시에틸 메타크릴레이트 공중합체, 및 메톡시 메타크릴레이트-아크릴로일 모르폴린 공중합체가 있다.

한편, 건조성 중합체는 건조성 충전제를 중합체 벌크 내에 분산되어 있는 입자 등으로 포함하는 중합체 물질일 수도 있다.

상기와 같은 건조성 중합체의 한 예는 건조성 물질과 배합된, 고무와 같은 탄성중합체 물질이다.

건조성 물질과 탄성중합체 물질의 배합은 배합된 물질이 용기 내부에 대체 건조 효과를 발휘할 수 있게 한다. 건조성 물질과 배합된 상기 탄성중합체 물질의 양은 용기 안의 수증기 또는 감습성 물질 중의 물을 충분히 흡수하여 상기 물 또는 수증기에 의한 물질의 변질을 방지하거나 허용할 수 있는 정도까지 줄이는데 충분해야 한다.

탄성중합체 물질은 고무일 수 있다. 이러한 고무는 천연 고무, 또는 스티렌-부타디엔 또는 시스-1,4-폴리부타디엔을 기재로 한 부타디엔 기재 고무, 부틸 고무, 할로부틸 고무, 에틸렌-프로필렌 고무, 네오프렌, 니트릴 고무, 폴리이소프렌, 실리콘 고무, 클로로술폰화 폴리에틸렌 또는 에피클로르히드린 탄성중합체,또는 이들의 혼합물, 블렌드 또는 공중합체와 같은 합성 고무이다. 클로로부틸 고무와 같은 할로부틸 고무 및 실리콘 고무는 제약 물질과 접촉을 유지하는 스토퍼 (stopper) 등의 재료로 사용되는 것으로 알려진 제약학상 허용되는 고무이다. 이러한 탄성중합체 물질은 대기 중의 수증기가 충분히 침투할 수 있으므로, 이 고무와 배합된 건조성 물질은 얇은 층을 통하여 건조 효과를 나타낼 수 있다.

이러한 고무는 고무 스토퍼를 제조하는 기술 분야에서 알려진, 스토퍼 제조시 통상적으로 배합되는 방식으로 배합될 수 있다. 예를 들면, 이들은 보강 충전제, 착색제, 방부제, 산화 방지제, 경화/가황제와 같이 강성, 화학적 내성 등을 변경시키는 첨가제와 배합될 수 있다. 통상적인 보강 충전제에는 산화아연, 및 고령토 및 다른 점토와 같은 실리카 등의 무기 보강 충전제가 있다. 고무 배합 기술 분야의 숙련가들에게는 적당한 배합 방법과 조성이 명백할 것이다.

고무에 일반적으로 사용되는 고령토와 같은 보강 충전제는 분말화된 고체 건조성 물질로 전부 또는 바람직하게는 일부 대체될 수 있다. 강도의 상실 없이 충전제를 전부 대체 사용할 수 있는 건조제를 찾을 수 있겠지만, 전부 대체하게 되면 고령토만을 충전제로 사용한 고무에 비하여 기계적 강도가 손실되게 된다. 이러한 분말화된 건조성 물질은 위에서 언급된 통상의 무기 충전제와 동일하거나 유사한 입자 크기를 가질 수 있으며, 따라서 이 건조제는 충전제로도 작용할 수 있다. 분말화된 건조성 물질이 사용되는 양은 통상적인 무기 충전제가 사용되는 양까지일 수 있다. 즉, 통상적인 무기 충전제를 완전히 대체할 수 있다. 예를 들면, 분말화된 건조제는 고무에 사용되는 충전제의 일반적인 중량의 50%까지, 예를들면 10 - 50%, 예를 들면 20-40%를 대체할 수 있다. 바이알 마개와 같은 특별한 용도의 고무에 일반적으로 사용되는 충전제의 양은 당업계 숙련자에게 잘 알려져 있을 것이다.

배합 고무도 위에서 언급된 통상의 충전제를 추가로 포함할 수 있는데, 예를 들면, 분말화된 건조제와 합쳐서 고무에 일반적으로 포함되는 충전제 중량%까지를 구성하는 양으로 포함할 수 있다. 용기에 담긴 특정 제품에 필요한 건조제의 양은 용도에 따라 다르지만, 실험에 의하여 쉽게 결정된다.

건조성 물질은 탄성중합체 물질에 대하여 불활성인 것이어야 하며, 탄성중합체 물질도 건조성 물질에 대하여 불활성이어야 한다. 물 또는 액체 매질을 넣음으로써 그 자리에서 용액이 만들어지는 바이알과 같은 용기의 경우, 건조성 중합체가 물이나 액체 매질과 접하는 동안 건조성 물질 또는 그의 수화물, 또는 바람직하지 못한 이온이 제약학상으로 중요하지 않은 정도의 양으로 용액으로 스며들거나 또는 전혀 스며들지 않도록 물에 완전히 또는 실질적으로 불용성인 무기 건조성 물질이 적당하다. 바람직한 건조제는 흡수된 물을 수화물을 형성하는 것 등에 의해 화학적 또는 물리화학적으로 흡수하거나 고정시킬 수 있는 것이며, 이로써, 예를 들어, 전 단계에 더 낮은 온도에서 건조한 이후 건조 중합체의 온도가 예를 들어 약 40℃까지 상승되는 경우에 일어날 수 있는, 흡수된 물의 가역적인 방출가능성이 감소된다.

적당한 무기 건조제는 영국에서 그레이스 (Grace; 등록상표) A3,실리포리트(Siliporite; 등록상표)및 페르벤 (Ferben; 등록상표) 200이라는 상품명으로 판매되는 공지 물질이다. 특히 바람직한 건조성 물질은 건조된 분자체 및 산화칼슘, 또는 이들의 혼합물이다. 산화칼슘은 극히 높은 온도에서만 물이 방출될 수 있는 수산화칼슘을 형성함으로써 물을 화학적으로 고정시키고, 흡수된 물은 제약 물질의 용기가 일반적인 저장 조건 하에서 접하리라고 예상되는 온도보다 훨신 높은 수 백 ℃에서만 분자체로부터 방출될 수 있다.

따라서, 바람직한 건조성 중합체는 분자체 또는 산화칼슘과 같은 무기 건조제가 배합된 클로로부틸 고무와 같은 할로부틸 고무이다.

배합 탄성중합체 물질은, 위에서 언급된 무기 충전제를 포함하는 통상의 배합 탄성중합체 물질로부터 고체 제품을 제조하는 공정과 유사한 공정으로 고체 부재로 제조되고 성형된다.

본 발명의 일 실시 태양에서, 이 고체 부재는 전부 또는 일부가 언급된 건조성 중합체로 제조된 용기의 마개를 포함한다. 상기 마개 중 용기 내부의 대기와 접촉하게 되는 건조성 중합체로 만들어진 부분 이외의 다른 부분은 일반적으로 통상적인 물질로 만들어지는데, 바람직하게는 플라스틱 재료, 탄성중합체 재료 등, 또는 금속과 플라스틱 또는 탄성중합체 물질과의 복합 재료와 같이 제약학적으로 허용되는 물질로 제조할 수 있다. 이러한 부분은 바람직하게는 습기 함량이 낮고, 습기 침투성이 낮고 습기 친화성이 낮은 플라스틱 또는 탄성중합체 물질로 제조된다.

바람직하게는, 입구 개방부와 맞물리는 마개의 부분들은 적어도 일부 또는 바람직하게는 전부가 천연 또는 합성 고무 (위에서 언급된 건조성 고무일 수 있음)로 이루어진 탄성중합체 물질로 제조되어 용기의 입구 개방부에 압축적으로 끼워 맞춰진다. 입구 개방부와 마개를 맞물리게 하여 밀봉시키는 것은 예를 들면 통상의 스토퍼와 유사한 대체로 통상적인 구조에 의할 수 있다. 예를 들면, 마개는 바이알의 넥 둘레의 스크류 스레드 (thread), 마찰/압축 부품, 및(또는) 써클립형 클램프에 의해 바이알의 넥 둘레의 가장자리와 맞물리게 할 수 있다. 이러한 구조는 당업계에 알려져 있다. 마개는 입구의 가장자리에 대한 마개벽의 압축 끼워맞춤에 의하거나, 또는 마개 면과 입구 개방부의 가장자리 사이에 압축된 밀봉 고리에 의해 일반적인 통상의 방법으로 입구를 밀봉할 수 있다.

일 실시 태양에서, 본 발명은 적어도 용기 본체의 내부에 노출되는 마개의 부분이 적합하게는 건조성 물질 또는 친수성 중합체와 배합된 탄성중합체 물질인 건조성 중합체로 제조된 것을 특징으로 하는, 실질적으로 대기 습기 불침투성 물질로 된 용기 본체를 가지고 마개에 의해 밀봉되는 개방부를 갖는 감습성 물질용 용기를 제공한다.

또다른 실시 태양에서, 본 발명은 적어도 용기 본체의 내부에 노출되는 마개의 부분이 적합하게는 건조성 물질 또는 친수성 중합체와 배합된 탄성중합체 물질인 건조성 중합체로 제조되고, 마개가 용기의 내부와 직접 소통하는 천공 가능한 영역을 갖는 마개벽을 포함하는 것을 특징으로 하는, 실질적으로 대기 습기 불침투성 물질로 된 용기 본체를 가지고 마개에 의해 밀봉되는 개방부를 갖는 감습성 물질용 용기를 제공한다.

마지막에 언급된 용기는, 입구 개방부가 바이알의 넥의 가장자리에 의해 규정되는, 대체로 통상의 구조를 갖는, 감습성 제약 물질에 적합한 상기 바이알일 수 있다. 이러한 바이알은 유리, 경질 플라스틱 물질 등과 같은 통상의 물질로 제조할 수 있으며, 특히 유리로 제조할 수 있다.

본 발명에 의해, 용기 내의 감습성 물질은 건조성 물질에 의해 보호되며, 마지막에 언급된 실시 태양에서, 물은 천공가능한 영역을 통해 마개면을 천공하는 주사 바늘에 의해 용기 내로 도입될 수 있으며, 이로써 물질을 용해시킬 수 있으며, 이와 같이 하여 형성된 물질 용액을 바늘을 통해 빨아들일 수 있다.

마개벽의 천공가능한 영역은 마개벽의 얇은 부분으로 이루어지는 것이 적당할 수 있으며, 무균 주입과 회수를 간편하게 하기 위해, 바람직하게는 삽입된 피하 주사 바늘 주위를 탄성적으로 밀봉할 수 있는 탄성중합체 물질 (건조성 중합체를 포함할 수 있음)의 영역에 제공될 수 있다.

편의상, 천공 가능한 영역을 포함하여, 마개, 예를 들면 바이알 마개의 모든 중합체 부분은 건조성 중합체, 특히 건조성 물질과 배합된 탄성중합체 물질로 제조될 수 있다. 그러한 바이알 마개는 탄성중합체 물질로 제조된 종래의 바이알 마개와 상응하는 모양 및 크기일 수 있으며, 종래의 금속 써클립으로 바이알의 입구에 고정시킬 수 있다. 건조성 물질과 배합된 탄성중합체 물질을 고무와 같은 종래의 탄성중합체 물질로부터 마개를 성형하는데 사용되던 방법과 완전히 유사한 성형 방법으로 그러한 모양 및 크기로 성형할 수 있다.

한편, 마개는 용기 본체의 내부에 노출되는 부분들을 포함하는 일부만이 상기 건조성 중합체로 제조된 멀티파트 (multi-part) 구조일 수 있다.

천공 가능한 영역이 건조성 중합체가 존재하는 마개벽의 영역 사이에 위치하거나 또는 이러한 영역의 한쪽에 위치해서, 천공 가능한 영역을 마개 면의 얇은 영역으로서 구성할 수 있도록, 건조성 중합체를 마개벽의 일부에만 위치하도록 분포시킬 수 있다.

그러한 멀티파트 구조는 마개가 공동 성형된 또는 함께 융합된 건조성 중합체 및 마개 구조의 부분들을 구성하는 탄성중합체 또는 플라스틱 물질로 일체형으로 제조될 수 있다는 가능성을 포함한다. 한편, 건조성 중합체는 별도의 부분으로서 제공될 수 있고, 마개의 적당한 내향 표면 상에, 예를 들면 내향 홀더 또는 공동에 보유될 수도 있다.

본 발명의 마개의 멀티파트 구조의 일 실시 태양에서, 건조성 중합체는 마개의 마개벽 상의 고리 형상일 수 있으며, 천공 가능한 영역이 고리 내, 예를 들면 고리 부근 또는 고리 중앙에 존재할 수 있다. 이러한 고리 형상은 예를 들면, 원형, 다각형 또는 타원형 등일 수 있다.

그러한 고리 형상의 건조성 중합체는 마개 벽의 상응하는 고리형 또는 원통형 홀더에 위치할 수 있다. 이러한 홀더는 마개벽으로부터 내향 연장하는 2개의 대체로 동심성인 벽의 형태일 수 있으며, 벽 사이의 공간은 고리형 공동을 규정하고, 내벽 내의 중앙 공간은 천공 가능한 영역과 직접 소통하는 중앙 통로를 한정하며, 천공 가능한 영역을 통해 주사 바늘이 삽입될 수 있다. 이러한 홀더는 마개벽과 일체적으로 형성될 수 있거나, 또는 마개벽과 별도의 부분일 수 있다. 두 벽이 마개벽과 일체를 이루어서 마개벽이 공동 및 중앙 통로의 저부를 형성하는 것이 적당하다. 이러한 구조에서는, 중앙 통로의 저부 벽이 천공 가능한 영역을 포함하는 것이 적당하다.

한편, 이러한 고리형 건조성 중합체는 마개벽 내의, 적합하게는 내향면내의 고리형 또는 원통형 공동에 위치할 수도 있으며, 이 공동은 마개가 용기의 제자리에 위치할 때 용기의 내부로 개방되며, 고리 형상의 건조성 중합체의 중앙 개방부는 천공 가능한 영역과 직접 소통하는 중앙 통로를 한정할 수 있으며, 이 천공 가능한 영역을 통해 주사 바늘이 삽입될 수 있다.

한편, 고리형 건조성 중합체는 마개벽의 내면에 인접하여 위치할 수도 있다.

건조성 중합체는 예를 들면 프로젝션-소켓 (projection-socket)과 같은 협동 부품에 의해 마개에 단순히 물리적으로 부착되거나, 또는 특히 탄성중합체 또는 플라스틱 물질과 같은 다른 탄성 물질로 제조될 경우, 마개의 다른 부분의 고유 탄성에 의해 간단히 고정시킬 수 있으며, 다른 한편으로, 건조성 중합체는 접착제 또는 융합 등에 의해 마개에 결합될 수 있다.

한편, 예를 들면 유리 또는 플라스틱 물질로 만든 병 또는 항아리, 금속통 또는 나무통과 같은 용기의 마개는 통상의 스크류 캡 (임의로, 손댄 흔적이 분명하거나 또는 어린이용으로 안전한 특성들이 제공됨), 또는 용기 입구의 언저리 상에서의 압축 끼워맞춤에 의지하는 다른 형태의 마개 (예: 캠 작동 마개, 스냅-끼워맞춤 마개) 형태일 수 있으며, 용기 마개를 예를 들면 스크류 작동에 의해 조일 때용기 입구의 언저리와 마개 사이에서 압축 시일을 형성하는 디스크 또는 고리 워셔 또는 내향 코팅층의 형태의 상기 건조성 중합체, 예를 들면 건조성 물질과 배합된 탄성중합체 물질로 제조된 인서트를 가질 수 있다.

한편, 예를 들면 유리 또는 플라스틱 물질로 만든 병 또는 항아리, 금속통 또는 나무통과 같은 용기의 마개는 상기 건조성 중합체, 예를 들면 건조성 물질과 배합된 탄성중합체 물질로 제조된 용기의 내부에 표면의 일부가 노출된 스크류/인터피어런스 (interference)/마찰/압축 끼워맞춤식으로 삽입가능한 벙 (bung) 또는 다른 삽입가능한 스토퍼일 수 있다.

한편, 용기는 플런저가 상기 건조성 중합체, 예를 들면 건조성 물질과 배합된 탄성중합체 물질로 제조된 용기의 내부에 표면의 적어도 일부가 노출되는 주사기 배럴을 포함할 수 있다. 플런저 전체가 상기 건조성 중합체, 예를 들면 건조성 물질과 배합된 탄성중합체 물질로 제조되는 것이 적합할 수 있다.

한편, 상기 건조성 중합체, 예를 들면 건조성 물질과 배합된 탄성중합체 물질은 다른 형태로, 예를 들면 용기의 내용물 위의 헤드 스페이스 내에 포함될 수 있고, 정제, 환제, 캡슐제 등과 같은 내용물이 용기 내에서 덜거덕거리는 것을 방지하기 위해 내용물에 대해 제지 작용을 발휘하는 패드, 왜드 (wad), 리이프 (leaf), 나사선, 코일, 나선형 스프링과 같은 제거가능한 탄성 성분으로서 본 발명의 용기 내에 포함될 수 있다.

한편, 상기 건조성 중합체, 예를 들면 건조성 물질과 배합된 탄성중합체 물질은 패드, 예를 들면, 용기의 바닥, 예를 들면 정제, 환제, 켑슐제 내용물 아래에보유될 수 있는 편평한 디스크 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 용기에 사용되는 건조성 중합체의 특성 및 양은 감습성 내용물의 특성에 따라 변하며, 예를 들면 용기의 내용물의 습기 함량으로부터 간단한 실험 또는 계산을 통해 쉽게 결정할 수 있다. 주사용 제제를 재구성하기 위해 일반적으로 10 - 20 ml 용량의 바이알에 소듐 아목시실린과 공급되어 혼합되는 통상적인 양의 감습성 물질 클라불란산칼륨의 경우 (예를 들면, 100 - 200 mg의 클라불란산칼륨은 각각 500 - 1000 mg의 소듐 아목시실린과 혼합됨; 모 유리산의 당량으로 표현한 것임), 건조성 중합체는 2년간의 저장기간 동안 10 % 미만의 잔여 상대 습도에서 5 - 8 mg의 물을 흡수해야 한다.

클라불란산칼륨 함유 제제, 예를 들면 소듐 아목시실린과의 공동 제제와 사용하는데 바람직한 건조성 중합체는 상대습도 30 % 이하, 바람직하게는 상대습도 10 % 이하에서도 대기 습기를 흡수할 수 있다. 바람직한 건조성 중합체는 장기간 동안, 이상적으로는, 이러한 제제의 저장 수명, 전형적으로는 2년 동안 건조 기능을 발휘한다.

바람직한 건조성 중합체는 또한 이와 같이 낮은 상대 습도에서 건조 능력의 상실없이 멸균될 수 있어야 한다. 예를 들면 건조성 중합체 바이알 마개는 그들의 건조 능력의 상실 없이 사용 전에 세척에 의해 이상적으로 멸균된다. 산화칼슘 또는 분자체와 배합된 할로부틸 고무 (예를 들면 클로로부틸 고무)와 같은 건조성 고무는 그들의 건조 능력에 유해한 영향을 받지 않으면서 세척될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명의 용기는 예를 들면 유럽 특허 제0131147호에 기재된 바와 같은, 클라불라산칼륨과 소듐 아목시실린 (특히 결정성 소듐 아목시실린)의 제제와 같은 감습성 제약 물질의 용기에 특히 적합하다. 따라서, 본 발명은 클라불란산칼륨 및 소듐 아목시실린으로 이루어지는 혼합물을 함유하는 상기 용기를 제공한다.

본 발명의 용기에 담을 수 있는 다른 제약 물질로는 동결 건조 물질, 예를 들면 진단 분석 키트에서 종종 사용되는 물질이 있다.

용기와 무관하게, 본 발명의 마개는 신규한 것이라고 믿어지며, 따라서, 본 발명은 용기의 입구 개방부와 맞물려서 밀봉시킬 수 있고, 마개벽을 포함하며, 마개벽의 내향 영역이 건조성 중합체로 이루어지거나 또는 패쇄벽 내향 영역 위에 건조성 중합체를 갖는 마개를 제공한다.

예를 들면, 이러한 마개는 용기 내부와 직접 소통하는 천공가능한 영역을 가지는 마개벽을 포함하고, 패쇄벽의 내향 영역 상에 건조성 중합체를 가지고, 용기입구 개방부와 맞물려서 밀봉시킬 수 있는 마개일 수 있다.

적당하고 바람직한 형태의 마개는 상기한 것들이다.

또한, 본 발명은 감습성 물질을 용기 내에 봉입하고, 건조성 중합체와 용기 내부의 대기와의 접촉을 유지시키는 것으로 이루어지는, 감습성 물질의 건조 방법을 제공한다. 이 방법은 장기 저장 및(또는) 저장하는 동안의 가수분해 방지 방법일 수 있다. 감습성 물질은 클라불란산칼륨 또는 그의 소듐 아목시실린과의 공동 제제일 수 있다. 이 방법은 동결 건조 및 냉동 건조 물질과 함께 사용하는데 적당하다. 통상적으로, 동결 건조된 물질은 이를 함유하는 바이알을 밀봉하기 전에 강력한 건조 공정으로 건조되며, 본 발명의 방법은 덜 강력한 건조 공정을 사용할 수 있다는 잇점을 제공하며, 건조성 중합체는 밀봉된 바이알에 놓인 채로 탈수 공정을 완결할 수 있다.

적당하고 바람직한 형태의 방법은 상기한 방법이다.

첨부 도면을 참조하여 본 발명을 예시한다.

도 1 내지 4에 있어서, 유리 바이알 (1)은 내향 연장 넥(3)의 가장자리에 의해 한정되는 입구 개방부(2)를 갖는다. 바이알(1)의 넥(3)에는 합성 고무 재료로 (전체적으로) 일체형으로 제조된 마개(4)가 있고, 마개(4)는 입구 개방부(2)의 가장자리와 맞물려서 밀봉시키는 마개벽(5)를 포함한다. 마개벽(5)의 중앙에는 얇은 천공가능한 영역(6)이 위치한다.

도 1에 대해서 구체적으로 말하자면, 2 개의 동심성 벽(7A, 7B) 형태의 일체형 홀더(7)이 마개벽(5)로부터 바이알(1) 내로 내향 연장되고, 외벽(7A)은 넥(3)과 압축적으로 끼워 맞추어지게 맞물려서 밀봉시키는 넥 플러그를 형성한다. 내벽(7B)는 중앙 공간(8)을 한정하고, 천공 가능한 영역(6)이 외향 말단에 있다. 주사 바늘(9)는 천공 가능한 영역(6)을 통해서 삽입될 수 있고, 공간(8)에 의해 한정되는 통로를 따라 바이알 내로 통과한다.

내벽(7B)와 외벽(7A) 사이에 고리형의 공동(10)이 있으며, 여기에는 중앙 개방부가 있는 고리 형태로 된 건조성 중합체(11)를 가진다. 이 고리(11)은 마개 재료의 고유 탄성에 의해 공동(10)에 고정된다.

도 2에는 다른 구조의 바이알이 도시되어 있다. 도 1과 공통되는 동일한 부분에는 대응하는 부호가 매겨져 있다. 도 2의 바이알에는 건조성 중합체가 마개벽(5)의 내면(13)에 결합된 고리(12)의 형태로 존재하고, 여기서 이것은 넥 플러그(14) 형태로 바이알(1)의 내부 쪽으로 내향 연장되고, 중앙 개방부가 마개의 중앙 공간(8)과 소통한다. 넥 플러그(14)는 넥(3)과 압축적으로 끼워 맞추어지게 맞물려서 밀봉시킨다.

도 3에는 또다른 구조의 바이알을 나타내었다. 도 1과 공통되는 동일 부분에는 대응하는 부호가 매겨져 있다. 도 2의 바이알에는, 건조성 중합체가 중앙 개방부(16)가 있는 고리(15) 형태로 존재한다. 고리(15)는 마개벽(5)의 중앙 공동(17)에 끼워 맞춰지고, 여기에서 이것은 바이알 (1)의 내부 쪽으로 내향 연장되어 넥 플러그(18)을 형성하고, 마개(4)의 재료의 탄성에 의해 고정된다. 고리(15) 내의 중앙 개방부(16)은 그의 외향 말단부에 천공가능한 영역(6)을 갖는 통로를 정의한다. 넥 플러그(18)은 넥(3)과 압축적으로 끼워 맞추어지게 맞물려서 밀봉시킨다.

마개벽(5)는 써클립 (도시되지 않음)에 의해 넥(3)의 가장자리에 꽉끼게 잠글 수 있다. 또다른 실시 태양 (도시되지 않음)에서는, 건조성 중합체(11)의 홀더가 저부 벽을 가지며 공동(10)과 건조성 중합체(11)이 사이에 존재하는 벽(7A, 7B)와 형상이 유사한 2 개의 벽 형태로 된 별도의 부분으로서 제조될 수 있다.

건조성 중합체가 하이드로겔 중합체이면, 건조시 수축이 일어날 수 있고, 이것은 고무 마개 상의 중합체 보유에 영향을 미칠 수 있으며, 이를 극복하기 위해서는, 당업계 숙련가에게는 자명한, 예를 들면 적당한 구조의 홀더와 같은 조치가 필요하다.

사용시, 주사 바늘(9)는 천공 가능한 영역(6)을 통과하고 통로(8)을 지나서, 바이알(1)의 내용물(13), 즉, 클라불란산칼륨과 무수 결정성 소듐 아목시실린과의 건조 혼합물의 부근에 삽입된다. 내용물(13)을 용해시키기 위해서 바늘(9) 아래쪽으로 멸균수를 주입하고, 용해를 촉진하기 위해서 바이알을 진탕시킬 수도 있다. 이어서, 후속 사용을 위해서 용액을 바늘(9)를 통해서 주사기 (도시되지 않음) 내로 빨아들일 수 있다.

실시예 1 : 건조제와 배합된 고무

봉쇄의 목적으로 통상 사용되는 형태의 유리 바이알용 마개를 표준 공지의 배합된 할로부틸 고무 제제를 사용하여 제조하되, 여기에서는 통상의 고령토 충전제 50 중량%를 이 충전제와 유사한 입도 분포로 분쇄된 산화칼슘으로 대체하였다. 마개의 형상 및 크기는 통상의 바이알 마개의 형상 및 크기에 대응하였다. 바이알의 용량은 약 10 ml이었다. 분자체는 분자체 건조의 표준 방법을 이용하여 건조하였다.

클라불란산칼륨 100 mg과 공동 제제화된 유럽 특허 제0131147호에 기재된 결정성 소듐 아목시실린 500 mg으로 구성된 감습성 제약 제제를 30% 미만의 RH 조건 하에서 바이알에 충전시키고, 바이알을 통상의 스토퍼로 밀봉하였으며, 스토퍼는 통상의 얇은 금속 커버를 사용하여 바이알 상에 고정시켰다.

이 제제를 함유하는 바이알을 주위 및 가속 저장 조건 하에서 저장하였다. 색상 측정 (클라불란산칼륨의 분해 정도를 평가하는 공지의 방법)은, 종래의 스토퍼로 막은 바이알에서 클라불란산칼륨의 보호 정도가 건조제 특성을 갖는 분무 건조된 소듐 아목시실린을 사용한 것과 유효하게 동등하다는 것을 보여 주었다.

분자체 대신에 산화칼슘을 고무와 배합하였을 때, 및 충전제를 전부 이들 건조제로 대체했을 때에도, 유사한 결과가 얻어졌다.

실시예 2 : 건조제와 배합된 고무

또다른 실험에서는, 클라불란산칼륨를 기밀 유리 바이알 내에 봉입하고, 상기 실시예 1에서 언급한 산화칼슘과 배합된 할로부틸 고무 1 피스를 바이알 내부에 1 피스의 와이어에 매달았다. 대조 실험은 동일한 중량의 클라불란산칼륨를 봉입하되 배합 고무를 함유하지 않는 동일 용기로 이루어지도록 설정하였다. 바이알의 대기에 존재하고, 클라불란산칼륨 자체에 존재하거나, 또는 바이알 내부 표면 상에 흡착된 미량의 습기의 작용 하의 클라불란산칼륨의 분해에 대해서 모니터하였다. 색상 측정에 의하면, 건조제와 배합된 고무를 함유하는 용기에서는 클라불란산칼륨의 분해가 유의하게 지연되었다는 것을 알 수 있다.

실시예 3 : 건조제와 배합된 고무

도 5는 통상적으로 사용되는 고령토 20 - 40 중량% 대신에 지시된 건조제를 사용한 것을 제외하고는 표준 조성의 할로부틸 고무인 건조성 중합체에 의한 약 10% RH에서의 흡습성 (정규화된 데이타)을 중량% 단위로 나타낸 것이다. 그레이스 A3, 실리포리트 및 페르벤 200은 시판 분말 건조제이며, 이러한 상품명으로 판매되고 있는 것이고, 이들 건조제에 대해서는 표준 방법에 따라서 예비 건조시켰다. 그레이스 A3 및 실리포리트는 분자체 분말 형태이며, 영국 엔더블유 10 7유에이치 런던 노쓰 써큘러 로드 노쓰달 하우스 더블유 알 그레이스 엘티디 (W R Grace Ltd.)에서 제조한 것이다. 이 그래프는 하기 건조성 충전제에 관한 것이다.

(a) 실리포리트

(b) 분자체

(c) 그레이스 A3

(d) 페르벤 200

도 6은 고무를 완전히 세척한 후의, 통상적으로 사용되는 고령토 20 - 40 중량% 대신에 지시된 건조제를 사용한 것을 제외하고는 표준 조성의 할로부틸 고무인 건조성 중합체에 의한 약 10% RH에서의 흡습성 (정규화된 데이타)을 중량% 단위로 나타낸 것이다. 이 그래프는 하기 건조성 충전제에 관한 것이다.

(a) 산화칼슘

(b) 분자체

(c) 그레이스 A3

(d) 실리포리트

도 7은 고무를 완전히 세척한 후와 전의, 통상적으로 사용되는 고령토 20 - 40 중량% 대신에 지시된 건조제를 사용한 것을 제외하고는 표준 조성의 할로부틸 고무인 건조성 중합체에 의한 약 10% RH에서의 흡습성 (정규화된 데이타)을 중량% 단위로 나타낸 것이다. 이 그래프는 하기 건조성 충전제에 관한 것이다.

(a) 분자체 - 세척됨

(b) 분자체 - 세척되지 않음

(c) 그레이스 A3 - 세척됨

(d) 그레이스 A3 - 세척되지 않음

이들 그래프에 나타난 데이타들은 이들 건조제와 배합된 고무가 10% RH 정도의 낮은 RH에서도 건조 능력을 가지며, 이 건조 능력은 세척에 의해 비교적 영향을 받지 않는다는 것을 보여준다.

실시예 4 : 친수성 하이드로겔

하기에 나타낸 공지 하이드로겔의 시료 (a) - (f)는 수화된 상태로 얻었으며, 진공 하에서 최소 3 시간 동안 약 120℃까지 가열함으로써 활성화시켰다.

(a) 90:10 히드록시에틸 메타크릴레이트 : N,N-디메틸아크릴아미드 공중합체

(b) 90:10 히드록시에틸 메타크릴레이트 : N-비닐 피롤리돈 공중합체

(c) 90:10 히드록시에틸 메타크릴레이트 : 아크릴로일 모르폴린 공중합체

(d) 70:30 N-비닐 피롤리돈 : 메틸 메타크릴레이트 공중합체

(e) 30:70 메틸 메타크릴레이트 : 아크릴로일 모르폴린 공중합체

(f) 50:50 히드록시 메타크릴레이트 : 아크릴로일 모르폴린 공중합체

6개의 시료 모두의 흡습성을 다이나믹 베이퍼 솝션 (Dynamic Vapour Sorption) 장치로 표준화된 24 시간 사이클로 평가하였다. 시료를 제조해서, 공칭 0% RH (사실상 2%)에서 4 시간 동안 놓아서 완전히 활성화시켰다. 이어서, RH를 공칭 10% (사실상 12%)로 1000분 동안 상승시키고, 이어서, 추가로 200분 동안 0%로 복귀시켜 24 시간 사이클을 완결하였다. 4 시간의 활성화 단계 동안의 중량 손실을 고려하여 데이타를 정규화하고, 표 8에 예시하였다.

시료들이 10% RH에서의 유지 시간 말기에 안정한 평형에 도달했는지의 여부를 평가하기 위해서, 스크리닝 시험에서 상이한 프로필을 갖는 2 개의 시료 (c) 및 (d)를 선택하고, 0% RH에서 24 시간 동안, 이어서 10% RH에서 약 45 시간 동안 유지시켰다. 이것은 최대 흡습이 1000 분 이내에 도달했다는 것을 확인시켜주었다.

이 결과로부터, 시험된 모든 하이드로겔이 낮은 RH, 즉 10% RH에서 매우 유의한 흡습성을 가진다는 것이 명백해졌다. 대부분의 흡습은 극도로 신속하게 일어나며, 최종 평형은 17 시간 이하 이내에 도달되었다. 하이드로겔 중합체를 사용했을 때의 최대 흡습은 시료 (d)에서 일어났으며, 이것은 완전 건조시에 10% RH에서 물을 자체 중량의 약 1.7% 흡수할 수 있었다.

하이드로겔 시료는 시험 동안에 다음과 같은 물리적 변화를 나타내었다.

(a) 건조되었을 때, 매우 취성임.

(b) 건조되었을 때, 취성이 가장 적음.

(c) 건조되었을 때, 매우 취성임.

(d) 건조하는 동안, 상당한 수축이 일어남

(e) 건조되었을 때, 불투명해짐

이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면, 감습성 제약 물질, 특히 클라불란산칼륨, 및 클라불란산칼륨 함유 제제와 함께 사용하기에 적합하고 건조제에 의한 오염 문제 없이 멸균 용해를 가능케 하는 내부 건조제를 갖는 용기가 제공된다.

Claims

실질적으로 대기 습기 불침투성의 물질로 된 용기 본체를 가지고, 적어도 일부가 건조성 물질과 배합된 탄성 중합체인 건조성 중합체로 제조되고 용기 내부의 대기와 접촉하는 고체 부재를 포함하는 감습성 물질용 용기.
제1항에 있어서, 탄성중합체 물질이 할로부틸 또는 실리콘 고무인 용기.
제1항 또는 2항에 있어서, 건조성 물질이 흡수된 물을 화학적 또는 물리화학적으로 흡수하거나 고정시킬 수 있는, 완전히 또는 실질적으로 수불용성인 무기 건조성 물질인 용기.
제3항에 있어서, 건조성 물질이 건조된 분자체 또는 산화칼슘, 또는 이들의 혼합물인 용기.
제2항에 있어서, 탄성중합체 물질이 분자체 또는 산화칼슘과 배합된 클로로부틸 고무인 용기.
용기 본체의 내부에 노출되는 마개의 적어도 일부가 건조성 중합체로 제조되고, 건조성 중합체가 건조성 물질과 배합된 탄성중합체 물질이며, 마개가 용기의내부와 직접 소통하는 천공가능한 영역을 가진 마개벽을 포함하는 것임을 특징으로 하는, 실질적으로 대기 습기 불침투성 물질로 된 용기 본체 및 마개로 밀봉되는 개방부를 갖는 감습성 물질용 용기.
제1항 또는 6항에 있어서, 감습성 제약 물질용으로 적합한 바이알인 용기.
제1항 또는 6항에 있어서, 건조성 중합체가 상대습도 30% 이하에서 대기 습기를 흡수할 수 있는 것임을 특징으로 하고, 클라불란산칼륨 또는 그의 소듐 아목시실린과의 혼합물을 함유하는 용기.
제8항에 있어서, 소듐 아목시실린이 결정형 소듐 아목시실린인 용기.
제1항에 있어서, 용기의 마개가 용기 입구의 언저리 상에 압축적으로 끼워맞춰지고, 용기 마개를 조여넣을 때 용기 입구의 언저리와 마개 사이에 압축 시일을 형성하는 디스크 또는 고리 워셔 (washer) 또는 내향 코팅층 형태의 상기 건조성 중합체로 제조된 인서트를 갖는 것을 특징으로 하는 용기.
제1항에 있어서, 표면의 적어도 일부가 용기의 내부에 노출된 건조성 중합체로 제조된 플런저를 갖는 주사기 배럴을 포함하는 용기.