[go: up one dir, main page]

KR20040015797A - 펩티드계 화합물 - Google Patents

펩티드계 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR20040015797A
KR20040015797A KR10-2004-7000302A KR20047000302A KR20040015797A KR 20040015797 A KR20040015797 A KR 20040015797A KR 20047000302 A KR20047000302 A KR 20047000302A KR 20040015797 A KR20040015797 A KR 20040015797A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
cys
formula
tfa
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
KR10-2004-7000302A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100932827B1 (ko
Inventor
알란 쿠트베르트손
보르드 인드레볼
망네 솔박켄
Original Assignee
아머샴 헬스 에이에스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB0116815.2A external-priority patent/GB0116815D0/en
Priority claimed from NO20014954A external-priority patent/NO20014954D0/no
Application filed by 아머샴 헬스 에이에스 filed Critical 아머샴 헬스 에이에스
Publication of KR20040015797A publication Critical patent/KR20040015797A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100932827B1 publication Critical patent/KR100932827B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6425—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the peptide or protein in the drug conjugate being a receptor, e.g. CD4, a cell surface antigen, i.e. not a peptide ligand targeting the antigen, or a cell surface determinant, i.e. a part of the surface of a cell
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/082—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins the peptide being a RGD-containing peptide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/088—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins conjugates with carriers being peptides, polyamino acids or proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/745—Blood coagulation or fibrinolysis factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

본 발명은 진단 영상제 또는 치료제로서 사용하기 위한 신규 펩티드계 화합물에 관한 것으로, 여기서 상기 시약은 인테그린 수용체에 결합하는 표적화 벡터를 포함한다.

Description

펩티드계 화합물{Peptide-Based Compounds}
새로운 혈관은 두 가지의 다른 기전으로 형성될 수 있다: 혈관 형성 또는 혈관신생. 혈관신생은 존재하는 혈관으로부터의 분지에 의해 새로운 혈관이 형성되는 것이다. 이러한 과정에 대한 1차 자극은, 조직 내의 세포에 영양분 및 산소 공급의 부족 (저산소증)일 수 있다. 세포들은 혈관신생 인자를 분비하여 반응할 수 있고, 이 중에는 여러 가지가 있는데 예를 들어, 자주 언급되는 것은 혈관 내피세포 성장 인자 (VEGF)이다. 상기 인자들은 기저막의 단백질을 분해하는 단백 분해 효소, 및 상기의 잠재적으로 유해한 효소의 작용을 제한하는 억제제의 분비를 개시한다. 혈관신생 인자의 기타 현저한 효과는, 내피 세포가 이동하여 분열하도록 하는 것이다. 콘트라루멘 측 상에 혈관 주위로 연속 시트를 형성하는 기저막에 결합된 내피 세포는, 세포 분열을 하지 않는다. 결합의 상실 및 혈관신생 인자에 대한 수용체로부터의 신호의 통합된 효과는, 내피 세포가 이동하여 증식하고 스스로 재배치되어 최종적으로 신혈관 주위에 기저막을 합성하도록 한다.
혈관신생은 상처 치료 및 염증 과정을 포함하는 조직의 성장 및 리모델링에서 현저하게 나타난다. 종양은 성장율을 유지하기 위해 밀리미터 크기에 도달하면 혈관신생을 개시해야만 한다. 혈관신생은 내피 세포 및 그 환경에서의 특징적인 변화와 동반된다. 상기 세포의 표면은 이동을 준비하기 위해 리모델링되고, 잠재적인 구조는 단백질 분해를 일으키고 조절하는데 관련되는 여러 가지 단백질과 함께 기저막이 분해되는 곳에서 노출된다. 종양의 경우, 결과적인 혈관 네트워크는 급격한 꼬임과 또한 동정맥 션트의 형성으로 통상적으로 무질서해진다. 혈관신생의 억제는 또한, 항종양 치료의 유망한 전략으로 생각된다. 악성 질병의 명백한 실례인 혈관신생을 동반하는 변형은 또한, 진단에 있어서 매우 유망하지만, 그 개념은 또한 죽상 경화증, 혈관신생 인자의 잠재적인 원천인 초기 죽상 경화증 병변의 마크로파지를 포함하는 염증 및 다양한 염증-관련 질병에 유망한 것으로 나타났다. 상기 인자들은 또한, 만일 협착이 단시간 내에 해소된다면 발생하는 심근의 경색된 부분의 재혈관화에도 관련된다.
재혈관화 또는 혈관신생, 신혈관 발생 또는 증식과 관련된 바람직하지 않은 증상의 추가의 예는 하기에 기술한다. 이에 대해 WO 98/47541도 참고로 한다.
혈관신생과 관련된 질병 및 적응증은 예를 들어 암 및 전이의 다른 형태, 예를 들어 유방암, 피부암, 결장 직장암, 췌장암, 전립선암, 폐암 또는 난소암이다.
기타 질병 및 적응증은 염증 (예를 들어, 만성), 죽상 경화증, 류마티스 관절염 및 치은염이다.
혈관신생과 관련된 추가의 질병 및 적응증은 동정맥 기형, 성상 세포종, 융모막 암종, 교모 세포종, 신경교종, 혈관종 (어린이, 모세 혈관), 간암, 증식성 자궁내막, 허혈성 심근, 자궁내막증, 카포시 육종, 황반 변성, 흑색종, 신경모 세포종, 폐색 말초 동맥 질환, 골관절염, 건선, 망막병증 (당뇨성, 증식성), 경피증, 정상피종 및 궤양성 결장염이다.
혈관신생은 내피 세포 및 주위 조직에 특이적인 수용체와 관련된다. 상기 표지들은 성장 인자 수용체, 예를 들어 VEGF 및 인테그린 과의 수용체들을 포함한다. 면역 조직 화학적 연구 결과, 다양한 인테그린, 아마 가장 중요하게는 αν 군이 혈관의 선단 표면 상에서 발현되고 [Conforti, G., et al. (1992) Blood 80:37-446], 순환하는 리간드에 의한 표적화에 이용될 수 있는 것으로 입증되었다 [Pasqualini, R., et al. (1997) Nature Biotechnology 15:542-546]. α5β1 또한 피브로넥틴 매트릭스의 조합을 촉진하고 피브로넥틴에 대한 세포의 접합을 개시하는데 중요한 인테그린이다. 이는 또한 세포 이동 [Bauer, J. S., (1992) J. Cell Biol. 116:477-487] 및 종양 침윤과 전이 [Gehlsen, K. R., (1988) J. Cell Biol. 106:925-930]에 결정적인 역할을 한다.
인테그린 ανβ3은 혈관신생과 관련있는 것으로 알려진 수용체 중 하나이다. ανβ3 인테그린 수용체/리간드 상호 작용의 길항제는 아폽토시스를 유도하고 혈관 성장을 억제하기 때문에, 자극된 내피 세포는 혈관신생 과정의 중요한 시기 동안 생존을 위해 상기 수용체에 의존하는 것 같다.
인테그린은 α- 및 β-서브유닛이 세포막 지질 이중막을 관통하는 이종 이량체 분자이다. α-서브유닛은 그의 세포외 사슬 상에 4개의 Ca2+결합 도메인을 가지고, β-서브유닛은 다수의 세포외 시스테인-풍부 도메인을 갖는다.
세포 부착에 관여되는 다수의 리간드 (예를 들어, 피브로넥틴)는, 아르기닌-글리신-아스파르트산 (RGD)의 트리펩티드 서열을 포함한다. RGD 서열은 이 서열을 나타내는 리간드와 세포 표면 상의 수용체 간의 1차 인지 부위로서 작용하는 것 같다. 통상적으로, 리간드와 수용체 간의 2차 상호 작용이 상호 작용의 특이성을 증강시키는 것으로 여겨진다. 이러한 2차 상호 작용은, RGD 서열에 직접 인접해 있는 리간드와 수용체 잔기 사이에서 또는 RGD 서열로부터 멀리 떨어진 부위에서 일어날 수 있다.
RGD 펩티드는 일 범위의 인테그린 수용체에 결합하고, 임상 환경에 중요한 용도를 갖는 다수의 세포 현상을 조절하는 효능을 갖는 것으로 알려져 있다. (Ruoslahti, J. Clin. Invest., 87:1-5 (1991)). 아마 가장 널리 연구된 RGD 펩티드 및 그의 유사체의 효과는 혈소판 인테그린 GpIIbIIIa를 표적화하는 곳에서 항-혈전제로서 그의 용도와 관련된다.
ανβ3 또는 ανβ5 길항제의 투여에 의한 조직에서 혈관신생의 억제는, 예를 들어 항체 또는 RGD 함유 펩티드를 사용하는 WO 97/06791 및 WO 95/25543에기술되어 있다. EP 578083은 일련의 모노-시클릭 RGD 함유 펩티드를 기술하고, WO 90/14103은 RGD-항체를 청구한다. 하우브너 (Haubner) 등의 문헌 [J. Nucl. Med. (1999); 40:1061-1071]은, 모노시클릭 RGD 함유 펩티드에 기초한 신규 군의 종양 표적화를 위한 추적자를 기술한다. 그러나, 전신 자기 방사법 영상화를 이용한 생물분포 연구 결과,125I-표지된 펩티드는 매우 신속한 혈액내 제거율 및 주로 높은 백그라운드를 야기하는 간 담즙 분비 경로를 갖는 것으로 나타났다.
다중 다리를 함유하는 시클릭 RGD 펩티드는 또한, WO 98/54347 및 WO 95/14714에 기술되어 있다. 생체내 바이오팬닝 (biopanning, WO 97/10507)으로부터 유도된 펩티드는, 다양한 표적화 용도에 사용된다. 서열 CDCRGDCFC (RGD-4C)는 독소루비신과 같은 약물의 표적화 (WO 98/10795), 핵산 및 아데노바이러스의 세포에 대한 표적화에 사용되어 왔다 (WO 99/40214, WO 99/39734, WO 98/54347, WO 98/54346, US 5846782 참조). 하지만, 다수의 시스테인 잔기를 함유하는 펩티드는 다수의 디술파이드 이성질체가 생길 수 있는 단점을 가진다. RGD-4C와 같은 4개의 시스테인 잔기를 갖는 펩티드는, 3개의 다른 디술파이드 접힌 형태를 형성할 가능성이 있다. RGD 약리기는 3개의 다른 입체 구조를 갖기 때문에, 이성질체는 인테그린 수용체에 대해 변화하는 친화도를 가질 것이다.
펩티드계 화합물을 포함하는 RGD의 추가의 예는, PCT/NO01/00146 및 PCT/NO01/00390에서 찾을 수 있고, 그 내용은 본원에 참고로 삽입된다.
따라서, 생체내 혈관신생과 관련된 인테그린 수용체의 효과적인 표적화 및영상화는, 화학적으로 견고하고 안정적이며 선택적인 고친화도 RGD계 벡터를 필요로 한다. 또한, 분비 경로는 백그라운드의 문제점을 줄이기 위해서 영상제를 설계할 때 중요한 인자이다. 이러한 엄격한 조건들은 본 발명에 기술된 비시클릭 구조에 의해 충족된다.
본 발명은 신규 펩티드계 화합물, 및 치료적으로 유효한 요법 뿐만 아니라 진단 영상화 기술에 있어서 그의 용도에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 혈관신생과 관련된 수용체, 특히 인테그린 수용체, 예를 들어 ανβ3 인테그린 수용체에 결합하는 표적화 벡터로서의 상기 펩티드계 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 이러한 조영제들은 예를 들어 악성 질병, 심장병, 자궁 내막증, 염증-관련 질환, 류마티스 관절염 및 카포시 육종의 진단에 사용될 수 있다. 또한, 상기 약물들은 이러한 질병의 치료적 요법에 사용될 수 있다.
본 발명의 한 면은 청구 범위에 정의된 바와 같은 화학식 I의 신규 펩티드계 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 인테그린 수용체에 대해 친화도, 예를 들어 인테그린 ανβ3에 대해 친화도를 갖는다.
화학식 I의 화합물은 2개 이상의 다리를 포함하고, 여기서 한 다리는 디술파이드 결합을 형성하며 두 번째 다리는 티오에테르 (술파이드) 결합을 포함하며, 여기서 다리는 펩티드 잔기를 '중첩된' 구조로 접는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 1 분자 잔기 당 최대 1개의 디술파이드 다리를 갖는다. 본 발명에 정의된 화합물은 생체내에서와 표지화 동안, 예를 들어 테크네튬으로의 표지화 동안 사용되는 조건하에서 놀라울 정도로 안정적이다.
상기 신규 화합물은 치료적으로 유효한 치료 및 영상화 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에 기술된 신규 펩티드계 화합물 또는 그의 생리학상 허용되는 염은 하기 화학식 I으로 정의된다:
상기 식에서,
G는 글리신이고,
D는 아스파르트산이고,
R1은 -(CH2)n- 또는 -(CH2)n-C6H4-이며, 바람직하게는 R1은 -(CH2)-이며, 여기서 n은 1 내지 10의 양의 정수이고,
h는 1 또는 2의 양의 정수이고,
X1은 산 또는 아민과 같은 관능성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기, 바람직하게는 아스파르트산 또는 글루탐산, 라이신, 호모라이신, 디아미노알킬산 또는 디아미노프로피온산 잔기이고,
X2및 X4는 독립적으로 디술파이드 결합을 형성할 수 있는 아미노산 잔기, 바람직하게는 시스테인 또는 호모시스테인 잔기이고,
X3는 아르기닌, N-메틸아르기닌 또는 아르기닌 유사체, 바람직하게는 아르기닌이고,
X5는 소수성 아미노산 또는 그의 유도체, 바람직하게는 티로신, 페닐알라닌,3-요오도-티로신 또는 나프틸알라닌 잔기, 더욱 바람직하게는 페닐알라닌 또는 3-요오도-티로신 잔기이고,
X6은 티올-함유 아미노산 잔기, 바람직하게는 시스테인 또는 호모시스테인 잔기이고,
X7은 존재하지 않거나 또는 바람직하게는 1 내지 10 유닛의 단분산 PEG 구성 단위를 포함하는 단분산 PEG 구성 단위에 기초하고, 상기 제제의 약동학 및 혈액내 제거율을 변형시키는 기능을 갖는 균일 생변형제 잔기이다. 또한, X7은 1 내지 10 아미노산 잔기, 바람직하게는 글리신, 라이신, 아스파르트산 또는 세린이다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, X7은 단분산 PEG-유사 구조, 하기 화학식 II의 17-아미노-5-옥소-6-아자-3,9,12,15-테트라옥사헵타데칸산의 중합 반응을 포함하는 생변형제 유닛이다:
상기 식에서,
n은 1 내지 10의 정수이고, 여기서 C-말단 유닛은 아미드 잔기이다.
W1은 존재하지 않거나 또는 스페이서 잔기이고, 바람직하게는 글루타르산 및(또는) 숙신산 및(또는) 폴리에틸렌글리콜계 유닛 및(또는) 하기 화학식 II의 유닛으로부터 유래되고,
<화학식 II>
Z1은 하기 화학식 III의 킬레이트제로 나타내어질 수 있는 항종양제, 킬레이트제 또는 리포터 잔기이다:
상기 식에서,
각 R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 R기이고;
각 R기는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬, C3-10알킬아릴, C2-10알콕시알킬, C1-10히드록시알킬, C1-10알킬아민, C1-10플루오로알킬이거나, 또는 2개 이상의 R기는 그들이 결합된 원자와 함께 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 포화 또는 불포화 고리를형성하거나, 또는 하기 화학식 a, b, c 및 d의 킬레이트제일 수 있다.
킬레이트제의 바람직한 예는 하기 화학식 e로 나타내어진다.
화학식 III의 킬레이트제를 함유하는 복합체는, 중성 pH 근처에서 수성 조건하에 실온에서 방사능 표지되어 우수한 방사능 화학적 순도, RCP를 제공할 수 있다. 실온에서 펩티드 성분의 디술파이드 다리가 열릴 위험성은 승온에서보다 낮다. 실온에서 복합체를 방사능 표지하는 것의 추가의 장점은, 병원 약학에서 간단한 과정이라는 점이다.
스페이서 잔기 W1의 역할은, 상대적으로 대형인 킬레이트제를 펩티드 성분의활성 부위로부터 거리를 두는 것이다. 스페이서 잔기 W1은 또한, 대형인 항종양제를 펩티드의 활성 부위로부터 멀리 두는데 이용될 수 있다.
생변형제, X7은 화합물의 약동학 및 혈액내 제거율을 변화시키는 것으로 밝혀졌다. 생변형제는 조직, 즉 근육, 간 등이 화합물을 보다 적게 흡수하게 하므로, 백그라운드 간섭이 낮아 더욱 우수한 진단 영상을 제공한다. 분비는 생변형제의 추가의 장점으로 인해, 주로 신장을 통해 일어난다.
하지만, 화학식 I의 화합물은 또한, 표 I에 정의된 바와 같은 킬레이트제, Z1을 포함할 수 있다.
본 발명의 일부 면에서, Z1은 리포터 잔기를 함유하고, 상기 리포터 잔기는 방사성 핵종을 포함한다. 킬레이트제에 대한 추가의 정의는 하기 표 I에 열거했다.
리간드 군 구조 정의
아민옥심 Y1-8은 H, 알킬, 아릴 또는 그의 조합일 수 있고,Y4 또는 Y5는 펩티드 벡터에 결합될 수 있는 적합한 관능기 - 예를 들어, 바람직하게는 알킬아민, 알킬술파이드, 알콕시, 알킬 카르복실레이트, 아릴아민, 아릴 술파이드 또는 α-할로아세틸을 함유하고,m'=n'= 1일 때 X = C 또는 N이고,m'=n'= 2일 때 X= N이다.
MAG3 형태 p = 보호기 (바람직하게는, 벤조일, 아세틸, EOE)이고;Y1, Y2는 펩티드 벡터에 결합될 수 있는 적합한 관능기; 바람직하게는 H (MAG3), 또는 L 또는 D형의 임의의 아미노산 측쇄를 함유한다.
G4 형태 리간드 Y1, Y2, Y3 - 펩티드 벡터에 결합될 수 있는 적합한 관능기; 바람직하게는 H, 또는 L 또는 D형의 임의의 아미노산 측쇄를 함유한다.
테트라-아민 리간드 Y1-Y6은 H, 알킬, 아릴 또는 그의 조합일 수 있고,여기서 Y1-6기는 킬레이트가 벡터에 결합될 수 있는 하나 이상의 관능성 잔기 - 예를 들어, 바람직하게는 알킬아민, 알킬술파이드, 알콕시, 알킬 카르복실레이트, 아릴아민, 아릴 술파이드 또는 α-할로아세틸을 함유한다.
리간드 군 구조 정의
실람 형태 리간드 Y1-5는 H, 알킬, 아릴 또는 그의 조합일 수 있고, 여기서 Y1-5기는 킬레이트가 벡터에 결합될 수 있는 하나 이상의 관능성 잔기 - 예를 들어, 바람직하게는 알킬아민, 알킬술파이드, 알콕시, 알킬 카르복실레이트, 아릴아민, 아릴 술파이드 또는 α-할로아세틸을 함유한다.
디아민디페놀 Y1, Y2 - H, 알킬, 아릴이고, 여기서Y1 또는 Y2기는 킬레이트가 벡터에 결합될 수 있는 관능성 잔기 - 예를 들어, 바람직하게는 알킬아민, 알킬술파이드, 알콕시, 알킬 카르복실레이트, 아릴아민, 아릴 술파이드 또는 α-할로아세틸을 함유하고,W= C, N이고,m'=n'= 1 또는 2이다.
HYNIC V = 벡터에 대한 링커 또는 벡터 자체.
아미드 티올 P = 보호기 (바람직하게는, 벤조일, 아세틸, EOE)이고;Y1-5 = H, 알킬, 아릴이거나; 또는 Y3은 L 또는 D 아미노산 측쇄 또는 글리신이고, 카르복실레이트는 아미드 결합으로 벡터에 결합되는데 사용될 수 있다.다르게는, R1-5기는 킬레이트가 벡터에 결합될 수 있는 관능성 잔기 - 예를 들어, 알킬아민, 알킬술파이드, 알콕시, 알킬 카르복실레이트, 아릴아민, 아릴 술파이드 또는 α-할로아세틸을 함유한다.
본 발명의 화학식 I의 일부 면에서, Z1잔기는18F 동위 원소 또는 Cu의 동위원소의 결합, 보결 분자단으로서 또는 치환이나 첨가 반응에 의한 제제로의 혼입을 포함한다. 따라서, 결과 화합물은 양전자 방출 단층 촬영술 (PET) 영상화에 사용될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 한 면에서, Z1은 항종양제로 나타내어진다. 이 면에서, 화합물은 암과 관련된 혈관신생 부위를 표적화하여 질병 부위에 항종양제를 전달할 수 있다.
항종양제는 시클로포스파미드, 클로로암부실, 부술판, 메토트렉세이트, 시타라빈, 플루오로우라실, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 테니포시드, 시스플라틴, 암사크린, 도세탁셀로 나타내어질 수 있지만, 넓은 범위의 기타 항종양제도 사용될 수 있다.
본원에 기술된 복합체의 펩티드 성분은 바람직하게는, 유리 아미노- 또는 카르복시-말단이 없다. 이는 상기 화합물의 효소성 분해에 대한 내성을 현저히 상승시키고, 그 결과 다수의 공지된 유리 펩티드에 비해 증가된 생체내 안정성을 갖는다.
본원에 사용된 용어 '아미노산'은 가장 넓은 의미로서 단백질성 L-아미노산, D-아미노산, 화학적으로 개질된 아미노산, N-메틸, Cα-메틸 및 아미노산 측쇄 유사체 및 비자연적인 아미노산, 예를 들어 나프틸알라닌을 나타낸다. 임의의 천연 아미노산 또는 상기 천연 아미노산의 유사체가 바람직하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 일부 바람직한 실시태양은, 하기 I-IV의 화합물로 기술된다.
화합물 I
화합물 II
화합물 III
화합물 IV
대부분의 경우, 펩티드의 아미노산은 모두 L-형이 바람직하다. 하지만, 본 발명의 일부 실시태양에서, 펩티드의 1, 2, 3 또는 그 이상의 아미노산은 바람직하게는 D-형이다. 상기 D-형 아미노산이 포함되어, 화합물의 혈청 안정성에 현저한 영향을 줄 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 I에 정의된 바와 같은 임의의 아미노산 잔기는 천연 아미노산이며 독립적으로 D 또는 L 입체 구조 중 임의의 것일 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은, 고친화도 RGD계 벡터이다. 본원에 사용된 용어인 '고친화도 RGD계 벡터'는, ανβ3 인테그린에 대한 경쟁 결합 검정법에서 < 10 nM, 바람직하게는 < 5 nM의 Ki (Ki 수치는 공지된 고친화도 리간드 에키스타틴과의 경쟁으로 측정되었다)를 갖는 화합물이다. 상기 경쟁 검정법을 수행하는 방법은 당 분야에 공지되어 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 제약학상 허용되는 보강제, 부형제 또는 희석제와 함께 유효량 (예를 들어, 생체내 영상화에서 영상의 조영 증강에 효과적인 양)의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 제약학상 허용되는 보강제, 부형제 또는 희석제와 함께 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 산 부가염을 포함하는, 질병 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
기타 대표적인 스페이서 (W1) 요소는 구조형 다당류, 저장형 다당류, 폴리아미노산 및 그의 메틸 및 에틸 에스테르, 및 폴리펩티드, 올리고당 및 올리고뉴클레오티드를 포함하고, 이는 효소 절단 부위를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다.
본 발명의 조영제에서 리포터 잔기 (Z1)는, 생체내 진단 영상화 절차에서 직접적으로 또는 간접적으로 검출할 수 있는 임의의 잔기일 수 있다. 바람직하게는, 조영제는 하나의 리포터를 함유한다. 검출 가능한 방사선 (예를 들어, 방사능 붕괴에 의한)을 방출할 수 있거나 또는 방출하도록 될 수 있는 잔기가 바람직하다.
MR 영상화에서 리포터는 비 제로 핵 스핀 동위 원소 (19F와 같은) 또는 홑전자 스핀, 및 나아가 상자기성, 초상자기성, 준강자성 또는 강자성을 갖는 물질일 수 있고; 광 영상화에서 리포터는 광 산란제 (예를 들어, 유색 또는 무색 입자), 흡광제 또는 광 방출제일 수 있고; 자기 영상화에서 리포터는 검출 가능한 자기성을 가질 수 있고; 전기 임피던스 영상화에서 리포터는 전기 임피던스에 영향을 미칠 수 있고; 섬광법, SPECT, PET 등에서 리포터는 방사성 핵종일 수 있다.
통상적으로 말해서, 리포터는 (1) 킬레이트 가능한 금속 또는 다원자 금속-함유 이온 (즉, TcO 등) (여기서 금속은 고원자 번호 금속 (예를 들어, 37보다 큰 원자 번호), 상자기성 종 (예를 들어, 전이 금속 또는 란탄족), 또는 방사성 동위 원소임), (2) 홑전자 위치인 공유 결합된 비금속 종 (예를 들어, 지속적 유리 라디칼에서 산소 또는 탄소), 고원자 번호 비금속, 또는 방사성 동위 원소, (3) 고원자 번호 원자를 함유하고, 협동 자기 거동 (예를 들어 초상자기성, 준강자성 또는 강자성)을 나타내거나 또는 방사성 핵종을 함유하는 다원자 집단 또는 결정일 수 있다.
특정 바람직한 리포터기 (Z1)은, 하기에 예를 들어 더 자세하게 기술한다.
킬레이트된 금속 리포터는 바람직하게는 하기 군으로부터 선택된다;90Y,99mTc,111In,47Sc,67Ga,51Cr,177mSn,67Cu,167Tm,97Ru,188Re,177Lu,199Au,203Pb 및141Ce.
금속 이온은 바람직하게는, 링커 잔기 상에서 킬란트기에 의해 킬레이트된다. 적절한 킬란트기에 대한 추가의 예는, US-A-4647447, W089/00557, US-A-5367080, US-A-5364613에 기술된다.
존재하는 임의의 킬레이트제를 금속화하는 방법은, 당 분야의 기술 수준의 범위내이다. 금속은 3가지 통상적인 방법, 직접 혼입, 주형 합성 및(또는) 금속교환 중 임의의 하나에 의해 킬란트 잔기로 혼입될 수 있다. 직접 혼입이 바람직하다.
따라서, 금속 이온은 예를 들어 킬레이트제-함유 잔기의 수용액을 바람직하게는 약 4 내지 약 11 범위의 pH를 갖는 수용액 중의 금속염에 단순히 노출시키거나 또는 혼합함으로써, 킬레이트제에 쉽게 착화되는 것이 바람직하다. 염은 임의의 염일 수 있지만, 바람직하게는 금속의 수용성 염, 예를 들어 할로겐염일 수 있고, 더욱 바람직하게는 상기 염은 금속 이온의 킬레이트제와의 결합을 방해하지 않도록 선택된다.
킬레이트제-함유 잔기는 바람직하게는, 약 5 내지 약 9의 pH, 더욱 바람직하게는 약 6 내지 약 8의 pH에서 수용액 중에 존재한다. 킬레이트제-함유 잔기는 완충염, 예를 들어 시트레이트, 카르보네이트, 아세테이트, 포스페이트 및 보레이트와 혼합되어 최적의 pH가 될 수 있다. 바람직하게는, 완충염은 금속 이온의 킬레이트제에 대한 후속적인 결합을 방해하지 않도록 선택된다.
이하의 동위 원소 또는 동위 원소 쌍은, 방사능 표지 방법 또는 킬레이터를 변화시키지 않고 영상화 및 치료에 사용될 수 있다:47Sc21;141Ce58;188Re75;177Lu71;199Au79;47Sc21;131I53;67Cu29;131I53및123I53;188Re75및99mTc43;90Y39및87Y39;47Sc21및44Sc21;90Y39및123I53;146Sm62및153Sm62; 및90Y39및111In49.
바람직한 비금속 원자 리포터는123I,131I 및18F와 같은 방사성 동위 원소, 및19F와 같은 비 제로 핵 스핀 원자, 및 I와 같은 중원자를 포함한다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 요오드 또는 불소의 방사성 동위 원소의 사용이 특히 고려된다. 예를 들어, 만일 펩티드 또는 링커가 공유 결합 형성 반응에서 요오드 또는 불소에 의해 화학적으로 치환될 수 있는 치환기, 예를 들어 히드록시페닐 또는 p-니트로벤조일 관능기를 포함하는 치환기를 포함한다면, 상기 치환기는 당 분야에 공지된 방법에 의해 각각 요오드 또는 불소의 방사성 동위 원소로 표지될 수 있다. 상기 종들은 치료 및 진단 영상화 용도로 사용될 수 있다. 반면, 동시에 동일한 펩티드-링커 상의 킬레이트제에 결합된 금속은 또한, 치료 또는 진단 영상화 용도로 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시태양은, 특히 종양 영상화에 사용하기 위한 화학식 (I)의 방사능 표지된 시약에 관한 것이다.
본 발명의 진단 시약은, 특정 영상화 기술로 바람직한 조영을 얻기에 충분한 양으로 영상화를 위해 환자에게 투여될 수 있다. 리포터가 금속인 경우, 통상적으로 환자의 체중 kg 당 0.001 내지 5.0 mmole의 킬레이트된 영상화 금속 이온의 용량이 적절한 조영 증강을 달성하기에 효과적이다. 리포터가 방사성 핵종인 경우, 70 kg 체중에는 0.01 내지 100 mCi, 바람직하게는 0.1 내지 50 mCi의 용량이 정상적으로 충분할 것이다.
치료 용도를 위한 본 발명의 화합물의 용량은 치료되는 증상에 좌우될 것이지만, 통상적으로 1 pmol/체중 kg 내지 1 mmol/체중 kg 정도가 될 것이다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물은 충분히 당 분야의 기술 범위 내의 방법으로 생리학상 허용되는 담체 또는 부형제를 사용하여 투여를 위해 제제화될 수 있다. 예를 들어, 임의로 제약학상 허용되는 부형제를 첨가한 화합물은 수성 매질 중에 현탁 또는 용해될 수 있고, 그 다음 결과 용액 또는 현탁액이 멸균될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 생체내 영상화에서 검출 가능할 수 있을 뿐만 아니라, 질병의 치료에 치료적으로 유효할 수 있다. 따라서, 예를 들어 리포터 잔기 상의 벡터는 예를 들어, 벡터 잔기의 방사성 핵종 리포터의 방사능 치료적 영향에 의해 치료 효과를 가질 수 있다.
따라서, 치료 조성물 (약제)의 제조, 및 사람 또는 동물체의 치료적 또는 예방적 치료, 바람직하게는 암 치료 방법에 있어서 화학식 I의 화합물의 용도 또한, 본 발명의 다른 면으로 간주된다.
본 출원의 경우에 사용될 수 있는 리포터의 추가의 예는, W098/47541의 63-66와 70-86 페이지에 기술되어 있고, 이 페이지의 개시 내용은 전부 본원에 참고 자료로 혼입된다. 본원에서 상기 페이지에 개시된 각각 및 모든 리포터 또는 그 부분은, 본 출원의 발명의 설명의 부분으로 간주된다.
본 발명의 추가의 면으로부터, 사람 또는 동물체에 조영 매질을 투여하고 상기 신체의 적어도 일부분의 영상을 형성하는 것을 포함하는 진단 방법에 사용하기 위한, 상기 조영 매질의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 제공된다.
또한 본 발명의 추가의 면으로부터, 조영제가 섬광법, PET 또는 SPECT 방식으로 분포되는 사람 또는 동물체, 예를 들어 혈관계에 상기 조영제를 투여하고 상기 신체의 적어도 일부분의 영상을 형성하는 것을 포함하는 (상기 조영제는 화학식 I의 화합물이 사용된다), 사람 또는 동물체의 영상 형성 방법이 제공된다.
또한 본 발명의 추가의 면으로부터, 화학식 I의 화합물을 포함하는 조영제 조성물이 미리 투여된 사람 또는 동물체의 증강된 영상 형성 방법 (상기 방법은 상기 신체의 적어도 일부분의 영상 형성을 포함한다)이 제공된다.
또한 본 발명의 추가의 면으로부터, 암, 바람직하게는 혈관신생과 관련된 증상을 치료하는 약물, 예를 들어 세포 독성제에 의한 사람 또는 동물체의 치료 효과를 관찰하는 방법 (상기 방법은 상기 신체에 화학식 I의 시약의 투여 및 세포 수용체, 바람직하게는 내피 세포 수용체 및 특히 ανβ3 수용체에 의한 상기 시약의 흡수의 검출을 포함하고, 상기 투여 및 검출은 임의적이지만 바람직하게는 예를 들어, 상기 약물에 의한 치료 전, 동안과 후에 반복적으로 이루어진다)이 제공된다.
본 발명의 화합물은 모든 공지된 화학 합성 방법으로 합성될 수 있지만, 특히 유용한 것은 자동화 펩티드 합성기를 사용하는 메리필드의 고상 방법 (J. Am. Chem. Soc., 85:2149 (1964))이다. 펩티드 및 펩티드 킬레이트는 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 정제될 수 있고, 시험관내 스크린 시험 전에 질량 분광법 및 분석 HPLC로 특징화될 수 있다.
본 발명은 이하의 비제한적 실시예에 의해 더 예시될 것이다.
실시예 1:
디술파이드 [Cys 2-6 ]티오에테르 시클로 [CH 2 CO-Lys(cPn2l6-글루타릴)-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-NH 2 의 합성
1 a) cPn2l6 킬레이트의 합성
테크네튬 킬레이트 cPn2l6의 합성에 대한 상세한 내용에 있어서, 독자는 특허 출원 GBO116815.2을 참고로 한다.
1 b) cPn2l6-글루타르산 중간체의 합성
cPn2l6 (100 mg, 0.29 mmol)을 DMF (10 mL)에 용해하고, 글루타르산 무수물 (33 mg, 0.29 mmol)을 교반하면서 나누어 첨가했다. 반응물을 23시간 동안 가열하여, 목적 생성물로 완전히 전환시켰다. RP-HPLC 후 순수 산을 우수한 수율로 얻었다.
1 c) cPn2l6-글루타르산의 테트라플루오로티오페닐 에스테르의 합성
DMF (2 mL) 중의 cPn2l6-글루타르산 (300 mg, 0.66 mmol)에, HATU (249 mg, 0.66 mmol) 및 NMM (132 μL, 1.32 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 테트라플루오로티오페놀 (0.66 mmol, 119 mg)을 첨가했다. 용액을 10분 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 20%의 아세토니트릴/물 (8 mL)로 희석하고, 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 110 mg의 목적 생성물을 얻고 동결 건조했다.
1 d) ClCH 2 CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-NH 2 의 합성
1 mmol의 아미노산 카트리지를 사용하는 0.25 mmol 스케일의 링크 아미드 (Rink Amide) AM 수지로 출발하여, ABI 433A 자동화 펩티드 합성기 상에서 펩티드를 합성했다. 아미노산을 커플링하기 전에 HBTU로 전활성화시켰다. N-말단 아민기를 DMF 중의 클로로아세트산 무수물 용액으로 30분 동안 클로로아세틸화하였다.
TIS (5%), H2O (5%) 및 페놀 (2.5%)을 함유하는 TFA 중에서 2시간 동안, 수지로부터 펩티드 및 측쇄 보호기 (tBu를 제외)를 동시에 제거했다.
워크업 후, 295 mg의 조펩티드를 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 (Phenomenex Luna) 3 μC18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 6.42분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1118.5에서 M+H, 실측치, 1118.6에서.
1 e) 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-NH 2 의 합성
295 mg의 ClCH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-NH2를 물/아세토니트릴에 용해했다. 혼합물을 암모니아 용액으로 pH 8로 맞추고, 16시간 동안 교반했다.
워크업 후, 217 mg의 조펩티드를 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3μC18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 6.18분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1882.5에서 M+H, 실측치, 1882.6에서.
1 f) 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-NH 2 의 합성
217 mg의 티오에테르 시클로[CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-NH2를 아니솔 (500 μL), DMSO (2 mL) 및 TFA (100 mL)의 용액으로 60분 동안 처리한 다음, TFA를 진공하에서 제거하고 디에틸 에테르를 첨가하여 펩티드를 침전시켰다.
분취 HPLC (페노메넥스 루나 10 μ C18 (2) 250 x 50 mm 컬럼)에 의한 조물질 (202 mg)의 정제를, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 60분에 걸쳐 0-30% B로 50 mL/min의 유량에서 수행했다. 동결 건조후, 112 mg의 순수 물질을 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 5.50분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 968에서 M+H, 실측치, 971에서.
1 g) 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys(cPn216-글루타릴)-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-NH 2 의 합성
9.7 mg의 디술파이드 [Cys2-6] 티오에테르 시클로 [CH2CO-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-NH2, 9.1 mg의 cPn216 킬레이트 활성 에스테르 및 6 μL의 N-메틸모르폴린을, DMF (0.5 mL)에 용해했다. 혼합물을 3시간 동안 교반했다.
분취 HPLC (페노메넥스 루나 5 μ C18 (2) 250 x 21.20 mm 컬럼)에 의한 반응 혼합물의 정제를, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 40분에 걸쳐 0-30% B로, 10 mL/min의 유량에서 수행했다. 동결 건조후, 5.7 mg의 순수 물질을 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 0-30% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 7.32분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1407.7에서 M+H, 실측치, 1407.6에서.
실시예 2:
n = 1일 때 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys(cPn216-글루타릴)-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성.
2 a) 17-(Fmoc-아미노)-5-옥소-6-아자-3,9,12,15-테트라옥사헵타데칸산의 합성
상기 구성 단위는 Fmoc 화학으로 고상에 커플링된다. 상기 구성 단위의 커플링된 형태는, 간단히 (PEG)n(여기서, n은 양의 정수임)로 지칭된다.
1,11-디아지도-3,6,9-트리옥사운데칸
건조 THF (100 ml) 중의 건조 테트라에틸렌 글리콜 (19.4 g, 0.100 mol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (25.2 g, 0.220 mol)의 용액을 아르곤 하에 두고, 얼음/물 배스에서 0℃로 냉각했다. 플라스크에 건조 THF (25 ml) 중의 트리에틸아민 (22.6 g, 0.220 mol)의 용액을 45분에 걸쳐 적가했다. 1시간 후, 냉각조를 제거하고 4시간 동안 교반을 지속했다. 물 (60 ml)을 첨가했다. 혼합물에 탄산수소나트륨 (6 g, pH 8까지) 및 아지드화 나트륨 (14.3 g, 0.220 mmol)을 순서대로 첨가했다. THF를 증류 제거하고, 수용액을 24시간 동안 환류했다 (2층이 형성됨). 혼합물을냉각하고, 에테르 (100 ml)를 첨가했다. 수성상을 염화나트륨으로 포화시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에테르로 추출했다 (4 x 50 ml). 합한 유기상을 염수 (2 x 50 ml)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 여과 및 농축하여, 22.1 g (91%)의 황색 오일을 얻었다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용했다.
11-아지도-3,6,9-트리옥사운데칸아민
기계적으로 강하게 교반된 5% 염산 (200 ml) 중의 1,11-디아지도-3,6,9-트리옥사운데칸 (20.8 g, 0.085 mol)의 현탁액에, 에테르 (150 ml) 중의 트리페닐포스핀 (19.9 g, 0.073 mol)의 용액을 실온에서 3시간에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 더 교반했다. 상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄 (3 x 40 ml)으로 추출했다. 수성상을 얼음/물 배스에서 냉각하고, KOH를 첨가하여 pH를 약 12로 맞추었다. 생성물을 디클로로메탄 (5 x 50 ml)으로 추출했다. 합한 유기상을 건조시켰다 (MgSO4). 여과 및 증발시켜 14.0 g (88%)의 황색 오일을 얻었다. MALDI-TOF 질량 분광법 (매트릭스: α-시아노-4-히드록시신남산)에 의한 분석으로, 예측하던 대로 219에서 M+H 피크를 얻었다.1H (500 MHz) 및13C (125 MHz) NMR 분광법을 사용하여 추가로 특징화하여 구조를 검증했다.
17-아지도-5-옥소-6-아자-3,9,12,15-테트라옥사헵타데칸산
디클로로메탄 (100 ml) 중의 11-아지도-3,6,9-트리옥사운데칸아민 (10.9 g, 50.0 mmol)의 용액에, 디글리콜산 무수물 (6.38 g, 55.0 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다. HPLC 분석 (컬럼 비닥 (Vydac) 218TP54; 용매: A =물/0.1% TFA이고 B = 아세토니트릴/0.1% TFA; 20분에 걸쳐 4-16% B의 구배; 유량 1.0 ml/min; 214 및 284 nm에서 UV 검출) 결과, 출발 물질이 체류 시간 18.3분의 생성물로 완전히 전환된 것으로 나타났다. 용액을 농축하여 황색 시럽을 정량적 수율로 얻었다. 생성물을 LC-MS (ES 이온화)로 분석하여, 예측하던 대로 335에서 [MH]+를 얻었다.1H (500 MHz) 및13C (125 MHz) NMR 분광법은 구조와 일치했다.
생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에 사용했다.
17-아미노-5-옥소-6-아자-3,9,12,15-테트라옥사헵타데칸산
물 (100 ml) 중의 17-아지도-5-옥소-6-아자-3,9,12,15-테트라옥사헵타데칸산 (8.36 g, 25.0 mmol)의 용액을, H2(g)-Pd/C (10%)로 환원했다. LC-MS 분석 결과 출발 물질이 완전히 전환된 것으로 나타날 때까지 반응을 진행시켰다 (컬럼 비닥 218TP54; 용매: A = 물/0.1% TFA이고 B = 아세토니트릴/0.1% TFA; 20분에 걸쳐 4-16% B의 구배; 유량 1.0 ml/min; 214 및 284 nm에서 UV 검출, ES 이온화로 출발 물질에 대해 335 및 생성물에 대해 309에서 M+H를 얻음). 용액을 여과하고 직접 다음 단계에 사용했다.
17-(Fmoc-아미노)-5-옥소-6-아자-3,9,12,15-테트라옥사헵타데칸산
상기 (25.0 mmol의 아미노산에 상응하는)로부터의 17-아미노-5-옥소-6-아자-3,9,12,15-테트라옥사헵타데칸산의 수용액에, 중탄산나트륨 (5.04 g, 60.0 mmol) 및 디옥산 (40 ml)을 첨가했다. 디옥산 (40 ml) 중의 Fmoc-클로라이드 (7.11 g, 0.275 mol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 디옥산을 증발 제거하고 (로타베이퍼), 수성상을 에틸 아세테이트로 추출했다. 염산을 첨가하여 수성상을 산성화하고, 침전된 물질을 클로로포름으로 추출했다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 여과 및 농축하여, 11.3 g (85%)의 황색 시럽을 얻었다. LC-MS 분석 (컬럼 비닥 218TP54; 용매: A = 물/0.1% TFA이고 B = 아세토니트릴/0.1% TFA; 20분에 걸쳐 40-60% B의 구배; 유량 1.0 ml/min; 214 및 254 nm에서 UV 검출, ES 이온화로 예상하던 대로 5, 8분에 531에서 M+H 생성물 피크를 얻었다)으로 구조를 확인했다. 분석 결과 부산물의 함량은 매우 낮았으며, 물질을 추가의 정제없이 사용했다.
2 b) n = 1일 때 ClCH 2 CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-NH 2 의 합성
PEG 유닛을 0.25 mmol 스케일 상에서 출발하여 HATU 활성화로 매개되는 링크 아미드 AM 수지에 수동으로 커플링시켰다. 잔류하는 펩티드를 1 mmol의 아미노산 카트리지를 사용하여, ABI 433A 자동화 펩티드 합성기 상에 조립하였다. 커플링 전에 HBTU를 사용하여 아미노산을 전활성화시켰다. 30분 동안 DMF 중의 클로로아세트산 무수물의 용액을 사용하여, N-말단 아민기를 클로로아세틸화하였다.
TIS (5%), H20(5%) 및 페놀 (2.5%)을 포함하는 TFA 중에서 2시간 동안, 수지로부터 펩티드 및 측쇄 보호기 (tBu를 제외)를 동시에제거했다.
워크업 후, 322 mg의 조펩티드를 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 6.37분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1409에서 M+H, 실측치, 1415에서).
2 c) n = 1일 때 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성
322 mg의 ClCH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-NH2를 물/아세토니트릴에 용해했다. 혼합물을 암모니아 용액으로 pH 8로 맞추고, 16시간 동안 교반했다.
워크업 후, 조펩티드를 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B= CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 6.22분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1373에서 M+H, 실측치, 1378에서).
2 d) n = 1일 때 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성
티오에테르 시클로[CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)n-NH2를 아니솔 (200 μL), DMSO (2 mL) 및 TFA (100 mL)의 용액으로 60분 동안 처리한 후, TFA를 진공하에서 제거하고 디에틸 에테르를 첨가하여 펩티드를 침전시켰다.
분취 HPLC (페노메넥스 루나 5 μ C18 (2) 250 x 21.20 mm 컬럼)에 의한 70 mg의 조물질의 정제를, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 40분에 걸쳐 0-30% B로 10 mL/min의 유량으로 수행했다. 동결 건조후, 46 mg의 순수 물질을 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 10분에 걸쳐 0-30% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 6.80분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1258.5에서 M+H, 실측치, 1258.8에서).
2 e) n = 1일 때 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys(cPn2l6-글루타릴)-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성
13 mg의 [Cys2-6] 시클로 [CH2CO-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(PEG)n-NH2, 9.6 mg의 cPn216 킬레이트 활성 에스테르 및 8 μL의 N-메틸모르폴린을 DMF (0.5 mL)에 용해했다. 혼합물을 2시간 30분 동안 교반했다.
분취 HPLC (페노메넥스 루나 5 μ C18 (2) 250 x 21.20 mm 컬럼)에 의한 반응 혼합물의 정제를, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 40분에 걸쳐 0-30% B로, 10 mL/min의 유량으로 수행했다. 동결 건조후, 14.2 mg의 순수 물질을 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 0-30% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 7.87분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1697.8에서 M+H, 실측치, 1697.9에서).
실시예 3:
n = 2일 때 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys(cPn216-글루타릴)-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성.
3 a) n = 2일 때 ClCH 2 CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-NH 2 의 합성
실시예 2 b)에 관한 펩티드 어셈블리에서, 두 PEG 유닛을 모두 수동으로 커플링시켰다.
워크업 후, 조펩티드를 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 6.40분).
3 b) n = 2일 때 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성
n = 2일 때 ClCH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-NH2를 물/아세토니트릴에 용해했다. 혼합물을 암모니아 용액으로 pH 8로 맞추고, 16시간 동안 교반했다.
워크업 후, 380 mg의 조펩티드를 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1%TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 6.28분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1663에서 M+H, 실측치, 1670에서).
3 c) n = 2일 때 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성.
n = 2일 때 380 mg의 티오에테르 시클로[CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)n-NH2를, 아니솔 (500 μL), DMSO (2 mL) 및 TFA (100 mL)의 용액으로 60분 동안 처리한 후, TFA를 진공하에서 제거하고 디에틸 에테르를 첨가하여 펩티드를 침전시켰다.
분취 HPLC (페노메넥스 루나 10 μ C18 (2) 250 x 50 mm 컬럼)에 의한 조물질 (345 mg)의 정제를, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 60분에 걸쳐 0-30% B로 50 mL/min의 유량에서 수행했다. 동결 건조후, 146 mg의 순수 물질을 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 10분에 걸쳐 0-30% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 7.42분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1548.6에서 M+H, 실측치, 1548.8에서).
3 d) n = 2일 때 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로 [CH 2 CO-Lys(cPn216-글루타릴)-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성.
146 mg의 [Cys2-6] 시클로[CH2CO-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(PEG)2-NH2, 110 mg의 cPn2l6 킬레이트 활성 에스테르 및 76 μL의 N-메틸모르폴린을, DMF (6 mL)에 용해했다. 혼합물을 9시간 동안 교반했다.
분취 HPLC (페노메넥스 루나 10μ C18 (2) 250 x 50 mm 컬럼)에 의한 반응 혼합물의 정제를, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 60분에 걸쳐 0-30% B로, 50 mL/min의 유량에서 수행했다. 동결 건조후, 164 mg의 순수 물질을 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 0-30% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 8.13분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1988.0에서 M+H, 실측치, 1988.0에서.
실시예 4:
n = 4일 때 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로 [CH 2 CO-Lys(cPn2l6-글루타릴)-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성.
4 a) n = 4일 때 ClCH 2 CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)n-NH 2 의합성
실시예 2 b)에 관한 펩티드 어셈블리에서, 4개의 모든 PEG 유닛을 수동으로 커플링했다.
워크업 후, 조펩티드를 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 6.50분).
4 b) n = 4일 때 티오에테르 시클로[CH 2 C0-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성
ClCH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys-(PEG)4-NH2를, 물/아세토니트릴에 용해했다. 혼합물을 암모니아 용액으로 pH 8로 맞추고, 16시간 동안 교반했다.
워크업 후, 조펩티드를 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때, 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μC18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 6.37분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1122.0에서 [(M+2H)/2], 실측치, 1122.5에서.
4 c) n = 4일 때 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성
티오에테르 시클로[CH2CO-Lys-Cys(tBu)-Arg-Gly-Asp-Cys(tBu)-Phe-Cys]-(PEG)4-NH2를, 아니솔 (100 μL), DMSO (1 mL) 및 TFA (50 mL)의 용액으로 60분 동안 처리한 후, TFA를 진공하에서 제거하고 디에틸 에테르를 첨가하여 펩티드를 침전시켰다.
분취 HPLC (페노메넥스 루나 5 μC18 (2) 250 x 21.20 mm 컬럼)에 의한 조물질 (345 mg)의 정제를, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 40분에 걸쳐 5-50% B로, 10 mL/min의 유량에서 수행했다. 동결 건조후, 12 mg의 순수 물질을 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μ C18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 4.87분).
4 d) n = 4일 때 디술파이드 [Cys 2-6 ] 티오에테르 시클로[CH 2 CO-Lys(cPn216-글루타릴)-Cys 2 -Arg-Gly-Asp-Cys 6 -Phe-Cys]-(PEG)n-NH 2 의 합성
12 mg의 디술파이드 [Cys2-6] 티오에테르 시클로 [CH2CO-Lys-Cys-Arg-Gly-Asp-Cys-Phe-Cys]-(PEG)4-NH2, 5.2 mg의 cPn216 킬레이트 활성 에스테르 및 2 μL의 N-메틸모르폴린을 DMF (0.5 mL)에 용해했다. 혼합물을 7시간 동안 교반했다.
분취 HPLC (페노메넥스 루나 5 μ C18 (2) 250 x 21.20 mm 컬럼)에 의한 반응 혼합물의 정제를, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 40분에 걸쳐 5-50% B로, 10 mL/min의 유량에서 수행했다. 동결 건조후, 8 mg의 순수 물질을 수득했다 (분석 HPLC: 구배, A = H20/0.1% TFA이고 B = CH3CN/0.1% TFA일 때 10분에 걸쳐 5-50% B; 컬럼, 페노메넥스 루나 3 μC18 (2) 50 x 4.6 mm; 유량, 2 mL/min; 검출, UV 214 nm; 생성물 체류 시간, 5.17분). 또한, 질량 분광법으로 생성물 특성화를 수행했다: 예상치, 1284.6에서 [(M+2H)/2], 실측치, 1284.9에서.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    G는 글리신이고,
    D는 아스파르트산이고,
    R1은 -(CH2)n- 또는 -(CH2)n-C6H4-이며, 여기서 n은 1 내지 10의 양의 정수이고,
    h는 1 또는 2의 양의 정수이고,
    X1은 아미노산은 산 또는 아민과 같은 관능성 측쇄를 갖는 아미노산 잔기이고,
    X2및 X4는 독립적으로 디술파이드 결합을 형성할 수 있는 아미노산 잔기이고,
    X3는 아르기닌, N-메틸아르기닌 또는 아르기닌 유사체이고,
    X5는 소수성 아미노산 또는 그의 유도체이고,
    X6은 티올-함유 아미노산 잔기이고,
    X7은 존재하지 않거나 또는 생변형제 잔기이고,
    Z1은 항종양제, 킬레이트제 또는 리포터 잔기이고,
    W1은 존재하지 않거나 또는 스페이서 잔기이다.
  2. 제1항에 있어서, 임의의 아미노산 잔기가 독립적으로 D 또는 L 입체 구조인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R1이 -(CH2)-인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X1이 아스파르트산, 글루탐산, 라이신, 호모라이신 또는 디아미노알킬산, 또는 그의 유도체인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X2, X4및 X6이 독립적으로 시스테인 또는 호모시스테인 잔기인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X3가 아르기닌 잔기인 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X5가 티로신, 페닐알라닌, 3-요오도-티로신 또는 나프틸알라닌 잔기인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X7이 존재하지 않거나 또는 1-10 유닛의 단분산 PEG 구성 단위를 포함하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X7이 존재하지 않거나 또는 1-10 유닛의 하기 화학식 II를 포함하는 화합물.
    <화학식 II>
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X7이 1-10 아미노산 잔기인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X7이 글리신, 라이신, 아스파르트산 또는 세린 잔기, 바람직하게는 글리신인 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z1이 하기 화학식 III의 킬레이트제인 화합물:
    <화학식 III>
    상기 식에서,
    각 R1, R2, R3및 R4는 독립적으로 R기이고;
    각 R기는 독립적으로 H 또는 C1-10알킬, C3-10알킬아릴, C2-10알콕시알킬, C1-10히드록시알킬, C1-10알킬아민, C1-10플루오로알킬이거나, 또는 2개 이상의 R기는 그들이 결합된 원자와 함께 카르보시클릭, 헤테로시클릭, 포화 또는 불포화 고리를 형성한다.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z1이
    인 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z1이 리포터 잔기를 포함하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 리포터 잔기가 금속 방사성 핵종, 상자기성 금속 이온, 형광 금속 이온, 중금속 이온 또는 클러스터 이온을 포함하는 화합물.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 리포터 잔기가90Y,99mTc,111In,47Sc,67Ga,51Cr,177mSn,67Cu,167Tm,97Ru,188Re,177Lu,199Au,203Pb,141Ce 또는18F를 포함하는 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 리포터 잔기가99mTc인 화합물.
  18. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Z1이 항종양제인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 Z1이 시클로포스파미드, 클로로암부실, 부술판, 메토트렉세이트, 시타라빈, 플루오로우라실, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 독소루비신, 다우노루비신, 에토포시드, 테니포시드, 시스플라틴, 암사크린 또는 도세탁셀인 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 W1이 글루타르산 또는 숙신산인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 하기 화학식으로 정의되는 화합물.
    화합물 I
    화합물 II
    화합물 III
    화합물 IV
  22. 생체내 영상화에서 영상의 조영 증강을 위해 사용하거나 또는 질병을 치료하기 위한 하나 이상의 제약학상 허용되는 보강제, 부형제 또는 희석제와 함께, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물.
  23. 사람 또는 동물체에 조영 매질을 투여하고 상기 신체의 적어도 일부분의 영상을 형성하는 것을 포함하는 진단 방법에 사용하기 위한 상기 조영 매질의 제조에 있어서, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  24. 사람 또는 동물체에 조영제를 투여하고, 상기 조영제가 분포되는 상기 신체의 적어도 일부분의 영상을 형성하는 것을 포함하며, 상기 조영제는 제1항 내지제21항 중 어느 한 항의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는, 사람 또는 동물체의 영상 형성 방법.
  25. 제1항의 화합물을 함유하는 조영제 조성물이 미리 투여된 사람 또는 동물체의 적어도 일부분의 영상을 형성하는 것을 포함하는, 상기 사람 또는 동물체의 개선된 영상 형성 방법.
  26. 사람 또는 동물체에 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 화합물 또는 조성물을 투여하며, 세포 수용체에 의한 상기 화합물 또는 조성물의 흡수를 검출하는 것을 포함하고, 상기 투여 및 검출은 임의적이지만 바람직하게는 예를 들어, 상기 화합물 또는 조성물에 의한 치료 전, 동안과 후에 반복적으로 이루어지는, 암과 관련된 증상을 치료하는 약물에 의한 사람 또는 동물체의 치료 효과를 관찰하는 방법.
  27. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 유효량의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 사람 또는 동물체의 암 또는 관련 질환의 치료 방법.
  28. 사람 또는 동물의 암 또는 관련 질환의 치료적 또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
KR1020047000302A 2001-07-10 2002-07-08 펩티드계 화합물 Expired - Lifetime KR100932827B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0116815.2 2001-07-10
GBGB0116815.2A GB0116815D0 (en) 2001-07-10 2001-07-10 Improved chelator conjugates
NO20014954A NO20014954D0 (no) 2001-10-11 2001-10-11 Peptidbaserte forbindelser
NO20014954 2001-10-11
PCT/NO2002/000250 WO2003006491A2 (en) 2001-07-10 2002-07-08 Peptide-based compounds for targeting intergin receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040015797A true KR20040015797A (ko) 2004-02-19
KR100932827B1 KR100932827B1 (ko) 2009-12-21

Family

ID=26246292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047000302A Expired - Lifetime KR100932827B1 (ko) 2001-07-10 2002-07-08 펩티드계 화합물

Country Status (17)

Country Link
US (3) US7521419B2 (ko)
EP (2) EP1404371B1 (ko)
JP (1) JP4510444B2 (ko)
KR (1) KR100932827B1 (ko)
CN (1) CN1622830A (ko)
AU (1) AU2002313616A1 (ko)
BR (1) BRPI0210886B8 (ko)
CA (1) CA2452923C (ko)
ES (1) ES2719088T3 (ko)
HU (1) HU230901B1 (ko)
IL (2) IL159310A0 (ko)
MX (1) MXPA04000173A (ko)
NO (1) NO333066B1 (ko)
NZ (1) NZ530156A (ko)
PL (1) PL207834B1 (ko)
RU (1) RU2303042C2 (ko)
WO (1) WO2003006491A2 (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1404371B1 (en) * 2001-07-10 2019-03-13 GE Healthcare UK Limited Peptide-based compounds for targeting intergin receptors
GB0206750D0 (en) 2002-03-22 2002-05-01 Amersham Plc Radiofluorination methods
NO20030115D0 (no) * 2003-01-09 2003-01-09 Amersham Health As Kontrastmiddel
WO2004069281A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-19 The General Hospital Corporation Bifunctional molecules comprising at least one integrin-binding and their use in imaging and therapy of angiogenesis and related disorders
GB0305704D0 (en) * 2003-03-13 2003-04-16 Amersham Plc Radiofluorination methods
NO20033115D0 (no) * 2003-07-08 2003-07-08 Amersham Health As Peptid-baserte forbindelser
GB0317815D0 (en) 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
US7785566B2 (en) 2003-11-06 2010-08-31 Ge Healthcare, Inc. Pharmaceutical compounds
GB0416062D0 (en) * 2004-07-19 2004-08-18 Amersham Plc Improved N4 chelator conjugates
US7431914B2 (en) 2003-11-24 2008-10-07 Ge Healthcare As Contrast agent
EP3075247B1 (en) 2004-02-02 2022-10-12 BioSight Ltd. Conjugates for cancer therapy and diagnosis
JP2007526300A (ja) * 2004-03-04 2007-09-13 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ 医薬化合物
EP1765863B1 (en) 2004-06-16 2011-12-21 Ge Healthcare As Peptide-based compounds
JP5280682B2 (ja) * 2004-06-16 2013-09-04 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ ペプチド系化合物
GB0420344D0 (en) * 2004-09-14 2004-10-13 Amersham Plc Diagnostic compounds
GB0421308D0 (en) * 2004-09-24 2004-10-27 Amersham Plc Enzyme inhibitor imaging agents
WO2006054904A2 (en) 2004-11-22 2006-05-26 Ge Healthcare As Contrast agents to target extracellular matrix
GB0428012D0 (en) 2004-12-22 2005-01-26 Hammersmith Imanet Ltd Radiolabelling methods
US8236283B2 (en) * 2005-01-06 2012-08-07 Ge Healthcare As Optical imaging
CA2642905C (en) * 2006-02-21 2015-04-28 Nektar Therapeutics Al, Corporation Segmented degradable polymers and conjugates made therefrom
WO2007109580A1 (en) * 2006-03-17 2007-09-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing lung nodules
US8148575B2 (en) 2006-04-20 2012-04-03 Hammersmith Imanet Limited Radiofluorinated compounds and their preparation
US8211403B2 (en) 2006-06-21 2012-07-03 Hammersmith Imanet Limited Radiolabelling methods
US20100069609A1 (en) * 2006-06-21 2010-03-18 Erik Arstad Chemical methods and apparatus
GB0615211D0 (en) * 2006-07-31 2006-09-06 Ge Healthcare Uk Ltd Asymmetric flouro-substituted polymethine dyes
EP2056886A2 (en) * 2006-08-28 2009-05-13 GE Healthcare Limited 68ga-labeled peptide-based radiopharmaceuticals
ATE471724T1 (de) * 2006-12-11 2010-07-15 Ge Healthcare As Radioaktiv markierte verbindungen auf peptidbasis und ihre verwendung
DE102007004283B4 (de) * 2007-01-23 2011-03-03 Siemens Ag Magnetresonanz-Kontrastmittel mit eisenbindendem Protein
EP2173753A2 (en) * 2007-06-20 2010-04-14 GE Healthcare UK Limited Labelling methods
GB0718957D0 (en) * 2007-09-28 2007-11-07 Ge Healthcare Ltd Optical imaging agents
GB0722650D0 (en) * 2007-11-19 2007-12-27 Ge Healthcare Ltd Novel imaging method
GB0814722D0 (en) * 2008-08-12 2008-09-17 Ge Healthcare Ltd Treatment monitoring
GB0905438D0 (en) 2009-03-30 2009-05-13 Ge Healthcare Ltd Radiolabelling reagents and methods
GB0910013D0 (en) * 2009-06-10 2009-07-22 Ge Healthcare Ltd PET imaging of fibogenesis
FR2952300B1 (fr) * 2009-11-09 2012-05-11 Oreal Nouveaux colorants fluorescents a motif heterocyclique disulfure, composition de teinture les comprenant et procede de coloration des fibres keratiniques humaines a partir de ces colorants
US10758635B2 (en) 2010-07-27 2020-09-01 Serac Healthcare Limited Radiopharmaceutical compositions
WO2013048996A1 (en) * 2011-09-30 2013-04-04 Ge Healthcare Limited Method for the purification of a peptide-based imaging agent precursor
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
GB201511036D0 (en) * 2015-06-23 2015-08-05 Guy S And St Thomas Hospital Nhs Foundation Trust Imaging method
KR20180100302A (ko) * 2015-10-23 2018-09-10 우니베르지태트 트벤테 인테그린 결합 펩티드 및 그의 용도
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
WO2020247054A1 (en) 2019-06-05 2020-12-10 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
JP7220782B2 (ja) 2019-06-11 2023-02-10 富士フイルム株式会社 環状ペプチド、細胞足場材、細胞分離材、及び培地
WO2020250855A1 (ja) * 2019-06-11 2020-12-17 富士フイルム株式会社 環状ペプチド、細胞足場材、細胞分離材、及び、培地
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
GB202202919D0 (en) * 2022-03-02 2022-04-13 Serac Healthcare Ltd Methods for imaging integrin expression
GB202310871D0 (en) 2023-07-14 2023-08-30 Amicoat As Materials with anti microbial coatings

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4647447A (en) 1981-07-24 1987-03-03 Schering Aktiengesellschaft Diagnostic media
ATE137228T1 (de) 1987-07-16 1996-05-15 Nycomed Imaging As Aminocarbonsäure und derivate
US5364613A (en) 1989-04-07 1994-11-15 Sieving Paul F Polychelants containing macrocyclic chelant moieties
IE901736L (en) 1989-05-17 1990-11-17 Fuller H B Licensing Financ Polypeptide-antibody conjugate for inhibiting cell adhesion
US5367080A (en) 1990-11-08 1994-11-22 Sterling Winthrop Inc. Complexing agents and targeting radioactive immunoreagents useful in therapeutic and diagnostic imaging compositions and methods
US5965107A (en) * 1992-03-13 1999-10-12 Diatide, Inc. Technetium-99m labeled peptides for imaging
CA2101942C (en) * 1991-02-08 2001-01-30 Richard T. Dean Technetium-99m labeled polypeptides for imaging
DE69231586T2 (de) * 1992-01-03 2001-07-19 Rhomed, Inc. Pharmazeutische anwendungen auf der basis von peptid-metall-ionen
AU677208B2 (en) 1992-05-21 1997-04-17 Cis Bio International Technetium-99m labeled peptides for thrombus imaging
UA43823C2 (uk) 1992-07-06 2002-01-15 Мерк Патент Геселлшафт Міт Бесшренктер Хафтунг ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ІНГІБУВАННЯ ІНТЕГРИН <font face="Symbol">a</font><sub>V</sub><font face="Symbol">b</font><sub>3</sub>-ОПОСЕРЕДКОВАНОЇ КЛІТИННОЇ АДГЕЗІЇ КЛІТИН ССАВЦІВ, СПОСІБ ЛІКУВАННЯ ТА ПРОФІЛАКТИКИ ЗАХВОРЮВАННЯ, АСОЦІЙОВАНОГО З ПОРУШЕННЯМ АДГЕЗІЇ КЛІТИН, СПОСІБ БЛОКУВАННЯ ЗВ'ЯЗУВАННЯ ФІБРИНОГЕНОМ ІНТЕГРИНУ, КОМПОЗИЦІЯ ДЛЯ ЗАГОЄННЯ РАН
EP0712315A1 (en) 1993-08-04 1996-05-22 AMERSHAM INTERNATIONAL plc Radiometal complexes that localise in hypoxic tissue
US5981478A (en) 1993-11-24 1999-11-09 La Jolla Cancer Research Foundation Integrin-binding peptides
US5753230A (en) 1994-03-18 1998-05-19 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
CN1148812A (zh) 1994-03-28 1997-04-30 尼科梅德成像有限公司 “脂质体”
US5846782A (en) 1995-11-28 1998-12-08 Genvec, Inc. Targeting adenovirus with use of constrained peptide motifs
GB9420390D0 (en) 1994-10-10 1994-11-23 Nycomed Salutar Inc Liposomal agents
KR100516322B1 (ko) 1995-08-14 2005-12-26 더 스크립스 리서치 인스티튜트 αVβ5매개혈관형성의억제를위해유용한조성물
DE773441T1 (de) 1995-09-11 1999-03-04 La Jolla Cancer Research Foundation, La Jolla, Calif. Moleküle, die sich in ausgewählten Organen oder Geweben invivo Einfinden und Verfahren zu ihrer Identifizierung
NZ325403A (en) 1996-01-10 2000-02-28 Nycomed Imaging As Contrast media comprising superparamagnetic particles in an organic coating
EP0907382A1 (de) 1996-02-09 1999-04-14 Steinel GmbH &amp; Co. KG Vorrichtung zum verdunsten eines flüssigen wirkstoffes
EP0927045B1 (en) 1996-09-10 2005-12-14 The Burnham Institute Tumor homing molecules, conjugates derived therefrom, and methods of using same
GB9708265D0 (en) 1997-04-24 1997-06-18 Nycomed Imaging As Contrast agents
BR9809173A (pt) 1997-05-28 2000-08-01 Genvec Inc Adenovìrus alternativamente direcionados
GB9711115D0 (en) 1997-05-29 1997-07-23 Inst Of Child Health Integrin-targeting vectors having enhanced transfection activity
RU2118354C1 (ru) * 1997-06-30 1998-08-27 Юрий Алексеевич Емец Композиция ингредиентов для настойки сладкой "шиповник на коньяке"
CA2327545A1 (en) 1998-02-06 1999-08-12 Uab Research Foundation Adenovirus vector containing a heterologous peptide epitope in the hi loop of the fiber knob
AU2662999A (en) 1998-02-09 1999-08-23 Genzyme Corporation Nucleic acid delivery vehicles
CA2325342A1 (en) * 1998-04-08 1999-10-14 G.D. Searle & Co. Dual avb3 and metastasis-associated receptor ligands
ATE384075T1 (de) * 1998-05-15 2008-02-15 Ge Healthcare Ltd Markierte glutamin- und lysinanaloge
DE19929199A1 (de) 1999-06-25 2001-01-18 Hap Handhabungs Automatisierun Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen eines dreidimensionalen Objektes
WO2001000146A1 (en) 1999-06-28 2001-01-04 The Procter & Gamble Company Cosmetic compositions
DE60111733T2 (de) * 2000-04-12 2006-05-18 Amersham Health As Integrinbindende peptidderivate
WO2002020610A2 (en) * 2000-09-07 2002-03-14 Biosynthema Inc. Conformationally constrained labeled peptides for imaging and therapy
NO20004795D0 (no) * 2000-09-26 2000-09-26 Nycomed Imaging As Peptidbaserte forbindelser
EP1404371B1 (en) * 2001-07-10 2019-03-13 GE Healthcare UK Limited Peptide-based compounds for targeting intergin receptors
GB0116815D0 (en) * 2001-07-10 2001-08-29 Nycomed Amersham Plc Improved chelator conjugates
GB0305704D0 (en) * 2003-03-13 2003-04-16 Amersham Plc Radiofluorination methods
NO20033115D0 (no) * 2003-07-08 2003-07-08 Amersham Health As Peptid-baserte forbindelser
GB0317815D0 (en) * 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
JP5280682B2 (ja) * 2004-06-16 2013-09-04 ジーイー・ヘルスケア・アクスイェ・セルスカプ ペプチド系化合物
EP1765863B1 (en) * 2004-06-16 2011-12-21 Ge Healthcare As Peptide-based compounds
WO2006004429A2 (en) * 2004-07-02 2006-01-12 Ge Healthcare As Imaging agents comprising a non- peptidic vector linked to a fluorophore via a polyethylene glycol linker
GB0420344D0 (en) * 2004-09-14 2004-10-13 Amersham Plc Diagnostic compounds
US8236283B2 (en) * 2005-01-06 2012-08-07 Ge Healthcare As Optical imaging

Also Published As

Publication number Publication date
AU2002313616A1 (en) 2003-01-29
PL207834B1 (pl) 2011-02-28
IL159310A0 (en) 2004-06-01
RU2003137593A (ru) 2005-05-20
EP1404371B1 (en) 2019-03-13
HUP0400974A3 (en) 2012-09-28
IL159310A (en) 2013-07-31
BRPI0210886B1 (pt) 2017-11-21
CA2452923C (en) 2012-02-07
WO2003006491A2 (en) 2003-01-23
KR100932827B1 (ko) 2009-12-21
US8299030B2 (en) 2012-10-30
JP4510444B2 (ja) 2010-07-21
PL367273A1 (en) 2005-02-21
BR0210886A (pt) 2004-06-22
ES2719088T3 (es) 2019-07-08
HU230901B1 (hu) 2019-01-28
JP2005507376A (ja) 2005-03-17
MXPA04000173A (es) 2004-03-18
CA2452923A1 (en) 2003-01-23
US20050070466A1 (en) 2005-03-31
CN1622830A (zh) 2005-06-01
BRPI0210886B8 (pt) 2021-05-25
US20120020882A1 (en) 2012-01-26
NZ530156A (en) 2007-04-27
EP1404371A2 (en) 2004-04-07
NO333066B1 (no) 2013-02-25
US7521419B2 (en) 2009-04-21
US7994134B2 (en) 2011-08-09
WO2003006491A3 (en) 2003-12-24
HUP0400974A2 (hu) 2004-08-30
US20090203584A1 (en) 2009-08-13
EP2347771A1 (en) 2011-07-27
NO20040084L (no) 2004-03-09
RU2303042C2 (ru) 2007-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100932827B1 (ko) 펩티드계 화합물
RU2355702C2 (ru) Агенты для визуализации
KR100866666B1 (ko) 펩티드 기재 화합물
CN101538313A (zh) 肽基化合物
JP6164556B2 (ja) 非特異的腎集積が低減された放射性標識ポリペプチド作製用薬剤
KR20030061811A (ko) 펩티드-기재 화합물
US7608243B2 (en) Fluorescein-labelled peptides
KR20070029200A (ko) 펩티드계 화합물
HK1097278B (en) Imaging agents

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20040109

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
AMND Amendment
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20070709

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20081128

Patent event code: PE09021S01D

AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20090529

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20081128

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

J201 Request for trial against refusal decision
PJ0201 Trial against decision of rejection

Patent event date: 20090828

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event code: PJ02012R01D

Patent event date: 20090529

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PJ02011S01I

Appeal kind category: Appeal against decision to decline refusal

Decision date: 20091105

Appeal identifier: 2009101007929

Request date: 20090828

AMND Amendment
PB0901 Examination by re-examination before a trial

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20090928

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Request for Trial against Decision on Refusal

Patent event date: 20090828

Patent event code: PB09011R01I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20090123

Patent event code: PB09011R02I

Comment text: Amendment to Specification, etc.

Patent event date: 20070709

Patent event code: PB09011R02I

B701 Decision to grant
PB0701 Decision of registration after re-examination before a trial

Patent event date: 20091105

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event code: PB07012S01D

Patent event date: 20091006

Comment text: Transfer of Trial File for Re-examination before a Trial

Patent event code: PB07011S01I

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20091210

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20091210

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20121126

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20121126

Start annual number: 4

End annual number: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20131125

Year of fee payment: 5

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20131125

Start annual number: 5

End annual number: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141124

Year of fee payment: 6

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20141124

Start annual number: 6

End annual number: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151124

Year of fee payment: 7

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20151124

Start annual number: 7

End annual number: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161125

Year of fee payment: 8

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20161125

Start annual number: 8

End annual number: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171129

Year of fee payment: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20171129

Start annual number: 9

End annual number: 9

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20201201

Start annual number: 12

End annual number: 12

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20211122

Start annual number: 13

End annual number: 13

PC1801 Expiration of term

Termination date: 20230108

Termination category: Expiration of duration