KR20040028947A - 에시탈로프람 함유 결정 조성물 - Google Patents
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Abstract
40㎛이상의 입자 크기를 가지는 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정 입자를 개시한다. 상기 결정 입자 및 상기 결정 입자를 함유한 약학 조성물의 제조 방법을 또한 개시한다.
Description
시탈로프람은 하기 구조를 가지는 공지의 항우울 약물이다:
이는, 선택적인, 중추 활성 세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5-HT) 재흡수 억제제로서, 이에 따라 항우울 활성을 가진다.
시탈로프람은 DE 2,657,013에 먼저 공지된 것으로 이는 US 4,136,193에 해당한다. 상기 특허 공보는, 한 방법에 의한 시탈로프람의 제조를 기재하면서, 시탈로프람의 제조에 사용 가능한 추가의 방법을 약술하고 있다. 수득한 시탈로프람은, 옥셀레이트, 하이드로브로마이드 및 염산염 각각의 결정형으로 분리하였다. 나아가, 시탈로프람 베이스를, 오일로 수득하였다 (비점 175 ℃/0.03 mmHg). 공보는 또한, 시탈로프람의 염을 함유한 정제의 제조를 약술하였다. 시탈로프람은 하이드로브로마이드 및 염산으로 각각 시판된다.
에시탈로프람, 그의 약학 활성 및 결정 에시탈로프람 옥셀레이트는 미국 특허 제 4,943,590호에 공지이다. 에시탈로프람의 약학 제제의 제조 방법이 약술되어 있다.
시탈로프람은, 과립화된 시탈로프람 하이드로브로마이드, 락토스 및 기타 부형제의 압축에 의해 제조된 정제로써 수개 국에서 시판된다.
재현성 조성물을 가지는 정제의 제조는, 모든 건조 성분이 우수한 유동성을 가질 것이 요구됨은 공지이다. 활성 성분이 우수한 유동성을 가지는 경우, 성분을 직접 압축하여 정제를 제조한다. 그러나, 많은 경우, 활성 물질의 입자 크기가 작아 활성 성분은 엉기거나 또는 유동성이 낮다.
나아가, 입자 크기가 큰 부형제와 혼합된 입자 크기가 작은 활성 물질은 정제화 과정 중, 보통 분리되거나 탈혼합된다.
적은 입자 크기 및 낮은 유동성은, 보통 활성 성분 단독 또는 충전제 및/또는 기타 통상의 정제 성분과의 조합으로 과립화함에 의하는, 활성 물질의 입자 크기 향상에 의해 해결된다.
그러한 입자화 방법의 하나는, '습윤' 입자화 과정이다. 이 방법을 사용하여, 건조 고체 (활성 성분, 충전제, 결합제 등)를 물 또는 기타 습윤화제 (일례로 알콜)로 혼합 및 습윤화하여, 응집물 또는 과립은 습윤 고체화된다. 습윤 덩어리화를, 목적 균질의 입자 크기가 수득될 때까지 실시하고, 과립화 생성물은 건조한다.
'습윤' 과립화 방법의 대안으로는 '용융' 과립화가 있는데, 이는 또한 '열 가소' 과립화 공정으로 알려져 있고, 저융점 고체를 과립화제로 사용한다. 먼저, 건조 고체를 혼합하여 결합제가 녹을 때까지 가열한다. 결합제가 액화하며 입자의 표면에 퍼지면, 입자는 서로 엉겨 과립을 형성한다. 결합제는 냉각에 따라 고화하여 건조 과립 제품을 형성한다.
용융 과립화 및 습윤 과립화는, 복잡하며 고가의 장비 및 기술 능력이 필요한, 에너지 집중 유닛 조작이다.
그러나, 활성 성분이 적절한 유동성을 가지면, 과립화 단계가 불필요하고, 값싼 제조법인 직접 압축에 의해 정제를 제조 가능하다.
시탈로프람 하이드로브로마이드의 제조에 사용하는 공정은, 약 2-20㎛의 매우 작은 입자 크기의 생성물을 생성하는데, 이는 많은 다른 작은 입자 크기의 입자 생성물처럼, 매우 낮은 유동성을 가진다. 따라서, 정제화 중 시탈로프람 하이드로브로마이드의 적절한 투여량을 달성하기 위해, 입자 크기가 크고 개선된 유동성을 가지는 시탈로프람 하이드로브로마이드의 과립을 제조하는 것이 필요하다.
시판되는 시탈로프람 정제는, 과립화 시탈로프람 하이드로브로마이드와 각종 부형제로 제조된 정제이다.
시탈로프람 라세메이트와 비교하여 에시탈로프람은 그 용해도와 염 형성성이 매우 다른 것을 발견하였다. 일례로, 현재까지 알려진 약학 결정염은 오로지 옥셀레이트이나, 시탈로프람 라세메이트는 결정 하이드로브로마이드 및 염산염을 또한 형성한다.
미국 특허 제 4,943,590 호에 기재된 아세톤으로 결정화하여 제조한 에시탈로프람 옥셀레이트 생성물은, 상기한 시탈로프람 하이드로브로마이드 생성물과 같이, 매우 작은 입자 크기 약 2-20㎛를 가지며 그 결과 유사한 낮은 유동성을 가진다.
과립화 관련 공정보다 직접 압축이 훨씬 값싸고 간단하다는 사실에서, 에시탈로프람 또는 그의 약학 허용 부가염의 큰 결정의 필요성이 존재한다.
상당한 실험 및 완전 스케일 연구에 의해 신규하며 진보성인, 에시탈로프람 옥셀레이트의 큰 결정 입자, 즉, 충전제의 크기에 상응하는 입자 크기의 결정 입자의 결정 공정이 달성되었다. 상기 입자는, 직접 압축된 정제의 제조에 유용하다. 이러한 큰 입자로는 캡슐내의 정확한 투여량 또한 가능하다.
본 발명은 공지의 항우울 약물 시탈로프람의 S-이성질체 즉, (S)-l-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디하이드로-5-이소벤조퓨란카보니트릴 옥셀레이트인, 에시탈로프람 (INN 명) 화합물의 옥셀레이트 염의 결정 제제에 관련된다.
본 발명의 목적은, 직접 압축에 적합한 에시탈로프람 옥셀레이트의 큰 결정 입자를 제공하는 것이다.
본 발명의 제 2 목적은, 에시탈로프람 옥셀레이트의 큰 결정 입자의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 3 목적은, 에시탈로프람 옥셀레이트의 큰 결정 입자를 함유하는 신규한 약학 단위 투여 형태를 제공하는 것으로, 상기 단위 투여 형태는, 직접 압축에 의해 바람직하게 제조 가능한 정제 또는 캡슐일 수 있다.
본 발명은, 하기 단독 또는 그 조합을 포함한다:
40㎛이상의 중간 입자 크기로서 고체 단위 투약 형태 사용에 적절한 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정 입자.
40㎛이상의 중간 입자 크기로서 고체 단위 투약 형태 사용에 적절한 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정 입자 제조 방법으로서, 상기 방법은, 제 1 온도의 적절한 용매계 내의 에시탈로프람 옥셀레이트 용액을, 냉각 프로필의 제어를 유지해가며 제 2 온도로 서서히 냉각하고, 냉각 중 1회 이상 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정을 가하여 결정 배치를 시딩 (seeding)하고, 상기 제 2 온도를 유지한 후, 상기 결정을 통상의 고체/액체 분리 기법으로 분리함을 포함하는 방법.
에시탈로프람 베이스 또는 그의 약학 허용염의 혼합물과 약학 허용 부형제 혼합물의 직접 압축, 또는 경질 젤라틴 캡슐에 상기 혼합물을 충진함에 의해 제조한 에시탈로프람을 함유하는 고체 단위 투약 형태.
에시탈로프람, 충전제 및 기타 약학 허용 부형제의 정제로서의 직접 압축은, 과립화 및 건조 단계가 불필요하다는 큰 장점을 가진다. 또한, 과립화 단계가 불필요하게 되므로, 결합제 또한 더 이상 가할 필요가 없다.
여기에서 사용한 '에시탈로프람 옥셀레이트'는, 에시탈로프람, 옥살산 및 임의로 물로 구성된 임의의 부가염을 의미한다. 그러한 염의 예는, 에시탈로프람 옥셀레이트의 수소 옥셀레이트 염, 즉 옥살산의 분자 당 한 분자의 에시탈로프람으로 구성된 염, 및 에시탈로프람의 옥셀레이트염, 즉, 옥살산 분자 당, 두 분자의 에시탈로프람으로 구성된 염이다.
여기에서 사용된 '결정 입자'는, 단일 결정, 응집물 및 집합물의 임의의 조합을 의미한다.
여기에서 사용한 '직접 압축'은, 활성 성분을 큰 입자로 잠기게 하여 그 유동성을 개선하기 위해 활성 성분을 중간 과립화 공정에 걸지 않고서도, 활성 성분 및 부형제의 단순 혼합물을 압축하여 고체 단위 투약 형태를 제조한다는 의미이다.
여기에서 사용한 '결합제'는, 습윤 또는 용융 과립화 공정에 사용되어, 과립화 생성물 중 결합제로 작용하는 시약을 의미한다.
여기에서 사용한 '입자 크기 분포'는 Sympatec Helos 장치 중 분산 압력 1 바에서 레이저 회절에 의한 측정에 의한, 동등 구형 직경의 축적 부피 크기 분포를 의미한다.
여기에서 사용한 '환류 온도'는, 대기압 하에서, 용매 또는 용매계가 환류 또는 비등하는 온도이다.
여기에서 사용한 '냉각 프로필'은, 시간의 함수에 따른 결정 배치의 온도를 의미한다.
여기에서 사용한 '냉각 속도'는, 시간 유닛 당 온도의 감소분을 의미한다.
따라서 본 발명의 한 구현에서, 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정 입자는, 40㎛이상, 바람직하게는 50-200㎛ 영역의 중간 입자 크기를 가진다.
직접 압축을 위한 에시탈로프람 옥셀레이트의 유동성, 분리 및 탈혼합 특성및 이에 따른 적절성은, 중간 입자 크기 외에, 입자 크기 분포에 의존한다.
본 발명의 다른 구현에서, 40㎛이상, 바람직하게는 50-200㎛ 영역의 중간 입자 크기를 가지고, 고체 단위 투약 형태 사용에 적절한 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정 입자는, 적절한 용매계 내에서 에시탈로프람 옥셀레이트의 용액으로부터 결정화된다. 상기 용매계는 하나 이상의 알콜과 임의로 물을 함유하며, 바람직하게 용매계는 에탄올이다. 에시탈로프람 옥셀레이트는, 50℃ 내지 용매계의 환류 온도 사이, 바람직하게는 60℃ 내지 용매계의 환류 온도 사이 그리고 더 바람직하게는 70℃ 내지 용매계의 환류 온도 사이의 온도에서 용매계에 바람직하게 용해시키며, 적절하게 에시탈로프람 옥셀레이트는 환류 온도에서 용해화시킨다. 에시탈로프람의 약학 허용염과 사용한 용매의 양은, 0.05:1 내지 0.6:1, 보다 바람직하게는 0.1:1 내지 0.5:1, 가장 바람직하게는 0.2:1 내지 0.4:1 범위의 용매:용질 중량 비에 바람직하게 해당한다. 에시탈로프람 옥셀레이트의 용액은, 모액으로부터 결정이 분리되는 온도로 서서히 냉각하는데, 이는, 0-20℃, 바람직하게는 0-15℃, 보다 바람직하게는 7-15℃ 의 범위이며 여기에서 냉각 프로필을 제어함으로써 초기 냉각 기간의 냉각 속도가 0.6℃/분 이하이며, 바람직하게는 냉각 속도는 0.2-0.4℃/분의 범위로 유지되며, 상기 초기 냉각 기간은 결정 배치의 온도가 60℃ 미만, 바람직하게는 50℃ 미만, 더 바람직하게는 40℃일 때까지 유지되며, 적절하게 냉각 속도는 이 범위 내에서 전체 냉각 동안 유지된다.
결정 배치는, 냉각 시간 동안 1회 이상 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정을 가하여 시딩 함으로써 에시탈로프람 옥셀레이트의 지나친 과포화 및 그 결과 작은결정 입자로의 자발적 결정화가 일어나지 않도록 한다. 바람직하게는 시딩을 반복하여, 냉각 동안 결정 에시탈로프람 옥셀레이트가 일정하게 존재하도록 하고, 적절하게는 결정이 시작될 때까지 결정 배치를 반연속적으로 (semicontinuously) 시딩한다. 결정 배치를 상기 제 2 온도에서 결정 성장을 위한 유지시간인 최소 1 시간, 바람직하게는 4 내지 24시간, 보다 바람직하게는 6 내지 12 시간 범위 동안 유지한다. 상기 유지 시간 이후, 에시탈로프람의 결정 입자를 일례로 여과와 같은 통상의 분리 기법으로 모액으로부터 분리한다.
발명의 한 구현에서, 본 발명은, 40㎛이상, 바람직하게는 50-200㎛ 영역의 중간 입자 크기를 가지는 에시탈로프람 옥셀레이트의 큰 결정 입자 및 약학 허용 부형제의 혼합물로부터 제조된 정제에 관련된다. 바람직하게, 정제는 직접 압축에 의해 제조한다.
다른 구현에서, 본 발명은, 40㎛이상, 바람직하게는 50-200㎛ 영역의 중간 입자 크기를 가지는 에시탈로프람 옥셀레이트의 큰 결정 입자 및 약학 허용 부형제의 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 제조된 캡슐에 관련된다.
바람직하게, 본 발명의 고체 단위 투약 형태는 결합제를 포함하지 않는다.
본 발명의 고체 단위 투약 형태는 에시탈로프람 베이스로 계산되어 1-60%w/w 활성 성분, 바람직하게는 에시탈로프람 베이스로 계산되어 4-40%w/w 활성 성분, 보다 바람직하게는 에시탈로프람 베이스로 계산되어 6-10%w/w 활성 성분을 함유 가능하다. 적절하게는, 본 발명의 고체 단위 투약 형태는 에시탈로프람 베이스로 계산되어 8%w/w 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 고체 단위 투약 형태는 락토스, 일례로 소르비톨, 만니톨, 덱스트로스 및 슈크로스인 기타 슈가, 칼슘 인산 (2염기, 3염기, 수화 및 무수화물), 전분, 개질 전분, 미세 결정 셀룰로스, 칼슘 황산 및/또는 칼슘 탄산으로부터 선택되는 충전제를 함유 가능하다. 바람직한 구현에서, 본 발명의 고체 단위 투약 형태는 락토스를 함유하지 않는다.
적절하게 충전제는, ProSolv SMCC90 (Penwest Pharmaceuticals사 제조) 또는 Avicel PH 200 (FMC Corporation사 제조)와 같은 미세 결정 셀룰로스이다.
활성 성분 및 충전제 외에, 고체 약학 단위 투약 형태는 붕해제 및 임의 소량의 윤활제, 착색제 및 감미제와 같은 각종 기타 통상의 부형제를 함유 가능하다.
본 발명에서 사용되는 윤활제는, 적절하게는, 금속 스테아레이트 (마그네슘, 칼슘, 소듐), 스테아르산, 왁스, 수소화 식물성 오일, 타크 및 콜로이드 실리카를 함유한 군에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
바람직하게 윤활제는, 타크, 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트를 함유한 군에서 선택된 하나 이상이다. 적절하게는, 윤활제는 타크와 마그네슘 스테아레이트의 조합이다. 고체 단위 투약 형태 내의 마그네슘 스테아레이트의 중량%는, 바람직하게는 0.4% 내지 2% 범위, 보다 바람직하게는 0.7% 내지 1.4% 범위이다.
붕해제는, 소듐 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스, 크로스포비돈, 저치환 히드록시프로필셀룰로스, 개질 옥수수 전분, 미리 젤라틴화된 전분 및 천연 전분을 포함한다. 적절하게, 붕해제는 Ac-Di-Sol (FMC사 제조)와 같은 크로스카멜로스이다.
임의로, 본 발명의 고체 약학 단위 투여 형태는 코팅된다. 적절한 코팅은 Opadry OY-S-28849 white (Colorcon사 제조)와 같은 통상의 코팅 혼합물 기재의 필름 코팅이다.
본 발명의 고체 약학 단위 투여 형태는 강제 공급능을 가진 정제 프레스를 이용한 통상법에 의해 제조 가능하다.
본 발명의 충전된 경질 젤라틴 캡슐은, 분말 충전에 적절한 캡슐 충전제를 이용한 통상법에 의해 제조 가능하다.
하기에, 본 발명을 실시예로 예시한다. 그러나 이들 실시예는 발명의 예일 뿐 제한은 아니다.
실시예 1
약 35kg의 에시탈로프람 옥셀레이트를 함유한, 에시탈로프람 및 옥살산 각각의 에탄올 용액을 혼합한 조 에시탈로프람 옥셀레이트의 침전에 의해 수득한 습윤 여과 케이크를 322리터 에탄올에 현탁하였다. 물질을 환류 가열하여 용해하고, 증류에 의해 150리터의 에탄올을 제거하였다. 냉각 후, 혼합물을 환류에서 15℃로, 0.2 내지 0.5℃/분의 냉각 속도 및 온도 간격 80 내지 40℃로 냉각하였다. 냉각 중, 혼합물에 75, 65 및 60℃에서 에시탈로프람 옥셀레이트를 시딩하였다 (각 시간마다 10g). 결정 에시탈로프람 옥셀레이트를 분리하기 전, 결정 혼합물을 15℃에서 10시간 유지하였다. 정제된 에시탈로프람 옥셀레이트 (27.7kg, 이론의 58.2%)를 결정 혼합물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 필터 케이크를 건조하여 수득하였다. 결과의 에시탈로프람 옥셀레이트의 입자 크기 분포는 표 1에 기재한다.
| 에시탈로프람 옥셀레이트 결정 및 ProSolv SCMC90의 입자 크기 분포 (Sympatec Helos) | ||
| 양 (%) | 실시예 1 (㎛) | ProSolv SCMC90 (㎛) |
| 90 | 455 | 291 |
| 50 | 163 | 130 |
| 10 | 13 | 37 |
실시예 2
에시탈로프람 옥셀레이트의 큰 결정 입자의 직접 압축에 의해 제조한 정제
정제 성분:
정제 핵
에시탈로프람 옥셀레이트 2554 g (10.2 % w/w)
타크 1400 g (5.6 % w/w)
ProSolv SMCC90 19896 g (79.6 % w/w)
Ac-Di-Sol 900 g (3.6 %
마그네슘 스테아레이트 250 g (1.0 % W/W)
필름 코팅
Opadry OY-S-28849, white 625 g (2.5 % w/w의 핵 중량)
실시예 1의 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정 입자와 타크를 710마이크로미터 스크린으로 체질하여 100리터 Bohle PTM 200 믹서 내에서 15 분간 6rpm으로 혼합하였다. ProSolv SMCC90 및 Ac-Di-Sol를 가하고, 15분간 추가 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트를 710마이크로미터 스크린으로 체질하여 가하고 3분간 추가 혼합하였다.
타원이고, 엠보싱되고, 5.5 x 8 mm 펀치를 가진 Korsch PH 230 정제 프레스 상에서 25kg의 수득 혼합물을 정제화 하였다 (시간 당 125,000 정제). 정제 핵의 중량은 125 mg에 고정하였다. 명목상 수율은 200,000 정제이었다. 혼합 수준이 강제 공급보다 조금 높을 때까지 정제 프레스를 가동하였는데, 즉, 혼합물의 마지막량 중에 발생할 수 있는 분리 경향 확인을 위해 정제화를 가능한 한 오래 지속시켰다. 제조한 정제는 만족할 만한 기술 특성을 소지하였다.
Claims (28)
- 결정의 중간 입자 크기가 40㎛이상임을 특징으로하는, 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정 입자.
- 제 1 항에 있어서, 결정의 중간 입자 크기가 50-200㎛ 범위임을 특징으로하는, 결정 입자.
- 적절한 용매계 내의 에시탈로프람 옥셀레이트 용액을, 냉각 프로필의 제어를 유지해가며 제 1 온도에서 제 2 온도로 서서히 냉각하고, 상기 냉각 중 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정을 가하여 에시탈로프람 옥셀레이트의 상기 용액을 시딩 (seeding)하고, 상기 제 2 온도를 유지함을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항의 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정 입자 제조 방법.
- 제 3 항에 있어서, 결정의 중간 입자 크기가 40㎛ 이상, 바람직하게는 50-200㎛ 범위임을 특징으로하는 방법.
- 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 용매계는 하나 이상의 알콜과 임의로 물을 함유함을 특징으로하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 용매계는 에탄올임을 특징으로하는 방법.
- 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 용질:용매의 중량비는, 0.05:1 내지 0.6:1, 보다 바람직하게는 0.1:1 내지 0.5:1, 가장 바람직하게는 0.2:1 내지 0.4:1 범위임을 특징으로하는 방법.
- 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 온도는 50℃ 내지 용매계의 환류 온도, 바람직하게는 60℃ 내지 용매계의 환류 온도, 그리고 더 바람직하게는 70℃ 내지 용매계의 환류 온도 범위임을 특징으로하는 방법.
- 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 2 온도는 0-20℃, 바람직하게는 0-15℃, 보다 바람직하게는 7-15℃ 의 범위임을 특징으로하는 방법.
- 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제어된 냉각 프로필은, 냉각 속도가 고정된 범위로 유지되는 초기 냉각 기간을 포함함을 특징으로하는 방법.
- 제 10 항에 있어서, 상기 초기 냉각 기간은 온도가 60℃ 미만, 바람직하게는 50℃ 미만, 더 바람직하게는 40℃ 미만일 때까지의 기간을 포함함을 특징으로하는 방법.
- 제 10 항 또는 제 11 항에 있어서, 상기 냉각 속도가 0-0.6℃/분, 바람직하게는 0.2-0.4℃/분의 범위로 유지됨을 특징으로하는 방법.
- 제 3 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시딩을 초기 냉각 동안 2회 이상 실시함을 특징으로하는 방법.
- 제 3 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 시간은 1시간 이상, 바람직하게는 4 내지 24시간, 보다 바람직하게는 6 내지 12 시간 범위로 유지함을 특징으로하는 방법.
- 제 3 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유지 시간 이후, 통상의 고체/액체 분리 기법, 바람직하게는 여과에 의해 결정 입자를 모액으로부터 분리함을 특징으로하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 에시탈로프람 옥셀레이트의 결정 입자를 함유하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 16 항에 있어서, 고체 단위 투약 형태가 에시탈로프람 옥셀레이트 및 약학 허용 부형제 혼합물의 직접 압축에 의해 제조한 정제임을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 17 항에 있어서, 고체 단위 투약 형태가 코팅된 정제임을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 16 항에 있어서, 고체 단위 투약 형태가 에시탈로프람 옥셀레이트 및 약학 허용 부형제 혼합물을 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 제조함을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 16 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 단위 투약 형태가 결합제를 포함하지 않음을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 16 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 단위 투약 형태가 에시탈로프람 베이스로 계산되어 1-30%w/w 활성 성분, 바람직하게는 에시탈로프람 베이스로 계산되어 4-20%w/w 활성 성분, 보다 바람직하게는 에시탈로프람 베이스로 계산되어 6-10%w/w 활성 성분을 함유함을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 16 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 단위 투약 형태가 락토스, 바람직하게는 소르비톨, 만니톨, 덱스트로스 및/또는 슈크로스인 슈가, 칼슘 인산, 바람직하게는 2염기, 3염기, 수화 및/또는 무수화물, 전분, 개질 전분, 미세결정 셀룰로스, 칼슘 황산 및/또는 칼슘 탄산으로부터 선택되는 충전제를 함유함을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 22 항에 있어서, 충전제가, ProSolv SMCC90 또는 Avicel PH 200와 같은 미세 결정 셀룰로스임을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 16 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 단위 투약 형태가 금속 스테아레이트 (마그네슘, 칼슘, 소듐), 스테아르산, 왁스, 수소화 식물성 오일, 타크 및 콜로이드 실리카에서 선택된 윤활제를 함유함을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 24 항에 있어서, 윤활제가, 타크, 마그네슘 스테아레이트, 및 칼슘 스테아레이트의 군에서 선택된 것임을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 25 항에 있어서, 윤활제가, 타크와 마그네슘 스테아레이트의 조합임을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 26 항에 있어서, 고체 투약 형태의 중량으로 계산한 마그네슘 스테아레이트의 중량%가, 바람직하게는 0.4% 내지 2% 범위, 바람직하게는 0.7% 내지 1.4% 범위임을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
- 제 16 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 단위 투약 형태가 실질적으로 락토스를 함유하지 않음을 특징으로하는 고체 단위 투약 형태.
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